JP2020506162A - 抗apoe抗体 - Google Patents
抗apoe抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020506162A JP2020506162A JP2019523734A JP2019523734A JP2020506162A JP 2020506162 A JP2020506162 A JP 2020506162A JP 2019523734 A JP2019523734 A JP 2019523734A JP 2019523734 A JP2019523734 A JP 2019523734A JP 2020506162 A JP2020506162 A JP 2020506162A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- variable region
- chain variable
- antibody
- heavy chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 127
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims abstract description 29
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 claims description 94
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 89
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 82
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 66
- 101000771674 Homo sapiens Apolipoprotein E Proteins 0.000 claims description 36
- 102000053020 human ApoE Human genes 0.000 claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 36
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 31
- 108010060215 Apolipoprotein E3 Proteins 0.000 claims description 30
- 102000008128 Apolipoprotein E3 Human genes 0.000 claims description 30
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 29
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 26
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 22
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 18
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 claims description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 claims description 6
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 claims 33
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 claims 25
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 claims 25
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 106
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 55
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 48
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 45
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 45
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 45
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 45
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 35
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 33
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 27
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 23
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 21
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 21
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 20
- 108010060219 Apolipoprotein E2 Proteins 0.000 description 19
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 18
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 17
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 16
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 16
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 15
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 14
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 14
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- 238000011818 5xFAD mouse Methods 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 8
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 8
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 7
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 6
- 101100055876 Mus musculus Apoe gene Proteins 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 4
- 230000013629 beta-amyloid clearance Effects 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- -1 radioisotope Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 101150092476 ABCA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108700005241 ATP Binding Cassette Transporter 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000702423 Adeno-associated virus - 2 Species 0.000 description 3
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102100033616 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010027925 Monoparesis Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 2
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 2
- 210000004179 neuropil Anatomy 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYNZFHVGOFCMD-KHVHPYDTSA-N 4-[(e)-2-[4-[(e)-2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]-3-methoxyphenyl]ethenyl]phenol Chemical compound C=1C=C(\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)C(OC)=CC=1\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 FGYNZFHVGOFCMD-KHVHPYDTSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 1
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 230000007134 Aβ oligomerisation Effects 0.000 description 1
- 206010058504 Ballismus Diseases 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 101710201734 E3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101000834253 Gallus gallus Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001074389 Homo sapiens 5'-3' exonuclease PLD3 Proteins 0.000 description 1
- 101000896414 Homo sapiens Nuclear nucleic acid-binding protein C1D Proteins 0.000 description 1
- 101001043564 Homo sapiens Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000666934 Homo sapiens Very low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000010252 Hyperlipoproteinemia Type III Diseases 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000013010 Member 1 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010090314 Member 1 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100029946 Mus musculus Pld3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010058895 Psychogenic seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101710138747 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010060751 Type III hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100039066 Very low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 108091008108 affimer Proteins 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- YNDIAUKFXKEXSV-CRYLGTRXSA-N florbetapir F-18 Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(OCCOCCOCC[18F])N=C1 YNDIAUKFXKEXSV-CRYLGTRXSA-N 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019465 hemiparesis Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 208000020887 hyperlipoproteinemia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000006584 pituitary dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000000539 two dimensional gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所により認可されたR01AG047644の下で政府支援によりなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する。
