CN104114075B - 具有集成组织标记设备的光子探针装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于探查组织以检测和标记具有癌或癌前状态的生物组织的光子探针装置和方法。所述装置涉及：探针，其用于照明组织并通过探针收集来自被照明组织区域的光；单元，其用于分析所收集的光以确定与探针接触的被探查组织区域中的癌病变或癌前病变的概率的阈值度量是否被超过的单元；以及，集成组织标记设备，当所述阈值度量被超过时，所述集成组织标记设备能够被激活以通过所述探针来标记所述被探查组织区域。所述光子探针装置和方法特别适合于探查鳞状和柱状上皮中的区域，以检测和标记具有宫颈癌或宫颈上皮内瘤变(CIN)的区域。

Description

具有集成组织标记设备的光子探针装置
技术领域
本发明涉及一种用于探查组织以检测和标记具有癌或癌前状态的组织的光子探针装置和方法。具体地，本发明涉及这样的具有集成组织标记设备的光子探针装置。
背景技术
起源于鳞状上皮细胞的癌能够在大量的器官或组织中发展。癌(前)组织的外观根据身体部位能够显示非常大的差异，例如能够显示与恶性组织切除有关的困难和结果。这与宫颈癌特别有关系，宫颈癌是许多发展中国家妇女因癌症死亡的主要原因，并且恶性组织的早期检测和精确切除是针对患者以后生育孩子的能力确定的。
做宫颈癌或宫颈上皮内瘤变(CIN)部位的切除过程的医生面临两个矛盾的目标：一方面其想要切除尽可能小的组织(特别是如果患者想保留其生育能力)，另一方面其必须切除所有的癌(前)组织(具有安全裕度)，以避免复发。然而，在实践中，医生不能直接看到病变。相反，他/她不得不依靠阴道镜图像和/或依靠染色或标记技术。用于宫颈癌的最常用的标记技术是醋酸白试验(acetowhitening)。阴道镜图像和乙酰白染色二者都是众所周知难以用大量观察者-至-观察者的变化进行解释。此外，醋酸白染色是短暂的，即，当切除发生时白色图案会变化。图1A-图1C示意性地绘制了宫颈内膜病变的切除过程；黑色圆圈指示子宫颈口的位置。病变的准确范围是不清楚的(1A)，因此医生切除他认为的近似范围的病变(1B)。切除之后(1C)，醋酸白在剩余或已切除的组织上不再可见，因此没有向医生直接反馈他/她是否成功。患者不得不等待组织病理学报告。
此外，这些方法仅提供与能够直观地被评估的组织有关的信息。例如对于宫颈癌，其为外宫颈(其在阴道镜辅助下是全部可见的)。病变延伸进宫颈内膜多远是未知的。即使非常有经验的医生仅对他/她正试图去除的病变的大致横向延伸有信心。需要去除多深仍是猜测。大多数医生必须试图进行精确的切除，而实际上几乎是盲目的。
在醋酸白试验中，3-5％的乙酸与细胞产生凝结反应，其与细胞中的核蛋白的含量成正比。该反应产生了与通常肉眼可见的周围上皮细胞的正常粉红色颜色相比明显的效果。
对于低级别CIN，乙酸必须渗透进上皮细胞的下三分之一(大多数具有高核密度的异常细胞位于此处)。因此，由于与具有高级别CIN或临床侵入性癌的区域相比的较少数量的核蛋白质，白色的外观被延迟并且较不强烈。高级别CIN和侵入性癌的区域在应用乙酸后立即变成密集的白色并且不透明，这是因为它们的较高浓度的异常核蛋白和在上皮细胞的表面层存在大量的发育异常的细胞。
醋酸白色外观不是对CIN和早期癌唯一的。当存在增加的核蛋白时其他情况下也会看到：例如，在未成熟鳞状上皮化生中，先天性转化区，在愈合和再生上皮细胞(与炎症相关联)中，粘膜白斑病(角化过度)和湿疣。尽管与CIN和临床早期侵入性癌相关联的醋酸白的上皮细胞是较为致密的、浓厚的并且不透明的，从周围正常上皮细胞很好地划定裕量，与带有未成熟鳞状上皮化生及再生上皮细胞相关联的醋酸白是较不苍白的、稀薄的，通常是半透明的，并且不规则地分布，而没有很好地限定裕量。归因于炎症和愈合的醋酸白通常广泛分布于宫颈中，并不限于转化区。与未成熟化生及炎症相关联的醋酸白变化迅速消失，通常在30-60秒之内。
