JP2020506715A - 抗ヒトアネキシンa1抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
ある種における既定のアイソタイプの抗体では、重鎖の定常領域はすべて同じであるが、アイソタイプ間では異なっている(抗体のアイソタイプの例は、IgG、IgE、IgM、IgA、およびIgDといったクラスである;また、多くの抗体サブタイプが存在し、例えば、IgG抗体では、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4という4つのサブタイプが存在する)。抗体の特異性は、その可変領域の配列によって決定される。可変領域の配列は、どの個体においても、同種の抗体間で異なっている。特に、抗体の軽鎖および重鎖のいずれも、超可変性の相補性決定領域(CDR)を3つ有している。軽鎖および重鎖の対において、この2本の鎖のCDRは、抗原結合部位を形成する。CDR配列が、抗体の特異性を決定する。
VLCDR1は、配列番号1(RSSQSLENSNGKTYLN)または配列番号36(RSSQSLENSNAKTYLN)または配列番号37(RSSQSLENTNGKTYLN)に示す配列を有し、
VLCDR2は、配列番号2(GVSNRFS)に示す配列を有し、
VLCDR3は、配列番号3(LQVTHVPYT)に示す配列を有しり、
VHCDR1は、配列番号4(GYTFTNYWIG)に示す配列を有し、
VHCDR2は、配列番号5(DIYPGGDYTNYNEKFKG)に示す配列を有し、
VHCDR3は、配列番号6(ARWGLGYYFDY)に示す配列を有するか、または、
各配列において、その配列に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列である。好ましくは、該配列同一性は、少なくとも90%または少なくとも95%である。
i)本発明の核酸分子、コンストラクト、またはベクターを宿主細胞に導入することと、
ii)特異的結合分子が産生されるように前記核酸分子を発現することと、
iii)好ましくは精製することによって、前記特異的結合分子を回収することと、を含む。
VLCDR1は、配列番号1、配列番号36、または配列番号37に示す配列を有し、
VLCDR2は、配列番号2に示す配列を有し、
VLCDR3は、配列番号3に示す配列を有し、
VHCDR1は、配列番号4に示す配列を有し、
VHCDR2は、配列番号5に示す配列を有し、
VHCDR3は、配列番号6に示す配列を有するか、または、
各配列において、その配列に対する配列同一性が少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%である、アミノ酸配列である。
本発明の特異的結合分子は、上述したCDRを含む。さらに、このような分子は、CDRの適切な提示を可能にするリンカー部分またはフレームワーク配列を含んでいてもよい。好都合にさらなる性質を付与し得るさらなる配列が存在していてもよい。それは、例えば、これまでに述べてきたようなCDRを含む分子の単離または同定を可能にするペプチド配列である。このような場合、融合タンパク質が作成されてもよい。
(i)配列番号32、配列番号34、または配列番号48〜51に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VLCDR1〜3それぞれの配列番号1、配列番号36または配列番号37、および配列番号2〜3に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列を含むか、またはそれらのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域と、
(ii)配列番号33または配列番号35に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VHCDR1〜3それぞれの配列番号4〜6に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列を含むか、またはそれらのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、を含む。このような特異的結合分子は、抗体(特に、モノクローナル抗体)であってもよいし、例えば、Fab、F(ab’)2、Fab’、Fv、またはscFvなどの、上述した抗体断片であってもよい。
(i)配列番号40、配列番号42、配列番号44〜47、配列番号54、または配列番号75〜79に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VLCDR1〜3それぞれの配列番号1、配列番号36または配列番号37、および配列番号2〜3に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列、を含むか、またはこのようなアミノ酸配列からなる、軽鎖と、
(ii)配列番号41、配列番号43、配列番号55、または配列番号80に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VHCDR1〜3それぞれの配列番号4〜6に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列、を含むか、またはこのようなアミノ酸配列からなる、重鎖と、を含んでいてもよい。
(i)配列番号40、配列番号44、配列番号46、配列番号54、配列番号75、または配列番号76に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VLCDR1〜3それぞれの配列番号1、配列番号36または配列番号37、および配列番号2〜3に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列、を含むか、またはこのようなアミノ酸配列からなる、軽鎖と、
(ii)配列番号41または配列番号55に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VHCDR1〜3それぞれの配列番号4〜6に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列、を含むか、またはこのようなアミノ酸配列からなる、重鎖と、を含む。