本願は、2016年10月28日に出願された米国仮特許出願第62/414,413号、および2017年7月17日に出願された米国仮特許出願第62/533,336号の優先権を主張し、これらの各出願は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、抗ApoE抗体およびその組成物に関する。本発明はまた、Aβアミロイドーシスを遅延および/または予防する組成物および方法に関する。本発明はまた、Aβ斑に関連する症状および/または脳アミロイドアンギオパチー(CAA)に関連する症状(対象におけるアルツハイマー病(AD)またはCAAに関連する症状など)を遅延および/または予防する組成物および方法に関する。特に、本発明は、対象の脳においてアミロイドβ(Aβ)の濃度を調節することに関する。
紙のコピーの配列表およびコンピューターで読み取り可能な形式の同じ配列表が以下に添付され、参照によって本明細書に組み込まれる。コンピューターで読み取り可能な形式で記録された情報は、米国特許施行規則第1.821条第(f)項に従って記載された配列表と同一である。
出願人は、抗ApoE抗体、およびAβアミロイドーシスの処置のために該抗ApoE抗体を使用する方法を見出した。該方法は、(a)ヒトApoE4に、約0.1pM〜約10μM、または約0.1pM〜約1μMのKDで結合し、(b)ヒト血漿由来ApoE4、またはヒトApoE4を発現するトランスジェニックマウスの血漿由来のヒトApoE4と比較して、組換え無脂質付加(alipidated)ヒトApoE4に優先的に結合し、かつ、(c)固定化されていない脳組織中のアミロイド斑におけるヒトApoEに結合する、処置有効量の抗ApoE抗体を、生体対象に効果的に投与することを含む。本発明は、これら特徴を有する抗ApoE抗体が、以下の対象を包含するがそれに限定されない、Aβアミロイドーシスを有する対象(本書において包括的に「処置を必要とする対象」と称する)の処置を提供するという発見を含む:脳Aβ斑によって特徴付けられる疾患を有すると診断された対象、脳における血管Aβ斑によって特徴付けられる疾患を有すると診断された対象、Aβ斑に関連する症状を有すると診断された対象、CAAに関連する症状を有すると診断された対象、Aβ斑に関連する症状および/またはCAAに関連する症状を有するかまたは有しない、Aβアミロイドーシスの臨床徴候を有すると診断された対象、アルツハイマー病を有すると診断された対象、ならびにCAAを有すると診断された対象。無症候性の患者においてAβアミロイドーシスの臨床徴候を判定する方法は、当分野において知られており、本書においても後述する。
用語「対象」は、ヒト、またはヒトApoEを発現する非ヒト動物を指す。
本書に開示する抗ApoE抗体は、それが認識または結合するエピトープに関して説明または特定することができる。抗体の抗原結合ドメインと特異的に相互作用する標的ポリペプチドの部分が「エピトープ」である。ApoEは、該タンパク質の由来(例えば、マウス、ラット、カニクイザル、ヒト等)、アイソフォーム(例えば、ApoE2、ApoE3、ApoE4)、アイソフォームのコンフォメーションの状態(例えば、線維状、凝集、不溶性、可溶性、モノマー、オリゴマー、酸化型、翻訳後修飾等)、およびアイソフォームの存在場所(例えば、細胞内、細胞外、粒子中で他のタンパク質または分子との複合体を形成、アミロイド斑中、等)によって、任意の数のエピトープを有しうる。さらに、ApoE上の「エピトープ」は一次構造(linear)エピトープまたは立体構造(conformational)エピトープであり、いずれの場合も非ポリペプチド要素を含みうること、例えば、エピトープは炭水化物または脂質の側鎖を含みうることに注意すべきである。用語「親和性」は、個々のエピトープの、抗体の抗原結合部位との結合の強さの尺度を言う。
他の1つの側面において、抗ApoE抗体は、配列番号94を含む重鎖可変領域を有する。いくつかの態様において、重鎖可変領域はさらに、配列番号90および/または配列番号92を含む。他のいくつかの態様において、重鎖可変領域はさらに、配列番号91および/または配列番号93を含む。上記態様のいくつかにおいて、抗体は、配列番号88または配列番号89を含む軽鎖可変領域を有する。軽鎖可変領域はさらに、(a)配列番号86または配列番号87;および/または(b)配列番号30を含みうる。
他の1つの側面において、抗ApoE抗体は、配列番号84を含む重鎖可変領域を有する。いくつかの態様において、重鎖可変領域はさらに、配列番号80および/または配列番号82を含む。他のいくつかの態様において、重鎖可変領域はさらに、配列番号81および/または配列番号83を含む。上記態様のいくつかにおいて、抗体は、配列番号25を含む軽鎖可変領域を有する。軽鎖可変領域はさらに、(a)配列番号78または配列番号79、および/または(b)配列番号24を含みうる。
他の1つの側面において、抗ApoE抗体は、配列番号113を含む重鎖可変領域を有する。いくつかの態様において、重鎖可変領域は、配列番号109および/または配列番号111をさらに含む。他のいくつかの態様において、重鎖可変領域は、配列番号110および/または配列番号112をさらに含む。上記態様のいくつかにおいて、抗体は、配列番号107を含む軽鎖可変領域を有する。軽鎖可変領域は、(a)配列番号105、および/または(b)配列番号106をさらに含みうる。
例示態様において、このグループの抗ApoE抗体は、配列番号1由来の1つまたはそれ以上のHVRを有するVL、または配列番号2由来の1つまたはそれ以上のHVRを有するVHを含む。配列番号1由来のHVRは、L1、L2、L3またはそれらの任意の組み合わせでありうる。いくつかの態様において、VLは、配列番号23のL1、配列番号24のL2、配列番号96のL3、またはそれらの任意の組み合わせを含みうる(例えば、表Gの抗体1〜7)。配列番号2由来のHVRは、H1、H2、H3またはそれらの任意の組み合わせでありうる。いく態様において、VHは、配列番号26のH1、配列番号27のH2、配列番号28のH3、またはそれらの任意の組み合わせを含みうる(例えば、表Gの抗体8〜14)。配列番号2由来の1つまたはそれ以上のHVRを含む抗体は、配列番号1由来の1つまたはそれ以上のHVRを含む軽鎖可変領域(VL)をさらに含みうる。このHVRは、L1、L2、L3またはそれらの任意の組み合わせでありうる。ある好ましい態様において、このVLは、配列番号23のL1、配列番号24のL2、配列番号96のL3、またはそれらの任意の組み合わせを含みうる(例えば、表Gの抗体15〜63)。さまざまな上記態様において、抗体はヒト化抗体でありうるか、または抗体は、配列番号1との同一性が90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100%であるVL、および/または配列番号2との同一性が90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100%であるVHを有しうる。上記態様のそれぞれにおいて、抗ApoE抗体は任意に、実質的にヒトである(すなわち、既知のヒトフレームワーク配列との配列同一性が少なくとも90%、95%または99%である)、1つまたはそれ以上の定常領域、または定常領域の一部を含みうる。本開示は、配列番号1、2、23、24、96、26、27および28の対応する核酸配列をも含み、これは、当業者が容易に決定しうるものであり、また、本開示の抗体の発現のためにベクターまたは他の大きなDNA分子、例えば染色体に組み込まれうるものである。
例示態様において、このグループの抗ApoE抗体は、配列番号21由来の1つまたはそれ以上のHVRを有するVL、または配列番号22由来の1つまたはそれ以上のHVRを有するVHを含む。配列番号21由来のHVRは、L1、L2、L3またはそれらの任意の組み合わせでありうる。いくつかの態様において、VLは、配列番号72のL1、配列番号73のL2、配列番号74のL3、またはそれらの任意の組み合わせを含みうる(例えば、表Hの抗体1〜7)。配列番号22由来のHVRは、H1、H2、H3またはそれらの任意の組み合わせでありうる。いくつかの態様において、VHは、配列番号75のH1、配列番号76のH2、配列番号77のH3、またはそれらの任意の組み合わせを含みうる(例えば、表Hの抗体8〜14)。配列番号22由来の1つまたはそれ以上のHVRを含む抗体は、配列番号21由来の1つまたはそれ以上のHVRを含む軽鎖可変領域(VL)をさらに含みうる。このHVRは、L1、L2、L3またはそれらの任意の組み合わせでありうる。ある好ましい態様において、このVLは、配列番号72のL1、配列番号73のL2、配列番号74のL3、またはそれらの任意の組み合わせを含みうる(例えば、表Hの抗体15〜63)。さまざまな上記態様において、抗体はヒト化抗体でありうるか、または抗体は、配列番号21との同一性が90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100%であるVL、および/または配列番号22との同一性が90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100%であるVHを有しうる。上記態様のそれぞれにおいて、抗ApoE抗体は任意に、実質的にヒトである(すなわち、既知のヒトフレームワーク配列との配列同一性が少なくとも90%、95%または99%である)、1つまたはそれ以上の定常領域、または定常領域の一部を含みうる。本開示は、配列番号21、22、72、73、74、75、76および77の対応する核酸配列をも含み、これは、当業者が容易に決定しうるものであり、また、本開示の抗体の発現のためにベクターまたは他の大きなDNA分子、例えば染色体に組み込まれうるものである。
他の1つの側面において、抗ApoE抗体は、参照抗体がそのエピトープに結合するのを競合的に阻害する。抗体は、ある特定のエピトープに、該エピトープへの参照抗体の結合を少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%阻害するように優先的に結合するならば、該エピトープへの参照抗体の結合を競合的に阻害するという。競合的阻害は、当分野で知られた任意の方法、例えば競合ELISAアッセイによって決定することができる。いくつかの態様において、抗ApoE抗体は、ヒトApoEへのHJ152および/またはHJ1514の結合を競合的に阻害する。他のいくつかの態様においては、抗ApoE抗体は、ヒトApoEへのHJ155、HJ156、HJ159、HJ1513および/またはHJ1518の結合を競合的に阻害する。さらに別のいくつかの態様においては、抗ApoE抗体は、ヒトApoEへのHJ151の結合を競合的に阻害する。さらに別のいくつかの態様においては、抗ApoE抗体は、ヒトApoEへのHJ1526の結合を競合的に阻害する。他の一態様においては、抗ApoE抗体は、ヒトApoEへのHJ158の結合を競合的に阻害する。他の一態様においては、抗ApoE抗体は、ヒトApoEへのHJ1531および/またはHJ1536の結合を競合的に阻害する。
本開示は、処置有効量の抗ApoE抗体を必要とする対象に投与することを含む、Aβアミロイドーシスを処置する方法を提供する。本開示はまた、処置有効量の抗ApoE抗体を必要とする対象に投与することを含む、脳内のAβ斑によって特徴付けられる疾患を有すると診断された対象を処置する方法を提供する。本開示はまた、処置有効量の抗ApoE抗体を必要とする対象に投与することを含む、脳における血管Aβ斑によって特徴付けられる疾患を有すると診断された対象を処置する方法を提供する。本開示はまた、処置有効量の抗ApoE抗体を必要とする対象に投与することを含む、脳内Aβ斑によって特徴付けられる疾患の進行を阻止する方法を提供する。本開示はまた、処置有効量の抗ApoE抗体を必要とする対象に投与することを含む、アルツハイマー病と診断された対象を処置する方法を提供する。本開示はまた、処置有効量の抗ApoE抗体を必要とする対象に投与することを含む、CAAと診断された対象を処置する方法を提供する。適当な抗ApoE抗体はセクションIIに記載されている。対象がヒトである態様において、抗ApoE抗体は生体ヒト対象への投与に適合する(例えば、ヒト化されている)。
