JP2020505334A - 治療抗IgE抗体並びにその方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[0002] 81.9kbサイズの「20180103_034044_169WOl_seq_ST25」と命名された配列表のASCIIテキストファイルの内容は、2018年1月3日に作成し、本出願とともにEFS−Webを介して電子的に提出され、参照により全体として本明細書に援用される。
[0004] 本発明は、National Institutes of Healthにより授与された助成金番号2R44AI102279−03A1のもと政府支援によりなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
[0006] 1.本発明の分野
[0007] 本発明は、一般に、IgGへの低親和性結合を有するヒト化抗体に関する。
[0009] 免疫グロブリンE(IgE)は、ヒトにおける抗体の5つの主要なクラスの1つを構成する。IgEは、2つのε重鎖及び2つのκ軽鎖又は2つのλ軽鎖からなる単一の4鎖単位である。IgEは、μ重鎖産生からε重鎖産生への重鎖クラススイッチングを受けたB細胞により合成及び分泌される。IgEは血液中の総Igの1パーセント未満を占めるが、この免疫グロブリンは、アレルギー応答における中心的な役割を担うものである。
[0013] 一部の実施形態において、本発明は、DTAVYYCAR(配列番号7)を含むVH鎖並びにLQAED(配列番号11)とAAPSV(配列番号12)、GTKL(配列番号13)、及びRFSGS(配列番号14)から選択される少なくとも1つの配列とを含むVL鎖を含むモノクローナル抗体(hLAAIGE)を提供する。
である。一部の実施形態において、VH鎖は、以下の配列VQLX1QSG(配列番号17)、PGX2SX3X4X5SCX6ASGX7TF(配列番号18)、WVRQAPGX8GLEW(配列番号19)、WGX9GTX10VTVSSA(配列番号20)、SLX11X12X13DAVYYCAR(配列番号21)、及びRX14X15X16X17X18DX19SX20X21T(配列番号22)のいずれか1つ以上を含み、X1〜X21は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である。一部の実施形態において、VH鎖は、以下の配列VQLX1QSG(配列番号17)、PGX2SX3X4X5SCX6ASGX7TF(配列番号18)、WVRQAPGX8GLEW(配列番号19)、WGX9GTX10VTVSSA(配列番号20)、SLX11X12X13DTVYYCAR(配列番号21)、及びRX14X15X16X17X18DX19SX20X21T(配列番号22)のいずれか1つ以上を含み、XIは、V又はG、好ましくは、Vであり、X2は、A又はR、好ましくは、Aであり、X3は、L又はV、好ましくは、Vであり、X4は、K又はR、好ましくは、Kであり、X5は、L又はV、好ましくは、Vであり、X6は、A又はK、好ましくは、Kであり、X7は、F又はY、好ましくは、Yであり、X8は、K又はQ、好ましくは、Qであり、X9は、R又はQであり、X10は、L又はTであり、X11は、T、K、又はRであり、X12は、A又はSであり、X13は、E又はDであり、X14は、F又はVであり、X15は、T又はVであり、X16は、I、F、又はMであり、X17は、S又はTであり、X18は、L、R、又はTであり、X19は、N又はT、好ましくは、Tであり、X20は、K、T、又はVであり、X21は、N又はS、好ましくは、Sである。一部の実施形態において、VH鎖は、配列番号2に対して約75%〜約100%、好ましくは、約80%〜約100%、より好ましくは、約90%〜100%、よりさらに好ましくは、約95%〜約100%、最も好ましくは、約99%〜100%の同一性パーセントを有する配列を含む。一部の実施形態において、VH鎖は、配列番号68、配列番号69、又は配列番号70を含む。一部の実施形態において、VH鎖は、配列番号1に対して少なくとも約90%から100%まで、好ましくは、約91%から100%まで、より好ましくは、約95%から100%まで、よりさらに好ましくは、約97%から100%まで、最も好ましくは、約99%から100%までの同一性パーセントを有する配列を含む。一部の実施形態において、VH鎖は、配列番号23の少なくとも10、20、30、40、又は50個の連続アミノ酸残基を含む。一部の実施形態において、VH鎖は、配列番号23を含む。
