JP2020138068A - 生体吸収性医療器具の表面処理方法 - Google Patents

Abstract

【課題】マグネシウムまたはマグネシウム合金などの生体吸収性金属からなる生体内留置用ステントの生体内での分解速度を調整して、血管再形成を確実にする約６か月間は十分な血管支持力（ラディアルフォース）を確保しながら体内に一定期間留置することのできる生体吸収性ステント及びその分解速度調整方法を提供する。【解決手段】生体吸収性金属を基材とする生体吸収性医療器具の基材表面の２０〜９０％に、ダイヤモンドライク炭素膜が被覆され、該ダイヤモンドライク炭素膜が被覆されていない残りの面積によって基材の分解速度を調整する。【選択図】図５

Description

本発明は、生体吸収性医療器具及びその分解速度調整方法、特に生体内の管腔に生じた狭窄部若しくは閉塞部に留置して血管再形成を確実にするに十分な時間、開放状態を維持しつつ生体内で徐々に消失する生体吸収性医療器具及びその分解速度調整方法に関するものである。

本発明の医療器具としては、ステント、カニューレ、カテーテル、人工血管、ステントグラフト、薬剤搭載癌治療器具等の様々なものが挙げられるが、以下においてはステントを例に挙げて説明する。

生体内留置用ステントは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置する一般的には管状の医療用具である。
ステントは、体外から体内に挿入するため、そのときは直径が小さく、目的の狭窄もしくは閉塞部位で拡張させて直径を大きくし、かつその管腔をそのままで保持する。

ステントとしては、ステンレス、ＣｏＣｒ合金などの金属線材、あるいは金属管を加工した円筒状のものが一般的である。一方カテーテルなどは細くした状態で装着され、生体内に挿入され、目的部位で何らかの方法で拡張させ、その管腔内壁に密着、固定することで管腔形状を維持する。

現在のところ、非吸収性の金属を基材としたステントが医療のスタンダードになっており、多くの成功を収めている。しかし、永続的に埋め込まれたステントは、周囲の組織との間の永続的な相互作用により内皮細胞の機能不全および後の血栓症のリスクをもたらすという問題があった。

最近、上記問題点を解消するステントとして、血管の開路維持および／または薬剤の送達などの機能を果たし終えるまでの期間ステントを体内に存在させ、ステントが役割を果たした後は、生体内に完全に吸収される生体吸収性ステントが提案されている。

かかるステントは、ポリ乳酸やポリグリコール酸などの生体吸収性ポリマーを基材としたステント（特許文献１）や、マグネシウムおよびマグネシウム合金のような生体吸収性金属を基材としたステントがある（特許文献２、特許文献３、特許文献４）。

生体吸収性ポリマーを基材に用いたステントは、血管の開路維持および／または薬剤の送達などの機能を果たすのに必要な力学的特性が得られない場合があり、十分な力学的特性が得られるマグネシウムおよびマグネシウム合金などの生体吸収性金属を基材としたステントが望まれる。

しかし、マグネシウム合金は体内における分解速度が極めて大きいため、留置後十分な血管支持力（ラディアルフォース）を確保しながら、血管再形成を確実にするのに十分な時間の間、ステントの機械的強度を保持させることが困難であった。

特許第４５５８４５号 特表２００１−５１１０４９ 特開２００６−１６７０７８ 特開２００４−１６０２３６

したがって、本発明の目的は、マグネシウムまたはマグネシウム合金などの生体吸収性金属からなる生体内留置用ステントの生体内での分解速度を調整して、血管再形成を確実にする約６か月間は十分な血管支持力（ラディアルフォース）を確保しながら体内に一定期間留置することのできる生体吸収性ステント及びその分解速度調整方法を提供することである。

本発明者らは、ステント用のマグネシウムまたはマグネシウム合金などからなる生体吸収性金属チューブの表面を粒径３μｍのダイヤモンドペーパーで研磨処理した後、表面を観察したところ、意外にも表面が約２μｍの凸状体で覆われており、しかも該凸状体は特定の条件でボンバート処理することにより表面粗度が調整できることを見出し本発明に到達したものである。
すなわち、本発明の第一の発明は、生体吸収性金属を基材とする生体吸収性医療器具であって、該基材の表面に、ダイヤモンドライク炭素膜が２０〜９０％被覆され、該ダイヤモンドライク炭素膜の非被覆面積によって基材の分解速度を調整するよう構成したことを特徴とする生体吸収性医療器具である。

本発明の第二の発明は、該ダイヤモンドライク炭素膜の膜厚が１０ｎｍ〜２μｍである第一の発明記載の生体吸収性医療器具である。

本発明の第三の発明は、該生体吸収性医療器具がマグネシウムまたはマグネシウム合金を基材とするステントである第一の発明記載の生体吸収性医療器である。

本発明の第四の発明は、第一の発明記載の生体吸収性医療器具の分解速度調整方法であって、圧力調整された真空容器内にボンバードガスを導入し、出力１０〜７０Ｗの高周波を３０〜６０分間印加させて生体吸収性医療器具の表面をボンバード処理して表面粗度を調整した後、該基材の表面にダイアモンド状薄膜を被覆面積が１０〜９０％となるよう被覆したことを特徴とする生体吸収性医療器具の分解速度調整方法である。

