JP2020128553A - 抗菌性および抗ウイルス性複合ポリマー表面 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗菌性および抗ウイルス性を付与された複合ポリマー表面の提供。【解決手段】ホウ素化合物、および／またはグルコン酸クロルヘキシジンおよび／またはトリクロサンを用いて作られたジンクピリチオンの（少なくとも２つ以上の物質を含む）組み合わせが使用される添加剤を含有する、ポリマー複合材料。前記ポリマー複合材料は表面に発生する生分解または生物汚染を防止することができる。本発明は、ポリマー複合体が広く用いられている部門（特に農業、健康、食品および防御）において、表面媒介衛生、アレルギーおよび感染症の原因である、病原因子（細菌、酵母、真菌およびウイルス）を制御するためのものである。【選択図】なし
Description
本発明は、抗菌性および抗ウイルス性を付与された複合ポリマー表面に関する。
今日では、その資源が次第に使い尽くされている天然材料の代替として、ポリマーの使用の領域が、それらを形作るのを容易にするため、その機械的な挙動、可撓性構造、使用目的に応じて製造され得ることおよびその低生産コストのため、日々増加している、（非特許文献１）。
使い捨てのプラスチック材料は、医療材料産業で使用されるガラスおよび金属などの代替材料であるが、脆弱で製造が容易でないセラミックスおよび急速に酸化する金属の代わりに、製造が容易で天然組織と適合性を有するポリマーの使用が普及しつつある。注射器、手袋、包帯、カテーテル、インプラント、レンズなどが、医療材料の例である。医療産業におけるポリマー材料の使用分野はかなり広い。しかしながら、これらのポリマーの使用はまた、多くの問題をもたらした。微生物が容易にこれらのポリマー表面に付着し、それらが感染のリスクを増加させることにより、様々な添加剤の使用が必要とされる。
材料の物理的および化学的特徴は、材料表面での微生物のコロニー形成に影響を与える最も重要な要因である。材料から得られる栄養以外に、湿度率および材料内への侵入は、微生物の増殖を誘発する主な理由の一つである。したがって、表面に付着した微生物の増殖は、材料の吸湿能力および湿度アクセス能力に依存する。上記材料上に結合することができる有機および無機分子並びに湿度率は、長期間での、表面上の微生物の増殖と維持に影響を与える理由の一つである。カテーテルの製造に使用されるポリマーは、カテーテルの種類や使用の分野に応じて変化するので、例えば、感染症の種類もそれに応じて変化する。カテーテルに関連した最も死亡率や合併症のリスクを引き起こす感染症は、尿感染および静脈内感染である。研究によると、カテーテル関連血流感染を引き起こす微生物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓであるが（非特許文献２および３）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓおよびＰ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが、血液透析カテーテルにおいて最も感染症を引き起こす種である（非特許文献４）。尿路および血管は、栄養素、温度、酸素量、ｐＨ値などの環境要因に関して、微生物増殖のために非常に有利な環境である。従って、様々な材料および方法は、上記分野で生じる感染症を低減するために、抗菌性カテーテルの製造のために開発されている。以前の研究では、ＭｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅおよびＲｉｆａｍｐｉｃｉｎを用いて、抗菌性をポリマーに提供する。しかしながら、これらの方法はコーティング法によって行われるので、それらは製造時および使用の初期段階のみ抗菌性を有するが、使用時に抗菌活性を示さない。
医療産業に加えて、食品上または食品中の汚染された微生物は、人間の生活を脅かし、一方で食品の劣化による重大な経済的損失をも引き起こす。従って、新しい包装材料は、食品汚染を排除するために開発される必要がある。しかし、開発された食品の包装に使用される抗菌性化合物は、人間の健康へのリスクをもたらすべきではない。特に肉や乳製品において、最も成長する細菌は、Ｓ．ａｅｒｅｕｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．およびＰ．Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａであり；最も成長する酵母は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓであり；最も成長する真菌は、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒである（非特許文献５および６）。
Ｎｅｗｎｈａｍは、３０ｍｇのホウ砂（Ｎａ２Ｂ４Ｏ７ １０Ｈ２Ｏ）の１日２回３週間の摂取により実質的にリウマチを緩和することを彼の研究において実証し、またＢｅｎｔｗｉｃｈらは、ホウ素化合物を含有する食品は、人間の健康のために有用であり、世界中にとても広がった関節リウマチおよび変形性関節症は、ホウ素含有食品を消費することによって治療することができることを彼らの研究において実証した（非特許文献７および８）。Ｎｉｅｌｓｅｎによれば、人間は１〜３ｍｇの日量のＢホウ素を必要とする（非特許文献９）。ホウ素はステロイドホルモン（エストロゲンとテストステロン）に影響を与えることにより、特に女性の閉経期に骨粗しょう症を防ぐことができる。同様に、男性で毎日１０ｍｇのＢホウ素の摂取は、これらのホルモンバランスを可能にする（非特許文献１０〜１２）。人間にとって危険かもしれないホウ素化合物の濃度レベルは、一日あたり２０ｍｇであると判断される（非特許文献１３および１４）。