を含み、それぞれのXは、独立して、任意のアミノ酸である。一部の実施形態において、VL鎖は、以下の配列RFSGSX22SG(配列番号24)、LTX23SX24LQAEDX254AX26YY(配列番号25)、FGX27GTKL(配列番号26)、AAPSVX28X29FPPSX30EX3lL(配列番号27)、AX32X33VCLX34X35X36FYP(配列番号28)、HX37X38YX39CX40VTHX41G(配列番号29)、PX42SX43X44X45SX45GX47X48X49TIX50C(配列番号30)、QX51X52PGX53X54PKLX55IY(配列番号31)のいずれか1つ以上を含み、X22〜X55は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である。一部の実施形態において、VL鎖は、以下の配列RFSGSX22SG(配列番号24)、LTX23SX24LQAEDX254AX26YY(配列番号25)、FGX27GTKL(配列番号26)、AAPSVX28X29FPPSX30EX31L(配列番号27)、AX32X33VCLX34X35X36FYP(配列番号28)、HX37X38YX39CX40VTHX41G(配列番号29)、PX42SX43X44X45SX45GX47X48X49TIX50C(配列番号30)、QX51X52PGX53X54PKLX55IY(配列番号31)のいずれか1つ以上を含み、X22は、G又はKであり、X23は、I又はVであり、X24は、G又はSであり、X25は、E又はVであり、X26は、D又はVであり、X27は、G、S、又はQであり、X28は、F又はTであり、X29は、I又はLであり、X30は、D又はSであり、X31は、E又はQであり、X32は、S又はTであり、X33は、L又はVであり、X34は、I又はLであり、X35は、N又はSであり、X36は、D又はNであり、X37は、K又はRであり、X38は、S又はVであり、X39は、A又はSであり、X40は、E又はQであり、X41は、E又はQであり、X42は、A、D、又はPであり、X43は、A、L、又はVであり、X44は、A又はSであり、X45は、G又はVであり、X46は、L又はPであり、X47は、E又はQであり、X48は、R又はSであり、X49は、A、I、又はVであり、X50は、N又はSであり、X51は、H又はQ、好ましくは、Qであり、X52は、H又はKであり、X53は、K又はQであり、X54は、A又はPであり、X55は、L又はMである。一部の実施形態において、VL鎖は、配列番号4に対して少なくとも約65%から100%までの同一性パーセントを有する配列を含む。一部の実施形態において、VL鎖は、配列番号4、配列番号5、及び配列番号6からなる群から選択される配列を含む。一部の実施形態において、VL鎖は、配列番号32、配列番号65、又は配列番号67を含む。
[0023] 本発明は、以下の図面を参照してさらに理解される。
[0035] 特に示されない限り、本明細書において使用される全ての科学及び技術用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解される意味を有する。
[0063] 本発明は、ヒトIgEに対する約1×10−5M〜約1×10−9MのKd、好ましくは、約1×10−6M〜約1×10−9MのKd、より好ましくは、約1×10−6M〜約1×10−8MのKd(「Biacore法」、すなわち、骨髄腫IgEと結合しているCM5センサーチップを有するBiacore T2000機器を使用する表面プラズモン共鳴により計測(参照により全体として本明細書に援用されるZhang, et al. J. Immunol. (2017)DOI:10. 4049/j immunol. 1602022参照)の低い結合親和性を示すヒト化抗体を提供する。本発明によるヒト化低親和性抗IgE抗体は、本明細書において「hLAAIGE」と称される。
[0065] 本明細書に例示されるhLAAIGEの安全性プロファイルを上記の複数のアプローチ及び方法により重点的に評価し、図1〜図8にまとめた。フローサイトメトリーベースの好塩基球活性化試験(BAT)については、BAT活性化のマーカーとしての血液好塩基球の強力なCD63発現を誘導した陽性BAT対照(E4.15、高親和性抗ヒトIgE mAb、及びfMLP、非IgE−FcεRI経路を介する好塩基球アクチベーター)とは対照的に、hLAAIGEクローンE59(図1)、E14、E17、E23、及びS91(図2)は、50μg/mlまでの濃度で好塩基球CD63発現も誘導せず、好塩基球ヒスタミン放出も誘発しない(図3)。E14、E17、E23、及びE59はファウンダーE17から誘導し、S91はファウンダーF11から誘導し、H6.2はファウンダーP6.2から誘導した。100μg/mlまでの濃度におけるこれらのhLAAIGEは、培養皮膚肥満細胞(図4)及び新たに単離された肺肥満細胞(図5)の脱顆粒(脱顆粒マーカーとしてβ−ヘキソアミニダーゼ−αを使用)を誘発しなかった。hFcεRIα Tgマウスモデルについては、hLAAIGEは、50μg/mlまで局所PCA反応を誘発せず(図6)、全身性アナフィラキシー(データ示さず、一例としてE59からのデータを使用、図7及び図8)も誘発しない。これらの包括的データは、選択されたhLAAIGEが脱顆粒/アレルギーエフェクター細胞からのメディエーター放出を誘発する能力を欠くことを実証した。