本開示は、検出可能なシグナル(すなわち、測定可能な物質、または測定可能シグナルを発する物質)にコンジュゲート化された抗ApoE抗体をも提供する。非限定的な例としては、さまざまな酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性物質、陽電子放出断層撮影を用いる場合に陽電子放出金属、および非放射性常磁性金属イオンが挙げられる。例えば、本開示に従う診断に使用するために抗体にコンジュゲートすることのできる金属イオンについて、米国特許第4741900号を参照されたい。適当な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが挙げられる。適当な補欠分子族複合体の例としては、ストレプトアビジン/ビオチン、およびアビジン/ビオチンが挙げられる。適当な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミン・フルオレセイン、ダンシルクロリド、またはフィコエリスリンが挙げられる。発光物質の例としては、ルミノールが挙げられる。生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびイクオリンが挙げられる。適当な放射性物質の例としては、125I、131I、111Inまたは99Tcが挙げられる。そのような物質の発するシグナルは、例えば単一光子放射コンピュータ断層撮影(SPECT)または陽電子放出断層撮影(PET)によって測定することができる。
本開示は、セクションIIに開示した抗ApoE抗体を、その投与を促進し、安定性を高めるように含む、医薬組成物を包含する。例えば、本開示の抗ApoE抗体を、少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体または賦形剤と組み合わせて、生体対象、例えば適当な対象(すなわち、「処置を必要とする対象」または「それを必要とする対象」)に好適かつ有効に投与される医薬組成物としうる。本開示の抗ApoE抗体を調製し、必要とする対象に投与する方法は、当業者によく知られているか、または容易に決定される。抗ApoE抗体の投与経路は、例えば末梢、経口、非経口、吸入または局所でありうる。
以下の実施例は、本発明のさまざまな態様を説明するものである。
Claims (217)
- (a)配列番号25を含む軽鎖可変領域、および/または(b)配列番号84のコンセンサス配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗ApoE抗体。
- 配列番号84のコンセンサス配列が配列番号85である、請求項1に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号78または配列番号24から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号80または配列番号82から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含む、請求項1または2に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号78、配列番号24および配列番号25を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号80、配列番号82および配列番号84を含む、請求項3に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号79または配列番号24から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号81または配列番号83から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含む、請求項1または2に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号79、配列番号24および配列番号25を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号81、配列番号83および配列番号85を含む、請求項5に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15または配列番号19である、請求項1〜6のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16または配列番号20である、請求項1〜7のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号9であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号10であるか;(b)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号11であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号12であるか;(c)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号13であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号14であるか;(d)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号15であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号16であるか;または(e)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号19であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号20である、請求項1〜8のいずれかに記載の単離された抗体。
- 配列番号84または配列番号85のコンセンサス配列が配列番号50である、請求項1または2に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号47または配列番号24から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号48または配列番号49から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項10に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号47、配列番号24および配列番号25を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号48、配列番号49および配列番号50を含む、請求項10に記載の単離された抗体。
- 配列番号84のコンセンサス配列が配列番号54である、請求項1または2に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号51または配列番号24から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号52または配列番号53から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項13に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号51、配列番号24および配列番号25を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号52、配列番号53および配列番号54を含む、請求項13に記載の単離された抗体。
- 配列番号84または配列番号85のコンセンサス配列が配列番号58である、請求項1または2に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号55または配列番号24から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号56または配列番号57から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項16に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号55、配列番号24および配列番号25を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号56、配列番号57および配列番号58を含む、請求項16に記載の単離された抗体。
- 配列番号84または配列番号85のコンセンサス配列が配列番号62である、請求項1または2に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号59または配列番号24から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号60または配列番号61から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項19に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号59、配列番号24および配列番号25を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号60、配列番号61および配列番号62を含む、請求項19に記載の単離された抗体。
- 配列番号84または配列番号85のコンセンサス配列が配列番号71である、請求項1または2に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号68または配列番号24から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号69または配列番号70から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項22に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号68、配列番号24および配列番号25を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号69、配列番号70および配列番号71を含む、請求項22に記載の単離された抗体。
- (a)配列番号88を含む軽鎖可変領域;および/または(b)配列番号94のコンセンサス配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗ApoE抗体。
- 配列番号88のコンセンサス配列が配列番号89であり;および/または配列番号84のコンセンサス配列が配列番号95である、請求項25に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号86または配列番号30から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号90または配列番号92から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含む、請求項25または26に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号86、配列番号30および配列番号88を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号90、配列番号92および配列番号94を含む、請求項27に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号87または配列番号30から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号91または配列番号93から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含む、請求項25または26に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号87、配列番号30および配列番号89を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号91、配列番号93および配列番号95を含む、請求項29に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号3または配列番号17である、請求項25〜30のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号4または配列番号18である、請求項25〜31のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号3であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号4であるか;または(b)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号17であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号18である、請求項25〜32のいずれかに記載の単離された抗体。