与CIN和侵入性癌相关联的醋酸白迅速出现并持续超过一分钟。在高级别CIN病变和早期临床前侵入性癌中，乙酸效果逆转比在低级别病变、未成熟化生和亚临床HPV变化中慢得多。在高级别病变和侵入性癌的情况下，其可持续2-4分钟。
简而言之，醋酸白与在细胞中的核蛋白的含量有关，因此标记具有实质上升高水平的核蛋白的所有组织状态。醋酸白的外观(密度、强度、不透明度)取决于核蛋白的类型和精确位置以及在应用乙酸之后(延迟和以及白色的衰退)的时间。对于疑似宫颈癌，醋酸白组织区域是众所周知难以解释，只有外宫颈被标记。不能确定病变延伸进宫颈内膜有多远。
总之，在切除过程期间应用醋酸白试验的现有方法中，醋酸白试验同时检测和标记潜在的癌(前)组织。乙酸的应用首先标记具有提升的核蛋白含量的组织，其全部是潜在的癌(前)组织，其后医生基于其技能水平和经验评估哪个被标记的组织实际上是癌(前)。从而，醋酸白试验涉及的缺点主要是，其很难在恶性组织的分类中应用任何客观的阈值，并且当执行切除过程时标记不是永久性的，其导致实践的困难。此外，宫颈内膜难以标记，特别是难以检测宫颈内膜内的被标记的组织。
US 6,296,608 B1描述了一种用于诊断并执行组织上的介入过程的导管。光通过光纤被传输到导管的远端，并且光从组织被输送回来，以通过光谱诊断系统进行分析，以确定是否应当在组织上执行介入过程。此外，所述导管能够利用通过导管供给的来自墨水库的墨水来标记组织。
WO 2006/076810 A1描述了一种用于测量来自在内窥镜成像期间获得的反射光谱测量结果的癌变的装置。
US 2003/0220540 A1描述了一种用于原位组织标记和取向稳定性的系统，例如，通过RF切割工具的方式。检体可以被标记为正在被切开，或已经部分或完全被组织切割工具切断。
本发明的发明人已经认识到，用于检测和标记癌组织的改进的方法和装置是有益的，并因此设计了本发明。
发明内容
实现一种能够改善组织分类的用于检测和标记癌组织的方法和装置将是有利的。实现一种能够简化切除过程的用于检测和标记癌组织的方法和装置也将是有利的。总体上，本发明优选寻求单独地或以任何组合方式缓解、减轻或消除上述缺点中的一个或多个。
为了更好地解决一个或多个这些关注点，本发明的第一方面提供根据权利要求1的用于标记体内生物组织(特别是鳞状和柱状上皮细胞)的光子探针装置。
与应用由乙酸发起的凝结反应同时检测和标记潜在癌(前)组织的醋酸白试验的现有技术相反，本发明的光子探针允许将癌(前)组织的检测和标记进行去耦，或者换句话说，检测和标记在分开的和独立的步骤中进行。本发明允许使用光子探针和电子数据分析首先检测癌(前)组织，然后使用被集成在光子探针中的标记设备标记癌(前)组织，一旦检测到癌(前)组织，所述光子探针被激活。这至少涉及以下效果和优点：
光子检测和电子数据分析的使用提供的效果是与被探查的组织的生理组合物相关的定量数据能够由计算机收集和分析。这是有利的，因为其允许在组织表征和分类中应用客观的数值参数和阈值，因而消除观察者之间或之内变化的问题。
癌(前)组织的检测和标记的去耦提供的效果是能够在做出标记决定之前执行组织的详细分类。因此，被证明不是癌(前)组织的潜在癌(前)组织将不被标记。这是有利的，因为其仅允许标记也应当被切除的组织，因而简化切除过程。
去耦还提供在选择标记技术上的自由度，这是有利的，因为其允许选择例如更永久性的和/或不干扰癌(前)组织的持续检测的标记技术。
光子探针应用从红外线至紫外线光谱范围内的一个或多个波长的电磁辐射(EMR)。不可见的红外线EMR通常也被称为红外光，不可见的紫外线EMR通常也被称为紫外光。因此，在本文中，术语“光”意为包括紫外光、可见光和红外光。