本発明の第五の発明は、該表面粗度の算術平均粗度が２０ｎｍ〜２μｍである第四の発明記載の生体吸収性医療器具の分解速度調整方法である。

本発明の生体吸収性医療器具の分解速度調整方法は、Ａｒボンバートにより基材の表面粗度を調整した後、ダイヤモンド状薄膜を局所的に被覆することが可能なため、生体内での基材の分解速度が調整できる。また、ダイヤモンド状薄膜の局所的な被覆法の採用により極めて薄いアモルファス膜が形成でき、更にダイヤモンド状薄膜の成膜条件を変えることで被覆面積や膜の厚みの制御が容易である。上記方法で分解速度か調整された生体吸収性医療器具は、現在問題になっている生体内に留置する医療器具の生体との永続的相互作用による内皮細胞の機能不全および後の血栓症のリスクを解決することができる。更に狭窄箇所の状態によって要求されるステントの分解速度が異なる場合があるので、それに対応するステントを提供することもできる。

生体吸収性医療器具の表面処理を行う表面処理装置の概略断面図である。 Ａｒボンバート処理を施したＭｇ合金ワイヤの表面粗さを示す図である。 腐食試験結果を示すグラフである。 質量変化率を示すグラフである。 ＤＬＣ処理の質量が低下した原因を説明する概略図である。

以下、本発明の実施形態について図面にて説明する。

図１は、本発明の実施の形態に係る表面処理装置を示す概略断面図であり、本実施形態では、表面処理装置として放電用電源が高周波電源のプラズマＣＶＤ装置を用いた。本実施の形態に係る表面処理装置（プラズマＣＶＤ装置）１は、基板ホルダを兼ねる電極板２を下部に設置した真空容器３を有しており、この電極板２上にＭｇ合金基板４が載置される。電極板２には、高周波（ＲＦ）電源５とブロッキングコンデンサー６が接続されている。

真空容器３には、原料ガスである炭化水素系ガス（アセチレン、メタンなど）とボンバード処理用ガス（Ａｒなど不活性ガス）が導入されるガス導入ライン７と、排気系（図示せず）が接続されている排気口８が設けられている。ガス導入ライン７には、原料ガス供給装置９とボンバードガス供給装置１０が各マスフローコントローラ１１、１２を介して接続されている。なお、真空容器３は接地されている。

次に、上記した表面処理装置１によるＭｇ合金基板４の表面処理方法について説明する。

電極板２上にＭｇ合金基板４を載置して、真空容器３内を排気系（図示せず）によって排気口８から排気して所定の圧力に調整した後、先ず、ボンバードガス供給装置１０からボンバード処理用ガス、例えばアルゴン（Ａｒ）ガスを供給し、マスフローコントローラ１２で流量を調整して真空容器３内に導入する。この際、高周波電源５から電極板２に高周波（ＲＦ）を印加して、真空容器３内に導入されたアルゴン（Ａｒ）ガスをイオン化させたＡｒイオンをＭｇ合金基板４の表面に衝突させる。

この際、電極板２のＭｇ合金基板４が載置されている表面側にセルフバイアスがかかることによって、ＡｒイオンがＭｇ合金基板４の表面に衝突し、Ｍｇ合金基板４の表面がＡｒボンバード処理される。Ａｒボンバード処理では、高周波（ＲＦ）出力及びＡｒボンバード処理時間を制御することにより合金基板表面の表面粗度を調整することができる。Ａｒボンバード処理後、高周波電源５をＯＦＦする。

そして、このボンバード処理が終了した後に、真空容器３内を排気系（図示せず）によって排気口８から排気して所定の圧力に調整し、原料ガス供給装置９から原料ガスである炭化水素系ガス（例えばＣＨ_４）を供給して、マスフローコントローラ１１で流量を調整して真空容器３内に導入する。この際、高周波電源５から電極板２に高周波（ＲＦ）を印加して、真空容器３内に導入された炭化水素系ガス（ＣＨ_４）をプラズマ化する。

この際、Ｍｇ合金基板４が載置されている電極板２にセルフバイアスがかかることによって、プラズマ中のプラスイオン（Ｃ＋、ＣＨ_４＋など）がＭｇ合金基板４に引き付けられ、Ｍｇ合金基板４のＡｒボンバード処理された表面に局所的に緻密なダイヤモンド状薄膜（以下ＤＬＣ膜という）が成膜される。

このように、Ｍｇ合金基板４の表面をＡｒボンバード処理した後に、プラズマＣＶＤ法によって炭化水素系ガス（例えばＣＨ_４）をイオン化して、Ｍｇ合金基板４の表面にＤＬＣ膜を局所的に成膜することによって、Ｍｇ合金基板４の分解速度が調整されたＭｇ合金基板４を得ることができた。

