JP2020127418A - Allergen activity inhibitor and use therefor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アレルゲン活性を抑制するアレルゲン活性の抑制剤に関する。 The present invention relates to an allergen activity inhibitor that suppresses allergen activity.
アレルギー反応は、一般に、外来物質がアレルゲンとなり引き起こされる過剰な免疫反応である。近年では、特に、ダニおよび花粉等のアレルゲンによってアレルギー症状を引き起こす患者の数が著しく増加している。このため、アレルギー反応を抑制する有効物質の探索は、非常に重要視されている。 An allergic reaction is generally an excessive immune reaction caused by a foreign substance as an allergen. In recent years, in particular, the number of patients causing allergic symptoms due to allergens such as mites and pollen has remarkably increased. Therefore, the search for effective substances that suppress allergic reactions is very important.
アレルギー反応は、例えば、次の機序で起こると考えられている。まず、ダニの死骸、糞および花粉等に由来するタンパク質（アレルゲン）が、ヒトの鼻および喉等の粘膜に付着し、リンパ球により異物として認識される。そして、前記リンパ球は、前記アレルゲンを異物として認識すると、ＩｇＥ抗体を産生し、産生された前記ＩｇＥ抗体は、肥満細胞の表面のレセプターに結合して提示される。これによって、その後、同じタンパク質が前記粘膜に付着すると、前記タンパク質がアレルゲンとして前記肥満細胞上の前記ＩｇＥ抗体に作用し、前記肥満細胞からヒスタミン等の化学物質が放出される。そして、これらの化学物質が、アレルギー反応を惹起して、くしゃみ、鼻水・鼻づまり、目のかゆみ、目の充血および涙目等のアレルギー症状を引き起こす。 The allergic reaction is believed to occur, for example, by the following mechanism. First, proteins (allergens) derived from carcasses of mite, feces, pollen and the like adhere to the mucous membranes of human nose and throat and are recognized as foreign substances by lymphocytes. When the lymphocyte recognizes the allergen as a foreign substance, it produces an IgE antibody, and the produced IgE antibody is presented by binding to a receptor on the surface of mast cells. As a result, when the same protein subsequently adheres to the mucous membrane, the protein acts as an allergen on the IgE antibody on the mast cells, and a chemical substance such as histamine is released from the mast cells. Then, these chemical substances cause allergic reaction and cause allergic symptoms such as sneezing, runny nose/stuffy nose, itchy eyes, redness of eyes, and tear eyes.
近年、前記アレルギー反応の抑制物質として、カテキン（特許文献１）およびメチル化カテキン類等が報告されている。これらの抑制物質の作用機序は、ＩｇＥ受容体であるＦｃεＲＩの発現抑制等であり、一連のアレルギー反応における一部の反応工程を抑制するものである（非特許文献１）。 In recent years, catechins (Patent Document 1), methylated catechins and the like have been reported as substances for suppressing the allergic reaction. The mechanism of action of these inhibitors is the suppression of expression of FcεRI, which is an IgE receptor, and the like, which suppresses some reaction steps in a series of allergic reactions (Non-Patent Document 1).
しかしながら、本願発明者らが確認したところ、実際には、前述のようなカテキンおよびメチル化カテキンでは、アレルゲンによるアレルギー反応の発生を十分に抑制できないことがわかった。 However, the inventors of the present invention have confirmed that, in reality, the above-mentioned catechins and methylated catechins cannot sufficiently suppress the occurrence of allergic reactions due to allergens.
そこで、本発明は、安全性を維持し且つアレルゲンの活性を抑制できる新たな有効物質の提供を目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a new effective substance capable of maintaining safety and suppressing the activity of allergen.
前記目的を達成するために、本発明のアレルゲン活性の抑制剤は、下記化学式（１）で表されるエピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）の誘導体、もしくはその異性体またはそれらの塩を含むことを特徴とする。
Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１４は、それぞれ水素原子、ハロゲン、ナトリウム、カリウムまたは直鎖もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和アシル基であり、同一でも異なっていてもよく、前記アシル基は、さらに１または複数の置換基で置換されていてもよく、前記Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１４の少なくとも１つが前記アシル基であり、Ｒ７〜Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、水素原子、ハロゲン、ナトリウムまたはカリウムであり、同一でも異なっていてもよい。
In order to achieve the above-mentioned object, the inhibitor of allergen activity of the present invention comprises a derivative of epigallocatechin gallate (EGCG) represented by the following chemical formula (1), or an isomer thereof or a salt thereof. And
R 1 to R 6 , R 12 and R 14 are each a hydrogen atom, halogen, sodium, potassium or a linear or branched saturated or unsaturated acyl group, which may be the same or different, May be further substituted with one or more substituents, and at least one of R 1 to R 6 , R 12 and R 14 is the acyl group, and R 7 to R 11 , R 13 and R 15 are And R 16 is a hydrogen atom, halogen, sodium or potassium, and may be the same or different.
本発明のアレルゲン活性の抑制方法は、アレルゲンに前記本発明のアレルゲン活性の抑制剤を接触させることを特徴とする。 The method for suppressing the allergen activity of the present invention is characterized by contacting the allergen with the above-mentioned inhibitor of the allergen activity of the present invention.
本発明のアレルギー反応の抑制方法は、被検体に前記本発明のアレルゲン活性の抑制剤を投与することを特徴とする。 The method for suppressing an allergic reaction of the present invention is characterized by administering the above-mentioned allergen activity inhibitor of the present invention to a subject.
本発明によれば、アレルギー反応を、安全且つ効果的に防止できる。このため、本発明は、医療分野、食品衛生分野等において、有用といえる。 According to the present invention, an allergic reaction can be safely and effectively prevented. Therefore, the present invention can be said to be useful in the medical field, food hygiene field, and the like.
＜アレルゲン活性の抑制剤＞
本発明のアレルゲン活性の抑制剤（以下、「活性抑制剤」ともいう。）は、前述のように、下記化学式（１）で表されるエピガロカテキンガレートの誘導体、もしくはその異性体またはそれらの塩を含むことを特徴とする。
Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１４は、それぞれ水素原子、ハロゲン、ナトリウム、カリウムまたは直鎖もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和アシル基であり、同一でも異なっていてもよく、前記アシル基は、さらに１または複数の置換基で置換されていてもよく、前記Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１４の少なくとも１つが前記アシル基であり、Ｒ７〜Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、水素原子、ハロゲン、ナトリウムまたはカリウムであり、同一でも異なっていてもよい。
<Inhibitor of allergen activity>
The inhibitor of the allergen activity of the present invention (hereinafter, also referred to as “activity inhibitor”) is, as described above, a derivative of epigallocatechin gallate represented by the following chemical formula (1), an isomer thereof, or a derivative thereof. It is characterized by containing salt.
R 1 to R 6 , R 12 and R 14 are each a hydrogen atom, halogen, sodium, potassium or a linear or branched saturated or unsaturated acyl group, which may be the same or different, May be further substituted with one or more substituents, and at least one of R 1 to R 6 , R 12 and R 14 is the acyl group, and R 7 to R 11 , R 13 , R 15 And R 16 is a hydrogen atom, halogen, sodium or potassium, and may be the same or different.
なお、前記化学式（１）において、「Ａ〜Ｄ」は、エピガロカテキンガレートにおける各環の表記である。本発明において、以下、エピガロカテキンガレート、は「ＥＧＣＧ」といい、ＥＧＣＧの誘導体は、「ＥＧＣＧ誘導体」という。 In addition, in the said Chemical formula (1), "A-D" is a description of each ring in epigallocatechin gallate. In the present invention, hereinafter, epigallocatechin gallate is referred to as “EGCG”, and a derivative of EGCG is referred to as “EGCG derivative”.
本発明において、「アレルゲン活性の抑制」とは、例えば、アレルゲン本来の活性が抑制されていることの他、アレルゲン活性の失活等であってもよい。 In the present invention, the “suppression of allergen activity” may be, for example, deactivation of the allergen activity as well as suppression of the original activity of the allergen.
本発明において、ＥＧＣＧ誘導体には、例えば、前記化学式（１）で表される化合物の塩、互変異性体、立体異性体、光学異性体、幾何異性体等の異性体、異性体混合物も含まれる。前記塩とは、特に制限されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等があげられる。前記異性体は、例えば、各種クロマトグラフィー等の従来公知の分離方法により、精製することも可能である。また、本発明において、前記ＥＧＣＧ誘導体は、例えば、前記化学式（１）で表される化合物を、酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝をうけて、生成する化合物も含む。 In the present invention, the EGCG derivative also includes, for example, isomers such as a salt of the compound represented by the chemical formula (1), a tautomer, a stereoisomer, an optical isomer, a geometric isomer, and a mixture of isomers. Be done. The salt is not particularly limited, and examples thereof include inorganic acid salts, organic acid salts, inorganic basic salts, organic basic salts, acidic or basic amino acid salts, and the like. The isomer can also be purified by a conventionally known separation method such as various chromatography. In the present invention, the EGCG derivative also includes, for example, a compound produced by subjecting the compound represented by the chemical formula (1) to metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis and conjugation.
Ｒ１〜Ｒ６において、前記アシル基の主鎖長は、特に制限されないが、例えば、カルボニル炭素を含み原子数６〜１８であり、好ましくは１２〜１８であり、より好ましくは１２、１６または１８であり、特に好ましくは、１２である。なお、前記アシル基の主鎖長とは、アシル基において最も長い鎖の原子数をいい、例えば、前記炭素原子の他に、窒素原子、硫黄原子、リン原子、酸素原子、ホウ素原子等を含んでもよい。前記アシル基の主鎖長は、例えば、飽和であっても不飽和であってもよい。 In R 1 to R 6 , the main chain length of the acyl group is not particularly limited, but is, for example, 6 to 18 atoms including a carbonyl carbon, preferably 12 to 18, and more preferably 12, 16 or 18 and particularly preferably 12. Incidentally, the main chain length of the acyl group refers to the number of atoms of the longest chain in the acyl group, for example, in addition to the carbon atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, a phosphorus atom, an oxygen atom, a boron atom and the like. But it's okay. The main chain length of the acyl group may be, for example, saturated or unsaturated.
