JP2020183439A - ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
の抗原結合断片は、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む。
本発明は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、すなわち、スタチンの1日最大耐用量を含む治療レジメンによって十分に制御されない高コレステロール血症を有する患者を処置する方法および組成物に概して関する。本明細書において用いる場合、高コレステロール血症に関して「十分に制御されない」という表現は、スタチンの安定した1日用量を含む治療レジメンを受けていて少なくとも4週間後に患者の血清低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)濃度、総コレステロール濃度、および/またはトリグリセリド濃度が(該患者の冠動脈心疾患の相対リスクを考慮に入れて)認知されている医学的に許容されるレベルに低減されないことを意味する。例えば、「スタチンによって十分に制御されない高コレステロール血症の患者」は、患者が少なくとも4週間、安定した毎日のスタチンレジメンを受けてきた後、(心疾患についての該患者の潜在的リスクに依存して)約70mg/dL以上、100mg/dL、130mg/dL、140mg/dL、またはそれ以上の血清LDL−C濃度を有する患者を含む。
とができるスタチンの最高用量を意味する。最大耐用量スタチン治療は、例えば、アトルバスタチン40〜80mg/日、ロスバスタチン20〜40mg/日またはシンバスタチン80mg(>1年、この用量を既に受けている場合)を含むが、これらに限定されない。しかし、上記のスタチン用量を許容できない患者は、より高用量を使用しない許容可能な理由があれば、より低用量の毎日のアトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンを摂取することもある。より低いスタチン用量を摂取した患者の許容可能な理由のいくつかの例としては、次のことが挙げられた:より高い用量での有害作用、高齢、低いボディマスインデックス(BMI)、地域特有の実施、限局的処方情報、併用薬、および耐糖能障害/空腹時血糖異常のような併発状態。
本発明は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者を処置するのに有用な方法および組成物を含む。
本発明は、PCSK9阻害剤の不在下で、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症患者が、特定の投薬量および頻度に従ってPCSK9阻害剤を投与され、該PCSK9阻害剤が、該患者の治療スタチンレジメンへの追加として投与される方法を含む。例えば、特定の実施形態によると、患者が、例えば、アトルバスタチン40〜80mgを含む他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する場合、該ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者は、彼または彼女の安定した1日治療スタチンレジメンを継続しながら、PCSK9阻害剤を特定の量および投薬間隔で投与される。
本発明の方法は、LDL−C、アポB、非HDL−C、総コレステロール、HDL−C、トリグリセリド、アポA−1、およびLp(a)からなる群から選択される1つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの改善をもたらす。例えば、本発明の特定の実施形態によれば、安定した1日最大耐用量処置スタチンレジメンによって十分に制御されない、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症患者へのPCSK9阻害剤を含む医薬組成物の投与(例えば、患者の最大耐用量スタチン治療に加えてPCSK9阻害剤の投与)は、少なくとも約40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%またはそれ以上の、血清低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)のベースラインからの平均低減パーセント;少なくとも約30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%もしくはそれ以上の、アポBのベースラインからの平均低減パーセント;少なくとも約40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%もしくはそれ以上の、非HDL−Cのベースラインからの平
均低減パーセント;少なくとも約20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%もしくはそれ以上の、総コレステロールのベースラインからの平均低減パーセント;少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%もしくはそれ以上の、HDL−Cのベースラインからの平均増大パーセント;少なくとも約2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%もしくはそれ以上の、トリグリセリドのベースラインからの平均低減パーセント;少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%もしくはそれ以上の、アポA−1のベースラインからの平均増大パーセント;および/または少なくとも約20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%もしくはそれ以上の、Lp(a)のベースラインからの平均低減パーセントをもたらす。
本発明の方法は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に、PCSK9阻害剤を含む治療用組成物を投与することを含む。本明細書において用いる場合、「PCSK9阻害剤」は、ヒトPCSK9と結合し、またはヒトPCSK9と相互作用し、かつインビボまたはインビトロでPCSK9の正常な生物学的機能を阻害する、任意の薬剤である。PCSK9阻害剤のカテゴリーの非限定的な例としては、小分子PCSK9アンタゴニスト、ペプチドベースのPCSK9アンタゴニスト(例えば、「ペプチボディ」分子)、およびヒトPCSK9に特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。
の抗原結合断片は、例えば、タンパク質消化、または抗体可変および場合により定常ドメインをコードするDNAの操作および発現を含む組換え遺伝子改変法などの、任意の好適な標準的技法を用いて完全抗体分子から得ることができる。そのようなDNAは、公知でありおよび/または例えば商業的供給源、DNAライブラリー(例えばファージ−抗体ライブラリーを含む)から容易に調達することができ、または合成することができる。DNAをシークエンシングし、化学的にまたは分子生物学技法の使用によって操作して、例えば、1つもしくはそれ以上の可変および/もしくは定常領域を好適な高次構造に配置すること、またはコドンを導入すること、システイン残基を生成すること、アミノ酸を修飾する、付加させるまたは欠失させることなどができる。
異性(例えば、二重特異性)であることもある。抗体の多重特異性抗原結合断片は、各可変ドメインが別個の抗原にまたは同じ抗原上の異なるエピトープと特異的に結合できる、少なくとも2つの異なる可変ドメインを概して含むことになる。本明細書において開示する例示的二重特異性抗体形式を含む、いずれの多重特異性抗体形式も、当技術分野において利用可能な常例的技法を用いる本発明の抗体の抗原結合断片との関連での使用に適応させることができる。
離することが極めて難しかった。
とがある、ヒンジ、CH2またはCH3領域に1つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
に突然変異される組合せを含有することもある。1つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異を含有する抗体および抗原結合断片は、ひとたび得てしまえば、1つまたはそれ以上の所望の特性、例えば、結合特異性改善、結合親和性増加、(場合によって)アンタゴニストまたはアゴニストとしての生物学的特性改善または向上、免疫原性低減などについて容易に試験することができる。この一般的手法で得られる抗体および抗原結合断片の使用は、本発明に包含される。
9抗体のCDRアミノ酸配列と同一であるCDRアミノ酸配列(例えば、重鎖および軽鎖CDR)を含む抗PCSK9抗体を投与することを含む方法を提供する。pH依存性結合を有する抗PCSK9抗体は、親抗PCSK9抗体の単一のCDR内に、または親抗PCSK9抗体の複数(例えば、2、3、4、5もしくは6)のCDR全体にわたって分布している、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9またはそれ以上のヒスチジン置換を有することがある。例えば、本発明は、親抗PCSK9抗体のHCDR1に1つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、HCDR2に1つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、HCDR3に1つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、LCDR1に1つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、LCDR2に1つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、および/またはLCDR3に1つもしくはそれ以上のヒスチジン置換を含む、pH依存性結合を有する抗PCSK9抗体の使用を含む。
トランスジェニックマウスでヒト抗体を産生する方法は当技術分野において公知である。任意のそのような公知の方法を本発明に関連して使用して、ヒトPCSK9と特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
換して、本発明の完全ヒト抗体、例えば野生型または修飾IgG1またはIgG4、を産生させる。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、高親和性抗原結合特性および標的特異性が可変領域にある。
010/0166768号を参照されたい)から選択されるHCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3アミノ酸配列を有する。
本発明は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に、PCSK9阻害剤を投与することを含む方法であって、該PCSK9阻害剤が医薬組成物に含有されている前記方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な転移、送達、耐性などをもたらす他の薬剤を用いて製剤化される。多くの適切な製剤を全ての薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAにおいて見つけることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、(カチオン性またはアニオン性)脂質含有ビヒクル(例えば、LIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powellら、「Compendium of excipients for
parenteral formulations」、PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238〜311も参照されたい。