光子探针装置可以应用下列技术中的一种或多种：散射光光谱法、近红外光谱法、吸收光谱法、荧光光谱法、拉曼光谱法、吸收光谱法、时间解析光谱法。这些技术中的每一个，或者这些技术中的两个或多个的组合，可以用于提供与组织的生理组合物有关的临床相关信息。例如，它们可以与一种或多种物质的内/外细胞含量相关联，以便给出组织的生理组合物的精确的指纹和/或允许具有较少的观察者至观察者变化的计算机辅助的组织分类。为了达到此目的，光源和光传感器被配置为检测已收集的不同波长的光的强度以记录光谱，并且其中阈值度量与已记录的光谱中的一个或多个峰的大小相关。针对谱的不同波长能够以不同的方式实现。例如对于荧光光谱学，能够保持激发光的波长不变并检测在多个波长上的发射光，当使用多个激发波长时能够保持检测发射光所处的波长不变，或者能够使用多个同时发射和激发的波长。类似于获得漫反射的谱，能够利用多个波长(白色光)同时照明组织，并且使用例如棱镜或光栅对所收集的光进行谱解析，或者能够利用单色光的不同波长(例如，通过扫过激光或旋转如光栅的色散元件)照明组织。另一方式是利用不同波长的光同时照明组织，由此，以不同方式调制不同的光波长，从而检测器能够拆散由不同波长对全部检测到的光强度的贡献。
在优选实施例中，确定癌病变或癌前病变的概率的度量可以涉及基于来自光传感器的输出信号来从非癌前组织中区别癌前和/或癌组织。这种区别通常是不明确的。相反，其由某种敏感性和特异性来确定，所述敏感性和特异性为癌病变或癌前病变的概率的度量的范例。在本实施例中，非癌前组织涉及健康组织和诸如炎症等的异常组织。用于执行这种区分的许多可用的实施例将在后面描述。
通过连接电子处理器以控制组织标记设备，计算机程序可以被配置为自动激活组织标记设备，以在阈值度量被超过时标记组织。应当理解，这是有利的，因为计算机程序能够非常快地对癌(前)组织的检测做出反应，从而在探针被移动到远离组织之前立即标记这种组织。这便于待调查组织的探针的相对快速扫描。额外地或备选地，光子探针装置还包括被连接至电子处理器的音频和/或视觉输出部，其被激活以向用户指示阈值度量是否被超过和/或当前被探查的组织的状态或分类。由此，用户或监测过程的人能够容易地看到当前被探查的组织区域的状态，其能够有助于给出概况，特别是探查很难看到的组织区域时，诸如皮下组织层或如在宫颈内膜内或宫颈口内的裂缝或空腔中。这也将允许用户解除由计算机程序控制的自动标记，而替代为手动标记已检测的癌(前)组织。为了达到此目的及其他目的，探针还可以包括接口，其通常是探针上的按钮，所述接口允许用户激活集成组织标记设备以标记组织。如果用户发现由于其他原因应该被切除的非癌(前)组织区域，这种接口也可以在自动标记期间使用。
标记组织是非常重要的。标记必须是清晰可见的，其必须被定位(即，其不可以发展到组织的其他部分)，并且其不应当干扰光学度量。在优选实施例中，组织标记设备包括用于容纳标记物质的插盒，以及用于通过探针内的输出部给予标记物质以对与探针接触的组织进行染色的器件。标记物质优选为液体或固体染料，诸如墨水和粉末状固体染料，或者能够是参与连同组织中的化合物/物质的化学反应的化学标记物质。如果使用墨水，在探针上会留下一些墨水污渍，其不应当被允许以使光学测量失真。此外，有人想要能够重新测量被标记的区域，即，如果有人再次测量已经被标记的区域，设备应当再次将区域辨认为癌(前)病变(尽管有人可能想要阻止探针进一步标记已被标记的区域)。
在一个优选实施例中，标记物质包括蓝色墨水，例如亚甲基蓝。其提供对比于鳞状和柱状组织清晰可见的永久的蓝色标记的效果，并且其具有便宜并且无毒的优点。类似的效果和优点可以通过使用具有类似属性的其他蓝色墨水潜在地获得。此外，蓝色墨水主要吸收630纳米和800纳米之间，其中不具有用于组织发色团(或荧光)的重要吸收峰。因此，蓝色墨水不可能干扰测量(实际上大概能够完全忽略所使用的蓝色墨水的吸收范围)。