Ｒ１〜Ｒ６において、前記アシル基の原子数は、特に制限されない。前記アシル基の原子数（例えば、炭素原子数）は、例えば、カルボニル炭素を含み２〜２０であり、好ましくは４〜２０、より好ましくは８〜１８、１２〜１８であり、具体的に、例えば、８、１２、１６または１８が好ましい。なお、前記アシル基が、さらに前記置換基で置換されている場合、前記炭素原子数は、例えば、前記置換基の炭素原子数を含まない数であることが好ましい。また、前記不飽和アシル基は、例えば、シスでもトランスでもよい。 In R 1 to R 6 , the number of atoms of the acyl group is not particularly limited. The number of atoms (for example, the number of carbon atoms) of the acyl group is, for example, 2 to 20, including carbonyl carbon, preferably 4 to 20, more preferably 8 to 18 and 12 to 18, and specifically, For example, 8, 12, 16 or 18 are preferred. When the acyl group is further substituted with the substituent, the number of carbon atoms is preferably a number that does not include the number of carbon atoms of the substituent. Further, the unsaturated acyl group may be, for example, cis or trans.
前記アシル基としては、特に限定されないが、例えば、ホルミル基（Ｃ１）、アセチル基（Ｃ２）、プロピオニル基（Ｃ３）、ブチリル基（Ｃ４）、イソブチリル基（Ｃ４）、バレリル基（Ｃ５）、イソバレリル基（Ｃ５）、ピバロイル基（Ｃ５）、ヘキサノイル基（Ｃ６）、２−エチルヘキシル基（Ｃ８）、オクタノイル基（Ｃ８）、ゲラノイル基（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエノイル基）（Ｃ１０）、トランス−８−メチル−６−ノネノイル基（Ｃ１０）、ウンデカノイル基（Ｃ１１）、ラウロイル基（ドデカノイル基）（Ｃ１２）、トリデカノイル基（Ｃ１３）、１２−（ジメチルアミノ）ラウロイル基（１２−（ジメチルアミノ）ドデカノイル基）（Ｃ１４）、ファルネソイル基（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエノイル基（Ｃ１５）、パルミトイル基（ヘキサデカノイル基）（Ｃ１６）、ヘプタデカノイル基（Ｃ１７）、ステアロイル基（オクタデカノイル基）（Ｃ１８）、リノレイル基（Ｃ１８）、リノレニル基（Ｃ１８）、ノナデカノイル基（Ｃ１９）、エイコサノイル基（イコサノイル基）（Ｃ２０）等があげられる。なお、列挙したアシル基のかっこ内の「Ｃ」は、カルボニル炭素を含む炭素原子数を示す。 The acyl group is not particularly limited, and examples thereof include formyl group (C1), acetyl group (C2), propionyl group (C3), butyryl group (C4), isobutyryl group (C4), valeryl group (C5), isovaleryl. Group (C5), pivaloyl group (C5), hexanoyl group (C6), 2-ethylhexyl group (C8), octanoyl group (C8), geranoyl group (3,7-dimethylocta-2,6-dienoyl group) (C10) ), trans-8-methyl-6-nonenoyl group (C10), undecanoyl group (C11), lauroyl group (dodecanoyl group) (C12), tridecanoyl group (C13), 12-(dimethylamino)lauroyl group (12-( Dimethylamino)dodecanoyl group) (C14), farnesoyl group (3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienoyl group (C15), palmitoyl group (hexadecanoyl group) (C16), heptadecanoyl group (C17) ), stearoyl group (octadecanoyl group) (C18), linoleyl group (C18), linolenyl group (C18), nonadecanoyl group (C19), eicosanoyl group (icosanoyl group) (C20) and the like. The "C" within the brackets of an acyl group indicates the number of carbon atoms including the carbonyl carbon.
前記アシル基の中でも、例えば、下記化学式に示すアシル基等が特に好ましい。下記アシル基のうち不飽和アシル基における不飽和結合の位置は、これらには制限されない。具体例として、トランス−８−メチル−ノネノイル基（Ｃ１０）の不飽和結合（二重結合）は、以下に示す６位には制限されず、例えば、２〜５位および７位のいずれであってもよい。 Among the above acyl groups, for example, an acyl group represented by the following chemical formula is particularly preferable. The position of the unsaturated bond in the unsaturated acyl group of the following acyl groups is not limited to these. As a specific example, the unsaturated bond (double bond) of the trans-8-methyl-nonenoyl group (C10) is not limited to the 6-position shown below, and is, for example, any of the 2-5-position and the 7-position. May be.
前記アシル基の種類は、特に制限されず、前述のように、不飽和のアシル基、飽和のアシル基のいずれであってもよい。前記アシル基における不飽和結合の数は、特に制限されないが、例えば、１、２、３である。 The type of the acyl group is not particularly limited and may be an unsaturated acyl group or a saturated acyl group as described above. The number of unsaturated bonds in the acyl group is not particularly limited, but is 1, 2, or 3, for example.
前記化学式（１）において、例えば、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１４のうち、または、Ｒ１〜Ｒ６のうち、いずれか１カ所のみが前記アシル基でもよいし、いずれか２カ所以上が前記アシル基でもよい。２カ所以上が前記アシル基の場合、各部位における前記アシル基は、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。前記化学式（１）において、前記アシル基以外のＲは、特に制限されず、例えば、水素原子が好ましい。 In the chemical formula (1), for example, only one of R 1 to R 6 , R 12 and R 14 or R 1 to R 6 may be the acyl group, or any two of them. The above may be the acyl group. When two or more positions are the acyl groups, the acyl groups in each part may be the same or different. In the chemical formula (1), R other than the acyl group is not particularly limited and is preferably a hydrogen atom, for example.
前記化学式（１）において、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１４のうち、または、Ｒ１〜Ｒ６のうち、アシル基の部位は、特に制限されない。具体例として、例えば、Ｂ環のＲ１およびＲ２ならびにＤ環のＲ５およびＲ６のうち少なくとも１カ所が前記アシル基を有することが好ましく、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６のうちいずれか１カ所が前記アシル基を有することが好ましい。この際、他のＲは、特に制限されず、例えば、水素原子であることが好ましい。 In the chemical formula (1), the moiety of the acyl group of R 1 to R 6 , R 12 and R 14 or R 1 to R 6 is not particularly limited. As a specific example, for example, at least one of R 1 and R 2 of the B ring and R 5 and R 6 of the D ring preferably has the acyl group, and in particular, R 1 , R 2 , R 5 and R It is preferable that any one of 6 has the acyl group. At this time, the other R is not particularly limited and is preferably a hydrogen atom, for example.
また、前記化学式（１）において、Ｂ環のＲ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１カ所が前記アシル基であることが好ましく、より好ましくは、Ｂ環のＲ１、Ｒ２およびＲ３のうち１カ所のみがアシル基であることが好ましい。前記化学式（１）において、Ｄ環のＲ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１カ所が前記アシル基であることが好ましく、より好ましくは、Ｄ環のＲ４、Ｒ５およびＲ６のうち１カ所のみがアシル基であることが好ましい。 Further, in Formula (1), it is preferable that at least one position of R 1, R 2 and R 3 of B ring is the acyl group, more preferably, R 1, R 2 and R 3 in the B ring Of these, it is preferable that only one position is an acyl group. In Formula (1), it is preferable that at least one position of R 4, R 5 and R 6 in the D ring is the acyl group, and more preferably, the D ring R 4, of R 5 and R 6 It is preferable that only one position is an acyl group.
前記化学式（１）において、Ｂ環は、例えば、Ｂ環とＣ環との間の単結合を軸に回転する。このため、Ｒ１にアシル基を有する誘導体は、例えば、Ｒ３にアシル基を有する誘導体と実質的に同一である。また、前記化学式（１）において、Ｄ環は、例えば、Ｄ環とエステルとの間の単結合を軸に回転する。このため、Ｒ６にアシル基を有する誘導体は、例えば、Ｒ４にアシル基を有する誘導体と実質的に同一である。 In the above chemical formula (1), the B ring rotates, for example, about a single bond between the B ring and the C ring. Therefore, the derivative having an acyl group in R 1 is, for example, substantially the same as the derivative having an acyl group in R 3 . Further, in the above chemical formula (1), the D ring rotates, for example, about a single bond between the D ring and the ester. Therefore, the derivative having an acyl group at R 6 is, for example, substantially the same as the derivative having an acyl group at R 4 .
前記化学式（１）において、「Ｒ７〜Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６」、または、「Ｒ７〜Ｒ１６」は、前述のように、水素原子、ハロゲン、ナトリウム（Ｎａ）またはカリウム（Ｋ）であり、同一でも異なっていてもよく、例えば、下記化学式（２）に示すように、水素原子であることが好ましい。下記化学式（２）において、例えば、Ｒ１〜Ｒ６のいずれが前記アシル基であってもよい。具体例として、例えば、Ｒ１〜Ｒ６のうち、いずれか１カ所のみまたは２カ所以上が、前述したアシル基であることが好ましく、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６のうち、いずれか１カ所のみまたは２カ所以上が、前述したアシル基であることが好ましい。
前記化学式（１）のＲ１〜Ｒ６において、前記アシル基は、前述のように、１または複数の置換基で置換されてもよく、具体的には、例えば、前記アシル基の水素原子が、前記置換基で置換されてもよい。前記置換基は、特に制限されず、例えば、アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基等があげられる。 In R 1 to R 6 of the chemical formula (1), the acyl group may be substituted with one or more substituents as described above. Specifically, for example, a hydrogen atom of the acyl group is , May be substituted with the above-mentioned substituents. The substituent is not particularly limited, and examples thereof include an alkyl group, an amino group, an alkylamino group and a dialkylamino group.
前記アルキル基は、例えば、炭素原子数１〜６の直鎖もしくは分枝アルキル基があげられ、好ましくはメチル基である。また、前記アルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えば、炭素原子数１〜６の直鎖もしくは分枝アルキル基があげられ、好ましくはメチルアミノ基である。前記ジアルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えば、炭素原子数１〜６の直鎖もしくは分枝アルキル基があげられ、好ましくはジメチルアミノ基である。これらは、同一でも異なっていてもよい。 Examples of the alkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably a methyl group. The alkyl group in the alkylamino group includes, for example, a straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably a methylamino group. Examples of the alkyl group in the dialkylamino group include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably a dimethylamino group. These may be the same or different.