いくつかのホウ素化合物の抗菌特性に関する文献における研究がある。Ｂａｉｌｅｙらは、ホウ酸が腸内細菌に抗菌活性を有することを、彼らが行った実験で証明した。ホウ素含有抗菌剤を、グラム陰性菌（Ｅ． ｃｏｌｉおよびＰ． ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）で試験し、有効であることが観察された（非特許文献１５）。
微生物へのホウ素化合物の効果を観察すると、それらは、微生物の酵素活性を低下させるため、微生物を死滅させることがわかる（非特許文献１６）。インドで最初に製造されたＢｏｒｏｍｙｃｉｎおよびＴａｒｔｒｏｌｏｎ Ｂと呼ばれるホウ素含有抗生物質は、グラム陽性菌および多くの菌型の感染症のために使用され始めてきた（非特許文献１７）。研究によれば、５つの細菌および１つの真菌、即ち、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｅｃｏｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓおよびＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対するそれらの抗菌性および活性を、ディスク拡散法により試験し、好結果を達成した（非特許文献１３）。
Ｈｅｎｎｅｓｓｅｙによる研究は、様々な細菌株の０．０２％クロルヘキシジン溶液への１０分間曝露により、これらの微生物の４ログ阻害をもたらすことを示した（非特許文献１８）。
Ｒｅｇｏｓらの研究により、トリクロサンは、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｅｄｗａｒｄｓｉｉおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．に関して、ヘキサクロロフェンよりも１０〜１００倍有効であるが、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｉ、およびＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓに関しては、有効でないことを示している。上記研究により、低濃度のトリクロサンであっても、グラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方、特にＰｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、マイコバクテリアおよび嫌気性細菌に対する広域スペクトル活性を有することも明らかになった（非特許文献１９）。
Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎらによる研究において、虫歯、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザＡ、パラインフルエンザ、ポリオ、およびＢ型肝炎（ＨＢＶ）ウイルスに関連する単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に対する、０．１２％グルコン酸クロルヘキシジン含有口内洗浄液（Ｐｅｒｉｄｅｘ）の活性が研究され、その結果は３０秒以内に、ポリオウイルスを除くすべてのウイルスに対して有効であることを示した（非特許文献２０）。
ＢａｉｌｅｙおよびＬｏｎｇｓｏｎによる研究によって、０．０２％グルコン酸クロルヘキシジンを室温で９０分間の曝露の終了時に、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓのウイルス力価測定を９９％以上だけ減少させるが、ポリオウイルスおよびアデノウイルスに対して効果がないままであったことを示す（非特許文献２１）。
Ｉｍｏｋａｗａらは、ジンクピリチオンがＰｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｏｖａｌｅに対する抗真菌活性を有することを述べている（非特許文献２２）。
また、Ｒｅｅｄｅｒらは、ジンクピリチオンは、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ 酵母への抗酵母活性を有することを述べている（非特許文献２３）。
Ｄｉｎｎｉｎｇらは、Ｅ．ｃｏｌｉ ＮＣＩＭＢ １００００およびＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＮＣＩＭＢ １０５４８へのジンクピリチオンの抗菌活性を測定し、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して１３μg／ｍＬおよびＥ．ｃｏｌｉに対して４．５μg／ｍＬとしてＭＩＣ値を特定した（非特許文献２４）。
Ｋｒｅｎｎらは、亜鉛などの金属イオンと結合するピリチオンとヒノキチオールが、ヒトライノウイルス、コクサッキーウイルスおよびメンゴウイルスの増殖を阻害したことを示した（非特許文献２５）。