在另一优选实施例中，标记物质包括发光染料，例如曙红。发光染料提供的优点是当仅对皮下组织层或诸如子宫颈内膜内或子宫颈口内的裂缝或空腔内时给予发光染料，其能够也是可见的。
组织标记设备应用组织的物理标记，诸如凝结或燃烧/碳化，包括电流源，其被连接以向位于探针中的输出电极供应充足的电流，以使与探针接触的组织凝结。包括可应用的电流源和电极的设置可以在电手术装置领域中找到。
可以优选地，探针尖端是可更换的，从而使其能够在每次使用后更换。在这种情况下，优选地，光源、光传感器和组织标记设备通过探针的尖端来工作。备选地，其可以被调配为从组织收集光的照明和组织的标记通过探针的尖端来工作。这种可更换的尖端提供的优点是其省却或简化了对组织的消毒。
因此，在第二方面中，本发明提供根据权利要求12的可更换的尖端，其用于光子探针装置(例如根据第一方面的装置)的探针。在优选实施例中，可更换的尖端还包括用于容纳标记物质的插盒和用于通过针对组织标记设备的输出部给予标记物质的器件。备选地，针对组织标记设备的输出部包括被连接至组织标记设备的电流源的电极，其中，输出电极被布置为当被附接至探针时，与由可更换的尖端接触的组织进行接触。
在另一方面，本发明涉及一种用于标记患者中的组织区域以进行切除的方法，所述方法包括：
-提供探针，以照明组织并通过所述探针收集来自被照明的组织区域的光，以及提供具有被集成在所述探针中的输出部的组织标记设备；
-利用探针接触患者中的组织；
-感测和分析通过探针从组织部位收集的光，以确定组织区域中的癌病变或癌前病变的概率的阈值度量是否被超过；以及
-如果阈值度量被超过，激活组织标记设备，以通过探针标记组织部位。
本方法主要经由对光子探针及其使用的以下描述来体现。
总体上，本发明的各个方面可以在本发明的范围内以任何方式组合和组对。参考下文描述的实施例，本发明的这些及其他方面、特征和/或优点将显而易见并被阐明。
附图说明
参考附图，仅通过示例的方式描述本发明的实施例，其中
图1A-图1C示意性地描绘了宫颈阴道部病变的现有技术切除过程。
图2A-图2C图示了根据本发明的实施例的光子探针装置。
图3和图4图示了组织标记设备的不同实施例。
图5A-图5F示意性地描绘了应用根据本发明的实施例的标记方法并且使用根据本发明的实施例的光子探针装置的切除过程。
图6是根据对根据本发明的装置的使用和方法描述用于标记组织的过程的流程图。
具体实施方式
在图2A中图示本发明的实施例，其示出了光子探针装置10，所述光子探针装置10包括探针11、被连接至探针以照明组织的光源12，以及被连接至探针以接收和检测通过探针11(优选地通过探针的尖端20)从组织区域收集的光的光传感器13。分析单元14被连接至光传感器13，以基于来自光传感器13的输出信号确定与探针接触的被探查的组织区域中的癌病变或癌前病变的概率的阈值度量是否被超过。所述装置还包括集成组织标记设备(在图2A中未示出)，当阈值度量被超过时，所述集成组织标记设备能够被激活以通过探针来标记被探查的组织区域。
光源12可以涉及更多光源，诸如单色和宽谱光源的组合。光源12可以以诸如发光二极管和激光二极管的小光源的形式被集成在探针11中，或者如图2A所示，光源12可以以诸如激光器和灯具的较大光源的形式被放置在所述装置的独立单元15中。类似地，光传感器13可以涉及被集成在探针11中的光电二极管和潜在波长滤波器，或者也可以如图2A所示被放置在独立单元15中。在光源和/或光传感器被放置在与探针11独立的单元15中的情况下，它们应当通过光导16被连接至探针11以照明组织，并且收集来自组织的光。这种光导16可以涉及光学部件，诸如透镜、反射镜、棱镜、光栅、衍射光学元件等。