(i)配列番号42、配列番号45、配列番号47、または配列番号77〜79に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VLCDR1〜3それぞれの配列番号1、配列番号36または配列番号37、および配列番号2〜3に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列、を含むか、またはこのようなアミノ酸配列からなる、軽鎖と、
(ii)配列番号43または配列番号80に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VHCDR1〜3それぞれの配列番号4〜6に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列、を含むか、またはこのようなアミノ酸配列からなる、重鎖と、を含む。
(i)配列番号54、配列番号75、または配列番号76に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VLCDR1〜3それぞれの配列番号1、配列番号36または配列番号37、および配列番号2〜3に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列、を含むか、またはこのようなアミノ酸配列からなる、軽鎖と、
(ii)配列番号55に示すアミノ酸配列、あるいは、このアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VHCDR1〜3それぞれの配列番号4〜6に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列、を含むか、またはこのようなアミノ酸配列からなる、重鎖と、を含む。
(i)配列番号77〜79に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VLCDR1〜3それぞれの配列番号1、配列番号36または配列番号37、および配列番号2〜3に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列、を含むか、またはこのようなアミノ酸配列からなる、軽鎖と、
(ii)配列番号80に示すアミノ酸配列、あるいは、このアミノ酸配列に対する配列同一性が少なくとも70%(好ましくは、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)であり、かつCDR配列VHCDR1〜3それぞれの配列番号4〜6に対する配列同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列、を含むか、またはこのようなアミノ酸配列からなる、重鎖と、を含む。
配列番号1、配列番号36、もしくは配列番号37に示すアミノ酸配列、またはこの配列に対する配列同一性が少なくとも85%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%であるアミノ酸配列、をコードする塩基配列VLCDR1と、
配列番号2に示すアミノ酸配列、またはこの配列に対する配列同一性が少なくとも85%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%であるアミノ酸配列、をコードする塩基配列VLCDR2と、
配列番号3に示すアミノ酸配列、またはこの配列に対する配列同一性が少なくとも85%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%であるアミノ酸配列、をコードする塩基配列VLCDR3と、
配列番号4に示すアミノ酸配列、またはこの配列に対する配列同一性が少なくとも85%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%であるアミノ酸配列、をコードする塩基配列VHCDR1と、
配列番号5に示すアミノ酸配列、またはこの配列に対する配列同一性が少なくとも85%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%であるアミノ酸配列、をコードする塩基配列VHCDR2と、
配列番号6に示すアミノ酸配列、またはこの配列に対する配列同一性が少なくとも85%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%であるアミノ酸配列、をコードする塩基配列VHCDR3。
i)本発明の核酸分子、コンストラクト、またはベクターを宿主細胞に導入することと、
ii)前記特異的結合分子を産生するように前記核酸分子を発現することと、
iii)好ましくは精製によって、前記特異的結合分子を回収することと、を含む。
本方法で用いられる宿主細胞は、本発明が提供する宿主細胞に関して上述した通りである。本発明の核酸分子、コンストラクト、またはベクターを宿主細胞に導入する方法は、上述した通りである。有利には、本発明の核酸分子、コンストラクト、またはベクターは、これらが導入された宿主細胞を選択し得るように、選択マーカーを含む。選択マーカーの例としては、アンピシリン耐性遺伝子(例えば、β−ラクタマーゼ)、カナマイシン耐性遺伝子、またはクロラムフェニコール耐性遺伝子(例えば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ)などの抗生物質耐性遺伝子が挙げられる。哺乳類細胞で用いるのに特に適した選択マーカーとしては、ハイグロマイシンBに対する耐性を付与するハイグロマイシン−Bホスホトランスフェラーゼ遺伝子(hph)、抗生物質G418に対する耐性をコードするTn5由来のアミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ遺伝子(neoまたはaph)、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)遺伝子、アデノシン脱アミノ酵素遺伝子(ADA)、および多剤耐性(MDR)遺伝子が挙げられる。
本発明は、以下の限定しない実施例を参照することによって、さらに理解されるであろう。
実施例1:ハイブリドーマECACC10060301が産生するAnx−A1結合抗体の配列決定
ハイブリドーマECACC10060301からmRNAを抽出した。逆転写プロトコルを用いて、抽出したmRNAからcDNAを転写した。独自のプライマーを用いた、アルデブロン(Aldevron)(米国)社の標準的なダイターミネーターキャピラリー配列決定法によって、cDNAの配列を決定した。
