JP2020505057A - ゲノム編集のための核酸及び方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書は、ある実施形態では、標的遺伝子編集に使用するための核酸及び組成物を開示する。【選択図】図２

Description

（関連出願）
本出願は、２０１７年１月６日出願の米国仮特許出願代６２／４４３５１５号（発明の名称「ＮＵＣＬＥＩＣ ＡＣＩＤＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＧＥＮＯＭＥ ＥＤＩＴＩＮＧ」、発明者の氏名はＹｉｎｇ Ｗｕ及びＪｉａｎｇａｎｇ Ｚｈａｏ、代理人整理番号は０４６４３２−０４５０７８３）の利益を主張する。
（技術分野）
本発明の実施形態は、ゲノム編集を促進する合成核酸を含む組成物及びその使用に関する。
ゲノム編集は、遺伝子機能を研究し、また、生細胞又は生物の特定座位に標的ゲノム配列変化を導入することによって疾患と戦うための、強力なツールと空前の機会を提供している。多くの研究室で成功して効率的に用いられてきたものとして、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、及び、規則的な間隔をもってクラスター化された短鎖反復回文配列（ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ ｒｅｇｕｌａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ ｓｈｏｒｔ ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ ｒｅｐｅａｔｓ 、ＣＲＩＳＰＲ）関連（Ｃａｓ）ヌクレアーゼが挙げられる。さらに近年では、その操作が比較的に簡便であることからＣａｓ９やＣｐｆ１などのＲＮＡ誘導型エンドヌクレアーゼが脚光を浴びはじめている。使い勝手の良いＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９は、２９３Ｔ細胞などのヒトがん細胞系列での非相同末端結合（ｎｏｎｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｅｎｄ ｊｏｉｎｉｎｇ、ＮＨＥＪ）を介した変異形成について、極めて効率的である。また、これは、相同組み換え（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ、ＨＲ）を媒介し得るが、２９３Ｔ細胞ではかなり効率が低く（２−５％）、ヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）などの他の生体関連細胞ではさらに低い。
近年、中国のグループが、ヒト細胞においてガイドＤＮＡとともにＮａｔｒｏｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｒｅｇｏｒｙｉのアルゴノート（ＮｇＡｇｏ）を用いることによりゲノム編集が実行可能であることを報告した（非特許文献１）。しかし、これまでのところ、この減少の再現に複数の研究室が失敗している。興味深いことに、ゼブラフィッシュにおいてＮｇＡｇｏアプローチを用いることによる眼球異常が観察された（非特許文献２）。しかし、この表現型はＮｇＡｇｏ媒介遺伝子ノックダウン効果により引き起こされた可能性が最も高く、ＤＮＡレベルでは遺伝子改変は観察されなかった。
アルゴノートは、標的を切断するためのガイドとして５’リン酸化された低分子の一重鎖核酸を用いるエンドヌクレアーゼのファミリーである（非特許文献３、非特許文献４）。Ｃａｓ９及びＣｐｆ１と同様に、アルゴノートは、遺伝子発現抑制及び外来核酸への宿主防衛において重要や役割を果たす。Ｃａｓ９及びＣｐｆ１は天然では原核生物でのみ見られるが、アルゴノートスーパーファミリーのメンバーは多くの（細菌から哺乳類にいたる）種での存在が報告されている。多数のアルゴノートは一重鎖（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ、ｓｓ）ＲＮＡに関連しＲＮＡサイレンシングにおいて中枢的働きを担っているが、いくつかのアルゴノートはｓｓＤＮＡに結合し標的ＤＮＡを切断する（非特許文献５）。ＤＮＡ誘導型アルゴノート結合は配列又は二次構造について特異的要件を有しないようにみえる。アルゴノートは細菌から古細菌にわたる生物のドメインを通じて保存されている。その主要な機能はＤＮＡ誘導型ＤＮＡ干渉宿主防衛系に関与していると考えられる。
本明細書は、新規改変アルゴノート核酸及びその使用を開示する。
Ｇａｏ Ｆ等、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２０１６年、３４巻、７号、７６８−７３頁 Ｑｉ Ｊ等、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、２０１６年、２６巻、１２号、１３４９−１３５２頁 Ｓｗａｒｔｓ ＤＣ等、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２０１４年、２１巻、９号、７４３−７５３頁 Ｓｗａｒｔｓ ＤＣ等、Ｎａｔｕｒｅ、２０１４年、５０７巻、７４９１号、２５８−２６１頁 Ｓｗａｒｔｓ ＤＣ等、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２０１５年、４３巻、１０号、５１２０−５１２９頁
いくつかの態様では、配列番号１の核酸配列と７５％超の同一性を有する第１の核酸配列を含む核酸が本明細書に開示される。いくつかの態様では、配列番号１の核酸配列と７５％から１００％の同一性を有する第１の核酸配列を含む核酸が本明細書に開示される。
いくつかの態様では、配列番号１の核酸配列の、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも７５、又は少なくとも１００の連続したヌクレオチドからなる第１の核酸を含む核酸が本明細書に開示される。
いくつかの態様では、少なくとも４０ヌクレオチド長のヌクレオチドからなる第１の核酸配列を含み、当該第１の核酸が配列番号１の核酸配列の一部と少なくとも８０％の同一性を有する、核酸が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、第１の核酸は合成核酸である。ある実施形態では、第１の核酸は天然核酸ではない。
ある態様では、本明細書に記載の核酸は、プロモーター、リーダー配列、及び／又は、核局在化シグナル（ＮＬＳ）配列を含む。
ある態様では、配列番号１の核酸配列と７５％超の同一性を有する第１の核酸配列及び／又は、配列番号１の核酸配列の、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも７５、又は少なくとも１００の連続したヌクレオチドからなる第１の核酸を含む組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物（例えば、対象への投与のために処方された組成物）である。ある実施形態では、医薬組成物は、医薬上許容可能な賦形剤、希釈剤、添加剤、又は担体の１つ以上を含む。
いくつかの態様では、ａ）ゲノムを含む細胞又は生物を準備すること、ｂ）細胞又は生物を、（ｉ）請求項１から５のいずれか１項に記載の合成核酸、（ｉｉ）ゲノム中の標的配列と少なくとも９０％が同一である１８から３０ヌクレオチド長のヌクレオチドからなるガイドオリゴヌクレオチド、及び（ｉｉｉ）所望の核酸、５’フランキング配列、及び３’フランキング配列を含む供与配列であって、５’フランキング配列及び３’フランキング配列は、それぞれ、所望の核酸の配列の反対の側に位置しており、独立して、ガイド配列の一部と同一な少なくとも８の連続したヌクレオチドを含む、供与配列、と接触させることを含む、細胞のゲノムを編集する方法が本明細書に開示される。ある実施形態では、５’フランキング配列及び３’フランキング配列は１０から５０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、５’フランキング配列及び３’フランキング配列はそれぞれ標的配列と同一な少なくとも１０のヌクレオチドを含む。ある実施形態では、５’フランキング配列及び３’フランキング配列は異なる配列である。いくつかの実施形態では、標的配列は１６から３０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、前述の方法の接触させる工程は、合成核酸、ガイドオリゴヌクレオチド、及び供与配列を細胞に導入することを含む。細胞に入れる、合成核酸、ガイドオリゴヌクレオチド、及び供与配列は、任意の適切な方法（例えば、トランスフェクション、トランスデューション、又はエレクトロポレーションなど）を用いて細胞に導入され得る。細胞は哺乳類細胞でもヒト細胞でもよい。ある実施形態では、所望の核酸はヒト遺伝子又はその一部を含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の１つ以上の核酸及び／又は１つ以上の組成物を含むキットが本明細書に開示される。
図面は、本技術の実施形態を図示するものであり、それに限定されるわけではない。例示を明確かつ容易にするために、図面は縮尺通りではなく、いくつかの場合では、特定の実施形態の理解を助けるために、様々な部分が誇張又は拡大して示されることもある。
ＮｇＡｇｏコード配列及びＮｇＡｇｏのオープン・リーディング・フレームの対応アミノ酸配列を示す。下線を引いたコドンについて改変が考慮された。 図１Ａ−１の続き。 ２７０６ヌクレオチドの改変アルゴノート遺伝子配列（ＨｕＡｇｏ）を示す。 ＨｕＡｇｏ及びＮｇＡｇｏの間の配列アライメントを示す。開始コドンは赤色で示す。核局在化シグナル（ＮＬＳ）配列には下線を引いた。 図１Ｃ−１の続き。 図１Ｃ−２の続き。 ヒトＣＯＬ８Ａ２遺伝子の最後のエクソンを示す（上部）。ここに、ＥＧＦＰ−Ｐ２Ａ−ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）カセット（中央部）のＤＮＡ誘導型ノックインのための５’の標的の２０ｂｐの配列と３’の標的の２１ｂｐの配列（上部の下線部）を図示する。前述のカセットは、ＣＯＬ８Ａ２遺伝子の最後のエクソンの切断部位の両側に一致する短い相同配列（下部に紫の線で示すように、２０ｂｐ及び２１ｂｐ）に挟まれている。ＣＯＬ８Ａ２のゲノム配列は大文字で、その終止コドンＴＡＡは赤色で示す。８ヌクレオチドのリンカーは明るい茶色で示し、ＥＧＦＰ及びプロマイシンのＯＲＦはそれぞれ緑色及び青色でマーキングして示す。 ヒトＣＯＬ８Ａ２座位へのＥＧＦＰ−Ｐ２Ａ−Ｐｕｒｏ供与断片のノックインを表す配列を示す。標的オリゴヌクレオチドには下線を引いた。ＣＯＬ８Ａ２ゲノム配列は黄色で強調して示した。供与ＥＧＦＰ配列は緑色で強調して示した。ＣＯＬ８Ａ２遺伝子の終止コドンを置換しＥＧＦＰオープン・リーディング・フレームに融合する８ヌクレオチドのリンカーは、灰色で強調して示した。 ＢｌａｓｔＮ検索結果の代表例を示す。 ＨＥＫ２９３Ｔ細胞でのＣＯＬ８Ａ２座位を標的としたＥＧＦＰ−Ｐｕｒｏノックイン供与カセットからのＧＦＰの発現を示す。 ＨｕＡｇｏの全長及びトランケート型のコンストラクトの模式図を示す。全てのコンストラクトはＮ末端に核局在化シグナル（ＮＬＳ）を含む。 ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＤＮＡオリゴ誘導型ＨｕＡｇｏによるヒトＣＤ２７４遺伝子のエクソン３への点変異が導入された。本図は、オリゴ誘導型ＧＤ５標的配列を太文字で示す。上列はＣＤ２７４遺伝子の標的領域の参照配列である。クローンのアンプリコン＃９及び＃１０の単一点変異に下線を引いた。 ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＤＮＡオリゴ誘導型ＨｕＡｇｏによるヒトＣＤ２７４遺伝子のエクソン３への点変異が導入された。本図は、矢印で示すようなアンプリコン＃９でのＡ／Ｇ塩基変化を図示するクロマトグラムを示す。
いくつかの実施形態では、改変アルゴノート核酸、改変アルゴノート核酸を含む組成物、並びに、それらのキット及び使用が、本明細書に開示される。
『対象』という用語は、動物を指し、典型的には、哺乳動物を指す。任意の適切な哺乳類が本明細書に記載の方法及び組成物により処置され得る。哺乳類の非限定的な例として、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、モンキー、マカクなど）、馴化動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌ、ネコ）、畜産動物（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌ）（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、及び実験動物（例えば、マウス、ラット、ラビット、ギニアピッグ）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。哺乳類は任意の年齢又は任意の発育段階（例えば、成人、十代、子供、幼児、又は子宮内の哺乳類）であってもよい。哺乳類はオスでもメスでもよい。哺乳類は妊娠中のメスでもよい。ある実施形態では、哺乳類は動物疾患モデルでもよい。
『核酸』という用語は、ＤＮＡ（例えば、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、ゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）など）、ＲＮＡ（例えば、伝令ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、低分子阻害（ｓｈｏｒｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、ｔＲＮＡ、マイクロＲＮＡ）、及び／又は、ＤＮＡ又はＲＮＡアナログ（例えば、塩基アナログ、糖アナログ、及び／又は、非天然骨格などを含むもの）、ＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッド、並びに、ポリアミド核酸（ＰＮＡ）など（これらは、一重鎖又は二重鎖の形態であり得、特記のない限り、天然核酸と同様に機能し得る既知の天然核酸アナログを包含し得る）の任意の組成形態の、１個以上の核酸（例えば、核酸の集合又は部分集合）を指す。いくつかの実施形態では、核酸はＤＮＡを指す。いくつかの実施形態では、核酸はＲＮＡを指す。特記のない限り、当該用語は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、及び、既知の天然核酸アナログを含む核酸を包含する。核酸は、その等価物、誘導体、又はバリアントとして、核酸アナログから合成されたＲＮＡ又はＤＮＡの適切なアナログ、一重鎖（『センス』又は『アンチセンス』、『プラス』鎖又は『マイナス』鎖、『フォワード』リーディング・フレーム又は『リバース』リーディング・フレーム）及び二重鎖のポリヌクレオチドを含んでもよい。核酸は一重鎖でも二重鎖でもよい。核酸は、２以上、３以上、４以上、又は５以上の、任意の長さの連続したヌクレオチドであり得る。核酸は、配列（例えば、核酸配列、例えば、配列）として当技術分野で知られる、ヌクレオチドの５’から３’への特定の順番を含み得る。
核酸は、天然でもよいし、及び／又は、（例えば、技術者、科学者、又は当業者により）合成、複製、又は変更されてもよい。例えば、核酸はアンプリコンでもよい。核酸は、例えば、ｇＤＮＡ、ｃＤＮＡ、又はＲＮＡライブラリーなどの核酸ライブラリー由来でもよい。核酸は、合成（例えば、化学合成）することもできるし、また、（例えば、インビトロでのポリメラーゼ伸長により、例えば、増幅により、例えば、ＰＣＲにより）生成することもできる。核酸は、プラスミド、ファージ、ウイルス、自律複製配列（ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓｌｙ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ ｓｅｑｕｅｎｃｅ、ＡＲＳ）、セントロメア、人工クロモソーム、クロモソーム、又は、インビトロで、又は、宿主細胞、細胞、細胞核、若しくは、ある実施形態では細胞の細胞質の中で、複製されること又は複製を行うことの可能な他の核酸であってもよく、また、核酸はこれらに由来するものでもよい。本願明細書に記載の処理又は方法のために準備される核酸は、１から１０００、１から５００、１から２００、１から１００、１から５０、１から２０、又は１から１０のサンプルに由来する核酸を含んでもよい。オリゴヌクレオチドは比較的に短い核酸である。オリゴヌクレオチドは、約２から１５０、２から１００、２から５０、又は２から約３５の核酸長であってもよい。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１８から３０、２０から２８、又は２１から２６のヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは一重鎖である。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドはプライマーである。プライマーは、しばしば、選ばれた相補的核酸にハイブリダイズし、ハイブリダイズ後にポリメラーゼにより伸長されるように構成される。
細胞のゲノムは細胞又は生物の遺伝子材料を指す。細胞又は生物の遺伝子材料は、しばしば、１つ以上の遺伝子を含む。ある実施形態では、遺伝子は１個以上の核酸を含む又はそれらからなる。『遺伝子』という用語は、ポリペプチド鎖の産生に関与するＤＮＡのセグメントを指し、コーディング領域（例えば、エクソン）、遺伝子産物の転写／翻訳及び当該転写／翻訳の制御に関与するコーディング領域の前後の領域（リーダー及びトレーラー）、並びに、各コーディングセグメント（エクソン）の間の介在配列（イントロン）を含み得る。遺伝子は必ずしもペプチドを産生せずともよく、また、遺伝子はゲノム配列の遺伝的変異（例えば、遺伝子のコーディング及び非コーディング部分の変異）のためにトランケート型又は非機能型のタンパク質を産生してもよい。例えば、非機能的遺伝子は偽遺伝子であり得る。遺伝子は、機能的であるか非機能的であるかによらず、しばしば、参照ゲノムの遺伝子との相同性により同定できる。例えば、当業者であれば、対象の特定の遺伝子（例えば、着目している遺伝子、対となる遺伝子、偽遺伝子など）を、別の対象内、別のゲノム内、又は、参照ゲノム内で、同定できる。二倍体の対象では、遺伝子は、しばしば、アレルの組（例えば、２つのアレル）を含む。そこで、本明細書の方法、システム、又は処理は、遺伝子の一方又は両方のアレルに適用できる。いくつかの実施形態では、本明細書の方法、システム、又は処理は、遺伝子のアレルのそれぞれに適用される。
『％が同一である』又は『％の同一性』という用語は、２つのアミノ酸配列の間の配列同一性を指す。同一性は、各配列（比較のために整列されていてもよい）の位置を比較することで決定できる。比較した配列において等価な位置が同じアミノ酸で占められていた場合、当該分子はその位置で同一である。等価な部位が同じ又は類似のアミノ酸残基（例えば、立体構造特性及び／又は電子的性質が類似のアミノ酸残基）で占められていた場合、当該分子はその位置で相同（類似）であると呼ばれ得る。相同性、類似性、又は同一性のパーセントの表記は、比較した配列で共通の位置にある同一又は類似のアミノ酸の数の関数である。相同性、類似性、又は同一性のパーセントの表記は、比較した配列で共通の位置にある同一又は類似のアミノ酸の数の関数である。ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴ、又はＥＮＴＲＥＺをはじめとする様々なアライメントアルゴリズム及び／又はプログラムが用いられてもよい。ＦＡＳＴＡ及びＢＬＡＳＴは、ＧＣＧ配列分析パッケージ（ウィスコンシン州、マジソン、ウィスコンシン大学）の一部として利用可能であり、例えば、デフォルト設定で用いることができる。ＥＮＴＲＥＺは、国立生物工学情報センター（メリーランド州、ベテスダ、国立衛生研究所、国立医学図書館）を通じて利用可能である。一実施形態では、２つの配列の同一性のパーセントは、ギャップ重み１を用いたＧＣＧプログラムにより決定することができ、例えば、各アミノ酸ギャップが２つの配列の間の単一のアミノ酸又はヌクレオチドの不一致であるかのように重み付けされる。
アライメントについての他の技術が、Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ編、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、２６６巻（副題「Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ」）、米国、カリフォルニア州、サンディエゴ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．（Ｈａｒｃｏｕｒｔ Ｂｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．）、１９９６年に記載されている。いくつかの実施形態では、配列内のギャップを許容するアライメントプログラムを利用して配列を整列させる。配列アライメントでのギャップを許容するアルゴリズムの一種としてスミス・ウォーターマンがある。Ｍｅｔｈ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．、７０巻、１７３−１８７頁、１９９７年を参照されたい。また、ニードルマン＝ブンシュ・アライメント法を用いたＧＡＰプログラムを利用して配列を整列させることもできる。代替的検索戦略ではＭＡＳＰＡＲコンピューター上で動作するＭＰＳＲＣＨソフトウェアが用いられる。ＭＰＳＲＣＨはスミス・ウォーターマン・アルゴリズムを用いて大規模並列処理コンピューター上で配列をスコア化する。このアプローチは、遠縁の一致を拾い上げる能力を改善し、小さなギャップやヌクレオチド配列のエラーに特に耐性がある。核酸にエンコードされたアミノ酸配列を用いてタンパク質データベース及びＤＮＡデータベースの両方を検索することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸は標識を含む。本明細書では、『標識』又は『標識化』という用語は、例えば、放射性標識アミノ酸の取り込み又はマーカー化されたアビジン（例えば、光学的又は比色的方法により検出可能な蛍光マーカー又は酵素活性を備えるストレプトアビジン）により検出可能なビオチン部分のポリペプチドへの結合による、検出可能マーカーの取り込みを指す。ある実施形態では、標識又はマーカーは治療的であってもよい。ポリペプチド及び糖タンパク質を標識する様々な方法が本分野で知られており、これらを用いることができる。ポリペプチドの標識の例として、これらに限定されるわけではないが、放射性同位体又は放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素標識（例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光剤、ビオチニル基、二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドのエピトープ（例えば、ロイシンジッパーペア配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）などが挙げられる。ある実施形態では、標識は生じ得る立体障害を減じるために様々な長さのスペーサーアームにより結合される。
いくつかの実施形態では、担体、放射性同位体、及び／又は、ポリペプチドは、本明細書に記載の核酸と、間接的に又は直接的に、会合又は結合（例えば、共有結合又は接合）され得る。ある実施形態では、薬剤又は分子は、ときとして、核酸と接合又は結合され、核酸又はその断片のインビボの半減期を変更又は延長する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸は、１つ以上のポリペプチド（例えば、毒素、リンガド、受容体、サイトカイン、抗体など、又は、これらの組み合わせ）と融合又は会合される。ある実施形態では、本明細書に記載の核酸は、本分野で既知の、半減期延長ビークルに接続される。こうしたビークルは、これらに限定されるわけではないが、ポリエチレングリコール、グリコーゲン（例えば、抗原結合タンパク質のグリコシル化）、及び、デキストランが挙げられる。こうしたビークルは、例えば、米国特許出願第０９／４２８０８２号明細書（現在、米国特許第６６６０８４３号として登録されており、国際公開第９９／２５０４４号が発行されている）に記載されており、当該刊行物を参照により本願明細書で援用する。
いくつかの実施形態では、担体又は抗菌薬物がリンカーにより本願明細書に記載の核酸に結合される。リンカーは、担体及び／又は抗菌薬物を本明細書に記載の核酸に共有結合させる仕組みを提供し得る。任意の適切なリンカーを本明細書に記載の組成物又は方法で用いることができる。適切なリンカーの非限定的な例として、シラン、チオール、ホスホン酸、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。２つ以上の分子をリンカーを用いて結合する方法は、本分野で良く知られており、ときとして、『架橋』と呼ばれる。架橋法の非限定的な例として、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、ＮＨＳ）エステル、イミドエステル、ペンタフルオロフェニル（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ、ＰＦＰ）エステル、ヒドロキシメチルホスフィン、オキシラン、又は、任意の他のカルボニル化合物と反応するアミン架橋、カルボジイミドと反応するカルボキシル架橋、マレイミド、ハロアセチル、ピリジルジスルフィド、及び／又は、ビニルスルホンと反応するスルフヒドリル架橋、ヒドラジンと反応するアルデヒド架橋、ジアジリン及び／又はアリールアジドと反応する非選択基架橋、イソシアネートと反応するヒドロキシル架橋、カルボニル化合物と反応するヒドロキシルアミン架橋など、及び、これらの組み合わせが挙げられる。
ある実施形態では、アルゴノートポリペプチド又はその機能性断片をエンコード及び／又は発現する核酸が本明細書に開示される。アルゴノートポリペプチドは、標的特異的に細胞又は対象内の（例えば、対象のゲノム内の）核酸を編集できるＤＮＡ誘導型エンドヌクレアーゼである。いくつかの実施形態では、アルゴノートポリペプチドは、図１Ａ（配列番号５）に示すポリペプチドを含む。ある実施形態では、アルゴノートポリペプチドは、図１Ａ（配列番号５）に示すポリペプチド又はその一部と、７０％から１００％の同一性、８０％から１００％の同一性、９０％から１００％の同一性、又は９５％から１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、アルゴノートポリペプチドは、図１Ａ（配列番号５）に示すポリペプチド配列又はその一部と、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アルゴノートポリペプチドは、配列番号１、配列番号４、又は配列番号５の配列にエンコードされるポリペプチドを含む。ある実施形態では、アルゴノートポリペプチドは、配列番号１、配列番号４、又は配列番号５の配列にエンコードされるポリペプチド又はその一部と、７０％から１００％の同一性、８０％から１００％の同一性、９０％から１００％の同一性、又は９５％から１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、アルゴノートポリペプチドは、配列番号１、配列番号４、又は配列番号５の配列にエンコードされるポリペプチド配列又はその一部と、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、アルゴノートポリペプチド又はその機能性断片は、標的特異的に細胞内の（例えば、対象の細胞内の）標的核酸配列（例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、遺伝子、プロモーターなど）を編集する能力を含む及び／又は保持する。対象のゲノム内の標的配列を編集する能力とは、細胞（例えば、ヒト細胞）の標的配列内で１個以上の特定のヌクレオチドを挿入、除去、及び／又は置換する能力を指す。従って、ある実施形態では、アルゴノートポリペプチド又はその機能性断片は、図１Ａに示すポリペプチド又はその一部と、７０％から１００％の同一性、８０％から１００％の同一性、９０％から１００％の同一性、又は９５％から１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドであり、ここで、Ａｒｇｏポリペプチド及び／又はその機能性断片は、標的特異的に細胞内の標的配列を編集する能力を含む及び／又は保持する。ある実施形態では、Ａｒｇｏポリペプチド又はその機能性断片は、図１Ａに示すポリペプチド又はその一部と、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドであり、ここで、Ａｒｇｏポリペプチド及び／又はその機能性断片は、標的特異的に細胞内の標的配列を編集する能力を含む及び／又は保持する。
ある実施形態では、アルゴノートポリペプチドの機能性断片は、図１Ａに示すポリペプチドと、７０％から１００％の同一性、８０％から１００％の同一性、９０％から１００％の同一性、又は９５％から１００％の同一性を有する、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、又は少なくとも８００のアミノ酸を含むポリペプチド配列を含む。ある実施形態では、アルゴノートポリペプチドの機能性断片は、図１Ａに示すポリペプチド配列と、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、又は少なくとも８００のアミノ酸を含むポリペプチド配列を含む。