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本発明の目的は、ホウ素化合物とジンクピリチオンの単一または二重の組み合わせを、グルコン酸クロルヘキシジンおよび／またはトリクロサンと共に用いる複合ポリマー表面を提供することである。
本発明の別の目的は、抗真菌性複合ポリマー表面を提供することである。
本発明の別の目的は、抗カンジダ複合ポリマー表面を提供することである。
本発明の別の目的は、抗菌性複合ポリマー表面を提供することである。
本発明の別の目的は、抗ウイルス性複合ポリマー表面を提供することである。
本発明の別の目的は、生分解または生物汚染を防止する複合ポリマー表面を提供することである。
本発明の別の目的は、製造が容易で低コストである複合ポリマー表面を提供することである。
本発明の更に別の目的は、表面媒介アレルギー疾患および感染症を引き起こす病原微生物および薬剤を制御し、潜在的な疾患を低減することができる複合ポリマー表面を提供することである。
本発明の別の目的は、生物腐食および生分解を防止する長続きする複合ポリマー表面を提供することである。
本発明の目的を満足するために開発された「抗菌抗ウイルス性複合ポリマー表面」を添付の図面に示し、これらの図面の詳細を以下に記載する。
実験的な研究において使用される略語は以下の通りである：ジンクピリチオンＺＰ、トリクロサンＴ、八ホウ酸二ナトリウム四水和物ＤＯＰ、ホウ酸ナトリウムＳＢ。
実験的な研究において使用される略語は以下の通りである：ジンクピリチオンＺＰ、トリクロサンＴ、八ホウ酸二ナトリウム四水和物ＤＯＰ、ホウ酸ナトリウムＳＢ。
実験的研究
本発明の実施形態では、複合ポリマー表面は、異なる濃度のグルコン酸クロルヘキシジンおよび／またはトリクロサン並びにポリマー顆粒とのそれらの組み合わせと一緒に、別々にまたは組み合わせてホウ素化合物とジンクピリチオンとを混合することにより得られる。
本発明の実施形態では、複合ポリマー表面は、異なる濃度のグルコン酸クロルヘキシジンおよび／またはトリクロサン並びにポリマー顆粒とのそれらの組み合わせと一緒に、別々にまたは組み合わせてホウ素化合物とジンクピリチオンとを混合することにより得られる。
本発明においては、ホウ酸亜鉛、ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム四水和物、ホウ砂五水和物、および好ましくは八ホウ酸二ナトリウム四水和物の一つを、ホウ素化合物として選択する。
抗菌テスト
修正ディスク拡散法
試験される各微生物へのホウ素化合物の抗菌活性を決定するために修正されている、標準ＮＣＣＬＳディスク拡散法（Ｌａｌｉｔｈａ，Ｍ．Ｋ．およびＴ．Ｎ．Ｖｅｌｌｏｒｅ、“Ｍａｎｕａｌ ｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ”、ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｊｍｍ．ｏｒｇ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ．ｄｏｃ，２００５）を用いた。１０８ｃｆｕ／ｍＬの細菌、１０６ｃｆｕ／ｍＬの酵母および１０４ｓｐｏｒｅ／ｍＬの真菌を含む１００μＬ溶液を、新しい培養株を用いて作製し、拡散法を用いて、栄養寒天（ＮＡ）、サブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）およびジャガイモデキストロース寒天（ＰＤＡ）それぞれに接種した。２０μＬの滅菌水を空のディスク上に滴下し、それを別々に粉砕ホウ酸亜鉛、ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム四水和物、ホウ砂五水和物、八ホウ酸二ナトリウム四水和物に浸漬した。ホウ酸亜鉛、ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム四水和物、ホウ砂五水和物、八ホウ酸二ナトリウム四水和物を用いて符号化されたディスクを接種ペトリ皿に入れた。滅菌水の２０μＬ滴を有する空ディスクを陰性対照として使用した。オフロキサシン（１０μｇ／ディスク）およびナイスタチン（３０μｇ／ディスク）は、それぞれ、細菌および真菌のための陽性対照群として使用した。接種し、修正ディスク拡散法を適用したペトリ皿を、細菌のために２４時間および酵母のために４８時間３６±１℃に維持し、並びに真菌のために７２時間２５±１℃に維持した。修正されたディスク拡散法を用いて試験した微生物に対する抗菌活性を、は阻止域（微生物が増殖しない領域）を測定することによって評価した。試験したホウ素化合物の抗菌活性試験結果は、表１に要約されている。すべての試験は、少なくとも２回繰り返した。
修正ディスク拡散法