Labs、Abbott Park IL)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法に従って、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に投与されるPCSK9阻害剤(例えば、抗PCSK9抗体)の量は、一般に、治療上有効な量である。本明細書において用いる場合、「治療有効量」という句は、LDL−C、アポB、非HDL−C、総コレステロール、HLDL−C、トリグリセリド、アポA−1およびLp(a)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のパラメータの(ベースラインから少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%またはそれ以上の)検出可能な改善をもたらすPCSK9阻害剤の量を意味する。
本明細書中の他の箇所で説明するように、本発明の方法は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に、該患者の以前に処方された安定した1日最大耐用量治療スタチンレジメンと併用してPCSK9阻害剤を投与することを含むことがある。本発明の特定の実施形態によると、スタチンに加えてさらなる治療薬がPCSK9阻害剤と併用して患者に投与されることもある。そのようなさらなる治療薬の例としては、例えば、(1)コレステロール取り込みおよび/もしくは胆汁酸再吸収を阻害する薬剤(例えば、エゼチミブ);(2)リポタンパク質異化を増加させる薬剤(例えば、ナイアシン);ならびに/または(3)コレステロール削減に関与するLXR転写因子の活性化剤、例えば22−ヒドロキシコレステロールが挙げられる。
本発明の特定の実施形態によると、PCSK9阻害剤(すなわち、PCSK9阻害剤を含む医薬組成物)の複数の用量を被定義時間にわたって(例えば、毎日の治療スタチンレジメンに加えて)被験者に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ
接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に、PCSK9阻害剤の複数用量を逐次投与することを含む。本明細書において用いる場合、「逐次的に投与すること」は、PCSK9阻害剤の各用量を被験者に異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日、数週間または数カ月)隔てた異なる日に投与することを意味する。本発明は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者のPCSK阻害剤の単一初回用量、その後、PCSK9阻害剤の1用量またはそれ以上の第2の用量、場合によりその後、PCSK9阻害剤の1用量またはそれ以上の第3の用量を逐次的に投与することを含む方法を含む。
を含む投与レジメンを含む。本明細書において、「アップタイトレーションオプション」とは、PCSK9阻害剤の特定数の用量を受けた後に、患者が1つまたはそれ以上の被定義処置パラメータの指定された低減を達成しなかった場合、PCSK9阻害剤の用量がそれ以降増加されることを意味する。例えば、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者への、2週間に1回の頻度での抗PCSK9抗体の75mg用量の投与を含む治療レジメンの場合には、8週間(すなわち、第0週、第2週および第4週、第6週および第8週に投与される5用量)後に、患者が70mg/dL未満の血清LDL−C濃度を達成しなかった場合には、その後、抗PCSK9抗体の用量は、例えば、2週間に1回投与される150mg(例えば、第12週に開始する)に増大される。
ヒト抗PCSK9抗体を米国特許8,062,640号に記載されているように産生させた。以下の実施例で使用する例示的PCSK9阻害剤は、「アリロクマブ」としても公知の「mAb316P」と称するヒト抗PCSK9抗体である。mAb316Pは、次のアミノ酸配列特性を有する:配列番号1を含む重鎖可変領域(HCVR);配列番号6を含む軽鎖可変領域(LCVR);配列番号2を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1);配列番号3を含むHCDR2;配列番号4を含むHCDR3;配列番号7を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1);配列番号8を含むLCDR2;および配列番号10を含むLCDR3。
序論
本研究は、記録された心筋梗塞(MI)歴または虚血性脳卒中歴のあるまたはなしで、
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者を含んだ。
この研究の主な目的は、heFHを有する患者での処置の24週間後にプラセボと比較した、他のLMTと共にまたはなしでの、安定した1日最大投与可能量スタチン治療に対する追加治療としてのアリロクマブによるLDL−Cの低下を実証することであった。
これは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、非釣り合い型(2:1、アリロクマブ:プラセボ)、多施設、多国間研究であって、彼らのLMT(すなわち、安定した1日最大投与可能量スタチン治療±他のLMT)で十分に制御されないheFHを有する患者でのアリロクマブの有効性および安全性を評価するための研究であった。十分に制御されないとは、記録された心血管疾患歴のある患者でスクリーニング訪問(第3週)の時点でLDL−C≧70mg/dL(1.81mmol/L)、または記録された心血管疾患歴のない患者でスクリーニング訪問(第3週)の時点でLDL−C≧100mg/dL(2.59mmol/L)として定義した。無作為化は、MIまたは虚血性脳卒中の既往歴[イエス/ノー]、スタチン処置(いかなる1日用量であれシンバスタチン、アトルバスタチン40mg未満/日またはロスバスタチン20mg未満/日に対して、アトルバスタチン40〜80mg/日またはロスバスタチン20〜40mg/日)および地理的領域によって階層化した。無作為化後、患者に、安定した1日最大投与可能量スタチン治療±他のLMTに加えて、18カ月(78週間)の期間にわたって、二重盲検研究処置(アリロクマブまたはプラセボのいずれか)をQ2Wで受けた。第8週のLDL−Cレベル次第の用量アップタイトレーションが、アリロクマブで無作為化された患者では第12週で生じ得る。18カ月の二重盲検処置期間の終了後、この研究を首尾よく完了した全患者が、オープンラベル延長研究に参加する機会があった。結果として全ての患者が、彼らが、18カ月の二重盲検処置期間の間に受けた研究処置に関わらず、オープンラベル延長研究の参加時にアリロクマブを受けた。
この組み入れ基準は次の通りであった:1)スクリーニング訪問(−第3週)の前に、安定した用量で、他のLMTの有無に拘らずスタチン**の最大投与可能1日用量で十分に制御されなかったheFH*のある患者。
Lipid Network基準に基づくこともあった。
を除く、連続的なエストロゲンまたはテストステロンホルモン補充治療の使用;27)適切に処置された基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、過去5年以内の癌歴;28)HIV陽性の試験既往歴;29)1カ月以内または5半減期以内、いずれか長い方で、アリロクマブトレーニング用プラセボキット以外の何らかの治験薬を摂取した患者;30)アリロクマブまたは何らかの他の抗PCSK9モノクローナル抗体の少なくとも1用量を用いて他の臨床試験で以前に処置された患者;31)スクリーニング期間中に同意を撤回する患者(継続する意思がないか、または再訪問しない患者);32)次のような条件/状況:a)治験責任医師または任意の治験補助医師の判断で、研究の安全な完了を妨げるか、もしくはエンドポイントの評価を制約することになる、スクリーニング時に特定される何らかの臨床的に有意な異常、例えば、重大な全身性疾患、余命の短い患者、;またはb)治験責任医師または任意の治験補助医師によって何らかの理由でこの研究に不適切とみなされる患者、例えば、以下の患者:予定された訪問などの特定のプロトコール要件を満たすことができないと判断される患者;患者または治験責任医師により長期間の注射を投与または耐容することができないと判断される患者;治験責任医師もしくは任意の治験補助医師、薬剤師、研究コーディネーター、またはプロトコールの実施に直接関与する他の研究スタッフもしくはその親族など;治験責任医師が研究継続期間に患者の参加を限定もしくは制限することになると感じる、実際のまたは予測される何らかの他の条件(例えば、地理的、社会的条件)の存在;あるいは33)(無作為化の第0週の検査を含まない)スクリーニング期間中の検査所見:B型肝炎表面抗原またはC型肝炎抗体についての検査陽性;妊娠の可能性がある女性(WOCBP)における血清ベータhCGまたは尿妊娠検査(第0週を含む)の陽性;トリグリセリド>400mg/dL(>4.52mmol/L)(1回の再検査を許可する);腎疾患(MDRD)研究方程式における食事の4変数改変に従って推定糸球体濾過率(eGFR)<30mL/分/1.73m2(中央検査室で算定);アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)>3×正常の上限(ULN)(1回の再検査を許可する);CPK>3×ULN(1回の再検査を許可する);TSH<正常の下限(LLN)または>ULN(1回の再検査を許可する)。
無菌アリロクマブ薬物製品は、75mg/mLおよび150mg/mLの両方の濃度で自己注射器中の体積1mLとして供給した。この薬物は、ヒスチジン、pH6.0、ポリソルベート20、およびスクロース中に処方した。
ol/L)を有し、患者をスタチンのみで、すなわち、さらなるLMTなしで処置した場合、治験責任医師は、患者が第2のLMTを受けていなかった理由を報告しなければならない。スタチンを含む、バックグラウンドLMTのために、施設は、患者の安全性モニタリングおよび管理のために、国の製品ラベルに従わなければならない。
あった;ニコチン酸(ナイアシン)(注記:ナイアシンは血糖値を上げるが、血糖値が維持される場合は、糖尿病を有する人では脂質障害を修飾するのに有効であることが示されている)。
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから第24週までの算定LDL−Cの変化率であって、これは次のように定義した:100×(第24週の算定LDL−C値−ベースラインの算定LDL−C値)/ベースラインの算定LDL−C値。ベースラインの算定LDL−C値は、最初の二重盲検IMP注射の前に得られた最後のLDL−Cレベルであった。第24週の算定LDL−Cは、第24週の解析ウィンドウ内、および主要な有効性期間の間に得られたLDL−Cレベルであった。主要な有効性期間とは、最初の二重盲検のIMP注射から、最終の二重盲検のIMP注射後21日まで、または第24週の解析ウィンドウの上限まで、いずれか早い方の時間として定義した。全ての算定LDL−C値(予定または予定外、空腹時または非空腹時)は、上記の定義によって適切である場合、これを用いて、主要有効性エンドポイントの値を得てもよい。
第52週の有効性期間は、最初の二重盲検のIMP注射から最終の二重盲検のIMP注射後21日まで、または第52週の解析ウィンドウの上限まで、いずれか早い方の時間として定義したことに注意のこと);9)第24週でLDL−C目標値、すなわち、前CVDの場合は、LDL−C<70mg/dL(1.81mmol/L)または前CVDなしの患者では<100mg/dL(2.59mmol/L)(主要エンドポイントに用いた定義および規則を用いて、次のように定義される:(第24週で算定LDL−C値がLDL−C目標値に達する患者の数/修正治療企図(mITT)集団の患者数)*100)に達する患者の割合;10)第24週でLDL−C<70mg/dL(1.81mmol/L)に達する患者の割合;11)ベースラインから24週までのLp(a)の変化率(主要エンドポイントについてと同じ定義および規則を用いる);12)ベースラインから第24週までのHDL−Cの変化率(主要エンドポイントについてと同じ定義および規則を用いる);13)ベースラインから第12週までのHDL−Cの変化率(ベースラインから第12週までの算定LDL−Cにおける変化率についてと同じ定義および規則を用いる);14)ベースラインから第12週までのLp(a)の変化率(ベースラインから第12週までの算定LDL−Cにおける変化率についてと同じ定義および規則を用いる);15)ベースラインから第24週までの空腹時TGの変化率(主要エンドポイントについてと同じ定義および規則を用いる);16)ベースラインから第12週までの空腹時TGの変化率(ベースラインから第12週までの算定LDL−Cにおける変化率についてと同じ定義および規則を用いる);17)ベースラインから第24週までのApo A−1の変化率(主要エンドポイントについてと同じ定義および規則を用いる);ならびに18)ベースラインから第12週までのApo A−1の変化率(ベースラインから第12週までの算定LDL−Cにおける変化率についてと同じ定義および規則を用いる)。