また、同一装置内でＭｇ合金基板４表面にＡｒボンバード処理とＤＬＣ膜を成膜する単純なプロセスによって、Ｍｇ合金基板４の分解速度の調整を生産性よく、かつ低コストで行うことができる。

そして、上記のようにして得られるＡｒボンバード処理とＤＬＣ膜の成膜を以下の実施例１〜４の条件で行い、腐食の様子を重量変化で観察した。このときの腐食試験条件は、腐食液として３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（濃度１０倍）を用い、この腐食液中に浸漬して行った。なお、比較のために、未処理、Ａｒボンバート処理、ＤＬＣ処理についても同様の腐食試験を行った。

本実施例では、Ｍｇ合金ワイヤとしてＡＺ３１（直径１．４５×２０ｍｍ）を用い、ＲＦ出力を変えた４条件でボンバード処理を行った。

Ｍｇ合金ワイヤ：粒径３μｍ，９μｍのダイヤモンドペーパーで研磨
ボンバード処理条件：
真空到達度：８．０×０^−３
原料ガス：Ａｒ
圧力：８０（Ｐａ）
ＲＦ出力：１０，３０，５０，７０（Ｗ）
処理時間：６０（ｍｉｎ）
上記ボンバード処理条件によるＭｇ合金ワイヤの表面粗さを図２で示す。図２から明らかなようにＡｒボンバート処理を施したＭｇ合金ワイヤの表面粗さはＲＦ電力に依存する。

本実施例では、ＡＺ３１のＭｇ合金ステント（直径１．８ｍｍ×０．２ｍｍ×長さ１８ｍｍ）を用い、次の処理を施した３つのサンプルを用意した。
Ａｒボンバート処理のみ、ＤＬＣ処理のみ、Ａｒボンバート処理後にＤＬＣ処理
ボンバード処理条件：
真空到達度：８．０×０^−３
原料ガス：Ａｒ
圧力：８０（Ｐａ）
ＲＦ出力：７０（Ｗ）
処理時間：６０（ｍｉｎ）
ＤＬＣ膜の成膜条件：
真空到達度：８．０×０^−３
原料ガス：ＣＨ_４
圧力：４（Ｐａ）
ＲＦ電力：５００（Ｗ）
成膜時間：５（ｍｉｎ）
上記した条件でボンバード処理及び／またはＤＬＣを成膜した試料を腐食液中に１４８時間浸漬し、腐食試験結果を図３に示す。図から１４８時間後にＤＬＣ膜処理のみの試料に変化が見られた。３１２時間後には全ての試料が細かく分断された。

実施例２の試験結果から１４８時間後の各試料の質量変化率を図４に示す。図から明らかにＡｒボンバート処理後にＤＬＣ処理した試料は未処理の試料よりも質量が約８％多く、腐食抑制に効果があることが示唆された。ＤＬＣ処理した試料の質量が低下した原因として図５に示すようにＭｇ合金ワイヤとＤＬＣ膜の界面でアノード・カソード反応が起きたため腐食が急速に進行し、その結果、質量が低下したものと推測される。

なお、上記した実施形態では、ＤＬＣ膜を高周波プラズマＣＶＤ法によって成膜する構成であったが、これ以外にもスパッタ法、ＤＣマグネトロンスパッタ法、ＲＦマグネトロンスパッタ法、化学気相堆積法（ＣＶＤ法）、プラズマＣＶＤ法、プラズマイオン注入法、重畳型ＲＦプラズマイオン注入法、イオンプレーティング法、アークイオンプレーティング法、イオンビーム蒸着法又はレーザーアブレーション法等の公知の方法により、医療器具本体の表面に形成することができる。

また、ＤＬＣ膜は医療器具本体の表面に直接形成することができるが、医療器具本体とＤＬＣ膜とをより強固に密着させるために、医療器具本体とＤＬＣ膜との間に中間層を設けてもよい。中間層を設ける場合には、医療器具本体の材質に応じて種々のものを用いることができるが、Ｓｉと炭素からなるアモルファス膜等の公知のものを用いることができる。

さらに、ＤＬＣ膜表面を疎水性として抗血栓性を向上させるために、ＤＬＣ膜にフッ素、珪素などの元素を添加してもよい。

本発明の生体吸収性医療器具の基材としては、純マグネシウム、マグネシウム合金、純鉄、鉄合金などが挙げられる。マグネシウム合金としては、マグネシウムを主成分とし、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｄ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、およびＭｎからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有するものが好ましい。例えば、マグネシウムが５０〜９８％、リチウム（Ｌｉ）が０〜４０％、鉄が０〜５％、その他の金属または希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が０〜５％であるものを挙げることができる。鉄合金としては、鉄を主成分として、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｃｄ、Ｐｂ、Ｓｎ、Ｔｈ、Ｚｒ、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｅ、Ｓｉ、Ｃａ、Ｌｉ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｃ、Ｓからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含むものが好ましい。例えば８８−９９．８％の鉄、０．１−７％のクロムおよび０−３．５％のニッケル並びに５％より少ない他の金属を含むものが例示される。