ある実施形態では、アルゴノートポリペプチド又はその機能性断片は、配列番号１、配列番号４、又は配列番号５のヌクレオチド配列の一部にエンコードされるポリペプチドを含み、ここで、当該エンコードされたポリペプチドは、細胞で発現させられたときに、当該細胞内の標的核酸配列を編集する能力を含む及び／又は保持する。ある実施形態では、アルゴノートポリペプチド又はその機能性断片は、配列番号１、配列番号４、又は配列番号５のヌクレオチド配列の一部にエンコードされるポリペプチドを含み、ここで、当該エンコードされたポリペプチドは、細胞で発現させられたときに、当該細胞内の標的核酸配列（標的部位）を編集する能力を含む及び／又は保持する。いくつかの実施形態では、アルゴノートポリペプチド又はその機能性断片は、図１Ａ又は図１Ｂに示すヌクレオチド配列の一部によりエンコードされるポリペプチドを含み、ここで、当該エンコードされたポリペプチドは、細胞で発現させられたときに、ＤＮＡ誘導型エンドヌクレアーゼ活性を含む及び／又は保持する。いくつかの実施形態では、アルゴノートポリペプチド又はその機能性断片は、配列番号１、配列番号４、又は配列番号５のヌクレオチド配列の一部にエンコードされるポリペプチドを含み、ここで、当該エンコードされたポリペプチドは、細胞内で発現させられたときに、ＤＮＡ誘導型エンドヌクレアーゼ活性を含む及び／又は保持する。
いくつかの実施形態では、本明細書の核酸は、アルゴノートポリペプチドの全体又は一部をエンコードし、その非限定的な例として、１から９０３アミノ酸長の部分、又は、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、又は少なくとも５００のアミノ酸長の部分が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書の核酸は、図１Ａに示すアルゴノートポリペプチドの全体又は一部をエンコードし、ここで、当該アルゴノートポリペプチド又はその一部（例えば、その機能性部分、例えば、その機能性断片）は、ヌクレアーゼ活性を含み、及び／又は、非相同核酸配列を特定標的座位で哺乳類生細胞のゲノム内に挿入する能力を保持する。いくつかの実施形態では、アルゴノートポリペプチド又はその一部（例えば、その機能性部分）をエンコードする核酸は、図１Ａ又は図１Ｂに示すアルゴノート核酸と８０％から１００％が同一であり、又は、図１Ａ又は図１Ｂに示すアルゴノート核酸と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％が同一である。
いくつかの実施形態では、アルゴノートポリペプチドの全体又は一部（例えば、機能性アルゴノートポリペプチド）をエンコードする核酸（即ち、アルゴノート核酸配列）は、配列番号１の核酸配列と８０％から１００％の同一性を有する核酸配列である。ある実施形態では、核酸（即ち、アルゴノート核酸配列）は、配列番号１の核酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％が同一である。本明細書に記載の核酸は、しばしば、天然核酸ではなく、また、しばしば、自然界ではみられないものである。ある実施形態では、本明細書に記載の核酸は合成核酸である。合成核酸とは、人の手で設計され自然界ではみられない核酸配列を指す。
いくつかの実施形態では、アルゴノートポリペプチドの全体又は一部をエンコードする核酸（即ち、アルゴノート核酸）は、配列番号１の核酸配列の５０番目から２６６６番目の連続したヌクレオチド（ｎｔ）を含む又は当該ヌクレオチドからなる核酸である。ある実施形態では、核酸は、配列番号１の核酸配列の、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、又は少なくとも２０００の連続したヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸又は合成核酸は配列番号１の核酸配列からなる又は当該核酸配列を含む。
ある実施形態では、本明細書に記載の核酸又は合成核酸は、１００から３０００ヌクレオチド長であり、配列番号１の核酸配列と８０％から１００％の同一性を有する核酸配列を含む。ある実施形態では、本明細書に記載の核酸又は合成核酸は、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、又は少なくとも２０００ヌクレオチド長である第１の核酸配列を含み、ここで、当該第１の核酸は、配列番号１の核酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の同一性を有する。
ある実施形態では、核酸は哺乳類細胞内でポリペプチドを発現するように構成される。ポリペプチド（例えば、アルゴノートポリペプチド）を発現するように構成された核酸は、細胞内でのポリペプチドの発現を指示する１つ以上の核酸制御配列を含む。従って、所望のポリペプチドを発現するように構成された核酸は、所望のタンパク質をエンコードするコーディング領域、当該コーディング領域に動作可能に接続された１つ以上の適切なプロモーター、翻訳開始配列、開始コドン、終止コドン、ポリＡシグナル配列、リーダー配列、核局在化配列などの１つ以上を含んでもよい。ある実施形態では、核酸は核局在化シグナル（ＮＬＳ）配列をエンコードする配列を含む。任意の適切なＮＬＳ配列を用いることができる。ＮＬＳ配列の非限定的な例のひとつとして、図１Ａにおいて下線で示したものが挙げられる。ある実施形態では、核酸はアルゴノートポリペプチド又はその機能性断片を発現するように構成される。
ある実施形態では、核酸はガイドオリゴヌクレオチド（オリゴヌクレオチドガイド）である。いくつかの実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドはＲＮＡを含む。ある実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドはＤＮＡを含む。いくつかの実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドは、１８から３０、１８から２８、１８から２５、１８から２６、１９から２６、１９から２５、２０から３０、２０から２５、２０から２４、又は２１から２４のヌクレオチド長である。ガイドオリゴヌクレオチドは、ときとして、１８から３０ｎｔの長さの核酸である。ある実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドは、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０のヌクレオチド長である。ガイドオリゴヌクレオチドは、しばしば、生物又は細胞のゲノム内の特定箇所に位置する標的核酸配列（標的部位）又はその一部と、８０％から１００％、８５％から１００％、９０％から１００％、９５％から１００％、又は１００％が同一である核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドは、１８から３０、１８から２８、１８から２５、１８から２６、１９から２６、１９から２５、２０から３０、２０から２５、２０から２４、又は２１から２４のヌクレオチド長である標的配列の一部と１００％が同一である。いくつかの実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドは、１８から３０、１８から２８、１８から２５、１８から２６、１９から２６、１９から２５、２０から３０、２０から２５、２０から２４、又は２１から２４のヌクレオチド長である、遺伝子、イントロン、又はエクソンの一部と、１００％が同一である。
標的配列とは、本明細書に記載の組成物又は方法を用いて改変を試みる対象である、生物又は細胞のゲノム内の特定箇所（特定核酸配列）を指す。いくつかの実施形態では、標的配列は細胞又は生物のゲノム内に位置する核酸である。いくつかの実施形態では、標的配列はＲＮＡを含む。ある実施形態では、標的配列はＤＮＡを含む。ある実施形態では、標的配列は、１０から１００、１８から５０、１８から３０、１８から２８、１８から２５、１８から２６、１９から２６、１９から２５、２０から３０、２０から２５、２０から２４、又は２１から２４のヌクレオチド長であり、遺伝子、エクソン、イントロン、又はゲノムの任意の適切な部分内に位置してもよい。標的配列内の任意のヌクレオチド又は標的配列の任意の部分を、本明細書に記載の方法により改変できる。標的配列内の任意の数のヌクレオチドが、例えば、所望の配列（例えば、供与配列の挿入配列）を単位に、削除、変異、又は置換されてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上のヌクレオチド又は所望の配列が本明細書に記載の方法により標的配列に挿入される。ある実施形態では、標的配列は、ガイドオリゴヌクレオチド又はその一部と相補的又は同一である核酸配列を提供する。ある実施形態では、標的配列は、供与配列の５’及び／又は３’フランキング領域と相補的又は同一である核酸配列を提供する。例えば、１８から２８ヌクレオチド長のガイドオリゴヌクレオチドは、標的配列と、８５％から１００、９０％から１００％、又は９５％から１００％が同一であってもよい。ある実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドは、ゲノム内の標的配列と比べて、１から２、１から３、又は、１、２、３、又は４の不一致を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドは標的配列と１００％が同一である。いくつかの実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドは、ゲノム内の標的部位（即ち、標的配列）と完全に一致する配列を含む又は当該配列からなる。ある実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドはリン酸化されている。いくつかの実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドは５’リン酸化されている（即ち、５’−ヒドロキシ末端上でリン酸化されている）。
理論に拘束されるわけではないが、本明細書に記載の機能性アルゴノートポリペプチドはガイドオリゴヌクレオチドを利用して生物又は細胞のゲノムＤＮＡをガイドオリゴヌクレオチドの配列により画定される特定標的配列で切断する。ある実施形態では、アルゴノートポリペプチドはガイドオリゴヌクレオチドにより画定される配列内のどこででも標的核酸配列を切断する。いくつかの実施形態では、アルゴノートポリペプチドはガイドオリゴヌクレオチドの最初の１０ヌクレオチド（５’−ヌクレオチド）の任意の１つにより定まる１箇所で標的部位を切断する。ガイドオリゴヌクレオチド及び供与核酸の両方が存在する場合、アルゴノートポリペプチドは、供与核酸を、ガイドオリゴヌクレオチドにより画定される標的配列部位で、細胞のゲノム内に挿入及び接合し始めるはずである。供与配列が存在しない場合、ガイドオリゴヌクレオチドをロードされたアルゴノートポリペプチドは、しばしば、ガイドオリゴヌクレオチド配列により画定される標的部位を切断するはずである。この処理は、しばしば、標的部位で導入される１つ以上の単一ヌクレオチド変異の導入をもたらす（例えば、実施例３参照）。
供与配列（供与断片）は、５’フランキング配列、所望の配列、及び３’フランキング配列の３つの部位を含む核酸である。いくつかの実施形態では、供与配列はＲＮＡを含む。ある実施形態では、供与配列はＤＮＡを含む。いくつかの実施形態では、供与配列は一重鎖である。いくつかの実施形態では、供与配列は二重鎖である。
５’フランキング配列及び３’フランキング配列は、同じ配列でもよいし、異なる配列でもよい。いくつかの実施形態では、５’フランキング配列及び３’フランキング配列は１０％超の同一性を有しない異なる配列である。いくつかの実施形態では、５’フランキング配列及び３’フランキング配列は所望の配列の反対の側に位置している。供与配列の５’フランキング配列及び／又は３’フランキング配列は、ある実施形態では、約１０から１００，１０から５０、１０から７５、１０から２５、又は２０から２５のヌクレオチド（ｎｔ）又は塩基対（ｂｐ）の長さである。
所望の配列とは、アルゴノートポリペプチドにより及び／又は本明細書に記載の方法により標的配列へ挿入される予定の核酸を指す。『所望の配列』という用語は、『所望の核酸』及び『所望の核酸配列』という用語と同義的に用いられる。明確化のために、『所望の配列』はときとして『挿入配列』と呼ばれるかもしれない。いくつかの実施形態では、所望の配列はＲＮＡを含む。ある実施形態では、所望の配列はＤＮＡを含む。所望の配列は任意の適切な長さの任意の適切な配列であり得る。いくつかの実施形態では、所望の配列は、１から２００００、１から５０００、１から１０００、１から５００、１０から５０００、１０から１０００、又は１０から５００のヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、供与配列は、標的部位と８０％から１００％がそれぞれ独立して同一であり、かつ、ガイドオリゴヌクレオチドの一部と同一又は相補的である配列領域を含む（例えば、図２の例を参照）、５’フランキング配列及び３’フランキング配列を含む。ある実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドと８０％から１００％が同一である及び／又は標的部位と８０％から１００％が同一である配列を、供与配列は含む。供与配列は、ガイドオリゴヌクレオチドと同一である又はガイドオリゴヌクレオチドの一部と重複するフランキング配列を含んでもよい。ある実施形態では、供与配列は、（ｉ）所望の配列、（ｉｉ）ガイドオリゴヌクレオチド又はその一部と少なくとも８０％から１００％が同一である及び／又は標的部位と８０％から１００％が同一である５’フランキング配列、及び、ガイドオリゴヌクレオチド又はその一部と少なくとも８０％から１００％が同一である及び／又は標的部位と８０％から１００％が同一である３’フランキング配列を含む。ある実施形態では、ガイドオリゴヌクレオチドの一部（例えば、少なくとも５から１０ヌクレオチド）と同一である配列により両側（５’側及び３’側）で挟まれている所望の配列を供与核酸（即ち、供与配列、供与核酸配列）が含み、ガイドオリゴヌクレオチド及び機能性アルゴノートポリペプチドは所望の配列をゲノムの標的部位に挿入するのに十分である。ある実施形態では、一端の第１のガイドオリゴヌクレオチド配列と他端の第２のガイドオリゴヌクレオチド配列により挟まれた所望の配列を供与核酸（供与配列）が含み、２つのガイドオリゴヌクレオチドを用いて所望の核酸をゲノムの標的部位に挿入する。
従って、ある実施形態では、生物又は細胞のゲノムを編集する方法が本明細書に開示される。ある実施形態では、生物は対象である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。細胞は任意の適切な細胞であり、その非限定的な例として、原核細胞、植物細胞、真核細胞、哺乳類細胞、又はヒト細胞が挙げられる。ある実施形態では、ゲノムを編集する方法は、ゲノムからの標的配列の除去、ゲノム内での標的配列の破壊、及び／又は、ゲノム内への所望の配列の挿入を含む。所望の配列は任意の適切な核酸配列であり得、その非限定的な例として、非相同核酸（例えば、異なる種に由来するもの）、改変非相同核酸、相同核酸（例えば、同じ種に由来するもの）、合成核酸、遺伝子又はその一部（例えば、イントロン、エクソン、制御配列など）、改変遺伝子、マーカー、毒素、１個の核酸、２個以上の核酸など、又は、これらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、所望の核酸はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をエンコードする。
所望の核酸（所望の配列）又は遺伝子は、任意の適切な哺乳類遺伝子、その一部、又はその改変体であってもよく、その非限定的な例として、以下のヒト遺伝子、その一部、その改変体、又はこれらの組み合わせが挙げられる。Ａ２Ｍ、ＡＡＣＳ、ＡＡＲＳＤ１、ＡＢＣＡ１０、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ３、ＡＢＣＡ８、ＡＢＣＡ９、ＡＢＣＢ１、ＡＢＣＢ１０、ＡＢＣＢ４、ＡＢＣＣ１１、ＡＢＣＣ１２、ＡＢＣＣ６、ＡＢＣＤ１、ＡＢＣＥ１、ＡＢＣＦ１、ＡＢＣＦ２、ＡＢＴ１、ＡＣＡＡ２、ＡＣＣＳＬ、ＡＣＥＲ２、ＡＣＯ２、ＡＣＯＴ１、ＡＣＯＴ４、ＡＣＯＴ７、ＡＣＰ１、ＡＣＲ、ＡＣＲＣ、ＡＣＳＢＧ２、ＡＣＳＭ１、ＡＣＳＭ２Ａ、ＡＣＳＭ２Ｂ、ＡＣＳＭ４、ＡＣＳＭ５、ＡＣＴＡ１、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＴＧ１、ＡＣＴＧ２、ＡＣＴＮ１、ＡＣＴＮ４、ＡＣＴＲ１Ａ、ＡＣＴＲ２、ＡＣＴＲ３、ＡＣＴＲ３Ｃ、ＡＣＴＲＴ１、ＡＤＡＤ１、ＡＤＡＬ、ＡＤＡＭ１８、ＡＤＡＭ２０、ＡＤＡＭ２１、ＡＤＡＭ３２、ＡＤＡＭＴＳ７、ＡＤＡＭＴＳＬ２、ＡＤＡＴ２、ＡＤＣＹ５、ＡＤＣＹ６、ＡＤＣＹ７、ＡＤＧＢ、ＡＤＨ１Ａ、ＡＤＨ１Ｂ、ＡＤＨ１Ｃ、ＡＤＨ５、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＲＢＫ２、ＡＤＳＳ、ＡＦＦ３、ＡＦＦ４、ＡＦＧ３Ｌ２、ＡＧＡＰ１、ＡＧＡＰ１０、ＡＧＡＰ１１、ＡＧＡＰ４、ＡＧＡＰ５、ＡＧＡＰ６、ＡＧＡＰ７、ＡＧＡＰ８、ＡＧＡＰ９、ＡＧＥＲ、ＡＧＧＦ１、ＡＧＫ、ＡＧＰＡＴ１、ＡＧＰＡＴ６、ＡＨＣＴＦ１、ＡＨＣＹ、ＡＨＮＡＫ２、ＡＨＲＲ、ＡＩＤＡ、ＡＩＦ１、ＡＩＭ１Ｌ、ＡＩＭＰ２、ＡＫ２、ＡＫ３、ＡＫ４、ＡＫＡＰ１３、ＡＫＡＰ１７Ａ、ＡＫＩＰ１、ＡＫＩＲＩＮ１、ＡＫＩＲＩＮ２、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｂ１０、ＡＫＲ１Ｂ１５、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＫＲ１Ｃ４、ＡＫＲ７Ａ２、ＡＫＲ７Ａ３、ＡＫＴＩＰ、ＡＬＤＨ３Ｂ１、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＧ１、ＡＬＧ１０、ＡＬＧ１０Ｂ、ＡＬＧ１Ｌ、ＡＬＧ１Ｌ２、ＡＬＧ３、ＡＬＫＢＨ８、ＡＬＭＳ１、ＡＬＯＸ１５、ＡＬＯＸ１５Ｂ、ＡＬＯＸＥ３、ＡＬＰＩ、ＡＬＰＰ、ＡＬＰＰＬ２、ＡＬＹＲＥＦ、ＡＭＤ１、ＡＭＥＬＸ、ＡＭＥＬＹ、ＡＭＭＥＣＲ１Ｌ、ＡＭＹ１Ａ、ＡＭＹ１Ｂ、ＡＭＹ１Ｃ、ＡＭＹ２Ａ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＭＺ２、ＡＮＡＰＣ１、ＡＮＡＰＣ１０、ＡＮＡＰＣ１５、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＮＫＲＤ１８Ａ、ＡＮＫＲＤ１８Ｂ、ＡＮＫＲＤ２０Ａ１、ＡＮＫＲＤ２０Ａ１９Ｐ、ＡＮＫＲＤ２０Ａ２、ＡＮＫＲＤ２０Ａ３、ＡＮＫＲＤ２０Ａ４、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＡＮＫＲＤ３０Ｂ、ＡＮＫＲＤ３６、ＡＮＫＲＤ３６Ｂ、ＡＮＫＲＤ４９、ＡＮＫＳ１Ｂ、ＡＮＯ１０、ＡＮＰ３２Ａ、ＡＮＰ３２Ｂ、ＡＮＸＡ２、ＡＮＸＡ２Ｒ、ＡＮＸＡ８、ＡＮＸＡ８Ｌ１、ＡＮＸＡ８Ｌ２、ＡＯＣ２、ＡＯＣ３、ＡＰ１Ｂ１、ＡＰ１Ｓ２、ＡＰ２Ａ１、ＡＰ２Ａ２、ＡＰ２Ｂ１、ＡＰ２Ｓ１、ＡＰ３Ｍ２、ＡＰ３Ｓ１、ＡＰ４Ｓ１、ＡＰＢＡ２、ＡＰＢＢ１ＩＰ、ＡＰＨ１Ｂ、ＡＰＩ５、ＡＰＩＰ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＣ１、ＡＰＯＬ１、ＡＰＯＬ２、ＡＰＯＬ４、ＡＰＯＭ、ＡＰＯＯＬ、ＡＱＰ１０、ＡＱＰ１２Ａ、ＡＱＰ１２Ｂ、ＡＱＰ７、ＡＲＥＧ、ＡＲＥＧＢ、ＡＲＦ１、ＡＲＦ４、ＡＲＦ６、ＡＲＧＦＸ、ＡＲＨＧＡＰ１１Ａ、ＡＲＨＧＡＰ１１Ｂ、ＡＲＨＧＡＰ２０、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＡＲＨＧＡＰ２３、ＡＲＨＧＡＰ２７、ＡＲＨＧＡＰ４２、ＡＲＨＧＡＰ５、ＡＲＨＧＡＰ８、ＡＲＨＧＥＦ３５、ＡＲＨＧＥＦ５、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＩＨ２、ＡＲＬ１４ＥＰ、ＡＲＬ１６、ＡＲＬ１７Ａ、ＡＲＬ１７Ｂ、ＡＲＬ２ＢＰ、ＡＲＬ４Ａ、ＡＲＬ５Ａ、ＡＲＬ６ＩＰ１、ＡＲＬ６ＩＰ６、ＡＲＬ８Ｂ、ＡＲＭＣ１、ＡＲＭＣ１０、ＡＲＭＣ４、ＡＲＭＣ８、ＡＲＭＣＸ６、ＡＲＰＣ１Ａ、ＡＲＰＣ２、ＡＲＰＣ３、ＡＲＰＰ１９、ＡＲＳＤ、ＡＲＳＥ、ＡＲＳＦ、ＡＲＴ３、ＡＳＡＨ２、ＡＳＡＨ２Ｂ、ＡＳＢ９、ＡＳＬ、ＡＳＭＴ、ＡＳＭＴＬ、ＡＳＮＳ、ＡＳＳ１、ＡＴＡＤ１、ＡＴＡＤ３Ａ、ＡＴＡＤ３Ｂ、ＡＴＡＤ３Ｃ、ＡＴＡＴ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ６Ｂ、ＡＴＦ７ＩＰ２、ＡＴＧ４Ａ、ＡＴＭ、ＡＴＭＩＮ、ＡＴＰ１３Ａ４、ＡＴＰ１３Ａ５、ＡＴＰ１Ａ２、ＡＴＰ１Ａ４、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ１Ｂ３、ＡＴＰ２Ｂ２、ＡＴＰ２Ｂ３、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｃ１、ＡＴＰ５Ｆ１、ＡＴＰ５Ｇ１、ＡＴＰ５Ｇ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｈ、ＡＴＰ５Ｊ、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ５Ｊ２−ＰＴＣＤ１、ＡＴＰ５Ｏ、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ２、ＡＴＰ７Ｂ、ＡＴＰ８Ａ２、ＡＴＰ９Ｂ、ＡＴＸＮ１Ｌ、ＡＴＸＮ２Ｌ、ＡＴＸＮ７Ｌ３、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＡＩＰ１、ＡＶＰ、ＡＺＧＰ１、ＡＺＩ２、Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、Ｂ３ＧＡＬＴ４、Ｂ３ＧＡＴ３、Ｂ３ＧＮＴ２、ＢＡＧ４、ＢＡＧ６、ＢＡＧＥ２、ＢＡＫ１、ＢＡＮＦ１、ＢＡＮＰ、ＢＣＡＰ３１、ＢＣＡＲ１、ＢＣＡＳ２、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＣＬ２Ｌ１２、ＢＣＬ２Ｌ２−ＰＡＢＰＮ１、ＢＣＬＡＦ１、ＢＣＯＲ、ＢＣＲ、ＢＤＨ２、ＢＤＰ１、ＢＥＮＤ３、ＢＥＴ１、ＢＥＸ１、ＢＨＬＨＢ９、ＢＨＬＨＥ２２、ＢＨＬＨＥ２３、ＢＨＭＴ、ＢＨＭＴ２、ＢＩＮ２、ＢＩＲＣ２、ＢＩＲＣ３、ＢＬＯＣ１Ｓ６、ＢＬＺＦ１、ＢＭＰ２Ｋ、ＢＭＰ８Ａ、ＢＭＰ８Ｂ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＳ１、ＢＮＩＰ３、ＢＯＤ１、ＢＯＤ１Ｌ２、ＢＯＬＡ２、ＢＯＬＡ２Ｂ、ＢＯＬＡ３、ＢＯＰ１、ＢＰＴＦ、ＢＰＹ２、ＢＰＹ２Ｂ、ＢＰＹ２Ｃ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＣ３、ＢＲＤ２、ＢＲＤ７、ＢＲＤＴ、ＢＲＩ３、ＢＲＫ１、ＢＲＰＦ１、ＢＲＰＦ３、ＢＲＷＤ１、ＢＴＢＤ１０、ＢＴＢＤ６、ＢＴＢＤ７、ＢＴＦ３、ＢＴＦ３Ｌ４、ＢＴＧ１、ＢＴＮ２Ａ１、ＢＴＮ２Ａ２、ＢＴＮ３Ａ１、ＢＴＮ３Ａ２、ＢＴＮ３Ａ３、ＢＴＮＬ２、ＢＴＮＬ３、ＢＴＮＬ８、ＢＵＢ３、ＢＺＷ１、Ｃ１０ｏｒｆ１２９、Ｃ１０ｏｒｆ８８、Ｃ１１ｏｒｆ４８、Ｃ１１ｏｒｆ５８、Ｃ１１ｏｒｆ７４、Ｃ１１ｏｒｆ７５、Ｃ１２ｏｒｆ２９、Ｃ１２ｏｒｆ４２、Ｃ１２ｏｒｆ４９、Ｃ１２ｏｒｆ７１、Ｃ１２ｏｒｆ７６、Ｃ１４ｏｒｆ１１９、Ｃ１４ｏｒｆ１６６、Ｃ１４ｏｒｆ１７８、Ｃ１５ｏｒｆ３９、Ｃ１５ｏｒｆ４０、Ｃ１５ｏｒｆ４３、Ｃ１６ｏｒｆ５２、Ｃ１６ｏｒｆ８８、Ｃ１７ｏｒｆ５１、Ｃ１７ｏｒｆ５８、Ｃ１７ｏｒｆ６１、Ｃ１７ｏｒｆ８９、Ｃ１７ｏｒｆ９８、Ｃ１８ｏｒｆ２１、Ｃ１８ｏｒｆ２５、Ｃ１Ｄ、Ｃ１ＧＡＬＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、Ｃ１ＱＬ１、Ｃ１ＱＬ４、Ｃ１ＱＴＮＦ９、Ｃ１ＱＴＮＦ９Ｂ、Ｃ１ＱＴＮＦ９Ｂ−ＡＳ１、Ｃ１ｏｒｆ１００、Ｃ１ｏｒｆ１０６、Ｃ１ｏｒｆ１１４、Ｃ２、Ｃ２２ｏｒｆ４２、Ｃ２２ｏｒｆ４３、Ｃ２ＣＤ４Ａ、Ｃ２ｏｒｆ１６、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ｂ、Ｃ２ｏｒｆ６９、Ｃ２ｏｒｆ７８、Ｃ２ｏｒｆ８１、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、Ｃ４ＢＰＡ、Ｃ４ｏｒｆ２７、Ｃ４ｏｒｆ３４、Ｃ４ｏｒｆ４６、Ｃ５ｏｒｆ１５、Ｃ５ｏｒｆ４３、Ｃ５ｏｒｆ５２、Ｃ５ｏｒｆ６０、Ｃ５ｏｒｆ６３、Ｃ６ｏｒｆ１０、Ｃ６ｏｒｆ１０６、Ｃ６ｏｒｆ１３６、Ｃ６ｏｒｆ１５、Ｃ６ｏｒｆ２０３、Ｃ６ｏｒｆ２５、Ｃ６ｏｒｆ４７、Ｃ６ｏｒｆ４８、Ｃ７ｏｒｆ６３、Ｃ７ｏｒｆ７３、Ｃ８ｏｒｆ４６、Ｃ９ｏｒｆ１２３、Ｃ９ｏｒｆ１２９、Ｃ９ｏｒｆ１７２、Ｃ９ｏｒｆ５７、Ｃ９ｏｒｆ６９、Ｃ９ｏｒｆ７８、ＣＡ１４、ＣＡ１５Ｐ３、ＣＡ５Ａ、ＣＡ５Ｂ、ＣＡＢＹＲ、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＣＡＣＮＡ１Ｈ、ＣＡＣＮＡ１Ｉ、ＣＡＣＹＢＰ、ＣＡＬＣＡ、ＣＡＬＣＢ、ＣＡＬＭ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＭＳＡＰ１、ＣＡＰ１、ＣＡＰＮ８、ＣＡＰＺＡ１、ＣＡＰＺＡ２、ＣＡＲＤ１６、ＣＡＲＤ１７、ＣＡＳＣ４、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ３、ＣＡＳＰ４、ＣＡＳＰ５、ＣＡＴＳＰＥＲ２、ＣＢＲ１、ＣＢＲ３、ＣＢＷＤ１、ＣＢＷＤ２、ＣＢＷＤ３、ＣＢＷＤ５、ＣＢＷＤ６、ＣＢＷＤ７、ＣＢＸ１、ＣＢＸ３、ＣＣＤＣ１０１、ＣＣＤＣ１１１、ＣＣＤＣ１２１、ＣＣＤＣ１２７、ＣＣＤＣ１４、ＣＣＤＣ１４４Ａ、ＣＣＤＣ１４４ＮＬ、ＣＣＤＣ１４６、ＣＣＤＣ１５０、ＣＣＤＣ１７４、ＣＣＤＣ２５、ＣＣＤＣ５８、ＣＣＤＣ７、ＣＣＤＣ７４Ａ、ＣＣＤＣ７４Ｂ、ＣＣＤＣ７５、ＣＣＤＣ８６、ＣＣＨＣＲ１、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ３、ＣＣＬ３Ｌ１、ＣＣＬ３Ｌ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ４Ｌ１、ＣＣＬ４Ｌ２、ＣＣＮＢ１ＩＰ１、ＣＣＮＢ２、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＧ１、ＣＣＮＪ、ＣＣＮＴ２、ＣＣＮＹＬ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、ＣＣＲＬ１、ＣＣＲＮ４Ｌ、ＣＣＴ４、ＣＣＴ５、ＣＣＴ６Ａ、ＣＣＴ７、ＣＣＴ８、ＣＣＴ８Ｌ２、ＣＣＺ１、ＣＣＺ１Ｂ、ＣＤ１７７、ＣＤ１Ａ、ＣＤ１Ｂ、ＣＤ１Ｃ、ＣＤ１Ｄ、ＣＤ１Ｅ、ＣＤ２００Ｒ１、ＣＤ２００Ｒ１Ｌ、ＣＤ２０９、ＣＤ２７６、ＣＤ２ＢＰ２、ＣＤ３００Ａ、ＣＤ３００Ｃ、ＣＤ３００ＬＤ、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＤ３３、ＣＤ４６、ＣＤ８３、ＣＤ８Ｂ、ＣＤ９７、ＣＤ９９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ２０、ＣＤＣ２６、ＣＤＣ２７、ＣＤＣ３７、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ４２ＥＰ３、ＣＤＣＡ４、ＣＤＣＡ７Ｌ、ＣＤＨ１２、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＤＫ１１Ｂ、ＣＤＫ２ＡＰ２、ＣＤＫ５ＲＡＰ３、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２ＡＩＰＮＬ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＯＮ、ＣＤＰＦ１、ＣＤＲＴ１、ＣＤＲＴ１５、ＣＤＲＴ１５Ｌ２、ＣＤＳＮ、ＣＤＶ３、ＣＤＹ１、ＣＤＹ２Ａ、ＣＤＹ２Ｂ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ１８、ＣＥＡＣＡＭ２１、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ７、ＣＥＡＣＡＭ８、ＣＥＬ、ＣＥＬＡ２Ａ、ＣＥＬＡ２Ｂ、ＣＥＬＡ３Ａ、ＣＥＬＡ３Ｂ、ＣＥＬＳＲ１、ＣＥＮＤ１、ＣＥＮＰＣ１、ＣＥＮＰＩ、ＣＥＮＰＪ、ＣＥＮＰＯ、ＣＥＰ１７０、ＣＥＰ１９、ＣＥＰ１９２、ＣＥＰ２９０、ＣＥＰ５７Ｌ１、ＣＥＳ１、ＣＥＳ２、ＣＥＳ５Ａ、ＣＦＢ、ＣＦＣ１、ＣＦＣ１Ｂ、ＣＦＨ、ＣＦＨＲ１、ＣＦＨＲ２、ＣＦＨＲ３、ＣＦＨＲ４、ＣＦＨＲ５、ＣＦＬ１、ＣＦＴＲ、ＣＧＢ、ＣＧＢ１、ＣＧＢ２、ＣＧＢ５、ＣＧＢ７、ＣＧＢ８、ＣＨＡＦ１Ｂ、ＣＨＣＨＤ１０、ＣＨＣＨＤ２、ＣＨＣＨＤ３、ＣＨＣＨＤ４、ＣＨＤ２、ＣＨＥＫ２、ＣＨＩＡ、ＣＨＭＰ４Ｂ、ＣＨＭＰ５、ＣＨＯＲＤＣ１、ＣＨＰ１、ＣＨＲＡＣ１、ＣＨＲＦＡＭ７Ａ、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＨＲＮＢ４、ＣＨＲＮＥ、ＣＨＳＴ５、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＨＴＦ８、ＣＩＡＰＩＮ１、ＣＩＣ、ＣＩＤＥＣ、ＣＩＲ１、ＣＩＳＤ１、ＣＩＳＤ２、ＣＫＡＰ２、ＣＫＭＴ１Ａ、ＣＫＭＴ１Ｂ、ＣＫＳ２、ＣＬＣ、ＣＬＣＮ３、ＣＬＣＮＫＡ、ＣＬＣＮＫＢ、ＣＬＤＮ２２、ＣＬＤＮ２４、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ７、ＣＬＥＣ１７Ａ、ＣＬＥＣ１８Ａ、ＣＬＥＣ１８Ｂ、ＣＬＥＣ１８Ｃ、ＣＬＥＣ１Ａ、ＣＬＥＣ１Ｂ、ＣＬＥＣ４Ｇ、ＣＬＥＣ４Ｍ、ＣＬＩＣ１、ＣＬＩＣ４、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＬＮＳ１Ａ、ＣＭＰＫ１、ＣＭＹＡ５、ＣＮＥＰ１Ｒ１、ＣＮＮ２、ＣＮＮ３、ＣＮＮＭ３、ＣＮＮＭ４、ＣＮＯＴ６Ｌ、ＣＮＯＴ７、ＣＮＴＮＡＰ３、ＣＮＴＮＡＰ３Ｂ、ＣＮＴＮＡＰ４、ＣＯＡ５、ＣＯＢＬ、ＣＯＩＬ、ＣＯＬ１１Ａ２、ＣＯＬ１２Ａ１、ＣＯＬ１９Ａ１、ＣＯＬ２５Ａ１、ＣＯＬ２８Ａ１、ＣＯＬ４Ａ５、ＣＯＬ６Ａ５、ＣＯＬ６Ａ６、ＣＯＭＭＤ４、ＣＯＭＭＤ５、ＣＯＰＲＳ、ＣＯＰＳ５、ＣＯＰＳ８、ＣＯＱ１０Ｂ、ＣＯＲＯ１Ａ、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１７、ＣＯＸ２０、ＣＯＸ５Ａ、ＣＯＸ６Ａ１、ＣＯＸ６Ｂ１、ＣＯＸ７Ｂ、ＣＯＸ７Ｃ、ＣＯＸ８Ｃ、ＣＰ、ＣＰＡＭＤ８、ＣＰＤ、ＣＰＥＢ１、ＣＰＳＦ６、ＣＲ１、ＣＲ１Ｌ、ＣＲＡＤＤ、ＣＲＢ３、ＣＲＣＰ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＨＲ１、ＣＲＬＦ２、ＣＲＬＦ３、ＣＲＮＮ、ＣＲＯＣＣ、ＣＲＴＣ１、ＣＲＹＢＢ２、ＣＲＹＧＢ、ＣＲＹＧＣ、ＣＲＹＧＤ、ＣＳ、ＣＳＡＧ１、ＣＳＡＧ２、ＣＳＡＧ３、ＣＳＤＡ、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＳＧＡＬＮＡＣＴ２、ＣＳＨ１、ＣＳＨ２、ＣＳＨＬ１、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＣＳ
ＮＫ１Ｇ２、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＮＫ２Ｂ、ＣＳＰＧ４、ＣＳＲＰ２、ＣＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＳＴ３、ＣＳＴ４、ＣＳＴ５、ＣＳＴ９、ＣＴ４５Ａ１、ＣＴ４５Ａ２、ＣＴ４５Ａ３、ＣＴ４５Ａ４、ＣＴ４５Ａ５、ＣＴ４５Ａ６、ＣＴ４７Ａ１、ＣＴ４７Ａ１０、ＣＴ４７Ａ１１、ＣＴ４７Ａ１２、ＣＴ４７Ａ２、ＣＴ４７Ａ３、ＣＴ４７Ａ４、ＣＴ４７Ａ５、ＣＴ４７Ａ６、ＣＴ４７Ａ７、ＣＴ４７Ａ８、ＣＴ４７Ａ９、ＣＴ４７Ｂ１、ＣＴＡＧ１Ａ、ＣＴＡＧ１Ｂ、ＣＴＡＧ２、ＣＴＡＧＥ１、ＣＴＡＧＥ５、ＣＴＡＧＥ６Ｐ、ＣＴＡＧＥ９、ＣＴＢＰ２、ＣＴＤＮＥＰ１、ＣＴＤＳＰ２、ＣＴＤＳＰＬ２、ＣＴＬＡ４、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＲＢ１、ＣＴＲＢ２、ＣＴＳＬ１、ＣＴＵ１、ＣＵＢＮ、ＣＵＬ１、ＣＵＬ７、ＣＵＬ９、ＣＵＴＡ、ＣＵＸ１、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１７、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸｏｒｆ４０Ａ、ＣＸｏｒｆ４０Ｂ、ＣＸｏｒｆ４８、ＣＸｏｒｆ４９、ＣＸｏｒｆ４９Ｂ、ＣＸｏｒｆ５６、ＣＸｏｒｆ６１、ＣＹＢ５Ａ、ＣＹＣＳ、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ７、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｆ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ４３、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ３Ａ７−ＣＹＰ３ＡＰ１、ＣＹＰ４６Ａ１、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ａ２２、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５１Ａ１、ＣＹｏｒｆ１７、ＤＡＰ３、ＤＡＰＫ１、ＤＡＸＸ、ＤＡＺ１、ＤＡＺ２、ＤＡＺ３、ＤＡＺ４、ＤＡＺＡＰ２、ＤＡＺＬ、ＤＢＦ４、ＤＣＡＦ１２Ｌ１、ＤＣＡＦ１２Ｌ２、ＤＣＡＦ１３、ＤＣＡＦ４、ＤＣＡＦ４Ｌ１、ＤＣＡＦ４Ｌ２、ＤＣＡＦ６、ＤＣＡＦ８Ｌ１、ＤＣＡＦ８Ｌ２、ＤＣＬＲＥ１Ｃ、ＤＣＴＮ６、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＤＣＵＮ１Ｄ３、ＤＤＡ１、ＤＤＡＨ２、ＤＤＢ２、ＤＤＲ１、ＤＤＴ、ＤＤＴＬ、ＤＤＸ１０、ＤＤＸ１１、ＤＤＸ１８、ＤＤＸ１９Ａ、ＤＤＸ１９Ｂ、ＤＤＸ２３、ＤＤＸ２６Ｂ、ＤＤＸ３９Ｂ、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ３Ｙ、ＤＤＸ５０、ＤＤＸ５５、ＤＤＸ５６、ＤＤＸ６、ＤＤＸ６０、ＤＤＸ６０Ｌ、ＤＥＦ８、ＤＥＦＢ１０３Ａ、ＤＥＦＢ１０３Ｂ、ＤＥＦＢ１０４Ａ、ＤＥＦＢ１０４Ｂ、ＤＥＦＢ１０５Ａ、ＤＥＦＢ１０５Ｂ、ＤＥＦＢ１０６Ａ、ＤＥＦＢ１０６Ｂ、ＤＥＦＢ１０７Ａ、ＤＥＦＢ１０７Ｂ、ＤＥＦＢ１０８Ｂ、ＤＥＦＢ１３０、ＤＥＦＢ１３１、ＤＥＦＢ４Ａ、ＤＥＦＢ４Ｂ、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＤＥＮＲ、ＤＥＰＤＣ１、ＤＥＲＬ２、ＤＥＳＩ２、ＤＥＸＩ、ＤＧＣＲ６、ＤＧＣＲ６Ｌ、ＤＧＫＺ、ＤＨＦＲ、ＤＨＦＲＬ１、ＤＨＲＳ２、ＤＨＲＳ４、ＤＨＲＳ４Ｌ１、ＤＨＲＳ４Ｌ２、ＤＨＲＳＸ、ＤＨＸ１６、ＤＨＸ２９、ＤＨＸ３４、ＤＨＸ４０、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＭＴ１、ＤＩＳ３Ｌ２、ＤＫＫＬ１、ＤＬＥＣ１、ＤＬＳＴ、ＤＭＢＴ１、ＤＭＲＴＣ１、ＤＭＲＴＣ１Ｂ、ＤＮＡＨ１１、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＡ２、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＡＪＢ１４、ＤＮＡＪＢ３、ＤＮＡＪＢ６、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１９、ＤＮＡＪＣ２４、ＤＮＡＪＣ２５−ＧＮＧ１０、ＤＮＡＪＣ５、ＤＮＡＪＣ７、ＤＮＡＪＣ８、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＤ１、ＤＮＭ１、ＤＯＣＫ１、ＤＯＣＫ１１、ＤＯＣＫ９、ＤＯＫ１、ＤＯＭ３Ｚ、ＤＯＮＳＯＮ、ＤＰＣＲ１、ＤＰＥＰ２、ＤＰＥＰ３、ＤＰＦ２、ＤＰＨ３、ＤＰＭ３、ＤＰＰ３、ＤＰＰＡ２、ＤＰＰＡ３、ＤＰＰＡ４、ＤＰＰＡ５、ＤＰＲＸ、ＤＰＹ１９Ｌ１、ＤＰＹ１９Ｌ２、ＤＰＹ１９Ｌ３、ＤＰＹ１９Ｌ４、ＤＰＹ３０、ＤＲＡＸＩＮ、ＤＲＤ５、ＤＲＧ１、ＤＳＣ２、ＤＳＣ３、ＤＳＥ、ＤＳＴＮ、ＤＴＤ２、ＤＴＷＤ１、ＤＴＷＤ２、ＤＴＸ２、ＤＵＯＸ１、ＤＵＯＸ２、ＤＵＳＰ１２、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ８、ＤＵＴ、ＤＵＸＡ、ＤＹＮＣ１Ｉ２、ＤＹＮＣ１ＬＩ１、ＤＹＮＬＴ１、ＤＹＮＬＴ３、Ｅ２Ｆ３、ＥＢＬＮ１、ＥＢＬＮ２、ＥＢＰＬ、ＥＣＥＬ１、ＥＤＤＭ３Ａ、ＥＤＤＭ３Ｂ、ＥＥＤ、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＥＦ１Ｄ、ＥＥＦ１Ｅ１、ＥＥＦ１Ｇ、ＥＦＣＡＢ３、ＥＦＥＭＰ１、ＥＦＴＵＤ１、ＥＧＦＬ８、ＥＧＬＮ１、ＥＨＤ１、ＥＨＤ３、ＥＨＭＴ２、ＥＩ２４、ＥＩＦ１、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ２Ａ、ＥＩＦ２Ｃ１、ＥＩＦ２Ｃ３、ＥＩＦ２Ｓ２、ＥＩＦ２Ｓ３、ＥＩＦ３Ａ、ＥＩＦ３Ｃ、ＥＩＦ３ＣＬ、ＥＩＦ３Ｅ、ＥＩＦ３Ｆ、ＥＩＦ３Ｊ、ＥＩＦ３Ｌ、ＥＩＦ３Ｍ、ＥＩＦ４Ａ１、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｂ、ＥＩＦ４Ｅ、ＥＩＦ４Ｅ２、ＥＩＦ４ＥＢＰ１、ＥＩＦ４ＥＢＰ２、ＥＩＦ４Ｈ、ＥＩＦ５、ＥＩＦ５Ａ、ＥＩＦ５Ａ２、ＥＩＦ５ＡＬ１、ＥＬＦ２、ＥＬＫ１、ＥＬＬ２、ＥＬＭＯ２、ＥＭＢ、ＥＭＣ３、ＥＭＲ１、ＥＭＲ２、ＥＭＲ３、ＥＮＡＨ、ＥＮＤＯＤ１、ＥＮＯ１、ＥＮＯ３、ＥＮＰＥＰ、ＥＮＰＰ７、ＥＮＳＡ、ＥＰ３００、ＥＰ４００、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ、ＥＰＢ４１Ｌ５、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＮ２、ＥＰＮ３、ＥＰＰＫ１、ＥＰＸ、ＥＲＣＣ３、ＥＲＦ、ＥＲＰ２９、ＥＲＰ４４、ＥＲＶＶ−１、ＥＲＶＶ−２、ＥＳＣＯ１、ＥＳＦ１、ＥＳＰＬ１、ＥＳＰＮ、ＥＳＲＲＡ、ＥＴＦ１、ＥＴＳ２、ＥＴＶ３、ＥＴＶ３Ｌ、ＥＶＡ１Ｃ、ＥＶＰＬ、ＥＶＰＬＬ、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯＣ５、ＥＸＯＣ８、ＥＸＯＧ、ＥＸＯＳＣ３、ＥＸＯＳＣ６、ＥＸＴＬ２、ＥＹＳ、ＥＺＲ、Ｆ５、Ｆ８Ａ１、Ｆ８Ａ２、Ｆ８Ａ３、ＦＡＢＰ３、ＦＡＢＰ５、ＦＡＦ２、ＦＡＨＤ１、ＦＡＨＤ２Ａ、ＦＡＨＤ２Ｂ、ＦＡＭ１０３Ａ１、ＦＡＭ１０４Ｂ、ＦＡＭ１０８Ａ１、ＦＡＭ１０８Ｃ１、ＦＡＭ１１１Ｂ、ＦＡＭ１１５Ａ、ＦＡＭ１１５Ｃ、ＦＡＭ１２０Ａ、ＦＡＭ１２０Ｂ、ＦＡＭ１２７Ａ、ＦＡＭ１２７Ｂ、ＦＡＭ１２７Ｃ、ＦＡＭ１３１Ｃ、ＦＡＭ１３３Ｂ、ＦＡＭ１３６Ａ、ＦＡＭ１４９Ｂ１、ＦＡＭ１５１Ａ、ＦＡＭ１５３Ａ、ＦＡＭ１５３Ｂ、ＦＡＭ１５４Ｂ、ＦＡＭ１５６Ａ、ＦＡＭ１５６Ｂ、ＦＡＭ１５７Ａ、ＦＡＭ１５７Ｂ、ＦＡＭ１６３Ｂ、ＦＡＭ１６５Ｂ、ＦＡＭ１７５Ａ、ＦＡＭ１７７Ａ１、ＦＡＭ１８５Ａ、ＦＡＭ１８６Ａ、ＦＡＭ１８Ｂ１、ＦＡＭ１８Ｂ２、ＦＡＭ１９０Ｂ、ＦＡＭ１９２Ａ、ＦＡＭ１９７Ｙ１、ＦＡＭ１９７Ｙ３、ＦＡＭ１９７Ｙ４、ＦＡＭ１９７Ｙ６、ＦＡＭ１９７Ｙ７、ＦＡＭ１９７Ｙ８、ＦＡＭ１９７Ｙ９、ＦＡＭ２０３Ａ、ＦＡＭ２０３Ｂ、ＦＡＭ２０４Ａ、ＦＡＭ２０５Ａ、ＦＡＭ２０６Ａ、ＦＡＭ２０７Ａ、ＦＡＭ２０９Ａ、ＦＡＭ２０９Ｂ、ＦＡＭ２０Ｂ、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＦＡＭ２１３Ａ、ＦＡＭ２１４Ｂ、ＦＡＭ２１８Ａ、ＦＡＭ２１Ａ、ＦＡＭ２１Ｂ、ＦＡＭ２１Ｃ、ＦＡＭ２２０Ａ、ＦＡＭ２２Ａ、ＦＡＭ２２Ｄ、ＦＡＭ２２Ｆ、ＦＡＭ２２Ｇ、ＦＡＭ２５Ａ、ＦＡＭ２５Ｂ、ＦＡＭ２５Ｃ、ＦＡＭ２５Ｇ、ＦＡＭ２７Ｅ４Ｐ、ＦＡＭ３２Ａ、ＦＡＭ３５Ａ、ＦＡＭ３Ｃ、ＦＡＭ４５Ａ、ＦＡＭ４７Ａ、ＦＡＭ４７Ｂ、ＦＡＭ４７Ｃ、ＦＡＭ４７Ｅ−ＳＴＢＤ１、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＡＭ６０Ａ、ＦＡＭ６４Ａ、ＦＡＭ７２Ａ、ＦＡＭ７２Ｂ、ＦＡＭ７２Ｄ、ＦＡＭ７６Ａ、ＦＡＭ８３Ｇ、ＦＡＭ８６Ａ、ＦＡＭ８６Ｂ２、ＦＡＭ８６Ｃ１、ＦＡＭ８９Ｂ、ＦＡＭ８Ａ１、ＦＡＭ９０Ａ１、ＦＡＭ９１Ａ１、ＦＡＭ９２Ａ１、ＦＡＭ９６Ａ、ＦＡＭ９８Ｂ、ＦＡＭ９Ａ、ＦＡＭ９Ｂ、ＦＡＭ９Ｃ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＫ１、ＦＡＲ１、ＦＡＲ２、ＦＡＲＰ１、ＦＡＲＳＢ、ＦＡＳＮ、ＦＡＳＴＫＤ１、ＦＡＴ１、ＦＡＵ、ＦＢＬＩＭ１、ＦＢＰ２、ＦＢＲＳＬ１、ＦＢＸＬ１２、ＦＢＸＯ２５、ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３６、ＦＢＸＯ４４、ＦＢＸＯ６、ＦＢＸＷ１０、ＦＢＸＷ１１、ＦＢＸＷ２、ＦＢＸＷ４、ＦＣＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＦＣＧＲ１Ａ、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＦＣＮ１、ＦＣＮ２、ＦＣＲＬ１、ＦＣＲＬ２、ＦＣＲＬ３、ＦＣＲＬ４、ＦＣＲＬ５、ＦＣＲＬ６、ＦＤＰＳ、ＦＤＸ１、ＦＥＭ１Ａ、ＦＥＮ１、ＦＥＲ、ＦＦＡＲ３、ＦＧＤ５、ＦＧＦ７、ＦＧＦＲ１ＯＰ２、ＦＨ、ＦＨＬ１、ＦＩＧＬＡ、ＦＫＢＰ１Ａ、ＦＫＢＰ４、ＦＫＢＰ６、ＦＫＢＰ８、ＦＫＢＰ９、ＦＫＢＰＬ、ＦＬＧ、ＦＬＧ２、ＦＬＩ１、ＦＬＪ４４６３５、ＦＬＮＡ、ＦＬＮＢ、ＦＬＮＣ、ＦＬＯＴ１、ＦＬＴ１、ＦＬＹＷＣＨ１、ＦＭＮ２、ＦＮ３Ｋ、ＦＯＬＨ１、ＦＯＬＨ１Ｂ、ＦＯＬＲ１、ＦＯＬＲ２、ＦＯＬＲ３、ＦＯＳＬ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＡ２、ＦＯＸＡ３、ＦＯＸＤ１、ＦＯＸＤ２、ＦＯＸＤ３、ＦＯＸＤ４Ｌ２、ＦＯＸＤ４Ｌ３、ＦＯＸＤ４Ｌ６、ＦＯＸＦ１、ＦＯＸＦ２、ＦＯＸＨ１、ＦＯＸＮ３、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＦＲＡＴ２、ＦＲＥＭ２、ＦＲＧ１、ＦＲＧ２、ＦＲＧ２Ｂ、ＦＲＧ２Ｃ、ＦＲＭＤ６、ＦＲＭＤ７、ＦＲＭＤ８、ＦＲＭＰＤ２、ＦＳＣＮ１、ＦＳＩＰ２、ＦＴＨ１、ＦＴＨＬ１７、ＦＴＬ、ＦＴＯ、ＦＵＮＤＣ１、ＦＵＮＤＣ２、ＦＵＴ２、ＦＵＴ３、ＦＵＴ５、ＦＵＴ６、ＦＸＮ、ＦＸＲ１、ＦＺＤ２、ＦＺＤ５、ＦＺＤ８、Ｇ２Ｅ３、Ｇ３ＢＰ１、ＧＡＢＡＲＡＰ、ＧＡＢＡＲＡＰＬ１、ＧＡＢＢＲ１、ＧＡＢＰＡ、ＧＡＢＲＰ、ＧＡＢＲＲ１、ＧＡＢＲＲ２、ＧＡＧＥ１、ＧＡＧＥ１０、ＧＡＧＥ１２Ｃ、ＧＡＧＥ１２Ｄ、ＧＡＧＥ１２Ｅ、ＧＡＧＥ１２Ｆ、ＧＡＧＥ１２Ｇ、ＧＡＧＥ１２Ｈ、ＧＡＧＥ１２Ｉ、ＧＡＧＥ１２Ｊ、ＧＡＧＥ１３、ＧＡＧＥ２Ａ、ＧＡＧＥ２Ｂ、ＧＡＧＥ２Ｃ、ＧＡＧＥ２Ｄ、ＧＡＧＥ２Ｅ、ＧＡＰＤＨ、ＧＡＲ１、ＧＡＴＳ、ＧＡＴＳＬ１、ＧＡＴＳＬ２、ＧＢＡ、ＧＢＰ１、ＧＢＰ２、ＧＢＰ３、ＧＢＰ４、ＧＢＰ５、ＧＢＰ６、ＧＢＰ７、ＧＣＡＴ、ＧＣＤＨ、ＧＣＮＴ１、ＧＣＯＭ１、ＧＣＳＨ、ＧＤＩ２、ＧＥＭＩＮ７、ＧＥＭＩＮ８、ＧＦＲＡ２、ＧＧＣＴ、ＧＧＴ１、ＧＧＴ２、ＧＧＴ５、ＧＧＴＬＣ１、ＧＧＴＬＣ２、ＧＨ１、ＧＨ２、ＧＩＮＳ２、ＧＪＡ１、ＧＪＣ３、ＧＫ、ＧＫ２、ＧＬＢ１Ｌ２、ＧＬＢ１Ｌ３、ＧＬＤＣ、ＧＬＯＤ４、ＧＬＲＡ１、ＧＬＲＡ４、ＧＬＲＸ、ＧＬＲＸ３、ＧＬＲＸ５、ＧＬＴＰ、ＧＬＴＳＣＲ２、ＧＬＵＤ１、ＧＬＵＬ、ＧＬＹＡＴＬ１、ＧＬＹＡＴＬ２、ＧＬＹＲ１、ＧＭ２Ａ、ＧＭＣＬ１、ＧＭＦＢ、ＧＭＰＳ、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＴ２、ＧＮＧ１０、ＧＮＧ５、ＧＮＧＴ１、ＧＮＬ１、ＧＮＬ３、ＧＮＬ３Ｌ、ＧＮＰＮＡＴ１、ＧＯＬＧＡ２、ＧＯＬＧＡ４、ＧＯＬＧＡ５、ＧＯＬＧＡ６Ａ、ＧＯＬＧＡ６Ｂ、ＧＯＬＧＡ６Ｃ、ＧＯＬＧＡ６Ｄ、ＧＯＬＧＡ６Ｌ１、ＧＯＬＧＡ６Ｌ１０、ＧＯＬＧＡ６Ｌ２、ＧＯＬＧＡ６Ｌ３、ＧＯＬＧＡ６Ｌ４、ＧＯＬＧＡ６Ｌ６、ＧＯＬＧＡ６Ｌ９、ＧＯＬＧＡ７、ＧＯＬＧＡ８Ｈ、ＧＯＬＧＡ８Ｊ、ＧＯＬＧＡ８Ｋ、ＧＯＬＧＡ８Ｏ、ＧＯＮ４Ｌ、ＧＯＳＲ１、ＧＯＳＲ２、ＧＯＴ２、ＧＰＡＡ１、ＧＰＡＮＫ１、ＧＰＡＴ２、ＧＰＡＴＣＨ８、ＧＰＣ５、ＧＰＣＰＤ１、ＧＰＤ２、ＧＰＨＮ、ＧＰＮ１、ＧＰＲ１１６、ＧＰＲ１２５、ＧＰＲ１４３、ＧＰＲ３２、ＧＰＲ８９Ａ、ＧＰＲ８９Ｂ、ＧＰＲ８９Ｃ、ＧＰＳ２、ＧＰＳＭ３、ＧＰＸ１、ＧＰＸ５、ＧＰＸ６、ＧＲＡＰ、ＧＲＡＰＬ、ＧＲＩＡ２、ＧＲＩＡ３、ＧＲＩＡ４、ＧＲＫ６、ＧＲＭ５、ＧＲＭ８、ＧＲＰＥＬ２、ＧＳＰＴ１、ＧＳＴＡ１、ＧＳＴＡ２、ＧＳＴＡ３、ＧＳＴＡ５、ＧＳＴＭ１、ＧＳＴＭ２、ＧＳＴＭ４、ＧＳＴＭ５、ＧＳＴＯ１、ＧＳＴＴ１、ＧＳＴＴ２、ＧＳＴＴ２Ｂ、ＧＴＦ２Ａ１Ｌ、ＧＴＦ２Ｈ１、ＧＴＦ２Ｈ２、ＧＴＦ２Ｈ２Ｃ、ＧＴＦ２Ｈ４、ＧＴＦ２Ｉ、ＧＴＦ２ＩＲＤ１、ＧＴＦ２ＩＲＤ２、ＧＴＦ２ＩＲＤ２Ｂ、ＧＴＦ３Ｃ６、ＧＴＰＢＰ６、ＧＵＳＢ、ＧＸＹＬＴ１、ＧＹＧ１、ＧＹＧ２、ＧＹＰＡ、ＧＹＰＢ、ＧＹＰＥ、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、Ｈ１ＦＯＯ、Ｈ２ＡＦＢ１、Ｈ２ＡＦＢ２、Ｈ２ＡＦＢ３、Ｈ２ＡＦＶ、Ｈ２ＡＦＸ、Ｈ２ＡＦＺ、Ｈ２ＢＦＭ、Ｈ２ＢＦＷＴ、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ｃ、ＨＡＤＨＡ、ＨＡＤＨＢ、ＨＡＲＳ、ＨＡＲＳ２、ＨＡＳ３、ＨＡＵＳ１、ＨＡＵＳ４、ＨＡＵＳ６、ＨＡＶＣＲ１、ＨＡＸ１、ＨＢＡ１、ＨＢＡ２、ＨＢＢ、ＨＢＤ、ＨＢＧ１、ＨＢＧ２、ＨＢＳ１Ｌ、ＨＢＺ、ＨＣＡＲ２、Ｈ
ＣＡＲ３、ＨＣＮ２、ＨＣＮ３、ＨＣＮ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＤＨＤ１、ＨＥＡＴＲ７Ａ、ＨＥＣＴＤ４、ＨＥＲＣ２、ＨＩＡＴＬ１、ＨＩＢＣＨ、ＨＩＣ１、ＨＩＣ２、ＨＩＧＤ１Ａ、ＨＩＧＤ２Ａ、ＨＩＮＴ１、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＢ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＥ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＨ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＢ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＥ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＨ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＮ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｊ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｋ、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｌ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＡ３、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＦ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＨＩＳＴ３Ｈ３、ＨＩＳＴ４Ｈ４、ＨＫ２、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＨＬＡ−ＤＯＡ、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ＨＬＡ−ＤＰＡ１、ＨＬＡ−ＤＰＢ１、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＨＬＡ−ＤＱＡ２、ＨＬＡ−ＤＱＢ１、ＨＬＡ−ＤＱＢ２、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ５、ＨＬＡ−Ｅ、ＨＬＡ−Ｆ、ＨＬＡ−Ｇ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＨＭＧＢ３、ＨＭＧＣＳ１、ＨＭＧＮ１、ＨＭＧＮ２、ＨＭＧＮ３、ＨＭＧＮ４、ＨＭＸ１、ＨＭＸ３、ＨＮＲＮＰＡ１、ＨＮＲＮＰＡ３、ＨＮＲＮＰＡＢ、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＨＮＲＮＰＤ、ＨＮＲＮＰＦ、ＨＮＲＮＰＨ１、ＨＮＲＮＰＨ２、ＨＮＲＮＰＨ３、ＨＮＲＮＰＫ、ＨＮＲＮＰＬ、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＮＲＮＰＲ、ＨＮＲＮＰＵ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＯＭＥＲ２、ＨＯＲＭＡＤ１、ＨＯＸＡ２、ＨＯＸＡ３、ＨＯＸＡ６、ＨＯＸＡ７、ＨＯＸＢ２、ＨＯＸＢ３、ＨＯＸＢ６、ＨＯＸＢ７、ＨＯＸＤ３、ＨＰ、ＨＰＲ、ＨＰＳ１、ＨＲＧ、ＨＳ３ＳＴ３Ａ１、ＨＳ３ＳＴ３Ｂ１、ＨＳ６ＳＴ１、ＨＳＤ１７Ｂ１、ＨＳＤ１７Ｂ１２、ＨＳＤ１７Ｂ４、ＨＳＤ１７Ｂ６、ＨＳＤ１７Ｂ７、ＨＳＤ１７Ｂ８、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＤ３Ｂ２、ＨＳＦ２、ＨＳＦＸ１、ＨＳＦＸ２、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＨＳＰＡ１４、ＨＳＰＡ１Ａ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰＡ１Ｌ、ＨＳＰＡ２、ＨＳＰＡ５、ＨＳＰＡ６、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＡ９、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＥ１−ＭＯＢ４、ＨＳＰＧ２、ＨＴＮ１、ＨＴＮ３、ＨＴＲ３Ｃ、ＨＴＲ３Ｄ、ＨＴＲ３Ｅ、ＨＴＲ７、ＨＹＤＩＮ、ＨＹＰＫ、ＩＡＲＳ、ＩＤ２、ＩＤＨ１、ＩＤＩ１、ＩＤＳ、ＩＥＲ３、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ１Ｂ、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５、ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＴ１２２、ＩＦＴ８０、ＩＧＢＰ１、ＩＧＦ２ＢＰ２、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＩＧＦＬ１、ＩＧＦＬ２、ＩＧＦＮ１、ＩＧＬＬ１、ＩＧＬＬ５、ＩＧＬＯＮ５、ＩＧＳＦ３、ＩＨＨ、ＩＫ、ＩＫＢＫＧ、ＩＬ１７ＲＥ、ＩＬ１８、ＩＬ２８Ａ、ＩＬ２８Ｂ、ＩＬ２９、ＩＬ３２、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６ＳＴ、ＩＬ９Ｒ、ＩＭＭＰ１Ｌ、ＩＭＭＴ、ＩＭＰＡ１、ＩＭＰＡＣＴ、ＩＭＰＤＨ１、ＩＮＧ５、ＩＮＩＰ、ＩＮＴＳ４、ＩＮＴＳ６、ＩＰＭＫ、ＩＰＯ７、ＩＰＰＫ、ＩＱＣＢ１、ＩＲＥＢ２、ＩＲＸ２、ＩＲＸ３、ＩＲＸ４、ＩＲＸ５、ＩＲＸ６、ＩＳＣＡ１、ＩＳＣＡ２、ＩＳＧ２０Ｌ２、ＩＳＬ１、ＩＳＬ２、ＩＳＴ１、ＩＳＹ１−ＲＡＢ４３、ＩＴＦＧ２、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ６、ＩＴＩＨ６、ＩＴＬＮ１、ＩＴＬＮ２、ＩＴＳＮ１、ＫＡＬ１、ＫＡＮＫ１、ＫＡＮＳＬ１、ＫＡＲＳ、ＫＡＴ７、ＫＡＴＮＢＬ１、ＫＢＴＢＤ６、ＫＢＴＢＤ７、ＫＣＮＡ１、ＫＣＮＡ５、ＫＣＮＡ６、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＣ２、ＫＣＮＣ３、ＫＣＮＨ２、ＫＣＮＨ６、ＫＣＮＪ１２、ＫＣＮＪ４、ＫＣＮＭＢ３、ＫＣＴＤ１、ＫＣＴＤ５、ＫＣＴＤ９、ＫＤＥＬＣ１、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ５Ｄ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＨＤＣ１、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＫＨＳＲＰ、ＫＩＡＡ００２０、ＫＩＡＡ０１４６、ＫＩＡＡ０４９４、ＫＩＡＡ０７５４、ＫＩＡＡ０８９５Ｌ、ＫＩＡＡ１１４３、ＫＩＡＡ１１９１、ＫＩＡＡ１３２８、ＫＩＡＡ１３７７、ＫＩＡＡ１４６２、ＫＩＡＡ１５４９Ｌ、ＫＩＡＡ１５５１、ＫＩＡＡ１５８６、ＫＩＡＡ１６４４、ＫＩＡＡ１６７１、ＫＩＡＡ２０１３、ＫＩＦ１Ｃ、ＫＩＦ２７、ＫＩＦ４Ａ、ＫＩＦ４Ｂ、ＫＩＦＣ１、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＫＬＦ１７、ＫＬＦ３、ＫＬＦ４、ＫＬＦ７、ＫＬＦ８、ＫＬＨＬ１２、ＫＬＨＬ１３、ＫＬＨＬ１５、ＫＬＨＬ２、ＫＬＨＬ５、ＫＬＨＬ９、ＫＬＫ２、ＫＬＫ３、ＫＬＲＣ１、ＫＬＲＣ２、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＣ４、ＫＮＴＣ１、ＫＰＮＡ２、ＫＰＮＡ４、ＫＰＮＡ７、ＫＰＮＢ１、ＫＲＡＳ、ＫＲＴ１３、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ１５、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ１８、ＫＲＴ１９、ＫＲＴ２５、ＫＲＴ２７、ＫＲＴ２８、ＫＲＴ３、ＫＲＴ３１、ＫＲＴ３２、ＫＲＴ３３Ａ、ＫＲＴ３３Ｂ、ＫＲＴ３４、ＫＲＴ３５、ＫＲＴ３６、ＫＲＴ３７、ＫＲＴ３８、ＫＲＴ４、ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ６Ｂ、ＫＲＴ６Ｃ、ＫＲＴ７１、ＫＲＴ７２、ＫＲＴ７３、ＫＲＴ７４、ＫＲＴ７５、ＫＲＴ７６、ＫＲＴ８、ＫＲＴ８０、ＫＲＴ８１、ＫＲＴ８２、ＫＲＴ８３、ＫＲＴ８５、ＫＲＴ８６、ＫＲＴＡＰ１−１、ＫＲＴＡＰ１−３、ＫＲＴＡＰ１−５、ＫＲＴＡＰ１０−１０、ＫＲＴＡＰ１０−１１、ＫＲＴＡＰ１０−１２、ＫＲＴＡＰ１０−２、ＫＲＴＡＰ１０−３、ＫＲＴＡＰ１０−４、ＫＲＴＡＰ１０−７、ＫＲＴＡＰ１０−９、ＫＲＴＡＰ１２−１、ＫＲＴＡＰ１２−２、ＫＲＴＡＰ１２−３、ＫＲＴＡＰ１３−１、ＫＲＴＡＰ１３−２、ＫＲＴＡＰ１３−３、ＫＲＴＡＰ１３−４、ＫＲＴＡＰ１９−１、ＫＲＴＡＰ１９−５、ＫＲＴＡＰ２−１、ＫＲＴＡＰ２−２、ＫＲＴＡＰ２−３、ＫＲＴＡＰ２−４、ＫＲＴＡＰ２１−１、ＫＲＴＡＰ２１−２、ＫＲＴＡＰ２３−１、ＫＲＴＡＰ３−２、ＫＲＴＡＰ３−３、ＫＲＴＡＰ４−１２、ＫＲＴＡＰ４−４、ＫＲＴＡＰ４−６、ＫＲＴＡＰ４−７、ＫＲＴＡＰ４−９、ＫＲＴＡＰ５−１、ＫＲＴＡＰ５−１０、ＫＲＴＡＰ５−３、ＫＲＴＡＰ５−４、ＫＲＴＡＰ５−６、ＫＲＴＡＰ５−８、ＫＲＴＡＰ５−９、ＫＲＴＡＰ６−１、ＫＲＴＡＰ６−２、ＫＲＴＡＰ６−３、ＫＲＴＡＰ９−２、ＫＲＴＡＰ９−３、ＫＲＴＡＰ９−６、ＫＲＴＡＰ９−８、ＫＲＴＡＰ９−９、Ｌ１ＴＤ１、ＬＡＧＥ３、ＬＡＩＲ１、ＬＡＩＲ２、ＬＡＭＴＯＲ３、ＬＡＮＣＬ３、ＬＡＰ３、ＬＡＰＴＭ４Ｂ、ＬＡＲＰ１、ＬＡＲＰ１Ｂ、ＬＡＲＰ４、ＬＡＲＰ７、ＬＣＥ１Ａ、ＬＣＥ１Ｂ、ＬＣＥ１Ｃ、ＬＣＥ１Ｄ、ＬＣＥ１Ｅ、ＬＣＥ１Ｆ、ＬＣＥ２Ａ、ＬＣＥ２Ｂ、ＬＣＥ２Ｃ、ＬＣＥ２Ｄ、ＬＣＥ３Ｃ、ＬＣＥ３Ｄ、ＬＣＥ３Ｅ、ＬＣＭＴ１、ＬＣＮ１、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＡＬ６Ｂ、ＬＤＨＢ、ＬＥＦＴＹ１、ＬＥＦＴＹ２、ＬＥＴＭ１、ＬＧＡＬＳ１３、ＬＧＡＬＳ１４、ＬＧＡＬＳ１６、ＬＧＡＬＳ７、ＬＧＡＬＳ７Ｂ、ＬＧＡＬＳ９、ＬＧＡＬＳ９Ｂ、ＬＧＡＬＳ９Ｃ、ＬＧＭＮ、ＬＧＲ６、ＬＨＢ、ＬＩＬＲＡ１、ＬＩＬＲＡ２、ＬＩＬＲＡ３、ＬＩＬＲＡ４、ＬＩＬＲＡ５、ＬＩＬＲＡ６、ＬＩＬＲＢ１、ＬＩＬＲＢ２、ＬＩＬＲＢ３、ＬＩＬＲＢ４、ＬＩＬＲＢ５、ＬＩＭＫ２、ＬＩＭＳ１、ＬＩＮ２８Ａ、ＬＩＮ２８Ｂ、ＬＩＮ５４、ＬＬＰＨ、ＬＭＬＮ、ＬＮＸ１、ＬＯＣ１００１２９０８３、ＬＯＣ１００１２９２１６、ＬＯＣ１００１２９３０７、ＬＯＣ１００１２９６３６、ＬＯＣ１００１３０５３９、ＬＯＣ１００１３１１０７、ＬＯＣ１００１３１６０８、ＬＯＣ１００１３２１５４、ＬＯＣ１００１３２２０２、ＬＯＣ１００１３２２４７、ＬＯＣ１００１３２７０５、ＬＯＣ１００１３２８５８、ＬＯＣ１００１３２８５９、ＬＯＣ１００１３２９００、ＬＯＣ１００１３３２５１、ＬＯＣ１００１３３２６７、ＬＯＣ１００１３３３０１、ＬＯＣ１００２８６９１４、ＬＯＣ１００２８７２９４、ＬＯＣ１００２８７３６８、ＬＯＣ１００２８７６３３、ＬＯＣ１００２８７８５２、ＬＯＣ１００２８８３３２、ＬＯＣ１００２８８６４６、ＬＯＣ１００２８８８０７、ＬＯＣ１００２８９１５１、ＬＯＣ１００２８９３７５、ＬＯＣ１００２８９５６１、ＬＯＣ１００５０５６７９、ＬＯＣ１００５０５７６７、ＬＯＣ１００５０５７８１、ＬＯＣ１００５０６２４８、ＬＯＣ１００５０６５３３、ＬＯＣ１００５０６５６２、ＬＯＣ１００５０７３６９、ＬＯＣ１００５０７６０７、ＬＯＣ１００６５２７７７、ＬＯＣ１００６５２８７１、ＬＯＣ１００６５２９５３、ＬＯＣ１００９９６２５６、ＬＯＣ１００９９６２５９、ＬＯＣ１００９９６２７４、ＬＯＣ１００９９６３０１、ＬＯＣ１００９９６３１２、ＬＯＣ１００９９６３１８、ＬＯＣ１００９９６３３７、ＬＯＣ１００９９６３５６、ＬＯＣ１００９９６３６９、ＬＯＣ１００９９６３９４、ＬＯＣ１００９９６４０１、ＬＯＣ１００９９６４１３、ＬＯＣ１００９９６４３３、ＬＯＣ１００９９６４５１、ＬＯＣ１００９９６４７０、ＬＯＣ１００９９６４８９、ＬＯＣ１００９９６５４１、ＬＯＣ１００９９６５４７、ＬＯＣ１００９９６５６７、ＬＯＣ１００９９６５７４、ＬＯＣ１００９９６５９４、ＬＯＣ１００９９６６１０、ＬＯＣ１００９９６６１２、ＬＯＣ１００９９６６２５、ＬＯＣ１００９９６６３１、ＬＯＣ１００９９６６４３、ＬＯＣ１００９９６６４４、ＬＯＣ１００９９６６４８、ＬＯＣ１００９９６６７５、ＬＯＣ１００９９６６８９、ＬＯＣ１００９９６７０１、ＬＯＣ１００９９６７０２、ＬＯＣ３７７７１１、ＬＯＣ３８８８４９、ＬＯＣ３９１３２２、ＬＯＣ３９１７２２、ＬＯＣ４０１０５２、ＬＯＣ４０２２６９、ＬＯＣ４４０２４３、ＬＯＣ４４０２９２、ＬＯＣ４４０５６３、ＬＯＣ５５４２２３、ＬＯＣ６４２４４１、ＬＯＣ６４２６４３、ＬＯＣ６４２７７８、ＬＯＣ６４２７９９、ＬＯＣ６４３８０２、ＬＯＣ６４４６３４、ＬＯＣ６４５２０２、ＬＯＣ６４５３５９、ＬＯＣ６４６０２１、ＬＯＣ６４６６７０、ＬＯＣ６４９２３８、ＬＯＣ７２８０２６、ＬＯＣ７２８７１５、ＬＯＣ７２８７２８、ＬＯＣ７２８７３４、ＬＯＣ７２８７４１、ＬＯＣ７２８８８８、ＬＯＣ７２９０２０、ＬＯＣ７２９１５９、ＬＯＣ７２９１６２、ＬＯＣ７２９２６４、ＬＯＣ７２９４５８、ＬＯＣ７２９５７４、ＬＯＣ７２９５８７、ＬＯＣ７２９９７４、ＬＯＣ７３００５８、ＬＯＣ７３０２６８、ＬＯＣ７３１９３２、ＬＯＣ７３２２６５、ＬＯＮＲＦ２、ＬＰＡ、ＬＰＣＡＴ３、ＬＰＧＡＴ１、ＬＲＰ５、ＬＲＰ５Ｌ、ＬＲＲＣ１６Ｂ、ＬＲＲＣ２８、ＬＲＲＣ３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ２、ＬＲＲＣ３７Ａ３、ＬＲＲＣ３７Ｂ、ＬＲＲＣ５７、ＬＲＲＣ５９、ＬＲＲＣ８Ｂ、ＬＲＲＦＩＰ１、ＬＳＭ１２、ＬＳＭ１４Ａ、ＬＳＭ２、ＬＳＭ３、ＬＳＰ１、ＬＴＡ、ＬＴＢ、ＬＵＺＰ６、ＬＹ６Ｇ５Ｂ、ＬＹ６Ｇ５Ｃ、ＬＹ６Ｇ６Ｃ、ＬＹ６Ｇ６Ｄ、ＬＹ６Ｇ６Ｆ、ＬＹＰＬＡ１、ＬＹＰＬＡ２、ＬＹＲＭ２、ＬＹＲＭ５、ＬＹＳＴ、Ｌ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、ＰＯＴＥＤ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＨ、ＰＯＴＥＩ、ＰＯＴＥＪ、ＰＯＴＥＭ、ＰＯＵ３Ｆ１、ＰＯＵ３Ｆ２、ＰＯＵ３Ｆ３、ＰＯＵ３Ｆ４、ＰＯＵ４Ｆ２、ＰＯＵ４Ｆ３、ＰＯＵ５Ｆ１、ＰＰＡ１、ＰＰＡＴ、ＰＰＢＰ、ＰＰＣＳ、ＰＰＥＦ２、ＰＰ