化訪問の最初に予定したサンプルは、IMP注射の前(投与前)に得た。追跡調査訪問時に抗アリロクマブ抗体について240以上の力価を有した患者は、最終投与後6〜12カ月で、およびその後は、力価が240未満に戻るまでほぼ3〜6カ月ごとに、追加して抗体サンプルをとった。高感度C反応性タンパク質(hs−CRP)の変化率は、ベースライン、ならびに第24週、第52週および第78週で測定した。EQ−5Dは、臨床的および経済的な鑑定のための健康の単純な一般的尺度を提供するために、EuroQolグループが開発した健康状態の標準的な尺度である。EQ−5Dは、健康関連のクオリティオブライフの尺度として、5つの側面に関して健康を定義する:移動度、セルフケア、日常活動能力、疼痛/不快感、不安/抑うつ。各々の側面は、3つの回答のうちの1つをとることができる(重篤度の3段階レベル):「問題なし」(1);「何らかの問題」(2);「重度の問題」(3);全体的な健康状態は、5ケタの数で定義される。5つの側面の分類で定義される健康状態は、健康状態を定量する対応するインデックススコアに変換され得、ここでは0は「死亡」であり、1は「完全な健康」に相当する。
1日目/第0週(無作為化訪問)後の全ての訪問について、特定の日数の時間枠が許可された。12および24週での訪問のウィンドウピリオドは、±3日であり、52週および78週で±5日であり、全ての他のサイト訪問については、二重盲検処置期間および追跡調査機関の間は±7日であった。無作為化訪問(1日目/第0週)については+3日というウィンドウピリオドが許可され、スクリーニング期間の間の注射訓練訪問(−第1週)については±7日が許可された。1日目/無作為化訪問後の全ての訪問について、訪問日が変更された場合には、次の訪問は、元のスケジュールに従って行うべきである。
患者が報告したか、または治験責任医師が注目した治療創発的有害事象(TEAE)の出現、重篤な有害事象(SAE)、処置中止につながるTEAE、特に対象とするAE(判定結果によって確認された、局所注射部位反応、アレルギー事象、選択された神経学的事象、および心血管事象)、実験室パラメータにおけるPCSA(潜在的に臨床的に有意な異常)の出現、2連続の算定LDL−C<25mg/dL(<0.65mmol/L)のある患者について、および糖尿病を含む、血糖制御の変化についての予備解析。
サンプルサイズ決定:
45名の患者の総サンプルサイズ(アリロクマブで30名、およびプラセボで15名)は、0.05という両側有意差水準で、かつ25%という共通の標準偏差を仮定して、30%というLDL−Cの平均変化率の差を検出するのに95%の検出力を有し、これらの45名の患者の全てが、評価可能な主要エンドポイントを有する。それにも関わらず、このプログラムにわたって規制要件を満たすには、アリロクマブの安全性を評価するにはサンプルサイズを増大した。この研究で12カ月間追跡調査されるアリロクマブに少なくとも225名の患者がいるように、そして最初の3カ月間にわたって10%という脱落率および残りの9カ月にわたって20%という脱落率を仮定して、最終の総サンプルサイズは471まで増大させ、無作為化比は2:1とした(アリロクマブ314:プラセボ157)。
第1段階解析には、第52週(最終の有効性解析)および中間の安全性解析までの有効性エンドポイントを含み、これは、共通の研究カットオフ日(最終患者の第52週訪問)まで、全ての安全性データで行った。第52週を超える脂質データの解析は、説明的なものであった。結果は本明細書に提示されている。
主効能解析集団は、全て無作為化された、評価可能な主要効能エンドポイントを有する患者、すなわち、入手可能なベースライン算定LDL−C値および第24週までの解析ウィンドウの1つ内の少なくとも1つの入手可能な算出LDL−C値(全ての算出LDL−C値オントリートメントおよびオフトリートメントを含む)を有するものとして定義される処置企図(ITT)集団であった。
効能エンドポイントの主解析は、ITTアプローチを使用して実施し(上記で定義されたITT集団に基づいて)、患者が処置を継続していたか否かに関わらず、全ての脂質データを含んだ。これは、主および肝要な副次的エンドポイントについて定義されるITT被推定値に対応する。さらに、分析はまた、オントリートメントアプローチを使用して実施された(上記で定義されるmITT集団に基づいて)、効能処置期間の間に収集された脂質データを含む。これは、肝要な副次的エンドポイントのオントリートメント被推定値に対応する。
ルでこれらの推定値の相違を試験した。
安全性解析は、実際に受けた処置に従って安全性集団で実施した説明的なものであった。安全性解析は、二重盲検IMPの第1の用量から最後の二重盲検注射後70日までの時間として定義されるTEAE期間に焦点を合わせた。オープンラベル延長研究(LTS13643)において、患者を包括した後に、発症し、悪化し、重篤になったTEAEまたは生じるPCSAは、TEAE期間において考慮しなかった。TEAE期間は、共通研究カットオフ日で切り詰められた。
研究の患者
患者説明責任
486名の無作為化患者(それぞれ、アリロクマブ群およびプラセボ群で、323名の患者および163名の患者)のうち、アリロクマブ群の1名の患者は処置せず、したがって、これは安全性集団に含まなかった。この患者はまた、ITT集団からも除外された(1日目に患者が同意を取り下げたので第24週までの解析ウィンドウの1つの中にLDL−C値はない)。
研究内訳、曝露および安全性解析は、研究に共通のカットオフ日(最終患者の第52週訪問日として定義)までの全てのデータを用いて評価した。したがって、この第1の段階解析は、数名の患者について第52週を超え、第78週または追跡調査訪問までのデータを含む。
アリロクマブ群におけるベースラインでの人口統計学特性、疾患特性および脂質パラメータは、プラセボ群と比較して同様であった(表4を参照されたい)。遺伝子型判定(39%)またはWHOもしくはサイモン・ブルーム基準(61%)と診断された486名のheFH患者を、アリロクマブ(75mg(Q2W)であって、可能性としては150m
g(Q2W)までアップタイトレーションした)またはプラセボに無作為化した(2:1)(それぞれ、323対163)。無作為化集団の半分(51%)が、少なくとも1つの冠動脈心疾患(CHD)歴または複数のCHDリスク因子(これらの患者が極めた高い心血管リスクにあると定義)を有した。人口統計学的特性、疾患特性および脂質パラメータは、ベースラインでは、プラセボ群と比較してアリロクマブ群で同様であった。全ての患者をスタチンで処置し、82%は、高強度スタチン(アトルバスタチン(40〜80mg/日)またはロスバスタチン(20〜40mg/日))として定義した用量を受け、および57%は、スタチンに加えてエゼチミブを受けた。ベースラインでの平均(SD)算定LDL−Cは、144.6(49.7)mg/dL[3.75(1.29)mmol/L]であった。
が少ない。
注射剤に対する曝露は、処置群にわたって同様であって、平均曝露は59週間であった。
主要効能エンドポイント
ITT解析は、第52週までオントリートメントおよびオフトリートメントで収集した全てのLDL−C値を含んだ。第24週におけるLS平均推定値を用い、ITT集団でのMMRMモデルに基づいて、主要エンドポイント(ベースラインから第24週までの算定LDL−Cの変化率)を解析した。アリロクマブ群の患者32名(9.9%)およびプラセボ群の患者14名(8.6%)は、第24週における算定LDL−C値を有さなかった。これらの欠測値をMMRMモデルによって考慮した。
ベースラインから第24週までのLDL−Cの変化率の統計的に有意な減少が、プラセボ群(ベースラインに対するLS平均+9.1%)と比較してアリロクマブ群(ベースラインに対するLS平均−48.8%)で観察された(プラセボに対するLS平均差−57.9%、p<0.0001)。アリロクマブ群では、ベースラインからのLDL−C低下が、第4週から観察され、研究全体を通じて第78週まで維持された(図2および表10を参照されたい)。
表11は、階層的順序で肝要な副次的エンドポイントに関する解析結果を要約する。全ての肝要な副次的エンドポイントは、階層的試験手順に従って統計的に有意である。
アリロクマブは、処置期間の間十分に耐容された。
序論
本研究の目的は、追加の脂質修飾治療(LMT)の有無に拘らず最大投与可能スタチン治療に対する患者のLDL−C処置目標値に到達できなかったヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者において、脂質パラメータを改善するのにおける、アリロクマブの有効性および安全性を評価することであった。他のLMTの有無に拘らず最大投与可能1日用量のスタチン治療に対する目標値に到達できなかった患者を、この研究に登録して、彼らのバックグラウンド処置は、この研究全体にわたって維持した。
この研究の主な目的は、heFHを有する患者での処置の24週間後にプラセボと比較
した、他のLMTと共にまたはなしでの、安定した1日最大投与可能スタチン治療に対する追加治療としてのアリロクマブによるLDL−Cの低下を実証することであった。
この研究は、その患者のLMT(すなわち、安定した最大投与可能1日用量スタチン治療+/−他のLMT)を用いて十分に制御されていなかったheFHを有する患者における、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多国籍研究であった。十分に制御されていないとは、記録されたCVD歴のある患者ではスクリーニング訪問(第2週)時にLDL−C≧70mg/dL(1.81mmol/L)であるか、または記録されたCVD歴のない患者では、スクリーニング訪問(第2週)時にLDL−C≧100mg/dL(2.59mmol/L)として定義した。患者は2:1の比に無作為化して、75mgのアリロクマブまたはプラセボのいずれかをSC注射を、隔週で、他のLMTの有無に拘らず安定した最大投与可能1日用量スタチン治療(アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチン)に加えて、受けた。無作為化は、心筋梗塞(MI)または虚血性脳卒中のいずれかの既往歴、およびスタチン処置(いかなる1日用量であれシンバスタチン、アトルバスタチン40mg未満/日、またはロスバスタチン20mg未満/日に対して、アトルバスタチン40mg〜80mg/日またはロスバスタチン20mg〜40mg/日)によって階層化した。
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Therapeutic Lifestyle C
hanges [NCEP ATP III TLC]食事/付表5と同等)をとるように求めた。スタチンまたは他のLMT(妥当な場合)の1日用量は、スクリーニングから研究訪問の終わりまで、安定したままであるべきである。第24週で開始して、バックグラウンドLMTは、後で記載するような特定の条件下で改変してもよい。実施例2の表1は、この実施例に関連しており、かつ高コレステロールについてのTLC食事の要約を示す。
患者の集団は、他のLMTの有無に拘らずスクリーニング訪問(−第2週)前に少なくとも4週間、スタチンの安定した最大投与可能1日用量で十分に制御されなかった、heFHを有する患者から構成された。