試験される各微生物へのホウ素化合物の抗菌活性を決定するために修正されている、標準ＮＣＣＬＳディスク拡散法（Ｌａｌｉｔｈａ，Ｍ．Ｋ．およびＴ．Ｎ．Ｖｅｌｌｏｒｅ、“Ｍａｎｕａｌ ｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ”、ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｊｍｍ．ｏｒｇ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ．ｄｏｃ，２００５）を用いた。１０８ｃｆｕ／ｍＬの細菌、１０６ｃｆｕ／ｍＬの酵母および１０４ｓｐｏｒｅ／ｍＬの真菌を含む１００μＬ溶液を、新しい培養株を用いて作製し、拡散法を用いて、栄養寒天（ＮＡ）、サブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）およびジャガイモデキストロース寒天（ＰＤＡ）それぞれに接種した。２０μＬの滅菌水を空のディスク上に滴下し、それを別々に粉砕ホウ酸亜鉛、ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム四水和物、ホウ砂五水和物、八ホウ酸二ナトリウム四水和物に浸漬した。ホウ酸亜鉛、ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム四水和物、ホウ砂五水和物、八ホウ酸二ナトリウム四水和物を用いて符号化されたディスクを接種ペトリ皿に入れた。滅菌水の２０μＬ滴を有する空ディスクを陰性対照として使用した。オフロキサシン（１０μｇ／ディスク）およびナイスタチン（３０μｇ／ディスク）は、それぞれ、細菌および真菌のための陽性対照群として使用した。接種し、修正ディスク拡散法を適用したペトリ皿を、細菌のために２４時間および酵母のために４８時間３６±１℃に維持し、並びに真菌のために７２時間２５±１℃に維持した。修正されたディスク拡散法を用いて試験した微生物に対する抗菌活性を、は阻止域（微生物が増殖しない領域）を測定することによって評価した。試験したホウ素化合物の抗菌活性試験結果は、表１に要約されている。すべての試験は、少なくとも２回繰り返した。
実施例１：１００ｇの抗菌性および抗ウイルス性ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）複合材料に関して、９５ｇのＰＶＣ顆粒を１５０℃で二軸スクリュー押出機を通過させた時に５ｇのジンクピリチオンを粉末サイドフィーダから添加し、次いで５％の活性成分を含むＰＶＣ複合顆粒を得た。次いで、冷間プレスを１００〜１８０℃で溶融したＰＶＣ複合材に適用し、それによって、抗菌性および抗ウイルス性の表面を得た。上記得られた表面に、抗菌活性試験を行った。
実施例２：１００ｇの抗菌性および抗ウイルス性ＰＶＣ複合材料に関して、９０ｇのＰＶＣ顆粒を１５０℃で二軸スクリュー押出機を通過させた時に、５ｇのジンクピリチオンおよび５ｇの八ホウ酸二ナトリウム四水和物を粉末サイドフィーダから添加し、次いで５％の活性成分を含むＰＶＣ複合顆粒を得た。次いで、冷間プレスを１００〜１８０℃で溶融したＰＶＣ複合材に適用し、それによって、抗菌性および抗ウイルス性の表面を得た。上記得られた表面に、抗菌活性試験を行った。
実施例３：１００ｇの抗菌性および抗ウイルス性ポリエチレン（ＰＥ）複合材料に関して、９０ｇのＰＥ顆粒を１７０℃で二軸スクリュー押出機を通過させた時に、１０ｇの八ホウ酸二ナトリウム四水和物、５ｇのジンクピリチオンおよび０．２ｇのトリクロサンを粉末サイドフィーダから添加し、次いでＰＥ複合顆粒を得た。次いで、冷間プレスを１４０〜１８０℃で溶融したＰＥ複合材に適用し、それによって、抗菌性および抗ウイルス性の表面を得た。上記得られた表面に、抗菌活性試験を行った。
実施例４：１００ｇの抗菌性および抗ウイルス性ポリエチレン（ＰＥ）複合材料に関して、８４．８ｇのＰＥ顆粒を１７０℃で二軸スクリュー押出機を通過させた時に、１０ｇの八ホウ酸二ナトリウム四水和物、５ｇのジンクピリチオンおよび０．２ｇのトリクロサンを粉末サイドフィーダから添加し、次いでＰＥ複合顆粒を得た。次いで、冷間プレスを１４０〜１８０℃で溶融したＰＥ複合材に適用し、それによって、抗菌性および抗ウイルス性の表面を得た。上記得られた表面に、抗菌活性試験を行った。
実施例５：１００ｇの抗菌性および抗ウイルス性ポリウレタン（ＰＵ）複合材料に関して、９６．７４ｇのＰＵ顆粒を１７０℃で二軸スクリュー押出機を通過させて、結果として、ＰＵ複合顆粒が得られた時に、３ｇのホウ酸ナトリウムおよび０．２６ｇのジンクピリチオンを、粉末サイドフィーダから添加した。次いで、冷間プレスを１７０〜２２０℃で溶融したＰＵ複合材に適用し、それによって、抗菌性および抗ウイルス性の表面を得た。上記得られた表面に、抗菌活性試験を行った。
本発明の用途において、好ましくは、ＰＶＣ、ＰＥ、ＰＰおよびＰＵポリマーを選択した。さらに、ポリアミド（ＰＡ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリテトラフロロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）、スチレンアクリロニトリル（ＳＡＮ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）ポリマーを使用することもできる。
（１〜２０％の）それぞれ割合でのホウ素化合物の内で、ホウ酸亜鉛、ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム四水和物、ホウ砂五水和物および八ホウ酸二ナトリウム四水和物が好ましかった。
ジンクピリチオン（１〜２０％）およびトリクロサン（０．００１〜０．２％）を異なる組合せで混合することにより、抗菌性および抗ウイルス性ポリマー複合材料を得ることができる。
（１〜２０％の）それぞれ割合でのホウ素化合物の内で、ホウ酸亜鉛、ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム四水和物、ホウ砂五水和物および八ホウ酸二ナトリウム四水和物が好ましかった。