ＦＩＢＰ１、ＰＰＩＡ、ＰＰＩＡＬ４Ｃ、ＰＰＩＡＬ４Ｄ、ＰＰＩＡＬ４Ｅ、ＰＰＩＡＬ４Ｆ、ＰＰＩＥ、ＰＰＩＧ、ＰＰＩＬ１、ＰＰＩＰ５Ｋ１、ＰＰＩＰ５Ｋ２、ＰＰＭ１Ａ、ＰＰＰ１Ｒ１１、ＰＰＰ１Ｒ１２Ｂ、ＰＰＰ１Ｒ１４Ｂ、ＰＰＰ１Ｒ１８、ＰＰＰ１Ｒ２、ＰＰＰ１Ｒ２６、ＰＰＰ１Ｒ８、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＰＰ２ＣＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＰＰＰ２Ｒ３Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｃ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｅ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＰＰ５Ｃ、ＰＰＰ５Ｄ１、ＰＰＰ６Ｒ２、ＰＰＰ６Ｒ３、ＰＰＴ２、ＰＰＹ、ＰＲＡＤＣ１、ＰＲＡＭＥＦ１、ＰＲＡＭＥＦ１０、ＰＲＡＭＥＦ１１、ＰＲＡＭＥＦ１２、ＰＲＡＭＥＦ１３、ＰＲＡＭＥＦ１４、ＰＲＡＭＥＦ１５、ＰＲＡＭＥＦ１６、ＰＲＡＭＥＦ１７、ＰＲＡＭＥＦ１８、ＰＲＡＭＥＦ１９、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＰＲＡＭＥＦ２１、ＰＲＡＭＥＦ２２、ＰＲＡＭＥＦ２３、ＰＲＡＭＥＦ２５、ＰＲＡＭＥＦ３、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥＦ５、ＰＲＡＭＥＦ６、ＰＲＡＭＥＦ７、ＰＲＡＭＥＦ８、ＰＲＡＭＥＦ９、ＰＲＢ１、ＰＲＢ２、ＰＲＢ３、ＰＲＢ４、ＰＲＤＭ７、ＰＲＤＭ９、ＰＲＤＸ１、ＰＲＤＸ２、ＰＲＤＸ３、ＰＲＤＸ６、ＰＲＥＬＩＤ１、ＰＲＧ４、ＰＲＨ１、ＰＲＨ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＲＡ、ＰＲＫＲＩＲ、ＰＲＫＸ、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ５、ＰＲＯＤＨ、ＰＲＯＫＲ１、ＰＲＯＫＲ２、ＰＲＯＳ１、ＰＲＰＦ３、ＰＲＰＦ３８Ａ、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＰＲＰＳ１、ＰＲＲ１２、ＰＲＲ１３、ＰＲＲ２０Ａ、ＰＲＲ２０Ｂ、ＰＲＲ２０Ｃ、ＰＲＲ２０Ｄ、ＰＲＲ２０Ｅ、ＰＲＲ２１、ＰＲＲ２３Ａ、ＰＲＲ２３Ｂ、ＰＲＲ２３Ｃ、ＰＲＲ３、ＰＲＲ５−ＡＲＨＧＡＰ８、ＰＲＲＣ２Ａ、ＰＲＲＣ２Ｃ、ＰＲＲＴ１、ＰＲＳＳ１、ＰＲＳＳ２１、ＰＲＳＳ３、ＰＲＳＳ４１、ＰＲＳＳ４２、ＰＲＳＳ４８、ＰＲＵＮＥ、ＰＲＹ、ＰＲＹ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＧ１、ＰＳＧ１１、ＰＳＧ２、ＰＳＧ３、ＰＳＧ４、ＰＳＧ５、ＰＳＧ６、ＰＳＧ８、ＰＳＧ９、ＰＳＩＰ１、ＰＳＭＡ６、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ５、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＰＳＭＣ１、ＰＳＭＣ２、ＰＳＭＣ３、ＰＳＭＣ５、ＰＳＭＣ６、ＰＳＭＤ１０、ＰＳＭＤ１２、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ７、ＰＳＭＤ８、ＰＳＭＥ２、ＰＳＯＲＳ１Ｃ１、ＰＳＯＲＳ１Ｃ２、ＰＳＰＨ、ＰＴＢＰ１、ＰＴＣＤ２、ＰＴＣＨ１、ＰＴＣＨＤ３、ＰＴＣＨＤ４、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＥＳ３、ＰＴＧＥＳ３Ｌ−ＡＡＲＳＤ１、ＰＴＧＲ１、ＰＴＭＡ、ＰＴＭＳ、ＰＴＯＶ１、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰ４Ａ２、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２０Ａ、ＰＴＰＮ２０Ｂ、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＨ、ＰＴＰＲＭ、ＰＴＰＲＮ２、ＰＴＰＲＵ、ＰＴＴＧ１、ＰＴＴＧ２、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、ＰＷＷＰ２Ａ、ＰＹＧＢ、ＰＹＧＬ、ＰＹＨＩＮ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＰＹＵＲＦ、ＰＹＹ、ＰＺＰ、ＱＲＳＬ１、Ｒ３ＨＤＭ２、ＲＡＢ１１Ａ、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１３、ＲＡＢ１８、ＲＡＢ１Ａ、ＲＡＢ１Ｂ、ＲＡＢ２８、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ４０ＡＬ、ＲＡＢ４０Ｂ、ＲＡＢ４２、ＲＡＢ４３、ＲＡＢ５Ａ、ＲＡＢ５Ｃ、ＲＡＢ６Ａ、ＲＡＢ６Ｃ、ＲＡＢ９Ａ、ＲＡＢＧＥＦ１、ＲＡＢＧＧＴＢ、ＲＡＢＬ２Ａ、ＲＡＢＬ２Ｂ、ＲＡＢＬ６、ＲＡＣ１、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＤ１、ＲＡＤ１７、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ２３Ｂ、ＲＡＤ５１ＡＰ１、ＲＡＤ５４Ｌ２、ＲＡＥＴ１Ｇ、ＲＡＥＴ１Ｌ、ＲＡＬＡ、ＲＡＬＢＰ１、ＲＡＬＧＡＰＡ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＮＢＰ１７、ＲＡＮＢＰ２、ＲＡＮＢＰ６、ＲＡＰ１Ａ、ＲＡＰ１Ｂ、ＲＡＰ１ＧＤＳ１、ＲＡＰ２Ａ、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＡＲＳ、ＲＡＳＡ４、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＧＲＰ２、ＲＢＡＫ、ＲＢＡＫ−ＬＯＣ３８９４５８、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ６、ＲＢＭ１４−ＲＢＭ４、ＲＢＭ１５、ＲＢＭ１７、ＲＢＭ３９、ＲＢＭ４、ＲＢＭ４３、ＲＢＭ４８、ＲＢＭ４Ｂ、ＲＢＭ７、ＲＢＭ８Ａ、ＲＢＭＳ１、ＲＢＭＳ２、ＲＢＭＸ、ＲＢＭＸ２、ＲＢＭＸＬ１、ＲＢＭＸＬ２、ＲＢＭＹ１Ａ１、ＲＢＭＹ１Ｂ、ＲＢＭＹ１Ｄ、ＲＢＭＹ１Ｅ、ＲＢＭＹ１Ｆ、ＲＢＭＹ１Ｊ、ＲＢＰＪ、ＲＣＢＴＢ１、ＲＣＢＴＢ２、ＲＣＣ２、ＲＣＮ１、ＲＣＯＲ２、ＲＤＢＰ、ＲＤＨ１６、ＲＤＭ１、ＲＤＸ、ＲＥＣＱＬ、ＲＥＧ１Ａ、ＲＥＧ１Ｂ、ＲＥＧ３Ａ、ＲＥＧ３Ｇ、ＲＥＬＡ、ＲＥＲＥ、ＲＥＴＳＡＴ、ＲＥＶ１、ＲＥＸＯ４、ＲＦＣ３、ＲＦＥＳＤ、ＲＦＫ、ＲＦＰＬ１、ＲＦＰＬ２、ＲＦＰＬ３、ＲＦＰＬ４Ａ、ＲＦＴＮ１、ＲＦＷＤ２、ＲＧＬ２、ＲＧＰＤ１、ＲＧＰＤ２、ＲＧＰＤ３、ＲＧＰＤ４、ＲＧＰＤ５、ＲＧＰＤ６、ＲＧＰＤ８、ＲＧＳ１７、ＲＧＳ１９、ＲＧＳ９、ＲＨＢＤＦ１、ＲＨＣＥ、ＲＨＤ、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＱ、ＲＨＯＴ１、ＲＨＯＸＦ２、ＲＨＯＸＦ２Ｂ、ＲＨＰＮ２、ＲＩＭＢＰ３、ＲＩＭＢＰ３Ｂ、ＲＩＭＢＰ３Ｃ、ＲＩＭＫＬＢ、ＲＩＮＧ１、ＲＬＩＭ、ＲＬＮ１、ＲＬＮ２、ＲＬＴＰＲ、ＲＭＮＤ１、ＲＭＮＤ５Ａ、ＲＮＡＳＥ２、ＲＮＡＳＥ３、ＲＮＡＳＥ７、ＲＮＡＳＥ８、ＲＮＡＳＥＨ１、ＲＮＡＳＥＴ２、ＲＮＦ１１、ＲＮＦ１２３、ＲＮＦ１２６、ＲＮＦ１３、ＲＮＦ１３８、ＲＮＦ１４、ＲＮＦ１４１、ＲＮＦ１４５、ＲＮＦ１５２、ＲＮＦ１８１、ＲＮＦ２、ＲＮＦ２１６、ＲＮＦ３９、ＲＮＦ４、ＲＮＦ５、ＲＮＦ６、ＲＮＦＴ１、ＲＮＭＴＬ１、ＲＮＰＣ３、ＲＮＰＳ１、ＲＯＢＯ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＰＮ１、ＲＯＰＮ１Ｂ、ＲＯＲＡ、ＲＰ９、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＲＰＡＰ２、ＲＰＥ、ＲＰＦ２、ＲＰＧＲ、ＲＰＬ１０、ＲＰＬ１０Ａ、ＲＰＬ１０Ｌ、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３、ＲＰＬ１４、ＲＰＬ１５、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ１７−Ｃ１８ＯＲＦ３２、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ１９、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２３Ａ、ＲＰＬ２４、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２６Ｌ１、ＲＰＬ２７、ＲＰＬ２７Ａ、ＲＰＬ２９、ＲＰＬ３、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３２、ＲＰＬ３５、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ３６Ａ、ＲＰＬ３６Ａ−ＨＮＲＮＰＨ２、ＲＰＬ３６ＡＬ、ＲＰＬ３７、ＲＰＬ３７Ａ、ＲＰＬ３９、ＲＰＬ４、ＲＰＬ４１、ＲＰＬ５、ＲＰＬ６、ＲＰＬ７、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＬ７Ｌ１、ＲＰＬ８、ＲＰＬ９、ＲＰＬＰ０、ＲＰＬＰ１、ＲＰＰ２１、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１０−ＮＵＤＴ３、ＲＰＳ１１、ＲＰＳ１３、ＲＰＳ１４、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ１５Ａ、ＲＰＳ１６、ＲＰＳ１７、ＲＰＳ１７Ｌ、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２、ＲＰＳ２０、ＲＰＳ２３、ＲＰＳ２４、ＲＰＳ２５、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ２７Ａ、ＲＰＳ２８、ＲＰＳ３、ＲＰＳ３Ａ、ＲＰＳ４Ｘ、ＲＰＳ４Ｙ１、ＲＰＳ４Ｙ２、ＲＰＳ５、ＲＰＳ６、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＲＰＳ７、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＲＰＳＡ、ＲＰＴＮ、ＲＲＡＧＡ、ＲＲＡＧＢ、ＲＲＡＳ２、ＲＲＭ２、ＲＲＮ３、ＲＲＰ７Ａ、ＲＳＬ２４Ｄ１、ＲＳＰＨ１０Ｂ、ＲＳＰＨ１０Ｂ２、ＲＳＰＯ２、ＲＳＲＣ１、ＲＳＵ１、ＲＴＥＬ１、ＲＴＮ３、ＲＴＮ４ＩＰ１、ＲＴＮ４Ｒ、ＲＴＰ１、ＲＴＰ２、ＲＵＦＹ３、ＲＵＮＤＣ１、ＲＵＶＢＬ２、ＲＷＤＤ１、ＲＷＤＤ４、ＲＸＲＢ、ＲＹＫ、Ｓ１００Ａ１１、Ｓ１００Ａ７Ｌ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ２、ＳＡＡ２−ＳＡＡ４、ＳＡＥ１、ＳＡＦＢ、ＳＡＦＢ２、ＳＡＧＥ１、ＳＡＬＬ１、ＳＡＬＬ４、ＳＡＭＤ１２、ＳＡＭＤ９、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＰ１８、ＳＡＰ２５、ＳＡＰ３０、ＳＡＰＣＤ１、ＳＡＰＣＤ２、ＳＡＲ１Ａ、ＳＡＴＬ１、ＳＡＶ１、ＳＡＹＳＤ１、ＳＢＤＳ、ＳＢＦ１、ＳＣＡＭＰ１、ＳＣＡＮＤ３、ＳＣＤ、ＳＣＧＢ１Ｄ１、ＳＣＧＢ１Ｄ２、ＳＣＧＢ１Ｄ４、ＳＣＧＢ２Ａ１、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＣＧＢ２Ｂ２、ＳＣＮ１０Ａ、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ３Ａ、ＳＣＮ４Ａ、ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＣＯＣ、ＳＣＸＡ、ＳＣＸＢ、ＳＣＹＬ２、ＳＤＡＤ１、ＳＤＣＢＰ、ＳＤＣＣＡＧ３、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＤＲ４２Ｅ１、ＳＥＣ１１Ａ、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＥＣ１４Ｌ４、ＳＥＣ１４Ｌ６、ＳＥＣ６１Ｂ、ＳＥＣ６３、ＳＥＬＴ、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＳＥＭＧ１、ＳＥＭＧ２、ＳＥＰＨＳ１、ＳＥＰＨＳ２、ＳＥＰＴ１４、ＳＥＰＴ７、ＳＥＲＢＰ１、ＳＥＲＦ１Ａ、ＳＥＲＦ１Ｂ、ＳＥＲＦ２、ＳＥＲＨＬ２、ＳＥＲＰＩＮＢ３、ＳＥＲＰＩＮＢ４、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＥＴ、ＳＥＴＤ８、ＳＦ３Ａ２、ＳＦ３Ａ３、ＳＦ３Ｂ１４、ＳＦ３Ｂ４、ＳＦＲ１、ＳＦＲＰ４、ＳＦＴＡ２、ＳＦＴＰＡ１、ＳＦＴＰＡ２、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＳＨ３ＢＧＲＬ３、ＳＨ３ＧＬ１、ＳＨＡＮＫ２、ＳＨＣ１、ＳＨＣＢＰ１、ＳＨＦＭ１、ＳＨＨ、ＳＨＩＳＡ５、ＳＨＭＴ１、ＳＨＯＸ、ＳＨＱ１、ＳＨＲＯＯＭ２、ＳＩＧＬＥＣ１０、ＳＩＧＬＥＣ１１、ＳＩＧＬＥＣ１２、ＳＩＧＬＥＣ１４、ＳＩＧＬＥＣ５、ＳＩＧＬＥＣ６、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ８、ＳＩＧＬＥＣ９、ＳＩＭＣ１、ＳＩＮ３Ａ、ＳＩＲＰＡ、ＳＩＲＰＢ１、ＳＩＲＰＧ、ＳＩＸ１、ＳＩＸ２、ＳＫＡ２、ＳＫＩＶ２Ｌ、ＳＫＯＲ２、ＳＫＰ１、ＳＫＰ２、ＳＬＡＩＮ２、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＣ１０Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＳＬＣ１６Ａ６、ＳＬＣ１９Ａ３、ＳＬＣ２２Ａ１０、ＳＬＣ２２Ａ１１、ＳＬＣ２２Ａ１２、ＳＬＣ２２Ａ２４、ＳＬＣ２２Ａ２５、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＬＣ２２Ａ４、ＳＬＣ２２Ａ５、ＳＬＣ２２Ａ９、ＳＬＣ２５Ａ１３、ＳＬＣ２５Ａ１４、ＳＬＣ２５Ａ１５、ＳＬＣ２５Ａ２０、ＳＬＣ２５Ａ２９、ＳＬＣ２５Ａ３、ＳＬＣ２５Ａ３３、ＳＬＣ２５Ａ３８、ＳＬＣ２５Ａ４７、ＳＬＣ２５Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ５２、ＳＬＣ２５Ａ５３、ＳＬＣ２５Ａ６、ＳＬＣ２９Ａ４、ＳＬＣ２Ａ１３、ＳＬＣ２Ａ１４、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ３１Ａ１、ＳＬＣ３３Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ４、ＳＬＣ３５Ｅ１、ＳＬＣ３５Ｅ２、ＳＬＣ３５Ｅ２Ｂ、ＳＬＣ３５Ｇ３、ＳＬＣ３５Ｇ４、ＳＬＣ３５Ｇ５、ＳＬＣ３５Ｇ６、ＳＬＣ３６Ａ１、ＳＬＣ３６Ａ２、ＳＬＣ３９Ａ１、ＳＬＣ３９Ａ７、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＬＣ４Ａ１ＡＰ、ＳＬＣ５２Ａ１、ＳＬＣ５２Ａ２、ＳＬＣ５Ａ６、ＳＬＣ５Ａ８、ＳＬＣ６Ａ１４、ＳＬＣ６Ａ６、ＳＬＣ６Ａ８、ＳＬＣ７Ａ５、ＳＬＣ８Ａ２、ＳＬＣ８Ａ３、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣＯ１Ｂ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＳＬＣＯ１Ｂ７、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１２、ＳＬＦＮ１２Ｌ、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＬＩＲＰ、ＳＬＭＯ２、ＳＬＸ１Ａ、ＳＬＸ１Ｂ、ＳＭＡＲＣＥ１、ＳＭＣ３、ＳＭＣ５、ＳＭＥＫ２、ＳＭＧ１、ＳＭＮ１、ＳＭＮ２、ＳＭＲ３Ａ、ＳＭＲ３Ｂ、ＳＭＳ、ＳＭＵ１、ＳＭＵＲＦ２、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＰＣ４、ＳＮＡＰＣ５、ＳＮＦ８、ＳＮＲＮＰ２００、ＳＮＲＰＡ１、ＳＮＲＰＢ２、ＳＮＲＰＣ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＮＲＰＤ２、ＳＮＲＰＥ、ＳＮＲＰＧ、ＳＮＲＰＮ、ＳＮＷ１、ＳＮＸ１９、ＳＮＸ２５、ＳＮＸ２９、ＳＮＸ５、ＳＮＸ６、ＳＯＣＳ５、ＳＯＣＳ６、ＳＯＧＡ１、ＳＯＧＡ２、ＳＯＮ、ＳＯＸ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１４、ＳＯＸ２、ＳＯＸ３０、ＳＯＸ５、ＳＯＸ９、ＳＰ１００、ＳＰ１４０、ＳＰ１４０Ｌ、ＳＰ３、ＳＰ５、ＳＰ８、ＳＰ９、ＳＰＡＣＡ５、ＳＰＡＣＡ５Ｂ、ＳＰＡＣＡ７、ＳＰＡＧ１１Ａ、ＳＰＡＧ１１Ｂ、ＳＰＡＮＸＡ１、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡＮＸＤ、ＳＰＡＮＸＮ２、ＳＰＡＮＸＮ５、ＳＰＡＴＡ１６、ＳＰＡＴＡ２０、ＳＰＡＴＡ３１Ａ１、ＳＰＡＴＡ３１Ａ２、ＳＰＡＴＡ３１Ａ３、ＳＰＡＴＡ３１Ａ４、ＳＰＡＴＡ３１Ａ５、ＳＰＡＴＡ３１Ａ６、ＳＰＡＴＡ３１Ａ７、ＳＰＡＴＡ３１Ｃ１、ＳＰＡＴＡ３１Ｃ２、ＳＰＡＴＡ３１Ｄ１、ＳＰＡＴＡ３１Ｄ３、ＳＰＡＴＡ３１Ｄ４、ＳＰＡＴＡ３１Ｅ１、ＳＰＣＳ２、ＳＰＤＹＥ１、ＳＰＤＹＥ２、ＳＰＤＹＥ２Ｌ、ＳＰＤＹＥ３、ＳＰＤＹＥ４、ＳＰＤＹＥ５、ＳＰＤＹＥ６、ＳＰＥＣＣ１、ＳＰＥＣＣ１Ｌ、ＳＰＨＡＲ、ＳＰＩＣ、ＳＰＩＮ１、ＳＰＩＮ２Ａ、ＳＰＩＮ２Ｂ、ＳＰＯＰＬ、ＳＰＰＬ２Ａ、ＳＰＰＬ２Ｃ、ＳＰＲ、ＳＰＲＲ１Ａ、ＳＰＲＲ１Ｂ、ＳＰＲＲ２Ａ、ＳＰＲＲ２Ｂ、ＳＰＲＲ２Ｄ、ＳＰＲＲ２Ｅ、ＳＰＲＲ２Ｆ、ＳＰＲＹ３、ＳＰＲＹＤ４、ＳＰＴＬＣ１、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ３、ＳＲＥＫ１ＩＰ１、ＳＲＧＡＰ２、ＳＲＰ１４、ＳＲＰ１９、ＳＲＰ６８、ＳＲＰ７２、ＳＲＰ９、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＲＲＭ１、ＳＲＳＦ１、ＳＲＳＦ１０、ＳＲＳＦ１１、ＳＲＳＦ３、
ＳＲＳＦ６、ＳＲＳＦ９、ＳＲＸＮ１、ＳＳ１８Ｌ２、ＳＳＢ、ＳＳＢＰ２、ＳＳＢＰ３、ＳＳＢＰ４、ＳＳＮＡ１、ＳＳＲ３、ＳＳＸ１、ＳＳＸ２、ＳＳＸ２Ｂ、ＳＳＸ３、ＳＳＸ４、ＳＳＸ４Ｂ、ＳＳＸ５、ＳＳＸ７、ＳＴ１３、ＳＴ３ＧＡＬ１、ＳＴＡＧ３、ＳＴＡＲ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＵ１、ＳＴＡＵ２、ＳＴＢＤ１、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ１Ｂ、ＳＴＨ、ＳＴＩＰ１、ＳＴＫ１９、ＳＴＫ２４、ＳＴＫ３２Ａ、ＳＴＭＮ１、ＳＴＭＮ２、ＳＴＭＮ３、ＳＴＲＡＤＢ、ＳＴＲＡＰ、ＳＴＲＣ、ＳＴＲＮ、ＳＴＳ、ＳＴＵＢ１、ＳＴＸ１８、ＳＵＢ１、ＳＵＣＬＡ２、ＳＵＣＬＧ２、ＳＵＤＳ３、ＳＵＧＰ１、ＳＵＧＴ１、ＳＵＬＴ１Ａ１、ＳＵＬＴ１Ａ２、ＳＵＬＴ１Ａ３、ＳＵＬＴ１Ａ４、ＳＵＭＦ２、ＳＵＭＯ１、ＳＵＭＯ２、ＳＵＰＴ１６Ｈ、ＳＵＰＴ４Ｈ１、ＳＵＳＤ２、ＳＵＺ１２、ＳＶＩＬ、ＳＷＩ５、ＳＹＣＥ２、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＹＮＧＲ２、ＳＹＴ１４、ＳＹＴ１５、ＳＹＴ２、ＳＹＴ３、ＳＺＲＤ１、ＴＡＡＲ６、ＴＡＡＲ８、ＴＡＣＣ１、ＴＡＤＡ１、ＴＡＦ１、ＴＡＦ１５、ＴＡＦ１Ｌ、ＴＡＦ４Ｂ、ＴＡＦ５Ｌ、ＴＡＦ９、ＴＡＦ９Ｂ、ＴＡＧＬＮ２、ＴＡＬＤＯ１、ＴＡＮＣ２、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＡＰＢＰ、ＴＡＲＢＰ２、ＴＡＲＤＢＰ、ＴＡＲＰ、ＴＡＳ２Ｒ１９、ＴＡＳ２Ｒ２０、ＴＡＳ２Ｒ３０、ＴＡＳ２Ｒ３９、ＴＡＳ２Ｒ４０、ＴＡＳ２Ｒ４３、ＴＡＳ２Ｒ４６、ＴＡＳ２Ｒ５０、ＴＡＳＰ１、ＴＡＴＤＮ１、ＴＡＴＤＮ２、ＴＢＣ１Ｄ２６、ＴＢＣ１Ｄ２７、ＴＢＣ１Ｄ２８、ＴＢＣ１Ｄ２９、ＴＢＣ１Ｄ２Ｂ、ＴＢＣ１Ｄ３、ＴＢＣ１Ｄ３Ｂ、ＴＢＣ１Ｄ３Ｃ、ＴＢＣ１Ｄ３Ｆ、ＴＢＣ１Ｄ３Ｇ、ＴＢＣ１Ｄ３Ｈ、ＴＢＣＡ、ＴＢＣＣＤ１、ＴＢＬ１Ｘ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＬ１Ｙ、ＴＢＰＬ１、ＴＢＸ２０、ＴＣ２Ｎ、ＴＣＥＡ１、ＴＣＥＡＬ２、ＴＣＥＡＬ３、ＴＣＥＡＬ５、ＴＣＥＢ１、ＴＣＥＢ２、ＴＣＥＢ３Ｂ、ＴＣＥＢ３Ｃ、ＴＣＥＢ３ＣＬ、ＴＣＥＢ３ＣＬ２、ＴＣＥＲＧ１Ｌ、ＴＣＦ１９、ＴＣＦ３、ＴＣＨＨ、ＴＣＬ１Ｂ、ＴＣＯＦ１、ＴＣＰ１、ＴＣＰ１０、ＴＣＰ１０Ｌ、ＴＣＰ１０Ｌ２、ＴＤＧ、ＴＤＧＦ１、ＴＤＲＤ１、ＴＥＡＤ１、ＴＥＣ、ＴＥＣＲ、ＴＥＫＴ４、ＴＥＲＦ１、ＴＥＲＦ２ＩＰ、ＴＥＴ１、ＴＥＸ１３Ａ、ＴＥＸ１３Ｂ、ＴＥＸ２８、ＴＦ、ＴＦＢ２Ｍ、ＴＦＤＰ３、ＴＦＧ、ＴＧＩＦ１、ＴＧＩＦ２、ＴＧＩＦ２ＬＸ、ＴＧＩＦ２ＬＹ、ＴＨＡＰ３、ＴＨＡＰ５、ＴＨＥＭ４、ＴＨＯＣ３、ＴＨＲＡＰ３、ＴＨＳＤ１、ＴＨＵＭＰＤ１、ＴＩＭＭ１７Ｂ、ＴＩＭＭ２３Ｂ、ＴＩＭＭ８Ａ、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＩＭＰ４、ＴＩＰＩＮ、ＴＪＡＰ１、ＴＪＰ３、ＴＬＥ１、ＴＬＥ４、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＬＬ１、ＴＬＲ１、ＴＬＲ６、ＴＭＡ１６、ＴＭＡ７、ＴＭＣ６、ＴＭＣＣ１、ＴＭＥＤ１０、ＴＭＥＤ２、ＴＭＥＭ１２６Ａ、ＴＭＥＭ１２８、ＴＭＥＭ１３２Ｂ、ＴＭＥＭ１３２Ｃ、ＴＭＥＭ１４Ｂ、ＴＭＥＭ１４Ｃ、ＴＭＥＭ１６１Ｂ、ＴＭＥＭ１６７Ａ、ＴＭＥＭ１８３Ａ、ＴＭＥＭ１８３Ｂ、ＴＭＥＭ１８５Ａ、ＴＭＥＭ１８５Ｂ、ＴＭＥＭ１８９−ＵＢＥ２Ｖ１、ＴＭＥＭ１９１Ｂ、ＴＭＥＭ１９１Ｃ、ＴＭＥＭ２３０、ＴＭＥＭ２３１、ＴＭＥＭ２３６、ＴＭＥＭ２４２、ＴＭＥＭ２５１、ＴＭＥＭ２５４、ＴＭＥＭ３０Ｂ、ＴＭＥＭ４７、ＴＭＥＭ６９、ＴＭＥＭ８０、ＴＭＥＭ９２、ＴＭＥＭ９７、ＴＭＥＭ９８、ＴＭＬＨＥ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ、ＴＭＳＢ１０、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＴＭＳＢ１５Ｂ、ＴＭＳＢ４Ｘ、ＴＭＳＢ４Ｙ、ＴＭＴＣ１、ＴＭＴＣ４、ＴＭＸ１、ＴＭＸ２、ＴＮＣ、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＩＰ２、ＴＮＮ、ＴＮＰＯ１、ＴＮＲＣ１８、ＴＮＸＢ、ＴＯＢ２、ＴＯＥ１、ＴＯＭＭ２０、ＴＯＭＭ４０、ＴＯＭＭ６、ＴＯＭＭ７、ＴＯＰ１、ＴＯＰ３Ｂ、ＴＯＲ１Ｂ、ＴＯＲ３Ａ、ＴＯＸ４、ＴＰ５３ＴＧ３、ＴＰ５３ＴＧ３Ｂ、ＴＰ５３ＴＧ３Ｃ、ＴＰＤ５２Ｌ２、ＴＰＩ１、ＴＰＭ３、ＴＰＭ４、ＴＰＭＴ、ＴＰＲＫＢ、ＴＰＲＸ１、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、ＴＰＳＤ１、ＴＰＴ１、ＴＰＴＥ、ＴＰＴＥ２、ＴＲＡ２Ａ、ＴＲＡＦ６、ＴＲＡＰＰＣ２、ＴＲＡＰＰＣ２Ｌ、ＴＲＥＨ、ＴＲＥＭＬ２、ＴＲＥＭＬ４、ＴＲＩＭ１０、ＴＲＩＭ１５、ＴＲＩＭ１６、ＴＲＩＭ１６Ｌ、ＴＲＩＭ２６、ＴＲＩＭ２７、ＴＲＩＭ３１、ＴＲＩＭ３８、ＴＲＩＭ３９、ＴＲＩＭ３９−ＲＰＰ２１、ＴＲＩＭ４０、ＴＲＩＭ４３、ＴＲＩＭ４３Ｂ、ＴＲＩＭ４８、ＴＲＩＭ４９、ＴＲＩＭ４９Ｂ、ＴＲＩＭ４９Ｃ、ＴＲＩＭ４９ＤＰ、ＴＲＩＭ４９Ｌ１、ＴＲＩＭ５０、ＴＲＩＭ５１、ＴＲＩＭ５１ＧＰ、ＴＲＩＭ６０、ＴＲＩＭ６１、ＴＲＩＭ６４、ＴＲＩＭ６４Ｂ、ＴＲＩＭ６４Ｃ、ＴＲＩＭ７３、ＴＲＩＭ７４、ＴＲＩＭ７７Ｐ、ＴＲＩＰ１１、ＴＲＭＴ１、ＴＲＭＴ１１、ＴＲＭＴ１１２、ＴＲＭＴ２Ｂ、ＴＲＮＴ１、ＴＲＯ、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＴＳＥＮ１５、ＴＳＥＮ２、ＴＳＰＡＮ１１、ＴＳＰＹ１、ＴＳＰＹ１０、ＴＳＰＹ２、ＴＳＰＹ３、ＴＳＰＹ４、ＴＳＰＹ８、ＴＳＰＹＬ１、ＴＳＰＹＬ６、ＴＳＲ１、ＴＳＳＫ１Ｂ、ＴＳＳＫ２、ＴＴＣ２８、ＴＴＣ３、ＴＴＣ３０Ａ、ＴＴＣ３０Ｂ、ＴＴＣ４、ＴＴＬ、ＴＴＬＬ１２、ＴＴＬＬ２、ＴＴＮ、ＴＵＢＡ１Ａ、ＴＵＢＡ１Ｂ、ＴＵＢＡ１Ｃ、ＴＵＢＡ３Ｃ、ＴＵＢＡ３Ｄ、ＴＵＢＡ３Ｅ、ＴＵＢＡ４Ａ、ＴＵＢＡ８、ＴＵＢＢ、ＴＵＢＢ２Ａ、ＴＵＢＢ２Ｂ、ＴＵＢＢ３、ＴＵＢＢ４Ａ、ＴＵＢＢ４Ｂ、ＴＵＢＢ６、ＴＵＢＢ８、ＴＵＢＥ１、ＴＵＢＧ１、ＴＵＢＧ２、ＴＵＢＧＣＰ３、ＴＵＢＧＣＰ６、ＴＵＦＭ、ＴＷＦ１、ＴＷＩＳＴ２、ＴＸＬＮＧ、ＴＸＮ２、ＴＸＮＤＣ２、ＴＸＮＤＣ９、ＴＹＲ、ＴＹＲＯ３、ＴＹＷ１、ＴＹＷ１Ｂ、Ｕ２ＡＦ１、ＵＡＰ１、ＵＢＡ２、ＵＢＡ５、ＵＢＤ、ＵＢＥ２Ｃ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｄ４、ＵＢＥ２Ｅ３、ＵＢＥ２Ｆ、ＵＢＥ２Ｈ、ＵＢＥ２Ｌ３、ＵＢＥ２Ｍ、ＵＢＥ２Ｎ、ＵＢＥ２Ｑ２、ＵＢＥ２Ｓ、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＢＥ２Ｖ２、ＵＢＥ２Ｗ、ＵＢＥ３Ａ、ＵＢＦＤ１、ＵＢＱＬＮ１、ＵＢＱＬＮ４、ＵＢＴＦＬ１、ＵＢＸＮ２Ｂ、ＵＦＤ１Ｌ、ＵＦＭ１、ＵＧＴ１Ａ１０、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ５、ＵＧＴ１Ａ７、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ９、ＵＧＴ２Ａ１、ＵＧＴ２Ａ２、ＵＧＴ２Ａ３、ＵＧＴ２Ｂ１０、ＵＧＴ２Ｂ１１、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＵＧＴ２Ｂ１７、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＵＧＴ２Ｂ４、ＵＧＴ２Ｂ７、ＵＧＴ３Ａ２、ＵＨＲＦ１、ＵＨＲＦ２、ＵＬＢＰ１、ＵＬＢＰ２、ＵＬＢＰ３、ＵＬＫ４、ＵＮＣ９３Ａ、ＵＮＣ９３Ｂ１、ＵＰＦ３Ａ、ＵＰＫ３Ｂ、ＵＰＫ３ＢＬ、ＵＱＣＲ１０、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＦＳ１、ＵＱＣＲＨ、ＵＱＣＲＱ、ＵＳＰ１０、ＵＳＰ１２、ＵＳＰ１３、ＵＳＰ１７Ｌ１０、ＵＳＰ１７Ｌ１１、ＵＳＰ１７Ｌ１２、ＵＳＰ１７Ｌ１３、ＵＳＰ１７Ｌ１５、ＵＳＰ１７Ｌ１７、ＵＳＰ１７Ｌ１８、ＵＳＰ１７Ｌ１９、ＵＳＰ１７Ｌ１Ｐ、ＵＳＰ１７Ｌ２、ＵＳＰ１７Ｌ２０、ＵＳＰ１７Ｌ２１、ＵＳＰ１７Ｌ２２、ＵＳＰ１７Ｌ２４、ＵＳＰ１７Ｌ２５、ＵＳＰ１７Ｌ２６、ＵＳＰ１７Ｌ２７、ＵＳＰ１７Ｌ２８、ＵＳＰ１７Ｌ２９、ＵＳＰ１７Ｌ３、ＵＳＰ１７Ｌ３０、ＵＳＰ１７Ｌ４、ＵＳＰ１７Ｌ５、ＵＳＰ１７Ｌ７、ＵＳＰ１７Ｌ８、ＵＳＰ１８、ＵＳＰ２２、ＵＳＰ３２、ＵＳＰ３４、ＵＳＰ６、ＵＳＰ８、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ９Ｙ、ＵＴＰ１４Ａ、ＵＴＰ１４Ｃ、ＵＴＰ１８、ＵＴＰ６、ＶＡＭＰ５、ＶＡＭＰ７、ＶＡＰＡ、ＶＡＲＳ、ＶＡＲＳ２、ＶＣＸ、ＶＣＸ２、ＶＣＸ３Ａ、ＶＣＸ３Ｂ、ＶＣＹ、ＶＣＹ１Ｂ、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２、ＶＤＡＣ３、ＶＥＮＴＸ、ＶＥＺＦ１、ＶＫＯＲＣ１、ＶＫＯＲＣ１Ｌ１、ＶＭＡ２１、ＶＮ１Ｒ４、ＶＮＮ１、ＶＯＰＰ１、ＶＰＳ２６Ａ、ＶＰＳ３５、ＶＰＳ３７Ａ、ＶＰＳ５１、ＶＰＳ５２、ＶＳＩＧ１０、ＶＴＣＮ１、ＶＴＩ１Ｂ、ＶＷＡ５Ｂ２、ＶＷＡ７、ＶＷＡ８、ＶＷＦ、ＷＡＲＳ、ＷＡＳＦ２、ＷＡＳＦ３、ＷＡＳＨ１、ＷＢＰ１、ＷＢＰ１１、ＷＢＰ１Ｌ、ＷＢＳＣＲ１６、ＷＤＲ１２、ＷＤＲ４５、ＷＤＲ４５Ｌ、ＷＤＲ４６、ＷＤＲ４９、ＷＤＲ５９、ＷＤＲ７０、ＷＤＲ８２、ＷＤＲ８９、ＷＦＤＣ１０Ａ、ＷＦＤＣ１０Ｂ、ＷＨＡＭＭ、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＩＰＩ２、ＷＩＺ、ＷＮＴ３、ＷＮＴ３Ａ、ＷＮＴ５Ａ、ＷＮＴ５Ｂ、ＷＮＴ９Ｂ、ＷＲＮ、ＷＴＡＰ、ＷＷＣ２、ＷＷＣ３、ＷＷＰ１、ＸＡＧＥ１Ａ、ＸＡＧＥ１Ｂ、ＸＡＧＥ１Ｃ、ＸＡＧＥ１Ｄ、ＸＡＧＥ１Ｅ、ＸＡＧＥ２、ＸＡＧＥ３、ＸＡＧＥ５、ＸＢＰ１、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、ＸＧ、ＸＩＡＰ、ＸＫＲ３、ＸＫＲ８、ＸＫＲＹ、ＸＫＲＹ２、ＸＰＯ６、ＸＰＯＴ、ＸＲＣＣ６、ＹＡＰ１、ＹＢＸ１、ＹＢＸ２、ＹＥＳ１、ＹＭＥ１Ｌ１、ＹＰＥＬ５、ＹＴＨＤＣ１、ＹＴＨＤＦ１、ＹＴＨＤＦ２、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＱ、ＹＷＨＡＺ、ＹＹ１、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＡＮ、ＺＢＥＤ１、ＺＢＴＢ１０、ＺＢＴＢ１２、ＺＢＴＢ２２、ＺＢＴＢ４４、ＺＢＴＢ４５、ＺＢＴＢ８ＯＳ、ＺＢＴＢ９、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、ＺＣ３Ｈ１２Ａ、ＺＣＣＨＣ１０、ＺＣＣＨＣ１２、ＺＣＣＨＣ１７、ＺＣＣＨＣ１８、ＺＣＣＨＣ２、ＺＣＣＨＣ７、ＺＣＣＨＣ９、ＺＣＲＢ１、ＺＤＨＨＣ１１、ＺＤＨＨＣ２０、ＺＤＨＨＣ３、ＺＤＨＨＣ８、ＺＥＢ２、ＺＦＡＮＤ５、ＺＦＡＮＤ６、ＺＦＰ１０６、ＺＦＰ１１２、ＺＦＰ１４、ＺＦＰ５７、ＺＦＰ６４、ＺＦＰ８２、ＺＦＲ、ＺＦＸ、ＺＦＹ、ＺＦＹＶＥ１、ＺＦＹＶＥ９、ＺＩＣ１、ＺＩＣ２、ＺＩＣ３、ＺＩＣ４、ＺＩＫ１、ＺＫＳＣＡＮ３、ＺＫＳＣＡＮ４、ＺＭＩＺ１、ＺＭＩＺ２、ＺＭＹＭ２、ＺＭＹＭ５、ＺＮＦ１００、ＺＮＦ１０１、ＺＮＦ１０７、ＺＮＦ１１４、ＺＮＦ１１７、ＺＮＦ１２、ＺＮＦ１２４、ＺＮＦ１３１、ＺＮＦ１３５、ＺＮＦ１４、ＺＮＦ１４０、ＺＮＦ１４１、ＺＮＦ１４６、ＺＮＦ１５５、ＺＮＦ１６０、ＺＮＦ１６７、ＺＮＦ１７、ＺＮＦ１８１、ＺＮＦ１８５、ＺＮＦ２０、ＺＮＦ２０７、ＺＮＦ２０８、ＺＮＦ２１２、ＺＮＦ２２１、ＺＮＦ２２２、ＺＮＦ２２３、ＺＮＦ２２４、ＺＮＦ２２５、ＺＮＦ２２６、ＺＮＦ２２９、ＺＮＦ２３０、ＺＮＦ２３３、ＺＮＦ２３４、ＺＮＦ２３５、ＺＮＦ２４８、ＺＮＦ２５３、ＺＮＦ２５４、ＺＮＦ２５７、ＺＮＦ２５９、ＺＮＦ２６、ＺＮＦ２６４、ＺＮＦ２６６、ＺＮＦ２６７、ＺＮＦ２８０Ａ、ＺＮＦ２８０Ｂ、ＺＮＦ２８２、ＺＮＦ２８３、ＺＮＦ２８４、ＺＮＦ２８５、ＺＮＦ２８６Ａ、ＺＮＦ２８６Ｂ、ＺＮＦ３００、ＺＮＦ３０２、ＺＮＦ３１１、ＺＮＦ３１７、ＺＮＦ３２０、ＺＮＦ３２２、ＺＮＦ３２３、ＺＮＦ３２４、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ３３Ａ、ＺＮＦ３３Ｂ、ＺＮＦ３４１、ＺＮＦ３４７、ＺＮＦ３５、ＺＮＦ３５０、ＺＮＦ３５４Ａ、ＺＮＦ３５４Ｂ、ＺＮＦ３５４Ｃ、ＺＮＦ３６６、ＺＮＦ３７Ａ、ＺＮＦ３８３、ＺＮＦ３９６、ＺＮＦ４１、ＺＮＦ４１５、ＺＮＦ４１６、ＺＮＦ４１７、ＺＮＦ４１８、ＺＮＦ４１９、ＺＮＦ４２６、ＺＮＦ４２９、ＺＮＦ４３、ＺＮＦ４３０、ＺＮＦ４３１、ＺＮＦ４３３、ＺＮＦ４３９、ＺＮＦ４４、ＺＮＦ４４０、ＺＮＦ４４１、ＺＮＦ４４２、ＺＮＦ４４３、ＺＮＦ４４４、ＺＮＦ４５１、ＺＮＦ４６０、ＺＮＦ４６８、ＺＮＦ４７０、ＺＮＦ４７９、ＺＮＦ４８０、ＺＮＦ４８４、ＺＮＦ４８６、ＺＮＦ４９１、ＺＮＦ４９２、ＺＮＦ５０６、ＺＮＦ５２８、ＺＮＦ５３２、ＺＮＦ５３４、ＺＮＦ５４３、ＺＮＦ５４６、ＺＮＦ５４７、ＺＮＦ５４８、ＺＮＦ５５２、ＺＮＦ５５５、ＺＮＦ５５７、ＺＮＦ５５８、ＺＮＦ５６１、ＺＮＦ５６２、ＺＮＦ５６３、ＺＮＦ５６４、ＺＮＦ５７、ＺＮＦ５７０、ＺＮＦ５７８、ＺＮＦ５８３、ＺＮＦ５８５Ａ、ＺＮＦ５８５Ｂ、ＺＮＦ５８６、ＺＮＦ５８７、ＺＮＦ５８７Ｂ、ＺＮＦ５８９、ＺＮＦ５９２、ＺＮＦ５９４、ＺＮＦ５９５、ＺＮＦ５９８、ＺＮＦ６０５、ＺＮＦ６０７、ＺＮＦ６１０、ＺＮＦ６１３、ＺＮＦ６１４、ＺＮＦ６１５、ＺＮＦ６１６、ＺＮＦ６２０、ＺＮＦ６２１、ＺＮＦ６２２、ＺＮＦ６２５、ＺＮＦ６２６、ＺＮＦ６２７、ＺＮＦ６２８、Ｚ
ＮＦ６４６、ＺＮＦ６４９、ＺＮＦ６５２、ＺＮＦ６５５、ＺＮＦ６５８、ＺＮＦ６６５、ＺＮＦ６７３、ＺＮＦ６７４、ＺＮＦ６７５、ＺＮＦ６７６、ＺＮＦ６７８、ＺＮＦ６７９、ＺＮＦ６８０、ＺＮＦ６８１、ＺＮＦ６８２、ＺＮＦ６９、ＺＮＦ７００、ＺＮＦ７０１、ＺＮＦ７０５Ａ、ＺＮＦ７０５Ｂ、ＺＮＦ７０５Ｄ、ＺＮＦ７０５Ｅ、ＺＮＦ７０５Ｇ、ＺＮＦ７０６、ＺＮＦ７０８、ＺＮＦ７０９、ＺＮＦ７１０、ＺＮＦ７１４、ＺＮＦ７１６、ＺＮＦ７１７、ＺＮＦ７１８、ＺＮＦ７２０、ＺＮＦ７２１、ＺＮＦ７２６、ＺＮＦ７２７、ＺＮＦ７２８、ＺＮＦ７２９、ＺＮＦ７３２、ＺＮＦ７３５、ＺＮＦ７３６、ＺＮＦ７３７、ＺＮＦ７４６、ＺＮＦ７４７、ＺＮＦ７４９、ＺＮＦ７５Ａ、ＺＮＦ７５Ｄ、ＺＮＦ７６１、ＺＮＦ７６３、ＺＮＦ７６４、ＺＮＦ７６５、ＺＮＦ７６６、ＺＮＦ７７０、ＺＮＦ７７３、ＺＮＦ７７５、ＺＮＦ７７６、ＺＮＦ７７７、ＺＮＦ７８０Ａ、ＺＮＦ７８０Ｂ、ＺＮＦ７８２、ＺＮＦ７８３、ＺＮＦ７９１、ＺＮＦ７９２、ＺＮＦ７９９、ＺＮＦ８０５、ＺＮＦ８０６、ＺＮＦ８０８、ＺＮＦ８１２、ＺＮＦ８１３、ＺＮＦ８１４、ＺＮＦ８１６、ＺＮＦ８１６−ＺＮＦ３２１Ｐ、ＺＮＦ８２３、ＺＮＦ８２９、ＺＮＦ８３、ＺＮＦ８３６、ＺＮＦ８４、ＺＮＦ８４１、ＺＮＦ８４４、ＺＮＦ８４５、ＺＮＦ８５０、ＺＮＦ８５２、ＺＮＦ８７８、ＺＮＦ８７９、ＺＮＦ８８０、ＺＮＦ９０、ＺＮＦ９１、ＺＮＦ９２、ＺＮＦ９３、ＺＮＦ９８、ＺＮＦ９９、ＺＮＲＤ１、ＺＮＲＦ２、ＺＰ３、ＺＲＳＲ２、ＺＳＣＡＮ５Ａ、ＺＳＣＡＮ５Ｂ、ＺＳＣＡＮ５Ｄ、ＺＳＷＩＭ５、ＺＸＤＡ、ＺＸＤＢ、ＺＸＤＣ。ある実施形態では、所望の核酸又は遺伝子は、ＡＮＧＰＴＬ４、ＡＰＯＢ、ＡＰＯＣ３、ＡＳＧＲ１、ＣＤ１９、ＣＤ３６、Ｇ６ＰＣ、ＰＣＳＫ９、ＥＹＡ４、ＧＪＢ２、ＳＬＣ２６Ａ４、ＡＢＣＡ４、ＣＮＧＡ３、ＣＮＧＢ３、ＭＥＲＴＫ、ＭＹＯ７Ａ、ＲＥＰ１、ＲＨＯ、ＲＰＥ６５、ＲＳ１、ＵＳＨ２Ａ、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＥＧＦＲ、ＲＡＦ、ＲＡＳ、これらの一部、及びこれらの改変体の１つ以上から選択される。
ある実施形態では、生物又は細胞のゲノムを編集する方法は、１つ以上の細胞を、１つ以上の核酸又は本明細書に記載の組成物と接触させることを含む。ある実施形態では、生物又は細胞のゲノムを編集する方法は、細胞、生物、又は対象のゲノム内の標的配列を改変する方法である。ある実施形態では、生物又は細胞のゲノムを編集する方法は、本明細書に記載の１つ以上の核酸を１つ以上の細胞に導入することを含む。１つ以上の核酸は任意の適切な方法で１つ以上の細胞に導入できる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ｉ）アルゴノートポリペプチド又はアルゴノートポリペプチドの機能性断片を発現するように構成された核酸及び（ｉｉ）１つ以上のオリゴヌクレオチドガイドを、細胞と接触させる又は細胞に導入することを含む。いくつかの実施形態では、ひとつのガイドオリゴヌクレオチドが細胞又は生物に接触又は導入される。ある実施形態では、２つ以上の異なるオリゴヌクレオチドガイドが細胞又は生物に接触又は導入される。いくつかの実施形態では、本方法は、供与核酸（供与配列）を細胞と接触させる又は細胞に導入することをさらに含む。いくつかの実施形態では、供与核酸は、５’フランキング配列及び３’フランキング配列で挟まれた所望の核酸を含む。いくつかの実施形態では、供与核酸は、１つ以上のガイドオリゴヌクレオチドの配列で挟まれた所望の核酸を含んでもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ｉ）アルゴノートポリペプチド又はアルゴノートポリペプチドの機能性断片をエンコードする核酸（例えば、配列番号１の核酸）、（ｉｉ）１つ以上のオリゴヌクレオチドガイド、及び（ｉｉｉ）供与核酸を、細胞と接触させる又は細胞に導入することを含む。ある実施形態では、供与核酸配列は所望の核酸を含む。いくつかの実施形態では、本方法は標的配列の改変を、誘導する、もたらす、又は提供する。標的配列の改変は、標的配列の１つ以上のヌクレオチドの、挿入、欠失、又は置換を含んでもよい。いくつかの実施形態では、標的配列の改変は、標的配列の１つのヌクレオチドの、挿入、欠失、又は置換を含む。ある実施形態では、本方法は細胞のゲノムへの所望の核酸の組み込み又は挿入をもたらす。ある実施形態では、本方法は、細胞のゲノム内での、非機能的な又は変異した内在性遺伝子又はその一部の、改変された及び／又はより機能的な野生型遺伝子との置換をもたらす。ある実施形態では、本方法は細胞のゲノム内での内在性又は野生型遺伝子の標的破壊をもたらす。
細胞は、アルゴノートをエンコードする核酸、ガイドオリゴヌクレオチド、及び／又は供与配列と、同時に接触させられてもよいし、異なる時に接触させられてもよい。例えば、細胞をアルゴノートをエンコードする核酸と接触させた後、１週間、０から７２時間、０から２４時間、０から１２時間、０から６時間、又は０から４時間の時間範囲内で、当該細胞をガイドオリゴヌクレオチド及び／又は供与配列と接触させてもよい。細胞は本明細書に記載の核酸と任意の順番で接触させられてもよい。
（医薬組成物）
いくつかの実施形態では、医薬組成物は本明細書に記載の１つ以上の核酸を含む。
ある実施形態では、許容可能な医薬組成物は採用された用量及び濃度でレシピエントに無毒である。医薬組成物は適切な投与経路用に処方できる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）、皮内、筋肉内、腹腔内、及び／又は、静脈内（ｉ．ｖ．）の投与用に処方される。ある実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物の、ｐＨ、容積オスモル濃度、粘度、透明度、色、張度、匂い、無菌性、安定性、溶解又は放出の速度、吸収、又は浸透を、修整、維持、又は保存するための製剤化材料（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｍａｔｅｒｉａｌ）を含み得る。ある実施形態では、適切な製剤化材料として、これらに限定されるわけではないが、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、又はリシンなど）、抗菌剤、抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムなど）、緩衝剤（ホウ酸塩、重炭酸塩、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、又は適切な有機酸など）、増量剤（マンニトール又はグリシンなど）、キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））、錯体形成剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータシクロデキストリン、又はヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン）、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなど）、着色剤、香味剤、希釈剤（ｄｉｌｕｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、乳化剤、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）、低分子量ポリペプチド、塩を形成する対イオン（ナトリウムなど）、溶剤（グリセリン、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなど）、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、賦形剤、及び／又は医薬補助剤（Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）などが挙げられる。
ある実施形態では、医薬組成物は、適切な賦形剤を含み、その非限定的な例として、抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、バインダー、フィラー、単糖、二糖、他の炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、又はデキストリン）、糖アルコール（例えば、マンニトール又はソルビトール）、コーティング（例えば、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、合成ポリマー、セラック、ゼラチン、トウモロコシタンパク質ゼイン、エントリクス（ｅｎｔｒｉｃｓ）、又は他の多糖）、デンプン（例えば、ジャガイモ、トウモロコシ、又はムギのデンプン）、シリカ、色材、崩壊剤、香味料、滑剤、保存料、吸着剤、甘味料、ビークル、懸濁化剤、界面活性剤及び／又は湿潤剤（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート８０など）、Ｔｒｉｔｏｎ、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポールなど）、安定性増強剤（スクロース又はソルビトールなど）、張度増強剤（アルカリ金属ハロゲン化物、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール）、及び／又は、Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に記載されている任意の賦形剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、適切な医薬上許容可能な添加剤及び／又は担体を含む。適切な添加剤の非限定的な例として、適切なｐＨ調節剤、無痛化剤、緩衝剤、硫黄含有還元剤、抗酸化剤などが挙げられる。硫黄含有還元剤の非限定的な例として、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、及びＣ１−Ｃ７チオアルカン酸などのスルフヒドリル基を有するものが挙げられる。抗酸化剤の非限定的な例として、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アルファ−トコフェロール、酢酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩、Ｌ−アスコルビルパルミテート、Ｌ−アスコルビルステアレート、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル及び没食子酸プロピル、及び、キレート剤（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウムなど）などが挙げられる。さらに、希釈剤、添加剤、及び賦形剤は、他の一般的に用いられる成分、例えば、無機塩（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、及び重炭酸ナトリウムなど）及び有機塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウムなど）を含んでもよい。
本明細書で用いられる医薬組成物は例えば月又は年単位の長期間に渡って安定であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の適切な保存料を含む。保存料の非限定的な例として、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、過酸化水素など、及び／又は、これらの組み合わせが挙げられる。保存料は、第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セパゾニウム、塩化セチルピリジニウム、又は臭化ドミフェン（ＢＲＡＤＯＳＯＬ（登録商標））など）を含み得る。保存料は、チオサリチル酸のアルキル水銀塩（チメロサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、又はホウ酸フェニル水銀など）を含み得る。保存料は、パラベン（メチルパラベン又はプロピルパラベンなど）を含み得る。保存料は、アルコール（クロロブタノール、ベンジルアルコール、又はフェニルエチルアルコールなど）を含み得る。保存料は、ビグアニド誘導体（クロルヘキシジン又はポリヘキサメチレンビグアニド）を含み得る。保存料は、過ホウ酸ナトリウム、イミダゾリジニル尿素、及び／又は、ソルビン酸を含み得る。保存料は、安定化オキシクロロ錯体（ＰＵＲＩＴＥ（登録商標）の商品名で知られ市販されているものなど）を含み得る。保存料は、ポリグリコール・ポリアミン縮合樹脂（Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ社のＰＯＬＹＱＵＡＲＴ（登録商標）の商品名で知られ市販されているものなど）を含み得る。保存料は安定化過酸化水素を含み得る。保存料は塩化ベンザルコニウムを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は保存料を含まない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は血清タンパク質を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は無菌である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は凍結乾燥されて乾燥粉末形態となっている。この乾燥粉末形態は適切な医薬溶媒（例えば、水、生理食塩水、等張緩衝液（例えば、ＰＢＳ）など）での再構成に適しており、この再構成形態は哺乳類への非経口投与（例えば、静脈内投与）に適している。
本明細書に記載の医薬組成物はそれらが採用される治療法に応じた適切な形態及び／又は量での対象への投与のために構成されてもよい。例えば、非経口投与（例えば、注射又は点滴によるもの）用に構成された医薬組成物は、油性又は水性ビークルの、懸濁液、溶液、又はエマルションの形態を取ってもよく、また、当該医薬組成物は、水性又は非水性溶媒、共溶媒、懸濁液、保存料、安定化剤、及び／又は、分散剤などの、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、賦形剤、添加剤、及び／又は希釈剤を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は任意の適切な投与経路による投与のために構成されてもよく、また、結合及び／又は潤滑剤、ポリマー性グリコール、ゼラチン、ココアバター、又は他の適切なワックス又は脂肪の１つ以上を含んでもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、局所薬物投与に広く適した局所担体と本分野で既知の任意の適切な材料とを含む局所製剤に配合される。局所担体は、所望の形態（例えば、溶液又は懸濁液、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ローション、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、エマルション又はマイクロエマルション、ゲル、オイル、粉末など）の組成物を提供するように選択されてもよい。これは、天然材料及び合成材料の一方又は両方を含んでなるものでもよい。また、活性成分用の担体はスプレー形態であってもよい。選択された担体が活性薬剤又は局所製剤の他の成分に悪影響を与えないことが好ましい。本明細書で使用するのに適切な局所担体の非限定的な例は、可溶性、半固形、又は固形であり得、水、アルコール及び他の無毒有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、ワセリン、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックスなどが挙げられる。半固形担体は水よりもたかい動的粘度を有することが好ましい。他の適切なビークルとして、軟膏基材（ｏｉｎｔｍｅｎｔ ｂａｓｅ）、従来のクリーム（ＨＥＢクリームなど）、及び、ワセリンなどが挙げられる。所望により、担体に応じて、組成物は、殺菌されてもよく、また、助剤（例えば、保存料、安定剤、湿潤剤、緩衝剤、又は浸透圧に影響を与えるための塩など）と混合されてもよい。製剤は、無色・無香の、軟膏剤、ローション、クリーム、マイクロエマルション、及びゲルであってもよい。
軟膏剤は、ワセリン又は他のワセリン誘導体を典型的には基材とする半固形調製物であり得る。当業者であれば理解できるはずだが、用いられる特定の軟膏基材は、活性薬剤の最適な送達を提供するはずのもの、好ましくは、他の所望の特性（例えば、エモリエント性など）も提供するはずのものである。他の担体又はビークルと同様に、軟膏基材は、不活性で、安定で、非刺激性で、かつ、非感作性でなければならない。軟膏基材は、油脂性基材、懸濁性基材、乳剤性基材、及び水溶性基材の４種類に分類できる。油脂性軟膏基材として、例えば、植物油、動物から得られる油、及び石油から得られる半固形炭化水素が挙げられる。懸濁性軟膏基材は、吸収性軟膏基剤とも呼ばれ、水分を少量含む又は水分を含まないものであり、例えば、ヒドロキシステアリンサルフェート（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、無水ラノリン、及び親水性ワセリンが挙げられる。乳剤性軟膏基材は、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルション又は水中油型（ＯＡＶ）エマルションのいずれかであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、及びステアリン酸が挙げられる。水溶性軟膏基材の例としては、様々な分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ポリエチレングリコール−１０００（ＰＥＧ−１０００）、から調製されたものが挙げられる。動物又は植物由来の油（ピーナツ油、鉱油、大豆油、又はゴマ油など）、コーン油、又は合成油が、添加されてもよい。
核酸及び／又はペプチドがローションに配合されてもよい。ローションは、一般的には、摩擦なく皮膚表面に適用される調製物であり、また、典型的には、活性薬剤を始めとする固形粒子が水又はアルコールの基材内に存在する液体又は半流動体の調製物である。ローションは、固形物の懸濁液であり得、また、水中油型の液体油性エマルションを含んでもよい。ある実施形態では、ローションは、より流動的な組成物を適用するのは簡単であるため、広い体の面積を治療するのに好適な製剤である。一般的に、ローション内の不溶物は細かく分割されている必要がある。ローションは、典型的には、より良好な分散液を作るための懸濁化剤と、皮膚に接触する活性薬剤（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）を局在化及び保持するのに役立つ化合物とを含有するはずである。いくつかの実施形態では、本方法と組み合わせて使用するためのローション製剤は親水性ワセリンと混合されたプロピレングリコールを含有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物はクリームとして処方される。クリームは、一般的に、粘性の液体又は半固形のエマルション（水中油型又は油中水型のいずれか）である。クリーム基材は、水洗可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含有する。油相は、一般的に、ワセリン及び脂肪アルコール（セチルアルコール又はステアリルアルコールなど）を含んでなり、水相は、必ずしもそうである必要はないが、通常、油相よりも体積が大きく、一般的に、保湿剤を含有する。クリーム製剤内の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は両性の界面活性剤であり得る。
医薬組成物はマイクロエマルションとして処方できる。マイクロエマルションは、一般的に、２種類の混じり合わない液体（水と油など）が界面活性剤分子の界面薄膜により安定化されてできた、熱力学的に安定で、等方性の、透明な分散液である（「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、９巻、ニューヨーク、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９２年）。マイクロエマルションの調製には、界面活性剤（乳化剤）、共界面活性剤（共乳化剤）、油相、及び水相が必要である。適切な界面活性剤として、エマルションの調製に役立つ任意の界面活性剤、例えば、クリームの調製に典型的に用いられる乳化剤が挙げられる。共界面活性剤（又は『共乳化剤』）は、一般的に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体、及び脂肪アルコールからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、乳化剤／共乳化剤の組み合わせは、グリセリルモノステアレート及びポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリコール及びエチレングリコールパルミトステアレート、並びに、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル及びオレオイルマクロゴルグリセリドからなる群より選択される。ある実施形態では、水相は、水のみならず、典型的には、緩衝液、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００））、及び／又はグリセロールなどを含む。一方、油相は、一般的に、例えば、脂肪酸エステル、修飾植物油、シリコーン油、モノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノエステル及びジエステルなどを含む。
ある実施形態では、医薬組成物中の主なビークル又は担体は本来的に水性又は非水性であり得る。例えば、ある実施形態では、適切なビークル又は担体は、注射なら水であり得、生理食塩水液又は人工脳脊髄液であり得、非経口投与用の組成物ではありふれた他の材料が添加されているかもしれない。いくつかの実施形態では、生理食塩水は等張リン酸緩衝生理食塩水を含む。ある実施形態では、中性緩衝生理食塩水又は血清アルブミンを混ぜ合わせた生理食塩水をさらなるビークルの例として挙げることができる。ある実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ７．０〜８．５のＴｒｉｓ緩衝液、又は、約ｐＨ４．０〜５．５の酢酸緩衝液を含み、これはさらにソルビトール又はその適切な代替物を含み得る。ある実施形態では、本明細書に記載の核酸を含む組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤を含み又は含むことなく、所望の純度を有する選択組成物を凍結乾燥ケーキ又は水溶液の形態の随意の製剤化剤（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（同上））と混合することで貯蔵用に調製できる。さらに、ある実施形態では、本明細書に記載の核酸を含む組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤を含み又は含むことなく、スクロースなどの適切な賦形剤を用いて凍結乾燥形態（例えば、凍結乾燥粉末又は結晶形態、フリーズドライ形態）に製剤化できる。
いくつかの実施形態では、担体は細胞又は組織への化合物の取り込みを促進する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進するため、汎用される担体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物用の医薬担体は、ヒマシ油、エチレングリコール、モノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、コーン油、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、イソプロパノール、大豆油、グリセリン、酸化亜鉛、二酸化チタン、グリセリン、ブチレングリコール、セチルアルコール、及びヒアルロン酸ナトリウムから選択できる。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、任意の適切な緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム緩衝剤など）及び／又は封鎖剤（例えば、ＥＤＴＡ封鎖剤など）を含み得る。メグルミンなどの成分が本明細書に記載の組成物又は核酸のｐＨを調節するために添加されてもよい。本明細書に記載の核酸又は組成物はナトリウム及び／又はヨウ素（有機的に結合したヨウ素など）を含んでもよい。本明細書に記載の組成物又は化合物は空気が窒素などの別の物質と置換されている容器で提供されてもよい。
ある実施形態では、最適の医薬組成物が、当業者により、例えば、意図した投与経路、送達形式、及び所望の用量などに応じて、決定されるはずである（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（同上）参照）。ある実施形態では、こうした組成物は、本発明の核酸又はポリペプチドの、物理状態、安定性、インビボの放出速度、及びインビボのクリアランス速度に影響を与えてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は疾患を予防及び／又は治療するために用いられる。ある実施形態では、組成物は疾患に罹患するリスクのある対象に投与される。疾患を予防するために用いられる組成物は、しばしば、疾患に罹患するリスクのある対象に投与される。医薬組成物を対象に投与する任意の適切な方法を用いて本明細書に記載の核酸を投与することができる。
本明細書に記載の本発明の方法で使用するための組成物についての正確な処方及び投与経路は患者の状態を鑑み医師個人が選択できる。例えば、Ｆｉｎｇｌ等（１９７５）（「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」の第１章第１頁）を参照（なお、この内容の全体を参照により本明細書で援用する）。任意の適切な投与経路を本明細書に記載の医薬組成物又は核酸の投与に用いることができる。投与経路の非限定的な例として、局所投与又は外用投与（例えば、経皮又は皮膚性の（例えば、皮膚又は表皮上の）、眼内又は眼上の、経鼻の、経粘膜の、耳内の、及び耳内部の（例えば、鼓膜の裏への）投与）、腸内投与（例えば、胃腸管を通過して送達される、例えば、経口の（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、乳化、トローチ剤、又はこれらの組み合わせなどとしての）、舌下の、胃栄養チューブによる、及び直腸の投与など）、非経口投与（例えば、非経口の、例えば、静脈内の、動脈内の、筋肉内の、腹腔内の、皮内の、皮下の、腔内の、頭蓋内の、関節内の、関節腔内への、心臓内の（心臓の中への）、海綿体内注射の、病巣内の（皮膚病変内への）、骨内注入の（骨髄内への）、髄腔内の（脊柱管内への）、子宮内の、膣内の、膀胱腔内注入の、及び硝子体内の投与）など、又は、これらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書の組成物は対象に提供される。対象に提供される組成物は、しばしば、自己投薬のために、又は、他者（例えば、非医療専門家）による対象への投与のために、対象に提供される。例えば、本明細書に記載の組成物は、患者が組成物又は本明細書に記載の治療を受けることを承認する旨の医療従事者により書かれた指示（例えば、処方箋）に従って提供され得る。別の実施形態では、対象が組成物を、例えば、経口で、静脈内に、又は吸入器により、自己投与する場合に、組成物は対象に提供され得る。