置換基等が鎖状構造を有する基の場合、具体的に、例えば、アルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケノキシアルキル基等の場合、特に制限されず、直鎖状でも分枝状でもよい。置換基等の一部に鎖状構造を含む場合、例えば、置換アルキル基または置換アリール基等における置換基が鎖状構造を含む場合も同様である。置換基等に異性体が存在する場合、特に制限されず、どの異性体でもよい。例えば、単に「プロピル基」という場合、n−プロピル基およびイソプロピル基のどちらでもよく、単に「ブチル基」という場合、n−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基のいずれでもよく、単に「ナフチル基」という場合、１−ナフチル基および２−ナフチル基のどちらでもよい。 When the substituent or the like is a group having a chain structure, specific examples thereof include an alkyl group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkoxy group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an alkoxyalkyl group, and an alkenoxyalkyl. In the case of a group or the like, it is not particularly limited and may be linear or branched. The same applies to the case where a part of the substituent or the like has a chain structure, for example, the case where the substituent in the substituted alkyl group or the substituted aryl group has a chain structure. When an isomer exists in the substituent and the like, it is not particularly limited and any isomer may be used. For example, when simply referring to "propyl group", it may be either n-propyl group or isopropyl group, and when simply saying "butyl group", any of n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group and tert-butyl group may be used. Well, when simply referred to as a "naphthyl group", it may be either a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group.
本発明において、「ハロゲン」とは、任意のハロゲン元素を指す。前記ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられる。また、本発明において、「アルキル基」とは、特に限定されない。前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等があげられる。アルキル基を構造中に含む基またはアルキル基から誘導される基（アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケノキシアルキル基等）についても同様である。 In the present invention, “halogen” refers to any halogen element. Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Further, in the present invention, the “alkyl group” is not particularly limited. Examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group. Group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group, octadecyl group, nonadecyl group, icosyl group and the like. Regarding groups containing alkyl groups in the structure or groups derived from alkyl groups (alkylamino groups, dialkylamino groups, alkoxy groups, carboxyalkyl groups, alkoxycarbonylalkyl groups, alkoxyalkyl groups, alkenoxyalkyl groups, etc.) It is the same.
本発明における前記ＥＧＣＧ誘導体が、例えば、前記式（１）または前記式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６のうち、いずれか１カ所のみに前記アシル基を有する場合、前記アシル基は、例えば、以下のようなアシル基が好ましい。この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６のうち、前記アシル基以外は、例えば、水素、ハロゲン、および、Ｎａ、Ｋ等のアルカリ金属等があげられる。 In the case where the EGCG derivative in the present invention has the acyl group only in any one of R 1 , R 2 , R 5 and R 6 in the formula (1) or the formula (2), The acyl group is preferably the following acyl group, for example. In this case, examples of R 1 , R 2 , R 5, and R 6 other than the acyl group include hydrogen, halogen, and alkali metals such as Na and K.
第１の形態として、前記アシル基が直鎖の飽和アシル基の場合、例えば、主鎖の炭素数は、８〜１８の範囲、１２〜１８の範囲が好ましく、具体例としては、主鎖の炭素数１２、１６または１８のアシル基があげられる。第１の形態は、例えば、アレルゲンがダニおよび花粉等に適している。 In the first embodiment, when the acyl group is a straight-chain saturated acyl group, for example, the carbon number of the main chain is preferably in the range of 8 to 18, 12 to 18, and specific examples include those of the main chain. Examples thereof include an acyl group having 12, 16 or 18 carbon atoms. In the first form, for example, the allergen is suitable for mites and pollen.
第２の形態として、前記アシル基が不飽和アシル基の場合、例えば、主鎖の炭素数は、１２〜１８の範囲が好ましく、不飽和結合は、二か所に−Ｃ＝Ｃ−を有することが好ましく、具体例としては、主鎖の炭素数が１８であり、二か所に−Ｃ＝Ｃ−を有するアシル基があげられる。第２の形態は、例えば、アレルゲンがダニおよび花粉等に適している。 In the second embodiment, when the acyl group is an unsaturated acyl group, for example, the main chain preferably has 12 to 18 carbon atoms, and the unsaturated bond has -C=C- at two positions. As a specific example, an acyl group having a main chain of 18 carbon atoms and having -C=C- at two positions can be mentioned. In the second form, for example, the allergen is suitable for mites and pollen.
第３の形態として、前記アシル基が分岐の飽和アシル基の場合、例えば、主鎖の炭素数は、６〜２０の範囲が好ましく、分岐鎖の炭素数は、１〜４の範囲が好ましく、分岐鎖の数は、１〜３が好ましく、具体例としては、主鎖の炭素数が６であり、分岐鎖の炭素数が１であり、分岐鎖の数が２であるアシル基があげられる。 As a third aspect, when the acyl group is a branched saturated acyl group, for example, the main chain preferably has 6 to 20 carbon atoms, and the branched chain preferably has 1 to 4 carbon atoms. The number of branched chains is preferably from 1 to 3, and specific examples thereof include an acyl group having 6 carbon atoms in the main chain, 1 carbon atom in the branched chain and 2 carbon atoms in the branched chain. ..
本発明における前記ＥＧＣＧ誘導体が、例えば、前記式（１）または前記式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６のうち、いずれか２カ所のみに前記アシル基を有する場合、前記アシル基は、例えば、以下のようなアシル基が好ましい。この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６のうち、前記アシル基以外は、例えば、水素、ハロゲン、および、Ｎａ、Ｋ等のアルカリ金属等があげられる。 In the case where the EGCG derivative in the present invention has the acyl group only in any two positions among R 1 , R 2 , R 5 and R 6 in the formula (1) or the formula (2), The acyl group is preferably the following acyl group, for example. In this case, examples of R 1 , R 2 , R 5, and R 6 other than the acyl group include hydrogen, halogen, and alkali metals such as Na and K.
第４の形態として、前記アシル基が直鎖の飽和アシル基の場合、例えば、２カ所の各アシル基は、主鎖の炭素数が、８〜１８の範囲が好ましく、具体例としては、主鎖の炭素数８のアシル基があげられる。第４の形態は、例えば、アレルゲンがダニおよび花粉等に適している。 As a fourth mode, when the acyl group is a straight chain saturated acyl group, for example, each of the acyl groups at two positions preferably has a main chain carbon number of 8 to 18, and specific examples include An acyl group having 8 carbon atoms in the chain may be mentioned. In the fourth form, for example, the allergen is suitable for mites and pollen.
本発明におけるＥＧＣＧ誘導体は、例えば、１種類でもよいし、２種類以上を併用してもよい。例えば、Ｒ１〜Ｒ６のうち異なる部位にアシル基を有する２種類以上のＥＧＣＧ誘導体でもよいし、異なるアシル基を有する２種類以上のＥＧＣＧ誘導体でもよい。具体例として、Ｂ環のＲ１が前記アシル基であるＥＧＣＧ誘導体、Ｒ２が前記アシル基であるＥＧＣＧ誘導体、Ｒ３が前記アシル基であるＥＧＣＧ誘導体のうち、いずれか２種類以上、または、３種類全てを含む混合物であってもよく、Ｄ環のＲ４が前記アシル基であるＥＧＣＧ誘導体、Ｒ５が前記アシル基であるＥＧＣＧ誘導体、Ｒ６が前記アシル基であるＥＧＣＧ誘導体のうち、いずれか２種類以上、または、３種類全てを含む混合物であってもよい。また、Ｂ環のＲ１〜Ｒ３の少なくともいずれかが前記アシル基であるＥＧＣＧ誘導体と、Ｄ環のＲ４〜Ｒ６の少なくともいずれかが前記アシル基であるＥＧＣＧ誘導体との混合物であってもよい。 The EGCG derivative in the present invention may be, for example, one kind or two or more kinds in combination. For example, two or more kinds of EGCG derivatives having acyl groups at different sites among R 1 to R 6 may be used, or two or more kinds of EGCG derivatives having different acyl groups may be used. As a specific example, any two or more of an EGCG derivative in which R 1 of the B ring is the acyl group, an EGCG derivative in which R 2 is the acyl group, and an EGCG derivative in which R 3 is the acyl group, or It may be a mixture containing all three types, and among R4 of the D ring, an EGCG derivative in which R 4 is the acyl group, EGCG derivative in which R 5 is the acyl group, and EGCG derivative in which R 6 is the acyl group, It may be a mixture containing any two or more kinds, or all three kinds. A mixture of an EGCG derivative in which at least one of R 1 to R 3 of the B ring is the acyl group and an EGCG derivative in which at least one of R 4 to R 6 of the D ring is the acyl group. Good.
本発明の活性抑制剤は、前述のようにアレルゲンに対して使用できる。前記アレルゲンは、例えば、ヒトおよび非ヒト動物に対してアレルギー反応を引き起こす原因となるものであり、特に制限されない。前記アレルゲンの具体例は、例えば、ハウスダスト、花粉、昆虫由来タンパク質ならびに植物由来タンパク質等があげられる。ハウスダストは、例えば、動物の皮膚（フケを含む）；ダニ、その虫体、その死骸およびその糞；カビならびに細菌等があげられる。前記動物は、例えば、ヒト、またはイヌおよびネコ等の非ヒト動物があげられる。前記ダニは、例えば、コナヒョウヒナニ等のヒョウヒダニ（チリダニ）類、ケナガコナダニ等のコナダニ類、フトツメダニ等のツメダニ類、イエダニ等のイエダニ類等があげられる。前記花粉は、例えば、スギ等のヒノキ科、ブタクサおよびヨモギ等のキク科、マツ等のマツ科、イネ等のイネ科等の植物の花粉があげられる。前記昆虫由来タンパク質は、例えば、ゴキブリ等のタンパク質があげられる。前記植物由来タンパク質は、例えば、ダイズ、卵、牛乳等のタンパク質があげられる。 The activity inhibitor of the present invention can be used for allergens as described above. The allergen causes, for example, an allergic reaction in humans and non-human animals, and is not particularly limited. Specific examples of the allergen include house dust, pollen, insect-derived protein, plant-derived protein, and the like. House dust includes, for example, animal skin (including dandruff); mites, worms, carcasses and feces thereof; fungi and bacteria. Examples of the animals include humans and non-human animals such as dogs and cats. Examples of the mites include lepidopteran mites (dust mites) such as Dermatophagoides farinae, mites of mites such as Physcomitrella patens, mites of mites such as mites, and the like. Examples of the pollen include pollen of plants such as cypress family such as cedar, asteraceae family such as ragweed and mugwort, pine family such as pine, and grass family such as rice. Examples of the insect-derived protein include proteins such as cockroaches. Examples of the plant-derived protein include proteins such as soybean, egg and milk.