ジンクピリチオン（１〜２０％）およびトリクロサン（０．００１〜０．２％）を異なる組合せで混合することにより、抗菌性および抗ウイルス性ポリマー複合材料を得ることができる。
５×５ｃｍの大きさと１×１ｃｍで調製開発ポリマー複合面の切片の抗菌活性試験は、下記の方法によって行った。
作製されたポリマー複合材料表面の抗菌活性試験
抗菌性および抗ウイルス性複合表面に対する抗菌活性試験を、２つの異なる方法を用いて同時に行った。
抗菌性および抗ウイルス性複合表面に対する抗菌活性試験を、２つの異なる方法を用いて同時に行った。
最初の試験方法において、細菌Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ； 酵母Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ；並びに真菌Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｖｉｎａｃｅｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｅｘｐａｎｓｕｍからの単離物を、好適な媒体（それぞれＮＡ、ＳＤＡおよびＰＤＡ）を含むペトリ皿上に接種した。１×１ｃｍのサイズで製造されたポリマー表面を、接種したペトリ皿上に置いた。上記接種したペトリ皿を、細菌のために３６±１℃で２４時間、酵母のために３６±１℃で４８時間、真菌のために２５±１℃で７２時間培養した。ポリマー複合表面の抗菌活性は、それらの周囲に形成された阻害区域（微生物が成長しない領域）により評価した。
第２の方法では、１ｍＬの培地を空のペトリ皿の上に配置した５×５ｃｍのポリマー複合表面上に注いだ。上記表面上に配置された培地を、緩衝液内の新鮮な培地から調製された（１０８ｃｆｕ／ｍＬの細菌、１０６ｃｆｕ／ｍＬの酵母および１０３胞子／ｍＬの真菌を含む）溶液１００μＬによって汚染し、上記培地が溢れないように、４×４ｃｍの滅菌プラスチックフィルムをその上に配置した。汚染されたポリマー表面を、細菌のために３６±１℃で２４時間、酵母のために３６±１℃で４８時間、真菌のために２５±１℃で７２時間培養した。試験したポリマー表面を１０ｍＬのＰＢＳ溶液で洗浄し、段階希釈法により回帰的分離を行う際、その上で微生物の増殖があったかどうかを決定した。
特定の真菌、酵母および細菌種を用いて、実験的研究を実施した。これらの微生物の中でも、細菌はＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ＭＲＳＡおよびＶＲＥであった。
実験的研究で使用される酵母は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａであり、実験的研究で使用される真菌は、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒであった。
抗ウイルス性試験
グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンの抗ウイルス活性試験
ヒトアデノウイルス５型Ａｄｅｎｏｉｄ７５株およびポリオウイルス１型Ｃｈａｔ株ウイルスを産生し、実験を実施するために、ヒト単層腫瘍細胞であるＨＥｐ−２細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２３）の完全な層を使用した。ウイルス力価を決定するため、ＨＥｐ−２細胞に連続希釈することにより、および基準として倒立顕微鏡で目に見える細胞変性効果を生じるウイルス希釈液を取ることによって、参照ヒトアデノウイルス５型Ａｄｅｎｏｉｄ７５株およびポリオウイルス１型Ｃｈａｔ株を接種し、ウイルス力価は、Ｓｐｅａｒｍａｎ‐Ｋａｒｂｅｒ法を用いて計算した。グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンの準細胞毒性濃度を決定するために、グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンをイーグル最小必須培地（ＭＥＭ）を用いて１０倍連続希釈し、細胞培地中のそれらの非毒性濃度を決定し、これらの濃度を実験で使用した。対照のために、ＭＥＭ接種したＨＥｐ−２細胞、グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンを添加しなかった完全な層のＨＥｐ−２細胞、１０倍希釈した参照ウイルス力価対照、ホルムアルデヒド対照、並びに毒性濃度のグルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンを含む対照を、上記ウイルスの代わりの陰性対照として使用した。
グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンの抗ウイルス活性試験