在优选实施例中，分析单元14包括电子处理器17，其被连接以接收来自光传感器13的输出信号；以及，内存或电子存储器18，其容纳计算机程序，当由电子处理器执行时，所述计算机程序被配置为：基于来自光传感器的输出信号来确定组织区域中的癌病变或癌前病变的概率的一个或多个度量；并且，确定一个或多个所确定的概率的度量是否超过预定的阈值。分析单元14能够是计算机或工作站或类似物，并且能够涉及被连接至电子处理器的音频和/或视觉输出部，诸如，显示器或监视器19。
用于照明组织并且收集来自组织的光的光导16能够由一根或多根光纤提供。对于这两个目的仅使用一根纤维是有利的，因为其简化了探针的结构以及探针与光源/传感器之间的连接。另外，在后面描述的探针头部通过旋转扫描的实施例中，其提供的优点是能够使光导与旋转轴一致，从而简化通过旋转头部的光的传输。
探针本体能够是刚性的或柔性的。如图2B所示，探针11的尖端20能够远离探针的轴线A倾斜。这是有利的，因为其使得更容易地探查突起后面的组织和软组织之间的组织，因为对于用户在过程期间休息他/她的手更容易。
在优选实施例中，尖端20涉及图2C中所示的可更换的尖端21，其中，光源12、光传感器13以及组织标记设备通过可更换的尖端21来工作。这种尖端优选地以批准用于医疗应用的材料形成，并且包括诸如塑料，并且涉及提供用于光的输入和输出的一个或多个光传输部件22、23、24、25和针对组织标记设备的输出部26。可更换的尖端21应当涉及用于将其以可拆卸的方式附接至探针11的器件(未示出)，并且使得光传输部件22、23、24、25与来自探针的光输出(未示出)和至探针的光输入(未示出)对齐。
尖端20和可更换的尖端21能够具有类似的布局，并且图2C所示的实施例适用于二者。在此，透明部件22将连接至用于白光的源纤维，透明部件23将连接至既用于激光(激发荧光)也用于白光的源纤维，而透明部件24和25将连接至检测纤维，所述检测纤维将收集到的光(可能是反向散射的和/或荧光光线)引导至光检测器13，以检测可见光也检测红外光。
在图3和图4中图示组织标记设备的不同实施例。在图3中，组织标记设备30包括用于容纳标记物质32的插盒31，以及用于通过探针中的输出导管34施用标记物质以对与探针接触的组织进行染色的器件33。不同的可适用且可优选的标记物质已如前所述。插盒31能够被集成在探针11中，或者甚至能够连同输出部34(如图2C中的输出部26)一起被集成在探针的可更换的尖端21中。在探针中心的输出导管34或26的位置确保良好的标记分辨率，并避免墨水溅到其他位置。在可更换的尖端21中集成插盒31提供的优点是将不再需要重新填充插盒，因为插盒将连同尖端一起在每次使用之间被更换。在这样的设计中，插盒需要小的，其不会造成问题，因为插盒仅需要用于一次使用的足够的标记物质，通常是几毫升。用于给予标记物质的器件33能够是电子驱动的，并且可能被集成在探针中而不是被集成在可更换的尖端21中。
在图4中图示了本发明的组织标记设备40，并且如前所述，所述备选的组织标记设备包括电流源41，其被连接以向位于探针中的输出电极42供应充足的电流，以使与探针接触的组织凝结。同样地，组织标记设备的输出部，这里是电极42，能够被集成在可更换的尖端21内作为输出部26，并被连接至在探针11中的电流源41或经由探针11被连接至电流源41。
当探查和标记组织时，探针可以通过手或通过扫描机构来把持。然而，在优选实施例中，探针涉及集成扫描机构，其用于将探针的至少一部分相对于由用户把持的探针的其余部分移动，并因此相对于患者的组织移动。这种扫描机构提供的优点是维持探针的尖端越过组织的移动的适当的速度，以允许光子检测和组织标记的时间，不会移动地太缓慢以至于有可能诸如通过给予过多墨水或严重炭烧组织而过度标记。当探查和标记对于用户的组织时，这可能是特别相关的。