安定したレジメンで下垂体/副腎疾患のための補充治療として使用した場合を除く、全身性コルチコステロイド薬の使用。注記:局所的、関節内、鼻、吸入および眼科的ステロイド治療は、「全身性」とみなさず、許可する;26)レジメンがスクリーニング訪問(−第2週)の前の過去6週間安定しており、かつ研究中にそのレジメンを変更する計画がない場合を除く、連続的なエストロゲンまたはテストステロンホルモン補充治療の使用;27)適切に処置された基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、過去5年以内の癌歴;28)陽性のHIV試験の既往歴;29)1カ月以内または5半減期以内、いずれか長い方で、アリロクマブトレーニング用プラセボキット以外に何らかの治験薬を摂取した患者;30)アリロクマブまたは何らかの他の抗PCSK9モノクローナル抗体の少なくとも1用量を用いて他の臨床研究で以前に処置された患者;31)次のような条件/状況:a)治験責任医師または任意の治験補助医師の判断で、研究の安全な完了を妨げるかもしくはエンドポイントの評価を制約することになる、スクリーニング時に特定される何らかの臨床的に有意な異常;例えば、重大な全身性疾患、余命の短い患者;あるいはb)治験責任医師または任意の治験補助医師によって何らかの理由でこの研究に不適切とみなされる患者、例えば、次の患者:i)予定された訪問などの特定のプロトコール要件を満たすことができないと判断される患者;ii)患者または治験責任医師により長期間の注射を投与または耐容することができないと判断される患者;iii)治験責任医師または任意の治験補助医師、薬剤師、研究コーディネーター、またはプロトコールの実施に直接関与する他の研究スタッフもしくはその親族など;iv)治験責任医師が感じる、実際のまたは予測される何らかの他の条件(例えば、地理的、社会的条件)の存在;32)(他に注記しない限り、無作為化の第0週の検査を含まない)スクリーニング期間中の検査所見:i)B型肝炎表面抗原またはC型肝炎抗体についての検査陽性(反射試験によって確認);ii)妊娠の可能性がある女性における血清ベータhCGまたは尿妊娠検査(第0週を含む)の陽性;iii)TG>400mg/dL(>4.52mmol/L)(1回の再検査を許可する);iv)4変数のMDRD研究方程式に従ってeGFR<30mL/分/1.73m2(中央検査室で算定);v)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)>3×正常の上限(ULN)(1回の再検査を許可する);CPK>3×ULN(1回の再検査を許可する);vii)TSH<正常の下限(LLN)または>ULN(1回の再検査を許可する)。
研究処置は、腹部、太もも、または上腕の外側領域に投与される自己注射器で与えられる、75mgまたは150mgの用量のアリロクマブまたはプラセボの1mLの単回SC注射であった。研究対象薬物の最初の注射は、臨床施設で、患者をこの研究に無作為化した後できるだけ早く投与した。患者は、最初の注射後30分間、臨床部位でモニターした。患者/介護者は、投薬スケジュールに従って診療所の外でその後の注射を施した。臨床の研究訪問が投与と同時の日には、研究対象薬物の投与は、全ての研究評価を行って、全ての実験室サンプルを収集した後に投与した。研究対象薬物の皮下投与は、1日のほぼ同じ時間で、隔週で投与すべきである(患者の好みに基づいて);ここでは、+/−3日間のウィンドウ内におさまるような投与は許可した。
タチンを受けており、そのためスタチンのアップタイトレーションまたは切り換えは、選択肢ではなかった。さらにLDL−Cを低下するために、治験責任医師は以下を追加することを検討してもよかった:コレステロール吸収阻害剤(エゼチミブ)、または胆汁酸結合封鎖剤(樹脂コレスチラミンおよびコレスチポール、またはコレセベラム、非吸収性ポリマー)。以下の脂質修飾剤もまた考慮してもよい:フィブラート(注記:筋障害のリスクのために、スタチンなどの他のコレステロール低下薬とフィブラートとを併用する場合は、注意を払うべきである。フィブレートをスタチンと組み合わせる場合、フェノフィブラートが、スタチンのグルコン酸抱合に影響しないので、選ばれるフィブラートである。プロトコールによって許される唯一のフィブラートは、フェノフィブラートであった;ニコチン酸(ナイアシン)(注記:ナイアシンは血糖値を上げるが、血糖値が維持される場合は、糖尿病を有する人では脂質障害を修飾するのに有効であることが示されている)。
ベースライン特性は、標準的な人口統計学(例えば、年齢、人種、体重、身長など)、疾患特性、例としては、各患者の病歴、および薬歴を含んだ。
LDL−C値は、最初の研究対象薬物注射の前に得られた最後のLDL−Cレベルであった。第24週の算定LDL−Cは、第24週の解析ウィンドウ内、および主要な有効性期間の間に得られたLDL−Cレベルであった。主要な有効性期間とは、最初の二重盲検の研究対象薬物注射から、最終の二重盲検の研究対象薬物注射後21日まで、または第24週の解析ウィンドウの上限まで、いずれか早い方の時間として定義した。全ての算定LDL−C値(予定または予定外、空腹時または非空腹時)は、上記の定義によって適切である場合、これを用いて、主要有効性エンドポイントの値を得てもよい。
g/dL(1.81mmol/L)または前CVDなしの患者では<100mg/dL(2.59mmol/L)に達する患者の割合;3)第24週でLDL−C<100mg/dL(2.59mmol/L)に達する患者の割合;4)第12週でLDL−C<100mg/dL(2.59mmol/L)に達する患者の割合;5)第12週でLDL−C<70mg/dL(1.81mmol/L)に達する患者の割合;6)ベースラインから第12週、第24週、第52週および第78週までの算定LDL−C(mf/dLおよびmmol/L)の絶対変化;7)ベースラインから第52週および第78週までのApoB、非HDL−C、総C、Lp(a)、HDL−C、空腹時TG、およびApoA−1の変化率;8)ベースラインから第12週、第24週、第52週および第78週までのApoB/ApoA−1の比の変化;9)第12週、第24週、第52週および第78週で、ApoB<80mg/dL(0.8g/L)である患者の割合;10)第12週、第24週、第52週および第78週で、非HDL−C<100mg/dLである患者の割合;11)第12週、第24週、第52週および第78週で、算定LDL−C<70mg/dL(1.81mmol/L)であるか、および/または算定LDL−Cの低下≧50%(算定LDL−C≧70mg/dL[1.81mmol/L]の場合)である患者の割合。
次の訪問を計画した:
訪問1/スクリーニング/−14〜−8日目;訪問2/スクリーニング/−7日目(+/−3日);訪問3/ベースライン/第0週/1日目;訪問4/第4週/29日目(+/−7日);第6訪問/第12週/85日目(+/−3日);訪問7/第16週/113日目(+/−7日);訪問8/第24週/169日目(+/−3日)/主要エンドポイント評価;訪問9/第36週/253日目(+/−7日);訪問10/第52週/365日目(+/−5日);訪問11/第64週/449日目(+/−7日);訪問12/第78週/547日目(+/−5日);および研究の終わり/訪問13/第86週/603日目(+/−7日)。
45名の患者の総サンプルサイズ(アリロクマブでは30、およびプラセボでは15)は、0.05という両側有意差水準で30%というLDL−Cの平均変化率の差を検出するのに95%の検出力を有し;25%という共通の標準偏差、および45名の患者の全て
が、評価可能な主要エンドポイントを有することを仮定する。
治療企図集団
無作為化集団には、全ての無作為化した患者を含み、無作為化によって割り当てられた処置に応じて解析した。
mITT集団とは、研究対象薬物の少なくとも1用量または用量の一部を摂取し、かつ評価可能な主要エンドポイントを有した全ての無作為化集団として定義した。このエンドポイントは、以下の両方の条件が満たされた場合、評価可能とみなされた(すなわち、有効性処置期間):1)ベースラインの算定LDL−C値の利用可能性;ならびに2)有効性処置期間の間および第24週までの解析ウィンドウの1つの中の少なくとも1つの算定LDL−C値の利用可能性。有効性処置期間は、最初の二重盲検研究対象薬物注射から最終の二重盲検研究対象薬物注射後21日までの時間として定義する。
安全性解析について考慮される安全性集団は、研究対象薬物の少なくとも1用量または用量の一部を受けた無作為化集団であった。患者は、実際に受けている処置に応じて(すなわち、処置された処置群、プラセボまたはアリロクマブとして)解析された。
研究集団の記述
この研究では、全部で249名の患者を無作為化した(プラセボ群での82名およびアリロクマブ群での167名)。プラセボ群における1名の患者は、無作為化はされたが、最初のIMP注射を受ける前の同意撤回を理由として、研究処置は受けなかった。したがって、この患者は安全性集団から除外された。無作為化患者の中の2名の患者(上のプラセボ群での1名の患者およびアリロクマブ群での1名の患者)が、ベースライン後のLDL−C評価後がないせいで、ITTおよびmITT集団から除外された。
第1段階の解析データカットオフ日以降は、患者状態は、249名の無作為化患者について次の通りである:1)第78週訪問にまだ達していない継続中の患者のせいで、第78週の二重盲検処置を完了した患者は、0名(0.0%)であった;2)234名(94.0%)の患者が、なお処置継続中:プラセボ群での78名(95.1%)およびアリロクマブ群での156名(93.4%);3)9名(3.6%)の無作為化し、かつ処置した患者を第24週の前に早期に研究処置を中止した:1名(1.2%)はプラセボ群で、8名(4.8%)はアリロクマブ群。4名(1.6%)の患者は、有害事象のせいで研究処置を早期に終了した:アリロクマブ群での4名(2.4%)に対してプラセボ群での0名。3名(1.2%)の患者は、プロトコールの順守が劣るせいで研究処置を早期に終了した:プラセボ群での1名(1.2%)およびアリロクマブ群での2名(1.2%)。2名(0.8%)の患者が、種々の他の理由のせいで研究処置を早期に終了した:アリロクマブ群での2名(1.2%)に対して、プラセボ群での0名;4)13名(5.2%)の無作為化し、処置した患者が第52週の前に研究処置を早期に中止した:プラセボ群での2名(2.4%)、およびアリロクマブ群での11名(6.6%)。5名(2.0%)の患者が、有害事象のせいで研究処置を早期に終了した:アリロクマブ群での5名(3.0%)に対して、プラセボ群での0名。3名(1.2%)の患者は、プロトコールの順守が劣るせいで研究処置を早期に終了した:プラセボ群での1名(1.2%)およびアリロクマブ群での2名(1.2%)。5名(0.8%)の患者が、種々の他の理由のせいで研究処置を早期に終了した:プラセボ群での1名(1.2%)、アリロクマブ群での4名(2.4%);5)14名(5.6%)の患者が第78週の処置期間を完了する前に試験処置を早期に終了した:プラセボ群での3名(3.7%)、アリロクマブ群での11名(6.6%)。6名(2.4%)の患者が、有害事象のせいで、研究処置を早期に終了した:プラセボ群での1名(1.2%)、アリロクマブ群での5名(3.0%)。3名(1.2%)の患者が、プロトコールの順守が劣るせいで研究処置を早期に終了した:プラセボ群で
の1名(1.2%)およびアリロクマブ群での2名(1.2%)。5名(2.0%)の患者が、種々の他の理由のせいで研究処置を早期に終了した:プラセボ群での1名(1.2%)、アリロクマブ群での4名(2.4%)。
全体的に、人口統計学的特性、ベースライン疾患特性、ベースライン有効性脂質パラメータ、LMT歴およびバックグラウンドのLMT使用は、アリロクマブ群に無作為化された患者と、プラセボ群に無作為化された患者の間で相同であった(表16を参照されたい)。具体的には、アリロクマブ群における平均のベースラインLDL−Cは、134.0mg/dL(SD=41.4mg/dL)であるプラセボ群におけるものと比較して、134.6mg/dL(SD=41.1mg/dL)であって、全体的平均は、134.4
mg/dL(SD=41.1mg/dL)であった。1つの潜在的に重要な例外は、ベースラインのBMIで観察された差であって、平均のBMIは、プラセボ群での27.7kg/m2(SD=4.7kg/m2)と比較して、アリロクマブ群では28.6kg/m2(SD=4.6kg/m2)であった。
注射剤に対する曝露は、処置群にわたって同様であって、約58〜60週間の平均曝露であった。アリロクマブ処置した患者は、2〜75.9週間曝露し、かつプラセボ処置した患者は11.6〜75.7週間曝露した。ほとんど(アリロクマブ:プラセボがそれぞれ、93.5%:97.5%)の患者を、第52週より長く処置した。
の患者は、プラセボ処置群にあるか、またはアリロクマブ患者について第8週のLDL−C訪問は、アップタイトレーションのためにLDL−C<70mg/dLカットオフ未満であった。
ITT集団における主要有効性解析
主要エンドポイント(ベースラインから第24週までの算定LDL−Cにおける変化率)解析は、第24週でのLS平均推定値を用いて、ITT集団でMMRMモデルに基づいて提供される。この反復した測定アプローチには、第52週までオントリートメントおよびオフトリートメントで収集した全LDL−C値を含む。第24週で、プラセボ群での3名(3.7%)の患者およびアリロクマブ群での9名(5.4%)の患者が、算定LDL−C値を有さなかった(表15)。これらの欠測値は、MMRMモデルによって説明された。
図4は、ITT集団についてベースラインからのLDL−C LS平均(+/−SE)変化率を示すグラフである。注記:MMRM(繰り返し測定混合効果モデル)解析からとった最小二乗(LS)平均および標準誤差(SE)。
