JP2020189828A - 外用剤組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】炎症性皮膚疾患の治療に使うことができる、外用剤組成物を提供する。【解決手段】NF−κB阻害剤、AP−1(activator protein 1)阻害剤、及びJAK(Janus kinase)阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも2種の阻害剤を含む、炎症性皮膚疾患を予防及び/又は治療するための外用剤組成物。【選択図】なし
Description
本発明は、外用剤組成物に関する。
炎症性皮膚疾患は、患者の生活の質(quality of life, QOL)を著しく低下させる一群の疾患である。例えば、乾癬は中年に好発する難治性の慢性炎症性角化症であり、銀白色で厚い鱗屑を付した紅斑が外的刺激を受けやすい部位に出現する。
日本国において2010年以降に保険適用となった生物学的製剤は、非常に高い効果を示すが、一方で一次無効または二次無効の症例が少なからず存在する。また、重篤な感染症の合併例やparadoxical reactionの症例も散見される。従って、全身免疫抑制のリスクのない、安全性の高い新しい炎症性皮膚疾患の治療薬が求められているのが現状である。
本発明は、炎症性皮膚疾患の治療に使うことができる、新しい外用剤組成物を提供することを主な課題とする。
本発明は、以下の態様を含む:
項1、NF−κB阻害剤、AP−1(activator protein 1)阻害剤、及びJAK(Janus kinase)阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも2種の阻害剤を含む、炎症性皮膚疾患を予防及び/又は治療するための外用剤組成物。
項1、NF−κB阻害剤、AP−1(activator protein 1)阻害剤、及びJAK(Janus kinase)阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも2種の阻害剤を含む、炎症性皮膚疾患を予防及び/又は治療するための外用剤組成物。
項2、炎症性皮膚疾患を予防及び/又は治療するための、項1に記載の外用剤組成物。
本発明により、炎症性皮膚疾患の予防及び/又は治療に好適に用いることができる外用剤組成物が提供される。本発明の外用剤組成物は、ステロイド化合物を含有することなく高い効果を発揮するため、ステロイド化合物を長期間用いた場合の副作用を回避することができる。
以下、本発明を実施するための形態を説明する。
本発明の外用剤組成物は、NF−κB阻害剤、AP−1(activator protein 1)阻害剤、及びJAK(Janus kinase)阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも2種の阻害剤を含む。具体的には、本発明の外用剤組成物は、以下の(i)〜(iv)を包含する。
(i) 少なくとも1種のNF−κB阻害剤と少なくとも1種のAP−1阻害剤を含む組成物;
(ii) 少なくとも1種のNF−κB阻害剤と少なくとも1種のJAK阻害剤を含む組成物;
(iii) 少なくとも1種のAP−1阻害剤と少なくとも1種のJAK阻害剤を含む組成物;
(iv) 少なくとも1種のNF−κB阻害剤と少なくとも1種のAP−1阻害剤と少なくとも1種のJAK阻害剤を含む組成物。
(i) 少なくとも1種のNF−κB阻害剤と少なくとも1種のAP−1阻害剤を含む組成物;
(ii) 少なくとも1種のNF−κB阻害剤と少なくとも1種のJAK阻害剤を含む組成物;
(iii) 少なくとも1種のAP−1阻害剤と少なくとも1種のJAK阻害剤を含む組成物;
(iv) 少なくとも1種のNF−κB阻害剤と少なくとも1種のAP−1阻害剤と少なくとも1種のJAK阻害剤を含む組成物。
NF−κB阻害剤は、NF−κBシグナルの伝達を選択的に阻害する化合物である。NF−κB阻害剤としては、IκBの分解を阻害することでNF−κBシグナルの伝達を阻害するBay11-7082、IκBのリン酸化を阻害することでNF−κBシグナルの伝達を阻害するIMD0354などが例示される。
AP−1阻害剤は、ヘテロ二量体タンパク質の転写因子であるAP−1(activator protein 1)に対する選択的に阻害する化合物である。AP−1阻害剤としては、SR11302、T-5224などが例示される。
JAK阻害剤は、非受容体型チロシンキナーゼであるヤヌスキナーゼ(Janus kinase、例えばJak1、Jak2、Jak3、Tyk2など)に対する選択的に阻害する化合物である。JAK阻害剤としては、baricitinib、delgocitinib、pyridone 6などが例示される。
NF−κB阻害剤、AP−1阻害剤及びJAK阻害剤は、分子量が1000以下であることが好ましく、500以下であることがより好ましい。分子量がこのような数値範囲の各種阻害剤を用いることは、有効成分の経皮吸収の観点から好ましい。
外用剤組成物の有効成分であるNF−κB阻害剤、AP−1阻害剤及びJAK阻害剤のそれぞれの含有量は、特に限定されないが、10−8M〜10−1M程度、好ましくは10−7M〜5×10−2M程度、より好ましくは10−6M〜2×10−2M程度、さらに好ましくは10−5M〜10−2M程度、特に好ましくは10−4M〜10−3M程度とすることができる。
本発明の外用剤組成物は、通常に用いられる公知の成分を配合することもできる。このような成分としては、保湿剤、水溶性高分子、油成分、着色剤、酸化防止剤、金属封鎖剤、防腐剤、pH調整剤、清涼剤、香料、紫外線吸収・散乱剤、抗酸化剤、薬効成分などが例示できる。これらの成分の配合量は、例えば、1〜99.9質量%程度、又は50〜99.9質量%程度であり得る。
ただし、本発明の外用剤組成物は、ステロイド化合物を含まないことが好ましい。ステロイド化合物は、治療及び予防の効果は高いが、長期使用をした場合に皮膚萎縮、ステロイド紫班、毛細血管拡張などの副作用を伴う場合がある。本発明の外用剤組成物は、ステロイド化合物を含むことなく、ステロイド化合物を含有する外用剤組成物と同等の効果を示す。
本発明の外用剤組成物の剤形としては、外用固形剤、外用散剤、リニメント剤、ローション剤、スプレー剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、硬膏剤、プラスター剤、パップ剤、美容液、化粧水などが挙げられる。本発明の外用剤組成物は、剤形に応じた薬理学的に許容される担体を含むことができる。
本発明の外用剤組成物は、医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧品組成物などとして提供することができる。
本発明の外用剤組成物は、炎症性皮膚疾患の予防及び/又は治療に好適に用いることができる。炎症性皮膚疾患の具体的な病態としてアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、脂漏性湿疹、痒疹、乾癬、類乾癬などが挙げられる。特に効果が高い病態として、アトピー性皮膚炎、乾癬等が挙げられる。
炎症性皮膚疾患は、当該疾患などが発症するあらゆる動物におけるものを含む。例えば、ヒトならびにサル、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ウシ、ウマなどの非ヒト哺乳類における炎症性皮膚疾患であることが好ましく、ヒトにおける疾患などであることがより好ましい。
本明細書において、「予防」とは、炎症性皮膚疾患の発症を阻止、抑制、又は遅延することを意味する。「治療」とは、炎症性皮膚疾患の症状を治癒、軽減、改善、又は抑制することを意味する。
[実施例1]
培養ヒト表皮角化細胞(Cascade Biologics(登録商標)社)をTNF-α(T)/ IL-17A(17) /IFN-γ(G)の3種類のサイトカインで同時に刺激すると、この三重刺激が3種のうちのどの2種の対による刺激よりもβ-defensin 2、IL-17C、IL-36γおよびIL-8の発現誘導を有意に強く誘導する(Br J Dermatol. 2018;179(2):496-498)(図1)。この三重刺激は、Th1細胞及びTh17細胞が関与する疾患である乾癬の炎症を模倣していると考えられる。なお、IL-17Cは表皮角化細胞から産生される炎症性サイトカインの一つであり、乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患の病態形成において重要な役割を果たすと考えられている。
培養ヒト表皮角化細胞(Cascade Biologics(登録商標)社)をTNF-α(T)/ IL-17A(17) /IFN-γ(G)の3種類のサイトカインで同時に刺激すると、この三重刺激が3種のうちのどの2種の対による刺激よりもβ-defensin 2、IL-17C、IL-36γおよびIL-8の発現誘導を有意に強く誘導する(Br J Dermatol. 2018;179(2):496-498)(図1)。この三重刺激は、Th1細胞及びTh17細胞が関与する疾患である乾癬の炎症を模倣していると考えられる。なお、IL-17Cは表皮角化細胞から産生される炎症性サイトカインの一つであり、乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患の病態形成において重要な役割を果たすと考えられている。
培養ヒト表皮角化細胞をTNF-α(T, 50ng/ml)、IL-17A(17, 50ng/ml), IFN-γ(G, 50ng/ml), baricitinib (Bari,10-7M), Bay11-7082(Bay, 10-6M), SR11302(SR, 10-6M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-17CをELISAで測定した。これらの3つの阻害剤の同時使用により,IL-17Cの誘導を最も強く抑制した(図2)。
[実施例2]
培養ヒト表皮角化細胞をIL-17A(50ng/ml), Bay11-7082(Bay, 10-6M,10-5M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-8をELISAで測定した(図3)。
[実施例3]
培養ヒト表皮角化細胞をTNF-α(50ng/ml), IMD0354(10-7M,10-6M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-6のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した(図4)。
[実施例4]
培養ヒト表皮角化細胞をIL-17A(50ng/ml), SR11302(SR, 10-6M,10-5M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-6のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した(図5)。
[実施例5]
培養ヒト表皮角化細胞をIL-17A(50ng/ml), T5224(10-7M,10-6M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-36γをELISAで測定した(図6)。
[実施例6]
培養ヒト表皮角化細胞をIFN-γ(50ng/ml), baricitinib(Bari, 10-7M,10-6M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-6のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した(図7)。
[実施例7]
培養ヒト表皮角化細胞をIFN-γ(50ng/ml), pyridone 6(Pyri, 10-6M,10-5M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のTNF-αのmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した(図8)。
[実施例8]
培養ヒト表皮角化細胞をTNF-α(T, 50ng/ml)、IL-17A(17, 50ng/ml), IFN-γ(G, 50ng/ml), baricitinib (Bari,10-7M), Bay11-7082(Bay, 10-6M), SR11302(SR, 10-6M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-8のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した(図9)。
[実施例9]
Xをbaricitinib (JAK阻害剤,10-7M) 、YをBay11-7082(NF-kB阻害剤, 10-6M) 、ZをSR11302(AP-1阻害剤, 10-6M) とする。8〜12週齢の野生型C57BL/6Jマウスの両耳介にイミキモド5%クリーム25mgを1日1回6日間外用してイミキモド誘発乾癬モデルを作成し、その後、vehicle(ワセリン) 、サイトカイン阻害剤(10μgのNF-kB阻害剤Y、AP-1阻害剤Z、JAK阻害剤Xのうち1〜3剤)を両耳介に12時間ごとに3日間、計6回外用した。経時的な耳厚の変化(mm)を示した(図10)。
[実施例2]
培養ヒト表皮角化細胞をIL-17A(50ng/ml), Bay11-7082(Bay, 10-6M,10-5M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-8をELISAで測定した(図3)。
[実施例3]
培養ヒト表皮角化細胞をTNF-α(50ng/ml), IMD0354(10-7M,10-6M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-6のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した(図4)。
[実施例4]
培養ヒト表皮角化細胞をIL-17A(50ng/ml), SR11302(SR, 10-6M,10-5M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-6のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した(図5)。
[実施例5]
培養ヒト表皮角化細胞をIL-17A(50ng/ml), T5224(10-7M,10-6M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-36γをELISAで測定した(図6)。
[実施例6]
培養ヒト表皮角化細胞をIFN-γ(50ng/ml), baricitinib(Bari, 10-7M,10-6M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-6のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した(図7)。
[実施例7]
培養ヒト表皮角化細胞をIFN-γ(50ng/ml), pyridone 6(Pyri, 10-6M,10-5M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のTNF-αのmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した(図8)。
[実施例8]
培養ヒト表皮角化細胞をTNF-α(T, 50ng/ml)、IL-17A(17, 50ng/ml), IFN-γ(G, 50ng/ml), baricitinib (Bari,10-7M), Bay11-7082(Bay, 10-6M), SR11302(SR, 10-6M)の存在下に24時間培養後,培養上清中のIL-8のmRNAの発現量をリアルタイムPCRで測定した(図9)。
[実施例9]
Xをbaricitinib (JAK阻害剤,10-7M) 、YをBay11-7082(NF-kB阻害剤, 10-6M) 、ZをSR11302(AP-1阻害剤, 10-6M) とする。8〜12週齢の野生型C57BL/6Jマウスの両耳介にイミキモド5%クリーム25mgを1日1回6日間外用してイミキモド誘発乾癬モデルを作成し、その後、vehicle(ワセリン) 、サイトカイン阻害剤(10μgのNF-kB阻害剤Y、AP-1阻害剤Z、JAK阻害剤Xのうち1〜3剤)を両耳介に12時間ごとに3日間、計6回外用した。経時的な耳厚の変化(mm)を示した(図10)。
Claims (2)
- NF−κB阻害剤、AP−1(activator protein 1)阻害剤、及びJAK(Janus kinase)阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも2種の阻害剤を含む、炎症性皮膚疾患を予防及び/又は治療するための外用剤組成物。
- 炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、脂漏性湿疹、痒疹、乾癬又は類乾癬である、請求項1に記載の外用剤組成物。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
CN115161289A (zh) * | 2022-03-14 | 2022-10-11 | 东南大学 | 一种用于炎症性疾病治疗的重组腺相关病毒及其构建方法和应用 |
WO2024027593A1 (zh) * | 2022-07-30 | 2024-02-08 | 中国医学科学院阜外医院 | Jun抑制剂在制备用于治疗射血分数保留的心衰的药物中的用途 |
-
2020
- 2020-05-07 JP JP2020081757A patent/JP2020189828A/ja active Pending
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CN115161289A (zh) * | 2022-03-14 | 2022-10-11 | 东南大学 | 一种用于炎症性疾病治疗的重组腺相关病毒及其构建方法和应用 |
CN115161289B (zh) * | 2022-03-14 | 2023-12-05 | 东南大学 | 一种用于炎症性疾病治疗的重组腺相关病毒及其构建方法和应用 |
WO2024027593A1 (zh) * | 2022-07-30 | 2024-02-08 | 中国医学科学院阜外医院 | Jun抑制剂在制备用于治疗射血分数保留的心衰的药物中的用途 |
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