本発明の活性抑制剤は、例えば、アレルギー反応の発症の予防ならびにアレルギー反応の治療に使用することができる。具体的には、例えば、アレルゲンと前記活性抑制剤とを接触させることによって、前記アレルゲンの活性を抑制し、その結果、アレルギー反応の発症の抑制等を行うことができる。 The activity inhibitor of the present invention can be used, for example, for preventing the onset of allergic reaction and treating the allergic reaction. Specifically, for example, the activity of the allergen can be suppressed by contacting the allergen with the activity inhibitor, and as a result, the onset of allergic reaction can be suppressed.
本発明の活性抑制剤は、前記ＥＧＣＧ誘導体を含んでいればよく、その形態は何ら制限されない。前記形態としては、例えば、溶液や分散液等の液体、固体、粉末等があげられる。また、剤形は、特に制限されず、例えば、使用方法に応じて適宜設定でき、例えば、液剤、カプセル剤、錠剤、粒剤（細粒剤）、散剤等があげられる。 The activity-suppressing agent of the present invention only needs to contain the EGCG derivative, and its form is not limited at all. Examples of the form include liquids such as solutions and dispersions, solids, and powders. The dosage form is not particularly limited and can be appropriately set depending on the method of use, and examples thereof include liquid preparations, capsules, tablets, granules (fine granules) and powders.
前記使用方法としては、例えば、アレルギー反応を生じる可能性がある被検体に前記活性抑制剤を投与する方法があげられる。前記被検体は、例えば、アレルゲンによりアレルギー反応を生じる可能性がある動物である。前記投与方法は、特に制限されず、非経口投与、経口投与があげられる。前記非経口投与としては、例えば、経皮投与、腹腔内投与、静脈注射等の静脈内投与、筋肉投与、皮下注射等の皮下投与、直腸投与等があげられ、好ましくは、経皮投与である。前記経皮投与は、特に制限されず、例えば、皮膚の他、粘膜等も含まれる。本発明の活性抑制剤は、例えば、これらの投与形態に応じて、例えば、前記ＥＧＣＧ誘導体を含む塗り薬、点鼻薬、鼻腔塗布薬、鼻腔洗浄薬、口腔洗浄薬、うがい薬、舌下剤、内服薬、手指等の消毒剤等として投与でき、また、ＥＧＣＧ誘導体もしくはそれを含む溶液または分散液として、ネブライザー、吸引器、注射等を用いて投与できる。また、前記ＥＧＣＧ誘導体またはそれを含む粉末として、例えば、ネブライザー、吸引器等を用いて投与できる。 Examples of the use method include a method of administering the activity inhibitor to a subject that may cause an allergic reaction. The subject is, for example, an animal that may cause an allergic reaction due to an allergen. The administration method is not particularly limited, and examples thereof include parenteral administration and oral administration. Examples of the parenteral administration include transdermal administration, intraperitoneal administration, intravenous administration such as intravenous injection, intramuscular administration, subcutaneous administration such as subcutaneous injection, rectal administration and the like, and transdermal administration is preferable. .. The transdermal administration is not particularly limited and includes, for example, mucous membranes in addition to skin. The activity inhibitor of the present invention is, for example, according to these administration forms, for example, an ointment containing the EGCG derivative, a nasal drop, a nasal application drug, a nasal lavage drug, a mouthwash, a mouthwash, a sublingual drug, an internal drug, It can be administered as a disinfectant for hands and the like, or can be administered as a solution or dispersion containing the EGCG derivative or a nebulizer, an inhaler, an injection and the like. The EGCG derivative or a powder containing the same can be administered using, for example, a nebulizer or an inhaler.
前記動物は、例えば、ヒト、または非ヒト動物があげられる。前記非ヒト動物は、例えば、ブタ、フェレット、ラット、マウス、ウシ等の非ヒト哺乳類、アヒル、ニワトリ等の鳥類等があげられる。 Examples of the animal include human and non-human animals. Examples of the non-human animals include non-human mammals such as pigs, ferrets, rats, mice and cows, and birds such as ducks and chickens.
前記本発明の活性抑制剤は、例えば、前記動物等の被検体とアレルゲンとが接触する前に、前記被検体と接触させてもよいし、前記被検体と前記アレルゲンとが接触した後に、前記被検体と接触させてもよい。アレルゲン活性の抑制により前記被検体におけるアレルギー反応の発症をより効果的に抑制できることから、前者のように、前記被検体と前記アレルゲンとが接触する前に、前記被検体と前記活性抑制剤とを接触させることが好ましい。 The activity inhibitor of the present invention, for example, before contacting the test sample such as the animal and the allergen, may be contacted with the test sample, or after contacting the test sample and the allergen, the It may be brought into contact with the subject. Since it is possible to more effectively suppress the development of an allergic reaction in the subject by suppressing the allergen activity, like the former, before the subject and the allergen contact, the subject and the activity inhibitor. Contact is preferred.
前記使用方法としては、その他に、例えば、アレルゲンが存在する可能性がある被検体を前記活性抑制剤で処理する方法があげられ、前記被検体は、例えば、アレルゲンが存在する可能性がある環境であり、後述するようなものが例示される。この場合、本発明の活性抑制剤は、例えば、前記ＥＧＣＧ誘導体を含む手洗い剤、ふき取り剤、洗濯剤等の洗浄剤の形態があげられる。このように、本発明の活性抑制剤によって、例えば、手および机等、アレルゲンが存在すると思われる箇所を処理することで、存在するアレルゲンの活性を抑制し、アレルギー反応の発症の予防を図ることも可能である。また、本発明の活性抑制剤を、例えば、衣類；布団および枕等の寝具；畳、カーペット、机、椅子、ベッド等の家具、ならびにマスク等に担持させてもよい。その他にも、本発明の活性抑制剤で、例えば、エアコンまたは空気洗浄機中のフィルターを処理してもよい。この場合、例えば、本発明の活性抑制剤を前記フィルターに担持させてもよいし、本発明の活性抑制剤で前記フィルターを洗浄してもよい。 Examples of the method of use include, in addition to the above, a method of treating a subject in which an allergen may be present with the activity inhibitor, and the subject is, for example, an environment in which an allergen may be present. The following are examples. In this case, the activity inhibitor of the present invention may be in the form of a detergent such as a hand-washing agent, a wiping agent, or a laundry agent containing the EGCG derivative. Thus, by the activity inhibitor of the present invention, for example, by treating the place where the allergen seems to be present, such as hands and desks, the activity of the existing allergen is suppressed, and the development of allergic reaction is prevented. Is also possible. The activity inhibitor of the present invention may be carried on, for example, clothes; bedding such as futons and pillows; furniture such as tatami mats, carpets, desks, chairs, beds, and masks. In addition, the activity inhibitor of the present invention may be used to treat a filter in, for example, an air conditioner or an air cleaner. In this case, for example, the activity inhibitor of the present invention may be carried on the filter, or the filter may be washed with the activity inhibitor of the present invention.
また、前記被検体は、例えば、前記動物の生体そのものでもよいし、前記生体から採取した細胞および組織、それらの培養物でもよい。前記被検体が、例えば、前記細胞、組織等の場合、前記活性抑制剤の投与方法は、特に制限されず、例えば、培地等への添加があげられる。 The subject may be, for example, the living body of the animal itself, cells and tissues collected from the living body, or cultures thereof. When the subject is, for example, the cell, tissue or the like, the administration method of the activity inhibitor is not particularly limited, and examples thereof include addition to the medium and the like.
本発明の活性抑制剤において、前記ＥＧＣＧ誘導体の含有量は、特に制限されず、例えば、使用目的や使用方法に応じて適宜決定できる。本発明の活性抑制剤がうがい薬の場合、例えば、一回あたり１０〜１００μｍｏｌの前記ＥＧＣＧ誘導体を含むことが好ましい。また、本発明の活性抑制剤が点鼻薬の場合、例えば、一回あたり１０〜１００μｍｏｌの前記ＥＧＣＧ誘導体を含むことが好ましい。 In the activity inhibitor of the present invention, the content of the EGCG derivative is not particularly limited and can be appropriately determined depending on, for example, the purpose of use and method of use. When the activity-suppressing agent of the present invention is a mouthwash, it is preferable that, for example, the amount of the EGCG derivative is 10 to 100 μmol per dose. Further, when the activity inhibitor of the present invention is a nasal drop, it is preferable to contain 10 to 100 μmol of the EGCG derivative per dose, for example.
本発明の活性抑制剤は、例えば、その剤形や使用方法に応じて、適宜、添加剤や基剤等をさらに含んでもよい。前記添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等があげられる。これらの添加割合は、特に制限されず、前記ＥＧＣＧ誘導体の効果を損なわない範囲で添加することができる。 The activity suppressor of the present invention may further contain additives, bases and the like, depending on the dosage form and the method of use. Examples of the additives include excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents. , Buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters and the like. The addition ratio of these is not particularly limited, and they can be added within a range that does not impair the effects of the EGCG derivative.
本発明の活性抑制剤は、さらに、その他の抗アレルゲン活性を有する剤を含んでもよく、具体例としては、例えば、タンニン酸等の有機系抗アレルゲン剤、ゼオライト、銀等の無機系抗アレルゲン剤等があげられる。また、これらは、本発明の活性抑制剤に含まれてもよいし、本発明の活性抑制剤と併用してもよい。 The activity inhibitor of the present invention may further include other agents having antiallergen activity, and specific examples include, for example, organic antiallergen agents such as tannic acid, zeolite, and inorganic antiallergen agents such as silver. Etc. Further, these may be contained in the activity inhibitor of the present invention or may be used in combination with the activity inhibitor of the present invention.