この研究では重篤なGCPノンコンプライアンスがある施設はなかった。
以下の表は、0.05有意差レベルでの統計学的検定のために階層的順序で全ての重要な副次的なエンドポイントに対する解析結果を要約したものである。この研究では、重要な副次的有効性エンドポイントの階層の最後の1つ(すなわち、Apo A−1−ベースラインから第12週までの変化率)を除き、全てについてアリロクマブ処置した患者を支持する統計学的に有意な効果を達成した。
図5は、LDL−C LS平均(+/−SE)のベースラインからの変化率を、mITT集団について、有効性処置期間の間、経時的に示すグラフである。
全体的な、人口統計学的特性、ベースライン疾患特性、ベースライン有効性脂質パラメータ、LMT歴、およびバックグラウンドLMT使用は、アリロクマブ群へ無作為化した患者とプラセボ群へ無作為化した患者との間で匹敵した。具体的には、アリロクマブ群における平均(SD)ベースラインLDL−Cは、134.0(41.4)mg/dLであるプラセボ群におけるものと比較して、134.6(41.1)mg/dLであった。
全部で248名の患者を無作為化して、研究処置の少なくとも部分的な用量を与えた(安全性集団)。下は、有害事象および対象とする事象の高レベルの要約である。
者はいなかった。
以下の結論は、研究データのこの早期の概説からとってもよい:1)この研究は、アリロクマブ処置した患者において算定LDL−Cの統計学的に有意な低下を伴う主要有効性エンドポイントを達成した;2)この研究はまた、重要な副次的有効性エンドポイントを、最終のエンドポイント(ITT集団における第12週のApo A−1(ITT解析))を除いて全て達成した;3)この第1段階解析の時点で利用可能なデータに基づいて、ベースラインでのMIまたは脳卒中の既往次第で、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症およびLDL−C>70mg/dLまたはLDL−C>100mg/dLを有する患者に対するアリロクマブの皮下投与は、一般的に安全かつ十分耐容された。
FHIおよびFHII研究のプールしたデータから、以下の結論を導くことができた:1)自己投与されたアリロクマブは、24週間後、プラセボに対して有意に大きいLDL−C低下を生じた(LS平均の差51.4〜57.9%);2)ほとんどの患者(>70%)が第24週で彼らのLDL−C目標値を達成した;3)第52週で47.1〜50.3%というLDL−C低下が、アリロクマブで達成された;4)第52週で1.7〜1.9mmol/L(65.9〜74.3mg/dL)という平均LDL−Cレベルが、アリロクマブで達成された;5)ほぼ50%の患者がアリロクマブ150mg(Q2W)までのアップタイトレーションを必要とせず、これによって多くの患者には75mg(Q2W)が十分であり得ることが示唆される;ならびに6)TEAEは、アリロクマブアームおよびプラセボアームで同様の頻度で生じた。
序論
本研究は、記録されたMIまたは虚血性脳卒中の既往のあるまたはなしで、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者を含んだ。
この研究の主な目的は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)および160mg/dL以上のLDL−Cを有する患者での処置の24週間後にプラセボと比較した、他のLMTと共にまたはなしでの、安定した1日最大投与可能量スタチン治療に対する追加治療としてのアリロクマブによるLDL−Cの低下を実証することであった。
これは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、非釣り合い型(2:1、アリロクマブ:プラセボ)、多施設、多国間研究であって、彼らのLMT(すなわち、安定した1日最大投与可能量スタチン治療+/−他のLMT)の有無に拘らずヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)および160mg/dL以上のLDL−Cを有する患者でのアリロクマブの有効性および安全性を評価するための研究であった。無作為化は、心筋梗塞(MI)または虚血性脳卒中の既往歴[イエス/ノー]、およびスタチン処置(いかなる1日用量であれシンバスタチン、アトルバスタチン40mg未満/日またはロスバスタチン20mg未満/日に対して、アトルバスタチン40〜80mg/日またはロスバスタチン20〜40mg/日)によって階層化した。無作為化後、患者は、安定した1日最大投与可能量スタチン治療+/−他のLMTに加えて、78週間の期間にわたって、二重盲検研究処置(アリロクマブまたはプラセボのいずれか)を隔週で受けた。
組み入れ基準は次の通りであった:1)スクリーニング訪問(−第3週)前に安定した用量で他の脂質修飾治療(LMT)の有無に拘らずスタチン**の最大投与可能1日用量で十分に制御されなかったヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)*を有する患者。
合、スクリーニング訪問(−第3週)の前またはスクリーニングから無作為化まで、少なくとも4週間の安定した用量のLMT(スタチンを含む)および/または少なくとも6週間のフェノフィブラートにない;4)現在、シンバスタチン、アトルバスタチン、またはロスバスタチン以外のスタチンを摂取している;5)シンバスタチン、アトルバスタチン、またはロスバスタチンを毎日摂取していないか、または登録した用量で摂取していない;6)アトルバスタチン80mg、ロスバスタチン40mg、またはシンバスタチン40mgを超える1日用量(1年より長い間シンバスタチン80mgを受けており、適格である、患者は除く);7)スクリーニング訪問(−第3週)の6週間以内、またはスクリーニングと無作為化訪問の間のフェノフィブラート以外のフィブラートの使用;8)スクリーニング訪問(−第3週)の前少なくとも4週間、またはスクリーニングと無作為化訪問の間、安定した用量/量でなかった、脂質に作用し得る栄養補助食品または市販薬の治療の使用;9)スクリーニング訪問(−第3週)の4週間以内、またはスクリーニングと無作為化訪問との間の紅色酵母米製品の使用;10)スクリーニング訪問(−第3週)の前2週間以内に血漿交換処置を受けたか、またはこの研究の間にその処置を受ける計画がある患者;11)最近の(スクリーニング訪問[−第3週]の前3カ月以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の)MI、入院につながる不安定狭心症、経皮冠動脈形成術(PCI)、冠動脈バイパス移植手術(CABG)、制御されない心不整脈、脳卒中、一過性脳虚血発作(TIA)、頸動脈血行再建術、末梢血管疾患のための血管内手術または外科的介入;12)予定されたPCI、CABG、頸動脈または末梢血行再建をこの研究中に受けるように計画されている;13)スクリーニング訪問または無作為化訪問時の収縮期血圧>160mmHgまたは拡張期血圧>100mmHg;14)過去12カ月以内のニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスIIIまたはIV心不全歴;15)出血性脳卒中の既往歴;16)スクリーニング訪問(−第3週)時に18歳または法律上成人、いずれか高い方の年齢未満;17)スクリーニング訪問(−第3週)の前にコレステロール低下食についての事前指導を受けていない患者;18)新しく診断(無作為化訪問[第0週]の前3カ月内)または制御不十分(スクリーニング訪問[−第3週]の際のHbA1c>9%)の糖尿病;19)血清脂質またはリポタンパク質に影響することが公知の制御されていない何らかの臨床的に有意な内分泌疾患の存在。注記:甲状腺補充療法の患者は、投薬量が、スクリーニング前およびスクリーニングと無作為化訪問の間、少なくとも12週間にわたって安定であり、TSHレベルが、スクリーニング訪問時に中央実験室の正常範囲内である場合、含まれてもよい;20)スクリーニング訪問(−第3週)の前12カ月内の肥満手術の既往;21)スクリーニング訪問(−第3週)の前2カ月内に5kgを超える変動で規定される不安定な体重;22)ホモ接合性FHの既往歴;23)PCSK9の機能喪失(すなわち、遺伝子突然変異または配列変異)の既往が知られている;24)無作為化訪問(第0週)の前少なくとも6週間の、安定したレジメンで下垂体/副腎疾患のための補充治療として使用した場合を除く、全身性コルチコステロイド薬の使用。注記:局所的、関節内、鼻、吸入および眼科的ステロイド治療は、「全身性」とみなさず、許可する;25)レジメンがスクリーニング訪問(−第2週)の前の過去6週間安定しており、かつ研究中にそのレジメンを変更する計画がない場合を除く、連続的なエストロゲンまたはテストステロンホルモン補充治療の使用;26)適切に処置された基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、過去5年以内の癌歴;27)HIV陽性の既往歴;28)1カ月以内または5半減期以内、いずれか長い方で、アリロクマブトレーニング用プラセボキット以外の何らかの治験薬を摂取した患者;29)アリロクマブまたは何らかの他の抗PCSK9モノクローナル抗体の少なくとも1用量を用いて他の臨床試験で以前に処置された患者;30)スクリーニング期間中に同意を撤回する患者(継続する意思がないか、または再訪問しない患者);31)次のような条件/状況、治験責任医師または任意の治験補助医師の判断で、研究の安全な完了を妨げるかもしくはエンドポイントの評価を制約することになる、スクリーニング時に特定される何らかの臨床的に有意な異常;例えば、重大な全身性疾患、治験責任医師または任意の治験補助医師によって何らかの理由でこの研究に不適切とみなされる余命の短い患者、例えば、
:a)予定された訪問などの特定のプロトコール要件を満たすことができないと判断される患者;b)患者または治験責任医師により長期間の注射を投与または耐容することができないと判断される患者;c)治験責任医師もしくは任意の治験補助医師、薬剤師、研究コーディネーター、またはプロトコールの実施に直接関与する他の研究スタッフもしくはその親族など;d)治験責任医師が研究期間に患者の参加を限定もしくは制限することになると感じる、実際のまたは予測される何らかの他の条件(例えば、地理的、社会的条件・・・)の存在;32)スクリーニング期間(無作為化の第0週の検査を含まない)の間の検査所見:a)B型肝炎表面抗原またはC型肝炎抗体についての検査陽性;b)妊娠の可能性がある女性における血清ベータhCGまたは尿妊娠検査(第0週を含む)の陽性;c)トリグリセリド>400mg/dL(>4.52mmol/L)(1回の再検査を許可する);d)4変数のMDRD研究方程式によってeGFR<30mL/分/1.73m2(中央検査室で算定);e)ALTまたはAST>3×ULN(1回の再検査を許可する);f)CPK>3×ULN(1回の再検査を許可する);g)TSH<正常の下限(LLN)または>ULN(1回の再検査を許可する)。
無菌アリロクマブ薬物製品は、ヒスチジン、pH6.0、ポリソルベート20、およびスクロース中で150mg/mLの濃度で供給した。薬物製品は、自己注射器中の体積1mLとして供給した。
かし、±3日のウィンドウピリオドを有することが許容された。その日のその時間は、患者の好みに基づいた。
ンまたは他のLMTの用量調節、中止または開始は、治験責任医師の判断に従って最優先事項(中央検査室によって発せられるトリグリセリドの警告を含むが、これに限定されない)がそのような変更を正当化する例外的事情がなければ、この時期に行うべきではなかった。
追跡調査訪問)、有効な避妊方法をとる必要があった。
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから第24週までの算定LDL−Cの変化率であって、これは次のように定義した:100×(第24週の算定LDL−C値−ベースラインの算定LDL−C値)/ベースラインの算定LDL−C値。ベースラインの算定LDL−C値は、最初の二重盲検IMP注射の前に得られた最後のLDL−Cレベルであった。第24週の算定LDL−Cは、第24週の解析ウィンドウ内、および主要な有効性期間の間に得られたLDL−Cレベルであった。主要な有効性期間とは、最初の二重盲検のIMP注射から、最終の二重盲検のIMP注射後21日まで、または第24週の解析ウィンドウの上限まで、いずれか早い方の時間として定義した。全ての算定LDL−C値(予定または予定外、空腹時または非空腹時)は、上記の定義によって適切である場合、これを用いて、主要有効性エンドポイントの値を得てもよい。