コドン最適化された配列を、標準的な組み換え技術を用いてベクターpD2610−v13(ATUM社、米国)にクローン化し、ExpiCHO細胞(サーモフィッシャー・サイエンティフィック社、米国)に遺伝子導入した。200mlの培養液を作成した。プロテインAアフィニティカラムを用いて、細胞上清から抗体(Mdx001)を回収し、リン酸緩衝液培地へ溶出させた。
Mdx001のAnx−A1への結合を、標準的なELISA法を用いるアンティボディ・カンパニー社(The Antibody Company)(英国)が行ったELISAによって確認した。25μg/mlのAnx−A1およびコーティング緩衝液(1mM CaCl2を添加した45mM Na2CO3、pH9.6)を用いて、4℃で一晩、ELISAプレートをコーティングした。(Mdx001のAnx−A1への結合に、Ca2+が必要であることが見出されたので、すべての結合実験は、1mM CaCl2存在下で行われた。)
ビアコア解析は、ドイツ、チュービンゲン大学のNMIにて行った。標準的なビアコアの手順を用いて、上述したようにCHO細胞で発現させた精製Mdx001を解析した。
公知のヒトフレームワーク領域配列の抗体構造およびデータベース解析を併用する標準的なCDR移植法を用いて、Mdx001をヒト化した。用いたフレームワーク領域はすべて、ヒトから単離された成熟IgG由来であった。よって、免疫原性がなく、CDRループの基本的な構造を保持していることが期待される。
標準的なバイオインフォマティクスの手段を用いてヒト化抗体を解析して、翻訳後修飾の可能性がある部位を同定した。脱アミド化が、抗体における主な分解経路であるので、脱アミド化モチーフであるSer−Asn−Gly、Glu−Asn−Asn、Leu−Asn−Gly、およびLeu−Asn−Asnについて、ヒト化配列を確認した。MDX−L1H4/MDX−L2H2のVLCDR1において、Ser−Asn−Glyの配列を有する脱アミド化モチーフが同定された。MDX−L1H4およびMDX−L2H2を改変して、この配列モチーフを除いた。機能的な改変VLCDR1配列を同定するために、改変VLCDR1配列を含むヒト化抗体を作成した。
Claims (34)
- ヒトAnx−A1に結合する、単離された特異的結合分子であって、前記特異的結合分子は、相補性決定領域(CDR)としてVLCDR1、VLCDR2、VLCDR3、VHCDR1、VHCDR2、およびVHCDR3を含み、前記CDRそれぞれは、以下のアミノ酸配列を有する、すなわち、
VLCDR1は、配列番号1、配列番号36または配列番号37に示す配列を有し、
VLCDR2は、配列番号2に示す配列を有し、
VLCDR3は、配列番号3に示す配列を有し、
VHCDR1は、配列番号4に示す配列を有し、
VHCDR2は、配列番号5に示す配列を有し、
VHCDR3は、配列番号6に示す配列を有するか、または、
各配列において、その配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列である、特異的結合分子。 - 前記CDRを組み合わせた配列は、配列番号1〜6、または配列番号36および配列番号2〜6、または配列番号37および配列番号2〜6に示す配列を組み合わせた配列に対して、少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1に記載の特異的結合分子。
- VLCDR1は、配列番号1、配列番号36または配列番号37に示す配列を有し、
VLCDR2は、配列番号2に示す配列を有し、
VLCDR3は、配列番号3に示す配列を有し、
VHCDR1は、配列番号4に示す配列を有し、
VHCDR2は、配列番号5に示す配列を有し、
VHCDR3は、配列番号6に示す配列を有する、
請求項1または2に記載の特異的結合分子。 - 前記特異的結合分子は、抗体またはその断片である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の特異的結合分子。
- 前記抗体またはその断片は、ヒト化されている、請求項4に記載の特異的結合分子。
- 前記特異的結合分子が抗体である場合、該抗体は、モノクローナル抗体であり、前記特異的結合分子が抗体断片である場合、該断片は、Fab抗体断片またはF(ab’)2抗体断片あるいはscFv分子である、請求項4または5に記載の特異的結合分子。
- 前記特異的結合分子のヒトAnx−A1への結合のKdは、20nM未満である、請求項1〜6に記載のいずれか1項に記載の特異的結合分子。
- 前記抗体またはその断片は、
(i)配列番号32、配列番号34、または配列番号48〜51に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域と、
(ii)配列番号33または配列番号35に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域と、
を含む、請求項6に記載の特異的結合分子。 - 前記抗体またはその断片は、
(i)配列番号40、配列番号44、配列番号46、配列番号54、配列番号75、または配列番号76に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖と、
(ii)配列番号41または配列番号55に示すアミノ酸配列、あるいは、これらのアミノ酸配列に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、重鎖と、
を含む、請求項8に記載の特異的結合分子。 - 前記モノクローナル抗体は、
(i)配列番号40に示すアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号41に示すアミノ酸配列を含む重鎖と、を含むか、または
(ii)配列番号44または配列番号54に示すアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号41または配列番号55に示すアミノ酸配列を含む重鎖と、
を含む、請求項9に記載の特異的結合分子。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の特異的結合分子を含有する製剤であって、前記製剤中の、ヒトAnx−A1に結合する前記特異的結合分子の少なくとも90%は、20nM未満のKdで結合する、製剤。