本発明におけるＥＧＣＧ誘導体の製造方法は、特に制限されない。前記方法としては、例えば、有機合成法、酵素等を利用する化学合成法等、従来公知の方法が採用できる。前記酵素を利用する化学合成法としては、特に制限されないが、例えば、ＷＯ２００７／１０５２８０に開示された、リパーゼを利用する方法があげられる。すなわち、有機溶媒中、ＥＧＣＧとアシル基供与体とを基質としてリパーゼにより酵素反応を行い、ＥＧＣＧをアシル化する方法である。この方法によれば、例えば、ＥＧＣＧを選択的にアシル化することができる。なお、以下に、一例として、リパーゼを使用する方法を例示するが、本発明は、ＥＧＣＧ誘導体の製造方法には、何ら制限されない。 The method for producing the EGCG derivative in the present invention is not particularly limited. As the method, conventionally known methods such as an organic synthesis method and a chemical synthesis method utilizing an enzyme can be used. The chemical synthesis method using the enzyme is not particularly limited, and examples thereof include a method using lipase disclosed in WO2007/105280. That is, it is a method of acylating EGCG by performing an enzymatic reaction with lipase using EGCG and an acyl group donor as a substrate in an organic solvent. According to this method, for example, EGCG can be selectively acylated. In the following, a method using lipase will be illustrated as an example, but the present invention is not limited to the method for producing an EGCG derivative.
前記リパーゼとしては、例えば、ＩＵＢ Ｎｏ．３．１．１．３．のリパーゼが使用できる。具体例として、Aspergillus niger等のAspergillus属由来リパーゼ；Candida rugosa、Candida cylindracea、Candida antarctica等のCandida属由来リパーゼ；Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas cepacia、Pseudomonas stutzeri等のPseudomonas属由来リパーゼ；Alcaligenes属由来リパーゼ；Burkholderia cepacia等のBurkholderia属由来リパーゼ；ブタ膵臓由来のリパーゼ等があげられる。これらは、従来公知の方法により調製することもできるが、例えば、Lipase AS“AMANO”、Lipase AYS“AMANO”、Lipase PS“AMANO”、Lipase AK“AMANO”20、Lipase AH“AMANO”（全て商品名：天野エンザイム社製）、Lipase MY、Lipase OF、Lipase PL、Lipase PLC、Lipase PLG、Lipase QLM、Lipase QLC、Lipase QLG、Lipase SL、Lipase TL（全て商品名：名糖産業社製）、Lipase PPL、L4777 Lipase acrylic resin from Candida Antarctica、L3126 Lipase from porcine pancreas（全て商品名：シグマアルドリッチ社製）等の市販品も使用できる。なお、各市販品の物理化学的性質は、それぞれの商品説明書に記載の通りであり、同様の物理化学的性質を示す酵素も同様に使用できる。 Examples of the lipase include IUB No. 3.1.1.3. Lipase can be used. Specific examples, Aspergillus sp lipase derived from such Aspergillus niger; Candida rugosa, Candida cylindracea , Candida sp lipase derived from such Candida antarctica; Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia , Pseudomonas sp lipase derived from such Pseudomonas stutzeri; Alcaligenes sp lipase; Burkholderia cepacia And lipase derived from genus Burkholderia ; lipase derived from porcine pancreas and the like. These can be prepared by a conventionally known method, for example, Lipase AS “AMANO”, Lipase AYS “AMANO”, Lipase PS “AMANO”, Lipase AK “AMANO” 20, Lipase AH “AMANO” (all products Name: Amano Enzyme Inc.), Lipase MY, Lipase OF, Lipase PL, Lipase PLC, Lipase PLG, Lipase QLM, Lipase QLC, Lipase QLG, Lipase SL, Lipase TL (all brand names: Meito Sangyo Co., Ltd.), Lipase Commercial products such as PPL, L4777 Lipase acrylic resin from Candida Antarctica, and L3126 Lipase from porcine pancreas (all trade names: manufactured by Sigma-Aldrich) can also be used. The physicochemical properties of each commercially available product are as described in the respective product manuals, and an enzyme having the same physicochemical property can be used as well.
また、以下に示すような（１）〜（８）の何れかの物理化学的特性および酵素学的特性を有するリパーゼであってもよい。
（１）分子量３５，０００、等電点４．１０（例えば、Aspergillus niger由来）
（２）分子量６４，０００、等電点４．３０、８０℃１０分間の処理で不活性化（例えば、Candida rugosa由来）
（３）至適ｐＨ８、至適温度６０℃、ｐＨ４〜１０の範囲で特に安定、７０℃以下で特に安定（例えば、Pseudomonas fluorescens由来）
（４）分子量６０，０００、至適ｐＨ６〜７、ｐＨ安定性３〜８、至適温度４０〜５０℃、３７℃以下において溶液状態で特に安定（例えば、Candida cylindracea由来、Candida rugosa由来）
（５）分子量３０，０００、等電点４．５、至適ｐＨ８〜９．５、ｐＨ安定性７〜１０、至適温度５０℃、４０℃以下において特に安定（例えば、Alcaligenes属由来）
（６）分子量３１，０００、等電点４．９、至適ｐＨ７〜９、ｐＨ安定性６〜１０、至適温度６５〜７０℃、５０℃以下において特に安定（例えば、Alcaligenes属由来）
（７）分子量３１，０００、等電点５．２、至適ｐＨ７〜９、ｐＨ安定性６〜１０、至適温度６５〜７０℃、６０℃以下において特に安定（例えば、Pseudomonas cepacia由来、Burkholderia cepacia由来）
（８）分子量２７，０００、等電点６．６、至適ｐＨ７〜８、ｐＨ安定性６〜９、至適温度５０℃、４０℃以下において特に安定（例えば、Pseudomonas stutzeri由来）
Further, it may be a lipase having any of the physicochemical properties and enzymatic properties of (1) to (8) as shown below.
(1) Molecular weight 35,000, isoelectric point 4.10 (for example, from Aspergillus niger )
(2) Inactivated by treatment with a molecular weight of 64,000, an isoelectric point of 4.30, and 80°C for 10 minutes (for example, from Candida rugosa )
(3) Optimal pH 8, optimum temperature 60°C, particularly stable in the range of pH 4 to 10, particularly stable below 70°C (for example, from Pseudomonas fluorescens )
(4) Molecular weight 60,000, optimum pH 6-7, pH stability 3-8, optimum temperature 40-50°C, particularly stable in solution at 37°C or lower (eg, derived from Candida cylindracea , Candida rugosa )
(5) Molecular weight 30,000, isoelectric point 4.5, optimum pH 8 to 9.5, pH stability 7 to 10, optimum temperature 50°C, particularly stable at 40°C or lower (for example, derived from Alcaligenes genus)
(6) Molecular weight 31,000, isoelectric point 4.9, optimum pH 7-9, pH stability 6-10, optimum temperature 65-70°C, particularly stable at 50°C or lower (for example, derived from Alcaligenes genus).
(7) Molecular weight 31,000, isoelectric point 5.2, optimum pH 7-9, pH stability 6-10, optimum temperature 65-70°C, particularly stable at 60°C or lower (for example, derived from Pseudomonas cepacia , Burkholderia (from cepacia )
(8) Molecular weight 27,000, isoelectric point 6.6, optimum pH 7-8, pH stability 6-9, optimum temperature 50°C, particularly stable at 40°C or lower (for example, derived from Pseudomonas stutzeri )
前記有機溶媒としては、特に制限されず、例えば、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が使用できる。また、例えば、疎水性を示すパラメータ（ｌｏｇＰ値）が−０．３５〜０．２８の範囲の有機溶媒でもよく、このような有機溶媒としては、前述のアセトニトリル（ｌｏｇＰ値：−０．４５〜０．１９）、アセトン（ｌｏｇＰ値：−０．１６〜０．１９）、ＤＭＦ（ｌｏｇＰ値：−１．０１〜０．２８）、ＤＭＳＯ（ｌｏｇＰ値：−１．３５〜０．２８）があげられる。これらの他にも、前記パラメータを満たす従来公知の溶媒が使用できる。前記ｌｏｇＰは、溶媒固有の値であるため、当該技術分野における当業者であれば、前記パラメータを満たす溶媒を選択することが可能である。なお、ｌｏｇＰとは、目的物質をオクタノールと水との混合溶液に添加し、平衡に達した時のオクタノール層と水層とにおける前記目的物質の濃度比を常用対数で表示したものであり、前述のように、物質の疎水性を示すパラメータとして一般的である。 The organic solvent is not particularly limited and, for example, acetonitrile, acetone, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) and the like can be used. Further, for example, an organic solvent having a parameter indicating hydrophobicity (logP value) in the range of −0.35 to 0.28 may be used. As such an organic solvent, the above-described acetonitrile (logP value: −0.45 to −0.45) may be used. 0.19), acetone (logP value: -0.16 to 0.19), DMF (logP value: -1.01 to 0.28), DMSO (logP value: -1.35 to 0.28) can give. In addition to these, conventionally known solvents that satisfy the above parameters can be used. Since the logP is a value unique to the solvent, those skilled in the art can select a solvent that satisfies the above parameters. Note that logP is a logarithm of the concentration ratio of the target substance in the octanol layer and the water layer when equilibrium is reached when the target substance is added to a mixed solution of octanol and water. , Is generally used as a parameter indicating the hydrophobicity of a substance.
本発明において、アシル基（Ｒ−ＣＯ−）供与体としては、例えば、カルボン酸ビニルエステル（Ｒ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ２）があげられる。なお、前記アシル基としては、前述のような直鎖もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和アシル基があげられる。 In the present invention, examples of the acyl group (R—CO—) donor include carboxylic acid vinyl ester (R—CO—O—CH═CH 2 ). Examples of the acyl group include the linear or branched saturated or unsaturated acyl groups described above.