ポイントについてと同じ定義および規則;15)ベースラインから12週までの空腹時TGの変化率。ベースラインから第12週までの算定LDL−Cにおける変化率についてと同じ定義および規則;16)ベースラインから第24週までのApo A−1の変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則;17)ベースラインから第12週までのApo A−1の変化率。ベースラインから第12週までの算定LDL−Cにおける変化率についてと同じ定義および規則。
化訪問の最初に予定したサンプルは、IMP注射の前(投与前)に得た。追跡調査訪問時に抗アリロクマブ抗体について240以上の力価を有した患者は、最終投与後6〜12カ月で、およびその後は、力価が240未満に戻るまでほぼ3〜6カ月ごとに、追加して抗体サンプルをとった。抗アリロクマブ抗体サンプルは、確証された非定量的な力価に基づくブリッジングイムノアッセイを用いて解析した。これは最初のスクリーニング、薬物特異性に基づく確認アッセイ、およびサンプル中の抗アリロクマブ抗体の力価の測定を包含した。検出の下限はほぼ1.5ng/mLであった。ADAアッセイで陽性だったサンプルを、確証された、非定量的、競合リガンド結合アッセイを用いて中和抗体について評価した。モノクローナル陽性のコントロールの中和抗体に基づく検出の下限は、390ng/mLであった。
1日目/第0週(無作為化訪問)後の全ての訪問について、特定の日数の時間枠が許可された。訪問のウィンドウピリオドは、第12週および第24週では±3日であって、第52週および第78週では±5日であって、全ての他の施設訪問に関して、これは、二重盲検処置期間、および追跡調査期間の間±7日であった。無作為化訪問(1日目/第0週)については+3日のウィンドウピリオドが許可され、および注射訓練訪問(−第1週)のためのスクリーニングについては±7日のウィンドウピリオドが許可された。
問3/第0週/1日+3日);訪問4/第4週/29日±7日):;訪問5/第8週/57日±7日);訪問6/第12週/85日±3日;訪問7/第16週/113日±7日):訪問8/第24週/169日±3日;訪問9/第36週/253日±7日;訪問10/第52週/12カ月/365日±5日;訪問11/第64週/449日±7日;訪問12/第78週/18カ月/547日±5日(処置訪問の終わり);および訪問13/第86週/603日±7日(追跡調査訪問)。
モニターされた安全性事象とは、患者が報告したか、または治験責任医師が注目した治療創発的有害事象(TEAE)、重篤な有害事象(SAE)、処置中止につながるTEAE、特に対象とするAE(判定結果によって確認された、局所注射部位反応、アレルギー事象、選択された神経学的事象、および心血管事象)の出現、実験室パラメータにおけるPCSA(潜在的に臨床的に有意な異常)の出現、糖尿病または血糖制御障害の専門的な解析、および2連続のLDL−C<25mg/dLのある患者であった。
サンプルサイズ決定:
45名の患者の総サンプルサイズ(アリロクマブでは30名、およびプラセボでは15名)は、0.05という両側有意差水準で、かつ25%という共通の標準偏差を仮定して、30%というLDL−Cの平均変化率の差を検出するのに95%の検出力を有し、これらの45名の患者の全てが、評価可能な主要エンドポイントを有する。この第1段階解析で12カ月間アリロクマブに少なくとも50名の患者が曝露されるように、そして最初の3カ月間にわたって10%という脱落率および3〜12カ月にわたって20%という脱落率を仮定して、最終の総サンプルサイズは105名の患者、無作為化比は2:1(アリロクマブ70:プラセボ35)で選択した。
第1段階解析には、第52週(最終有効性解析)までの有効性エンドポイント、および中間安全性解析を含み、これは、共通の研究カットオフ日(最終患者の第52週訪問)まで、全ての安全性データで行った。第52週を超える脂質データの解析は、記述的であった。第1段階解析の結果を本明細書に示す。
主要有効性解析集団は、治療企図(ITT)集団であって、これは、評価可能な主要エンドポイントを有した全ての無作為化患者として定義され、すなわち、利用可能なベースラインの算定LDL−C値、および少なくとも1つの利用可能な算定LDL−C値を、第24週までの解析ウィンドウの1つの中に有する集団であった(オントリートメントおよびオフトリートメントの全ての算定LDL−Cを含む)。
の無作為化患者を含んだ。
有効性エンドポイントの主要解析は、患者が治療を継続するか否かに関わらず、全ての脂質データを含む、ITTアプローチ(上記で定義されるITT集団に基づく)を用いて行った。これは、主要かつ重要な副次的エンドポイントについて定義されたITT被推定値に相当する。さらに、解析はまた、有効性処置期間の間に収集した脂質データを含む、オントリートメントアプローチ(上記で定義されるmITT集団に基づく)を用いて行った。これは、重要な副次的エンドポイントのオントリートメント被推定値に相当する。
ィック回帰に従う、失われた値の取り扱いのための複数のインピュテーションアプローチ、および無作為化因子によって層別化した(IVRSのような)、共変数として対応するベースライン値を用いて解析した。プラセボに対するオッズ比の総合推定値、95%CI、およびp値を得た(SAS MIANALYZE手順を通じて)。
安全性解析は、記述的であって、実際に受けた処置に従って、安全性集団で行った。安全性解析は、最終の二重盲検の注射後、二重盲検の第1の用量から70日までの時間として定義されたTEAE期間に集中した。オープンラベル延長研究(LTS13643)中に患者を包括した後に、発症したか、悪化したか、もしくは重篤になったTEAE、または生じたPCSAは、TEAE期間とはみなさなかった。TEAE期間は、共通の研究カットオフ日で短縮した。
研究患者
患者の説明責任
107名の無作為化患者(アリロクマブ群およびプラセボ群で、それぞれ、72名の患者および35名の患者)のうち、アリロクマブ群の1名の患者は、なんらベースラインの算定LDL−C値を有さず、したがって、ITT集団およびmITT集団には含まれなかった。
研究内訳、曝露、有効性および安全性解析は、研究の共通のカットオフ日(最終患者の第52週訪問日として定義)までの全てのデータを用いて評価した。したがって、この第1段階解析は、数名の患者について、第52週までの有効性データ、ならびに第52週を超え第78週または追跡調査訪問までの安全性データを含んだ。患者の内訳は、図12に示した。
。結果を欠測した理由は次の通りであった:17サンプルは、早期の研究中止のせいで行わず、これには2つの閉鎖した施設からの11名の患者を含んだ;3サンプルは、解析時間ウィンドウの外側で行った;1サンプルは、第52週を行わなかったせいで行わなかった;1つは欠測サンプルだが、第52週訪問は行った;そして3サンプルは利用可能であるが、測定は行えなかった(TG>400mg/dL[>4.52mmol/L]および溶血反応)。
集団特性の要約:
遺伝子型判定(17.8%)、およびWHO/Dutch Lipid Network基準(>8点のスコア)または明確なFHに関するサイモン・ブルーム基準(82.2%)によって診断された107名のHeFH患者を、アリロクマブ(150mg(Q2W))またはプラセボに対して2:1に無作為化した。
注射に対する曝露は、処置群にわたって同様であって、平均曝露は、プラセボ群では60.7週間、およびアリロクマブ群では58.3週間であった。注射剤の曝露期間は、最終注射日が未知であるせいでアリロクマブ群における1名の患者では算出できなかった。
主要有効性エンドポイント
ITT解析は、第52週まで、オントリートメントおよびオフトリートメントで収集された全ての算定LDL−C値を含む。主要エンドポイント(ベースラインから第24週まで、算定LDL−Cにおける変化率)解析は、第24週でLS平均推定値を用いて、ITT集団でMMRMモデルに基づいて提供される。アリロクマブ群での9名(11.3%)
の患者およびプラセボ群での2名(5.7%)の患者は、第24週で算定LDL−C値を有さなかった。これらの欠測値をMMRMモデルによって考慮した。
ベースラインから第24週までのLDL−Cにおける変化率における統計学的に有意な減少が、プラセボ群(ベースラインに対するLS平均−6.6%)に比較してアリロクマブ群(ベースラインに対するLS平均−45.7%)で観察された(プラセボ(SE)に対するLS平均差−39.1%(6.0%)、p<0.0001)(表31を参照されたい)。これは、アリロクマブ群における−90.8(6.7)mg/dLおよびプラセボ群における−15.5(9.5)mg/dLという絶対値低下(SD)に相当する(表33を参照されたい)。個々の患者によるLDL−Cのベースラインから第24週までの変化率を図13に示す。全ての患者は、バックグラウンドのスタチンにあった(最大耐用レベル)。あるサブセットの患者も、さらなる脂質低下治療を受けた。
次の表は、重要な副次的エンドポイントに対する解析結果を、階層的順序で要約したものである。全ての重要な副次的エンドポイントは、含まれる第24週のLp(a)エンドポイント(ITT被推定値)まで階層的試験手順によって統計学的に有意である。
治療創発的有害事象(TEAE)を経験した患者の割合は、この研究では、プラセボ群(71.4%)と比較してアリロクマブ群において(61.1%)低かった。重篤なTEAEを経験した患者の割合は、処置群の間で同様であった。同様の割合の患者が、処置中止につながるTEAEを経験した(プラセボおよびアリロクマブ群において、それぞれ、1名の患者(2.9%)および3患者(4.2%))。これらの結果は、以前のアリロクマブ第2/3相のプラセボ対照研究でTEAEを経験した患者の割合と一致している(それぞれ、アリロクマブ群およびプラセボ群で2476名および1276名の患者から生じ
る)。具体的には、この研究では、TEAEは、それぞれアリロクマブ対プラセボ群について、75.8%対76.4%であって、治療創発的SAEは、13.7%対14.3%であって、死亡につながるTEAEは、0.5%対0.9%であって、そして中止につながるTEAEは、5.3%対5.1%であった。
最大投与可能スタチン(別のLLTと共にまたはなしで)に関わらず、HeFHおよび高いベースラインレベルのLDL−Cを有する患者に関する以下の結論を、ODYSSEY HIGH FH研究から導くことができる:1)自己投与されたアリロクマブは、24週間後に、プラセボに対して有意に大きいLDL−C低下を生じ、LDL−Cにおけるベースラインから低下する絶対平均は、プラセボでの−15.5mg/dLに対してアリロクマブで第24週では−90.8mg/dLであって、得られたLDL−Cレベルは、プラセボでの182mg/dLに対して第24週でアリロクマブでは107mg/dLであった;2)ベースラインのLDL−C>190mg/dLに関わらず、アリロクマブ患者のうち32%がLDL−C<70mg/dLに達した;3)57%のアリロクマブ患者が、第24週でLDL−C<100mg/dLを達成した;4)アリロクマブは、一般的に、十分耐容されて、TEAEは、アリロクマブおよびプラセボアームで同様の頻度で生じた。
背景:
以前の研究によって、脂質低下治療(LLT)で処置したヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(HeFH)患者の約20%だけが、≦2.5mmol/L[97mg/dL]という事前に定義されたLDL−C標的レベルを達成したことが示された。アリロクマブ対プラセボの有効性および安全性を、4つの、18カ月の、プラセボ対照のODYSSEYトライアル(FHI、FHII、HIGH FH、LONG TERM)から、最大投与可能スタチン±他のLLTにある1254名のHeFH患者で研究した。これは、第3相臨床トライアルプログラムで研究したHeFHを有する患者の単一最大収集に相当する。LONG TERM研究の説明は、本明細書においてその全体が参照によって組み入れられる、Robinson et al.,(2015)NEJM 372:16 1489〜99頁に示される。
データは、最初のアリロクマブの用量でプールした。FH I/IIでは、LDL−Cレベル≧1.81/2.59mmol/L[70/100mg/dL]である患者は、CVのリスク次第で、プラセボ(N=244)またはアリロクマブ75mg(Q2W)(N=488)を受けた;アリロクマブ用量は、もし第8週でLDL−C≧1.81mmol/L[70mg/dL](41.8%の患者)である場合、第12週で150mg(Q2W)まで増大した。別々に、データを、HIGH FH(LDL−C≧4.14mmol/L[160mg/dL])から、およびHeFHを有する患者のサブセットは、LONG TERM(LDL−C≧1.81mmol/L[70mg/dL])(ここで患者は、プラセボ(N=180)またはアリロクマブ150mg(Q2W)(N=342)を受けた)からプールした。全ての用量は、1−mLの皮下(SC)注射であった。ベースラインからのLDL−Cの変化のためのデータは、第52週までプールした。
ベースラインのLDL−Cレベルおよび処置によるベースラインからの変化を、表37に示す。プラセボと比較して、アリロクマブは、LDL−Cを第12週で、それぞれ、75および150mg(Q2W)用量について、49%および61%まで低下した(p<0.0001)。第24週で、LDL−C低下は、それぞれ、アリロクマブ対プラセボで、56%(アリロクマブ75mg(Q2W)、可能性としては第12週で用量増大)および59%(アリロクマブ150mg(Q2W))であった(p<0.0001)。両方の用量レジメンに関して、高いベースラインのLDL−Cレベルに関わらず、LS平均LDL−Cレベル約2mmol/L[77mg/dL]が、第12週で達成され(表37)、低下は第52週にわたって維持された。追加の有益な効果が、非HDL−CおよびApo Bを含む他のパラメータで観察された。
HeFHを有する1254名の患者のこの大きいコホートでは、アリロクマブは、平均LDL−Cレベルを、第24週〜第52週の処置で、現在のLLTでは今までに得られなかったレベルである<2mmol/L[77mg/dL]まで低下した。
Claims (92)
- 他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者を処置する方法であって、PCSK9阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤の1用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
- heFHの診断は、遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われる、請求項1に記載の方法。
- 臨床基準は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症についてのサイモン・ブルーム登録者診断基準またはスコア>8のWHO/Dutch Lipid Network基準のいずれかである、請求項2に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/6および11/15からなる群から選択される重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む、請求項4に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号11のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項6に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項8に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体と同じ、PCSK9上のエピトープと結合する、請求項4に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体とPCSK9との結合について競合する、請求項4に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約75mgの用量で、2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項4に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが<70mg/dLである場合、約75mg用量が維持される、請求項12に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが≧70mg/dLのままで
ある場合、約75mg用量は中止され、その後、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が約150mgの用量で2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項12に記載の方法。 - PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合タンパク質は、約150mgの用量で2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項4に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と併用して患者に投与される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約40mg〜約80mgの1日用量を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約20mg〜約40mgの1日用量を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約80mgの1日用量を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与される、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
- (a)患者の低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)の少なくとも40%の低減;
(b)患者のアポリポタンパク質B(アポB)の少なくとも30%の低減;
(c)患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール(非HDL−C)の少なくとも40%の低減;
(d)患者の総コレステロールの少なくとも20%の低減;
(e)患者の高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)の少なくとも3%の増大;
(f)患者のトリグリセリドの少なくとも5%の低減;
(g)患者のリポタンパク質a(Lp(a))の少なくとも20%の低減;および
(h)患者のアポリポタンパク質A−1の少なくとも1%の増大
からなる群から選択される少なくとも1つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。 - 他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者において低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)を低減する方法であって、PCSK9阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤の1用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
- heFHの診断は、遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われる、請求項22に記載の方法。
- 臨床基準は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症についてのサイモン・ブルーム登録者診断基準またはスコア>8のWHO/Dutch Lipid Network基準のいずれかである、請求項23に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/6および11/15からなる群から選択される重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む、請求項25に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項26に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項27に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項26に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項29に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体と同じ、PCSK9上のエピトープと結合する、請求項25に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体とPCSK9との結合について競合する、請求項25に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約75mgの用量で2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項25に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが<70mg/dLである場合、約75mg用量が維持される、請求項33に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが≧70mg/dLのままである場合、約75mg用量は中止され、その後、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約150mgの用量で2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項33に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約150mgの用量で2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項25に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と併用して患者に投与される、請求項22〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約40mg〜約80mgの1日用量を含む、請求項22〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約20mg〜約40mgの1日用量を含む、請求項22〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約80mgの1日用量を含む、請求項22〜37のいずれか1項に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与される、請求項37〜40のいずれか1項に記載の方法。
- (a)患者の低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)の少なくとも40%の低減;
(b)患者のアポリポタンパク質B(アポB)の少なくとも30%の低減;
(c)患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール(非HDL−C)の少なくとも40%の低減;
(d)患者の総コレステロールの少なくとも20%の低減;
(e)患者の高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)の少なくとも3%の増大;
(f)患者のトリグリセリドの少なくとも5%の低減;
(g)患者のリポタンパク質a(Lp(a))の少なくとも20%の低減;および
(h)患者のアポリポタンパク質A−1の少なくとも1%の増大
からなる群から選択される少なくとも1つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項22〜41のいずれか1項に記載の方法。 - 他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者において高コレステロール血症を処置する方法であって、PCSK9阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤の1用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
- heFHの診断は、遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われる、請求項43に記載の方法。