- 配列番号88または配列番号89のコンセンサス配列が配列番号31であり、および/または配列番号94または配列番号95のコンセンサス配列が配列番号34である、請求項25または26に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号29または配列番号30から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号32または配列番号33から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項34に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号29、配列番号30および配列番号31を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号32、配列番号33および配列番号34を含む、請求項34に記載の単離された抗体。
- 配列番号88または配列番号89のコンセンサス配列が配列番号64であり;および/または配列番号94または配列番号95のコンセンサス配列が配列番号67である、請求項25または26に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号63または配列番号30から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号65または配列番号66から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項37に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号63、配列番号30および配列番号64を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号65、配列番号66および配列番号67を含む、請求項37に記載の単離された抗体。
- 配列番号107を含む軽鎖可変領域;および/または配列番号113のコンセンサス配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗ApoE抗体。
- 配列番号107のコンセンサス配列が配列番号108であり;および/または配列番号113のコンセンサス配列が配列番号114である、請求項40に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105または配列番号106から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号109または配列番号111から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含む、請求項40または41に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105、配列番号106および配列番号107を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号109、配列番号111および配列番号113を含む、請求項42に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105または配列番号106から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号110または配列番号112から選択される1つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含む、請求項40または41に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105、配列番号106および配列番号108を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号110、配列番号112および配列番号114を含む、請求項44に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号115または配列番号121である、請求項40〜45のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号116または配列番号122である、請求項40〜46のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号115であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号116であるか;または(b)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号121であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号122である、請求項40〜46のいずれかに記載の単離された抗体。
- 配列番号107または配列番号108のコンセンサス配列が配列番号117であり;および/または配列番号113または配列番号114のコンセンサス配列が配列番号120である、請求項40または41に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105または配列番号106から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号118または配列番号119から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項49に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号106、配列番号106および配列番号117を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号118、配列番号119および配列番号120を含む、請求項50に記載の単離された抗体。
- 配列番号107または配列番号108のコンセンサス配列が配列番号123であり;および/または配列番号113または配列番号114のコンセンサス配列が配列番号126である、請求項40または41に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105または配列番号106から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号124または配列番号125から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項52に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105、配列番号106および配列番号123を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号124、配列番号125および配列番号126を含む、請求項53に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号96を含み;および/または重鎖可変領域が配列番号28を含む、単離されたApoE抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号23または配列番号24から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号26または配列番号27から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項55に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号23、配列番号24および配列番号96を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号26、配列番号27および配列番号28を含む、請求項55に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号1であり;および/または重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号12である、請求項55〜57のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号1であり、重鎖可変領域が配列番号2である、請求項55〜57のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号74を含み;および/または重鎖可変領域が配列番号77を含む、単離されたApoE抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号72または配列番号73から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号75または配列番号76から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項60に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号72、配列番号73および配列番号74を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号75、配列番号76および配列番号77を含む、請求項60に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号21であり;および/または重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号22である、請求項60〜62のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号21であり、重鎖可変領域が配列番号22である、請求項60〜62のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号101を含み;および/または重鎖可変領域が配列番号104を含む、単離されたApoE抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号99または配列番号100から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号102または配列番号103から選択される1つまたはそれ以上の配列をさらに含む、請求項65に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号99、配列番号100および配列番号101を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号102、配列番号103および配列番号104を含む、請求項65に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号97であり、および/または重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号98である、請求項65〜67のいずれかに記載の単離された抗体。
- 各可変領域のフレームワーク領域が、ヒトフレームワーク領域配列との少なくとも75%の配列同一性を有する、請求項1〜68のいずれかに記載の単離された抗体。
- 単離された抗体が、ヒト定常領域配列との配列同一性が少なくとも90%である、1つまたはそれ以上の定常領域、または定常領域の一部をさらに含む、請求項1〜69のいずれかに記載の単離された抗体。
- 抗体が、モノクローナル抗体または抗体フラグメントである、請求項1〜70のいずれかに記載の単離された抗体。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜71のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)配列番号25のL3を含む軽鎖可変領域;および/または配列番号84のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗ApoE抗体。
- 重鎖のH3が配列番号85である、請求項73に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号78のL1、配列番号24のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号80のH1、配列番号82のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項73または74に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号78のL1、配列番号24のL2、および配列番号25のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号80のH1、配列番号82のH2、および配列番号84のH3を含む、請求項75に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号79のL1、配列番号24のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号81のH1、配列番号83のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項73または74に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号79のL1、配列番号24のL2、および配列番号25のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号81のH1、配列番号83のH2、および配列番号85のH3を含む、請求項77に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15または配列番号19から選択される、請求項73〜78のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16または配列番号20から選択される、請求項73〜79のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号9であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号10であるか;(b)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号11であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号12であるか;(c)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号13であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号14であるか;(d)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号15であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号16であるか;または(e)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号19であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号20である、請求項73〜80のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のH3が配列番号50である、請求項73または74に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号47のL1、配列番号24のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号48のH1、配列番号49のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項82に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号47のL1、配列番号24のL2、および配列番号25のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号48のL1、配列番号49のL2、および配列番号50のL3を含む、請求項82に記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のH3が配列番号54である、請求項73または74に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号51のL1、配列番号24のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号52のH1、配列番号53のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項85に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号51のL1、配列番号24のL2、および配列番号25のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号52のH1、配列番号53のH2、および配列番号54のH3を含む、請求項86に記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のH3が配列番号58である、請求項73または74に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号55のL1、配列番号24のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号56のH1、配列番号57のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項88に記載の単離された抗体。
- 抗ApoE抗体が、配列番号55のL1、配列番号24のL2、および配列番号25のL3;および/または配列番号56のH1、配列番号57のH2、および配列番号58のH3を含む、請求項89に記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のH3が配列番号62である、請求項73または74に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号59のL1、配列番号24のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号60のH1、配列番号61のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項91に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号59のL1、配列番号24のL2、および配列番号25のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号60のH1、配列番号61のH2、および配列番号62のH3を含む、請求項92に記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のH3が配列番号71である、請求項73または74に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号68のL1、配列番号24のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号69のH1、配列番号70のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項94に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号68のL1、配列番号24のL2、および配列番号25のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号69のH1、配列番号70のH2、および配列番号71のH3を含む、請求項94に記載の単離された抗体。
- 配列番号88のL3を含む軽鎖可変領域;および/または配列番号94のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗ApoE抗体。
- 軽鎖のL3が配列番号89であり、および/または重鎖のH3が配列番号95である、請求項97に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号86のL1、配列番号30のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み、および/または重鎖可変領域が、配列番号90のH1、配列番号92のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項97または98に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号86のL1、配列番号30のL2、および配列番号88のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号90のH1、配列番号92のH2、および配列番号94のH3を含む、請求項99に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号87のL1、配列番号30のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号91のH1、配列番号93のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項97または98に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号87のL1、配列番号30のL2、および配列番号89のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号91のH1、配列番号93のH2、および配列番号95のH3を含む、請求項101に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号3または配列番号17である、請求項97〜102のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号4または配列番号18である、請求項97〜103のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号3であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号4であるか;または(b)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号17であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号18である、請求項97〜104のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のL3が配列番号31であり、および/または重鎖可変領域のH3が配列番号34である、請求項97または98に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号29のL1、配列番号30のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号32のH1、配列番号33のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項106に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号29のL1、配列番号30のL2、および配列番号31のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号32のH1、配列番号33のH2、および配列番号34のH3を含む、請求項107に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のL3が配列番号64であり、および/または重鎖可変領域のH3が配列番号67である、請求項97または98に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号63のL1、配列番号30のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号65のH1、配列番号66のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項109に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号63のL1、配列番号30のL2、および配列番号64のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号65のH1、配列番号66のH2、および配列番号67のH3を含む、請求項110に記載の単離された抗体。
- 配列番号96のL3を含む軽鎖可変領域;および/または配列番号28のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離されたApoE抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号23のL1、配列番号24のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号26のH1、配列番号27のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項112に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号23のL1、配列番号24のL2、および配列番号96のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号26のH1、配列番号27のH2、および配列番号28のH3を含む、請求項113に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号1であり;および/または重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号12である、請求項112〜114のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号1であり、重鎖可変領域が配列番号2である、請求項112〜114のいずれかに記載の単離された抗体。