[0068] ピーナッツ及びネコアレルギー対象の血液好塩基球活性化試験(BAT)、ヒトFcεRIαトランスジェニックマウスモデルにおけるピーナッツアレルギーIgE媒介受動皮膚アナフィラキシー(PCA)並びにダンシル−IgE媒介全身性アナフィラキシーを用いてhLAAIGEの治療効果を評価した。図11〜図14に提示されるBATデータは、ピーナッツ(図11及び図12)及びネコ(図13及び図14)アレルギー対象BATの両方がhLAAIGEにより用量依存的にかなり抑制されることを示し、それらの選択されたhLAAIGEがピーナッツ及びネコアレルギーBATの両方に対するかなりの遮断効果を示すことを実証した。hFcεRIα Tgマウスモデルにおいて、hLAAIGEは、ピーナッツアレルギーIgE媒介PCA(図15〜図17)及びダンシル−IgE媒介全身性アナフィラキシー(図18及び図19)を抑制した。
[0070] hLAAIGEクローンE59が優れた安全性プロファイル及び治療効果を呈したため、E59を使用してhLAAIGEの作用機序を確認した。FITC標識ヒトIgE感作hFcεRIα陽性骨髄由来肥満細胞(BMMC)については、IgEは大部分が細胞表面中で確認され、対照hIgG1処理BMMCにおいて細胞内緑色シグナルは最小であった。対照的に、E59処理BMMCは、共焦点セクションにおける全てのレベルを介して分散した有意な細胞内IgE(緑色シグナル)を呈したが、hIgG1対照処理BMMCは呈さず(図20及び図21)、E59は表面IgEの内在化を誘発するが、対照hIgG1は誘発しないことを実証した。
[0073] ヒト化クローン間で、VH配列の一部の同一性パーセントは変動した。例えば、ヒト化クローンの同一性パーセントは、VH配列の以下の一部について約75%〜100%の範囲であった:
[0074] したがって、一部の実施形態において、本発明によるhLAAIGEは、配列番号2に対して約75%〜約100%、好ましくは、約80%〜約100%、より好ましくは、約90%〜100%、よりさらに好ましくは、約95%〜約100%、最も好ましくは、約99%〜100%の同一性パーセントを有するVH配列の一部を有する。
と約99%の同一性パーセントを有するVL配列(配列全体にわたる)を有する。
YMHWYQQKPGQPPKLLIYYASNLESGVPDRFSGS(配列番号4)。
YMHWYQQKPGQPPKLLIYYASNLESGVPDRFSGS(配列番号4)
YMHWYQQKPGQPPKLLIYYASNLKAGVPDRFSGS(配列番号5)
YVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSKRPSGVPDRFSGS(配列番号6)
からなる群から選択されるVL配列の一部を有する。
を有するVH鎖及び
を有するVL鎖を含み、それぞれのXは、独立して、任意のアミノ酸である。
の少なくとも10、20、30、40、又は50個の連続アミノ酸残基を含む。
を含み、X56は、A又はSであり、X57は、E又はKであり、X58は、A又はSである。
の少なくとも10個の連続アミノ酸残基を含む。一部の実施形態において、hLAAIGEにより認識されるIgEエピトープは、以下の配列YQCRVTHPHLPR(配列番号34)、YQCRVTHPHLPRALM(配列番号35)、EYQCRVTHPHLPR(配列番号36)、ETYQCRVTHPHLPRALM(配列番号37)、PRGVSAYLSR(配列番号38)、NPRGVSAYLSR(配列番号39)、PSPFDLFIRK(配列番号40)、RPSPFDLFI(配列番号41)、RPSPFDLFIRK(配列番号42)、PRGVSAYLSRPSPFDLFI(配列番号43)、PRGVSAYLSRPSPFDLFIRK(配列番号44)、及びNPRGVSAYLSRPSPFDLFIRK(配列番号45)の1つ以上を含み、又は本質的にそれからなり、又はそれからなる。
[0105] 本発明によるhLAAIGEは、当分野における任意の方法、例えば、タンパク質合成、組換え技術などにより産生することができる。