- 臨床基準は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症についてのサイモン・ブルーム登録者診断基準またはスコア>8のWHO/Dutch Lipid Network基準のいずれかである、請求項44に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項43〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/6および11/15からなる群から選択される重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む、請求項46に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項47に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号11のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項48に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項47に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項50に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体と同じ、PCSK9上のエピトープと結合する、請求項46に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体とPCSK9との結合について競合する、請求項46に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約75mgの用量で、2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項46に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが、<70mg/dLである場合、約75mg用量が維持される、請求項54に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが、≧70mg/dLのままである場合、約75mg用量は中止され、その後、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約150mgの用量で、2週間に1回の頻度で該患者に投与される、請求項54に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約150mgの用量で、2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項46に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と組み合わせて患者に投与される、請求項43〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約40mg〜約80mgの1日用量を含む、請求項43〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約20mg〜約40mgの1日用量を含む、請求項43〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約80mgの1日用量を含む、請求項43〜58のいずれか1項に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与される、請求項58〜61のいずれか1項に記載の方法。
- (a)患者の低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)の少なくとも40%の低減;
(b)患者のアポリポタンパク質B1(アポB)の少なくとも30%の低減;
(c)患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール(非HDL−C)の少なくとも40%の低減;
(d)患者の総コレステロールの少なくとも20%の低減;
(e)患者の高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)の少なくとも3%の増大;
(f)患者のトリグリセリドの少なくとも5%の低減;
(g)患者のリポタンパク質a(Lp(a))の少なくとも20%の低減;および
(h)患者のアポリポタンパク質A−1の少なくとも1%の増大
からなる群から選択される少なくとも1つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項43〜62のいずれか1項に記載の方法。 - 他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者において、1つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルを改善する方法であって、PCSK9阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療では脂質成分の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤の1用量またはそれ以上を投与することを含み、該脂質成分が、LDL−C、アポB、非HDL−C、総コレステロール、HDL−C、Lp(a)、トリグリセリドおよびアポA1からなる群から選択される、前記方法。
- heFHの診断は、遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われる、請求項64に記載の方法。
- 臨床基準は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症についてのサイモン・ブルーム登録者診断基準またはスコア>8のWHO/Dutch Lipid Network基準のいずれかである、請求項65に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項64〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/6および11/15からなる群から選択される重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)アミノ酸配列の重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む、請求項67に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項68に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号11のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項69に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項68に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項71に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体と同じ、PCSK9上のエピトープと結合する、請求項67に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体とPCSK9との結合について競合する、請求項67に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約75mgの用量で、2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項67に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが、<70mg/dLである場合、約75mg用量が維持される、請求項75に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが、≧70mg/dLのままである場合、約75mg用量は中止され、その後、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約150mgの用量で、2週間に1回の頻度で該患者に投与される、請求項75に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約150mgの用量で、2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項67に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と組み合わせて患者に投与される、請求項64〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約40mg〜約80mgの1日用量を含む、請求項64〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約20mg〜約40mgの1日用量を含む、請求項64〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約80mgの1日用量を含む、請求項64〜79のいずれか1項に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与される、請求項79〜82のいずれか1項に記載の方法。
- 脂質成分がLDL−Cであり、改善は、ベースラインと比較したLDL−Cの血清レベルの低減である、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、アポBであり、改善は、ベースラインと比較したアポBの血清レベルの低減である、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、非HDL−Cであり、改善は、ベースラインと比較した非HDL−Cの血清レベルの低減である、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、総コレステロールであり、改善は、ベースラインと比較した総コレステロールの血清レベルの低減である、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、Lp(a)であり、改善は、ベースラインと比較したLp(a)の血清レベルの低減である、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、トリグリセリドであり、改善は、ベースラインと比較したトリグリセリドの血清レベルの低減である、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、アポA1であり、改善は、ベースラインと比較したアポA1の血清レベルの増大である、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分がHDL−Cであり、改善は、ベースラインと比較した該HDL−Cの血清レベルの増大である、請求項64に記載の方法。
- 改善は、
(a)患者の低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)の少なくとも40%の低減;
(b)患者のアポリポタンパク質B(アポB)の少なくとも30%の低減;
(c)患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール(非HDL−C)の少なくとも40%の低減;
(d)患者の総コレステロールの少なくとも20%の低減;
(e)患者の高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)の少なくとも3%の増大;
(f)患者のトリグリセリドの少なくとも5%の低減;
(g)患者のリポタンパク質a(Lp(a))の少なくとも20%の低減;および
(h)患者のアポリポタンパク質A−1の少なくとも1%の増大
からなる群から選択されるパラメータのうち1つまたはそれ以上である、請求項64〜83のいずれか1項に記載の方法。
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