前記酵素反応溶液にＤＭＦを用いた場合、ＥＧＣＧの添加割合は、特に制限されないが、例えば、０．２〜１００ｍｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは０．５〜５０ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．５〜２０ｍｍｏｌ／Ｌである。アシル基供与体の添加割合は、特に制限されず、例えば、反応液におけるＥＧＣＧの添加割合に応じて適宜決定できる。具体例として、ＥＧＣＧとアシル基供与体との添加割合（モル比）は、例えば、１：１〜１：１０であり、好ましくは１：１〜１：５、より好ましくは１：１〜１：３である。また、反応液におけるリパーゼの添加割合は、例えば、ＥＧＣＧやアシル基供与体の添加割合、リパーゼの比活性等に応じて適宜決定でき、特に制限されないが、例えば、ＥＧＣＧ１ｍｍｏｌ／Ｌに対して、例えば、５００〜５０,０００Ｕ／Ｌであり、好ましくは５００〜５,０００Ｕ／Ｌ、より好ましくは１,０００〜２,５００Ｕ／Ｌである。 When DMF is used in the enzyme reaction solution, the addition ratio of EGCG is not particularly limited, but is, for example, 0.2 to 100 mmol/L, preferably 0.5 to 50 mmol/L, more preferably 0.5. ~20 mmol/L. The addition ratio of the acyl group donor is not particularly limited and can be appropriately determined depending on, for example, the addition ratio of EGCG in the reaction solution. As a specific example, the addition ratio (molar ratio) of EGCG and the acyl group donor is, for example, 1:1 to 1:10, preferably 1:1 to 1:5, and more preferably 1:1 to 1:1. : 3. Further, the addition ratio of lipase in the reaction solution can be appropriately determined depending on, for example, the addition ratio of EGCG or an acyl group donor, the specific activity of lipase, and the like, and is not particularly limited. For example, for EGCG 1 mmol/L, for example, , 500 to 50,000 U/L, preferably 500 to 5,000 U/L, more preferably 1,000 to 2,500 U/L.
酵素反応の条件は特に制限されないが、反応温度は、例えば、４５〜７５℃の範囲である。前記反応時間は、例えば、基質や酵素の量によって適宜決定でき、特に制限されないが、例えば、３０分〜２４時間（１４４０分）であり、好ましくは１時間（６０分）〜３時間（１８０分）、より好ましくは１．５時間（９０分）〜３時間（１８０分）である。 The conditions of the enzyme reaction are not particularly limited, but the reaction temperature is, for example, in the range of 45 to 75°C. The reaction time can be appropriately determined depending on the amount of the substrate or the enzyme and is not particularly limited, but is, for example, 30 minutes to 24 hours (1440 minutes), preferably 1 hour (60 minutes) to 3 hours (180 minutes). ), more preferably 1.5 hours (90 minutes) to 3 hours (180 minutes).
前記反応液には、さらに、塩基性触媒を添加してもよい。前記塩基性触媒としては、例えば、トリエチルアミン等の３級アミン、ピリジン等があげられる。反応液における塩基性触媒の添加割合は、特に制限されないが、例えば、５〜７２０ｍｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは１２〜２４０ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１２〜４８ｍｍｏｌ／Ｌである。 A basic catalyst may be further added to the reaction solution. Examples of the basic catalyst include tertiary amines such as triethylamine and pyridine. The addition ratio of the basic catalyst in the reaction solution is not particularly limited, but is, for example, 5 to 720 mmol/L, preferably 12 to 240 mmol/L, more preferably 12 to 48 mmol/L.
ＥＧＣＧにおいて前記アシル基が導入される位置は、例えば、使用するリパーゼの種類によって選択できる。また、ＥＧＣＧに導入するアシル基の数は、例えば、使用する有機溶媒の種類や反応時間によって決定することが可能である。例えば、有機溶媒の疎水性が相対的に高い程（親水性が相対的に低い程）、導入されるアシル基の数を相対的に低減でき、有機溶媒の親水性が相対的に高い程（疎水性が相対的に低い程）、導入されるアシル基の数を相対的に増加できる。また、二種類以上の有機溶媒を混合して用いることによっても、導入されるアシル基の数を調節することができる。具体例としては、例えば、１個のアシル基を導入する際には、アセトニトリル等を使用することが好ましく、例えば、１〜２個のアシル基を導入する際には、アセトン、アセトニトリル等を使用することが好ましく、例えば、３〜５個のアシル基を導入する際には、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ等を使用することが好ましい。 The position where the acyl group is introduced in EGCG can be selected, for example, depending on the type of lipase used. The number of acyl groups introduced into EGCG can be determined, for example, by the type of organic solvent used and the reaction time. For example, as the hydrophobicity of the organic solvent is relatively high (the hydrophilicity is relatively low), the number of acyl groups introduced can be relatively reduced, and as the hydrophilicity of the organic solvent is relatively high ( The lower the hydrophobicity), the greater the number of acyl groups that can be introduced. The number of acyl groups introduced can also be adjusted by mixing two or more kinds of organic solvents. As a specific example, for example, it is preferable to use acetonitrile or the like when introducing one acyl group, and for example, acetone or acetonitrile is used when introducing one or two acyl groups. For example, when introducing 3 to 5 acyl groups, DMSO, DMF or the like is preferably used.
さらに、同じ有機溶媒を用いる場合でも、温度時間や反応温度の制御と組合せること等によって、導入するアシル基数を調節することもできる。以下にその例を示すが、これには限定されない。ＤＭＦを使用する場合、例えば、反応温度を約５７℃〜約７０℃の範囲に設定し、反応温度を長くする（例えば、約３〜５時間）ことによって、ＥＧＣＧに２個のアシル基が選択的に導入された誘導体を優先的に得ることができ、他方、反応温度を低下させ（例えば、５７℃から約５℃低い温度）、反応時間を短くする（例えば、約１〜３時間）ことによって、１個のアシル基を選択的に導入することができる。また、アセトンとＤＭＦを同量（質量）混合した混合溶媒を使用することによっても、ＥＧＣＧに１個のアシル基を選択的に導入することができる。 Furthermore, even when the same organic solvent is used, the number of acyl groups to be introduced can be adjusted by combining with the control of temperature time and reaction temperature. Examples thereof will be shown below, but the present invention is not limited thereto. When DMF is used, two acyl groups are selected for EGCG by, for example, setting the reaction temperature in the range of about 57° C. to about 70° C. and increasing the reaction temperature (for example, about 3 to 5 hours). Of the derivative introduced in a selective manner can be preferentially obtained, while the reaction temperature is lowered (eg, about 57° C. to about 5° C. lower) and the reaction time is shortened (eg, about 1 to 3 hours). By this, one acyl group can be selectively introduced. Further, by using a mixed solvent in which acetone and DMF are mixed in the same amount (mass), one acyl group can be selectively introduced into EGCG.
また、導入するアシル基の数は、反応液に前述の塩基性触媒を添加することによって増加させることができる。この場合、ＥＧＣＧにおけるどの部位にアシル基がさらに導入されるかは、例えば、リパーゼの位置選択性に依存する。 Moreover, the number of acyl groups to be introduced can be increased by adding the above-mentioned basic catalyst to the reaction solution. In this case, which site in the EGCG the acyl group is further introduced depends on, for example, the regioselectivity of the lipase.
前記酵素反応によるＥＧＣＧ誘導体の収率は、例えば、反応温度を相対的に高く設定することによって、相対的に向上させることができる。反応温度は、通常、前述のように、４５〜７５℃であるが、収率向上の点から、好ましくは５７〜７５℃であり、より好ましくは５７〜７０℃である。特に、反応温度が、５７〜７０℃の場合、前記ＥＧＣＧアシル化誘導体の収率は、約３５〜４５％を実現することが可能である。なお、前記収率とは、反応に使用したＥＧＣＧを１００％とした場合のＥＧＣＧアシル化誘導体（例えば、全モノアシル化誘導体）の割合（変換効率）を意味する。 The yield of the EGCG derivative by the enzyme reaction can be relatively improved by setting the reaction temperature relatively high, for example. The reaction temperature is usually 45 to 75° C. as described above, but from the viewpoint of improving the yield, it is preferably 57 to 75° C., more preferably 57 to 70° C. Particularly, when the reaction temperature is 57 to 70° C., the yield of the EGCG acylated derivative can be about 35 to 45%. In addition, the said yield means the ratio (conversion efficiency) of an EGCG acylated derivative (for example, all monoacylated derivatives) when EGCG used for reaction is made into 100%.
本発明において、ＥＧＣＧ誘導体は、例えば、前述のように、いずれか一種類を用いてもよいし、二種類以上の混合物を用いてもよい。前記混合物から一種類のＥＧＣＧ誘導体を単離する場合は、例えば、クロマトグラフィー等を用いる従来公知の方法により、調製可能である。 In the present invention, as the EGCG derivative, for example, as described above, any one kind may be used, or a mixture of two or more kinds may be used. When one kind of EGCG derivative is isolated from the mixture, it can be prepared by a conventionally known method using, for example, chromatography.
＜アレルゲン活性の抑制方法＞
本発明のアレルゲン活性の抑制方法は、前述のように、アレルゲンに前記本発明の活性抑制剤を接触させることを特徴とする。本発明の抑制方法は、前記本発明の活性抑制剤を使用することが特徴であって、その他の構成や条件等は、何ら制限されない。前記本発明の活性抑制剤およびその使用方法等は、例えば、前述と同様であり、全て援用できる。
<Method of suppressing allergen activity>
The method for suppressing the allergen activity of the present invention is characterized by contacting the allergen with the activity suppressor of the present invention as described above. The suppression method of the present invention is characterized by using the above-mentioned activity inhibitor of the present invention, and other configurations, conditions and the like are not limited at all. The activity inhibitor of the present invention and the method of using the same are the same as described above, for example, and all can be incorporated.
本発明において、前記アレルゲンと前記活性抑制剤の接触方法は、特に制限されない。前述ように、例えば、被検体に投与して、前記動物が有する前記アレルゲンと前記活性抑制剤を接触させてもよいし、前記アレルゲンが存在する可能性がある被検体を前記活性抑制剤で処理することにより、前記アレルゲンと前記活性抑制剤とを接触させてもよい。前者において、前記被検体は、例えば、前述のような、動物（ヒトまたは非ヒト動物）であり、後者において、前記被検体は、例えば、アレルゲンが存在する可能性がある環境であり、具体例として、前述の衣類、寝具等の例示が援用できる。 In the present invention, the method of contacting the allergen with the activity inhibitor is not particularly limited. As described above, for example, it may be administered to a subject, and the allergen possessed by the animal and the activity inhibitor may be contacted, or the subject in which the allergen may be present is treated with the activity inhibitor. By doing so, the allergen may be brought into contact with the activity inhibitor. In the former, the subject is, for example, an animal (human or non-human animal) as described above, and in the latter, the subject is, for example, an environment in which an allergen may be present. As examples, the above-mentioned examples of clothing, bedding and the like can be incorporated.