- 配列番号74のL3を含む軽鎖可変領域;および/または配列番号77のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離されたApoE抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号72のL1、配列番号73のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号75のH1、配列番号76のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項117に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号72のL1、配列番号73のL2、および配列番号74のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号75のH1、配列番号76のH2、および配列番号77のH3を含む、請求項118に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号21であり;および/または重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号22である、請求項117〜119のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号21であり、重鎖可変領域が配列番号22である、請求項117〜120のいずれかに記載の単離された抗体。
- 配列番号101のL3を含む軽鎖可変領域;および/または配列番号104のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離されたApoE抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号99のL1、配列番号100のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号102のH1、配列番号103のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項122に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号99のL1、配列番号100のL2、および配列番号101のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号102のH1、配列番号103のH2、および配列番号104のH3を含む、請求項123に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号97であり;および/または重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号98である、請求項122〜124のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号97であり、重鎖可変領域が配列番号98である、請求項122〜125のいずれかに記載の単離された抗体。
- 配列番号107のL3を含む軽鎖可変領域;および/または配列番号113のH3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体。
- 軽鎖のL3が配列番号108であり;および/または重鎖のH3が配列番号114である、請求項127に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105のL1、配列番号106のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号109のH1、配列番号111のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項127または128に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105のL1、配列番号106のL2、および配列番号107のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号109のH1、配列番号111のH2、および配列番号113のH3を含む、請求項129に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105のL1、配列番号106のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号110のH1、配列番号112のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項127または128に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105のL1、配列番号106のL2、および配列番号108のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号110のH1、配列番号112のH2、および配列番号114のH3を含む、請求項131に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号115または配列番号121である、請求項127〜132のいずれかに記載の単離された抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号116または配列番号122である、請求項127〜133のいずれかに記載の単離された抗体。
- (a)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号115であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号116であるか;または(b)軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号121であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号122である、請求項127〜134のいずれかに記載の単離された抗体。
- 軽鎖のL3が配列番号117であり;および/または重鎖のH3が配列番号120である、請求項127または128に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105のL1、配列番号106のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号118のH1、配列番号119のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項136に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105のL1、配列番号106のL2、および配列番号117のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号118のH1、配列番号119のH2、および配列番号120のH3を含む、請求項137に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域のL3が配列番号123であり;および/または重鎖可変領域のH3が配列番号126である、請求項127または128に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105のL1、配列番号106のL2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号124のH1、配列番号125のH2、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項139に記載の単離された抗体。
- 軽鎖可変領域が、配列番号105のL1、配列番号106のL2、および配列番号123のL3を含み;および/または重鎖可変領域が、配列番号124のH1、配列番号125のH2、および配列番号126のH3を含む、請求項140に記載の単離された抗体。
- 各可変領域のフレームワーク領域が、ヒトフレームワーク領域配列との少なくとも75%の配列同一性を有する、請求項73〜141のいずれかに記載の単離された抗体。
- 単離された抗体が、ヒト定常領域配列との配列同一性が少なくとも90%である、1つまたはそれ以上の定常領域、または定常領域の一部をさらに含む、請求項73〜142のいずれかに記載の単離された抗体。
- 抗体が、モノクローナル抗体または抗体フラグメントである、請求項73〜143のいずれかに記載の単離された抗体。
- 必要とする対象の脳においてアミロイド斑沈着および/またはCAAの沈着を減少させる方法において、該方法は、少なくとも1つの抗ApoE抗体を処置有効量で投与することを含み、ここで、該抗体は、(a)ヒトApoE4に、約0.1pM〜約10μM、または約0.1pM〜約1μMのKDで結合し、(b)ヒト血漿由来のApoE4、またはヒトApoE4を発現するトランスジェニックマウスの血漿由来のヒトApoE4と比較して、組換え無脂質付加(alipidated)ヒトApoE4に優先的に結合し、および(c)固定化されていない脳組織中のアミロイド斑におけるヒトApoEに結合する、方法。
- 抗体を末梢投与する、請求項145に記載の方法。
- 抗体を、局所的に、場合により中枢神経系内に直接に投与する、請求項146に記載の方法。
- アミロイド斑沈着を海馬において減少させる、請求項145〜147のいずれかに記載の方法。
- アミロイド斑沈着を大脳皮質において減少させる、請求項145〜147のいずれかに記載の方法。
- CAAの沈着を、大脳皮質表面上の穿通細動脈、および/または大脳皮質表面上の軟髄膜細動脈において減少させる、請求項145〜147のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項1、3、4、73、75または76のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項2、5、6、74、77または78のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、(a)請求項10〜12もしくは請求項82〜84;(b)請求項13〜15もしくは請求項85〜87;(c)請求項16〜18もしくは請求項88〜89;(d)請求項19〜21もしくは請求項91〜93;または(e)請求項22〜24もしくは請求項94〜96、のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項25、27、28、97、99または100のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項26、29、30、98、101または102のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、(a)請求項34〜36もしくは請求項106〜108;または(b)請求項37〜39もしくは請求項109〜111、のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項40、42、43、127、129または130のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項41、44、45、128、131または132のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、(a)請求項49〜51もしくは請求項137〜139;または(b)請求項52〜54もしくは請求項140〜141、のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項55〜57または請求項112〜114のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項65〜67または請求項122〜124のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項60〜62または請求項117〜119のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項145〜150のいずれかに記載の方法。
- 抗ApoE抗体の各可変領域が、ヒトフレームワーク領域配列との配列同一性が少なくとも75%であるフレームワーク領域を含む、請求項145〜162のいずれかに記載の方法。
- 抗ApoE抗体が、ヒト定常領域配列との配列同一性が少なくとも90%である、1つまたはそれ以上の定常領域、または定常領域の一部をさらに含む、請求項73〜142のいずれかに記載の方法。
- 抗ApoE抗体が、モノクローナル抗体または抗体フラグメントである、請求項145〜164のいずれかに記載の方法。
- 必要とする対象において少なくとも1つのAβ斑関連症状または少なくとも1つのCAA関連症状を処置する方法において、該方法は、少なくとも1つの抗ApoE抗体を処置有効量で投与することを含み、ここで、該抗体は、(a)ヒトApoE4に、約0.1pM〜約10μM、または約0.1pM〜約1μMのKDで結合し、(b)ヒト血漿由来のApoE4、またはヒトApoE4を発現するトランスジェニックマウスの血漿由来のヒトApoE4と比較して、組換え無脂質付加ヒトApoE4に優先的に結合し、および(c)固定化されていない脳組織中のアミロイド斑におけるヒトApoEに結合する、方法。
- 処置が、対象においてAβ斑の少なくとも1つの症状もしくは徴候、または少なくとも1つのCAA関連症状を、防止、減弱、回復または改善することを含む、請求項166に記載の方法。
