本出願は、2016年12月21日に出願された、Mitraらの、「改善されたバイオアベイラビリティを有するジアリールプリン誘導体」と題する米国仮特許出願第62/437,280号、Atty. Dkt. No. 121−58−PROV3の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号DK100414−01A1およびAA023256−1の下で政府の支援を受けてなされた。合衆国政府は、本発明において一定の権利を有する。
実施形態1では、本開示は、式Iで表される化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはプロドラッグの塩に関する:
I
[式中、各Ar1およびAr2は、独立して、アリールもしくはヘテロアリールであり;各R1およびR2は、独立して、C1―8アルコキシ、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、C3―6複素環、―CONR5R6、―COR7、シアノ、H、ハロ、―NR5R6、―NR8COR7、―NR8CONR5R6、―NR8SO2R7、―NR8SO2NR5R6、―SO2NR5R6もしくは―SO2R7であり;R3はアリール、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)、C1―8アルキル(複素環)、C2―8アルケニル、C2―8アルキル、C3―8アルキニル、C3―8シクロアルキル、―C(=NR9)NR10R11、―C(=NR9)R12、―CONR10R11、―CON(R11)SO2R12、―COR12、―CO2R12、ヘテロアリール、複素環、―SO2NR10R11もしくは―SO2R12であり;R4は、独立して、C1―8アルコキシ、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、もしくはHであり;各R5、R6、R8、R10およびR11は、独立して、アリール、C1―8アルキル、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)、C1―8アルキル(複素環)、C1―8アルキル(C3―8シクロアルキル)、C3―8シクロアルキル、H、ヘテロアリールもしくは複素環であるか;あるいはR5およびR6は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい3〜8員環を形成するか;あるいはR5およびR8は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい4〜8員環を形成するか;あるいはR10およびR11は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい3〜8員環を形成し;各R7およびR12は、独立して、アリール、C1―8アルキル、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)、C1―8アルキル(複素環)、C1―8アルキル(C3―8シクロアルキル)、C3―8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であるか;あるいはR7およびR8は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい4〜8員環を形成するか;あるいはR11およびR12は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい4〜8員環を形成し;R9はC1―8アルコキシ、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、シアノ、H、もしくはヒドロキシであり;ならびに式中、nおよびmは独立して0〜5の整数である]。
実施形態2では、R4がHである式Iの化合物。
実施形態3では、Ar1が、フェニルもしくは6員ヘテロアリール環である、式Iの化合物または実施形態1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態4では、Ar1がメタおよび/もしくはパラ置換されている、式Iの化合物または実施形態1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態5では、Ar2が、フェニルもしくは6員ヘテロアリール環である、式Iの化合物または実施形態1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態6では、Ar2がオルト置換されている、式Iの化合物または実施形態1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態7では、R1がF、Cl、CF3、CN、OCF3もしくはOCHF2である、式Iの化合物または実施形態1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態8では、R2がF、Cl、CF3もしくはMeである、式Iの化合物または実施形態1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態9では、R3がC1―8アルキル(アリール)もしくはC1―8アルキル(ヘテロアリール)である、式Iの化合物または実施形態1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態10では、R3が―CONR10R11である、式Iの化合物または実施形態1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態11では、R10がアリール、ヘテロアリール、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、もしくはC1―6アルキル(C3―8シクロアルキル)である、式Iの化合物または実施形態1〜8、10のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態12では、R11がHである、式Iの化合物または実施形態1〜8、10、11のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態13では、nおよびmが独立して1もしくは2である、式Iの化合物または実施形態1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態14では、nおよびmの両方が1である、式Iの化合物または実施形態1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態15では、表2に示される構造3、6、42〜53、56〜89、94〜123を有する、式Iの化合物または実施形態1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態16では、本開示は、式IIで表される化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはプロドラッグの塩も提供する:
II
[式中、Ar1およびAr2の両方がヘテロアリールであるか、あるいはAr1がヘテロアリールであってAr2がアリールであるか、あるいはAr1がアリールであってAr2がヘテロアリールであり;各R1およびR2は、独立して、C1―8アルコキシ、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、C3―6複素環、―CONR5R6、―COR7、シアノ、H、ハロ、―NR5R6、―NR8COR7、―NR8CONR5R6、―NR8SO2R7、―NR8SO2NR5R6、―SO2NR5R6もしくは―SO2R7であり;R4はC1―8アルコキシ、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、もしくはHであり;R13は―C(=NR9)R12、―C(=NR9)NR10R11、ヘテロアリール、NHR15もしくはNR15R19であり;R14はアリール、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、C3―6複素環、ヘテロアリールもしくはHであるか;あるいはR13およびR14は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい3〜8員環を形成し;R15はアリール、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)、C1―8アルキル(複素環)、C2―8アルケニル、C2―8アルキル、C3―8アルキニル、C3―8シクロアルキル、―C(=NR9)NR10R11、―C(=NR9)R12、―CONR10R11、―CON(R11)SO2R12、―COR12、―CO2R12、ヘテロアリール、複素環、―SO2NR10R11もしくは―SO2R12であり;各R5、R6、R8、R10、R11、およびR19は、独立して、アリール、C1―8アルキル、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)、C1―8アルキル(複素環)、C1―8アルキル(C3―8シクロアルキル)、C3―8シクロアルキル、H、ヘテロアリールもしくは複素環であるか;あるいはR5およびR6は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい3〜8員環を形成するか;あるいはR5およびR8は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい4〜8員環を形成するか;あるいはR10およびR11は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい3〜8員環を形成し;各R7およびR12は、独立して、アリール、C1―8アルキル、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)、C1―8アルキル(複素環)、C1―8アルキル(C3―8シクロアルキル)、C3―8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であるか;あるいはR7およびR8は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい4〜8員環を形成するか;あるいはR11およびR12は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい4〜8員環を形成し;R9はC1―8アルコキシ、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、シアノ、H、またはヒドロキシであり;
式中、nおよびmは独立して0〜5の整数である]。
実施形態17では、本開示は、R4がHである式IIの化合物を提供する。
実施形態18では、本開示は、Ar1がフェニルもしくは6員ヘテロアリール環である式IIの化合物または実施形態16〜17のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態19では、本開示は、Ar1がメタもしくはパラ置換されている式IIの化合物または実施形態16〜18のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態20では、本開示は、Ar2がフェニルもしくは6員ヘテロアリール環である式IIの化合物または実施形態16〜19のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態21では、本開示は、Ar2がオルト置換されている式IIの化合物または実施形態16〜20のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態22では、本開示は、R1がF、Cl、CF3、CN、OCF3もしくはOCHF2である式IIの化合物または実施形態16〜21のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態23では、本開示は、R2がF、Cl、CF3もしくはMeである式IIの化合物または実施形態16〜22のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態24では、本開示は、R13がNHR15もしくはNR15R19である式IIの化合物または実施形態16〜23のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態25では、本開示は、R15が―COR12、―CO2R12もしくは―SO2R12である式IIの化合物または実施形態16〜24のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態26では、本開示は、R15が―CONR10R11である式IIの化合物または実施形態16〜24のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態27では、本開示は、R15が―C(=NR9)NR10R11もしくは―C(=NR9)R12である式IIの化合物または実施形態16〜24のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態28では、本開示は、R10がアリール、ヘテロアリール、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、もしくはC1―6アルキル(C3―8シクロアルキル)である式IIの化合物または実施形態16〜27のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態29では、本開示は、R11がHである式IIの化合物または実施形態16〜28のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態30では、本開示は、R14がHである式IIの化合物または実施形態16〜29のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態31では、本開示は、nおよびmが独立して1もしくは2である式IIの化合物または実施形態16〜30のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態32では、本開示は、nおよびmの両方が1である式IIの化合物または実施形態16〜30のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態33では、本開示は、表2に示される構造8、10〜17、20、21、34、35、54、55、90〜93を有する式IIの化合物または実施形態16〜32のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態34では、本開示は、式IIIで表される化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはプロドラッグの塩も提供する:
III
[式中、各R1およびR2は、独立して、C1―8アルコキシ、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、C3―6複素環、―CONR5R6、―COR7、シアノ、H、ハロ、―NR5R6、―NR8COR7、―NR8CONR5R6、―NR8SO2R7、―NR8SO2NR5R6、―SO2NR5R6もしくは―SO2R7であり;R4はC1―8アルコキシ、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、もしくはHであり;R13は―C(=NR9)R12、―C(=NR9)NR10R11、ヘテロアリール、NHR15もしくはNR15R19であり;R14はアリール、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、C3―6複素環、ヘテロアリールもしくはHであるか;あるいはR13およびR14は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい3〜8員環を形成し;R15はアリール、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)、C1―8アルキル(複素環)、C2―8アルケニル、C2―8アルキル、C3―8アルキニル、C3―8シクロアルキル、―C(=NR9)NR10R11、―C(=NR9)R12、―CONR16R11、―CON(R11)SO2R12、―COR17、ヘテロアリール、複素環、―SO2NR16R11もしくは―SO2R18であり;各R5、R6、R8、R10、R11、およびR19は、独立して、アリール、C1―8アルキル、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)、C1―8アルキル(複素環)、C1―8アルキル(C3―8シクロアルキル)、C3―8シクロアルキル、H、ヘテロアリールもしくは複素環であるか;あるいはR5およびR6は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい3〜8員環を形成するか;あるいはR5およびR8は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい4〜8員環を形成するか;あるいはR10およびR11は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい3〜8員環を形成するか;あるいはR11およびR16は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい3〜8員環を形成し;各R7およびR12は、独立して、アリール、C1―8アルキル、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)、C1―8アルキル(複素環)、C1―8アルキル(C3―8シクロアルキル)、C3―8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であるか;あるいはR7およびR8は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい4〜8員環を形成するか;あるいはR11およびR12は、一緒になって、1個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい4〜8員環を形成し;R9はC1―8アルコキシ、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、シアノ、H、もしくはヒドロキシルであり;R16およびR18は、独立して、アリール、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)、C1―8アルキル(複素環)、ヘテロアリールもしくは複素環であり;R17は、C1―8アルキル(ヘテロアリール)、C1―8アルキル(複素環)、ヘテロアリールもしくは複素環であり;ならびに式中、nおよびmは独立して0〜5の整数である]。
実施形態35では、本開示は、R4がHである式IIIまたは実施形態34に記載の化合物を提供する。
実施形態36では、本開示は、R1がメタ位および/もしくはパラ位にある式IIIの化合物または実施形態34〜35のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態37では、本開示は、少なくとも1つのR2がオルト位にある式IIIの化合物または実施形態34〜36のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態38では、本開示は、R1がF、Cl、CF3、CN、OCF3もしくはOCHF2である式IIIの化合物または実施形態34〜37のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態39では、本開示は、R2がF、Cl、CF3もしくはMeである式IIIの化合物または実施形態34〜38のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態40では、本開示は、R13がNHR15もしくはNR15R19である式IIIの化合物または実施形態34〜39のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態41では、本開示は、R15が―CONR16R11である式IIIの化合物または実施形態34〜40のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態42では、本開示は、R15が―COR17もしくは―SO2R18である式IIIの化合物または実施形態34〜40のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態43では、本開示は、R15が―C(=NR9)NR10R11もしくは―C(=NR9)R12である式IIIの化合物または実施形態34〜40のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態44では、本開示は、R10がアリール、ヘテロアリール、C1―8アルキル、C3―8シクロアルキル、もしくはC1―6アルキル(C3―8シクロアルキル)である式IIIの化合物または実施形態34〜43のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態45では、本開示は、R11がHである式IIIの化合物または実施形態34〜44のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態46では、本開示は、R14がHである式IIIの化合物または実施形態34〜45のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態47では、本開示は、R16がアリール、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)もしくはヘテロアリールである式IIIの化合物または実施形態34〜41、44〜45のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態48では、本開示は、R17がC1―8アルキル(ヘテロアリール)もしくはヘテロアリールである式IIIの化合物または実施形態34〜40、42、44〜46のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態49では、本開示は、R18がアリール、C1―8アルキル(アリール)、C1―8アルキル(ヘテロアリール)もしくはヘテロアリールである式IIIの化合物または実施形態34〜40、42、44〜46のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態50では、本開示は、nおよびmが独立して1もしくは2である式IIIの化合物または実施形態34〜49のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態51では、本開示は、nおよびmの両方が1である式IIIの化合物または実施形態34〜49のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態52では、本開示は、表2に示される構造1、2、4、5、7、9、18、19、22〜33、36〜41、124〜129を有する式IIIの化合物または実施形態34〜51のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
実施形態53では、本開示は、実施形態1〜52のいずれか一項に記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
実施形態54では、本開示は、CB1受容体に拮抗することによって軽減される障害を治療するまたはその進行を遅延させる方法であって、実施形態1〜53のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
実施形態55では、本開示は、障害が、糖尿病、脂質異常症、炎症、肝疾患、肥満、または疼痛である実施形態54に記載の方法を提供する。肝疾患は、脂肪肝疾患、例えばアルコール性脂肪症または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)であり得る。
実施形態56では、本開示は、化合物が第二の薬剤と製剤化されるまたは同時投与される方法であって、ここで第二の薬剤が抗うつ剤、血圧降下剤、もしくは脂質低下剤である実施形態54〜55のいずれか一項に記載の方法を提供する。
実施形態57では、本開示は、CB1受容体関連障害の治療における、式I、IIもしくはIIIで表される化合物または実施形態1〜52のいずれか一項に記載の化合物の使用を提供する。
本開示は、式I、IIまたはIIIの化合物を提供する。本開示は、表2に示される化合物も提供する。
加えて、本開示は、以下の構造を有する化合物も提供する。
(定義)
以下の用語は当業者にはよく理解されていると考えられるが、以下の定義は、本明細書に開示された主題の説明を容易にするために示される。
「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される少なくとも1個の炭素―炭素二重結合を有する不飽和の分岐鎖、直鎖または環状アルキル基を指す。この基は、二重結合(単数または複数)についてZ型およびE型(またはシスもしくはトランス立体配座)のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基としては以下が挙げられるが、これらに限定されない:エテニル;プロパ―1―エン―1―イル、プロパ―1―エン―2―イル、プロパ―2―エン―1―イル(アリル)、プロパ―2―エン―2―イル、シクロプロパ―1―エン―1―イルなどのプロペニル;シクロプロパ―2―エン―1―イル;ブタ―1―エン―1―イル、ブタ―1―エン―2―イル、2―メチル―プロパ―1―エン―1―イル、ブタ―2―エン―1―イル、ブタ―2―エン―1―イル、ブタ―2―エン―2―イル、ブタ―1,3―ジエン―1―イル、ブタ―1,3―ジエン―2―イル、シクロブタ―1―エン―1―イル、シクロブタ―1―エン―3―イル、シクロブタ―1,3―ジエン―1―イルなどのブテニル;など。アルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子を有し、他の実施形態では、2〜8個の炭素原子を有する。アルケニル基が窒素または他のヘテロ原子に結合している場合、例えばN(CH2)2CH=CCHRのように、鎖の最初の2個の炭素は飽和している。
「アルコキシ」は、ラジカル―ORを意味し、ここでRは、本明細書に定義されるアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を表す。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルキル」は、親アルカンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される飽和の分岐鎖または直鎖一価炭化水素基を指す。典型的なアルキル基としては以下が挙げられるが、これらに限定されない:メチル、エチル、プロパン―1―イル、プロパン―2―イル、およびシクロプロパン―1―イルなどのプロピル、ブタン―1―イル、ブタン―2―イル、2―メチル―プロパン―1―イル、2―メチル―プロパン―2―イル、シクロブタン―1―イル、tert―ブチルなどのブチル;など。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい;例えば1個以上のハロゲンを有するもの、例えばジフルオロまたはトリフルオロ置換基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基の場合と同様である。特定の実施形態では、アルキル基は、1〜20個の炭素原子を含む。あるいは、アルキル基は、1〜8個の炭素原子を含み得る。
「アルキル(アリール)」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合した水素原子の1つがアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的なアルキル(アリール)基としては以下が挙げられるが、これらに限定されない:ベンジル、2―フェニルエタン―1―イル、2―フェニルエテン―1―イル、ナフチルメチル、2―ナフチルエタン―1―イル、2―ナフチルエテン―1―イル、ナフトベンジル、2―ナフトフェニルエタン―1―イルなど。特定の実施形態では、アルキル(アリール)基は、(C6―20)アルキル(アリール)であり得、例えば、アルキル基は(C1―10)であり得、アリール部位は(C5―10)であり得る。
「アルコキシ(アリール)」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合した水素原子の1つがアリール基で置き換えられている非環式アルコキシ基を指す。典型的なアルコキシ(アリール)基としては、ベンジルオキシ、2−フェニルエタノキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルコキシ(アリール)基は(C6―20)アルコキシル(アリール)であり得、例えば、アルコキシ基は(C1―10)であり得、アリール部位は(C5―10)であり得る。アルキル(アリール)基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される少なくとも1つの炭素―炭素三重結合を有する不飽和の分岐鎖または直鎖を指す。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブテニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、アルキニル基は、3〜20個の炭素原子を有し、他の実施形態では、3〜8個の炭素原子を有する。アルキニル基が窒素または他のヘテロ原子に結合している場合、例えばN(CH2)2CH≡CCHRのように、鎖の最初の2個の炭素は飽和している。アルキル(アリール)基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。アリールは以下を包含する:5員および6員炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼンまたはシクロペンタジエン;少なくとも1つの環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン;または2つの芳香環系、例えばベンジルフェニル、ビフェニル、ジフェニルエタン、ジフェニルメタン。アリール基は、例えばフッ素などのハロゲンで置換されていても置換されていなくてもよい。
「シクロアルコキシ」は、環内に1個以上の酸素原子を含有する飽和または不飽和環状アルキル基を指す。典型的なシクロアルコキシ基としては、ジオキソラン、オキセタン、オキシラン、テトラヒドロフランなどの、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、例えば、C4シクロアルコキシなどのC2―10シクロアルコキシであり得る。
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和環状アルキル基を指す。特定のレベルの飽和が意図される場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という命名法が使用される。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、例えばC6シクロアルキルなどのC3―10シクロアルキルであり得る。シクロアルキル基は、架橋二環式シクロアルキル基、縮合シクロアルキル基またはスピロシクロアルキル基でもあり得る。架橋二環式シクロアルキル基の非限定的な例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタンである。縮合シクロアルキル基の例は、ビシクロ[4.4.0]デカンまたはデカリンである。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は、スピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[4.3]オクタン、またはスピロ[5.4]デカンである。
「疾患」は、任意の疾患、障害、状態、症状、または徴候を指す。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香環系の単一原子から1個の水素原子を除去することにより誘導される一価ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロアリールは以下を包含する:N、O、およびSから選択されるヘテロ原子を1個以上、例えば1〜4個、または特定の実施形態では1〜3個含有し、残りの環原子が炭素である5〜7員芳香族単環式環:ならびにN、O、およびSから選択されるヘテロ原子を1個以上、例えば1〜4個、特定の実施形態では1〜3個含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する多環式ヘテロシクロアルキル環。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
例えば、ヘテロアリールには、5〜7員シクロアルキル環に縮合した5〜7員複素芳香環および飽和5〜7員複素環に縮合した5〜7員複素芳香環が挙げられる。1つの環のみが1個以上のヘテロ原子を含有するような縮合二環式ヘテロアリール環系について、結合点はヘテロ芳香族環またはシクロアルキル環にあってもよい。ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数が1を超えると、それらヘテロ原子は互いに隣接しない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数は2以下である。特定の実施形態では、芳香族複素環中のSおよびO原子の総数は1以下である。典型的なヘテロアリール基としては、以下から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない:アクリジン、アルシンドール、ベンゾジオキシン、カルバゾール、β―カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、5〜20員の間のヘテロアリール、例えば5〜10員ヘテロアリールなどであり得る。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導されるものであり得る。
「複素環」は、親複素環式環系の単一原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される一価飽和環式基を指す。複素環は、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子を1個以上、例えば1〜3個含有し、残りの環原子が炭素である3〜7員飽和単環式環を包含する。複素環は、置換されていても置換されていなくてもよい。複素環の非限定的な例は以下である:アゼパン、アゼチジン、アジリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ホモピペラジンイミダゾリジンイソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサン、オキサゾリジンオキセパン、オキセタン、オキシラン、オキソラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、チアン、チアゾリジン、チエパン、チエタン、チイラン、チオラン、またはチオモルホリン基。複素環基は、ヘテロスピロ化合物、例えば、ヘテロスピロ[3.3]ヘプタニル、ヘテロスピロ[3.4]オクタニル、またはヘテロスピロ[5.5]ウンデカニルなどの二環式であってもよい。複素環基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「薬学的に許容される」は、動物において、より具体的にはヒトにおいての使用が一般的に認識されていることを指す。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には以下が挙げられる:(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩;または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3―(4―ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩;または(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換される場合に形成される塩か;あるいか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N―メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成される塩。
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」、または「薬学的に許容されるアジュバント」は、それぞれ、本開示の少なくとも1つの化合物と共に投与される賦形剤、担体またはアジュバントを指す。「薬学的に許容される溶媒」は、本開示の少なくとも1つの化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体のいずれかを指す。
「プロドラッグ」は、親薬物と比較して生物活性が低く、酵素的に活性化することができるかまたはより活性な親形態に変換することができる、薬学的に活性な物質の前駆体または誘導体の形態を指す。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグ形態は、バイオアベイラビリティもしくは安定性を改善するか、または毒性を低減するように設計され得る。例えば、遊離アミノ、アミド、カルボン酸、ヒドロキシル、またはチオール基を有する本開示の化合物は、プロドラッグに変換することができる。Rautio et al., 2008 Nat Rev Drug Dis 7 255−270を参照。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド、カルバメート、エステル、またはN―マンニッヒ塩基として誘導体化することができる。Fleisher et al., 1996 Advanced Drug Delivery Reviews 19, 115−130に概説されているように、遊離ヒドロキシ基は、炭酸、ジメチルアミノ酢酸、エーテル、ヘミコハク酸、リン酸エステル、およびホスホロキシメチルオキシカルボニルを含むが、これらに限定されない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグ、ならびにヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、ここでアシル基が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で任意に置換されているアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上記のようなアミノ酸エステルである誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、Robinson et al., 1996 J Med Chem 39 10−18に記載されている。遊離アミンは、アミド、カルバメート、イミン、N―マンニッヒ塩基、オキシム、ホスホンアミド、またはスルホンアミドとして誘導体化することもできる。カルボニルはイミンまたはオキシムプロドラッグに誘導体化することができる。チオールはエステルまたはエーテルとして誘導体化することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、または2つ以上(例えば、2つ、3つもしくは4つ)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドもしくはエステル結合を介して本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシもしくはカルボン酸基に共有結合している化合物も含み得る。アミノ酸残基には、3文字の記号で一般的に表される20種の天然アミノ酸が含まれるがこれらに限定されず、β−アラニン、シトルリン、デモシン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、イソデモシン、3―メチルヒスチジン、ノルバリン、メチオニンスルホン、オルニチンも含まれる。
「立体異性体」は、空間における構成原子の配置が異なる異性体を指す。互いの鏡像で光学活性のある立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、互いの鏡像ではなく光学活性のある立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれる。
「被験体」は哺乳動物およびヒトを含む。用語「ヒト」および「被験体」は、本明細書では交換可能に用いられる。
「置換されている」は、1個以上の水素原子がそれぞれ独立して同一または異なる置換基(単数または複数)で置換されている基を指す。典型的な置換基としては以下が挙げられるが、これらに限定されない:CO2H、シアノ、ジフルオロ(アルキルもしくはシクロ鎖に含まれる―CF2―または鎖末端にあるかもしくは側鎖としての―CHF2)、ハロゲン、ヒドロキシル、―N3、―NH2、―SO(1―3)H、―SH、またはトリフルオロ(例えば、鎖末端にあるかもしくは側基としての―CF3)。
「治療有効量」は、疾患、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも1つを治療するために被験体に投与したときに、その疾患、障害、または症状に対するそのような治療に影響を与えるのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、および/または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害、および/または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療を受ける被験体の年齢、および/または治療を受ける被験体の体重に応じて変わり得る。所与の例における適切な量は、当業者には容易に明らかであり得るか、または日常的な実験によって決定することができる。
任意の疾患または障害を「治療する」またはそれらの「治療」は、疾患、障害、あるいは疾患もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状の進行を止めるもしくは改善すること、疾患、障害、あるいは疾患もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状を獲得するリスクを減らすこと、疾患、障害、あるいは疾患もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状の発症を減らすこと、または、疾患もしくは障害、あるいは疾患もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状を発症するリスクを減らすことを指す。「治療する」または「治療」は、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメータの安定化)のいずれかで、あるいはその両方で疾患もしくは障害を抑制すること、または被験体にとって認識できない可能性がある少なくとも1つの物理的パラメータを抑制することも指す。さらに、「治療する」または「治療」は、たとえ被験体が疾患もしくは障害の症状を未だに経験もしくは示していなくても、疾患もしくは障害にかかりやすいまたは罹患しやすい被験体において、疾患もしくは障害または少なくともそれらの症状の発症を遅らせることを指す。
本明細書で定義された官能基の対は、化学的に合理的な方法で組み合わせることができる。例えば、C1―C8アルキルアミノは、―nC5H11などの官能基C1―C8アルキルが、―NH2などの官能基アミノと結合し、この例では―nC5H10NH2を形成していることを意味する。同様に、C1―C8アルコキシアリールは、―CH2CH2OCH2CH3または―OCH2CH3などの官能基C1―C8アルコキシが、―C6H5Fなどのアリール基と結合し、―CH2CH2OCH2CH2―C6H5Fまたは―OCH2CH3―C6H5Fをそれぞれ形成していることを意味する。
本明細書を通して、用語「約」および/または「およそ」は、数値および/または範囲と併せて使用され得る。用語「約」は、列挙された値に近い値を意味すると理解される。例えば、「約40[単位]」は、40の±25%以内(例えば、30〜50)、±20%、±15%、±10%、±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%以内、±1%未満、またはその中もしくはその下にある任意の他の値もしくは値の範囲を意味し得る。さらに、句「約[値]未満」または「約[値]よりも大きい」は、本明細書で提供される用語「約」の定義を考慮して理解されるべきである。用語「約」および「およそ」は、交換可能に用いられ得る。
本明細書を通して、特定の量について数値範囲が提供されている。これらの範囲は、その中の全ての部分範囲を含むことが理解されるべきである。したがって、範囲「50〜80」は、その中の全ての可能な範囲(例えば、51〜79、52〜78、53〜77、54〜76、55〜75、60〜70など)を含む。さらに、所与の範囲内の全ての値は、それらによって包含される範囲の終点であり得る(例えば、範囲50〜80は、55〜80、50〜75などの終点を有する範囲を含む)。
本明細書で使用される場合、本明細書および特許請求の範囲で使用される動詞「含む」およびその活用形は、その非限定的な意味で使用され、その単語の後に続く項目が含まれるが、具体的に言及されない項目も除外されないことを意味する。
本明細書を通して、単語「含んでいる」または「含む」などの変形は、記載の要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群を含むことを意味するが、任意の他の要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群を排除することを意味するものではないことが理解されたい。本開示は、特許請求の範囲に記載の工程、要素、および/または試薬を適切に「含む」、それら「からなる」、またはそれら「から本質的になる」ことができる。
特許請求の範囲は、任意選択の要素を除外するように起草され得ることにさらに留意されたい。したがって、この記述は、請求項要素の列挙、または「否定的」限定の使用に関連して、「単独で」、「のみ」などの排他的用語を使用するための先行基準としての役割を果たすことを意図している。
式I、IIおよびIIIの特定の化合物は、比較的高い位相極性表面積(「TPSA」)を有する化合物である。TPSAは、膜を介する受動輸送と相関することが示されている。特定の実施形態では、血液脳関門透過性が最小である化合物を提供することが望ましい。そのような化合物は、末梢受容体を標的とし、そのため潜在的な中枢神経系関連の副作用を減少させ得る。一般に、より高いTPSA値は、CNSへのより低い透過性に対応し、したがって望ましいとされ得る。
任意の所与の化合物のTPSAを計算して、その化合物の血液脳関門を通過する能力を予測することができる。計算モデルなど、そのような計算および予測に様々な方法を使用することができる。例えば、フラグメントベースの寄与の合計として分子極性表面積を計算する方法は、Ertl et al., J. Med. Chem. 43: 3714−3417 (2000)に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、化合物のTPSA値は、Advanced Chemistry Developmentから市販されているソフトウェア(ACD10、ACD/ChemSketch)を使用して計算される。いくつかの好ましい実施形態では、式I、IIおよび/またはIIIの化合物が提供され、そのような化合物のTPSAは、オテナバンのTPSAよりも大きい(すなわち、約50を超える)。例えば、特定の実施形態では、本開示による化合物のTPSAは、約55より大きい、約60より大きい、約65より大きい、約70より大きい、または約75より大きい。特定の化合物は、約80より大きい、約90より大きい、または約100より大きいTPSAを示し得る。
したがって、本開示の特定の実施形態では、比較的低い血液脳関門への透過性を示す化合物が提供される。例えば、化合物は、リモナバンよりも低い血液脳関門への透過性を示すことが好ましい。化合物の透過性は、以下を含むがこれらに限定されない任意の手段によって測定することができる:静脈内注射/脳サンプリング、脳取り込み指数、脳灌流、定量的オートラジオグラフィー、外部記録(MRI、SPECT、PET)、マイクロダイアリシス、もしくはCSFサンプリングなどのin vivo方法;ならびに新鮮な単離された脳微小血管および内皮細胞培養物に対する結合、取り込み、および流出測定などのin vitro方法。血液脳関門透過性の予測および測定の様々な方法の概説は、Bickel, NeuroRx(R) 2:15−26 (2005)およびLiu, Drug Metabolism and Disposition 32(1): 132−139 (2004)で見ることができ、これらは両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
活性剤として本明細書に開示されている化合物はキラル中心を含み得、それは(R)もしくは(S)立体配置のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物を含み得る。したがって、本開示は、本明細書に記載の化合物の立体異性体も、適用可能な場合、個別にまたは任意の割合で混合された状態で含む。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、およびそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。そのような立体異性体は、従来の技術を使用し、エナンチオマー出発物質を反応させることによってか、または本開示の化合物の異性体を分離することによって調製および分離することができる。異性体は幾何異性体を含み得る。幾何異性体の例としては、二重結合にまたがるシス異性体またはトランス異性体が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物の中には他の異性体が考えられる。異性体は、純粋な形態かまたは本明細書に記載の化合物の他の異性体との混合物のいずれかで使用されてよい。
いくつかの実施形態では、式I、IIまたはIIIの化合物はラセミ体である。いくつかの実施形態では、1つ以上のキラル中心を有する化合物が提供される。本開示の化合物のラセミ混合物は活性があり、選択的であり、および生物学的に利用可能であり得るが、単離された異性体も同様に対象となり得る。本開示の化合物は、1つのエナンチオマーが過剰に、特に95%以上、または98%以上の、100%を含む範囲で存在するエナンチオマーの混合物など、エナンチオマー的に富化された組成物で任意に提供され得る。
光学活性体を調製して活性を測定する様々な方法が、当該技術分野において知られている。そのような方法には、本明細書中に記載される標準的な試験、当該技術分野においてよく知られている他の類似の試験が挙げられる。本開示による化合物の光学異性体を得るために使用することができる方法の例には、以下が挙げられる:
i)個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する結晶の物理的分離。この技法は、別々のエナンチオマーの結晶が存在する(すなわち、材料が集塊物である)場合、および結晶が視覚的に区別できる場合に特に使用され得る;
ii)ラセミ体の溶液から個々のエナンチオマーを別々に結晶化させる同時結晶化、後者が固体状態の集塊である場合にのみ可能である;
iii)エナンチオマーの酵素との反応速度の違いに基づくラセミ体の部分的または完全な分離による酵素的分割;
iv)酵素的不斉合成であって、合成の少なくとも1つの工程が酵素反応を使用し、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なまたは富化された合成前駆体を得る合成技術;
v)生成物中に不斉(すなわちキラリティー)を生じさせる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する化学不斉合成であって、これはキラル触媒またはキラル補助剤を用いて達成され得る;
vi)ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬(キラル補助剤)と反応させるジアステレオマー分離。次いで、得られたジアステレオマーをクロマトグラフィーまたは結晶化によって、目下ではより明確なそれらの構造の違いに基づいて分離し、キラル補助剤を後で除去して所望のエナンチオマーを得る;
vii)ラセミ体からのジアステレオマーが平衡状態になり、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーが溶液中で優勢になるか、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱し、その結果最終的に原則的に全ての物質が所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに変換される一次および二次不斉変換。次いで所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される;
viii)速度論的条件下でのキラル、非ラセミ試薬または触媒とのエナンチオマーの不均一な反応速度に基づく、ラセミ体の部分的もしくは完全な分割(または部分的に分割された化合物のさらなる分割)を含む速度論的分割;
ix)所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、かつ立体化学的完全性が合成の過程にわたって損なわれないかまたは最小限にしか損なわれない、非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成;
x)ラセミ体のエナンチオマーが、固定相とのそれらの異なる相互作用に基づいて液体移動相中で分離される、キラル液体クロマトグラフィー。固定相はキラル物質で作ることができ、あるいは移動相は追加のキラル物質を含んで異なる相互作用を引き起こすことができる;
xi)ラセミ化合物を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着相を含有するカラムとの気相移動相におけるそれらの異なる相互作用に基づいてエナンチオマーを分離する、キラルガスクロマトグラフィー;
xii)1つのエナンチオマーの特定キラル溶媒への優先的溶解に基づいてエナンチオマーを分離する、キラル溶媒での抽出;ならびに
xiii)ラセミ体が薄膜壁と接触して配置される、キラル膜を通した輸送。膜壁は、典型的には、一方がラセミ体を含む2つの混和性流体を分離し、濃度または圧力差などの駆動力が膜壁を通した優先的輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させる膜の非ラセミキラル性質の結果として起こる。
本明細書で使用される用語(R)および(S)は、他の異性体に対してより大きな割合の化合物の指定異性体を組成物が含有することを意味する。好ましい実施形態では、これらの用語は、組成物が、少なくとも90重量%の指定異性体と10重量%以下の1種以上の他の異性体;より好ましくは、約95重量%の指定異性体と5%以下の1種以上の他の異性体とを含有することを示す。これらの百分率は、組成物中に存在する本開示の化合物の総量に基づいている。
(重水素化および他の同位体変種)
本開示は、本開示の化合物の全ての適切な同位体変形も含む。本開示の化合物の同位体変形は、少なくとも1個の原子が、同じ原子番号を有するが通常または主に天然に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置き換えられたものとして定義される。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体が挙げられ、それぞれ、2H(重水素)、3H(三重水素)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなどである。本開示の化合物の特定の同位体変形、例えば、3Hまたは14Cなどの1つ以上の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質の組織分布研究に有用である。三重水素化および炭素―14、すなわち14C同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用であり得る。
さらに、重水素などの同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えばin vivo半減期の増加または投与必要量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって状況によっては好ましい可能性がある。本開示の化合物の同位体変形は、一般的に、当業者に知られている従来の手順によって、例えば例示の方法によって、または適切な試薬の適切な同位体変形を用いる以下の実施例に記載の調製によって調製できる。別の実施形態では、同位体標識化合物は、重水素(2H)、三重水素(3H)または14C同位体を含有する。本開示の同位体標識化合物は、当業者によく知られている一般的な方法によって調製することができる。
そのような同位体標識化合物は、非標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、本明細書に開示される実施例およびスキームに開示される手順を実施することによって都合よく調製され得る。場合によっては、化合物を同位体標識試薬で処理して通常の原子をその同位体と交換することができ、例えば、水素を重水素に、D2SO4/D2Oなどの重水素酸の作用によって交換することができる。あるいは、重水素は、LiAlD4またはNaBD4、接触水素化などを使用する還元、または重水素化物、D2およびD2Oなどの適切な重水素化試薬を使用する酸性もしくは塩基性同位体交換などの方法を使用して化合物にも組み込まれ得る。上記に加えて、PCT公報、国際公開第2014/169280号パンフレット;国際公開第2015/058067号パンフレット;米国特許第8,354,557号;第8,704,001号および米国特許出願公開第2010/0331540号;第2014/0081019号;第2014/0341994号;2015/0299166号、これらの方法は、参照により本明細書に組み込まれる。
(組み合わせ)
特定の実施形態では、本開示の化合物と組み合わせて使用される活性剤は、本明細書で議論される状態を治療するのに有用であると一般的に認識されている1つ以上の化合物を含む。一実施形態では、異なる治療クラスのものであり得る2つ以上の薬物の使用は、有効性を増強する可能性があり、および/または1つ以上の薬物に関連する有害作用を低減し得る。
例えば、特定の実施形態では、本開示は肥満の治療に関する。したがって、一実施形態では、式I、IIまたはIIIの化合物は、肥満症の治療のために1つ以上の既知抗肥満薬と組み合わされる。一般的な治療クラスの肥満薬には、食欲減退または満腹感の増加のいずれかによって食物摂取量を減らすもの、栄養素吸収を減らすもの、およびエネルギー消費を増やすものが挙げられる。既知抗肥満薬の例としては、以下が挙げられる:食欲抑制剤であるフェンテルミン;過食を妨げ、体重減少や血圧低下をもたらし得ることが示されているうつ病/てんかん薬であるトピラマート;膵リパーゼを阻害することによって腸の脂肪吸収を減少させるオルリスタット(Xenical、Alli(登録商標));食欲減衰剤または食欲抑制剤であるシブトラミン(ReductilまたはMeridia);食欲抑制剤として市販されている興奮剤であるジエチルプロピオン(ジエチルカチノン/アンフェプラモン、Anorex(登録商標)、Tenuate(登録商標)、およびTepanil(登録商標)としても販売されている)(エトカチノンのプロドラッグとして機能する);肥満症の短期治療に使用される四環系刺激薬であるマジンドール(Mazanor、Sanorex);脳の中枢に作用して食欲を低下させ、エネルギー消費も増加させる可能性があるカンナビノイド(CB1)受容体アンタゴニストの化合物であるリモナバン(Acomplia);2型糖尿病患者におけるメトホルミン(グルコファージ);どちらも胃内容排出を遅らせて満腹感を促進するエキセナチド(Byetta)およびプラムリンチド(Symlin)。ハーブ療法、緩下薬、ダイエットピル、利尿薬、および/またはピルビン酸を含む他の市販の減量製品も、本明細書に開示される化合物と組み合わせてよい。本明細書に開示される化合物は、カロリー制限、運動、および行動療法を含む非薬物療法と組み合わせて使用されてもよい。
本開示の化合物と他の治療薬との組み合わせも本開示に含まれ、ここで治療を受ける状態は、CB1受容体の拮抗作用に反応し得る任意の状態である。
例えば、糖尿病は本開示の化合物で治療することができ、したがって、一実施形態では、式I、IIまたはIIIの化合物は、1つ以上の既知糖尿病治療用薬物と組み合わされる。特定の実施形態では、糖尿病は、インスリンと組み合わせて本開示の化合物で治療される。糖尿病治療薬は一般に、異なる方法で作用して血糖値を下げる6クラスの薬に分類される。具体的には、これらの薬剤には以下が挙げられる:膵臓のβ細胞を刺激してより多くのインスリンを放出させるスルホニル尿素(例えば、クロルプロパミド(Diabinese)、グリピジド(GlucotrolおよびGlucotrol XL)、グリブリド(Micronase、Glynase、およびDiabeta、およびグリメピリド(Amaryl));β細胞を刺激してインスリンを放出させるメグリチニド(例えば、レパグリニド(Prandin)およびナテグリニド(Starlix));主に肝臓により産生されるグルコースを減少させることにより血糖値を低下させるビグアニド(例えばメトホルミン(Glucophage));インスリンを筋肉および脂肪でよりよく働かせ、肝臓でのグルコース産生も減らすチアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン(Avandia)およびピオグリタゾン(ACTOS));腸内でのデンプンの分解を妨げることによって血糖値を低下させ、一部の糖の分解を遅らせ得るα―グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース(Precose)およびメグリトール(Glyset));ならびに体内に天然に存在して血糖値を低下させる化合物であるGLP―1の分解を防ぐDPP―4阻害剤(例えば、シタグリプチン(Januvia)およびサキサグリプチン(Onglyza)。
脂質異常症も、本開示での化合物を用いて治療することができる。したがって、一実施形態では、式I、IIまたはIIIの化合物は、1つ以上の既知脂質異常症治療用薬物と組み合わされる。脂質異常症用の薬は、典型的には脂質レベルを下げることができる4つのクラスの化合物に分類される。これらのクラスには以下が挙げられる:3―ヒドロキシ―3―メチルグルタリルコエンザイムA(HMG―CoA)レダクターゼ阻害剤であるスタチン(例えば、);肝臓におけるトリグリセリドおよび超低密度リポタンパク質産生を減少させるフィブラート(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、およびフェノフィブラート);総コレステロールおよびトリグリセリドを減少させ、高密度リポタンパク質コレステロールも増やし得るナイアシン(ニコチン酸またはビタミンB3としても知られている);ならびに小腸の胆汁酸と結合してそれらの肝臓への戻りを防ぐ胆汁酸封鎖樹脂(例えば、コレスチポールおよびコレスチラミン)。
本開示の化合物を用いて様々な肝疾患を治療することができる。したがって、一実施形態では、式I、IIまたはIIIの化合物は、様々な種類の肝疾患の1つ以上の治療用既知薬物と組み合わされる。例えば、脂肪肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎を治療するのに使用される例示的な薬剤としては、Actos、Avandia、Xenical、Actigall、Urso、Urso Forte、Orlostat、およびCystadaneが挙げられる。
さらに、一実施形態では、式I、IIまたはIIIの化合物は、疼痛および/または炎症治療用の1つ以上の既知薬物と組み合わされる。多くのそのような薬物はよく知られており、例えば以下が挙げられる:アセトアミノフェン(例えば、Tylenolおよびアスピリンを含まないExcedrin);非ステロイド系抗炎症薬(NSAID、例えば、アスピリン、Motrin、およびAleve);局所用コルチコステロイド(例えば、CortaidおよびCortizone);コルチコステロイド(例えば、Deltasone、Hydeltrasol、およびSolu−Medrol);オピオイド(例えば、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、およびコデイン);抗うつ薬(例えば、Celexa、Prozac、Paxil、およびZoloftなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI);Elavil、Norpramin、Sinequan、Tofranil、およびPamelorなどの三環式抗うつ薬;およびEffexorおよびCymbaltaなどの選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SSNRI));ならびに抗けいれん薬(例えば、Tegretol、Neurontin、およびLyrica)。
式I、IIまたはIIIの化合物(ならびに/もしくはそれらの薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ、および/もしくは異性体)と1つ以上の他の治療薬とが、単一組成物中に含有され得るか、あるいは同時にもしくは任意の順序で連続して(順次に)投与され得る。連続投与のために、式I、IIまたはIIIの化合物および1つ以上の他の治療薬の各々を、それ自身の医薬組成物に製剤化することができ、その各々は任意の順序で連続投与されることになる。あるいは、式I、IIまたはIIIの化合物と1つ以上の他の治療薬とを一緒に製剤化することができる。組成物は、経口投与、全身投与、局所投与、静脈内投与、非経口投与、膣内投与、眼内投与、口腔投与、経粘膜投与、または経皮投与用に製剤化され得る。
(医薬組成物)
本開示は、有効量の式I、IIもしくはIIIの化合物(例えば、本明細書に開示の式および/もしくは構造のいずれか)、または前記化合物の薬学的に許容される塩;ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本開示の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび溶媒としては以下が挙げられるが、これらに限定されない:イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン―ポリオキシプロピレン―ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂肪。必要に応じて、医薬組成物中の本開示の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティは、当技術分野においてよく知られている方法によって増強され得る。一つの方法は、製剤中に脂質賦形剤を使用することを含む。「Oral Lipid−Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water−Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences),」 David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007;および「Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples,」 Kishor M. Wasan, ed. Wiley−Interscience, 2006を参照。
バイオアベイラビリティを向上させる別の既知方法は、LUTROL(商標)およびPLURONIC(商標)(BASF社)などのポロキサマー、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーと共に任意に製剤化された非晶形の本開示の化合物の使用である。米国特許第7,014,866(Infeldら);および米国特許公報第20060094744号(Maryanoffら)および20060079502号(Lang)を参照。
本開示の医薬組成物には、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与(口腔投与および舌下投与を含む)、肺投与、膣投与または非経口投与(皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与および皮内投与)に適したものが含まれる。特定の実施形態では、本明細書中の式の化合物は、経皮投与される(例えば、経皮パッチまたはイオン導入法を用いて)。他の製剤は、例えば、錠剤、徐放性カプセル、およびリポソームなどの単位剤形で都合よく提供されてもよく、薬学の分野でよく知られている任意の方法によって調製されてもよい。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company、ペンシルベニア州フィラデルフィア(第17版、1985年)を参照。
そのような調製方法は、投与される分子と、1つ以上の副成分を構成する担体などの成分とを会合させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体、リポソームもしくは微細に分割された固体担体、またはそれら両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要ならば生成物を成形することにより調製される。特定の実施形態では、化合物は経口投与される。経口投与に適した本開示の組成物は、以下として提供され得る:カプセル剤、サシェ剤、または錠剤などの、それぞれが所定量の活性成分を含有する個別の単位として;粉末または顆粒;水性液体もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液;水中油型液体エマルジョン;油中水型液体エマルジョン;リポソームに詰められている;またはボーラスとしてなど。軟ゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を含有するのに有用であり得、これは、化合物の吸収速度を有利に増加させ得る。
経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口投与されると、活性成分は乳化剤および懸濁剤と結合する。所望ならば、特定の甘味剤および/または香味剤および/または着色剤を添加してもよい。
経口投与に適した組成物は、香味料ベースで成分を含むロゼンジ、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチを含む。
非経口投与に適した組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の無菌注射溶液;ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入れられて提供されてもよく、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを使用直前に必要とする凍結乾燥(凍結乾燥)条件下で保管され得る。即席注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
そのような注射溶液は、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween 80など)および懸濁剤を使用して、当該技術分野で知られている技術に従って製剤化され得る。無菌注射用製剤は、例えば、1,3―ブタンジオール中の溶液などの、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る許容される溶媒および溶剤としては、マンニトール、水、リンガー液および等張食塩水が挙げられる。加えて、無菌の固定油が、溶剤または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌固定油が使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有し得る。
本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本開示の化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。そのような物質としては、カカオバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている技術に従って調製され、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当該技術分野で知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて調製され得る。例えば、米国特許第6,803,031号(Rabinowitz&Zaffaroni)を参照。
本開示の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官に関わる場合に特に有用である。皮膚への局所適用では、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏と共に製剤化されるべきである。本開示の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンまたはポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで、医薬組成物を製剤化することができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2―オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の医薬組成物は、直腸坐薬製剤によって、または適切な浣腸製剤において、下部腸管に局所的に適用もされてもよい。局所経皮パッチおよびイオン導入投与も本開示に含まれる。
治療薬の適用は、目的の部位に投与されるように局所的であり得る。注射、カテーテル、トロカール、発射体、プルロニックゲル、ステント、持続性薬物放出ポリマーまたは内部アクセスをもたらす他の機器の使用などの様々な技術を、目的の部位に組成物を提供するために使用することができる。したがって、さらに別の実施形態によれば、本開示の化合物は、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステント、またはカテーテルなどの埋め込み型医療機器をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。適切なコーティングおよびコーティングされた埋め込み型機器の一般的な製造は当該技術分野において知られており、米国特許第6,099,562(DingおよびHelmus)号;第5,886,026号(Hunterら);ならびに第5,304,121号(Sahatjian)に例示されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、組成物に制御放出特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適切なトップコートによって任意にさらに覆われてもよい。侵襲性機器用のコーティングは、薬学的に許容される担体、アジュバントまたは溶媒の定義内に、それらの用語が本明細書で使用されるときに含まれることになる。
別の実施形態によれば、本開示は、埋め込み型医療機器をコーティングする方法であって、前記機器を上記コーティング組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。機器のコーティングが哺乳動物への移植前に行われることは、当業者には明らかであろう。
別の実施形態によれば、本開示は、埋め込み型薬物放出機器を含浸させる方法であって、前記薬物放出機器を本開示の化合物または組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。埋め込み型薬物放出機器には、生分解性ポリマーカプセルまたはブレット、非分解性、拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーウェハが含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態によれば、本開示は、本開示の化合物または化合物を含む組成物でコーティングされた埋め込み型医療機器を提供し、それにより前記化合物は治療的に活性である。
別の実施形態によれば、本開示は、本開示の化合物もしくは化合物を含む組成物を含浸させた、またはそれらを含有する埋め込み型薬物放出機器を提供し、それにより前記化合物は前記機器から放出され、治療的に活性である。臓器または組織が被験体からの除去のためにアクセス可能である場合、そのような臓器または組織は本開示の組成物を含有する媒体に浸されてもよく、本開示の組成物は臓器に塗られてもよく、または他の簡便な方法で適用されてもよい。
(使用方法)
さらなる実施形態では、本開示は、患者のCB1受容体に拮抗することによって軽減される障害を治療するまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の少なくとも1つの式I、IIまたはIIIの化合物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
特に、本開示は、動物、特にヒトおよび他の哺乳動物における肥満症、ならびにこれらの状態の関連効果を治療する分野に関する。それはまた、肝疾患、脂質異常症、疼痛/炎症、および代謝障害などの、CB1受容体の拮抗作用から恩恵を受ける可能性がある他の状態の治療にも関し得る。いくつかの実施形態では、化合物は他のカンナビノイド受容体よりもCB1に対して選択性を示す。
肥満は、その一般的な意味、例えば、個人が過剰に蓄積した体脂肪を有するときに存在する病状であり、それは様々な関連する健康問題を引き起こし得、30kg/m2以上のボディマス指数(BMI)によって特徴付けられる。過体重とも呼ばれる肥満前症は、個人のBMIが25kg/m2〜30kg/m2の間にある状態を指す。
治療方法は、一般的に、治療有効量の式I、IIまたはIIIの化合物を、任意に1つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物で投与する工程を含む。治療有効量は、好ましくはCB1受容体に拮抗するのに十分な量である。治療有効量はさらに好ましくは、患者が治療を受けている障害の症状において患者にいくらかの緩和をもたらすのに十分な量である。
例えば、一実施形態では、肥満を治療する方法が提供される。そのような方法では、肥満前症または肥満症である患者を治療するための本開示の化合物の治療有効量は、CB1受容体に拮抗することができる量であり得る。そのような化合物は、患者に食欲減退をもたらし得るか、および/または満腹感を生じさせ得る。肥満を治療する方法は、患者の体重減少を達成または維持するために使用され得る。
別の実施形態では、肝疾患を治療する方法が提供される。肝疾患は、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)(例えば、肥満関連脂肪症)またはアルコール性脂肪症などの脂肪肝疾患であり得る。例えば、本開示の化合物は、いくつかの実施形態では、脂肪肝(アルコール性または非アルコール性脂肪肝)の発症を遅らせるために、およびいくつかの場合では、脂肪肝がより重症型の肝疾患へ進行することを防ぐために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、肝保護活性を提供するように機能し得る。いくつかの実施形態では、化合物は脂質レベルを調節し、コレステロール、遊離脂肪酸、および/またはトリグリセリドを減少させることができる。
いくつかの実施形態では、糖尿病を治療する方法が提供される。糖尿病は、1型、2型、糖尿病前症、妊娠糖尿病、または成人の潜在性自己免疫糖尿病(LADA)であり得る。場合によっては、糖尿病は、嚢胞性線維症、慢性膵炎、または血色素症などの膵臓への損傷を引き起こした障害と関連している。
いくつかの実施形態では、メタボリックシンドローム、心血管疾患を引き起こし得る高血糖および高トリグリセリドなどの一群の状態を治療する方法が提供される。他の特定の実施形態では、禁煙方法および/または元喫煙者の体重増加を予防する方法が提供される。
任意の特定の製剤の治療有効投薬量は、薬物ごとに、患者ごとにいくらか異なり、患者の状態および送達経路などの要因次第となる。他の薬学的に活性な薬剤と一緒に投与された場合、さらに少量の本開示の化合物が治療上有効となり得る。さらに、治療有効量は、治療を受ける特定の状態に応じて変わり得る。
本開示の化合物は、1日に1回または複数回投与することができる。一日量は、単一投与量単位もしくは複数のより小さな投与量単位の形態での単回投与によって、または一定間隔での分割投与量の複数回投与によって投与することができる。可能な送達経路には、口腔、皮下、経皮、筋肉内、静脈内、経口、または吸入によるものが挙げられる。
本開示の化合物は、非薬物ベースのものを含む他の種類の療法と共に使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、1つ以上の他の種類の非薬物療法と組み合わせて、CB1受容体のアンタゴニストとして機能することができる化合物を被験体に投与する工程を含む。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法、機器、および材料が記載されている。本明細書中に引用された全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
以下の実施例は本開示をさらに説明するものであり、範囲を限定することを意図するものではない。特に、本開示は、記載の特定の実施形態に限定されず、当然のことながら変化し得ることを理解されたい。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されたい。
本開示の様々な実施形態内に包含されることが意図されている様々な化合物についての合成および特性評価データを以下に提供する。実験の節に記載されている化合物の全てが上記の式I、IIまたはIIIの一般属構造内に含まれるわけではないことに留意されたい。しかしながら、そのような化合物は、本開示のさらなる代替実施形態として含まれることを意図しており、本出願はそのように読み取られるべきである。したがって、本出願は、式I、IIまたはIIIに含まれる化合物だけでなく、実験の節内で具体的に言及されている化合物も対象とすると解釈されるべきである。
この表に列挙されたRx置換基の各々を有する式I、IIまたはIIIの化合物も本明細書に包含されることを意図する。したがって、これらのRx基は、特定の実施形態では、表1および2に提供される特定の構造の構成要素であるだけでなく、式I、IIまたはIIIで示されるより広い属の構成要素でもあるとみなすことができる(すなわち、7〜8頁に提供される化合物、ならびに式I、IIおよびIIIで規定されるように、分子内の様々な位置に他の置換基を含むそれらの類似体は、本開示内に包含される)。
(実施例1.合成)
化合物の純度および特性評価は、下記のHPLC、TLC、およびNMR分析技術の組み合わせによって確立された。1Hスペクトルは、Bruker Avance DPX―300(300MHz)分光計で記録し、他に注記がない限り、内部基準としてテトラメチルシラン(TMS)(0.00ppm)または溶媒ピークを用いてCHCl3―dまたはMeOH―d4で決定した。化学シフトは溶媒シグナルに対するppmで報告され、カップリング定数(J)値はヘルツ(Hz)で報告される。薄層クロマトグラフィー(TLC)をEMDプレコートシリカゲル60 F254プレートで行い、スポットをUV光またはI2検出で可視化した。低分解能質量スペクトルは、Waters Alliance HT/Micromass ZQシステム(ESI)を用いて得た。
全ての試験化合物は、Agilent Zorbax SB―Phenyl、2.1×150mm、5μmカラムを使用するAgilent 1100システムにおける、移動相(A)0.05%CF3COOHを含有するH2OおよびB)メタノールを使用する勾配溶離でのHPLCにより決定し、95%超の純度であった。1.0mL/分の流速を用いた。
ピペラジンまたはピペリジン置換プリンへの1つの経路は、以下に示すように、6―クロロプリン中間体を製造し、次いでそれを少し過剰の適切なピペラジンまたはピペリジンと反応させることである。
試薬および条件:(i)R1NH2、EtOH、加熱;(ii)R2COCl、NMP、加熱;(III)酸、加熱;(iv)POCl3、加熱;(v)TEA、EtOH、加熱;(vi)K2CO3、NMP、80℃、15時間。
以下に示すBoc−ピペラジン中間体を脱保護し、次いでさらにピペラジン尿素、アミド、スルホンアミドおよびカルバメートに合成した。ピペリジン尿素、アミド、スルホンアミドおよびカルバメートも同様の方法で製造した。
試薬および条件:(i)TFA、DCM、室温、3時間;(ii)RCOCl、RSO2Cl、またはROCOCl;DCM、DMAP、TEA、室温、16時間;(iii)RNCO、TEA、THF、室温、15時間;(iv)RNH2、トリホスゲン、NaHCO3、DCM、室温、1時間、次いでTEA、THF、室温、15時間。
(ピペラジンまたはピペリジン置換プリンを製造するための一般的方法A)
適切な6―クロロプリン(0.25mmol)のEtOH(5ml)溶液に、TEA(0.75mmol、3当量、0.10ml)および適切なピペラジンまたはピペリジン(0.31mmol、1.25当量)を加えた。反応容器に蓋をして、混合液を78℃で一晩撹拌した。得られた混合液を濃縮し、4gシリカゲルカラムで0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配を用いてクロマトグラフィー処理した。TLCおよびMSを用いて所望の生成物を含む画分を同定した。画分を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて生成物を得て、そのほとんどは白色〜オフホワイト固体であった。
(t―Boc保護ピペラジンまたはピペリジンを脱保護するための一般的方法B)
Boc−アミン(1mmol)をDCM(10ml)に溶解させ、TFA(10ml)を加えた。反応液を室温で遅い窒素流下で16時間撹拌し、次いで真空濃縮した。クルード残渣を、ヘキサン中0%〜100%勾配のEtOAc/MeOH/TEA(90:9:1)を使用してクロマトグラフィー処理し、遊離塩基としてアミンを得た。
(ピペラジンまたはピペリジンアミドおよびスルホンアミドを製造するための一般的方法C)
アミン(1mmol)をDCM(10ml)に溶解させ、DMAP(0.1mmol)を加え、続いてTEA(2mmol)を加えた。酸クロリドまたはスルホニルクロリド(1.2mmol)を加え、反応液を室温で窒素下で16時間撹拌し、次いで濃縮した。クルード残渣を、4グラムのシリカゲルカラムでヘキサン中0〜100%勾配のEtOAcを使用してクロマトグラフィー処理し、精製アミドまたはスルホンアミドを得た。
(ピペラジンまたはピペリジン尿素を製造するための一般的方法D)
適切なピペラジン(0.2mmol、1当量)のTHF(1mL)溶液に、適切なイソシアネート(0.24mmol、1.2当量)、続いてトリエチルアミン(0.24mmol、1.2当量)を加えた。混合液を室温で15時間撹拌した。水(0.4mL)を加え、続いて酢酸エチル(3mL)を加え、次いで飽和NaHCO3溶液(0.8mL)を加えた。10分後、水層を除去した。セライト(登録商標)(600mg)を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いたEtOAc/ヘキサン勾配でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製尿素を得た。
(ピペラジンまたはピペリジン尿素を製造するための一般的方法E)
適切なアミン(0.4mmol、2当量)のジクロロメタン(1mL)氷冷溶液に、NaHCO3(0.6mmol、3当量)、続いて飽和NaHCO3溶液(0.6mL)を加えた。トリホスゲン(0.2mmol、1当量)を加えて10分後、氷浴を取り外し、混合液を室温で1時間撹拌した(ガス発生)。飽和NaHCO3溶液(0.6mL)および水(0.3mL)を加えた。10分後、水層を除去し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた(20分)。混合液を濾過し、トルエン(0.5ml)を加え、溶媒の大部分を蒸発させた。THF(1mL)、続いて適切なピペラジンまたはピペリジン(0.2mmol、1当量)、次いでトリエチルアミン(0.4mmol、2当量)を加えた。混合液を室温で15時間撹拌した。酢酸エチル(3mL)、続いて飽和NaHCO3溶液(0.8mL)および水(0.4mL)を加えた。10分後、水層を除去した。セライト(登録商標)(600mg)を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いたEtOAc/ヘキサン勾配でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製尿素を得た。
(ピペラジン置換プリンを製造するための一般的方法F)
適切なクロロプリン(0.2mmol、1当量)および適切なピペラジン(0.24mmol、1.2当量)のNMP(0.8mL)溶液に炭酸カリウム(0.6mmol、3当量)を加えた。混合液を室温で10分間撹拌し、次いで80℃で15時間加熱した。酢酸エチル(3mL)を加え、続いてブライン(1.6mL)および水(0.8mL)を加えた。水層を除去し、有機層を0.8M NaHCO3溶液(2×1mL)で洗浄した。セライト(登録商標)(600mg)を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いたEtOAc/ヘキサン勾配でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製生成物を得た。
(ピペラジンまたはピペリジン尿素を製造するための一般的方法G)
適切なピペラジンまたはピペリジン(0.2mmol、1当量)のジクロロメタン(1mL)氷冷溶液に、NaHCO3(0.6mmol、3当量)、続いて飽和NaHCO3溶液(0.6mL)を加えた。トリホスゲン(0.2mmol、1当量)を加えて10分後、氷浴を取り外し、混合液を室温で1時間撹拌した(ガス発生)。飽和NaHCO3溶液(0.6mL)および水(0.3mL)を加えた。10分後、水層を除去し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた(20分)。混合液を濾過し、トルエン(0.5ml)を加え、溶媒の大部分を蒸発させた。THF(1mL)、続いて適切なアミン(0.4mmol、2当量)、次いでトリエチルアミン(0.5mmol、2.5当量)を加えた。混合液を室温で15時間撹拌した。酢酸エチル(3mL)、続いて飽和NaHCO3溶液(0.8mL)および水(0.4mL)を加えた。10分後、水層を除去した。セライト(登録商標)(600mg)を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いたEtOAc/ヘキサン勾配でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製尿素を得た。
(ピペラジンまたはピペリジンアミドを製造するための一般的方法H)
適切なピペラジンまたはピペリジン(0.2mmol、1当量)のDCM溶液5mLに、トリエチルアミン(0.6mmol、3当量)、N,N,N′,N′―テトラメチル―O―(1H―ベンゾトリアゾール―1―イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸(HBTU、0.26mmol、1.30当量)および適切なカルボン酸(1.25当量)を加えた。反応液を一晩撹拌してから濃縮した。クルード物質を、0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分をTLC、MS、およびNMRによって同定して合わせ、濃縮して精製アミドを得た。
(ピペラジンもしくはピペリジンアミドまたはスルホンアミドを製造するための一般的方法I)
適切なピペラジンまたはピペリジン(0.2mmol、1当量)のTHF溶液1mLに、適切な酸塩化物または塩化スルホニル(0.24mmol、1.2当量)、続いてトリエチルアミン(0.3mmol、1.5当量)を加えた。混合液を室温で3時間撹拌した。水(0.4mL)、酢酸エチル(3mL)、次いで飽和NaHCO3溶液(0.8mL)を加えた。10分後、水層を除去した。セライト(登録商標)(600mg)を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いたEtOAc/ヘキサン勾配でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製アミドまたはスルホンアミドを得た。
(特定化合物の合成)
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―2―フルオロベンゼン―1―スルホンアミド(1)。標題化合物を一般的手順Iにより調製し、72mg(100%)のオフホワイト非晶質固体、融点185〜187℃で得た。Rf=0.28(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、7.86〜8.04(m、1H)、7.53〜7.68(m、1H)、7.48(d、J=7.0Hz、1H)、7.29〜7.43(m、6H)、7.14〜7.25(m、3H)、5.14〜5.43(m、2H)、4.83(d、J=7.7Hz、1H)、3.51〜3.72(m、1H)、3.20〜3.38(m、2H)、1.86〜2.02(m、2H)、1.42〜1.65(m、2H)。MS(m/z)597.8(M+1)。HPLC=20.43分で>99%。
6―{4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペラジン―1―イル}ピリジン―3―カルボニトリル(3)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、56mg(42%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.45(d、J=1.9Hz、1H)、8.43(s、1H)、7.66(dd、J=2.3,9.0Hz、1H)、7.48〜7.54(m、1H)、7.32〜7.43(m、5H)、7.17〜7.24(m、2H)、6.65(d、J=8.9Hz、1H)、4.50(br s、4H)、3.84〜3.94(m、4H)。MS(m/z)527.8(M+1)。
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―4―フルオロベンゼン―1―スルホンアミド(4)。標題化合物を一般的手順Iにより調製し、72mg(100%)のオフホワイト非晶質固体、融点196〜197℃で得た。Rf=0.28(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、7.93(dd、J=8.5,5.1Hz、2H)、7.48(d、J=6.8Hz、1H)、7.28〜7.42(m、5H)、7.10〜7.24(m、4H)、5.11〜5.41(m、2H)、4.95(d、J=7.5Hz、1H)、3.43〜3.63(m、1H)、3.22〜3.40(m、2H)、1.86〜2.01(m、2H)、1.41〜1.62(m、2H)。MS(m/z)597.8(M+1)。HPLC=20.47分で>99%。
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―2,4―ジフルオロベンゼン―1―スルホンアミド(5)。標題化合物を一般的手順Iにより調製し、68mg(92%)のオフホワイト結晶質固体、融点232〜233℃で得た。Rf=0.38(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.36(s、1H)、7.87〜8.10(m、1H)、7.21〜7.55(m、8H)、7.21(d、J=8.3Hz、2H)、5.32(br s、2H)、4.89(d、J=7.5Hz、1H)、3.61(br s、1H)、3.16〜3.46(m、2H)、1.89〜2.15(m、2H)、1.48〜1.68(m、2H)。MS(m/z)615.3(M+1)。HPLC=20.67分で>99%。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(4―フルオロフェニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(6)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、21.6mg(17%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.49〜7.58(m、1H)、7.30〜7.45(m、5H)、7.16〜7.24(m、2H)、6.88〜7.07(m、4H)、4.53(br s、4H)、3.17〜3.35(m、4H)。MS(m/z)519.6(M+1)。
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―3,4―ジフルオロベンゼン―1―スルホンアミド(7)。標題化合物を一般的手順Iにより調製し、73mg(100%)のオフホワイト非晶質固体、融点183〜184℃で得た。Rf=0.33(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、7.62〜7.85(m、2H)、7.48(d、J=7.0Hz、1H)、7.29〜7.43(m、6H)、7.18(d、J=8.5Hz、2H)、5.14〜5.49(m、2H)、4.87(d、J=7.5Hz、1H)、3.43〜3.67(m、1H)、3.22〜3.39(m、2H)、1.89〜2.04(m、2H)、1.42〜1.62(m、2H)。MS(m/z)615.3(M+1)。HPLC=20.91分で>99%。
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―[6―(ジフルオロメトキシ)ピリジン―3―イル]―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―3,4―ジフルオロベンゼン―1―スルホンアミド(8)。標題化合物を一般的方法Iにより調製し、64mg(82%)のオフホワイト結晶質固体、融点212〜213℃で得た。Rf=0.26(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.34(s、1H)、8.04(d、J=2.1Hz、1H)、7.60〜7.83(m、3H)、7.54(d、J=7.2Hz、1H)、7.29〜7.48(m、5H)、6.94(d、J=8.7Hz、1H)、5.29(br s、2H)、4.68(d、J=7.5Hz、1H)、3.45〜3.67(m、1H)、3.22〜3.40(m、2H)、1.91〜2.05(m、2H)、1.43〜1.60(m、2H)。MS(m/z)648.3(M+1)。HPLC=20.25分で>98%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―6―{4―[(3,4―ジフルオロベンゼン)スルホンアミド]ピペリジン―1―イル}―9H―プリン―9―イル]ベンズアミド(9)。標題化合物を一般的手順Iにより調製し、69mg(92%)のオフホワイト結晶質固体、融点138〜140℃で得た。Rf=0.18(2%MeOH/80%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.33(s、1H)、7.59〜7.90(m、4H)、7.48(d、J=7.2Hz、1H)、7.19〜7.41(m、6H)、6.40(br s、2H)、5.79(d、J=6.2Hz、1H)、5.26(br s、2H)、3.51(br s、1H)、3.20〜3.44(m、2H)、1.74〜2.00(m、2H)、1.40〜1.69(m、2H)。MS(m/z)624.4(M+1)。HPLC=17.51分で>99%。
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―[6―(トリフルオロメチル)ピリジン―3―イル]―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―3,4―ジフルオロベンゼン―1―スルホンアミド(10)。標題化合物を一般的手順Iにより調製し、68mg(100%)のオフホワイト結晶質固体、融点214〜215℃で得た。Rf=0.28(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.51(s、1H)、8.36(s、1H)、7.95(d、J=7.0Hz、1H)、7.66〜7.84(m、3H)、7.61(dd、J=7.0、1.7Hz、1H)、7.29〜7.51(m、4H)、5.30(br s、2H)、4.63(d、J=7.5Hz、1H)、3.46〜3.68(m、1H)、3.22〜3.43(m、2H)、1.91〜2.12(m、2H)、1.45〜1.57(m、2H)。MS(m/z)650.4(M+1)、648.4(M―1)。HPLC=20.79分で>99%。
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(5―メチル―1,2―オキサゾール―3―イル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―3,4―ジフルオロベンゼン―1―スルホンアミド(11)。標題化合物を一般的手順Iにより調製し、42mg(81%)の黄褐色結晶質固体、融点180〜182℃で得た。Rf=0.19(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.40(s、1H)、7.65〜7.85(m、2H)、7.60(d、J=6.2Hz、1H)、7.29〜7.51(m、4H)、6.55(s、1H)、5.27(br s、2H)、4.66(d、J=7.7Hz、1H)、3.45〜3.64(m、1H)、3.19〜3.41(m、2H)、2.46(s、3H)、1.88〜2.05(m、2H)、1.40〜1.61(m、2H)。MS(m/z)586.4(M+1)、584.3(M―1)。HPLC=20.39分で>99%。
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(1―メチル―1H―ピラゾール―4―イル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―3,4―ジフルオロベンゼン―1―スルホンアミド(12)。標題化合物を一般的手順Iにより調製し、60mg(85%)の白色結晶質固体、融点162〜164℃で得た。Rf=0.11(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、7.62〜7.85(m、3H)、7.33〜7.55(m、5H)、7.17(s、1H)、5.13〜5.31(m、2H)、3.89(s、3H)、3.20〜3.58(m、3H)、1.85〜2.01(m、2H)、1.42〜1.66(m、2H)。MS(m/z)585.4(M+1)、583.6(M―1)。HPLC=18.45分で>99%。
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(1―メチル―1H―ピラゾール―3―イル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―3,4―ジフルオロベンゼン―1―スルホンアミド(13)。標題化合物を一般的手順Iにより調製し、35mg(60%)の黄褐色非晶質固体、融点206〜208℃で得た。Rf=0.24(2%MeOH/80%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.39(s、1H)、7.65〜7.82(m、2H)、7.50(d、J=6.4Hz、1H)、7.28〜7.43(m、5H)、6.19(s、1H)、5.13〜5.44(m、2H)、4.72(d、J=6.6Hz、1H)、3.83(s、3H)、3.45〜3.63(m、1H)、3.18〜3.38(m、2H)、1.87〜2.03(m、2H)、1.44〜1.59(m、2H)。MS(m/z)585.2(M+1)、583.7(M―1)。HPLC=18.45分で>98%。
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―[6―(トリフルオロメチル)ピリジン―3―イル]―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}ペンタンアミド(14)。標題化合物を一般的手順Iにより調製し、51mg(76%)のオフホワイト結晶質固体、融点192〜193℃で得た。Rf=0.28(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.52(s、1H)、8.38(s、1H)、7.97(d、J=7.5Hz、1H)、7.77(d、J=8.5Hz、1H)、7.64(d、J=5.1Hz、1H)、7.32〜7.52(m、3H)、5.47(br s、2H)、5.35(d、J=7.4Hz、1H)、4.06〜4.28(m、1H)、3.32(br s、2H)、2.08〜2.28(m、4H)、1.30〜1.69(m、6H)、0.92(t、J=8.1Hz、3H)。MS(m/z)558.4(M+1)。HPLC=19.73分で>99%。
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―[6―(トリフルオロメチル)ピリジン―3―イル]―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}ベンズアミド(15)。標題化合物を一般的手順Iにより調製し、72mg(100%)のオフホワイト結晶質固体、融点220〜221℃で得た。Rf=0.47(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.52(s、1H)、8.39(s、1H)、7.98(d、J=7.4Hz、1H)、7.70〜7.84(m、3H)、7.64(d、J=5.4Hz、1H)、7.32〜7.56(m、6H)、6.06(d、J=7.7Hz、1H)、5.53(br s、2H)、4.30〜4.40(m、1H)、3.31〜3.45(m、2H)、2.20〜2.31(m、2H)、1.51〜1.77(m、2H)。MS(m/z)578.7(M+1)。HPLC=19.75分で>99%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―[6―(トリフルオロメチル)ピリジン―3―イル]―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―(シクロヘキシルメチル)尿素(16)。標題化合物を一般的手順Dにより調製し、62mg(100%)のオフホワイト結晶質固体、融点230〜232℃で得た。Rf=0.25(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.51(s、1H)、8.36(s、1H)、7.96(d、J=7.4Hz、1H)、7.76(d、J=8.1Hz、1H)、7.62(br s、1H)、7.31〜7.49(m、3H)、5.40(br s、2H)、4.49(br s、1H)、4.38(d、J=6.8Hz、1H)、3.88〜4.06(m、1H)、3.33(br s、2H)、2.99(br s、2H)、2.06〜2.22(m、2H)、1.62〜1.78(m、7H)、1.36〜1.54(m、2H)、1.05〜1.32(m、2H)、0.83〜0.98(m、2H)。MS(m/z)611.9(M―1)。HPLC=20.88分で>99%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―[6―(ジフルオロメトキシ)ピリジン―3―イル]―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―(シクロヘキシルメチル)尿素(17)。標題化合物を一般的手順Dにより調製し、63mg(100%)のオフホワイト結晶質固体、融点141〜143℃で得た。Rf=0.23(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.36(s、1H)、8.04(s、1H)、7.71(d、J=7.2Hz、1H)、7.57(d、J=6.2Hz、1H)、7.33〜7.47(m、4H)、6.94(d、J=8.7Hz、1H)、5.40(br s、2H)、4.38(br s、1H)、4.25(d、J=7.4Hz、1H)、3.97(br s、1H)、3.25〜3.41(m、2H)、2.92〜3.06(m、2H)、2.06〜2.22(m、2H)、1.65〜1.80(m、5H)、1.36〜1.55(m、3H)、1.07〜1.33(m、3H)、0.79〜1.03(m、2H)。MS(m/z)611.8(M+1)、609.7(M―1)。HPLC=20.45分で>99%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―フェニル尿素(18)。標題化合物を一般的手順Dにより調製し、29mg(47%)の黄褐色結晶質固体、融点160〜162℃で得た。Rf=0.37(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.36(s、1H)、7.49(d、J=6.4Hz、1H)、7.08〜7.42(m、11H)、6.91〜7.05(m、2H)、5.32(br s、2H)、5.01〜5.19(m、1H)、3.91〜4.10(m、1H)、3.26(br s、2H)、1.96〜2.21(m、2H)、1.30〜1.48(m、2H)。MS(m/z)558.3(M+1)。HPLC=20.21分で100%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―(2―フルオロフェニル)尿素(19)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、55mg(80%)のオフホワイト非晶質固体、融点152〜154℃で得た。Rf=0.50(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.37(s、1H)、8.00(t、J=7.8Hz、1H)、7.50(d、J=6.6Hz、1H)、7.23〜7.43(m、5H)、7.18(d、J=8.1Hz、2H)、6.84〜7.12(m、4H)、5.26〜5.39(m、3H)、3.95〜4.13(m、1H)、3.19〜3.44(m、2H)、1.97〜2.24(m、2H)、1.35〜1.50(m、2H)。MS(m/z)576.2(M+1)。HPLC=20.09分で>98%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―[6―(トリフルオロメチル)ピリジン―3―イル]―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―(2―フルオロフェニル)尿素(20)。標題化合物を一般的手順Dにより調製し、63mg(100%)のオフホワイト非晶質固体、融点227〜228℃で得た。Rf=0.17(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.50(s、1H)、8.36(s、1H)、7.86〜8.12(m、2H)、7.75(d、J=8.1Hz、1H)、7.62(d、J=5.6Hz、1H)、7.30〜7.51(m、3H)、6.80〜7.15(m、4H)、5.24〜5.38(m、3H)、3.90〜4.22(m、1H)、3.33(br s、2H)、2.06〜2.21(m、2H)、1.38〜1.54(m、2H)。MS(m/z)611.5(M+1)、609.9(M―1)。HPLC=19.89分で>99%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―[6―(ジフルオロメトキシ)ピリジン―3―イル]―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―(2―フルオロフェニル)尿素(21)。標題化合物を一般的方法Dにより調製し、62mg(100%)のオフホワイト非晶質固体、融点140〜142℃で得た。Rf=0.14(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、7.90〜8.15(m、2H)、7.69(d、J=7.0Hz、1H)、7.56(d、J=6.2Hz、1H)、7.29〜7.48(m、4H)、6.80〜7.17(m、5H)、5.25〜5.45(m、3H)、3.90〜4.12(m、1H)、3.25〜3.39(m、2H)、2.04〜2.27(m、2H)、1.35〜1.52(m、2H)。MS(m/z)610.0(M+1)、607.7(M―1)。HPLC=19.51分で>99%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―(2,4―ジフルオロフェニル)尿素(22)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、55mg(77%)のオフホワイト非晶質固体、融点140〜142℃で得た。Rf=0.46(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、7.84〜7.98(m、1H)、7.49(d、J=6.4Hz、1H)、7.23〜7.43(m、5H)、7.17(d、J=7.9Hz、2H)、6.97(s、1H)、6.65〜6.86(m、2H)、5.46(d、J=7.0Hz、1H)、5.32(br s、2H)、4.00(br s、1H)、3.32(br s、2H)、1.96〜2.24(m、2H)、1.31〜1.50(m、2H)。MS(m/z)594.3(M+1)。HPLC=20.13分で>98%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―(4―フルオロフェニル)尿素(23)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、21mg(33%)の黄褐色結晶質固体、融点215〜217℃で得た。Rf=0.33(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.36(s、1H)、7.49(d、J=6.4Hz、1H)、7.22〜7.44(m、5H)、7.08〜7.22(m、4H)、6.94(t、J=8.5Hz、2H)、6.75(s、1H)、5.35(br s、2H)、4.89(d、J=7.2Hz、1H)、3.92〜4.10(m、1H)、3.22〜3.36(m、2H)、1.97〜2.23(m、2H)、1.34〜1.48(m、2H)。MS(m/z)576.3(M+1)。HPLC=19.79分で>98%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―[6―(トリフルオロメチル)ピリジン―3―イル尿素(24)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、42mg(56%)のオフホワイト結晶質固体、融点140〜142℃で得た。Rf=0.36(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3―d)δ8.37(s、1H)、8.34(s、1H)、8.22(d、J=8.3Hz、1H)、7.59(d、J=8.7Hz、1H)、7.49(d、J=6.8Hz、1H)、7.27〜7.42(m、6H)、7.17(d、J=8.3Hz、2H)、5.25〜5.50(m、2H)、5.03(d、J=7.7Hz、1H)、3.95〜4.20(m、1H)、3.29〜3.46(m、2H)、2.05〜2.24(m、2H)、1.33〜1.54(m、2H)。MS(m/z)627.5(M+1)。HPLC=19.88分で>99%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―[6―(ジフルオロメトキシ)ピリジン―3―イル]尿素(25)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、70mg(93%)のオフホワイト非晶質固体、融点150〜152℃で得た。Rf=0.39(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.36(s、1H)、7.94(d、J=2.3Hz、1H)、7.85(dd、J=8.8,2.3Hz、1H)、7.49(d、J=6.8Hz、1H)、7.23〜7.44(m、6H)、7.16(d、J=8.5Hz、2H)、7.03(s、1H)、6.81(d、J=8.8Hz、1H)、5.20〜5.52(m、2H)、4.99(d、J=7.7Hz、1H)、3.88〜4.05(m、1H)、3.24〜3.40(m、2H)、2.03〜2.25(m、2H)、1.31〜1.55(m、2H)。MS(m/z)625.9(M+1)。HPLC=19.68分で>99%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―(3,4―ジフルオロフェニル)ピペラジン―1―カルボキサミド(42)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、39mg(56%)のオフホワイト非晶質固体、融点205〜207℃で得た。Rf=0.46(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.51(d、J=6.6Hz、1H)、7.30〜7.46(m、6H)、7.20(d、J=8.5Hz、2H)、6.89〜7.12(m、2H)、6.58(s、1H)、4.44(br s、4H)、3.68(br s、4H)。MS(m/z)580.4(M+1)。HPLC=21.28分で>98%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―(4―フルオロフェニル)ピペラジン―1―カルボキサミド(43)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、71mg(100%)のオフホワイト非晶質固体、融点234〜235℃で得た。Rf=0.42(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.51(d、J=6.22Hz、1H)、7.24〜7.45(m、7H)、7.20(d、J=8.1Hz、2H)、6.90〜7.05(m、2H)、6.61(s、1H)、4.43(br s、4H)、3.67(br s、4H)。MS(m/z)561.9(M+1)。HPLC=20.44分で>99%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―[6―(ジフルオロメトキシ)ピリジン―3―イル]ピペラジン―1―カルボキサミド(44)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、71mg(100%)のオフホワイト非晶質固体、融点118〜120℃で得た。Rf=0.28(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、8.07(d、J=2.3Hz、1H)、7.94(dd、J=8.8,2.5Hz、1H)、7.51(d、J=7.0Hz、1H)、7.30〜7.44(m、6H)、7.20(d、J=8.5Hz、2H)、6.87(d、J=8.8Hz、1H)、6.57(s、1H)、4.46(br s、4H)、3.60〜3.85(m、4H)。MS(m/z)611.9(M+1)。HPLC=20.59分で>99%。
N―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―[6―(トリフルオロメチル)ピリジン―3―イル]―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}ベンズアミド(45)。標題化合物を一般的方法Dにより調製し、59mg(85%)のオフホワイト結晶質固体、融点247〜249℃で得た。Rf=0.52(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.53(s、1H)、8.42(s、1H)、7.98(d、J=6.8Hz、1H)、7.78(d、J=8.3Hz、1H)、7.64(d、J=5.2Hz、1H)、7.22〜7.52(m、7H)、7.06(t、J=6.8Hz、1H)、6.41(s、1H)、4.47(br s、4H)、3.62〜3.84(m、4H)。MS(m/z)579.4(M+1)。HPLC=20.16分で>99%。
8―(2―クロロフェニル)―6―{4―[(2―クロロフェニル)メチル]ピペラジン―1―イル}―9―[6―(ジフルオロメトキシ)ピリジン―3―イル]―9H―プリン(46)。標題化合物を一般的手順Fにより調製し、91mg(78%)の黄褐色結晶質固体、融点147〜149℃で得た。Rf=0.35(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.37(s、1H)、8.05(d、J=2.3Hz、1H)、7.72(dd、J=8.7,2.4Hz、1H)、7.15〜7.66(m、9H)、6.94(d、J=8.7Hz、1H)、4.40(br s、4H)、3.70(s、2H)、2.62〜2.76(m、J=4.7Hz、4H)。MS(m/z)582.5(M+1)。HPLC=18.53分で>98%。
8―(2―クロロフェニル)―6―{4―[(2―クロロフェニル)メチル]ピペラジン―1―イル}―9―[6―(トリフルオロメチル)ピリジン―3―イル]―9H―プリン(47)。標題化合物を一般的手順Fにより調製し、114mg(98%)のオフホワイト結晶質固体、融点189〜190℃で得た。Rf=0.40(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.51(s、1H)、8.38(s、1H)、7.98(d、J=7.4Hz、1H)、7.77(d、J=8.3Hz、1H)、7.64(d、J=5.1Hz、1H)、7.52(d、J=6.6Hz、1H)、7.32〜7.48(m、5H)、7.14〜7.29(m、1H)、4.39(br s、4H)、3.70(s、2H)、2.69(br s、4H)。MS(m/z)584.5(M+1)。HPLC=18.73分で>99%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―6―{4―[(2―クロロフェニル)メチル]ピペラジン―1―イル}―9H―プリン―9―イル]ベンズアミド(48)。標題化合物を一般的手順Fにより調製し、88mg(79%)の茶色がかった結晶質固体、融点120〜122℃で得た。Rf=0.25(2%MeOH/80%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.37(s、1H)、7.78(d、J=7.9Hz、2H)、7.52(d、J=6.2Hz、2H)、7.15〜7.44(m、8H)、6.45(br s、2H)、4.40(br s、4H)、3.69(s、2H)、2.69(br s、4H)。MS(m/z)558.3(M+1)。HPLC=15.41分で>99%。
8―(2―クロロフェニル)―6―{4―[(2―クロロフェニル)メチル]ピペラジン―1―イル}―9―(5―メチル―1,2―オキサゾール―3―イル)―9H―プリン(49)。標題化合物を一般的手順Fにより調製し、46mg(59%)の黄褐色非晶質固体、融点79〜81℃で得た。Rf=0.33(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.63(d、J=6.2Hz、1H)、7.51(d、J=6.8Hz、1H)、7.32〜7.46(m、3H)、7.16〜7.31(m、3H)、6.58(s、1H)、4.38(br s、4H)、3.69(s、3H)、2.68(br s、4H)、2.46(s、3H)。MS(m/z)520.5(M+1)。HPLC=17.83分で>98%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―(1―メチル―1H―ピラゾール―3―イル)ピペラジン―1―カルボキサミド(50)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、48mg(73%)の白色結晶質固体、融点230〜231℃で得た。Rf=0.52(40%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.50(d、J=7.0Hz、1H)、7.31〜7.46(m、6H)、7.20(d、J=8.7Hz、2H)、4.45(br s、4H)、3.91(br s、2H)、3.83(br s、2H)、1.59(s、3H)。MS(m/z)TICなし。HPLC=21.63分で>98%。
8―(2―クロロフェニル)―6―{4―[(2―クロロフェニル)メチル]ピペラジン―1―イル}―9―(1―メチル―1H―ピラゾール―3―イル)―9H―プリン(51)。標題化合物を一般的手順Fにより調製し、14mg(18%)の黄褐色非晶質固体、融点150〜152℃で得た。Rf=0.17(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.47〜7.61(m、2H)、7.28〜7.43(m、5H)、7.13〜7.24(m、1H)、6.12〜6.28(m、1H)、4.39(br s、2H)、3.83(s、3H)、3.69(s、2H)、2.68(br s、4H)。MS(m/z)519.4(M+1)。HPLC=16.47分で>97%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―(2―フルオロフェニル)ピペラジン―1―カルボキサミド(56)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、15mg(22%)のオフホワイト非晶質固体、融点214〜215℃で得た。Rf=0.52(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、8.00〜8.19(m、1H)、7.52(d、J=6.8Hz、1H)、7.30〜7.45(m、5H)、7.20(d、J=8.5Hz、2H)、6.89〜7.16(m、3H)、6.58〜6.75(m、1H)、4.47(br s、4H)、3.60〜3.86(m、4H)。MS(m/z)562.2(M+1)。HPLC=20.97分で95%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―(2,4―ジフルオロフェニル)ピペラジン―1―カルボキサミド(57)。標題化合物を一般的手順Eにより調製し、15mg(22%)のオフホワイト結晶質固体、融点220〜221℃で得た。Rf=0.48(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.92〜8.11(m、1H)、7.52(d、J=6.6Hz、1H)、7.30〜7.47(m、5H)、7.21(d、J=8.3Hz、2H)、6.80〜6.95(m、2H)、6.51(s、1H)、4.47(br s、4H)、3.71(br s、4H)。MS(m/z)580.4(M+1)。HPLC=20.53分で>98%。
tert―ブチル4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペラジン―1―カルボキシレート(58)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、58mg(80%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.40(s、1H)、7.47〜7.56(m、1H)、7.30〜7.43(m、5H)、7.20(d、J=8.8Hz、2H)、4.35(br s、4H)、3.52〜3.67(m、4H)、1.49(s、9H)。MS(m/z)525.5(M+1)。
4―{4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペラジン―1―イル}フェノール(59)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、8.3mg(6%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.49〜7.56(m、1H)、7.29〜7.42(m、5H)、7.16〜7.24(m、2H)、6.86〜6.96(m、2H)、6.73〜6.83(m、2H)、4.53(br s、4H)、3.14〜3.30(m、4H)。MS(m/z)517.6(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(3―メトキシフェニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(60)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、77mg(85%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.49〜7.58(m、1H)、7.30〜7.43(m、5H)、7.15〜7.24(m、3H)、6.60(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、6.52(t、J=2.3Hz、1H)、6.46(dd、J=2.0,8.0Hz、1H)、4.53(br s、4H)、3.80(s、3H)、3.29〜3.42(m、4H)、1.58(s、2H)。MS(m/z)531.4(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(2,3―ジヒドロ―1,4―ベンゾジオキシン―2―イルカルボニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(61)。標題化合物を一般的方法Cにより調製し、28mg(19%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.43(s、1H)、7.47〜7.57(m、1H)、7.31〜7.45(m、5H)、7.16〜7.24(m、2H)、6.80〜6.98(m、4H)、4.89(dd、J=2.5、8.0Hz、1H)、4.60〜4.82(m、2H)、4.54(dd、J=2.5、12.0Hz、1H)、4.37(dd、J=8.0、12.0Hz、2H)、4.01(d、J=12.2Hz、2H)、3.58〜3.82(m、2H)。MS(m/z)587.2(M+1)。
4―{4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペラジン―1―イル}ベンゾニトリル(62)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、24mg(30%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.43(s、1H)、7.47〜7.59(m、3H)、7.28〜7.46(m、5H)、7.14〜7.24(m、2H)、6.91(d、J=9.0Hz、2H)、4.53(br s、4H)、3.41〜3.62(m、4H)。MS(m/z)526.3(M+1)。
3―{4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペラジン―1―イル}フェノール(63)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、22mg(33%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.50〜7.57(m、1H)、7.30〜7.45(m、5H)、7.17〜7.24(m、2H)、7.13(t、J=8.1Hz、1H)、6.56(dd、J=1.9、8.2Hz、1H)、6.43(t、J=2.2Hz、1H)、6.35(dd、J=2.0、7.9Hz、1H)、5.11(br s、1H)、4.52(br s、4H)、3.24〜3.43(m、4H)。MS(m/z)517.4(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(2,4―ジメトキシフェニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(64)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、19mg(14%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.49〜7.57(m、1H)、7.30〜7.45(m、6H)、7.14〜7.24(m、2H)、6.88(d、J=8.6Hz、1H)、6.51(d、J=2.6Hz、1H)、6.44(dd、J=2.7、8.7Hz、1H)、4.56(br s、4H)、3.87(s、3H)、3.79(s、3H)、3.04〜3.28(m、4H)。MS(m/z)561.3(M+1)。
6―{4―[4―(ベンジルオキシ)フェニル]ピペラジン―1―イル}―8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン(65)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、17mg(11%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.50〜7.57(m、1H)、7.28〜7.47(m、10H)、7.15〜7.24(m、2H)、6.94(s、4H)、5.03(s、2H)、4.53(br s、4H)、3.18〜3.29(m、4H)。MS(m/z)607.6(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―(4―シクロヘキシルピペラジン―1―イル)―9H―プリン(66)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、25mg(61%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.38(s、1H)、7.49〜7.56(m、1H)、7.29〜7.43(m、5H)、7.15〜7.24(m、2H)、4.37(br s、4H)、2.63〜2.83(m、4H)、2.32(br s、1H)、1.71〜1.97(m、4H)、1.64(d、J=11.7Hz、1H)、1.04〜1.33(m、5H)。MS(m/z)507.1(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―(4―ピリジン―2―イルピペラジン―1―イル)―9H―プリン(67)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、31mg(45%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、8.18〜8.29(m、1H)、7.47〜7.58(m、2H)、7.30〜7.42(m、5H)、7.15〜7.24(m、2H)、6.61〜6.76(m、2H)、4.51(br s、4H)、3.66〜3.82(m、4H)。MS(m/z)502.6(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(2―フルオロフェニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(68)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、50mg(39%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.49〜7.58(m、1H)、7.30〜7.41(m、5H)、7.16〜7.24(m、2H)、6.89〜7.14(m、4H)、4.56(br s、4H)、3.17〜3.34(m、4H)。MS(m/z)519.4(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(1―フェニルエチル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(69)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、55mg(49%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.36(s、1H)、7.44〜7.55(m、1H)、7.27〜7.40(m、9H)、7.13〜7.22(m、2H)、4.35(br s、3H)、3.44(q、J=6.7Hz、1H)、2.59(ddt、J=5.0、11.2、16.5Hz、4H)、1.41(d、J=6.7Hz、3H)。MS(m/z)529.7(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(2―フェニルエチル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(70)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、56mg(42%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.39(s、1H)、7.49〜7.56(m、1H)、7.26〜7.43(m、7H)、7.14〜7.25(m、5H)、4.42(br s、4H)、2.80〜2.94(m、2H)、2.60〜2.77(m、6H)。MS(m/z)529.7(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(2―メトキシフェニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(71)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、23mg(17%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.49〜7.59(m、1H)、7.30〜7.41(m、5H)、7.17〜7.24(m、2H)、7.00〜7.09(m、1H)、6.85〜6.99(m、3H)、4.57(br s、4H)、3.90(s、3H)、3.14〜3.31(m、4H)。MS(m/z)531.5(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(4―メトキシフェニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(72)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、23mg(42%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.48〜7.60(m、1H)、7.30〜7.44(m、5H)、7.16〜7.24(m、2H)、6.91〜7.02(m、2H)、6.80〜6.91(m、2H)、4.54(br s、4H)、3.78(s、3H)、3.13〜3.34(m、4H)。MS(m/z)531.4(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(2―クロロフェニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(73)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、67mg(50%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.50〜7.58(m、1H)、7.30〜7.45(m、6H)、7.16〜7.25(m、3H)、6.96〜7.11(m、2H)、4.57(br s、4H)、3.13〜3.33(m、4H)。MS(m/z)537.1(M+1)。
2―{4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペラジン―1―イル}ベンゾニトリル(74)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、59mg(54%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.60(dd、J=1.5,7.9Hz、1H)、7.46〜7.57(m、2H)、7.29〜7.44(m、5H)、7.16〜7.25(m、2H)、6.98〜7.11(m、2H)、4.60(br s、4H)、3.26〜3.48(m、4H)。MS(m/z)526.5(M+1)。
6―[4―(2―シアノベンジル)ピペラジン―1―イル]―8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン(75)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、125mg(92%)の固体、融点127〜128℃で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.38(s、1H)、7.66(d、J=7.8Hz、1H)、7.56〜7.63(m、2H)、7.46〜7.53(m、1H)、7.29〜7.43(m、6H)、7.13〜7.25(m、2H)、4.40(br s、4H)、3.77(s、2H)、2.68(t、J=4.9Hz、4H)。MS(m/z)540.2(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―(4―フェニルピペラジン―1―イル)―9H―プリン(76)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、54mg(59%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.48〜7.57(m、1H)、7.26〜7.45(m、7H)、7.15〜7.24(m、2H)、6.99(d、J=7.91Hz、2H)、6.90(t、J=7.3Hz、1H)、4.54(br s、4H)、3.25〜3.47(m、4H)。MS(m/z)501.6(M+1)。
6―[4―(4―クロロベンジル)ピペラジン―1―イル]―8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン(77)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、37mg(28%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.48〜7.57(m、1H)、7.30〜7.42(m、5H)、7.15〜7.26(m、4H)、6.83〜6.95(m、2H)、4.53(br s、4H)、3.24〜3.41(m、4H)。MS(m/z)537.2(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(エチルスルホニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(78)。標題化合物を一般的方法Cにより調製し、7.0mg(14%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.46〜7.55(m、1H)、7.30〜7.45(m、5H)、7.14〜7.23(m、2H)、4.48(br s、4H)、3.37〜3.56(m、4H)、2.99(q、J=7.4Hz、2H)、1.80(br s、1H)、1.40(t、J=7.4Hz、3H)。MS(m/z)517.4(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(プロピルスルホニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(79)。標題化合物を一般的方法Cにより調製し、6.1mg(11%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.47〜7.55(m、1H)、7.30〜7.45(m、5H)、7.14〜7.23(m、2H)、4.49(br s、4H)、3.37〜3.53(m、4H)、2.84〜2.98(m、2H)、1.79〜1.98(m、3H)、1.06(t、J=7.4Hz、3H)。MS(m/z)531.3(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―{4―[(1―メチルエチル)スルホニル]ピペラジン―1―イル}―9H―プリン(80)。標題化合物を一般的方法Cにより製造し、3.9mg(7%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.47〜7.56(m、1H)、7.31〜7.45(m、6H)、7.16〜7.23(m、2H)、4.46(br s、4H)、3.50〜3.61(m、4H)、3.23(quin、J=6.8Hz、1H)、1.82(br s、2H)、1.37(d、J=6.8Hz、6H)。MS(m/z)531.3(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(ブチルスルホニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(81)。標題化合物を一般的方法Cにより製造し、9.5mg(17%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.47〜7.56(m、1H)、7.30〜7.45(m、5H)、7.13〜7.24(m、2H)、4.49(br s、4H)、3.35〜3.53(m、4H)、2.86〜3.01(m、2H)、1.93(br s、1H)、1.73〜1.88(m、2H)、1.45(qd、J=7.4、14.9Hz、2H)、0.95(t、J=7.4Hz、3H)。MS(m/z)545.4(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―{4―[(2―メチルプロピル)スルホニル]ピペラジン―1―イル}―9H―プリン(82)。標題化合物を一般的方法Cにより調製し、15mg(27%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.46〜7.54(m、1H)、7.30〜7.45(m、5H)、7.14〜7.23(m、2H)、4.49(br s、4H)、3.31〜3.53(m、4H)、2.77(d、J=6.6Hz、2H)、2.32(quind、J=6.7,13.4Hz、1H)、1.96(br s、1H)、1.12(qd、J=6.7Hz、6H)。MS(m/z)545.5(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(84)。標題化合物を一般的方法Cにより調製し、18mg(34%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.48〜7.54(m、1H)、7.30〜7.46(m、5H)、7.14〜7.24(m、2H)、4.50(br s、4H)、3.38〜3.56(m、4H)、2.27(tt、J=4.8、8.0Hz、1H)、1.93(br s、1H)、1.15〜1.22(m、2H)、0.93〜1.04(m、2H)。MS(m/z)529.5(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(メチルスルホニル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(86)。標題化合物を一般的方法Cにより調製し、10mg(20%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.47〜7.56(m、1H)、7.30〜7.46(m、5H)、7.15〜7.24(m、2H)、4.52(br s、4H)、3.31〜3.48(m、4H)、2.81(s、3H)。MS(m/z)503.3(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(トリフルオロアセチル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(87)。標題化合物を一般的方法Cにより調製し、11mg(21%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.43(s、1H)、7.47〜7.55(m、1H)、7.30〜7.43(m、5H)、7.15〜7.24(m、2H)、4.46(d、J=5.4Hz、4H)、3.71〜3.95(m、4H)、1.96(br s、1H)。MS(m/z)521.4(M+1)。
N―{1―[9―(4―クロロフェニル)―8―(2,4―ジクロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―4―フェニルピペリジン―4―イル}ペンタンアミド(94)。標題化合物を一般的方法Cにより調製し、68mg(57%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.40(s、1H)、7.48〜7.55(m、1H)、7.30〜7.44(m、5H)、7.20(d、J=8.8Hz、2H)、4.37(br s、4H)、3.75(s、3H)、3.56〜3.71(m、4H)。MS(m/z)483.3(M+1)。
6―(4―アセチルピペラジン―1―イル)―8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン(95)。標題化合物を一般的方法Cにより調製し、92mg(78%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.48〜7.56(m、1H)、7.31〜7.45(m、5H)、7.21(d、J=8.8Hz、2H)、4.24〜4.60(m、4H)、3.56〜3.87(m、4H)、2.16(s、3H)。MS(m/z)467.4(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(2―フルオロベンジル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(96)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、94mg(70%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.37(s、1H)、7.47〜7.57(m、1H)、7.23〜7.44(m、7H)、7.15〜7.22(m、2H)、6.95〜7.15(m、2H)、4.39(br s、4H)、3.66(s、2H)、2.65(t、J=4.9Hz、4H)。MS(m/z)533.2(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(4―フルオロベンジル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(97)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、109mg(82%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.38(s、1H)、7.47〜7.55(m、1H)、7.27〜7.42(m、7H)、7.16〜7.24(m、2H)、7.01(t、J=8.7Hz、2H)、4.38(br s、4H)、3.52(s、2H)、2.58(t、J=4.9Hz、4H)。MS(m/z)533.4(M+1)。
6―[4―(2―クロロベンジル)ピペラジン―1―イル]―8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン(98)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、113mg(82%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.38(s、1H)、7.51(d、J=6.8Hz、2H)、7.29〜7.41(m、6H)、7.13〜7.28(m、4H)、4.40(br s、4H)、3.69(s、2H)、2.68(t、J=4.9Hz、4H)。MS(m/z)549.4(M+1)。
6―[4―(3―クロロベンジル)ピペラジン―1―イル]―8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン(99)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、105mg(77%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.38(s、1H)、7.45〜7.56(m、1H)、7.28〜7.41(m、6H)、7.13〜7.25(m、5H)、4.39(br s、4H)、3.53(s、2H)、2.60(t、J=4.9Hz、4H)。MS(m/z)549.2(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(2―メチルベンジル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(100)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、115mg(87%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.38(s、1H)、7.45〜7.56(m、1H)、7.25〜7.42(m、6H)、7.09〜7.23(m、5H)、4.36(br s、4H)、3.51(s、2H)、2.60(t、J=4.9Hz、4H)、2.39(s、3H)。MS(m/z)529.6(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(4―メチルベンジル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(101)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、110mg(83%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.37(s、1H)、7.45〜7.56(m、1H)、7.27〜7.41(m、5H)、7.07〜7.25(m、6H)、4.38(br s、4H)、3.53(s、2H)、2.59(t、J=4.9Hz、4H)、2.33(s、3H)。MS(m/z)529.7(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(4―メトキシベンジル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(102)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、102mg(75%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.37(s、1H)、7.45〜7.56(m、1H)、7.28〜7.42(m、5H)、7.25(d、J=8.1Hz、2H)、7.19(d、J=8.8Hz、2H)、6.86(d、J=8.6Hz、2H)、4.37(br s、4H)、3.80(s、3H)、3.51(s、2H)、2.59(t、J=4.9Hz、4H)。MS(m/z)545.5(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―(4―ペンタノイルピペラジン―1―イル)―9H―プリン(103)。標題化合物を一般的方法Cにより調製し、78mg(61%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.47〜7.56(m、1H)、7.30〜7.45(m、5H)、7.15〜7.25(m、2H)、4.19〜4.71(m、J=19.7Hz、4H)、3.57〜3.89(m、4H)、2.34〜2.45(m、2H)、1.66(quin、J=7.6Hz、2H)、1.39(qd、J=7.4、14.9Hz、2H)、0.94(t、J=7.4Hz、3H)。MS(m/z)509.4(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―(4―ピリジン―4―イルピペラジン―1―イル)―9H―プリン(104)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、59mg(47%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、8.31(d、J=6.4Hz、2H)、7.47〜7.57(m、1H)、7.30〜7.45(m、5H)、7.21(d、J=8.8Hz、2H)、6.71(d、J=6.5Hz、2H)、4.52(br s、4H)、3.38〜3.70(m、4H)。MS(m/z)502.6(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(ピリジン―4―イルメチル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(105)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、106mg(82%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.56(d、J=5.8Hz、2H)、8.38(s、1H)、7.47〜7.56(m、1H)、7.26〜7.42(m、7H)、7.14〜7.23(m、2H)、4.40(br s、4H)、3.57(s、2H)、2.61(t、J=4.9Hz、4H)。MS(m/z)516.4(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(1―ピリジン―4―イルエチル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(106)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、71mg(54%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.55(d、J=6.0Hz、2H)、8.37(s、1H)、7.44〜7.53(m、1H)、7.25〜7.42(m、7H)、7.13〜7.23(m、2H)、4.37(br s、4H)、3.45(q、J=6.7Hz、1H)、2.45〜2.73(m、4H)、1.38(d、J=6.7Hz、3H)。MS(m/z)530.6(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(2―ピリジン―4―イルエチル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(107)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、39mg(30%)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.49〜7.59(m、1H)、7.30〜7.41(m、5H)、7.17〜7.24(m、2H)、7.00〜7.09(m、1H)、6.85〜6.99(m、3H)、4.57(br s、4H)、3.90(s、3H)、3.14〜3.31(m、4H)。MS(m/z)530.6(M+1)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―[4―(2―シクロヘキシルエチル)ピペラジン―1―イル]―9H―プリン(108)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、60mg(46%)で得た。MS(m/z)515.3(M+1)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(s、1H)、7.48〜7.60(m、1H)、7.30〜7.44(m、5H)、7.16〜7.24(m、2H)、6.91〜7.02(m、2H)、6.80〜6.91(m、2H)、4.54(br s、4H)、3.78(s、3H)、3.13〜3.34(m、4H)。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―{4―[2―(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン―1―イル}―9H―プリン(111)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、102mg(70%)の固体、融点119〜121℃で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.39(s、1H)、7.86(d、J=7.8Hz、1H)、7.64(d、J=7.8Hz、1H)、7.44〜7.58(m、2H)、7.28〜7.42(m、6H)、7.15〜7.25(m、2H)、4.40(br s、4H)、3.73(s、2H)、2.65(t、J=4.9Hz、4H)。MS(m/z)583.9(M+1)。HPLC=19.83分で100%。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―{4―[2―(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピペラジン―1―イル}―9H―プリン(112)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、81mg(54%)の固体、融点110〜111℃で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.38(s、1H)、7.54〜7.66(m、1H)、7.45〜7.54(m、1H)、7.23〜7.43(m、8H)、7.15〜7.22(m、2H)、4.39(br s、4H)、3.65(s、2H)、2.64(t、J=4.9Hz、4H)。13C NMR(75MHz、CDCl3)δ153.9、153.2、152.3、148.0、147.9、145.6、134.2、134.2、133.1、132.5、131.4、131.1、130.7、130.0、129.7、129.4、128.4、128.0、126.9、126.7、122.3、120.6、120.6、119.7、118.9、56.0、53.1、45.3。19F NMR(282MHz、CDCl3)δ―56.91。MS(m/z)599.6(M+1)。HPLC=20.15分で95%。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―{4―[(1,5―ジメチル―1H―ピラゾール―4―イル)メチル]ピペラジン―1―イル}―9H―プリン(114)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、144mg(105%)の固体、融点138〜139℃で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.37(s、1H)、7.45〜7.57(m、1H)、7.27〜7.42(m、6H)、7.19(d、J=8.7Hz、2H)、4.37(br s、4H)、3.77(s、3H)、3.41(s、2H)、2.57(t、J=4.8Hz、4H)、2.24(s、3H)。13C NMR(75MHz、CDCl3)δ153.8、153.1、152.2、145.6、139.2、137.0、134.2、134.2、133.1、132.5、131.4、130.0、129.6、129.3、128.0、126.9、119.7、114.0、52.7、52.4、45.3、36.2、9.6。MS(m/z)533.3(M+1)。HPLC=17.99分で99%。
8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―6―{4―[(5―メチル―1,2,4―オキサジアゾール―3―イル)メチル]ピペラジン―1―イル}―9H―プリン(115)。標題化合物を一般的方法Aにより調製し、96mg(74%)の淡黄色フィルムを得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.38(s、1H)、7.46〜7.56(m、1H)、7.29〜7.43(m、5H)、7.19(d、J=8.7Hz、2H)、4.44(br s、4H)、3.74(s、2H)、2.74(t、J=4.9Hz、4H)、2.60(s、3H)。13C NMR(75MHz、CDCl3)δ176.8、167.2、153.8、153.1、152.3、145.7、134.2、134.2、133.0、132.5、131.4、130.0、129.6、129.4、128.0、126.9、119.7、53.2、52.9、45.0、12.3。MS(m/z)521.4(M+1)。HPLC=17.88分で99%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―シクロペンチルピペラジン―1―カルボキサミド(117)。標題化合物を一般的方法Dにより調製し、51mg(63%)の白色結晶質固体、融点248〜250℃で得た。Rf=0.22(1%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.40(s、1H)、7.51(d、J=6.8Hz、1H)、7.30〜7.44(m、5H)、7.20(d、J=8.7Hz、2H)、4.39(d、J=6.2Hz、4H)、4.04〜4.23(m、1H)、3.42〜3.63(m、4H)、1.84〜2.13(m、2H)、1.52〜1.77(m、5H)、1.30〜1.45(m、2H)。MS(m/z)536.2(M+1)。HPLC=20.85分で100%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―[1―(トリフルオロメチル)シクロペンチル]ピペラジン―1―カルボキサミド(118)。標題化合物を一般的方法Eにより調製し、36mg(50%)のオフホワイト結晶質固体、融点202〜204℃で得た。Rf=0.47(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.40(s、1H)、7.51(d、J=6.8Hz、1H)、7.31〜7.43(m、5H)、7.20(d、J=8.7Hz、2H)、4.50(s、1H)、4.40(br s、4H)、3.46〜3.65(m、4H)、2.20〜2.35(m、2H)、2.01〜2.20(m、2H)、1.67〜1.97(m、4H)。MS(m/z)604.4(M+1)。HPLC=21.64分で99%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―シクロヘキシルピペラジン―1―カルボキサミド(119)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、43mg(65%)の白色結晶質固体、融点228〜229℃で得た。Rf=0.31(2%MeOH)/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.40(s、1H)、7.51(d、J=6.8Hz、1H)、7.30〜7.44(m、5H)、7.20(d、J=8.7Hz、2H)、4.23〜4.53(m、5H)、3.61〜3.79(m、1H)、3.46〜3.61(m、4H)、1.89〜2.07(m、2H)、1.65〜1.81(m、2H)、1.29〜1.50(m、2H)、1.02〜1.29(m、4H)。MS(m/z)550.4(M+1)。HPLC=21.49分で100%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―(シクロヘキシルメチル)ピペラジン―1―カルボキサミド(120)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、44mg(65%)の白色非晶質固体、融点105〜107℃で得た。Rf=0.31(2%MeOH)/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.40(s、1H)、7.51(d、J=6.6Hz、1H)、7.29〜7.45(m、5H)、7.20(d、J=8.5Hz、2H)、4.61(t、J=5.5Hz、1H)、4.33〜4.45(m、4H)、3.56(br s、4H)、3.11(dd、J=6.0、6.0Hz、2H)、1.66〜1.80(m、4H)、1.48(m、1H)、1.08〜1.34(m、4H)、0.82〜1.02(m、2H)。MS(m/z)564.2(M+1)。HPLC=22.32分で100%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―フェニルピペラジン―1―カルボキサミド(121)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、67mg(100%)のオフホワイト非晶質固体、融点121〜123℃で得た。Rf=0.43(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、7.51(d、J=6.8Hz、1H)、7.23〜7.44(m、9H)、7.20(d、J=8.5Hz、2H)、6.96〜7.11(m、1H)、6.61(s、1H)、4.43(br s、4H)、3.67(br s、4H)。MS(m/z)544.3(M+1)。HPLC=20.36分で>99%。
4―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―N―(ピリジン―2―イル)ピペラジン―1―カルボキサミド(122)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、65mg(99%)のオフホワイト非晶質固体、融点120〜122℃で得た。Rf=0.25(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.42(d、J=3.8Hz、1H)、8.21(br s、1H)、8.04(d、J=8.3Hz、1H)、7.67(t、J=7.4Hz、1H)、7.52(d、J=6.4Hz、1H)、7.29〜7.45(m、5H)、7.20(d、J=8.3Hz、2H)、6.89〜7.03(m、1H)、6.40〜6.70(m、1H)、4.45(br s、4H)、3.74(br s、2H)、3.50(br s、2H)。MS(m/z)545.7(M+1)。HPLC=18.15分で>97%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―(4,4―ジフルオロシクロヘキシル)尿素(124)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、72mg(100%)のオフホワイト非晶質固体、融点228〜229℃で得た。Rf=0.21(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.36(s、1H)、7.50(d、J=6.8Hz、1H)、7.29〜7.43(m、5H)、7.18(d、J=8.5Hz、2H)、5.38(br s、1H)、4.35〜4.53(m、2H)、3.83〜4.04(m、1H)、3.62〜3.81(m、1H)、3.23〜3.42(m、2H)、1.67〜2.22(m、8H)、1.32〜1.59(m、4H)。MS(m/z)600.6(M+1)、599.0(M―1)。HPLC=19.41分で>99%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―4―メチルピペリジン―4―イル}―1―(4,4―ジフルオロシクロヘキシル)尿素(125)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、71mg(97%)のオフホワイト非晶質固体、融点175〜177℃で得た。Rf=0.21(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.37(s、1H)、7.50(d、J=6.8Hz、1H)、7.30〜7.43(m、5H)、7.19(d、J=8.7Hz、2H)、4.75(br s、2H)、4.27(d、J=7.7Hz、1H)、4.20(s、1H)、3.87(br s、1H)、3.70(br s、2H)、2.10〜2.23(m、2H)、1.82〜2.08(m、4H)、1.68〜1.80(m、4H)、1.34〜1.50(m、5H)。HPLC=15.02分で>99%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―(4,4―ジフルオロ―1―メチルシクロヘキシル)尿素(126)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、69mg(94%)のオフホワイト非晶質固体、融点160〜162℃で得た。Rf=0.30(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.36(s、1H)、7.50(d、J=6.8Hz、1H)、7.29〜7.44(m、5H)、7.18(d、J=8.7Hz、2H)、5.38(br s、2H)、4.54(d、J=7.9Hz、1H)、4.31(s、1H)、3.80〜4.00(m、1H)、3.20〜3.40(m、2H)、2.04〜2.22(m、4H)、1.73〜1.95(m、4H)、1.54〜1.73(m、1H)、1.40〜1.53(m、2H)、1.38(s、3H)。HPLC=15.10分で>99%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―[(4,4―ジフルオロシクロヘキシル)メチル]尿素(127)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、64mg(87%)のオフホワイトの非晶質固体、融点135〜137℃で得た。Rf=0.21(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.37(s、1H)、7.50(d、J=6.8Hz、1H)、7.29〜7.44(m、5H)、7.18(d、J=8.5Hz、2H)、5.39(br s、2H)、4.54(t、J=5.8Hz、1H)、4.38(d、J=7.9Hz、1H)、3.82〜4.04(m、1H)、3.19〜3.45(m、2H)、3.08(dd、J=6.2、6.2Hz、2H)、2.02〜2.23(m、4H)、1.41〜1.82(m、7H)、1.18〜1.35(m、2H)。HPLC=14.70分で>99%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]ピペリジン―4―イル}―1―[(4―フルオロフェニル)メチル]尿素(128)。標題化合物を一般的手順Gにより調製し、71mg(100%)の白色非晶質固体、融点184〜185℃で得た。Rf=0.47(2%MeOH/80%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、7.50(d、J=6.6Hz、1H)、7.26〜7.44(m、5H)、7.12〜7.24(m、4H)、6.86〜7.06(m、2H)、5.33(br s、2H)、4.98(br s、1H)、4.66(d、J=7.4Hz、1H)、4.27(d、J=5.3Hz、2H)、3.93(br s、1H)、3.23〜3.35(m、2H)、2.09(br s、2H)、1.30〜1.49(m、2H)。MS(m/z)590.2(M+1)、588.5(M―1)。HPLC=19.72分で>99%。
3―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―4―メチルピペリジン―4―イル}―1―[(2―フルオロベンゼン)スルホニル]尿素(129)。2―フルオロフェニルスルホンアミド(42mg、2当量)のTHF(1mL)氷冷溶液に、1Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF(0.26mL、2.2当量)を滴下した(沈殿物が形成された)。10分後、4―ニトロフェニルN―{1―[8―(2―クロロフェニル)―9―(4―クロロフェニル)―9H―プリン―6―イル]―4―メチルピペリジン―4―イル}カルバメート(74mg、0.12mmol;一般的手順Iにより調製した)を加えた(黄色に変わった)。10分後、混合液を室温で1時間撹拌した(オレンジ色に変わった)。ブライン(0.6mL)、続いて2N HCl(0.18mL、3当量)、その後酢酸エチル(3mL)を加えた。混合液を10分間撹拌し、次いで水層を除去した。有機層をブライン(0.5mL)で洗浄した。セライト(600mg)を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、45mg(58%)の標題化合物をオフホワイト非晶質固体として、融点111〜113℃で得た。Rf=0.44(2%MeOH/60%EtOAc/ヘキサン;UVで青色)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.38(s、1H)、7.92(t、J=7.2Hz、1H)、7.55〜7.66(m、1H)、7.50(d、J=6.6Hz、1H)、7.16〜7.44(m、10H)、6.57(s、1H)、4.99(br s、2H)、3.46(br s、2H)、2.16(d、J=13.8Hz、2H)、1.58〜1.79(m、2H)、1.39(s、3H)。MS(m/z)654.5(M+1)、652.6(M―1)。HPLC=15.05分で96%。
表1:選択的化合物の特性評価
(実施例2.細胞培養およびin vivo特性評価)
全ての化合物をH1 NMRにより特性評価し、カルシウム動員アッセイを用いて評価した。各化合物を、前から説明されているようにCHO―K1細胞における機能的蛍光CB1活性化Gαq16結合細胞内カルシウム動員アッセイを用いて薬理学的に特性評価し、見かけの親和性(Ke)値を測定した。参照により本明細書に組み込まれるZhang et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 7048を参照。[3H]1の放射性リガンド置換を使用して選択化合物のさらなる特性評価を行い、平衡解離定数(Ki)値を測定した。CB1対CB2でのこれらの化合物の選択性も、いずれかの受容体を過剰発現するCHO―K1細胞の膜における[3H]CP55940の置換を用いて、いずれかの受容体でのKi値を得ることによって測定した。報告されたデータは、3〜6回の測定からの平均値である。
放射性標識リモナバン、SR141716([3H]1)を用いる放射性リガンド置換アッセイの研究用に、選択化合物を選んだ。これらの化合物のいくつかは低いnM範囲で良好なKi値を示し、チオモルホリン1,1−ジオキシド含有化合物では16.8nMのKiを有した。CB2受容体に対する選択性は、CB1およびCB2受容体の両方において完全アゴニストとして作用することが知られているカンナビノイドである放射能標識CP55940の化合物置換を比較することによって決定した。概して、試験化合物は、CB2よりもCB1に対して選択的であった。
(選択したCB1受容体アンタゴニストの薬物動態特性)
CNSへの透過性を決定するin vivo研究用に、選択化合物を選んだ。化合物を、2.5mg/kgでマウスに経口カセット投与した。脳ならびに血漿試料を、投与の1、2、4、および24時間後に採取し、試料をLC/MS/MSによって分析した(下記表5)。約4%の血液量を含む、灌流していない脳を使用した。
(アルコール性脂肪肝に対する98の効果)
過去の研究は、アルコール性肝障害の間に肝星細胞(HSC)から分泌された2―アラキドノイルグリセロール(2―AG)による肝細胞上のCB1のパラクリン活性化が、肝脂質蓄積(アルコール性脂肪症、AS)を促進したことを示した。原型的なCB1アンタゴニストのリモナバンは、SREB―1Cによって活性化された脂質合成遺伝子の転写を阻止することによってASを減少させるのに有効であった。化合物98は、ASのマウスモデルにおいて疾患の進行/発症を阻止することが示された。
体重19〜21gの9週齢の病原体未感染雌C57BL/6Jマウス(Jackson Laboratories、メイン州バーハーバー、アメリカ)を、本研究に使用した。順応期間中、C57BL/6マウスに、固体PicoLab Certified Rodent LabDiet(登録商標)5053(ペレット)を自由に摂取させ、その後全ての動物を、栄養学的に完全なLieber―DeCarli 82’対照(カタログ番号:F1259SP、BioServ(登録商標))に切り替えた。対照およびエタノール(カタログ番号:F1258SP、BioServ(登録商標))流動食を、製造業者によって提供された説明書に従って毎日調製した。3日間流動食を与えた後、エタノールを15日間かけて1%から5%(vol/vol)にまで徐々に予定動物に導入した。エタノールの最終濃度に達した後、動物をさらに4週間流動食で飼育し、最後の2週間試験品を投与して、アルコール性脂肪症(AS)の抑制/改善におけるその有効性を評価した。化合物98を、1%N―メチル―2―ピロリドン(NMP)および0.3%Tween80を含む0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム中の懸濁液として製剤化し、経口強制栄養により1日2回、PK実験および予備研究からのデータに基づいて1.25mg/kgの濃度でマウスに投与した。対照動物には溶媒のみを投与した。グループ内のペアワイズフィードを行い、グループ間のカロリー摂取量を調整した。流動食/経口投与の最終日の後に、動物を安楽死させ、剖検して組織試料を採取した。予定された剖検時に、心臓穿刺によりSAI Infusion Technologies(商標)収集マイクロチューブに、抗凝固剤としてヘパリンリチウムを用いて全動物から血液を収集し、4℃で約10分間、約2,800 Xgで遠心分離し、採取の1時間以内に血漿を得た。肝臓を取り出し、秤量した後、肝臓の中葉の切片を最適切片温度溶液(OCT、Tissue―Plus(登録商標))に包埋し、切片化用のベースモールド(24×24×5mm、Fisherbrand(商標))に保存し、脂肪症の程度を調べ、肝障害の程度と一般的な細胞毒性をモニターした。組織病理学的研究用に、採取した肝臓組織に対してオイルレッドO(ORO)染色を実施し、エタノールおよび対照飼料を与えたマウスグループにおける脂肪肝の程度を評価した。OCT包埋肝臓切片をOROで染色し、光学顕微鏡下で調べた。マウス肝臓切片(厚さ10μm)のデジタル化画像を、Image Jソフトウェア(NIH、Bethesda、MD)を用いて、脂肪症の程度について半定量的に評価した。簡単に説明すると、5平方インチのデジタルグリッド(Image J Command Menu:Plugin―Analyze―Grid)を各画像上に置き、1画像あたり6グリッドの脂肪滴を数え、各動物についての平均油滴数を記録した(n=6、グループごと)。結果は平均値±SDとして報告されている。統計的有意性は、Graph Pad Prism 7.0(GraphPad Software社、ラホヤ、カリフォルニア州、アメリカ)を使用して、治療群と対照群との間のANOVAにより、信頼水準*p<0.001で決定した。
図1A〜1Bは、種々の治療グループからのマウスの肝臓切片における脂質蓄積を表す代表的な顕微鏡写真を示す。オイルレッドO(ORO)染色によって明らかにされたように、対照食(エタノールなし)の動物からの肝臓における脂質蓄積は最小であった(図1Aの左パネル)。対照的に、エタノール含有食餌は、脂肪滴の著しい蓄積を引き起こした(図1Aの中央パネル)。肝臓組織学およびORO染色分析は、薬物治療なしで、対照食餌マウスと比較して、全てのエタノール食餌マウスからの肝臓において明らかなマイクロ脂肪症およびマクロ脂肪症を示した。エタノール食餌マウスを用いて、経口強制栄養により1日2回1.25mg/kgの用量で化合物98を投与すると、溶媒対照群(図1Aの中央パネル)と比較して肝臓脂質蓄積が有意に減少した(図1Aの右パネル)。データは図1Bに定量化されている。
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