＜アレルギー反応の抑制方法＞
本発明のアレルギー反応の抑制方法は、前述のように、被検体に前記本発明の活性抑制剤を投与することを特徴とする。本発明は、前記本発明の活性抑制剤を使用することが特徴であって、その他の構成や条件等は、何ら制限されない。前記本発明の活性抑制剤およびその使用方法等は、例えば、前述と同様であり、全て援用できる。また、本発明のアレルギー反応の抑制方法は、例えば、前記本発明のアレルゲン活性の抑制方法における記載も援用できる。
<How to suppress allergic reaction>
The method for suppressing an allergic reaction of the present invention is characterized by administering the activity inhibitor of the present invention to a subject as described above. The present invention is characterized by using the activity inhibitor of the present invention, and other constitutions, conditions and the like are not limited at all. The activity inhibitor of the present invention and the method of using the same are the same as described above, for example, and all can be incorporated. In addition, for the method of suppressing an allergic reaction of the present invention, for example, the description in the method of suppressing an allergen activity of the present invention can be applied.
本発明のアレルギー反応の抑制方法は、例えば、前記本発明の活性抑制剤を投与することにより、前記被検体におけるアレルギー反応に由来する疾患を治療できる。このため、本発明のアレルギー反応の抑制方法は、例えば、アレルギー性疾患の治療方法ということもできる。本発明において、「治療」は、例えば、前記疾患の予防、前記疾患の改善、前記疾患の予後の改善の意味を含み、いずれでもよい。 The method for suppressing an allergic reaction of the present invention can treat a disease derived from an allergic reaction in the subject by administering the activity inhibitor of the present invention. Therefore, the method for suppressing an allergic reaction of the present invention can be referred to as, for example, a method for treating an allergic disease. In the present invention, “treatment” includes, for example, prevention of the disease, improvement of the disease, and improvement of prognosis of the disease, and may be any.
前記アレルギー性疾患は、特に制限されず、例えば、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、動物アレルギー、食物アレルギー、ゴキブリ等の昆虫に対する昆虫アレルギー、ハウスダストアレルギー等があげられる。 The allergic disease is not particularly limited, and examples thereof include hay fever, allergic rhinitis, urticaria, animal allergy, food allergy, insect allergy to insects such as cockroaches, and house dust allergy.
前記被検体に対する前記活性抑制剤の投与時期は、特に制限されず、例えば、アレルゲンと接触する前でもよいし、アレルゲンと接触した後でもよい。 The timing of administration of the activity inhibitor to the subject is not particularly limited, and may be, for example, before contact with the allergen or after contact with the allergen.
＜アレルギー活性の抑制剤の使用＞
本発明は、アレルギー反応を抑制するための前記本発明の活性抑制剤の使用、アレルギー性疾患を治療するための前記本発明の活性抑制剤の使用である。また、本発明は、アレルギー反応用医薬の製造のための前記本発明の活性抑制剤の使用、アレルギー性疾患用医薬の製造のための前記本発明の活性抑制剤の使用である。
<Use of inhibitors for allergic activity>
The present invention is the use of the activity inhibitor of the present invention for suppressing allergic reaction, and the use of the activity inhibitor of the present invention for treating allergic diseases. The present invention also relates to the use of the activity inhibitor of the present invention for producing a drug for allergic reaction, and the use of the activity inhibitor of the present invention for producing a drug for allergic diseases.
つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、下記実施例により制限されない。 Next, examples of the present invention will be described. However, the present invention is not limited to the following examples.
化合物として、実施例に該当するアシル化ＥＧＣＧ誘導体、比較例に該当するＥＧＣＧおよびメチル化カテキンを準備した。 As compounds, an acylated EGCG derivative corresponding to the example, EGCG corresponding to the comparative example, and methylated catechin were prepared.
（１）アシル化ＥＧＣＧ誘導体
下記化学式（２）において、Ｒ１〜Ｒ６のいずれか一カ所または二か所が以下のアシル基であるＥＧＣＧ誘導体を使用した（全て、プロテクティア社製）。なお、アシル基以外のＲ１〜Ｒ６は、水素原子とした。
ＥＧＣＧ−Ｃ１２、ＥＧＣＧ−Ｃ１６、ＥＧＣＧ−Ｃ１８、ＥＧＣＧ−Ｃ１８ＤＥおよびＥＧＣＧ−ＥＨは、それぞれ、Ｒ１のアシル化誘導体、Ｒ２のアシル化誘導体、Ｒ５のアシル化誘導体およびＲ６のアシル化誘導体の４種類の混合物である。また、ＥＧＣＧ−Ｃ８×２は、Ｒ１とＲ５とのアシル化誘導体、Ｒ１とＲ６とのアシル化誘導体、Ｒ２とＲ５とのアシル化誘導体、Ｒ２とＲ６とのアシル化誘導体、Ｒ１とＲ２とのアシル化誘導体、Ｒ１とＲ３とのアシル化誘導体、Ｒ４とＲ５とのアシル化誘導体およびＲ４とＲ６とのアシル化誘導体の８種類の混合物である。 EGCG-C12, EGCG-C16, EGCG-C18, EGCG-C18DE and EGCG-EH are an acylated derivative of R 1 , an acylated derivative of R 2 , an acylated derivative of R 5 and an acylated derivative of R 6 , respectively. It is a mixture of four kinds of. EGCG-C8×2 is an acylated derivative of R 1 and R 5 , an acylated derivative of R 1 and R 6 , an acylated derivative of R 2 and R 5 , an acylated derivative of R 2 and R 6. Of R 1 and R 2 , an acylated derivative of R 1 and R 3 , an acylated derivative of R 4 and R 5, and an acylated derivative of R 4 and R 6 . It is a mixture.
（２）ＥＧＣＧ
前記化学式（２）において、Ｒ１〜Ｒ６が全て水素原子（非アシル基）である天然型のＥＧＣＧ（商品名サンフェノンＥＧＣＧ、太陽化学株式会社製）を使用した。
(2) EGCG
In the chemical formula (2), a natural EGCG (trade name: Sanphenon EGCG, manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd.) in which R 1 to R 6 are all hydrogen atoms (non-acyl groups) was used.
（３）メチル化カテキン
前記式（２）において、Ｒ５のみがメチル基（非アシル基）であるモノメチル化カテキン（プロテクティア社製）、および、Ｒ２およびＲ５がメチル基であるジメチル化カテキン（プロテクティア社製）を用いた。なお、メチル基以外のＲ１〜Ｒ６は、水素原子とした。
(3) Methylated catechin In the above formula (2), monomethylated catechin (manufactured by Protectia Co.) in which only R 5 is a methyl group (non-acyl group), and dimethylated in which R 2 and R 5 are methyl groups Catechin (manufactured by Protectia) was used. In addition, R 1 to R 6 other than the methyl group are hydrogen atoms.
［実施例１］
アシル化ＥＧＣＧ誘導体について、各種アレルゲンに対する活性抑制能を確認した。
（１）ダニアレルゲン活性の抑制試験
コナヒョウダニ抽出物（商品名Ｍｉｔｅ Ｅｘｔｒａｃｔ Ｄｆ、コスモ・バイオ社製）を、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオン未含有のＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸生理緩衝液（Ｄ−ＰＢＳ（−）、和光純薬製）で終濃度１００μｇ／ｍＬになるよう希釈して、ダニアレルゲン溶液を調製した。また、１０ｍｍｏｌ／Ｌの前記アシル化ＥＧＣＧ誘導体を含むＤＭＳＯ溶液を、リン酸生理緩衝液（ＰＢＳ）で終濃度１１１μｍｏｌ／Ｌになるよう希釈して、実施例サンプルを調製した。
[Example 1]
With respect to the acylated EGCG derivative, the activity suppressing activity against various allergens was confirmed.
(1) Suppression test of mite allergen activity A Derbecco phosphate physiological buffer solution (D-PBS(-), sum of Kona deer mite extract (trade name Mite Extract Df, manufactured by Cosmo Bio Co.) was added without calcium ion and magnesium ion. A mite allergen solution was prepared by diluting it with a final concentration of 100 μg/mL with Kojun Pure Chemical Co., Ltd.). A DMSO solution containing 10 mmol/L of the acylated EGCG derivative was diluted with phosphate physiological buffer (PBS) to a final concentration of 111 μmol/L to prepare an example sample.
前記ダニアレルゲン溶液５０μＬと前記サンプル４５０μＬとをチューブ内で混合し、これを室温で２時間インキュベートした。その後、前記混合液に残存するダニアレルゲン活性を、ダニアレルゲン測定用ＥＬＩＳＡキット（商品名ダニアレルゲン（Ｄｅｒｆ１）測定キット、ニチニチ製薬社製）を用いて測定した。前記キットによる測定は、使用説明書に従って行った。 50 μL of the mite allergen solution and 450 μL of the sample were mixed in a tube, and this was incubated at room temperature for 2 hours. Then, the mite allergen activity remaining in the mixed solution was measured using an ELISA kit for measuring mite allergen (trade name: mite allergen (Derfl) measurement kit, manufactured by Nichinichi Pharmaceutical Co., Ltd.). The measurement by the kit was performed according to the instruction manual.
また、コントロールは、前記実施例サンプルに代えてＰＢＳまたは１％ＤＭＳＯ溶液（以下、１％ＤＭＳＯという）をコントロールサンプルとして使用し、同様にして、ダニアレルゲン活性を測定した。比較例は、前記実施例サンプルに代えて天然ＥＧＣＧを比較例サンプルとして使用し、同様にしてサンプルを調製して、ダニアレルゲン活性を測定した。 As a control, PBS or a 1% DMSO solution (hereinafter referred to as 1% DMSO) was used as a control sample instead of the above-mentioned example sample, and the mite allergen activity was measured in the same manner. In the comparative example, natural EGCG was used as a comparative example sample instead of the above-mentioned example sample, and a sample was prepared in the same manner to measure mite allergen activity.