[0110] 一部の実施形態において、本発明は、hLAAIGEの1つ以上のアミノ酸配列をコードする核酸分子を対象とする。このような核酸分子は、目的標的細胞(例えば、コード抗体を合成するように遺伝子改変された細胞)中でのヌクレオチド配列の発現を可能とする1つ以上の調節エレメント、例えば、プロモーター及びエンハンサーに作動可能に結合させることができる。好適なプロモーター及びエンハンサーは、当分野において公知である。
[0112] 一部の実施形態において、核酸分子は、発現ベクター及び/又はクローニングベクター中に存在する。本発明のhLAAIGEが2つの別個のポリペプチドを含む場合、その2つのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を同一又は別個のベクター中でクローニングすることができる。好適なベクターは、当分野において公知であり、それとしては、選択マーカー、複製起点、並びにベクターの複製及び/又は維持を提供する他の特徴部を挙げることができる。
[0114] 一部の実施形態において、本発明による宿主細胞は、本発明による1つ以上の核酸分子を含有する。一部の実施形態において、宿主細胞は、本発明によるhLAAIGEを産生し得る。一部の実施形態において、宿主細胞は、ハイブリドーマである。
[0116] 一部の実施形態において、本発明による組成物は、1つ以上のhLAAIGEを含む。一部の実施形態において、組成物は、有効量の1つ以上のhLAAIGEを含む。一部の実施形態において、組成物は、実質的に純粋、例えば、少なくとも約80%〜85%純粋、少なくとも約85%〜90%純粋、少なくとも約90%〜95%純粋、又は98%〜99%以上純粋であり、例えば、汚染物質、例えば、細胞残屑、1つ以上のhLAAIGEの合成から生じる副生物、及びhLAAIGE以外の生体分子を有さない。一部の実施形態において、本発明による組成物は、塩、例えば、NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4など;緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エンタンスルホン酸)(HEPES)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、N−トリス[ヒドロキシメチル]メチル−3−アミノプロパンスルホン酸(TAPS)など;可溶化剤;洗浄剤、例えば、非イオン性洗浄剤、例えば、Tween-20など;プロテアーゼ阻害剤;グリセロールなどの1つ以上を含む。
[0124] 本発明の医薬組成物は、単位剤形で提供することができる。本明細書において使用される「単位剤形」は、治療すべき対象のための単位投与量として適合された物理的に区別される単位を指し;それぞれの単位は、要求される薬学的に許容可能な担体との関連で所望の治療効果を産生するように計算された所定量の活性成分を含有する。本発明の単位剤形についての仕様は、活性成分の特有の特徴及び達成すべき特定の治療効果、並びに個体の治療のためのそのような活性成分の配合の分野における固有の制限により定められる。
[0130] 一部の実施形態において、本発明は、IgEにより媒介される疾患又は障害を治療する方法を提供する。本方法は、一般に、治療有効量の1つ以上のhLAAIGEを単独で(例えば、単剤療法で)又は1つ以上の追加の治療剤との組合せで(組合せ療法で)対象に投与することを含む。一部の実施形態において、1つ以上の抗体は、医薬組成物の形態で投与する。「治療すること」、「治療する」、又は「治療」は、IgE媒介障害及び/又はその付随症状の少なくとも1つを軽減させ、又は解消することを意味する。本明細書において使用される、疾患、障害、又は病態を「軽減させる」ことは、その疾患、障害、又は病態の症状の重症度及び/又は発生頻度を低減させることを意味する。本明細書における「治療すること」、「治療する」、又は「治療」への言及は、治癒的、緩和的、及び予防的治療への言及を含むことが理解される。一部の実施形態において、1つ以上のhLAAIGEの治療有効量は、単独で(例えば、単剤療法で)又は1つ以上の追加の治療剤との組合せで(例えば、組合せ療法で)投与される場合、対象におけるIgE媒介障害の症状を、対照又は治療前に取られたベースライン計測値と比較して少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%又はそれ以上だけ低減させる量である。
[0140] 一部の実施形態において、本発明は、1つ以上のhLAAIGEを含むキット(例えば、治療キット)である。このようなキットは、例えば、本発明による方法の実施において有用である。