ヒトアデノウイルス５型Ａｄｅｎｏｉｄ７５株およびポリオウイルス１型Ｃｈａｔ株ウイルスを産生し、実験を実施するために、ヒト単層腫瘍細胞であるＨＥｐ−２細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２３）の完全な層を使用した。ウイルス力価を決定するため、ＨＥｐ−２細胞に連続希釈することにより、および基準として倒立顕微鏡で目に見える細胞変性効果を生じるウイルス希釈液を取ることによって、参照ヒトアデノウイルス５型Ａｄｅｎｏｉｄ７５株およびポリオウイルス１型Ｃｈａｔ株を接種し、ウイルス力価は、Ｓｐｅａｒｍａｎ‐Ｋａｒｂｅｒ法を用いて計算した。グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンの準細胞毒性濃度を決定するために、グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンをイーグル最小必須培地（ＭＥＭ）を用いて１０倍連続希釈し、細胞培地中のそれらの非毒性濃度を決定し、これらの濃度を実験で使用した。対照のために、ＭＥＭ接種したＨＥｐ−２細胞、グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンを添加しなかった完全な層のＨＥｐ−２細胞、１０倍希釈した参照ウイルス力価対照、ホルムアルデヒド対照、並びに毒性濃度のグルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンを含む対照を、上記ウイルスの代わりの陰性対照として使用した。
細胞培養培地および化学薬品の調製
ＭＥＭ培地：細胞をその表面に付着させ、増殖することができるようにするための、酵素、ホルモンおよび成長因子を含有する１０％血清（ＦＢＳ）、および４０ＩＵ／ｍＬのペニシリン、０．０４ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、真菌および細菌汚染を防ぐための０．５ｍｇ／ｍＬのグルタミン、および緩衝液として１％の重炭酸ナトリウムをその中に添加した。
ＦＢＳ：不活化した、マイコプラズマ不含のもの。
重炭酸ナトリウム：７．５％滅菌溶液
ウイルス接種に使用される培地：真菌および細菌汚染を防止するために、１％抗生物質（ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシンＢ）、および緩衝液として１％の重炭酸ナトリウムを含む培地。ＦＢＳ血清は、この培地に添加されていない。
ＭＥＭ培地：細胞をその表面に付着させ、増殖することができるようにするための、酵素、ホルモンおよび成長因子を含有する１０％血清（ＦＢＳ）、および４０ＩＵ／ｍＬのペニシリン、０．０４ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、真菌および細菌汚染を防ぐための０．５ｍｇ／ｍＬのグルタミン、および緩衝液として１％の重炭酸ナトリウムをその中に添加した。
ＦＢＳ：不活化した、マイコプラズマ不含のもの。
重炭酸ナトリウム：７．５％滅菌溶液
ウイルス接種に使用される培地：真菌および細菌汚染を防止するために、１％抗生物質（ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシンＢ）、および緩衝液として１％の重炭酸ナトリウムを含む培地。ＦＢＳ血清は、この培地に添加されていない。
清潔な媒体および汚染された媒体の調製：
清潔な媒体：０．３ｇのＢｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖを１００ｍＬの滅菌水に溶解した。得られた溶液を、メッシュサイズ０．２２μΜを有するフィルターを通過させることによって滅菌した。
汚染された媒体：Ｓｈｅｅｐ ＥｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅおよびＢＳＡを汚染媒体に使用した。３ｇのＢＳＡを１００ｍＬの滅菌水に溶解し、濾過した。３ｍＬヒツジ赤血球を９７ｍＬのＢＳＡに完成させた。
赤血球；８ｍＬの新鮮なヒツジ血液を１０分間８００Ｇで回転させ、その上清を除去した。リン酸緩衝塩（ＰＢＳ）８ｍＬを、その上に追加する際に、ピペッティング操作を行い、これを再び１０分間８００Ｇで回転させた。この手順を３回繰り返した。
清潔な媒体：０．３ｇのＢｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖを１００ｍＬの滅菌水に溶解した。得られた溶液を、メッシュサイズ０．２２μΜを有するフィルターを通過させることによって滅菌した。
汚染された媒体：Ｓｈｅｅｐ ＥｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅおよびＢＳＡを汚染媒体に使用した。３ｇのＢＳＡを１００ｍＬの滅菌水に溶解し、濾過した。３ｍＬヒツジ赤血球を９７ｍＬのＢＳＡに完成させた。
赤血球；８ｍＬの新鮮なヒツジ血液を１０分間８００Ｇで回転させ、その上清を除去した。リン酸緩衝塩（ＰＢＳ）８ｍＬを、その上に追加する際に、ピペッティング操作を行い、これを再び１０分間８００Ｇで回転させた。この手順を３回繰り返した。
分析：
まず、液体グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンを、細胞培養培地（ＭＥＭ）で連続希釈して固体とし、細胞培養におけるその非毒性濃度を算出した。試験すべきグルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオン８ｍＬを２ｍＬ硬水と混合した。得られた溶液を、ＭＥＭを用いて、連続で希釈した（希釈工程１０：１）。これは、９６ウェルの単層細胞に接種した。発生した微小な変化を記録した。細胞変性効果（ＣＰＥ）を示した濃度を決定した。グルコン酸クロルヘキシジン、ジンクピリチオンおよびホルムアルデヒドＣＰＥ値を比較した。細胞上のグルコン酸クロルヘキシジンとジンクピリチオンの非毒性濃度を決定した後、清潔な培地および汚染された培地における５〜６０分間適用期間の結果としての、グルコン酸クロルヘキシジンとジンクピリチオンのウイルス力価への影響を別々に研究した。対照のために、ＭＥＭ接種したＨＥｐ−２細胞、グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンを添加しなかった完全な層のＨＥｐ−２細胞、１０倍希釈した参照ウイルス力価対照、ホルムアルデヒド対照、並びに毒性濃度のグルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンを含む対照を、上記ウイルスの代わりの陰性対照として使用した。