- 請求項1〜10のいずれか1項で定義される特異的結合分子をコードする塩基配列を含む核酸分子であって、前記塩基配列は、好ましくは、
VLCDR1をコードする、配列番号20、配列番号65、配列番号66、または配列番号85〜88に示す塩基配列と、
VLCDR2をコードする、配列番号21または配列番号67に示す塩基配列と、
VLCDR3をコードする、配列番号22、配列番号68、または配列番号69に示す塩基配列と、
VHCDR1をコードする、配列番号23、配列番号70、または配列番号71に示す塩基配列と、
VHCDR2をコードする、配列番号24または配列番号72に示す塩基配列と、
VHCDR3をコードする、配列番号25、配列番号73、または配列番号74に示す塩基配列と、を含むか、または、
各配列において、その配列が縮重した塩基配列、もしくは少なくとも85%の配列同一性が少なくとも85%を有する塩基配列を含む、核酸分子。 - 請求項12に記載の核酸分子を含む、コンストラクト。
- 請求項12に記載の核酸分子または請求項13に記載のコンストラクトを含む、ベクター。
- 請求項12に記載の核酸分子、請求項13に記載のコンストラクト、または請求項14に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜10のいずれか1項で定義される特異的結合分子を調製する方法であって、
i)請求項12で定義される核酸分子、請求項13で定義されコンストラクト、または請求項14で定義されるベクターを、宿主細胞に導入することと、
ii)前記特異的分子を産生するように前記核酸分子を発現することと、
iii)前記特異的結合分子を回収すること、好ましくは精製によって回収することと、
を含む、方法。 - 請求項16で定義される方法によって得ることができる、特異的結合分子。
- 請求項1〜10のいずれか1項もしくは請求項17で定義される特異的結合分子、または請求項11で定義される製剤と、1つ以上の薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記特異的結合分子は、請求項8〜10のいずれか1項で定義されるものである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の治療上有効な第2の薬剤をさらに含む、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- 治療法における使用のための、請求項1〜10のいずれか1項もしくは請求項17で定義される特異的結合分子、請求項11で定義される製剤、または請求項18〜20のいずれか1項で定義される医薬組成物。
- (該当請求項なし)
- (該当請求項なし)
- 前記特異的結合分子は、請求項8〜10のいずれか1項で定義されるものであり、前記医薬組成物は、請求項19で定義されるものである、請求項21に記載の使用のための特異的結合分子または医薬組成物。
- T細胞媒介疾患、強迫神経症(OCD)、またはOCD関連疾患の治療における使用のための、請求項1〜10のいずれか1項で定義される特異的結合分子、請求項11で定義される製剤、または請求項18〜20のいずれか1項で定義される医薬組成物。
- 前記特異的結合分子は、請求項8〜10のいずれか1項で定義されるものであり、前記医薬組成物は、請求項19で定義されるものである、請求項25に記載の使用のための特異的結合分子、製剤、または医薬組成物。
- 前記使用は、T細胞媒介疾患の治療における使用であり、前記T細胞媒介疾患は、自己免疫疾患、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、アテローム性動脈硬化症、流産、またはHIV/AIDSである、請求項25または26に記載の使用のための特異的結合分子、製剤、または医薬組成物。
- 前記使用は、自己免疫疾患の治療における使用であり、前記自己免疫疾患は、慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アジソン病、グレーブス病、強皮症、多発性筋炎、糖尿病、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、潰瘍性大腸炎、尋常性天疱瘡、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または乾癬である、請求項27に記載の使用のための特異的結合分子、製剤、または医薬組成物。
- 前記使用は、OCD関連疾患の治療における使用であり、前記OCD関連疾患は、抜毛癖、自傷性皮膚症、トゥーレット症候群、アスペルガー症候群、食欲不振、多食症、鬱病、双極性障害、心気症、不安障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害、または身体醜形障害である、請求項25または26に記載の使用のための特異的結合分子、製剤、または医薬組成物。
- 前記不安障害は、外傷性ストレス障害、社会不安障害、全般性不安障害、パニック障害、またはパニック発作である、請求項29に記載の使用のための特異的結合分子、製剤、または医薬組成物。
- T細胞媒介疾患、OCD、またはOCD関連疾患の治療に用いる薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれか1項もしくは請求項17で定義される特異的結合分子、または請求項11で定義される製剤の使用。
- 前記特異的結合分子は、請求項8〜10のいずれか1項で定義されるものである、請求項31に記載の使用。
- T細胞媒介疾患、OCD、またはOCD関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、請求項1〜10のいずれか1項もしくは請求項17で定義される特異的結合分子、請求項11で定義される製剤、または請求項18〜20のいずれか1項で定義される医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記特異的結合分子は、請求項10〜12のいずれか1項で定義されるものであり、前記医薬組成物は、請求項19で定義されるものである、請求項33に記載の方法。
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