そして、前記コントロールのダニアレルゲン活性を１００％として、前記実施例および比較例のダニアレルゲン活性の相対値（％）をそれぞれ算出し、これをダニアレルゲン活性残存率（％）とした。本実施例においては、１サンプルごとに２回の測定を個別に行い、平均値を結果とした。 Then, the relative value (%) of the mite allergen activity in each of the Examples and Comparative Examples was calculated with the control mite allergen activity as 100%, and this was defined as the mite allergen activity residual rate (%). In this example, each sample was measured twice, and the average value was used as the result.
これらの結果を、図１に示す。図１は、ダニアレルゲンのアレルゲン活性残存率（％）を示すグラフである。図１において、Ｙ軸が、アレルゲン活性残存率（％）であり、Ｃ１２は、ＥＧＣＧ−Ｃ１２、Ｃ１６は、ＥＧＣＧ−Ｃ１６、Ｃ１８は、ＥＧＣＧ−Ｃ１８、Ｃ１８ＤＥは、ＥＧＣＧ−Ｃ１８ＤＥ、ＥＨは、ＥＧＣＧ−ＥＨ、Ｃ８×２は、ＥＧＣＧ−Ｃ８×２の結果を示す。図１において、ダニアレルゲン活性残存率が低いほど、サンプルによるダニアレルゲンの活性抑制効果が優れることを意味する。図１に示すように、天然のＥＧＣＧは、ダニアレルゲンに対して活性抑制効果をほとんど示さなかったのに対し、ＥＧＣＧ誘導体（Ｃ１２、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ１８ＤＥ、ＥＨ、Ｃ８×２）は、それぞれ、ダニアレルゲンに対して有意な活性抑制効果を示した。中でも、Ｃ１２およびＣ１８ＤＥは、ダニアレルゲンに対する非常に優れた活性抑制効果を示し、特にＣ１２は、ダニアレルゲン活性を約１０％にまで抑制しており、極めて優れていることがわかった。 The results are shown in FIG. FIG. 1 is a graph showing the residual rate (%) of allergen activity of mite allergen. In FIG. 1, the Y-axis is the allergen activity residual ratio (%), C12 is EGCG-C12, C16 is EGCG-C16, C18 is EGCG-C18, C18DE is EGCG-C18DE, EH is EGCG. -EH, C8x2 shows the result of EGCG-C8x2. In FIG. 1, the lower the residual rate of mite allergen activity, the better the effect of suppressing mite allergen activity by the sample. As shown in FIG. 1, natural EGCG showed almost no activity suppressing effect on mite allergen, whereas EGCG derivatives (C12, C16, C18, C18DE, EH, C8×2) were It showed a significant activity-suppressing effect on mite allergens. Among them, C12 and C18DE showed a very excellent activity suppressing effect on mite allergen, and in particular, C12 suppressed mite allergen activity to about 10%, and it was found that they are extremely excellent.
（２）スギアレルゲン活性の抑制試験
スギ花粉抗原（商品名精製スギ花粉抗原 Ｃｒｙｊ１、フナコシ社製）を、前記Ｄ−ＰＢＳ（−）で終濃度５００ｎｇ／ｍＬになるよう希釈して、スギアレルゲン溶液を調製した。また、前記（１）で調製した、前記アシル化ＥＧＣＧ誘導体の実施例サンプルを使用した。
(2) Sugi allergen activity suppression test Cedar pollen antigen (trade name: purified cedar pollen antigen Cryj1, manufactured by Funakoshi Co., Ltd.) was diluted with the D-PBS(-) to a final concentration of 500 ng/mL, and a cedar allergen solution was obtained. Was prepared. Further, the example sample of the acylated EGCG derivative prepared in (1) above was used.
前記スギアレルゲン溶液５０μＬと前記サンプル４５０μＬとをチューブ内で混合し、これを室温で２時間インキュベートした。その後、前記混合液に残存するスギアレルゲン活性を、スギ花粉抗原測定用ＥＬＩＳＡキット（商品名スギ花粉抗原（Ｃｒｙｊ１）測定キット、ニチニチ製薬社製）を用いて測定した。前記キットによる測定は、使用説明書に従って行った。また、コントロールおよび比較例は、前記（１）と同様とした。 50 μL of the pearl millet allergen solution and 450 μL of the sample were mixed in a tube, and this was incubated at room temperature for 2 hours. Then, the cedar allergen activity remaining in the mixed solution was measured by using an ELISA kit for measuring cedar pollen antigen (trade name: Cedar pollen antigen (Cryj1) measurement kit, manufactured by Nichinichi Pharmaceutical Co., Ltd.). The measurement by the kit was performed according to the instruction manual. The control and the comparative example were the same as in (1) above.
これらの結果を、図２に示す。図２は、スギアレルゲンのアレルゲン活性残存率（％）を示すグラフである。図２において、Ｙ軸が、アレルゲン活性残存率（％）であり、Ｃ１２は、ＥＧＣＧ−Ｃ１２、Ｃ１６は、ＥＧＣＧ−Ｃ１６、Ｃ１８は、ＥＧＣＧ−Ｃ１８、Ｃ１８ＤＥは、ＥＧＣＧ−Ｃ１８ＤＥ、Ｃ８×２は、ＥＧＣＧ−Ｃ８×２の結果を示す。図１において、スギアレルゲン活性残存率が低いほど、サンプルによるスギアレルゲンに対する活性抑制効果が優れることを意味する。図２に示すように、天然のＥＧＣＧは、スギアレルゲンに対する活性抑制効果をほとんど示さなかったのに対し、ＥＧＣＧ誘導体（Ｃ１２、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ１８ＤＥ、Ｃ８×２）は、それぞれ、スギアレルゲンに対して有意な活性抑制効果を示した。 The results are shown in FIG. FIG. 2 is a graph showing the residual rate (%) of allergen activity of Spiria allergen. In FIG. 2, the Y-axis is the residual rate of allergen activity (%), C12 is EGCG-C12, C16 is EGCG-C16, C18 is EGCG-C18, C18DE is EGCG-C18DE, and C8×2 is , EGCG-C8×2. In FIG. 1, the lower the residual rate of allergenic activity of spear allergen, the better the effect of inhibiting the activity of allergic allergens by the sample. As shown in FIG. 2, natural EGCG showed almost no activity-suppressing effect on spear allergens, whereas EGCG derivatives (C12, C16, C18, C18DE, C8×2) respectively showed effects on spear allergens. Showed a significant activity suppressing effect.
また、比較例として、前記アシル化ＥＧＣＧ誘導体にかえて、抗アレルギー効果が報告されている前記メチル化カテキンを用いて、スギアレルゲンに対する活性抑制能を確認した。この比較例サンプルは、前記アシル化ＥＧＣＧ誘導体に代えて、前記メチル化カテキン（モノメチル化カテキンまたはジメチル化カテキン）を使用し、終濃度を５０μｍｏｌ／Ｌまたは１００μｍｏｌ／Ｌとした以外は、前記実施例サンプルと同様にして調製した。そして、前記比較例サンプルを用いて、前述と同様にして、スギアレルゲン活性を測定し、アレルゲン活性残存率を求めた。なお、アレルゲン活性残存率は、１％ＤＭＳＯのアレルゲン活性を１００％として、相対値（％）を求めた。 In addition, as a comparative example, the ability to suppress the activity of Spiria allergen was confirmed by using the methylated catechin, which has been reported to have an antiallergic effect, instead of the acylated EGCG derivative. In this comparative example sample, the methylated catechin (monomethylated catechin or dimethylated catechin) was used in place of the acylated EGCG derivative, and the final concentration was 50 μmol/L or 100 μmol/L. It was prepared in the same manner as the sample. Then, using the sample of Comparative Example, the sperger allergen activity was measured in the same manner as described above, and the residual rate of allergen activity was obtained. The residual rate of allergen activity was determined as a relative value (%) with the allergen activity of 1% DMSO as 100%.
これらの結果を、図３に示す。図３は、スギアレルゲン活性残存率（％）を示すグラフである。図３において、Ｙ軸が、アレルゲン活性残存率（％）であり、ｍＭ ＥＧＣＧは、モノメチル化カテキン、ｄＭ ＥＧＣＧは、ジメチル化カテキンであり、μＭ（μｍｏｌ／Ｌ）は、サンプルにおけるメチル化カテキンの濃度を示す。図３において、スギアレルゲン活性残存率が低いほど、スギアレルゲンに対する活性抑制効果が優れることを意味する。図３に示すように、メチル化カテキンは、いずれの濃度においても、アレルゲン活性残存率が１００％を超え、アレルゲンに対する活性抑制効果を示さなかった。 The results are shown in FIG. FIG. 3 is a graph showing a residual rate (%) of spiria allergen activity. In FIG. 3, the Y-axis is the residual rate of allergen activity (%), mM EGCG is monomethylated catechin, dM EGCG is dimethylated catechin, and μM (μmol/L) is the methylated catechin in the sample. Indicates the concentration. In FIG. 3, it means that the lower the residual rate of the activity of Spiria allergen, the better the activity suppressing effect on Spiria allergen. As shown in FIG. 3, methylated catechins had a residual allergen activity ratio of more than 100% at all concentrations, and did not exhibit an activity suppressing effect on the allergen.
本発明によれば、アレルギー反応を、安全且つ効果的に防止できる。このため、本発明は、医療分野、食品衛生分野等において、有用といえる。 According to the present invention, an allergic reaction can be safely and effectively prevented. Therefore, the present invention can be said to be useful in the medical field, food hygiene field, and the like.
Claims (1)
Ｒ１〜Ｒ６は、
それぞれ水素原子、ハロゲン、ナトリウム、カリウムまたは直鎖もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和アシル基であり、同一でも異なっていてもよく、
前記アシル基は、さらに１または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つが前記アシル基であり、
Ｒ７〜Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン、ナトリウムまたはカリウムであり、同一でも異なっていてもよい。 An inhibitor of allergen activity of an allergen, which comprises an epigallocatechin gallate derivative represented by the following chemical formula (1), or an isomer thereof or a salt thereof:
R 1 to R 6 are
Each is a hydrogen atom, halogen, sodium, potassium or a linear or branched saturated or unsaturated acyl group, which may be the same or different,
The acyl group may be further substituted with one or more substituents,
At least one of the R 1 to R 6 is the acyl group,
R 7 to R 16 are a hydrogen atom, halogen, sodium or potassium, and may be the same or different.
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