まず、液体グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンを、細胞培養培地（ＭＥＭ）で連続希釈して固体とし、細胞培養におけるその非毒性濃度を算出した。試験すべきグルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオン８ｍＬを２ｍＬ硬水と混合した。得られた溶液を、ＭＥＭを用いて、連続で希釈した（希釈工程１０：１）。これは、９６ウェルの単層細胞に接種した。発生した微小な変化を記録した。細胞変性効果（ＣＰＥ）を示した濃度を決定した。グルコン酸クロルヘキシジン、ジンクピリチオンおよびホルムアルデヒドＣＰＥ値を比較した。細胞上のグルコン酸クロルヘキシジンとジンクピリチオンの非毒性濃度を決定した後、清潔な培地および汚染された培地における５〜６０分間適用期間の結果としての、グルコン酸クロルヘキシジンとジンクピリチオンのウイルス力価への影響を別々に研究した。対照のために、ＭＥＭ接種したＨＥｐ−２細胞、グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンを添加しなかった完全な層のＨＥｐ−２細胞、１０倍希釈した参照ウイルス力価対照、ホルムアルデヒド対照、並びに毒性濃度のグルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンを含む対照を、上記ウイルスの代わりの陰性対照として使用した。
基準として倒立顕微鏡で目に見える細胞変性効果を生じるウイルス希釈液を取って、ウイルス力価を、ＴＣＩＤ５０値として、Ｓｐｅａｒｍａｎ‐Ｋａｒｂｅｒ法を用いて計算した。ＴＳ ＥＮ １４４７６（２００７年３月）規格に従って、消毒薬は、その抗ウイルス活性のために、ウイルス力価を対数で４以上だけ低減するはずである。
実験結果
抗菌性試験の結果：
試験したホウ素化合物の抗菌活性試験の結果を、表１にまとめて示す。すべての試験を、少なくとも２回繰り返した。
抗菌性試験の結果：
試験したホウ素化合物の抗菌活性試験の結果を、表１にまとめて示す。すべての試験を、少なくとも２回繰り返した。
製造された生成物の抗菌活性を、細菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ＭＲＳＡおよびＶＲＥ）、酵母（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）および真菌（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｖｉｎａｃｅｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｅｘｐａｎｓｕｍＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕおよびＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐｐ．）分離株を用いて試験した。得られた結果により、ホウ素化合物、ジンクピリチオン、トリクロサンおよびグルコン酸クロルヘキシジンを含むポリマー表面は、試験した微生物の全てに抗菌活性を有することが観察された。明らかになった抗菌活性試験結果を表２にまとめて示す。抗菌活性試験結果に関する実施例の画像を、図１〜図４に示す。
ａ：記号「＋」によって、上記ホウ素化合物が抗菌活性を有することを示す。
ｂ：記号「−」によって、抗菌活性を有さないことを示す。
１：２．５％のＺＢ、１０％のＳＢおよび０．２％のＴを含有するＰＶＣ
２：３％のＺＢおよび３％のＤＯＴを含有するＰＶＣ
３：３％のＺＢおよび０．２％のＴを含有するＰＶＣ
４：１５％のＳＢおよび２％のＣＨを含有するＰＶＣ
５：２．５％のＺＢ、１０％のＳＢおよび０．２％のＴを含有するＰＥ
６：３％のＺＢおよび３％のＤＯＴを含有するＰＥ
７：３％のＺＢおよび０．２％のＴを含有するＰＥ
８：１５％のＳＢおよび２％のＣＨを含有するＰＥ
９：２．５％のＺＢ、１０％のＳＢおよび０．２％のＴを含有するＰＵ
１０：３％のＺＢおよび３％のＤＯＴを含有するＰＵ
１１：３％のＺＢおよび０．２％のＴを含有するＰＵ
１２：１５％のＳＢおよび２％のＣＨを含有するＰＵ
１３：２．５％のＺＢ、１０％のＳＢおよび０．２％のＴを含有するＰＰ
１４：３％のＺＢおよび３％のＤＯＴを含有するＰＰ
１５：３％のＺＢおよび０．２％のＴを含有するＰＰ
１６：１５％のＳＢおよび２％のＣＨを含有するＰＰ
ＮＣ：負の対照；どの添加物も含有しないＰＶＣ、ＰＥ、ＰＵ、ＰＰ
ｂ：記号「−」によって、抗菌活性を有さないことを示す。
１：２．５％のＺＢ、１０％のＳＢおよび０．２％のＴを含有するＰＶＣ
２：３％のＺＢおよび３％のＤＯＴを含有するＰＶＣ
３：３％のＺＢおよび０．２％のＴを含有するＰＶＣ
４：１５％のＳＢおよび２％のＣＨを含有するＰＶＣ
