JP2020167956A - 成熟組織の製造方法、および臓器の製造方法 - Google Patents
成熟組織の製造方法、および臓器の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020167956A JP2020167956A JP2019071521A JP2019071521A JP2020167956A JP 2020167956 A JP2020167956 A JP 2020167956A JP 2019071521 A JP2019071521 A JP 2019071521A JP 2019071521 A JP2019071521 A JP 2019071521A JP 2020167956 A JP2020167956 A JP 2020167956A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cell division
- division inhibitor
- producing
- mature tissue
- immature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title claims description 9
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 230000032823 cell division Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 29
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000023525 immature teratoma Diseases 0.000 claims abstract description 24
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 21
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 14
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 33
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 16
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 claims description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 claims description 2
- HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C([Pt])=O Chemical compound OC(=O)C([Pt])=O HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000515 tooth Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 201000000271 mature teratoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- SDKQRNRRDYRQKY-UHFFFAOYSA-N Dioxacarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1C1OCCO1 SDKQRNRRDYRQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001061851 Homo sapiens V(D)J recombination-activating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 102100029591 V(D)J recombination-activating protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- -1 fluorouracil Chemical compound 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001654 germ layer Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UDEJEOLNSNYQSX-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2,4,6,8-tetraoxido-1,3,5,7,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5},8$l^{5}-tetraoxatetraphosphocane 2,4,6,8-tetraoxide Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 UDEJEOLNSNYQSX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明の成熟組織の製造方法は、多能性幹細胞由来の未熟テラトーマに、細胞分裂抑制剤を投与することによって、成熟組織を生成させることを特徴とする。
つぎに、本発明の臓器の製造方法は、前記本発明の成熟組織の製造方法により、成熟組織を生成する工程を含むことを特徴とする。本発明の製造方法は、前記本発明の成熟組織の製造方法により成熟組織を生成することが特徴であって、その他の工程および条件は、何ら制限されない。
本発明の成熟組織の製造促進剤は、前記細胞分裂抑制剤を含むことを特徴とする。本発明の製造促進剤は、例えば、前記本発明の成熟組織の製造方法に使用でき、前記本発明の製造方法の記載を援用できる。
シスプラチン投与による効果をin vivoで確認した。
ES細胞は、C57BL/6Jマウスから調製し、iPS細胞(iPS -MEF-Ng-440A3)は、理研セルバンクより購入した。コンフルエンスに達したES細胞またはiPS細胞をトリプシン処理し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)で洗浄し、1mL PBSに懸濁した。前記ES細胞懸濁液または前記iPS細胞懸濁液(細胞数4×106、全量100μL)を、それぞれ、5匹の10週齢RAG2-/-マウス(三共ラボサービス)の背部および左大腿部に皮下注射した。そして、マウスを、動物室内のケージ(1ケージにつき5匹)に収容し、水および餌(FR−1、船橋農場)を自由に摂取させた。前記動物室は、温度制御(21〜25℃)および光制御(12時間明期:12時間暗期のサイクル、800時間点灯)の環境とした。皮下注射から4週間後、皮下注射した部位、すなわちマウスの背部および左大腿部に長径約20〜30mmのテラトーマが確認された。なお、これらのテラトーマは、未熟テラトーマであることが、組織学的に確認できた。
前記(1)において、所定期間(4週間または8週間)の投与後にマウスから切除した腫瘤について、HE染色を行った。その結果、各群について確認された未熟組織および成熟組織を、表1および表2に示す。未熟神経、線維組織、円柱上皮、重層扁平上皮は、どの腫瘤にも現れたので、これらは表から除外した。表1は、ES細胞由来テラトーマを移植したマウスの結果であり、表2は、iPS細胞由来テラトーマを移植したマウスの結果である。なお、成熟した軟骨とは、軟骨小窩を伴うものとして判断し、成熟した唾液腺とは、粘液腺を含むものとして判断した。
前記(1)において、所定期間(8週間)の投与後にマウスから切除した腫瘤について、免疫染色を行った。その結果、以下のことがわかった。すなわち、シスプラチンの投与群においてのみ、免疫染色でh−Caldesmon陽性となる血管が現れた。また、前記投与群では、非投与群に比較して、Ki−67陽性細胞の比率が低下した。未熟テラトーマの中でも、より成熟したものでは、h−Caldesmon陽性となる血管の成熟が生じていること、また、Ki−67陽性細胞の比率が低下することが知られているため、上記の結果から、シスプラチン投与によって、前記投与群では、より成熟した未熟テラトーマに変移し、組織分化が生じていることが裏付けられた。
Claims (9)
- 多能性幹細胞由来の未熟テラトーマに、細胞分裂抑制剤を投与することによって、成熟組織を生成させることを特徴とする成熟組織の製造方法。
- 前記未熟テラトーマを有する免疫不全非ヒトモデル動物に、前記細胞分裂抑制剤を投与する、請求項1記載の製造方法。
- 前記免疫不全非ヒトモデル動物が、マウス、ラット、サル、ブタ、ウサギ、イヌ、およびヤギからなる群から選択された少なくとも一つである、請求項2に記載の製造方法。
- 前記細胞分裂抑制剤の存在下、前記未熟テラトーマを生体外で培養する、請求項1記載の製造方法。
- 前記細胞分裂抑制剤が、抗がん剤である、請求項1から4のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記細胞分裂抑制剤が、白金錯体製剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗がん性抗生物質、微小管作用薬、およびトポイソメラーゼ阻害剤からなる群から選択された少なくとも一つである、請求項1から5のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記白金錯体製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサロプラチンからなる群から選択された少なくとも一つである、請求項6記載の製造方法。