[0145] 以下の実施例は、当業者に本発明を作製及び使用する方法の完全な開示及び説明を提供するために記載され、本発明者らが発明としてみなすものの範囲を限定するものではなく、本発明者らが以下の実験が全て又は実施された唯一の実験であることを表すものでもない。使用数字(例えば、量、温度など)に関して精度を確保するための労力がなされてきたが、いくらかの実験誤差及び偏差を考慮すべきである。特に示されない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。標準的な略語を使用することができ、例えば、bp、塩基対;kb、キロベ−ス;pl、ピコリットル;s又はsec、秒;min、分;h又はhr、時間;aa、アミノ酸;kb、キロベース;bp、塩基対;nt、ヌクレオチド;i.m.、筋肉内(筋肉内に);i.p.、腹腔内(腹腔内に);s.c.、皮下(皮下に);〜、約、など、及びアミノ酸一文字及び三文字コード。
ヒト化抗ヒトIgE抗体の生成
[0148] 低親和性抗ヒトIgE(LAAIGE)ファウンダーマウスmAb、すなわち、ファウンダーE17、ファウンダーF11、及びファウンダーP6.2を産生するハイブリドーマ細胞系を、国際公開第2015/013668号に開示の方法に従って作製した。
ファウンダーE17 VH cDNA:
ファウンダーE17 VHタンパク質:
ファウンダーE17 VL cDNA:
ファウンダーE17 VLタンパク質:
[0150] ファウンダーF11のcDNA及び予測タンパク質配列は、以下である:
ファウンダーF11 VH cDNA:
ファウンダーF11 VHタンパク質:
ファウンダーF11 VL cDNA:
ファウンダーF11 VLタンパク質:
[0151] ファウンダーP6.2のcDNA及び予測タンパク質配列は、以下である:
ファウンダーP6.2 VH cDNA:
ファウンダーP6.2 VHタンパク質:
ファウンダーP6.2 VL cDNA:
ファウンダーP6.2 VLタンパク質:
[0152] ファウンダーF11、ファウンダーE17、及びファウンダーP6.2は、それぞれ約6.92×10−7、8.19×10−8、及び約2.54×10−6ΜのヒトIgEについての結合親和性を有する。それぞれの重鎖可変(VH)及び軽鎖可変(VL)領域の相補性決定領域(CDR)配列及び特異性決定領域(SDR)を、最も相同的なヒト生殖系列配列のフレームワーク(FR)領域中に移植した。全ての組換えmAbを、スモールスケール(50mlの形質移入容量)で293細胞中で一過的に発現させ、下流適用のためにプロテインA親和性カラムにより精製した。組換え抗体を発現せず、又は<1μg/mlの組換え抗体を発現するヒト化mAbを排除した。α−IgEへのヒト化LAAIGE(hLAAIGE)の親和性は、アミンカップリングにより骨髄腫IgEと結合しているCM5センサーチップを有するBiacore T2000機器(Biacore AB, Uppsala, Sweden)を使用する表面プラズモン共鳴により決定した。0.15MのNaCl、10mMのHEPES、pH7.4、3mMのEDTA、及び0.005%のポリソルベート20を含有するHBS−EPアッセイ緩衝液中で精製hLAAIGEを溶解させた。溶液は結合分析のために50μl/分の流量においてセンサを横断させた。結合結果は、共鳴単位で表現した。速度論的試験をBIAevaluation Software Version 4.1により分析した。Biacore T2000の感度限界(<5×10−5M)よりも低いIgEに対する親和性を有するクローンはさらに分析せず、約7×10−6M〜約7×10−8Mの範囲のIgE親和性を有する抗体を、それらの治療潜在性及び安全性プロファイルのさらなる評価のために選択した。細胞表面結合IgEへの選択hLAAIGEの結合は、骨髄腫IgEにより感作されたヒトFcεRIα発現3D10細胞を使用して確認した。
E59 VH:
E59 VL:
E14 VH:
E14 VL:
E17 VH:
E17 VL:
E23 VH:
E23 VL:
S91 VH:
S91 VL:
H6.2 VH:
H6.2 VL:
[0154] Biacore法により計測されたヒトIgEに対するhLAAIGEの結合親和性は、以下である:E23=1.09×10−7M、E14=6.72×10−8M、E59=1.64×10−7M、E17=1.4×10−7M、S91=7.41×10−6M、及びH6.2約5×10−5MのKd。
、
、又は
を含むVH鎖を有する。
活性及び効力アッセイ
[0157] 所与のhLAAIGEの活性及び治療効力は、1)ピーナッツ及びネコアレルギー対象の血液好塩基球活性化試験(BAT)の阻害;2)hFcεRIαトランスジェニックマウスモデルにおけるピーナッツアレルギーIgE媒介受動皮膚アナフィラキシー(PCA)の阻害;及び3)hFcεRIαトランスジェニックマウスモデルにおけるダンシル−IgE媒介全身性アナフィラキシーの阻害により決定した。