上述のマグネシウム合金は、通常の鋳造やダイカスト、鋳造塑性加工、鋳造強加工、チップ固化成形、急速凝固、急速凝固粉末冶金などの種々の金属材料製造プロセスによって製造される。前記プロセスにおいて、高強度、高延性、高耐食性を実現するためには、急速凝固粉末治金法が特に重要であることが知られている。

さらに、ステント骨格の上に、生分解性ポリマーが被覆されていてもよい。生分解性ポリマーとしては、ポリ‐Ｌ‐乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ‐Ｄ，Ｌ‐乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（乳酸‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸‐ε‐プロラクトン（ＰＬＣＬ）、ポリ（グリコール酸‐ε‐カプロラクトン）（ＰＧＣＬ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリ（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。一般的に、これらのポリマーの分子量が同程度である場合、ＰＣＬならびにＰＬＣＬは、その他のポリマーに比べて３７℃下での柔軟性や延性に優れ、且つ疎水性に優れており好ましい。

また、生分解性ポリマーに内皮細胞の増殖を阻害しない治療用薬剤を含んでもよい。治療用薬剤としては、シロリムス、バイオリムス、エベロリムスなどの抗増殖薬、ステロイド性抗炎症薬などの抗炎症薬、タキソール、ドセキタキセルなどの抗新生物薬および／または抗分裂薬、ヘパリンナトリウム、ヒルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ダビガトラン・エテキレートなどの抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、および抗トロンビン薬、アンギオペプチン、カプトプリルなどの細胞増殖抑制剤または抗増殖薬、抗生物質、ペルミロラストカリウムなどの抗アレルギー薬、抗酸化薬、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、プラスミドＤＮＡ、遺伝子、デコイ、ｓｉＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、アプタマーなどの核酸医薬、タミバロテンなどの血管の再狭窄抑制薬剤などがある。

本発明の生体吸収性医療器具の一つであるステントは特徴のある形状を有するが、このような形状は、レーザ加工により一体に製造することができる。レーザ加工による製作工程は、まず、設計されたステントの形状データを基に、ＣＡＭを用いてレーザ加工におけるツールパスを作成する。ツールパスは、レーザカット後にステント形状が維持できていること、また切り屑が残留しないことなどを考慮しながら設定する。次に生分解性金属製のチューブに対してレーザ加工を行う。生分解性金属への熱影響を防止するため、特開２０１３−２１５４８７に開示された方法、例えばチューブ形状のステント材料の中空部にロッド状の芯金を挿入して串刺し状のチューブを形成し、ステント材料の直線性を保持した後に、チューブ状のステント材料に対し、ステント材料までに形成した水柱をレーザー光の導波路とするレーザー（水レーザー）によって熱影響を抑制しながらレーザ加工を行ない、その後、チューブから芯金を除去することによりステント形状を形成することが好ましい。

レーザ切断加工によって網目形状が形成された後、電解研磨を用いて表面を光沢に仕上げし、エッジ部を滑らかな形状に仕上げる。ステントの加工工程では、レーザ切断加工後の後処理工程が重要である。レーザ切断加工後のステントは、まず金属切断面の酸化物を酸性液で溶解し、次いで電解研磨を行う。生分解性金属、例えばマグネシウム合金の場合は、電解研磨では電解液中に、ステント及びステントレス等の金属板を浸漬し、２つの金属間は直流電源を介して接続される。ステント側を陽極、金属板側を陰極として、電圧を印加することによって陽極側であるステントを溶解させて研磨効果を得る。適切な研磨効果を得るためには、電解液の組成や印加する電流条件などを検討して行う必要がある。

上記レーザ加工法で製造されたステントは、図１の表面処理装置の電極板２上に載置し、上述の説明の通り、Ａｒボンバート処理を行った後、ＤＬＣ処理を行う。

本発明の生体吸収性医療器具の表面処理方法は、基材の表面をＡｒボンバート処理して表面粗度を調整した後、ＤＬＣ処理することにより、該基材の表面に局所的にダイアモンド状薄膜を被覆することにより生体内での基材の分解速度が調整でき、現在問題になっている生体内に永久に留置するステントに起因する内皮細胞の機能不全および後の血栓症のリスクを解決することができる。

本発明は、生体吸収性医療器具の表面処理方法、特に生体内の管腔に生じた狭窄部若しくは閉塞部に留置して血管再形成を確実にするに十分な時間、開放状態を維持しつつ生体内で徐々に消失する生体吸収性医療器具の表面処理方法に関するものである。

本発明の医療器具としては、ステント、カニューレ、カテーテル、人工血管、ステントグラフト、薬剤搭載癌治療器具等の様々なものが挙げられるが、以下においてはステントを例に挙げて説明する。