- 前記成熟組織が、脂肪、軟骨、唾液腺、毛嚢、筋肉、胃底腺、膵臓、骨、歯、肝臓、腎臓、目からなる群から選択された少なくとも一つである、請求項1から7のいずれか一項に記載の製造方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の成熟組織の製造方法により、成熟組織を生成する工程を含むことを特徴とする臓器の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019071521A JP2020167956A (ja) | 2019-04-03 | 2019-04-03 | 成熟組織の製造方法、および臓器の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019071521A JP2020167956A (ja) | 2019-04-03 | 2019-04-03 | 成熟組織の製造方法、および臓器の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020167956A true JP2020167956A (ja) | 2020-10-15 |
Family
ID=72745230
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019071521A Pending JP2020167956A (ja) | 2019-04-03 | 2019-04-03 | 成熟組織の製造方法、および臓器の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2020167956A (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005085427A1 (ja) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | ラット胚性幹細胞 |
WO2012133942A1 (ja) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | 株式会社Clio | 生体の臍帯又は脂肪組織から単離できる多能性幹細胞 |
WO2017126616A1 (ja) * | 2016-01-21 | 2017-07-27 | 国立大学法人京都大学 | ユーイング肉腫ファミリー腫瘍モデル細胞とそれを用いた抗腫瘍剤のスクリーニング方法 |
-
2019
- 2019-04-03 JP JP2019071521A patent/JP2020167956A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005085427A1 (ja) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | ラット胚性幹細胞 |
WO2012133942A1 (ja) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | 株式会社Clio | 生体の臍帯又は脂肪組織から単離できる多能性幹細胞 |
WO2017126616A1 (ja) * | 2016-01-21 | 2017-07-27 | 国立大学法人京都大学 | ユーイング肉腫ファミリー腫瘍モデル細胞とそれを用いた抗腫瘍剤のスクリーニング方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN. J. UROL, 2016, 107(2):115-120, JPN6022044941, ISSN: 0004969229 * |
産婦中四会誌, 2006, 54(2):134-139, JPN6022044939, ISSN: 0004969228 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
He et al. | Role of molybdenum in material immunomodulation and periodontal wound healing: Targeting immunometabolism and mitochondrial function for macrophage modulation | |
Pacioni et al. | Mesenchymal stromal cells loaded with paclitaxel induce cytotoxic damage in glioblastoma brain xenografts | |
KR101723265B1 (ko) | mTOR/STAT3 신호억제제 처리된 면역조절능을 갖는 간엽줄기세포 및 이를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 세포치료제 조성물 | |
US10792309B2 (en) | Cell therapy composition for preventing or treating immune disease comprising mesenchymal stem cells and immunoregulatory t-cells as active ingredient | |
CN104136034A (zh) | 间充质基质细胞及其相关用途 | |
KR20110106302A (ko) | 암 치료를 위한 세포외 기질 조성물 | |
CN109803664A (zh) | 用于改善细胞、组织和器官的活力和功能的试剂、组合物和方法 | |
WO2009114860A2 (en) | Activated mesenchymal stem cells for the prevention and repair of inflammatory states | |
CN108686211A (zh) | 一种治疗肝纤维化的药物和治疗方法 | |
Hoffman | Back to the future: are tumor-targeting bacteria the next-generation cancer therapy? | |
Sekiguchi et al. | Differentiation of bone marrow-derived cells into regenerated mesothelial cells in peritoneal remodeling using a peritoneal fibrosis mouse model | |
JP2008507499A (ja) | 併用抗癌療法とその医薬組成物 | |
Fowler et al. | Targeting the canonical nuclear factor-κB pathway with a high-potency IKK2 inhibitor improves outcomes in a mouse model of idiopathic pneumonia syndrome | |
JP2020167956A (ja) | 成熟組織の製造方法、および臓器の製造方法 | |
Ding et al. | Photosensitive small extracellular vesicles regulate the immune microenvironment of triple negative breast cancer | |
CN106659560B (zh) | 生殖腺来源的侧群干细胞 | |
KR101659158B1 (ko) | 메트포민이 처리된 면역조절능을 갖는 간엽줄기세포 및 이를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 세포치료제 조성물 | |
CN107206055A (zh) | Il‑12组合物和在造血恢复中的使用方法 | |
Dimitriou et al. | Are mesenchymal stromal cells from children resistant to apoptosis? | |
RU2421720C2 (ru) | Способ определения эффективности гемостимуляторов при цитостатической миелосупрессии | |
CN115362253A (zh) | 利用维奈托克增强t细胞的方法 | |
RU2595864C1 (ru) | Способ лечения асцитной формы рака | |
KR20200039337A (ko) | 혈관신생 성장인자 분비 촉진용 나노입자, 이를 이용한 조정배지의 제조 방법, 조정배지 및 이를 포함하는 주사제 조성물 | |
An et al. | Melanoma-induced anemia could be rescued by Sca-1+ mesenchymal stromal cells in mice | |
KR101694554B1 (ko) | 자연살해세포 억제제 및 간엽줄기세포를 유효성분으로 포함하는 이식편대숙주질환의 예방 또는 치료를 위한 세포치료제 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20200115 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221024 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221222 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230123 |