在扫描机构的优选实施例中，头部27可旋转地被安装在探针11上，并且能够通过扫描机构缓慢地围绕轴A旋转(图2B)。当标记的组织不是直接可见的时，探针的头部能够在旋转的同时缓慢地插入。例如，这将在子宫颈内膜内是可适用的，以标记内口。探针本体能够具有用于启动和停止头部的扫描旋转的按钮28。
如前所述，分析单元14基于收集到的光来确定在被探查的组织区域中的癌病变或癌前病变的概率的度量。用于执行这种分析和确定的很多可适用的技术在现有技术中被描述，并将在下文中概括。所有这些使用由被存储在计算机的存储器中并由计算机的处理器执行的软件程序来实现的数据分析算法。
用于评估具有从900至1600nm散射光学光谱的散射介质中的脂质和水的浓度的技术由Nachabé等人在Journal of Biomedical Optics，2010年第15卷，第3期，第037015页中进行了描述。其中，详细地描述了用于收集和分析数据以获得物质浓度的光子探针和光谱设备。在本发明中可以应用这些技术以检测与癌(前)组织状态充分相关的物质。
由Chang等人在Neoplasia，2009年，第11卷，第4号，第325页中描述用于基于散射光学光谱来识别体内的癌前宫颈的技术。其中，漫反射光谱技术被应用于识别在光学生物标记物中的对比，其随来自正常宫颈组织的宫颈上皮内瘤变(CIN)的不同级别而变化。该技术应用光学探针和仪器(具有宽带光源、色散元件和检测器)，以及运行蒙特卡洛算法的计算机，以提取光学生物标记贡献，包括总的血红蛋白(Hb)浓度、Hb饱和度和已从度量到的谱减少的散射系数。结果表明，氧化Hb和总Hb的浓度从正常的和CIN 1(组合在一起)显著增加至CIN 2+(分别为P<.001和P<.002)。仪器涉及光纤探针，包括氙气灯和单色仪的两个分光计。450至600nm范围的光被收集和分析，但所使用的数学模型可应用于宽波长范围(从紫外到可见)。特别提到的是，能够准确地在模型中考虑探针的物理照明和采集几何结构，从而允许该技术也可以在根据本发明的光子检测装置中实施。
使用基于在多个激发波长处的激光诱导荧光谱的多元统计算法进行宫颈癌前病变检测的技术由Ramanujam等人在Photochemistry and Photobiology，1996年第64卷，第4期，第720页中进行了描述。该技术应用荧光计，以采集在337、380和460nm处激发的荧光谱，其后，使用多元统计算法从体内的组织谱中提取临床上有用的信息。使用在用于宫颈癌前(鳞状上皮内病变(SIL))检测的所有三个激发波长处的组织荧光发射谱开发了两种全参数算法。该算法涉及在SIL和非SIL之间进行辨别的筛选算法和从非高级别SIL中区分高级别SIL的诊断算法。所述仪器涉及光纤探针，在337、380和460nm处产生照明的两个氮泵浦染料激光器，以及摄谱仪。
在US 5,991,653中描述了用于体内检测宫颈癌前病变的近红外拉曼光谱的技术。该技术使用基于以经验为主选择的峰强度、峰强度比和用于数据缩减的主成分分析(PCA)以及费舍尔(Fisher)判别分析(FDA)的组合技术的算法。正常组织、炎症和上皮化生从低级别和高级别的癌前病变中被区别开来。对组织谱的主要贡献者似乎是胶原、核酸、磷脂和葡萄糖1-磷酸。所述仪器包含照明装置，其用于生成电磁辐射的至少一个照明波长，所述电磁辐射被选择以引起组织样本发射拉曼光谱，其包括从照明波长位移的多个波长。典型地，光源是激光器。还包括用于在所选波长位移处检测拉曼光谱的多个峰强度的拉曼光谱检测器。所述系统还可以包括被连接至拉曼光谱检测器的经编程的计算机，其编程为将多个检测到的峰强度的中的每个与来自正常组织的拉曼谱的相应峰强度进行比较。其还描述了NIR拉曼光谱学如何能够与荧光光谱学结合，以提高精度。
虽然上述某些技术仍在研究中，但它们显示能够制成根据本发明的具有从正常组织区分癌或癌前组织的分析单元的装置。参考文献比上述发明内容更详细地描述了该技术，并且每个参考文献还描述了如何实现与分析单元相关的光学探针、光导、光源和传感器。
在下文中，首先参考图2A和图2B，然后参考图5A-F和图6，更详细地描述光子探针装置的使用和用于标记患者中的组织区域以进行切除的方法。光子探针装置将由医生使用，以在开始切除过程之前扫描患者的宫颈。探针将自动或由医生的输入来标记病变的范围(或备选地仅边界)。因此，标记设备能够在两种模式下工作：手动或自动。在手动模式中，将通过音频/视频输出部(诸如屏幕19)引导医生，所述音频/视频输出部指示是否超过阈值度量，并且能够通过按下激活组织标记设备的按钮29来标记当前区域。在自动模式下，医生在软件程序中预先指定阈值，并且所述装置将自动标记超出阈值的所有区域。工作流程的简要视图在图6中示出。
扫描阶段后，病变的范围对医生是清晰可见的，然后医生能够继续切除病变。这将相对于图5A-图5F进行描述。病变的准确范围是不清楚的(图5A中的灰色区域)，因此，医生用探针在整个宫颈中扫描(图5B中，仅描绘了对外宫颈的扫描，但总体上宫颈内膜也被扫描)。探针清楚地标记病变的范围(图5C)，因此，医生能够有信心切除组织(图5D)。如果切除后，标记的部分在患者的宫颈上仍然是可见的(图5E)，病变的部分仍有剩余，再切除是必要的。由于该标记不是瞬时的，这种再切除能够在没有新的检测和标记下完成。另外，通过测量与被切除组织上的被标记组织的裕度(图5F)，能够检查切除裕度是否足够。
根据本发明的装置和方法优选适于、配置为或适合于用于探查并且可能检测和标记鳞状和柱状上皮细胞中的癌(前)组织区域。具体地，它们是用于在子宫的较低部位、在外子宫颈覆盖有由多层细胞构成的鳞状上皮细胞处的子宫颈、在外子宫颈覆盖有由单层细胞构成的柱状上皮细胞处的子宫颈处这样做。从而本发明的各方面优选地限于检测和标记具有宫颈癌或宫颈上皮内瘤变(CIN)的区域。本发明也可以应用于切除起源于鳞状上皮细胞的其他类型的癌(例如，口腔癌)或其他病理组织。
尽管已经在附图和前述说明中图示并详细描述了本发明，但这种图示和说明应当被认为是图示性的或示例性的，而非限制性的；本发明并不限于所公开的实施例。本领域技术人员能够在实践所要求保护的发明中，通过对附图、公开内容和所附权利要求的研究，理解和实现对所公开的实施例的其他变型。在权利要求中，“包括”一词不排除其他元件或步骤，不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单个处理器或其他单元可以实现权利要求中记载的若干项的功能。互不相同的从属权利要求中记载了特定措施这一仅有事实并不指示不能有利地组合这些措施。计算机程序可以被存储和分布在合适的介质上，诸如，与其他硬件一起提供或者作为其他硬件的部分提供的光学存储介质或固态介质，但也可以以其他形式分布，诸如，经由互联网或其他有线或无线电信系统。权利要求书中的任何附图标记不应当被解释为限制范围。

Claims (13)

1.一种用于标记生物组织的光子探针装置(10)，包括：
-探针(11)，其用于照明组织并通过所述探针(11)收集来自被照明的组织区域的光；
-光源(12)，其被连接至所述探针，以照明组织；
-光传感器(13)，其被连接至所述探针，以接收和检测从所述组织区域收集的光；
-分析单元(14)，其用于基于来自所述光传感器(13)的输出信号确定与所述探针(11)接触的被探查的组织区域中的癌病变或癌前病变的概率的阈值度量是否被超过；以及
-集成组织标记设备(26、42)，当所述阈值度量被超过时，所述集成组织标记设备能够被激活以通过所述探针(11)标记所述被探查的组织区域，
其特征在于，
所述组织标记设备包括电流源(41)，其被连接以向位于所述探针(11)中的输出电极(42)供应充足的电流，以使与所述探针(11)接触的组织凝结。
2.根据权利要求1所述的光子探针装置(10)，其中，所述分析单元(14)包括：
-电子处理器(17)，其被连接以接收来自所述光传感器(13)的所述输出信号；以及
-存储器(18)，其容纳计算机程序，当由所述电子处理器(17)执行时，所述计算机程序被配置为：
-基于来自所述光传感器(13)的所述输出信号确定所述组织区域中的癌病变或癌前病变的概率的一个或多个度量；以及
-确定所确定的概率的度量中的一个或多个是否超过预定的阈值。
3.根据权利要求1所述的光子探针装置(10)，其中，确定癌病变或癌前病变的概率的度量涉及基于来自所述光传感器的所述输出信号而从非癌前组织中区别癌前组织和/或癌组织。
4.根据权利要求2所述的光子探针装置(10)，其中，所述电子处理器(17)被连接以控制所述组织标记设备(26、42)，并且其中，所述计算机程序被配置为自动激活所述组织标记设备，以在所述阈值度量被超过时标记组织。
5.根据权利要求2所述的光子探针装置(10)，还包括音频和/或视觉输出部(19)，其被连接至所述电子处理器(17)，并且其中，所述计算机程序被配置为控制所述音频和/或视觉输出部(19)，以向用户指示所述阈值度量是否被超过。
6.根据权利要求1所述的光子探针装置(10)，其中，所述探针(11)还包括接口(29)，其允许用户激活所述集成组织标记设备(26、42)以标记组织。
7.根据上述权利要求中任一项所述的光子探针装置(10)，其中，所述光源(12)和所述光传感器(13)被配置为检测在不同波长处收集到的光的强度，以记录光谱，并且其中，所述阈值度量与所记录的光谱中的一个或多个峰的大小相关。
8.根据权利要求1所述的光子探针装置(10)，其中，探针尖端(21)是能够更换的，并且其中，所述光源(12)、光传感器(13)和组织标记设备(26、42)通过所述探针的能够更换的尖端来工作。
9.根据权利要求1所述的光子探针装置(10)，其中，所述组织标记设备包括插盒(31)，其用于容纳标记物质；以及，器件(33)，其用于通过所述探针(11)中的输出部(26)给予所述标记物质，以对与所述探针(11)接触的组织进行染色。
10.根据权利要求9所述的光子探针装置(10)，其中，所述标记物质为蓝色墨水。
11.根据权利要求1所述的光子探针装置(10)，还包括扫描机构，其用于相对于患者的组织移动所述探针的至少一部分。
12.一种用于光子探针装置(10)的探针(11)的能够更换的尖端(21)，所述光子探针装置具有用于标记生物的/体内组织的集成组织标记设备(26)，所述尖端(21)以医疗应用批准的材料形成，并且包括：
-一个或多个光传输部件(22、23、24、25)；
-输出部(26、42)，其用于组织标记设备以标记组织区域，以及
-器件，其用于以能够拆卸的方式将所述尖端(21)附接至探针(11)，并且从而使所述一个或多个光传输部件(22、23、24、25)与来自所述探针(11)的光输出以及至所述探针(11)的光输入对齐，
其特征在于，
针对所述组织标记设备(26、42)的所述输出部包括电极(42)，其被连接至所述组织标记设备的电流源(41)，所述输出电极(42)被布置为当所述能够更换的尖端(21)被附接至所述探针(11)时，与由所述能够更换的尖端(21)接触的组织进行接触。
13.根据权利要求12所述的能够更换的尖端(21)，还包括：插盒(31)，其用于容纳标记物质；以及，器件(33)，其用于通过针对所述组织标记设备的所述输出部(26)给予所述标记物质。
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