生体内留置用ステントは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置する一般的には管状の医療用具である。
ステントは、体外から体内に挿入するため、そのときは直径が小さく、目的の狭窄もしくは閉塞部位で拡張させて直径を大きくし、かつその管腔をそのままで保持する。

ステントとしては、ステンレス、ＣｏＣｒ合金などの金属線材、あるいは金属管を加工した円筒状のものが一般的である。一方カテーテルなどは細くした状態で装着され、生体内に挿入され、目的部位で何らかの方法で拡張させ、その管腔内壁に密着、固定することで管腔形状を維持する。

現在のところ、非吸収性の金属を基材としたステントが医療のスタンダードになっており、多くの成功を収めている。しかし、永続的に埋め込まれたステントは、周囲の組織との間の永続的な相互作用により内皮細胞の機能不全および後の血栓症のリスクをもたらすという問題があった。

最近、上記問題点を解消するステントとして、血管の開路維持および／または薬剤の送達などの機能を果たし終えるまでの期間ステントを体内に存在させ、ステントが役割を果たした後は、生体内に完全に吸収される生体吸収性ステントが提案されている。

かかるステントは、ポリ乳酸やポリグリコール酸などの生体吸収性ポリマーを基材としたステント（特許文献１）や、マグネシウムおよびマグネシウム合金のような生体吸収性金属を基材としたステントがある（特許文献２、特許文献３、特許文献４）。

生体吸収性ポリマーを基材に用いたステントは、血管の開路維持および／または薬剤の送達などの機能を果たすのに必要な力学的特性が得られない場合があり、十分な力学的特性が得られるマグネシウムおよびマグネシウム合金などの生体吸収性金属を基材としたステントが望まれる。

しかし、マグネシウム合金は体内における分解速度が極めて大きいため、留置後十分な血管支持力（ラディアルフォース）を確保しながら、血管再形成を確実にするのに十分な時間の間、ステントの機械的強度を保持させることが困難であった。

特許４５５５８４５号 特表２００１−５１１０４９ 特開２００６−１６７０７８ 特開２００４−１６０２３６

したがって、本発明の目的は、マグネシウムまたはマグネシウム合金などの生体吸収性金属からなる生体内留置用ステントの生体内での分解速度を調整して、血管再形成を確実にする約６か月間は十分な血管支持力（ラディアルフォース）を確保しながら体内に一定期間留置することのできるように、生体吸収性ステントなどの生体吸収性医療器具の表面処理方法を提供することである。

本発明者らは、ステント用のマグネシウムまたはマグネシウム合金などからなる生体吸収性金属チューブの表面を粒径３μｍのダイヤモンドペーパーで研磨処理した後、表面を観察したところ、意外にも表面が約２μｍの凸状体で覆われており、しかも該凸状体は特定の条件でボンバート処理することにより表面粗度が調整できることを見出し、本発明に到達したものである。
すなわち、本発明の第一の構成は、マグネシウム合金を基材とする生体吸収性医療器具の表面処理方法であって、前記生体吸収性医療器具の表面を研磨紙で研磨処理した後に、圧力調整された真空容器内にボンバードガスを導入し、前記世帯吸収性医療器具の研磨処理面をボンバード処理して表面粗度を調整した後、銭生体吸収性医療器具の表面に、膜厚が１０ｎｍ〜２μｍのダイヤモンド状炭素薄膜を被覆することを特徴とする生体吸収性医療器具の表面処理方法である。

本発明の第二の構成は、前記ボンバードガスが、アルゴンボンバードガスである生体吸収性医療器具の表面処理方法である。

本発明の第三の構成は、前記生体吸収性医療器具がステントである生体吸収性医療器具の表面処理方法である。

本発明の第四の構成は、圧力調整された真空容器内にボンバードガスを導入し、出力１０〜７０Ｗの高周波を３０〜６０分間印加させて生体吸収性医療器具の表面をボンバード処理して表面粗度を調整した後、該基材の表面にダイヤモンド状炭素薄膜を被覆することを特徴とする生体吸収性医療器具の表面処理方法である。

本発明の第五の構成は、前記表面粗度の算術平均粗度が２０ｎｍ〜２μｍであることを特徴とする表面処理方法である。

本発明の生体吸収性医療器具の表面処理方法は、Ａｒボンバートにより基材の表面粗度を調整した後、ダイヤモンド状薄膜を局所的に被覆することが可能なため、生体内での基材の分解速度が調整できる。また、ダイヤモンド状薄膜の局所的な被覆法の採用により極めて薄いアモルファス膜が形成でき、更にダイヤモンド状薄膜の成膜条件を変えることで被覆面積や膜の厚みの制御が容易である。上記方法で分解速度か調整された生体吸収性医療器具は、現在問題になっている生体内に留置する医療器具の生体との永続的相互作用による内皮細胞の機能不全および後の血栓症のリスクを解決することができる。更に狭窄箇所の状態によって要求されるステントの分解速度が異なる場合があるので、それに対応するステントを提供することもできる。