[0159] 好塩基球活性化試験(BAT)アッセイを実施して種々の濃度における好塩基球活性化を誘導するそれぞれのヒト化mAbの能力を決定した。所与のhLAAIGEが好塩基球を活性化させるか否かを試験するため、ネコ又はピーナッツアレルギー対象からの血液(100μl)を、1〜50μg/mlの範囲の変動量の所与のhLAAIGEと37℃において20分間インキュベートした。活性化反応をEDTAにより停止させ、次いで細胞を氷上でCD123−FITC/CD63−PE HLA−Dr−PerCPのカクテルにより20分間染色した。次いで赤血球の溶解を行い、染色細胞をフローサイトメトリーにより分析した。好塩基球集団をCD123陽性HLA−Dr陰性集団においてゲーティングした。好塩基球集団におけるCD63発現を計算及び分析した。
[0162] 受動皮膚アナフィラキシー(PCA)アッセイを実施してピーナッツ及びネコアレルギーIgE媒介PCAを遮断するそれぞれのヒト化mAbの能力を調査した。hFcεRIα Tgマウスの背中皮膚に、一晩〜4日間の局所感作のためにピーナッツアレルギー対象の血漿から精製されたIgEを皮内注射した(1つのマウス皮膚当たり8〜10個のスポット)。所与のhLAAIGEが肥満細胞を活性化させるか否かを試験するため、感作スポットに、種々の量の所与のhLAAIGE(1〜100μg/mlの範囲)の局所注射を与え、PBS陰性対照;及び陽性対照としてのポリクローナルウサギ抗ヒトIgE(0.1〜1μg/ml)を用いた。15分後、100μlの2%のエバンスブルー色素を静脈内注射して局所アレルギー反応性を評価した。
[0165] FcεRIα Tgマウスを、合計40μg(16時間間隔において20μgを2回)の組換えダンシル特異的IgEにより一晩(約24時間)感作し、次いで所与のhLAAIGE又は対照としてのヒトIgG1アイソタイプを体重1グラム当たり2μgにおいて注射した。4日後、マウスにダンシル−BSA(100μg/マウス)を静脈内チャレンジして全身性アナフィラキシーを誘導した。中核温変化及びアナフィラキシー臨床指数(スコア)を全身性アナフィラキシー反応性の指標として計測した。中核温変化は、ダンシル−BSAチャレンジ後の最初の1時間、5分毎にモニタリングした。温度変化を比較及び統計分析のためにプロットして全身性アナフィラキシーに対する所与のhLAAIGE及び対照IgG1の効果を決定した。
hFcεRIα Tgマウスからの骨髄由来肥満細胞(BMMC)
[0167] 0.22μmフィルターフラッシング培地(10%のウシ胎児血清、2mMのL−グルタミン、50U/mlのペニシリン及び50μg/mlのストレプトマイシン、5×10−5Mのβ−メルカプトエタノールが補給されたDMEM)によりhFcεRIα Tgマウスの大腿骨及び脛骨から骨髄をフラッシュアウトした。回収した骨髄細胞を、10mlの培養培地(フラッシング培地と10ng/mlの組換えマウスIL−3)を有する2つのT75フラスコ中でそれぞれ培養した。3日後、それぞれのフラスコからの懸濁細胞を、新鮮培養培地を有する2つのフラスコ中に移し、拡張した。1週間後、それぞれのフラスコからの懸濁細胞を、約1×106個の細胞/mlの細胞密度を維持しながら2〜3つのフラスコ中に拡張した。培養培地の半分を新鮮培地と3〜4日毎に交換し、接着細胞が観察されなくなるまで懸濁細胞を新たなフラスコに移した。6週間後、懸濁細胞を抗マウスCD117−FITC及び抗ヒトhFcεRIα−PEにより染色して培養BMMCの成熟性を評価した。
共焦点顕微鏡観察
[0169] BMMCを1500RPMにおいて3分間遠心分離し、上清を慎重に吸引し、細胞ペレットをPBSにより2回洗浄し、次いで10%の正常マウス血清によりブロッキングし、氷上で30分間インキュベートし、次いで感作のために希釈FITC標識骨髄腫IgE(PS IgE)を5μg/mlにおいて2時間添加した。洗浄後、FITC−IgE感作BMMC(1×106個の細胞/ml)を、対照mIgG1及びhLAAIGEとそれぞれ2μg/mlにおいて37℃において24又は48時間インキュベートした。BMMCを0.5mlの2%のホルムアルデヒドにより30分間固定した。上記の染色手順を完了した後、チューブを室温(暗所)において20分間保持した。細胞をPBSにより2回洗浄し、次いで50μlの透過化培地を、Alexa 647標識抗hFcεRIαとともに30分間の室温におけるインキュベーションのために添加した。次いで、洗浄した細胞を0.5mlの2%のホルムアルデヒドにより固定し、サイトスピンを500rpmにおいて5分間使用してポリリジンコートスライドガラスにスピンさせた。スライド上の細胞をDAPIを有する1滴のprolong gold褪色防止試薬により染色した。スライドを、Leica SP2-1P-FCS共焦点顕微鏡により試験した。