本明細書の医薬組成物又は核酸は特定の投与経路又は用途に適合するように製剤化できる。非経口の、皮内の、又は皮下の投与のための組成物は、無菌希釈液（水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒など）を含み得る。この調製物は、微生物の繁殖を抑えるために１つ以上の保存料（例えば、抗菌剤（ベンジルアルコール又はメチルパラベンなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム）、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、緩衝剤（酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩など）、張度調節剤（塩化ナトリウム又はデキストロースなど））を含有してもよい。ある実施形態では、本明細書の組成物はキレート化剤（例えば、亜鉛キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ又はＥＧＴＡ）を実質的に含まない。
注射のための組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び、無菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉末（例えば、無菌凍結乾燥調製物）を含む。静脈内投与の場合、適切な担体として、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、パーシッパニー、ニュージャージー）、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール）、及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、又は、界面活性剤の使用により、維持できる。抗菌薬及び抗菌剤としては、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールが挙げられる。吸収を遅らせる薬剤（例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチン）の配合は、注射可能な組成物の吸収を長引かせることができる。ポリソルベート２０及びポリソルベート８０は、例えば１％まで、製剤混合物内に添加できる。他の非限定的な添加剤として、ヒスチジンＨＣｌ、α，α−トレハロース脱水物が挙げられる。
代替的に、本発明の方法に従って使用するための組成物を、全身の代わりに局所に、例えば、皮膚、粘膜、又は治療で着目する領域に直に適用することで、デポー製剤又は持続放出製剤を用いるなどして、投与することもできる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸を含む医薬組成物は単独で投与され得る。別の実施形態では、本明細書に記載の核酸を含む医薬組成物は、１つ以上の追加の材料と組み合わせて、例えば、２つの別個の組成物として、又は、追加の材料が医薬組成物と一緒に混合又は製剤化された単一の組成物として、投与され得る。例えば、これに限定されるわけではないが、医薬組成物は、追加の賦形剤、追加の、活性成分、他の医薬組成物、抗菌薬剤、又は他の核酸とともに、製剤化され得る。
医薬組成物は、例えば、従来の、混合処理、溶解処理、顆粒化処理、糖衣形成処理、粉末化処理、乳化処理、カプセル化処理、封入処理、及び錠剤化処理などを始めとする、任意の適切な方法で、製造できる。
本発明に従って使用するための医薬組成物は、そこで、活性化合物から医薬上利用可能な調製物への処理を促進する賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を用いた任意の適切な方法で製剤化され得る。適正な製剤は選ばれた投与経路次第であり得る。特に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、イーストン、ペンシルベニア、１９９０年）に列記されている、任意の適切な製剤、成分、賦形剤など、又は、これらの組み合わせが、本明細書に記載の組成物とともに用いることができる。本明細書に記載の様々な核酸及び組成物は、単独で、又は、併用で、上記刊行物に記載の材料内に取り込みことができ、また、当該材料とともに用いることができる。当業者が理解するところの、例えば、上記刊行物内の、任意の適切な技術、担体、及び賦形剤を用いることができる。上記刊行物の全頁の全内容（限定されるわけではないが、製剤の種類及び製造法の全てなどを含む）を参照により本明細書で援用する。
いくつかの実施形態では、例えば、組成物は局所製剤として製剤化されてもよい。局所製剤は、例えば、ゲル、クリーム、ローション、ペースト、軟膏剤、オイル、及びフォームなどの製剤を含み得る。組成物は、例えば、吸着性エモリエント（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態では、哺乳類の患部の少なくとも一部に、組成物を、日単位で、必要に応じて、又は規則的な間隔をおいて（１日に２回、１日に３回、１日おきなどで）、接触させる。組成物は、必要に応じて１回投与してから、１日、複数年、又はこの間の任意の値（例えば、１から９０日、１から６０日、１から３０日など）までの期間にわたって投与され得る。本明細書に記載の用量は、例えば、複数回投与する（例えば、鼻腔に２回スプレーする）場合であってさえも、日用量、又は、個別の投与の用量であり得る。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の組成物をそれを必要とする哺乳類の上気道／気管支に投与すること（例えば、哺乳類の上気道／気管支の少なくとも一部に治療有効量の上記の又は他の部分に記載の組成物を接触させること）を通じて疾患を治療又は予防する方法に関する。例えば、組成物は、ネブライザー又は吸入器での使用向けに製剤化されることを含むエアゾール製剤として製剤化され得る。組成物は保存料などの他の医薬上許容可能な成分をさらに含んでもよい。
ある実施形態では、本明細書に記載の核酸の量は、本明細書で検討した疾患の症状又は本明細書に記載の特定の適応症の、予防、治療、重篤度減少、発症遅延、又は緩和に十分な任意の量であり得る。
本発明の方法に応じて使用するための組成物は、いくつかの実施形態では、エアロゾル化組成物であり得る。エアロゾル化組成物は、当該組成物が増加した溶解度及び／又は拡散率を有するように製剤化され得る。組成物は担体を含み得る。担体は、担体を含まない医薬組成物と比べて、組成物の吸収を改善し、組成物の粘度を変え、組成物の溶解度を改善し、又は組成物の拡散率を改善し得る。
液体の医薬上投与可能な組成物は、例えば、溶液又は懸濁液を形成するために担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に上で定義の本明細書に記載の核酸及び随意の医薬補助剤を溶解、核酸などすることにより調製できる。エアロゾル化する溶液は、任意の適切な形態に、例えば、液体の溶液又は懸濁液として、エマルションとして、又は、エロゾール製品及び吸入の前に液体に溶解又は懸濁するのに適した固形で、調整できる。
吸入による投与のために、本明細書に記載の組成物はエアロゾルの形態で（例えば、液体噴霧、乾燥粉末分散物、又は定量投与を介して）都合よく送達できる。エアロゾルは適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切なガス）により加圧包装又はネブライザーから送達できる。加圧エロゾールの場合、投薬単位は計った量を送達するためのバルブを設けることにより決定できる。吸入器又は注入器での使用のために例えばゼラチンなどのカプセル及びカートリッジが、化合物及び適切な粉末基材（ラクトース又はデンプンなど）の粉末混合物を含有するように製剤化され得る。
水性システム及び他の非加圧液体システムについて、様々なネブライザー（小容量ネブライザーを含む）が製剤をエアロゾル化するために使用できる。コンプレッサーで駆動されるネブライザーは、ジェット技術を使用し得、また、圧縮空気を使用し液体のエアロゾルを生成し得る。こうした装置は、例えば、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｉｎｖａｃａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｐａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄａ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｐｕｒｉｔａｎ−Ｂｅｎｎｅｔ、Ｓｃｈｕｃｏ，Ｉｎｃ．，ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．、ａｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｋ，Ｉｎｃ．から市販されている。超音波ネブライザーは、吸入可能な液体の雫を生成するために圧電結晶の振動の形態の機械的エネルギーに通常依存し、例えば、Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．及びＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｉｎｃから市販されている。振動メッシュ式ネブライザーは、吸入可能な液体の雫を生成するために圧電パルス又は機械パルスのいずれかに依存する。ある実施形態で使用できるだろう市販のネブライザーの例として、Ａｅｒｏｇｅｎ製造の、ＲＥＳＰＩＲＧＡＲＤ ＩＩ（登録商標）、ＡＥＲＯＮＥＢ（登録商標）、ＡＥＲＯＮＥＢ（登録商標）ＰＲＯ、及びＡＥＲＯＮＥＢ（登録商標）ＧＯ、Ａｒａｄｉｇｍ製造の、ＡＥＲＸ（登録商標）及びＡＥＲＸ ＥＳＳＥＮＣＥ（商標）、Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ、Ｉｎｃ．製造の、ＰＯＲＴＡ−ＮＥＢ（登録商標）、ＦＲＥＥＷＡＹ ＦＲＥＥＤＯＭ（商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ、Ｖｅｎｔｓｔｒｅａｍ 、及びＩ−ｎｅｂ、並びに、ＰＡＲＩ、ＧｍｂＨ製造の、ＰＡＲＩ ＬＣ−ＰＬＵＳ（登録商標）、ＰＡＲＩ ＬＣ−ＳＴＡＲ（登録商標）、及びｅ−Ｆｌｏｗ７ｍが挙げられる。さらなる非限定的な例として米国特許第６，１９６，２１９号が挙げられる。この特許文献の内容の全体を参照により本明細書で援用する。
いくつかの実施形態では、薬液は患者によるネブライザーの使用の前に形成され得る。別の実施形態では、薬は固形でネブライザー内に貯蔵され得る。この場合、米国特許第６，４２７，６８２号及び国際出願第０３／０３５０３０号に記載などのように、この液体がネブライザーの作動の際に混合され得る。これらの特許文献の内容の全体を参照により本明細書で援用する。こうしたネブライザーでは、薬（固体組成物を形成するための賦形剤と随意に組み合わされる）は液体溶媒とは独立した区画に貯蔵され得る。
ある実施形態は、活性成分がその意図した目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む本技術での使用に適した医薬組成物を提供する。『医薬有効量』とは、疾患の症状の、予防、治療、重篤度減少、発症遅延、緩和、又は阻害に十分な量を意味する。この症状は、既に生じた又は生じると予期される症状であり得る。治療有効量の決定は、特に、本明細書で提供した詳細な開示を考慮して、当業者の能力の範囲に十分に含まれる。
本明細書では、『十分な量』という用語は、疾患の症状の、予防、治療、重篤度減少、発症遅延、緩和、又は阻害に足りるだけ高く、かつ、望ましくない有害反応の最小化に足りるだけ低いと決定された、医薬組成物中に存在する活性薬剤（例えば、本明細書に記載の核酸、抗菌薬物、及び／又は、これらの活性薬剤の組み合わせ）の量（ａｍｏｕｎｔ又はｑｕａｎｔｉｔｙ）を指す。必要とされる活性薬剤の正確な量又は活性薬剤の組み合わせの正確な量は、年齢、対象の全身状態、治療する病態の重篤度、及び投与薬の特定の組み合わせに応じて、対象毎に変わるはずである。そのため、対象の多様な集団について疾患の予防又は治療に十分で正確な汎用の量を特定することが常にできるというわけではない。よく知られているように、特定の条件下でのある対象についての且つ特定の疾患についての特定の用量は、ルーチン的に変わるはずだが、場合毎の最適量の決定は単純なルーチン手法により容易に達成できる。そのため、ある個人の疾患の予防又は治療に適した『十分な量』は当業者によりルーチンの実験を用いて決定されてもよい。
別の実施形態では、治療有効量は、意味のある分量の組成物を疾患の予防又は治療が望まれる所望の領域又は組織に接触させるために必要な量を記述し得る。
本明細書に記載の核酸及び当該核酸を含む組成物は、適切な用量で、例えば、投与経路に応じた適切な体積と濃度で、投与され得る。本発明のある実施形態内では、投与核酸の用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、対象の体重１ｋｇ当たり）から５００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから４００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから３００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから２００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから１５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから７５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの態様では、本明細書に記載の核酸の量は、約１０ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、又は０．１ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸の治療有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇの間、又は、約１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇの間である。静脈内投与に適した体積はよく知られている。
いくつかの実施形態では、局所又は外用送達用に処方された、本明細書に記載の核酸、又は、本明細書に記載の核酸を含む医薬組成物は、本明細書に記載の核酸をより多い量で含み得る。例えば、局所投与用に処方された本明細書に記載の核酸を含む医薬組成物は、少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ、又は少なくとも５００ｍｇ／ｍｌの本明細書に記載の核酸を含んでもよい。
組成物は望ましいならパック又はディスペンサー装置内で提供され得、これは活性成分を含む１つ以上の単位剤形を含み得る。例えば、パックはブリスターパックなどの金属性又はプラスチック性のホイルを含む。パック又はディスペンサー装置は投与の取扱説明を伴い得る。また、パック又はディスペンサーは、医薬品の、製造者、用途、又は販売を規制する政府当局により規定された様式で容器に関連付けられた注意書きを伴い得る。この注意書きは、ヒト又は動物向けの薬剤の形態で当局に認可されていることを反映している。例えば、こうした注意書きは、米国の食品医薬局により処方薬向けに認可されたラベル又は認可された製品インサートである得る。また、適合する医薬担体内で製剤化された本発明の化合物を含む組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、そして、意図した病態の治療についてのラベルが付けられ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸は１つ以上の区別可能な識別子を含む。任意の適切な区別可能な識別子及び／又は検出可能な識別子が本明細書に記載の組成物又は方法で用いることができる。ある実施形態では、区別可能な識別子は本明細書に記載の核酸に直接的に又は間接的に関連付け（例えば、結合）され得る。例えば、区別可能な識別子は本明細書に記載の核酸に共有結合的に又は非共有結合的に結合され得る。いくつかの実施形態では、区別可能な識別子は、本明細書に記載の核酸に共有結合的に又は非共有結合的に結合される結合対のメンバー、及び／又は、本明細書に記載の核酸に、結合又は会合される。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、区別可能な識別子は本明細書に記載の核酸と可逆的に会合される。ある実施形態では、本明細書に記載の核酸と可逆的に会合される区別可能な識別子は、適切な方法を用いて（例えば、塩濃度の増加、変性、洗浄、任意の溶媒及び／又は塩の添加、適切なコンペティターの添加、及び／又は、加熱により）、本明細書に記載の核酸から取り外すことができる。
いくつかの実施形態では、区別可能な識別子は標識である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸は検出可能な標識を含み、その非限定的な例として、放射性標識（例えば、同位体）、金属標識、蛍光標識、発色団、化学発光標識、電気化学発光標識（例えば、Ｏｒｉｇｅｎ（商標））、燐光標識、消光剤（例えば、フルオロフォア消光剤）、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）対（例えば、ドナーとアクセプター）、染料、タンパク質（例えば、酵素（例えば、アルカリホスファターゼ及びセイヨウワサビペルオキシダーゼ）、抗体、抗原又はその一部、リンカー、結合対のメンバー）、酵素基質、小分子（例えば、ビオチン、アビジン）、質量タグ、量子ドット、ナノ微粒子など、又は、これらの組み合わせが挙げられる。任意の適切なフルオロフォア又は発光物質が標識として用いられ得る。発光標識は、様々な適切な技術（例えば、フローサイトメトリー、ゲル電気泳動、プロテインチップ分析（例えば、任意のチップ手法）、マイクロアレイ、質量分析、細胞蛍光分析、蛍光顕微鏡検査法、共焦点レーザー顕微鏡検査法、レーザー走査サイトメトリーなど、及び、これらの組み合わせ）で検出及び／又は定量ができる。
（結合対）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸又は組成物は、１つ以上の結合対を含む。いくつかの実施形態では、結合対は、互いに非共有結合的に結合する（例えば、会合する）少なくとも２つのメンバー（例えば、分子）を含む。結合対のメンバーはしばしば互いに特異的に結合する。結合対のメンバーはしばしば互いに可逆的に結合し、例えば、結合対の２つのメンバーの会合は適切な方法で分離できる。任意の適切な結合対又はそのメンバーは本明細書に記載の組成物又は方法のための利用できる。結合対の非限定的な例として、抗体／抗原、抗体／抗体、抗体／抗体断片、抗体／抗体受容体、抗体／プロテインＡ又はプロテインＧ、ハプテン／抗ハプテン、スルフヒドリル／マレイミド、スルフヒドリル／ハロアセチル誘導体、アミン／イソトリオシネート（ｉｓｏｔｒｉｏｃｙａｎａｔｅ）、アミン／スクシンイミジルエステル、アミン／ハロゲン化スルホニル、ビオチン／アビジン、ビオチン／ストレプトアビジン、葉酸／葉酸結合タンパク質、受容体／リガンド、ビタミンＢ１２／内因子、これらのアナログ、これらの誘導体、これらの結合部分など、又は、これらの組み合わせが挙げられる。結合対メンバーの非限定的な例として、抗体、抗体断片、削減抗体（ｒｅｄｕｃｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、化学修飾抗体、抗体受容体、抗原、ハプテン、抗ハプテン、ペプチド、タンパク質、核酸（二重鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、一重鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、又はＲＮＡ）、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ又は誘導体（例えば、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ））、アルキル部分（例えば、メチル化ＤＮＡ又はメチル化ヒストン上のメチル部分）、アルカノイル部分（例えば、アセチル化タンパク質（例えば、アセチル化ヒストン）のアセチル基）、アルカン酸又はアルカノエート部分（例えば、脂肪酸）、グリセリル部分（例えば、脂質）、ホスホリル部分、グリコシル部分、ユビキチン部分、レクチン、アプタマー、受容体、リガンド、金属イオン、アビジン、ニュートラアビジン、ビオチン、Ｂ１２、内因子、これらのアナログ、これらの誘導体、これらの結合タンパク質など、又は、これらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、結合対のメンバーは区別可能な識別子を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の、核酸、組成物、製剤、併用製品、及び材料は、キットの一部として含まれ得る。こうしたキットは、本明細書に記載の、医薬組成物、核酸、及びその製剤、併用薬及び併用製品、並びに他の材料の１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、製品、組成物、キット、製剤などは、１日から１年、１日から１８０日、１日から１２０日、１日から９０日、１日から６０日、１日から３０日、又は、これらの間の任意の日又は任意の日数、１から４時間、１から１２時間、又は１から２４時間にわたって、患者を治療するのに十分な薬剤の、量、包装、製品形態で、供給され得る。
本発明は、適切な包装材料に包装された、本発明の医薬組成物並びにその併用組成物及び医薬製剤を含むキットを提供する。キットは、随意に、成分の記載、又は、その中の成分の、インビトロ、インビボ、又はエクスビボでの使用のための取扱説明の記載を含むラベル又は添付文書（パッケージインサート）を含む。取扱説明の例としては、治療プロトコル又は最適治療計画の取扱説明が挙げられる。
キットは、こうした成分の一式を、例えば、２つ以上のコンジュゲートを、単独で、又は、他の治療上有効な組成物（例えば、抗増殖剤又は免疫増強薬）との併用で、含み得る。『包装材料』という用語は、キットの成分を収納する物理的構造を指す。包装材料は、成分を無菌に維持でき、こうした目的で汎用される材料（例えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル、バイアル、チューブなど）から製造できる。
キットはラベル又はインサートを含み得る。ラベル又はインサートは、成分、キット、又は包装材料（例えば、箱）から独立した又はそれらに貼られた、又は、キットの成分を内包するアンプル、チューブ、又はバイアルに貼られた、『印刷物』（例えば、紙又はボール紙）を含む。ラベル又は文書は、追加的に、コンピュータ可読媒体、光学ディスク（ＣＤ−又はＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤなど）、ＭＰ３、磁気テープ、又は電子的記憶媒体（ＲＡＭ及びＲＯＭなど）、又はこれらのハイブリッド（磁気／光学記憶媒体）、ＦＬＡＳＨ媒体、又はメモリタイプカードを含み得る。
ラベル又はインサートは、その中の１つ以上の成分の識別情報、用量、作用機序を含む活性成分の臨床薬理学、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を含み得る。ラベル又はインサートは、製造者情報、ロット番号、製造者所在地及び日付の情報を含み得る。
ラベル又はインサートは、キット成分を用いてもよい、病態、障害、疾患、又は症状についての情報を含み得る。ラベル又はインサートは、キット成分の１つ以上をある方法、治療プロトコル、又は最適治療計画で用いるための、臨床医向け又は対象向けの取扱説明を含み得る。取扱説明は、服用の量、頻度、又は期間、及び、本明細書に記載の方法、治療プロトコル、又は最適治療計画のいずれかを実施するための取扱説明を含み得る。そのため、本発明のキットは、追加的に、本明細書に記載の本発明の方法及び使用のいずれかを実施するためのラベル又は取扱説明を含み得る。
ラベル又はインサートは、成分がもたらすかもしれない有用性（予防又は治療上の有用性）についての情報を含み得る。ラベル又はインサートは、潜在的な有害副作用についての情報（特定の組成物の使用が適切ではないだろう状況についての対象又は臨床医への警告など）を含み得る。また、有害副作用は、対象が組成物と適合しないかもしれない１つ以上の他の薬剤を服用していた、服用する予定である、又は現在服用している場合に、又は、対象が組成物と適合しないだろう別の治療プロトコル又は最適治療計画を受けていた、受ける予定である、又は現在受けている場合に、生じるおそれがあり、そのため、取扱説明はこうした不適合性についての情報を含むかもしれない。
キットは追加的に他の成分を含み得る。キットの各成分を個別の容器内に封入することができ、様々な容器の全てを単一包装内に収めることができる。本発明のキットは冷蔵用に設計できる。本発明のキットはさらに核酸（例えば、ポリペプチドをエンコードする核酸）を発現する宿主細胞を含むように設計できる。キット内の細胞は使用されるまで適切な貯蔵条件で維持できる。例えば、１つ以上の細胞を含むキットは、細胞を解凍して増殖させることができるように、適切な細胞貯蔵媒体を含み得る。
こうしたキットは任意の適切な形態であり得る。例えば、キットは、本発明の方法を実行し、かつ、例えば、色見本又は標準曲線との比較ができる比色分析結果をもたらすのに必要な試薬を含む、スティックテストを含む又はそれからなることもできる。また、こうしたキットは、例えば、緩衝剤、保存料、又はタンパク質安定化剤を含み得る。また、キットは本明細書に記載の核酸の検出に必要な成分を含み得る。また、キットは、１つの対照サンプル及び／又は１連の対照サンプル（例えば、１つ以上の核酸又はポリペプチドを既知の量で含む対照）を含み得る。これは、定量してから含まれる試験サンプルと比較することができる。いくつかの実施形態では、キットの各成分は、通常、個別の容器内に封入され、様々な容器の全てが取扱説明とともに単一の包装内に収められる。
（実施例）
（実施例１：哺乳類細胞でのＤＮＡ誘導型ゲノム編集用の改変アルゴノート）
核酸（例えば、遺伝子、非相同ＤＮＡ又は改変核酸）を特定標的座位で生物のゲノムに導入する能力は、治療及び研究目的について強力なツールである。いくらかのゲノム編集用途について多くの研究室で成功して効率的に用いられてきたものとして、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、及び、規則的な間隔をもってクラスター化された短鎖反復回文配列（ＣＲＩＳＰＲ）関連（Ｃａｓ）ヌクレアーゼがある。さらに近年では、その操作が比較的に簡便であることからＣａｓ９やＣｐｆ１などのＲＮＡ誘導型エンドヌクレアーゼが脚光を浴びはじめている。使い勝手の良いＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９は、２９３Ｔ細胞などのヒトがん細胞株での非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を介した変異形成について、極めて効率的である。また、これは、相同組み換え（ＨＲ）を媒介し得るが、２９３Ｔ細胞ではかなり効率が低く（２−５％）、ヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）などの他の生体関連細胞ではさらに低い。
アルゴノート／ＤＮＡ誘導型システムが哺乳類細胞での代替的遺伝子編集ツールとして使用できるかを確認するために、発明者等は報文（Ｇａｏ等（２０１６）、Ｂｕｒｇｅｓｓ等（２０１６））からの肯定的な結果及び否定的な結果の両方を慎重に評価した。発明者等は、ＮｇＡｇｏがヒト細胞での遺伝子編集を媒介するのはそうだろうが、現在の条件のもとでは極めて低い効率でしか検出することができないと判断した。ＮｇＡｇｏは好塩好アルカリ性古細菌であるＮ．ｇｒｅｇｏｒｙｉ ＳＰ２の産物であることから、発明者等はＮ．ｇｒｅｇｏｒｙｉで用いられるコドンがヒト細胞の翻訳機構で用いられるコドンと異なるかもしれないことを確かめた（図１Ａ）。そして、ヒト細胞でのＮｇＡｇｏｎ翻訳を改善するために、改変ＮｇＡｇｏ核酸（『ＨｕＡｇｏ』と名命）を構築した（図１Ｂ）。
ここで、ガイドＤＮＡオリゴの長さが、通常およそ２０から２５ヌクレオチド（ｎｔ）であり、ヒト２９３Ｔ細胞では２４ｍｅｒであってもよいことを確かめた。２１ｎｔのガイドＤＮＡは２４ｎｔの長さのガイドＤＮＡの標的切断活性の約６２％を保持する。それぞれ２１又は２４の一致するヌクレオチドを有するガイドＤＮＡオリゴヌクレオチドをＨＥＫ２９３Ｔ細胞のヒトＣＯＬ８Ａ２遺伝子の最後のエクソンの座位を標的とするために用いた。両方とも、ＨｕＡｇｏ発現ベクター及びノックインＧＦＰ−ｐｕｒｏカセット（即ち、供与断片）（当該カセットは両端で標的部位の周りのＣＯＬ８Ａ２の２０ヌクレオチド長の相同配列に挟まれたＧＦＰ及びピューロマイシン耐性コーディング配列を含む）とともにコトランスフェクトした場合に、ＤＮＡ切断を生じることが可能であった。ＧＦＰ−ｐｕｒｏカセットのノックインは、ＣＯＬ８Ａ２遺伝子を標的とし、ピューロマイシン耐性の安定細胞の増殖をもたらした。標的ＣＯＬ８Ａ２領域から生成したＰＣＲ産物のシーケンシングにより、ヒトＣＯＬ８Ａ２遺伝子の最後のエクソンへのＧＦＰ及びピューロマイシン耐性コーディング配列の部位特異的挿入が確認された。さらに、これらの安定細胞はＧＦＰを発現することが確認された（図３）。
哺乳類細胞における発明者等のＨｕＡｇｏ／ガイドＤＮＡシステムの活性に重要な潜在的モチーフを決めるために、発明者等はＤｏｍａｉｎ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｌｏｏｋｕｐ Ｔｉｍｅ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ＢＬＡＳＴ（ＤＥＬＴＡ−ＢＬＡＳＴ）によりＨｕＡｇｏ及びＮｇＡｇｏのアミノ酸配列を用いて米国国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）のｎｏｎ−ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｄａｔａｂａｓｅを検索した。Ｐｉｗｉスーパーファミリーに共通する３１３アミノ酸の保存されたＰｉｗｉ様ドメインが同定された。Ｐｉｗｉ様配列はＨｕＡｇｏタンパク質のＣ末端領域に位置していた。また、１２７から４８２残基の間に、保存配列の複数の短いストレッチがみられたが、これらは既知のどれかのモチーフと関連している。Ｐｉｗｉ様ドメイン及び他の保存配列が細胞内でのＨｕＡｇｏ機能に不可欠であるかを試験するために、発明者等は図４に示すようなＨｕＡｇｏコンストラクトのトランケート型を幾つか作成した。全長タンパク質に対するこれらのトランケート型タンパク質の活性の比較分析を現在継続中である。
（実施例２）
（材料と方法）
［アルゴノート発現カセットの構築］
ヒトコドン最適化ＮｇＡｇｏ配列（ＨｕＡｇｏ）の全長及びトランケート型を合成しＰ２Ａ−ＹＦＰ ｃＤＮＡカセットに融合させた。融合オープン・リーディング・フレームの発現は哺乳類発現ベクター（ＳｙｎＢｉｏ Ｔｅｃｈ、ニュージャージー）内のＥＦ１アルファプロモーターによりドライブされた。
［ＥＧＦＰ−２Ａ−Ｐｕｒｏノックイン供与断片の調製］
供与断片配列（図２）を生成するために、合成オリゴプライマー及びＰＣＲを用いて、標的部位の一部（図２で『２０ｂｐ』を付して示す）に相同な２０ｂｐの核酸配列と、標的部位の一部（図２で『２１ｂｐ』を付して示す）に相同な２１ｂｐの核酸配列とを、それぞれ、ＥＧＦＰ−２Ａ−Ｐｕｒｏカセットの５’末端と３’末端とを挟んで付加した。供与断片を表す１．４ｋｂのＰＣＲ産物をゲルで精製した。
［オリゴとプライマー］
ガイドＤＮＡオリゴヌクレオチド（オリゴ）と、標的特異的で短相同性（ｍｉｃｒｏｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）な２０ｍｅｒを含むプライマーと、ゲノム挿入をスクリーニングするために用いられるプライマーとは、全て、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社で合成された（表１）。ガイドＤＮＡオリゴの５’−リン酸化はＴ４ポリヌクレオチドキナーゼ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂ）を用いて行われた。
［細胞培養とトランスフェクション］
ＨＥＫ２９３Ｔ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−３２１６）細胞は、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ ＧｌｕｔａＭａｘ、１Ｘ非必須アミノ酸、並びに１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌを加えたＤＭＥＭ高グルコース培地で維持された。細胞をトランスフェクションの１日前に１２ウェルプレートに播いた。細胞を約６０％のコンフルエンスでＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ３０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてトランスフェクトした。具体的には、ＨＥＫ２９３に、各ウェル中で、４００ｎｇのＨｕＡｇｏ発現プラスミド、２００ｎｇのガイドＤＮＡオリゴ（表１に示す、ｇｕｉｄｅＤＮＡ−ＣＯＬ８Ａ２−ｐ２４又はｇｕｉｄｅＤＮＡ−ＣＯＬ８Ａ２−ｐ２１のいずれか）、及び２５０ｎｇのＥＧＦＰ−２Ａ−Ｐｕｒｏノックイン供与断片をトランスフェクトした。トランスフェクション３日後に、ゲノムＤＮＡ抽出のために細胞を採取し、また、挿入物が安定に組み込まれた培養物を確立するためにピューロマイシン選択を細胞に行った。供与断片のゲノム挿入はＰＣＲにより同定・確認した。ＣＯＬ８Ａ２ ＦＰ２とＧＦＰ ＲＰ１とのプライマーペアを用いてノックイン挿入物の５’ジャンクションをスクリーニングした。Ｐｕｒｏ ＦＰ３とＣＯＬ８Ａ２ ＲＰ１とのプライマーペアを用いてノックイン挿入物の３’ジャンクションをスクリーニングした。
［考察と展望］
原核生物にのみ存在するＣａｓタンパク質とは異なり、アルゴノートタンパク質は、進化を通じて保存されており、殆ど全ての種で確認することができる。哺乳類細胞では、内在性アルゴノートタンパク質はＲＮＡ干渉を媒介するＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＮＡ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ、ＲＩＳＣ）の主要な成分であると考えられている。アルゴノートはマイクロＲＮＡ（≒２２ｎｔ）を相補的な標的ｍＲＮＡを識別するためのガイドとして用いる。興味深いことに、原核生物の進化的に関連した酵素であるＴｈｅｒｍｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅｓ細菌のアルゴノート（ＴｔＡｇｏ）が、宿主を外来ＤＮＡから守るための防御機構としてＤＮＡ誘導型ＤＮＡ干渉を用いることができることが判明した。５’−リン酸化一重鎖ＤＮＡガイド（１３−２５ヌクレオチド長）と結合したＴｔＡｇｏは、インビボで外来の相補的ＤＮＡを効果的に切断した。発明者等は、遺伝子交換実験を利用して、ホメオドメイン含有タンパク質などの進化的に保存されたタンパク質が構造的に保存されているだけでなくインビボで同じように働くことを実証している。
本実施例に記載したように、ＮｇＡｇｏの遺伝子配列が配列番号１の遺伝子配列に改変されたが、この改変は哺乳類細胞でのアルゴノートポリペプチドの増大された発現及び／又は活性をもたらした。本実施例で生成したＨｕＡｇｏは哺乳類細胞においてＤＮＡ誘導型遺伝子編集ヌクレアーゼとして働く。
ＨｕＡｇｏ／ＤＮＡ誘導型遺伝子編集技術はＲＮＡ誘導型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓアプローチにまさる３つの顕著な利点を有する。
１）僅かな配列要求のため標的を外す確率が低い。一重鎖ガイドＤＮＡは、標的配列選好性を有さず、５’リン酸化と標的部位に特異的に一致する≒２４ヌクレオチドの短い長さとを必要とするのみである。対照的に、Ｃａｓヌクレアーゼは、そのｓｇＲＮＡ内の３’ｔｒａｃｒＲＮＡでの７６ヌクレオチドのスキャフォールド配列延長部とＤＮＡ結合のためのＰＡＭ配列とを必要とする。
２）ガイドＤＮＡ分子はガイドＲＮＡ分子よりもずっと融通がきき安定である。２４ｍｅｒのＤＮＡオリゴは、設計が非常に簡単で、合成も安く済み、正確に投与できる。
３）ＨｕＡｇｏタンパク質はＣａｓヌクレアーゼよりもずっと小さい。ＨｕＡｇｏタンパク質は８８７アミノ酸だが、これはＣａｓ９（１３６８アミノ酸）の約３分の２の長さである。ＨｕＡｇｏは、サイズが小さいため、ＡＡＶによるインビボ遺伝子編集に理想的であり、ヌクレアーゼとガイドＤＮＡと供与テンプレート分子とをまとめたパッケージを標的組織に送達するための極めて有望なシステムをなす。
ＨｕＡｇｏ／ガイドＤＮＡ技術により任意のゲノム配列を操作する能力は、多くの異なるヒト疾患及び障害の新しい治療法の開発における広範な影響と可能性を有する。ここで考えられるいくつかの主要な用途としては以下のものが挙げられる。
［がん免疫療法］
がん免疫療法は、がん患者を治療するために抗体やＴ細胞などの免疫システムの成分を含む又は使用する。近年、がん抗原をエクスビボで攻撃するよう自己Ｔ細胞を人工改変し患者に戻す養子Ｔ細胞療法で、リンパ腫、白血病、及び黒色腫のいくつかの症例について、目覚ましい治療結果が報告されている。Ｔ細胞療法は、キメラ抗原受容体又はＣＡＲとして知られる合成受容体を発現し、かつ、ＨｕＡｇｏなどの改変ヌクレアーゼで内在性Ｔ細胞受容体をノックアウトすることでさらに改善できるかもしれない。加えて、遺伝子編集でヒト白血球抗原（ＨＬＡ）をノックアウトすることで同種細胞療法の免疫拒絶を回避できるかもしれない。
別の有用な用途として、ＰＤ−１やＣＴＬＡ−４などのチェックポイント阻害経路の遺伝子をノックアウトすることにより、Ｔ細胞エフェクター機能を増加させ、多様ながん種についての免疫療法を広く可能とすることが挙げられる。
［抗ウイルス療法］
一次ＨＩＶ感染で使われる共受容体であるＣＣＲ５をノックアウトするために遺伝子編集戦略が用いられてきた。現在、いくつかの継続中の臨床試験がＨＩＶ陽性患者におけるこのアプローチを評価している最中である。初期試験結果は、ヒトでの遺伝子編集アプローチの原理証明に有望なものであり、ＣＣＲ５改変Ｔ細胞の安全な移植及び生存並びに幾人かの患者でのウイルス量の制御を示す。また、遺伝子編集プラットホームは、Ｂ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、及びヒト乳頭腫ウイルスなどの様々なＤＮＡウイルスのウイルスゲノムを攻撃するために適用できるかもしれない。ウイルス標的の高い変異性を克服するために、いくつかのＤＮＡガイドを同時に用いてウイルスゲノム内の複数の重要な部位を標的とすることができるかもしれない。
［肝臓標的遺伝子編集］
肝臓は、おそらく、多くの異なる疾患を治療するために遺伝子編集技術を適用するのに最も手近な器官の１つである。まず、ＨｕＡｇｏ／ガイドＤＮＡは、凝固障害（血友病Ａ及び血友病Ｂなど）及びリソソーム蓄積症（ファブリー病、ゴーシェ病、ポンペ病、フォンギーケ病、及びハーラー・ハンター症候群など）を始めとする変異により生じる重篤な疾患を正すために用いることができるかもしれない。また、当該組織での特定遺伝子の破壊も有益な効果を有する可能性がある。例えば、ＰＣＳＫ９活性の減少はＬＤＬレベルの減少と相関している。ＰＣＳＫ９阻害剤の連続投与とは対照的に、肝臓標的ＰＣＳＫ９ノックアウト又はバリアント置換は、コレステロールレベルの長期的な低下をもたらすことができるかもしれない。
［失明治療］
遺伝子編集技術を適用するのに大きく手近な別の器官として、眼が挙げられる。レーバー先天性黒内障２型（ＬＣＡ２）の治療の臨床試験の最近の成功から、遺伝子変異により引き起こされる失明の治療に遺伝子療法を用いる望みが高まっている。ＬＣＡは小児失明症の主因であり、少なくとも１８の異なる遺伝子での変異により引き起こされる。原発開放隅角緑内障、網膜色素変性症、フックス内皮角膜ジストロフィーの形態などの他の常染色体優性疾患は変位部位の標的編集により潜在的には治療できるかもしれない。より重要なことには、眼でのＡＡＶ送達の証明済みの安全性及びＨｕＡｇｏ／ガイドＤＮＡシステムのコンパクトな大きさから、それは臨床背景での特に興味を引く遺伝子編集戦略となっている。
大まかに言えば、ＨｕＡｇｏ／ガイドＤＮＡ技術の誕生により、植物や動物の、特に、ヒト多能性幹細胞のゲノムの操作が、簡単な作業となり、優れた精度、速度、及び出力でこれらのゲノムを改変することが可能となるはずである。これは、生物学的過程及び生きている生物の健康を改善するための戦略を理解するための両方の開発途上のモデルについて科学界に革命を巻き起こすだろう。
ある実施形態では、本明細書に記載の一重鎖オリゴデオキシヌクレオチド媒介ノックインプロトコルは、相同アームを構築する必要なく任意の供与ベクターで任意の標的部位に適用でき、これにより、生きている生物でのゲノム工学が簡略化される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の、核酸、組成物、及び方法は、さらなる用途にも役立ち、その非限定的な例として、単一又は複数遺伝子ノックアウト、条件付き遺伝子ノックアウト、ノックインアレルの生成、小規模及び大規模の遺伝子改変の導入、大規模な欠失の生成及び染色体工学、ゲノム規模スクリーニング、転写制御、ミトコンドリアＤＮＡ及び標的ミトコンドリア疾患の遺伝子改変などが挙げられる。
配列番号１
ＣＣＡＣＣＧＴＧＡＴＣＧＡＣＣＴＧＧＡＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＣＣＧＧＣＣＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＡＴＣＴＣＣＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＧＣＧＴＧＴＡＣＧＡＣＡＡＣＡＣＣＧＡＣＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＣＣＧＧＡＴＧＴＣＣＣＴＧＧＣＣＴＴＣＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＡＣＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＧＧＴＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＣＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＣＧＴＧＴＴＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＴＡＣＧＣＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＣＣＡＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＧＣＴＡＣＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＣＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＡＣＧＡＧＧＡＣＧＡＧＡＣＣＴＴＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＧＡＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＣＡＣＣＡＣＣＴＧＧＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＧＡＡＣＧＡＧＡＣＣＣＣＣＧＡＣＧＡＣＧＣＣＧＡＧＡＣＣＧＡＧＴＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＡＣＧＴＧＡＴＧＡＣＣＴＣＣＴＴＣＧＣＣＴＣＣＣＧＧＧＡＣＣＡＧＣＴＧＣＣＣＧＡＧＴＧＧＡＣＣＣＴＧＣＡＣＡＣＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＧＡＣＧＧＣＧＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＡＣＧＣＣＣＧＧＣＧＧＡＣＣＣＴＧＧＣＣＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＧＧＣＡＧＧＡＧＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＣＣＡＣＧＡＣＧＣＣＧＣＣＣＣＣＧＴＧＧＣＣＡＣＣＧＡＣＧＧＣＣＴＧＡＴＧＣＴＧＣＴＧＡＣＣＣＣＣＧＡＧＣＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＣＣＣＣＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＡＣＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＧＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＣＧＧＡＣＣＣＴＧＧＡＣＴＡＣＡＣＣＡＣＣＧＣＣＡＡＧＧＡＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＧＣＣＣＧＧＧＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＡＧＧＧＣＣＴＧＡＡＧＣＧＧＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＧＡＣＴＡＣＣＴＧＧＴＧＣＧＧＧＧＣＡＴＣＧＡＣＧＡＧＧＴＧＣＴＧＴＣＣＡＡＧＧＡＧＣＣＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＴＧＣＧＡＣＧＡＧＴＴＣＧＡＣＣＴＧＣＡＣＧＡＧＣＧＧＴＡＣＧＡＣＣＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＣＣＡＣＴＣＣＧＧＣＣＧＧＧＣＣＴＡＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＡＡＣＴＴＣＣＧＧＣＡＣＣＧＧＴＴＣＧＴＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＣＴＧＧＣＣＧＡＣＡＴＣＧＡＣＧＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＴＡＣＣＣＣＧＧＣＣＴＧＣＧＧＧＴＧＡＡＧＡＣＣＡＣＣＴＡＣＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＧＧＧＣＣＡＣＡＴＣＧＴＧＴＧＧＧＧＣＣＴＧＣＧＧＧＡＣＧＡＧＴＧＣＧＣＣＡＣＣＧＡＣＴＣＣＣＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＧＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＣＧＴＧＧＴＧＧＣＣＴＡＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＡＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＧＡＣＣＴＧＣＴＧＧＡＣＧＣＣＡＴＣＧＡＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＣＧＧＣＧＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＡＣＣＣＧＧＣＧＧＣＡＧＧＧＣＣＡＣＧＧＣＧＡＣＧＡＣＧＣＣＧＴＧＴＣＣＴＴＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＴＧＧＡＧＣＣＣＡＡＣＡＣＣＣＡＣＣＡＧＡＴＣＡＡＧＣＡＧＴＴＣＧＣＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＴＣＣＡＣＣＡＧＣＡＧＧＣＣＣＧＧＴＣＣＡＡＧＡＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＧＣＣＴＣＣＣＧＧＴＧＣＴＣＣＧＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＧＣＣＴＴＣＧＣＣＧＡＧＣＧＧＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＣＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＴＣＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＴＴＣＴＣＣＴＣＣＧＡＧＴＴＣＴＴＣＡＣＣＧＧＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＣＧＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＧＡＧＡＡＣＧＧＣＧＡＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＴＴＣＣＧＧＧＡＣＧＧＣＧＣＣＣＧＧＧＧＣＧＣＣＣＡＣＣＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡＡＧＧＧＣＡＴＣＧＴＧＡＡＣＣＣＣＣＣＣＧＡＧＴＣＣＴＴＣＧＡＧＧＴＧＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＧＣＡＧＧＣＣＧＡＣＡＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＣＡＧＴＧＧＧＡＣＡＣＣＡＴＧＧＣＣＧＡＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＣＡＧＧＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＣＣＣＡＣＣＣＧＧＴＣＣＧＡＧＡＣＣＧＴＧＣＡＧＴＡＣＧＡＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＣＣＣＣＣＧＡＧＴＣＣＡＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＣＧＣＣＡＴＣＧＡＣＣＣＣＴＣＣＧＡＧＧＴＧＧＡＣＧＣＣＧＣＣＴＴＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＣＣＣＣＣＧＡＣＣＡＧＧＡＧＧＧＣＴＴＣＧＣＣＧＡＣＣＴＧＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＣＣＧＡＧＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＧＧＣＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＴＧＧＧＣＡＴＣＴＡＣＴＣＣＣＡＧＡＴＧＧＣＣＴＡＣＴＴＣＧＡＣＣＧＧＴＴＣＣＧＧＧＡＣＧＣＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＴＡＣＡＣＣＣＧＧＡＡＣＧＴＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＧＴＧＧＣＣＴＴＣＡＣＣＡＣＣＧＡＧＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＣＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＧＴＴＣＡＴＣＧＧＣＡＴＣＧＡＣＧＴＧＴＣＣＣＧＧＴＣＣＴＡＣＣＣＣＧＡＧＧＡＣＧＧＣＧＣＣＴＣＣＧＧＣＣＡＧＡＴＣＡＡＣＡＴＣＧＣＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＣＡＣＴＣＣＴＣＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＡＧＣＴＧＣＡＧＴＣＣＡＣＣＧＡＣＧＴＧＣＧＧＧＡＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＡＡＣＧＣＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＴＧＡＣＣＧＧＣＧＡＧＴＣＣＣＣＣＡＣＣＣＡＣＡＴＣＧＴＧＡＴＣＣＡＣＣＧＧＧＡＣＧＧＣＴＴＣＡＴＧＡＡＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＣＣＡＣＣＧＡＧＴＴＣＣＴＧＡＡＣＧＡＧＣＡＧＧＧＣＧＴＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＡＴＣＧＴＧＧＡＧＡＴＣＣＧＧＡＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＴＧＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＡＣＧＡＣＡＣＣＣＣＣＧＴＧＡＡＧＴＣＣＡＴＣＧＣＣＧＣＣＡＴＣＡＡＣＣＡＧＡＡＣＧＡＧＣＣＣＣＧＧＧＣＣＡＣＣＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＴＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＧＡＧＴＡＣＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＧＧＧＡＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＴＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＡＴＣＣＡＧＡＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＧＣＣＧＧＣＧＡＧＡＣＣＧＡＣＡＴＣＧＡＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＣＧＧＣＡＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＣＴＧＴＣＣＣＡＧＴＣＣＣＡＣＡＴＣＣＡＧＧＴＧＣＡＣＡＡＣＴＣＣＡＣＣＧＣＣＣＧＧＣＴＧＣＣＣＡＴＣＡＣＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＣＡＧＧＣＣＴＣＣＡＣＣＣＡＣＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＴＡＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＣＣＧＧＣＧＣＣＴＴＣＧＡＧＴＣＣＡＡＣＧＴＧＧＧＣＴＴＣＣＴＧＴＣＴＡＧＡ
（実施例３：ＨｕＡｇｏ及びガイドＤＮＡによる内在性ヒトｃｄ２７４遺伝子の塩基改変）
がん治療の潜在的用途についてＣＤ２７４又はＰＤＬ−１などの内在性ヒト遺伝子を改変するためにＨｕＡｇｏが用いることができるかを試験するために、ＣＤ２７４遺伝子のエクソン３の領域に相補的なガイドＤＮＡオリゴＧＤ５（５’−ｐＧＣＧＡＡＴＴＡＣＴＧＴＧＡＡＡＧＴＣＡＡＴＧＧ−３’）を用いた。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞をトランスフェクションの１日前に１２ウェルプレートに播いた。上述（実施例１）のＨｕＡｇｏ発現プラスミド及びＧＤ５をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ３０００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてコトランスフェクトした。供与断片はこの実験では用いなかった。トランスフェクトした細胞のゲノムＤＮＡをトランスフェクション後７２時間で採取した。エクソン３標的部位を包含する４６１ｂｐのアンプリコンを、特異的ＣＤ２７４＿４６１Ｆ／Ｒプライマーペア（４６１Ｆプライマー：５’−ＣＣＴ ＧＧＣ ＴＧＣ ＡＣＴ ＡＡＴ ＴＧＴ ＣＴＡ Ｔ−３’；４６１Ｒプライマー：５’−ＣＴＧ ＴＧＴ ＴＧＴ ＴＴＧ ＴＴＣ ＴＧＧ ＡＴＴ ＴＣ−３’）を用いたＰＣＲで生成した。このアンプリコンをシーケンシングのためにｐＣＲ４−ＴＯＰＯクローニングベクター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に挿入した。プラスミドＤＮＡをミニプレップしＴ７ユニバーサルプライマー（Ｅｔｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でシーケンシングした１８のアンプリコンコロニーのうち、クローン＃９及び＃１０が、それぞれ、ＧＤ５標的部位の＋４位及び＋１０位でＡからＧ及びＴからＣへの塩基変化を示した（図７）。この結果は、ＨｕＡｇｏ／ガイド分子システムを標的ゲノム位置での単一塩基を変更するために用いることができることを示唆している。これは、ゲノムＤＮＡのかなりの長さの部分をしばしば除去する比較的に予測不可能で鈍い形態の分子鋏である従来のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓベースの方法よりも望ましい。
（実施例４：実施形態）
Ａ１ 配列番号１の核酸配列と８２％超の同一性を有する第１の核酸配列を含む合成核酸。
Ａ２ 前記第１の核酸配列は配列番号１の核酸配列と８５％超の同一性を有する、実施形態Ａ１の合成核酸。
Ａ３ 前記第１の核酸配列は配列番号１の核酸配列と９０％超の同一性を有する、実施形態Ａ１の合成核酸。
Ａ４ 前記第１の核酸配列は配列番号１の核酸配列を含む、実施形態Ａ１の合成核酸。
Ｂ１ 配列番号１の核酸配列の、少なくとも３０、少なくとも１００、少なくとも３００、少なくとも５００、少なくとも１０００、又は少なくとも２０００の連続したヌクレオチドを含む第１の核酸を含む合成核酸。
Ｂ２ 前記第１の核酸配列は配列番号１の核酸配列の少なくとも５００の連続したヌクレオチド含む、実施形態Ｂ１の合成核酸。
Ｂ３ 前記第１の核酸配列は配列番号１の核酸配列の少なくとも７５０の連続したヌクレオチド含む、実施形態Ｂ１の合成核酸。
Ｂ３ 前記第１の核酸配列は配列番号１の核酸配列の少なくとも１０００の連続したヌクレオチド含む、実施形態Ｂ１の合成核酸。
Ｃ１ 少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも１００、少なくとも３００、少なくとも５００、少なくとも１０００、又は少なくとも２０００のヌクレオチド長のヌクレオチドからなる第１の核酸配列を含み、前記第１の核酸は、配列番号１、配列番号４、又は配列番号５の核酸配列の一部と、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の同一性を有する、合成核酸。
Ｃ２ 前記第１の核酸配列は少なくとも１０００ヌクレオチド長である、実施形態Ｃ１の合成核酸。
Ｃ３ 前記第１の核酸は、配列番号１、配列番号４、又は配列番号５の核酸配列の一部と少なくとも９０％の同一性を有する、実施形態Ｃ１又はＣ２の合成核酸。
Ｃ４ 前記第１の核酸は、配列番号１、配列番号４、又は配列番号５の核酸配列を含む、実施形態Ｃ１又はＣ３のいずれか１つの合成核酸。
Ｄ１ プロモーターをさらに含む、実施形態Ａ１からＡ４、Ｂ１からＢ３、又はＣ１からＣ４のいずれか１つを含む合成核酸。
Ｄ２ 核局在化シグナル（ＮＬＳ）配列をさらに含む、実施形態Ｄ１の合成核酸。
Ｅ１ 実施形態Ａ１からＤ２のいずれか１つの合成核酸を含む組成物。
Ｅ２ 前記組成物は医薬組成物である、実施形態Ｅ１の組成物。
Ｅ３ 医薬上許容可能な、賦形剤、希釈剤、添加剤、又は担体をさらに含む、実施形態Ｅ１又はＥ２の組成物。
Ｅ４ １つ以上のガイドオリゴヌクレオチドさらに含む、実施形態Ｅ１からＥ２のいずれか１つの組成物。
Ｅ５ １つ以上の供与配列をさらに含む、実施形態Ｅ１からＥ４のいずれか１つの組成物。
Ｆ１ 実施形態Ａ１からＤ２のいずれか１つの合成核酸、又は、実施形態Ｅ１からＥ５のいずれか１つの組成物を含む、キット。
Ｇ１
ａ）ゲノムを含む細胞を準備すること、
ｂ）前記細胞に、
（ｉ）合成アルゴノートポリペプチドを発現するように構成された、実施形態Ａ１からＤ２のいずれか１つの合成核酸、
（ｉｉ）１８から２７ヌクレオチド長のヌクレオチドからなり、前記ゲノム中の核酸配列と少なくとも８５％が同一であるヌクレオチド配列を含む第１のガイドオリゴヌクレオチド、
（ｉｉｉ）１８から２７ヌクレオチド長のヌクレオチドからなり、前記ゲノム中の核酸配列と少なくとも８５％が同一であるヌクレオチド配列を含む第２のガイドオリゴヌクレオチド、及び、
（ｉｖ）前記第１のガイドオリゴヌクレオチドの核酸配列及び前記第２のオリゴヌクレオチドガイドの核酸配列を含み、前記細胞の前記ゲノムに組み込まれる所望の核酸、
を導入すること、
を含む、
細胞のゲノムを編集する方法。
Ｇ２ 前記細胞は哺乳類細胞である、実施形態Ｇ１の方法。
Ｇ３ 前記合成核酸は合成アルゴノートポリペプチドをエンコードする、実施形態Ｇ１又はＧ２の方法。
Ｇ４ 前記合成アルゴノートポリペプチドはヌクレアーゼ活性を有する、実施形態Ｇ１からＧ３のいずれか１つの方法。
Ｇ５ 前記第１のガイドオリゴヌクレオチド及び前記第２のガイドオリゴヌクレオチドは異なる配列を有する、実施形態Ｇ１からＧ４のいずれか１つの方法。
Ｇ６ 前記第１のガイドオリゴヌクレオチド及び前記第２のガイドオリゴヌクレオチドは同じである、実施形態Ｇ１からＧ４のいずれか１つの方法。
Ｇ７ 前記第１のガイドオリゴヌクレオチド又は前記第２のガイドオリゴヌクレオチドは２０から２５ヌクレオチド長のヌクレオチドからなる、実施形態Ｇ１からＧ６のいずれか１つの方法。
Ｇ８ 前記第１のガイドオリゴヌクレオチド又は前記第２のガイドオリゴヌクレオチドはゲノム中の核酸配列と少なくとも９５％が同一であるヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｇ１からＧ７のいずれか１つの方法。
Ｇ９ 前記所望の核酸は、前記第１のガイドオリゴヌクレオチドの核酸配列及び前記第２のオリゴヌクレオチドガイドの核酸配列の間に挟まれた非相同核酸配列を含む、実施形態Ｇ１からＧ８のいずれか１つの方法。
Ｇ１０ 前記非相同核酸配列は非相同ポリペプチドを発現するように構成される、実施形態Ｇ１からＧ９のいずれか１つの方法。
Ｇ１１ 前記非相同ポリペプチドはキメラ抗原受容体（ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＣＡＲ）である、実施形態Ｇ１からＧ１０のいずれか１つの方法。
Ｇ１２ 前記第１のガイドオリゴヌクレオチド及び／又は前記第２のガイドオリゴヌクレオチドは５’ヒドロキシル基がリン酸化されている、実施形態Ｇ１からＧ１１のいずれか１つの方法。
Ｈ１ アルゴノートポリペプチド又はその機能性断片を発現するように構成された第１の核酸配列を含み、前記第１の核酸は配列番号１の核酸配列又はその一部と少なくとも８２％の同一性を有する少なくとも３００の連続したヌクレオチドからなり、前記第１の核酸は前記アルゴノートポリペプチド又はその機能性断片をエンコードするコーディング領域を含む、合成核酸。
Ｈ２ 前記第１の核酸は前記コーディング領域に動作可能に接続されたプロモーターをさらに含む、実施形態Ｈ１の合成核酸。
Ｈ３ 前記第１の核酸は核局在化シグナル（ＮＬＳ）配列を含む、実施形態Ｈ１の合成核酸。
Ｈ４ 実施形態Ｈ１からＨ３のいずれか１つの合成核酸を含む組成物。
Ｈ５ １つ以上のガイドオリゴヌクレオチドをさらに含み、前記１つ以上のガイドオリゴヌクレオチドのそれぞれが１８から３０ヌクレオチド長であり、前記１つ以上のガイドオリゴヌクレオチドのそれぞれが哺乳類のゲノム中の核酸配列と９０％超が同一である核酸配列からなる、実施形態Ｈ４の組成物。
Ｈ６ 前記組成物は、前記１つ以上のガイドオリゴヌクレオチドの核酸配列により挟まれた所望の核酸を含む供与核酸を含む、実施形態Ｈ４又はＨ５の組成物。
Ｈ７ 前記組成物は、医薬上許容可能な、賦形剤、希釈剤、添加剤、又は担体を含む医薬組成物である、実施形態Ｈ４からＨ６のいずれか１つの組成物。
Ｈ８ 実施形態Ｈ１からＨ３のいずれか１つの合成核酸、又は、実施形態Ｈ４からＨ７のいずれか１つの組成物を含む、キット。
Ｈ９
ａ）ゲノムを含む細胞又は生物を準備すること、
ｂ）前記細胞又は生物を、（ｉ）実施形態Ｈ１からＨ３のいずれか１つの合成核酸、（ｉｉ）１８から３０ヌクレオチド長のヌクレオチドからなり、前記ゲノム中の核酸配列と少なくとも９０％が同一であるヌクレオチド配列を含む第１のガイドオリゴヌクレオチド、（ｉｉｉ）１８から３０ヌクレオチド長のヌクレオチドからなり、前記ゲノム中の核酸配列と少なくとも９０％が同一であるヌクレオチド配列を含む第２のガイドオリゴヌクレオチド、及び（ｉｖ）所望の核酸、前記第１のガイドオリゴヌクレオチドの核酸配列、及び前記第２のガイドオリゴヌクレオチドの核酸配列を含む供与核酸に接触させること、
を含み、
前記合成核酸、前記第１のオリゴヌクレオチドガイド、前記第２のガイドオリゴヌクレオチド、及び前記供与核酸は、前記細胞に導入され、前記所望の核酸は、前記細胞の前記ゲノムに組み込まれる、
生物又は細胞のゲノムを編集する方法。
Ｈ９．１
ａ）ゲノムを含む細胞を準備すること、
ｂ）前記細胞を、（ｉ）実施形態Ａ１からＤ２及びＨ１からＨ３のいずれか１つの合成核酸、及び、（ｉｉ）１８から３０ヌクレオチド長のヌクレオチドからなり、ゲノム中の核酸配列と少なくとも９０％が同一であるガイドオリゴヌクレオチドに接触させること、
を含む、
細胞のゲノム中の標的配列を改変する方法。
Ｈ９．２ （ｂ）の前記接触は、前記細胞を（ｉｉｉ）５’フランキング配列、所望の核酸配列、及び３’フランキング配列を（例えば、５’から３’の方向に）含む供与核酸と接触させることをさらに含む、実施形態Ｈ９．１の方法。
Ｈ９．３ 前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列はそれぞれ前記標的配列の少なくとも１０の連続したヌクレオチド及び前記ガイドオリゴヌクレオチドの少なくとも１０の連続したヌクレオチドを含む、実施形態Ｈ９．２の方法。
Ｈ９．４ （ｂ）の前記接触は、前記合成核酸、前記ガイドオリゴヌクレオチド、及び／又は前記供与核酸を、前記配列に導入することを含む、実施形態Ｈ９からＨ９．３のいずれか１つの方法。
Ｈ９．５ 前記合成核酸はアルゴノートポリペプチド又はその機能性断片をエンコードする、実施形態Ｈ９からＨ９．４のいずれか１つの方法。
Ｈ９．６ 前記アルゴノートポリペプチド又はその機能性断片は前記細胞で発現させられる、実施形態Ｈ９からＨ９．５のいずれか１つの方法。
Ｈ９．７ 前記所望の核酸は、少なくとも１、少なくとも１０、少なくとも１００、又は少なくとも１０００のヌクレオチド長である、実施形態Ｈ９からＨ９．６のいずれか１つの方法。
Ｈ９．８ 前記所望の核酸は、前記標的配列内で前記細胞の前記ゲノムに組み込まれる、実施形態Ｈ９からＨ９．７のいずれか１つの方法。
Ｈ９．９ 前記編集又は前記改変は、前記標的配列内の１つ以上のヌクレオチドの、挿入、欠失、又は置換を含む、実施形態Ｈ９からＨ９．６のいずれか１つの方法。
Ｈ１０ 前記細胞は哺乳類細胞又はヒト細胞である、実施形態Ｈ９からＨ９．９のいずれか１つの方法。
Ｈ１１ 前記第１のガイドオリゴヌクレオチド及び／又は前記第２のガイドオリゴヌクレオチドは異なる配列を有する、実施形態Ｈ９からＨ１０のいずれか１つの方法。
Ｈ１２ 前記第１のガイドオリゴヌクレオチド及び／又は前記第２のガイドオリゴヌクレオチドは同じである、実施形態Ｈ９からＨ１０のいずれか１つの方法。
Ｈ１３ 前記所望の核酸はヒト遺伝子又はその一部を含む、実施形態Ｈ９からＨ１２のいずれか１つの方法。
Ｇ１ 配列番号１、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５の核酸配列又はその一部と８０％から１００％の同一性を有する第１の核酸を含む合成核酸。
Ｇ２ 前記第１の核酸は、配列番号１、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５の核酸配列又はその一部を含む、実施形態Ｇ１の合成核酸。
Ｇ３ 前記第１の核酸は、少なくとも３００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも２０００、又は少なくとも２５００の長さである、実施形態Ｇ１又はＧ２の合成核酸。
Ｇ４ 前記第１の核酸は機能性アルゴノートポリペプチド又はその機能性断片をエンコードする、実施形態Ｇ１又はＧ２の合成核酸。
Ｇ５ 実施形態Ｇ１からＧ４のいずれか１つの合成核酸及び１８から３０ヌクレオチド長であるガイド配列を含む、組成物。
Ｇ６ （ｉ）５’フランキング配列、（ｉｉ）所望の配列、及び（ｉｉｉ）３’フランキング配列を含む供与配列をさらに含み、前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列のそれぞれが前記ガイド配列と同一である少なくとも１０のヌクレオチドを含む、実施形態Ｇ５の組成物。
Ｇ７ 前記ガイド配列はヒト細胞のゲノム内の標的核酸配列と少なくとも９０％が同一である、実施形態Ｇ５又はＧ６の組成物。
詳細な説明、図面、及び請求項の具体的実施形態はそれに限定されることを意図するわけではない。ここに記載の主題の趣旨及び範囲を離れることなく、他の実施形態を利用でき、また、他の変更を行うこともできる。本明細書に広く記載され図面に例証されるように本開示の態様は、広範な異なる構成で、配置、置換、組み合わせ、及び設計できる。この構成の全てが明示的に考慮され本開示の一部をなす。
本明細書においてある用語の数が１つ及び／又は複数である場合、当業者はその数を文脈及び／又は用途に適するように複数から１つに及び／又は１つから複数に変更できる。様々な単数／複数の組み合わせが明確化のために本明細書で明示的に規定されているかもしれない。
当業者であれば、一般的に、本明細書で用いた用語が、特に、請求項（例えば、請求項の本文で用いた用語が、『開放』的な用語を広く意図したものであることを理解できるはずである（例えば、『〜を含む』という用語は『〜を含むがこれに限られない』と解釈されるべきであり、『〜を有する』という用語は『〜を少なくとも有する』と解釈されるべきであるなど）。さらに、当業者であれば、請求項の特徴が特定の数を意図する場合は、こうした意図は請求項に明示的に記載され、こうした特徴がない場合は、こうした意図が存在しないことを理解できるはずである。例えば、理解の助けとして、請求項の特徴の前に『少なくとも１つ』や『１つ以上』などの導入語の使用を請求項は含むかもしれない。しかし、こうした導入語の使用は、不特定の単数のものとして記載された請求項の特徴がこうした特徴を含むある請求項を当該特徴１つのみを含む発明に限定することを暗示するものと（例えば、同じ請求項で、『少なくとも１つ』や『１つ以上』などの導入語と、単数の記載とがともに用いられている場合でも）解釈されるべきではない（例えば、不特定の単数の記載は典型的には『少なくとも１つ』又は『１つ以上』を意味すると解釈されるべきである）。このことは請求項の特徴が特定の単数のものとして記載されている場合にも当てはまる。さらに、請求項の特徴が特定の数を明示的に引用する場合でも、当業者であれば、こうした特徴が典型的には少なくとも引用された数を意味する（例えば、他の修飾なく『２つの特徴』とあるなら、典型的には、少なくとも２つの特徴又は２つ以上の特徴を意味する）と解釈されるべきであることを認識できるはずである。さらに、『Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも１つ』などの表現に類似した規定が用いられる場合、一般的に、こうした構文は当該規定を当業者が理解するだろう意味を意図している（例えば、『Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも１つを有するシステム』は、これに限定されるわけではないものの、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、Ａ及びＢの両方、Ａ及びＣの両方、Ｂ及びＣの両方、及び／又は、Ａ、Ｂ、及びＣの全部を有するシステムを包含するなど）。さらに、当業者であれば、２つ以上の択一的な用語を表す離接接続語及び／又は句のほとんど全てが、明細書、請求項、又は図面のどこであっても、用語の１つ、用語のいずれか、又は用語の両方を包含する可能性があると考えられると理解されるべきであると理解できるはずである。例えば、『Ａ又はＢ』という句は、『Ａ』、『Ｂ』、又は『Ａ及びＢ』を包含すると理解されるはずである。
当業者であれば本技術の趣旨を離れることなく数多くの様々な修正例が可能であることを理解できるだろう。そのため、本技術の形態は例示のためであり本技術の範囲を制限することを意図するわけではないことを明確に理解されたい。
本明細書で引用した参考文献の全ての内容を参照により本明細書で援用する。
［付記］
［付記１］
配列番号１の核酸配列又はその一部と少なくとも８５％の同一性を有する１０００の連続したヌクレオチドを含む第１の核酸配列を含み、前記第１の核酸配列はアルゴノートポリペプチド又はその機能性断片をエンコードする、合成核酸。
［付記２］
前記第１の核酸配列は配列番号１の核酸配列を含む、付記１に記載の合成核酸。
［付記３］
前記第１の核酸配列はアルゴノートポリペプチド又はその機能性断片をエンコードするコーディング領域を含む、付記１又は２に記載の合成核酸。
［付記４］
前記コーディング領域に動作可能に接続されたプロモーターをさらに含む、付記３に記載の合成核酸。
［付記５］
核局在化シグナル（ＮＬＳ）配列をさらに含む、付記１から４のいずれか１つに記載の合成核酸。
［付記６］
付記１から５のいずれか１つに記載の合成核酸を含む組成物。
［付記７］
１８から３０ヌクレオチド長のガイドオリゴヌクレオチドをさらに含み、前記ガイドオリゴヌクレオチドは哺乳類細胞のゲノム内に位置する標的配列と少なくとも９０％が同一である、付記６に記載の組成物。
［付記８］
前記哺乳類細胞はヒト細胞である、付記７に記載の組成物。
［付記９］
（ｉ）所望の核酸配列、（ｉｉ）５’フランキング配列、及び（ｉｉｉ）３’フランキング配列を含む供与核酸をさらに含み、前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列はそれぞれ独立してガイド配列と同一の少なくとも１０の連続したヌクレオチドを含む、付記７又は８に記載の組成物。
［付記１０］
前記合成核酸、前記ガイドオリゴヌクレオチド、及び前記供与核酸は、別個の核酸断片である、付記７から９のいずれか１つに記載の組成物。
［付記１１］
前記合成核酸、前記ガイドオリゴヌクレオチド、及び前記供与核酸は、共有結合されていない、付記７から１０のいずれか１つに記載の組成物。
［付記１２］
前記組成物は、医薬上許容可能な、賦形剤、希釈剤、添加剤、又は担体を含む医薬組成物である、付記６から１１のいずれか１つに記載の組成物。
［付記１３］
付記１から５のいずれか１つに記載の合成核酸、又は、付記６から１２のいずれか１つに記載の組成物を含む、キット。
［付記１４］
ａ）ゲノムを含む細胞又は生物を準備すること、
ｂ）前記細胞又は生物を、
（ｉ）付記１から５のいずれか１つに記載の合成核酸、及び、
（ｉｉ）前記ゲノム中の標的配列と少なくとも９０％が同一である１８から３０ヌクレオチド長のヌクレオチドからなるガイドオリゴヌクレオチド、
と接触させること、
を含む、
細胞のゲノムを編集する方法。
［付記１５］
（ｂ）の前記接触は、前記細胞又は生物を、
（ｉｉｉ）所望の核酸、５’フランキング配列、及び３’フランキング配列を含む供与配列であって、前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列は、それぞれ、前記所望の核酸の配列の反対の側に位置しており、独立して、ガイド配列の一部と同一な少なくとも８の連続したヌクレオチドを含む、供与配列、
と接触させることをさらに含む、
付記１４に記載の方法。
［付記１６］
前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列は１５から５０ヌクレオチド長である、付記１５に記載の方法。
［付記１７］
前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列はそれぞれ前記標的配列と同一な少なくとも１０のヌクレオチドを含む、付記１５又は１６に記載の方法。
［付記１８］
前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列は異なる配列である、付記１５から１７のいずれか１つに記載の方法。
［付記１９］
前記標的配列は１６から３０ヌクレオチド長である、付記１４から１８のいずれか１つに記載の方法。
［付記２０］
（ｂ）の前記接触は、前記合成核酸、前記ガイドオリゴヌクレオチド、及び前記供与配列を前記細胞に導入することを含む、付記１４から１９のいずれか１つに記載の方法。
［付記２１］
前記細胞は哺乳類細胞又はヒト細胞である、付記１４から２０のいずれか１つに記載の方法。
［付記２２］
前記所望の核酸はヒト遺伝子又はその一部を含む、付記１５から２１のいずれか１つに記載の方法。
［付記２３］
（ｂ）の後、前記標的配列は改変される、付記１４から２２のいずれか１つに記載の方法。
［付記２４］
前記改変は、１つ以上のヌクレオチドの、欠失、挿入、及び／又は、置換を含む、付記２３に記載の方法。
［付記２５］
前記改変は、単一ヌクレオチド欠失、単一ヌクレオチド挿入、又は単一ヌクレオチド置換を含む、付記２４に記載の方法。

Claims (25)

  1. 配列番号１の核酸配列又はその一部と少なくとも８５％の同一性を有する１０００の連続したヌクレオチドを含む第１の核酸配列を含み、前記第１の核酸配列はアルゴノートポリペプチド又はその機能性断片をエンコードする、合成核酸。
  2. 前記第１の核酸配列は配列番号１の核酸配列を含む、請求項１に記載の合成核酸。
  3. 前記第１の核酸配列はアルゴノートポリペプチド又はその機能性断片をエンコードするコーディング領域を含む、請求項１又は２に記載の合成核酸。
  4. 前記コーディング領域に動作可能に接続されたプロモーターをさらに含む、請求項３に記載の合成核酸。
  5. 核局在化シグナル（ＮＬＳ）配列をさらに含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の合成核酸。
  6. 請求項１から５のいずれか１項に記載の合成核酸を含む組成物。
  7. １８から３０ヌクレオチド長のガイドオリゴヌクレオチドをさらに含み、前記ガイドオリゴヌクレオチドは哺乳類細胞のゲノム内に位置する標的配列と少なくとも９０％が同一である、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記哺乳類細胞はヒト細胞である、請求項７に記載の組成物。
  9. （ｉ）所望の核酸配列、（ｉｉ）５’フランキング配列、及び（ｉｉｉ）３’フランキング配列を含む供与核酸をさらに含み、前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列はそれぞれ独立してガイド配列と同一の少なくとも１０の連続したヌクレオチドを含む、請求項７又は８に記載の組成物。
  10. 前記合成核酸、前記ガイドオリゴヌクレオチド、及び前記供与核酸は、別個の核酸断片である、請求項７から９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 前記合成核酸、前記ガイドオリゴヌクレオチド、及び前記供与核酸は、共有結合されていない、請求項７から１０のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 前記組成物は、医薬上許容可能な、賦形剤、希釈剤、添加剤、又は担体を含む医薬組成物である、請求項６から１１のいずれか１項に記載の組成物。
  13. 請求項１から５のいずれか１項に記載の合成核酸、又は、請求項６から１２のいずれか１項に記載の組成物を含む、キット。
  14. ａ）ゲノムを含む細胞又は生物を準備すること、
    ｂ）前記細胞又は生物を、
    （ｉ）請求項１から５のいずれか１項に記載の合成核酸、及び、
    （ｉｉ）前記ゲノム中の標的配列と少なくとも９０％が同一である１８から３０ヌクレオチド長のヌクレオチドからなるガイドオリゴヌクレオチド、
    と接触させること、
    を含む、
    細胞のゲノムを編集する方法。
  15. （ｂ）の前記接触は、前記細胞又は生物を、
    （ｉｉｉ）所望の核酸、５’フランキング配列、及び３’フランキング配列を含む供与配列であって、前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列は、それぞれ、前記所望の核酸の配列の反対の側に位置しており、独立して、ガイド配列の一部と同一な少なくとも８の連続したヌクレオチドを含む、供与配列、
    と接触させることをさらに含む、
    請求項１４に記載の方法。
  16. 前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列は１５から５０ヌクレオチド長である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列はそれぞれ前記標的配列と同一な少なくとも１０のヌクレオチドを含む、請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. 前記５’フランキング配列及び前記３’フランキング配列は異なる配列である、請求項１５から１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記標的配列は１６から３０ヌクレオチド長である、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. （ｂ）の前記接触は、前記合成核酸、前記ガイドオリゴヌクレオチド、及び前記供与配列を前記細胞に導入することを含む、請求項１４から１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記細胞は哺乳類細胞又はヒト細胞である、請求項１４から２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記所望の核酸はヒト遺伝子又はその一部を含む、請求項１５から２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. （ｂ）の後、前記標的配列は改変される、請求項１４から２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記改変は、１つ以上のヌクレオチドの、欠失、挿入、及び／又は、置換を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記改変は、単一ヌクレオチド欠失、単一ヌクレオチド挿入、又は単一ヌクレオチド置換を含む、請求項２４に記載の方法。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108823205A (zh) * 2018-06-12 2018-11-16 中南民族大学 一种敲除plac8基因的hek293t细胞系构建方法
CN110172478A (zh) * 2019-06-11 2019-08-27 内蒙古大学 CRISPR/Cas9系统介导的山羊KRTAP13-1基因敲除的方法
WO2021007089A1 (en) * 2019-07-08 2021-01-14 Pillargo, Inc. Homologous recombination directed genome editing in eukaryotes
CN111560433B (zh) * 2020-04-28 2022-07-19 福建中医药大学 人nufip1的用途及相关产品
CN112538470B (zh) * 2020-12-11 2023-03-28 湖北大学 一种原核生物来源的Argonaute蛋白及其应用
CN112522271B (zh) * 2020-12-23 2023-06-27 广州瑞风生物科技有限公司 一种sgRNA及其应用
CN112538480B (zh) * 2020-12-24 2022-09-27 广州市妇女儿童医疗中心（广州市妇幼保健院、广州市儿童医院、广州市妇婴医院、广州市妇幼保健计划生育服务中心） 精子鞭毛多发形态异常疾病动物模型的构建方法和应用
CN113215105B (zh) * 2021-05-28 2022-11-29 中山大学附属第八医院（深圳福田） Elmo2过表达间充质干细胞的构建及其在骨折治疗中的应用
CN113736790B (zh) * 2021-10-14 2023-05-02 四川农业大学 一种敲除鸭hnRNPA3基因的sgRNA、细胞系及其构建方法和应用
CN114085837B (zh) * 2021-11-19 2024-04-12 中山大学 一种敲除基因ythdf1的细胞系及其构建方法
CN116555260B (zh) * 2023-04-24 2024-05-28 中山大学中山眼科中心 一种对人iPSCs进行基因编辑制备神经干细胞的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016210271A1 (en) * 2015-06-24 2016-12-29 Sigma-Aldrich Co. Llc Cell cycle dependent genome regulation and modification

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003526367A (ja) * 2000-03-16 2003-09-09 ジェネティカ インコーポレイテッド Ｒｎａ干渉の方法とｒｎａ干渉組成物
KR101409494B1 (ko) * 2012-03-14 2014-06-25 경희대학교 산학협력단 배추 유래의 아거노트 4 단백질 및 그의 코딩 유전자
WO2016166268A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Cellectis Engineering animal or plant genome using dna-guided argonaute interference systems (dais) from mesophilic prokaryotes
WO2017107898A2 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 Zhejiang University Compositions and methods for gene editing

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016210271A1 (en) * 2015-06-24 2016-12-29 Sigma-Aldrich Co. Llc Cell cycle dependent genome regulation and modification

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADDGENE: ""nls-NgAgo-GK(Plasmid #78253)"", [ONLINE], INTERNET, JPN6020033655, 7 November 2016 (2016-11-07), ISSN: 0004498335 *
GAO, F., ET AL.: ""DNA-guided genome editing using the Natronobacterium gregoryi Argonaute."", NATURE BIOTECHNOLOGY, vol. 34, no. 7, JPN6020033656, July 2016 (2016-07-01), pages 768 - 773, ISSN: 0004498336 *
MARTINEZ-GALVEZ, G., ET AL.: ""ssDNA and the argonautes: The quest for the next golden editor."", HUMAN GENE THERAPY, vol. 27, no. 6, JPN6020033659, 27 May 2016 (2016-05-27), pages 419 - 422, XP055746094, ISSN: 0004341274, DOI: 10.1089/hum.2016.071 *

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