生体吸収性医療器具の表面処理を行う表面処理装置の概略断面図である。 Ａｒボンバート処理を施したMg合金ワイヤの表面粗さと高周波出力との関係を を示す図である。 腐食試験結果を示すグラフである。 質量変化率を示すグラフである。 ＤＬＣ処理の質量が低下した原因を説明する概略図である。

以下、本発明の実施形態について図面にて説明する。

図１は、本発明の実施の形態に係る表面処理装置を示す概略断面図であり、本実施形態では、表面処理装置として放電用電源が高周波電源のプラズマＣＶＤ装置を用いた。本実施の形態に係る表面処理装置（プラズマＣＶＤ装置）１は、基板ホルダを兼ねる電極板２を下部に設置した真空容器３を有しており、この電極板２上にＭｇ合金基板４が載置される。電極板２には、高周波（ＲＦ）電源５とブロッキングコンデンサー６が接続されている。

真空容器３には、原料ガスである炭化水素系ガス（アセチレン、メタンなど）とボンバード処理用ガス（Ａｒなど不活性ガス）が導入されるガス導入ライン７と、排気系（図示せず）が接続されている排気口８が設けられている。ガス導入ライン７には、原料ガス供給装置９とボンバードガス供給装置１０が各マスフローコントローラ１１、１２を介して接続されている。なお、真空容器３は接地されている。

次に、上記した表面処理装置１によるＭｇ合金基板４の表面処理方法について説明する。

電極板２上にＭｇ合金基板４を載置して、真空容器３内を排気系（図示せず）によって排気口８から排気して所定の圧力に調整した後、先ず、ボンバードガス供給装置１０からボンバード処理用ガス、例えばアルゴン（Ａｒ）ガスを供給し、マスフローコントローラ１２で流量を調整して真空容器３内に導入する。この際、高周波電源５から電極板２に高周波（ＲＦ）を印加して、真空容器３内に導入されたアルゴン（Ａｒ）ガスをイオン化させたＡｒイオンをＭｇ合金基板４の表面に衝突させる。

この際、電極板２のＭｇ合金基板４が載置されている表面側にセルフバイアスがかかることによって、ＡｒイオンがＭｇ合金基板４の表面に衝突し、Ｍｇ合金基板４の表面がＡｒボンバード処理される。Ａｒボンバード処理では、高周波（ＲＦ）出力及びＡｒボンバード処理時間を制御することにより合金基板表面の表面粗度を調整することができる。Ａｒボンバード処理後、高周波電源５をＯＦＦする。

そして、このボンバード処理が終了した後に、真空容器３内を排気系（図示せず）によって排気口８から排気して所定の圧力に調整し、原料ガス供給装置９から原料ガスである炭化水素系ガス（例えばＣＨ_４）を供給して、マスフローコントローラ１１で流量を調整して真空容器３内に導入する。この際、高周波電源５から電極板２に高周波（ＲＦ）を印加して、真空容器３内に導入された炭化水素系ガス（ＣＨ_４）をプラズマ化する。

この際、Ｍｇ合金基板４が載置されている電極板２にセルフバイアスがかかることによって、プラズマ中のプラスイオン（Ｃ＋、ＣＨ_４＋など）がＭｇ合金基板４に引き付けられ、Ｍｇ合金基板４のＡｒボンバード処理された表面に局所的に緻密なダイヤモンド状薄膜（以下ＤＬＣ膜という）が成膜される。

このように、Ｍｇ合金基板４の表面をＡｒボンバード処理した後に、プラズマＣＶＤ法によって炭化水素系ガス（例えばＣＨ_４）をイオン化して、Ｍｇ合金基板４の表面にＤＬＣ膜を局所的に成膜することによって、Ｍｇ合金基板４の分解速度が調整されたＭｇ合金基板４を得ることができた。

また、同一装置内でＭｇ合金基板４表面にＡｒボンバード処理とＤＬＣ膜を成膜する単純なプロセスによって、Ｍｇ合金基板４の分解速度の調整を生産性よく、かつ低コストで行うことができる。

そして、上記のようにして得られるＡｒボンバード処理とＤＬＣ膜の成膜を以下の実施例１〜４の条件で行い、腐食の様子を重量変化で観察した。このときの腐食試験条件は、腐食液として３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（濃度１０倍）を用い、この腐食液中に浸漬して行った。なお、比較のために、未処理、Ａｒボンバート処理、ＤＬＣ処理についても同様の腐食試験を行った。