[0171] 実施形態1.配列番号1に対して少なくとも約90%から100%まで、好ましくは、約91%から100%まで、より好ましくは、約95%から100%まで、よりさらに好ましくは、約97%から100%まで、最も好ましくは、約99%から100%までの同一性パーセントを有するVH配列を含む抗体。
であり、及び/又はVL鎖は、
であり、それぞれのXは、独立して、任意のアミノ酸である、実施形態16に記載のモノクローナル抗体。
Claims (20)
- DTAVYYCAR(配列番号7)を含むVH鎖、並びに
LQAED(配列番号11)と、AAPSV(配列番号12)、GTKL(配列番号13)、及びRFSGS(配列番号14)から選択される少なくとも1つの配列とを含むVL鎖
を含むモノクローナル抗体であって、
好ましくは、VL配列は、LQAED(配列番号11)と、(a)AAPSV(配列番号12)又は(b)RFSGS(配列番号14)及びGTKL(配列番号13)とを含む、モノクローナル抗体。 - 前記VH鎖は、WVRQAPG(配列番号8)、及びGLEW(配列番号9)、及び/又はVTVSSA(配列番号10)を含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VH鎖は、
であり、及び/又は前記VL鎖は、
であり、それぞれのXは、独立して、任意のアミノ酸である、請求項1に記載のモノクローナル抗体。 - 前記VH鎖は、以下の配列VQLX1QSG(配列番号17)、PGX2SX3X4X5SCX6ASGX7TF(配列番号18)、WVRQAPGX8GLEW(配列番号19)、WGX9GTX10VTVSSA(配列番号20)、SLX11X12X13DTAVYYCAR(配列番号21)、及びRX14X15X16X17X18DX19SX20X21T(配列番号22)のいずれか1つ以上を含み、X1〜X21は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VH鎖は、以下の配列VQLX1QSG(配列番号17)、PGX2SX3X4X5SCX6ASGX7TF(配列番号18)、WVRQAPGX8GLEW(配列番号19)、WGX9GTX10VTVSSA(配列番号20)、SLX11X12X13DTAVYYCAR(配列番号21)、及びRX14X15X16X17X18DX19SX20X21T(配列番号22)のいずれか1つ以上を含み、X1は、V又はG、好ましくは、Vであり、X2は、A又はR、好ましくは、Aであり、X3は、L又はV、好ましくは、Vであり、X4は、K又はR、好ましくは、Kであり、X5は、L又はV、好ましくは、Vであり、X6は、A又はK、好ましくは、Kであり、X7は、F又はY、好ましくは、Yであり、X8は、K又はQ、好ましくは、Qであり、X9は、R又はQであり、X10は、L又はTであり、X11は、T、K、又はRであり、X12は、A又はSであり、X13は、E又はDであり、X14は、F又はVであり、X15は、T又はVであり、X16は、I、F、又はMであり、X17は、S又はTであり、X18は、L、R、又はTであり、X19は、N又はT、好ましくは、Tであり、X20は、K、T、又はVであり、X21は、N又はS、好ましくは、Sである、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VH鎖は、配列番号2に対して約75%〜約100%、好ましくは、約80%〜約100%、より好ましくは、約90%〜100%、よりさらに好ましくは、約95%〜約100%、最も好ましくは、約99%〜100%の同一性パーセントを有する配列を含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VH鎖は、配列番号68、配列番号69、又は配列番号70を含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VH鎖は、配列番号1に対して少なくとも約90%から100%まで、好ましくは、約91%から100%まで、より好ましくは、約95%から100%まで、よりさらに好ましくは、約97%から100%まで、最も好ましくは、約99%から100%までの同一性パーセントを有する配列を含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VL鎖は、以下の配列RFSGSX22SG(配列番号24)、LTX23SX24LQAEDX254AX26YY(配列番号25)、FGX27GTKL(配列番号26)、AAPSVX28X29FPPSX30EX31L(配列番号27)、AX32X33VCLX34X35X36FYP(配列番号28)、HX37X38YX39CX40VTHX41G(配列番号29)、PX42SX43X44X45SX45GX47X48X49TIX50C(配列番号30)、QX51X52PGX53X54PKLX55IY(配列番号31)のいずれか1つ以上を含み、X22〜X55は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である、請求項1〜8のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VL鎖は、以下の配列RFSGSX22SG(配列番号24)、LTX23SX24LQAEDX254AX26YY(配列番号25)、FGX27GTKL(配列番号26)、AAPSVX28X29FPPSX30EX31L(配列番号27)、AX32X33VCLX34X35X36FYP(配列番号28)、HX37X38YX39CX40VTHX41G(配列番号29)、PX42SX43X44X45SX45GX47X48X49TIX50C(配列番号30)、QX51X52PGX53X54PKLX55IY(配列番号31)のいずれか1つ以上を含み、X22は、G又はKであり、X23は、I又はVであり、X24は、G又はSであり、X25は、E又はVであり、X26は、D又はVであり、X27は、G、S、又はQであり、X28は、F又はTであり、X29は、I又はLであり、X30は、D又はSであり、X31は、E又はQであり、X32は、S又はTであり、X33は、L又はVであり、X34は、I又はLであり、X35は、N又はSであり、X36は、D又はNであり、X37は、K又はRであり、X38は、S又はVであり、X39は、A又はSであり、X40は、E又はQであり、X41は、E又はQであり、X42は、A、D、又はPであり、X43は、A、L、又はVであり、X44は、A又はSであり、X45は、G又はVであり、X46は、L又はPであり、X47は、E又はQであり、X48は、R又はSであり、X49は、A、I、又はVであり、X50は、N又はSであり、X51は、H又はQ、好ましくは、Qであり、X52は、H又はKであり、X53は、K又はQであり、X54は、A又はPであり、X55は、L又はMである、請求項1〜8のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VL鎖は、配列番号4に対して少なくとも約65%から100%までの同一性パーセントを有する配列を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VL鎖は、配列番号4、配列番号5、及び配列番号6からなる群から選択される配列を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VL鎖は、配列番号32、配列番号65、又は配列番号67を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VH鎖は、配列番号23の少なくとも10、20、30、40、又は50個の連続アミノ酸残基を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VH鎖は、配列番号23を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 約1×10−5M〜約1×10−9MのKd、約1×10−6M〜約1×10−9MのKd、又は約5×10−5〜約7×10−8MのKdの結合親和性でヒトIgEに結合する、請求項1〜15のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- E59、E14、E17、E23、S91、又はH6.2である、請求項1〜16のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の1つ以上のhLAAIGEを含む組成物。
- IgE媒介障害、例えば、食物アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、血管性浮腫、又はアナフィラキシー型過敏症について対象を治療する方法であって、請求項1〜17のいずれか一項に記載の1つ以上のhLAAIGE又は請求項18に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 対象におけるアレルギー反応を治療又は阻害する方法であって、請求項1〜17のいずれか一項に記載の1つ以上のhLAAIGE又は請求項18に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
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