- Aβ斑関連症状またはCAA関連症状が、神経変性、認知機能障害、行動の変化、言語機能異常、感情制御の障害、発作、神経系構造障害、神経系機能障害、アルツハイマー病発症リスクの増加、または脳アミロイドアンギオパチー発症リスクの増加から選択される、請求項166または167に記載の方法。
- 抗体を、局所的に、場合により中枢神経系内に直接に投与する、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項1、3、4、73、75または76のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項2、5、6、74、77または78のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、(a)請求項10〜12もしくは請求項82〜84;(b)請求項13〜15もしくは請求項85〜87;(c)請求項16〜18もしくは請求項88〜89;(d)請求項19〜21もしくは請求項91〜93;または(e)請求項22〜24もしくは請求項94〜96、のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項25、27、28、97、99または100のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項26、29、30、98、101または102のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、(a)請求項34〜36もしくは請求項106〜108;または(b)請求項37〜39もしくは請求項109〜111、のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項40、42、43、127、129または130のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項41、44、45、128、131または132のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、(a)請求項49〜51もしくは請求項137〜139;または(b)請求項52〜54もしくは請求項140〜141、のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項55〜57または請求項112〜114のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項65〜67または請求項122〜124のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗体が、請求項60〜62または請求項117〜119のいずれかに記載の抗ApoE抗体である、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗ApoE抗体の各可変領域が、ヒトフレームワーク領域配列との配列同一性が少なくとも75%であるフレームワーク領域を含む、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗ApoE抗体が、ヒト定常領域配列との配列同一性が少なくとも90%である、1つまたはそれ以上の定常領域、または定常領域の一部をさらに含む、請求項166〜168のいずれかに記載の方法。
- 抗ApoE抗体が、モノクローナル抗体または抗体フラグメントである、請求項155〜184のいずれかに記載の方法。
- (a)ヒト血漿ApoEをブロッキングタンパク質と接触させること、(b)前記のタンパク質でブロックした血漿ApoEを、被検抗ApoE抗体に暴露すること、および(c)前記血漿ApoEに結合した抗ApoE抗体の存在を検出すること、を含む、ヒト血漿ApoEに対する抗ApoE抗体の結合親和性を測定する方法。
- ステップ(b)において、前記のタンパク質でブロックした血漿ApoEを、さまざまな濃度の抗ApoE抗体に暴露すること、および(d)前記抗体のIC50結合親和性を計算すること、をさらに含む、請求項186に記載の方法。
- 動物に投与されたとき、血漿中の薬物動態クリアランス値がアイソタイプコントロール抗体のクリアランス値の25倍未満である、血漿由来ApoEに特異的に結合しない単離された抗ApoE抗体。
- 血漿クリアランス値がアイソタイプコントロールの20、15、10、5または3倍未満である、請求項188に記載の単離された抗体。
- 血漿クリアランス値がアイソタイプコントロールの3倍未満である、請求項189に記載の単離された抗体。
- アイソタイプコントロールが、前記動物中には存在しない抗原に結合する、請求項188に記載の単離された抗体。
- アイソタイプコントロールが、ウイルスまたは細菌抗原に結合する、請求項188に記載の単離された抗体。
- アイソタイプコントロールがIgG抗体である、請求項188に記載の単離された抗体。
- アイソタイプコントロールがIgG2a抗体である、請求項188に記載の単離された抗体。
- 前記動物がヒトである、請求項188に記載の単離された抗体。
- 前記動物が、ヒトApoEを発現するよう改変されたマウスである、請求項188に記載の単離された抗体。
- 抗体が、無脂質付加ApoEに結合する、請求項188に記載の単離された抗体。
- 無脂質付加ApoEが組換えApoEである、請求項198に記載の単離された抗体。
- 無脂質付加ApoEがアミロイド斑に存在する、請求項198に記載の単離された抗体。
- 無脂質付加ApoEが凝集形態である、請求項198に記載の単離された抗体。
- 抗体が、非凝集ApoEよりも凝集ApoEに優先的に結合する、請求項198に記載の単離された抗体。
- 凝集ApoEが、ApoEの酸化または熱処理によって調製され、超遠心分離によって単離される、請求項200または201に記載の単離された抗体。
- ApoEがApoE4である、請求項188〜202のいずれかに記載の単離された抗体。
- 抗体が無脂質付加ApoE4に結合する、請求項188〜203のいずれかに記載の単離された抗体。
- 抗体が、無脂質付加ApoE3および/またはApoE4に、他の無脂質付加ApoEアイソフォームに対するよりも優先的に結合する、請求項188〜203のいずれかに記載の単離された抗体。
- 抗体が、(a)ヒトApoE4に、約0.1pM〜約10μM、または約0.1pM〜約1μMのKDで結合し、(b)ヒト血漿由来のApoE4、またはヒトApoE4を発現するトランスジェニックマウスの血漿由来のヒトApoE4と比較して、組換え無脂質付加ヒトApoE4に優先的に結合し、および(c)固定化されていない脳組織中のアミロイド斑におけるヒトApoEに結合する、請求項188に記載の単離された抗体。
- 抗体が、
配列番号25を含む軽鎖可変領域、および/または配列番号84を含む重鎖可変領域;
配列番号88を含む軽鎖可変領域、および/または配列番号94を含む重鎖可変領域;
配列番号74を含む軽鎖可変領域、および/または配列番号77を含む重鎖可変領域;
配列番号25のL3を含む軽鎖可変領域、および/または配列番号84のH3を含む重鎖可変領域;
配列番号88のL3を含む軽鎖可変領域、および/または配列番号94のH3を含む重鎖可変領域;または
配列番号74のL3を含む軽鎖可変領域、および/または配列番号77のH3を含む重鎖可変領域
を含む、請求項188に記載の単離された抗体。 - 請求項202に記載される凝集ApoEを含む凝集ApoEに結合する抗ApoE抗体を検出するためのアッセイ。
- 請求項1〜144または請求項188〜207のいずれかに記載の抗体、および薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 分散剤、緩衝剤、界面活性剤、保存剤、可溶化剤、等張化剤または安定剤をさらに含む、請求項209に記載の医薬組成物。
- 担体が、生理食塩液、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂、またはそれらの組み合わせを含む、請求項209に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜144または請求項188〜207のいずれかに記載の抗体。
- CNSにおけるアミロイド斑沈着および/またはCAAの沈着の減少処置において使用するための、請求項1〜144または請求項188〜207のいずれかに記載の抗体。
- 少なくとも1つのAβ斑関連症状または少なくとも1つのCAA関連症状の処置において使用するための、請求項1〜154のいずれかに記載の抗体。
- アルツハイマー病の処置において使用するための、請求項1〜144または請求項188〜207のいずれかに記載の抗体。
- CNSにおけるアミロイド斑沈着および/またはCAAの沈着を減少させる医薬の製造において使用するための、請求項1〜144または請求項188〜207のいずれかに記載の抗体。
- 少なくとも1つのAβ斑関連症状または少なくとも1つのCAA関連症状を処置する医薬の製造において使用するための、請求項1〜144または請求項188〜207のいずれかに記載の抗体。
- アルツハイマー病を処置する医薬の製造において使用するための、請求項1〜144または請求項188〜207のいずれかに記載の抗体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022164847A JP2022191397A (ja) | 2016-10-28 | 2022-10-13 | 抗apoe抗体 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662414413P | 2016-10-28 | 2016-10-28 | |
US62/414,413 | 2016-10-28 | ||
US201762533336P | 2017-07-17 | 2017-07-17 | |
US62/533,336 | 2017-07-17 | ||
PCT/US2017/058874 WO2018081642A1 (en) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | Anti-apoe antibodies |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022164847A Division JP2022191397A (ja) | 2016-10-28 | 2022-10-13 | 抗apoe抗体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020506162A true JP2020506162A (ja) | 2020-02-27 |
JP2020506162A5 JP2020506162A5 (ja) | 2021-02-04 |
JP7236737B2 JP7236737B2 (ja) | 2023-03-10 |
Family
ID=62024064
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019523734A Active JP7236737B2 (ja) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | 抗apoe抗体 |
JP2022164847A Pending JP2022191397A (ja) | 2016-10-28 | 2022-10-13 | 抗apoe抗体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022164847A Pending JP2022191397A (ja) | 2016-10-28 | 2022-10-13 | 抗apoe抗体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11124562B2 (ja) |
EP (1) | EP3532034A4 (ja) |
JP (2) | JP7236737B2 (ja) |
AU (2) | AU2017350947B2 (ja) |
CA (1) | CA3042236A1 (ja) |
WO (1) | WO2018081642A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3532034A4 (en) | 2016-10-28 | 2020-12-02 | Washington University | ANTI-APOE ANTIBODIES |
US20220296707A1 (en) * | 2019-06-04 | 2022-09-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Anti-opioid compounds and methods of making and using same |
CN112538113B (zh) * | 2020-08-06 | 2023-07-21 | 武汉天德生物科技有限公司 | 杂交瘤细胞株ace8及其产生的apoe4点突变单克隆抗体 |
US20240018228A1 (en) * | 2020-08-28 | 2024-01-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibodies specific to ccl21 and methods of use |