本実施例では、Ｍｇ合金ワイヤとしてＡＺ３１（直径１．４５×２０ｍｍ）を用い、ＲＦ出力を変えた４条件でボンバード処理を行った。

Ｍｇ合金ワイヤ：粒径３μｍ，９μｍのダイヤモンドペーパーで研磨
ボンバード処理条件：
真空到達度：８．０×０^−３
原料ガス：Ａｒ
圧力：８０（Ｐａ）
ＲＦ出力：１０，３０，５０，７０（Ｗ）
処理時間：６０（ｍｉｎ）
上記ボンバード処理条件によるＭｇ合金ワイヤの表面粗さを図２で示す。図２から明らかなようにＡｒボンバート処理を施したＭｇ合金ワイヤの表面粗さはＲＦ電力に依存する。

本実施例では、ＡＺ３１のＭｇ合金ステント（直径１．８ｍｍ×０．２ｍｍ×長さ１８ｍｍ）を用い、次の処理を施した３つのサンプルを用意した。
Ａｒボンバート処理のみ、ＤＬＣ処理のみ、Ａｒボンバート処理後にＤＬＣ処理
ボンバード処理条件：
真空到達度：８．０×０^−３
原料ガス：Ａｒ
圧力：８０（Ｐａ）
ＲＦ出力：７０（Ｗ）
処理時間：６０（ｍｉｎ）
ＤＬＣ膜の成膜条件：
真空到達度：８．０×０^−３
原料ガス：ＣＨ_４
圧力：４（Ｐａ）
ＲＦ電力：５００（Ｗ）
成膜時間：５（ｍｉｎ）
上記した条件でボンバード処理及び／またはＤＬＣを成膜した試料を腐食液中に１４８時間浸漬し、腐食試験結果を図３に示す。図から１４８時間後にＤＬＣ膜処理のみの試料に変化が見られた。３１２時間後には全ての試料が細かく分断された。

実施例２の試験結果から１４８時間後の各試料の質量変化率を図４に示す。図から明らかにＡｒボンバート処理後にＤＬＣ処理した試料は未処理の試料よりも質量が約８％多く、腐食抑制に効果があることが示唆された。ＤＬＣ処理した試料の質量が低下した原因として図５に示すようにＭｇ合金ワイヤとＤＬＣ膜の界面でアノード・カソード反応が起きたため腐食が急速に進行し、その結果、質量が低下したものと推測される。

なお、上記した実施形態では、ＤＬＣ膜を高周波プラズマＣＶＤ法によって成膜する構成であったが、これ以外にもスパッタ法、ＤＣマグネトロンスパッタ法、ＲＦマグネトロンスパッタ法、化学気相堆積法（ＣＶＤ法）、プラズマＣＶＤ法、プラズマイオン注入法、重畳型ＲＦプラズマイオン注入法、イオンプレーティング法、アークイオンプレーティング法、イオンビーム蒸着法又はレーザーアブレーション法等の公知の方法により、医療器具本体の表面に形成することができる。

また、ＤＬＣ膜は医療器具本体の表面に直接形成することができるが、医療器具本体とＤＬＣ膜とをより強固に密着させるために、医療器具本体とＤＬＣ膜との間に中間層を設けてもよい。中間層を設ける場合には、医療器具本体の材質に応じて種々のものを用いることができるが、Ｓｉと炭素からなるアモルファス膜等の公知のものを用いることができる。

さらに、ＤＬＣ膜表面を疎水性として抗血栓性を向上させるために、ＤＬＣ膜にフッ素、珪素などの元素を添加してもよい。

本発明の生体吸収性医療器具の基材としては、純マグネシウム、マグネシウム合金、純鉄、鉄合金などが挙げられる。マグネシウム合金としては、マグネシウムを主成分とし、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｄ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、およびＭｎからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有するものが好ましい。例えば、マグネシウムが５０〜９８％、リチウム（Ｌｉ）が０〜４０％、鉄が０〜５％、その他の金属または希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が０〜５％であるものを挙げることができる。鉄合金としては、鉄を主成分として、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｃｄ、Ｐｂ、Ｓｎ、Ｔｈ、Ｚｒ、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｅ、Ｓｉ、Ｃａ、Ｌｉ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｃ、Ｓからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含むものが好ましい。例えば８８−９９．８％の鉄、０．１−７％のクロムおよび０−３．５％のニッケル並びに５％より少ない他の金属を含むものが例示される。

上述のマグネシウム合金は、通常の鋳造やダイカスト、鋳造塑性加工、鋳造強加工、チップ固化成形、急速凝固、急速凝固粉末冶金などの種々の金属材料製造プロセスによって製造される。前記プロセスにおいて、高強度、高延性、高耐食性を実現するためには、急速凝固粉末治金法が特に重要であることが知られている。

さらに、ステント骨格の上に、生分解性ポリマーが被覆されていてもよい。生分解性ポリマーとしては、ポリ‐Ｌ‐乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ‐Ｄ，Ｌ‐乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（乳酸‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸‐ε‐プロラクトン（ＰＬＣＬ）、ポリ（グリコール酸‐ε‐カプロラクトン）（ＰＧＣＬ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリ（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。一般的に、これらのポリマーの分子量が同程度である場合、ＰＣＬならびにＰＬＣＬは、その他のポリマーに比べて３７℃下での柔軟性や延性に優れ、且つ疎水性に優れており好ましい。

また、生分解性ポリマーに内皮細胞の増殖を阻害しない治療用薬剤を含んでもよい。治療用薬剤としては、シロリムス、バイオリムス、エベロリムスなどの抗増殖薬、ステロイド性抗炎症薬などの抗炎症薬、タキソール、ドセキタキセルなどの抗新生物薬および／または抗分裂薬、ヘパリンナトリウム、ヒルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ダビガトラン・エテキレートなどの抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、および抗トロンビン薬、アンギオペプチン、カプトプリルなどの細胞増殖抑制剤または抗増殖薬、抗生物質、ペルミロラストカリウムなどの抗アレルギー薬、抗酸化薬、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、プラスミドＤＮＡ、遺伝子、デコイ、ｓｉＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、アプタマーなどの核酸医薬、タミバロテンなどの血管の再狭窄抑制薬剤などがある。

本発明の生体吸収性医療器具の一つであるステントは特徴のある形状を有するが、このような形状は、レーザ加工により一体に製造することができる。レーザ加工による製作工程は、まず、設計されたステントの形状データを基に、ＣＡＭを用いてレーザ加工におけるツールパスを作成する。ツールパスは、レーザカット後にステント形状が維持できていること、また切り屑が残留しないことなどを考慮しながら設定する。次に生分解性金属製のチューブに対してレーザ加工を行う。生分解性金属への熱影響を防止するため、特開２０１３−２１５４８７に開示された方法、例えばチューブ形状のステント材料の中空部にロッド状の芯金を挿入して串刺し状のチューブを形成し、ステント材料の直線性を保持した後に、チューブ状のステント材料に対し、ステント材料までに形成した水柱をレーザ光の導波路とするレーザ（水レーザ）によって熱影響を抑制しながらレーザ加工を行ない、その後、チューブから芯金を除去することによりステント形状を形成することが好ましい。

レーザ切断加工によって網目形状が形成された後、電解研磨を用いて表面を光沢に仕上げし、エッジ部を滑らかな形状に仕上げる。ステントの加工工程では、レーザ切断加工後の後処理工程が重要である。レーザ切断加工後のステントは、まず金属切断面の酸化物を酸性液で溶解し、次いで電解研磨を行う。生分解性金属、例えばマグネシウム合金の場合は、電解研磨では電解液中に、ステント及びステントレス等の金属板を浸漬し、２つの金属間は直流電源を介して接続される。ステント側を陽極、金属板側を陰極として、電圧を印加することによって陽極側であるステントを溶解させて研磨効果を得る。適切な研磨効果を得るためには、電解液の組成や印加する電流条件などを検討して行う必要がある。

上記レーザ加工法で製造されたステントは、図１の表面処理装置の電極板２上に載置し、上述の説明の通り、Ａｒボンバート処理を行った後、ＤＬＣ処理を行う。

本発明の生体吸収性医療器具の表面処理方法は、基材の表面をＡｒボンバート処理して表面粗度を調整した後、ＤＬＣ処理することにより、該基材の表面に局所的にダイヤモンド状薄膜を被覆することにより生体内での基材の分解速度が調整でき、現在問題になっている生体内に永久に留置するステントに起因する内皮細胞の機能不全および後の血栓症のリスクを解決することができる。

１ 表面処理装置（プラズマＣＶＤ装置）
２ 電極板
３ 真空容器
４ Ｍｇ合金基板
５ 高周波電源
６ ブロッキングコンデンサー
７ ガス導入ライン
８ 排気口
９ 原料ガス供給装置
１０ ボンバードガス供給装置
１１ マスフローコントローラ
１２ マスフローコントローラ

Claims (5)

1. 生体吸収性金属を基材とする生体吸収性医療器具であって、該基材の表面に、ダイヤモンドライク炭素膜が２０〜９０％被覆され、該ダイヤモンドライク炭素膜の非被覆面積によって基材の分解速度を調整するよう構成したことを特徴とする生体吸収性医療器具。
2. 該ダイヤモンドライク炭素膜の膜厚が１０ｎｍ〜２μｍである請求項１記載の生体吸収性医療器具。
3. 該生体吸収性医療器具がマグネシウムまたはマグネシウム合金を基材とするステントであることを特徴とする請求項１記載の生体吸収性医療器
4. 請求項１記載の生体吸収性医療器具の分解速度調整方法であって、圧力調整された真空容器内にボンバードガスを導入し、出力１０〜７０Ｗの高周波を３０〜６０分間印加させて生体吸収性医療器具の表面をボンバード処理して表面粗度を調整した後、該基材の表面にダイアモンド状薄膜を被覆面積が１０〜９０％となるよう被覆したことを特徴とする生体吸収性医療器具の分解速度調整方法。
5. 該表面粗度の算術平均粗度が２０ｎｍ〜２μｍであることを特徴とする請求項４記載の生体吸収性医療器具の分解速度調整方法。
   

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