５：２．５％のＺＢ、１０％のＳＢおよび０．２％のＴを含有するＰＥ
６：３％のＺＢおよび３％のＤＯＴを含有するＰＥ
７：３％のＺＢおよび０．２％のＴを含有するＰＥ
８：１５％のＳＢおよび２％のＣＨを含有するＰＥ
９：２．５％のＺＢ、１０％のＳＢおよび０．２％のＴを含有するＰＵ
１０：３％のＺＢおよび３％のＤＯＴを含有するＰＵ
１１：３％のＺＢおよび０．２％のＴを含有するＰＵ
１２：１５％のＳＢおよび２％のＣＨを含有するＰＵ
１３：２．５％のＺＢ、１０％のＳＢおよび０．２％のＴを含有するＰＰ
１４：３％のＺＢおよび３％のＤＯＴを含有するＰＰ
１５：３％のＺＢおよび０．２％のＴを含有するＰＰ
１６：１５％のＳＢおよび２％のＣＨを含有するＰＰ
ＮＣ：負の対照；どの添加物も含有しないＰＶＣ、ＰＥ、ＰＵ、ＰＰ
抗ウイルス性試験
清潔な培地および汚染された培地における１分間および６０分間適用期間における、１／１の比および室温（２０℃）での適用の結果としての、グルコン酸クロルヘキシジンがすべての実験条件（表３および表４）でウイルス力価において対数で少なくとも４の低減を引き起こしたことが試験の結果として行った計算において観察された。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ＵＳ ＥＰＡ基準によると、消毒薬は、その抗ウイルス活性殺ウイルスのために、ウイルス力価を対数で４以上だけ低減するはずである。
清潔な培地および汚染された培地における１分間および６０分間適用期間における、１／１の比および室温（２０℃）での適用の結果としての、グルコン酸クロルヘキシジンがすべての実験条件（表３および表４）でウイルス力価において対数で少なくとも４の低減を引き起こしたことが試験の結果として行った計算において観察された。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ＵＳ ＥＰＡ基準によると、消毒薬は、その抗ウイルス活性殺ウイルスのために、ウイルス力価を対数で４以上だけ低減するはずである。
清潔な培地および汚染された培地における１分間および６０分間適用期間における、１／１の比および室温（２０℃）での適用の結果としての、ジンクピリチオンがすべての実験条件（表５および表６）でウイルス力価において対数で少なくとも４の低減を引き起こしたことが試験の結果として行った計算において観察された。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ＵＳ ＥＰＡ基準によると、消毒薬は、その抗ウイルス活性殺ウイルスのために、ウイルス力価を対数で４以上だけ低減するはずである。
結論として；これらの実験結果によって、１分間および６０分間の適用期間内における室温（２０℃）で希釈せずに直接使用した場合、グルコン酸クロルヘキシジンおよびジンクピリチオンは、ヒトアデノウイルス５型ウイルスに対して９９．９％活性であり、ポリオウイルス１型ウイルスに対して９９．９％活性であることを示している。
本発明の複合ポリマーは、抗菌性であることが要求される医療業界において使用されている。このような複合材料は、人体への毒性作用や刺激作用を引き起こさない。
本発明は、すべての種類のポリマー表面に使用することができる。抗菌性および抗ウイルス性表面は、繊維製品、電子製品、自動車産業、医療分野、建材、農業、生物医学、包装、衛生、食品、工業デザイン、スポーツ用品、エネルギー産業、防衛産業、および抗菌活性および抗ウイルス活性が望まれており、生分解が制御されることが望まれるすべての部門で使用される非常に広い範囲において開発される。
Claims (9)
- ジンクピリチオン、ホウ酸ナトリウム、トリクロサンおよびポリマーの組み合わせを含むことを特徴とする、複合ポリマー表面。
- ２．５質量％のジンクピリチオン、１０質量％のホウ酸ナトリウムおよび０．２質量％のトリクロサンを含む、請求項１記載の複合ポリマー表面。
- ジンクピリチオン、八ホウ酸二ナトリウム四水和物およびポリマーの組み合わせを含むことを特徴とする、複合ポリマー表面。
- ３質量％のジンクピリチオンおよび３質量％の八ホウ酸二ナトリウム四水和物を含む、請求項３記載の複合ポリマー表面。
- ホウ酸ナトリウム、グルコン酸クロルヘキシジンおよびポリマーの組み合わせを含むことを特徴とする、複合ポリマー表面。
- １５質量％のホウ酸ナトリウムおよび２質量％のグルコン酸クロルヘキシジンを含む、請求項５記載の複合ポリマー表面。
- ジンクピリチオン、トリクロサンおよびポリマーの組み合わせを含むことを特徴とする、複合ポリマー表面。
- ３質量％のジンクピリチオンおよび０．２質量％のトリクロサンを含む、請求項７記載の複合ポリマー表面。
- ポリプロピレン、ポリエステル、ポリスチレン、ポリアミド、ポリオキシメチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフロロエチレン、ポリエーテルケトン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、熱可塑性エラストマー、スチレンアクリロニトリル、ポリ乳酸、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレンおよびポリウレタンの内の１つによって実現されている、請求項１〜８のいずれか１項記載のポリマー。
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