CN118184783B (zh) * | 2024-05-09 | 2024-07-09 | 成都微芯新域生物技术有限公司 | Hla-g抗体及其制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008502311A (ja) * | 2003-11-28 | 2008-01-31 | アストラゼネカ アーベー | 抗体 |
WO2013168174A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Apoe4 antibodies for treatment of neurodegenerative conditions |
JP2014502276A (ja) * | 2010-12-02 | 2014-01-30 | ワシントン・ユニバーシティ | アミロイドプラーク関連症状の治療のための組成物及び方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4741900A (en) | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
US6313089B1 (en) | 1997-08-20 | 2001-11-06 | Duke University | Complexes of apolipoprotein E and ciliary neurotrophic factor (CNTF) and methods of use |
AU4178601A (en) * | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Univ Washington | Humanized antibodies that sequester abeta peptide |
WO2001072307A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of treating cognitive decline disease conditions with androgens |
CA2478547C (en) | 2001-12-03 | 2011-09-20 | Abgenix, Inc. | Identification of high affinity molecules by limited dilution screening |
GB0200757D0 (en) * | 2002-01-15 | 2002-02-27 | Univ Manchester | Diagnostic methods |
WO2008073300A2 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Monoclonal antibodies against angptl3 |
DE102009047243A1 (de) * | 2009-11-27 | 2011-06-01 | Orgentec Diagnostika Gmbh | Monospezifische Polypeptidreagenzien |
US9102717B2 (en) | 2010-03-01 | 2015-08-11 | The J. David Gladstone Institutes | Antibody specific for apolipoprotein and methods of use thereof |
CA2825791A1 (en) * | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Neotope Biosciences Limited | Apoe immunotherapy |
US20150140672A1 (en) | 2011-12-19 | 2015-05-21 | Washington University | Methods for detecting amyloid beta amyloidosis |
BR112014014960A2 (pt) | 2011-12-19 | 2017-06-13 | Univ Washington | métodos para o diagnóstico da doença de alzheimer |
JP2016506491A (ja) | 2012-11-20 | 2016-03-03 | ワシントン・ユニバーシティWashington University | アミロイドβ富化動態の解析を用いるアミロイド病態の診断方法 |
WO2015187992A2 (en) * | 2014-06-05 | 2015-12-10 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Map44 polypeptides and constructs based on natural antibodies and uses thereof |
US20170218058A1 (en) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | Alector, LLC | Anti-apoe4 antigen-binding proteins and methods of use thereof |
EP3532034A4 (en) | 2016-10-28 | 2020-12-02 | Washington University | ANTI-APOE ANTIBODIES |
-
2017
- 2017-10-27 EP EP17865058.6A patent/EP3532034A4/en active Pending
- 2017-10-27 WO PCT/US2017/058874 patent/WO2018081642A1/en unknown
- 2017-10-27 CA CA3042236A patent/CA3042236A1/en active Pending
- 2017-10-27 US US16/345,637 patent/US11124562B2/en active Active
- 2017-10-27 JP JP2019523734A patent/JP7236737B2/ja active Active
- 2017-10-27 AU AU2017350947A patent/AU2017350947B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-24 US US17/410,686 patent/US11926660B2/en active Active
-
2022
- 2022-10-13 JP JP2022164847A patent/JP2022191397A/ja active Pending
-
2024
- 2024-05-10 AU AU2024203123A patent/AU2024203123A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008502311A (ja) * | 2003-11-28 | 2008-01-31 | アストラゼネカ アーベー | 抗体 |
JP2014502276A (ja) * | 2010-12-02 | 2014-01-30 | ワシントン・ユニバーシティ | アミロイドプラーク関連症状の治療のための組成物及び方法 |
WO2013168174A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Apoe4 antibodies for treatment of neurodegenerative conditions |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J NEUROSCI., 2014 MAY 21, VOL. 34, NO. 21, PP. 7281-7292, JPN6021032185, ISSN: 0004798309 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3532034A1 (en) | 2019-09-04 |
US20190270794A1 (en) | 2019-09-05 |
AU2017350947B2 (en) | 2024-02-15 |
EP3532034A4 (en) | 2020-12-02 |
US11926660B2 (en) | 2024-03-12 |
AU2017350947A1 (en) | 2019-05-16 |
CA3042236A1 (en) | 2018-05-03 |
JP7236737B2 (ja) | 2023-03-10 |
AU2024203123A1 (en) | 2024-05-30 |
JP2022191397A (ja) | 2022-12-27 |
US11124562B2 (en) | 2021-09-21 |
US20220411485A1 (en) | 2022-12-29 |
WO2018081642A1 (en) | 2018-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7236737B2 (ja) | 抗apoe抗体 | |
CN107847595B (zh) | 特异性针对过度磷酸化τ蛋白的抗体及其使用方法 | |
JP7348987B2 (ja) | ピログルタメートアミロイド-βに対する抗体及びその使用 | |
US20150315267A1 (en) | A method of reducing brain amyloid plaques using anti-ab antibodies | |
TW201900682A (zh) | 抗phf-tau抗體及其用途 | |
US20210284727A1 (en) | Anti-trem-2 agonist antibodies | |
JPWO2018030405A1 (ja) | Hmgb1に対する抗体、及びそれを含有するアルツハイマー病を治療又は予防するための組成物 | |
JP2024026683A (ja) | 末梢神経障害又は末梢神経障害若しくはアストロサイト障害が認められる疾患に伴う疼痛の予防又は治療方法 | |
JP2024512589A (ja) | 抗タウ抗体及びその使用 | |
US20200385461A1 (en) | Fusion constructs and uses thereof | |
US11440953B2 (en) | Anti-abeta antibodies | |
US20230365665A1 (en) | ANTIBODY COMPOSITIONS TARGETING NON-PHOSPHORYLATED a-SYNUCLEIN AGGREGATES | |
WO2024155891A2 (en) | Lilrb4/ilt3 antagonist compositions and methods of use thereof | |
WO2024101345A1 (ja) | 異常タンパク質の凝集体蓄積が関与する疾患の予防又は治療剤 | |
WO2021145435A1 (ja) | 認知症の予防又は治療剤 | |
WO2023247312A1 (en) | Anti-transthyretin (ttr) binding proteins and uses thereof | |
WO2022060236A1 (en) | ANTIBODY COMPOSITIONS TARGETING NON-PHOSPHORYLATED α-SYNUCLEIN AGGREGATES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201026 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201026 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20201026 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210813 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210824 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220218 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221013 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20221013 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20221025 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221122 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221129 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230124 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7236737 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |