JP2020117528A - ジフェニルメタン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)下記式2の化合物を下記式3の化合物と反応させ、得られたものを環化反応させて、下記式4の化合物を得る工程;
(2)式4の化合物を脱水またはアミド化し、下記式5の化合物と反応させ、還元を行って、下記式6の化合物を得る工程;および
(3)式6の化合物を下記式7の化合物と反応させ、脱保護および還元を行う工程;
Aは、酸素(O)またはイオウ(S)である;
nは、1または2である;
PGは、保護基である;
X'は、ハロゲンまたはC1-7アルキルである;
X、Y、およびHalは、それぞれ独立して、ハロゲンである;
Bは、
(B-1)
(B-2)
ここで、Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル-C1-7アルキルオキシ、C2-7アルキニル-C1-7アルキルオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-7シクロアルキルチオ、C5-10シクロアルケニル、C3-10シクロアルキルオキシ、C3-10シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシ、フェニル-C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ-フェニル、フェニル-C1-7アルコキシ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ-C1-7アルキル、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルアミノ、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-またはジ-C1-7アルキルカルバモイル、C1-7アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-7アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルファニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリール、5〜13員のヘテロアリール、5〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロシクロアルキル-C1-7アルキル、または5〜10員のヘテロシクロアルキル-C1-7アルコキシである;
環Cは、C3-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、C6-14アリール、5〜13員のヘテロアリール、または5〜10員のヘテロシクロアルキルである;
アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-7アルキル、およびC2-7アルキニルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有する;
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を有する;および
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、S、およびOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む]
を含む方法が提供される。
(1)下記式2の化合物を下記式3の化合物と反応させ、得られたものを環化反応させて、下記式4の化合物を得る工程;
(2)式4の化合物を脱水またはアミド化し、式5の化合物と反応させ、還元を行って、下記式6の化合物を得る工程;および
(3)式6の化合物を下記式8の化合物と反応させ、還元を行って、下記式9の化合物を得る工程;
(4)酸性条件下で、式9の化合物のフラノース環をピラノース環に形成した後、保護基を導入して、下記式10の化合物を得る工程;および
(5)式10の化合物をチオウレアで処理し、得られたものをC1-7アルキルハライドと反応させ、次いで、還元を行う工程;
Rは、C1-7アルキルチオである;
B、n、PG、X'、X、YおよびHalは、式1において上記で定義した通りである]
を含む方法が提供される。
Aは、酸素(O)またはイオウ(S)である;
Rは、ヒドロキシメチルまたはC1-7アルキルチオである;
nは、1または2である;
X'は、ハロゲン(たとえば、F、Cl、Br、またはI)またはC1-7アルキルである;
Bは、
(B-1)
(B-2)
ここで、Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル-C1-7アルキルオキシ、C2-7アルキニル-C1-7アルキルオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-7シクロアルキルチオ、C5-10シクロアルケニル、C3-10シクロアルキルオキシ、C3-10シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシ、フェニル-C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ-フェニル、フェニル-C1-7アルコキシ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ-C1-7アルキル、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルアミノ、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-またはジ-C1-7アルキルカルバモイル、C1-7アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-7アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルファニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリール、5〜13員のヘテロアリール、5〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロシクロアルキル-C1-7アルキル、または5〜10員のヘテロシクロアルキル-C1-7アルコキシである;
環Cは、C3-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、C6-14アリール、5〜13員のヘテロアリール、または5〜10員のヘテロシクロアルキルである;
アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-7アルキル、およびC2-7アルキニルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有する;
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を有する;および
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、S、およびOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む。
本発明の1つの態様によれば、式1a(R=ヒドロキシメチルである式1)の化合物の製造方法であって、以下の工程:
(1)下記式2の化合物を下記式3の化合物と反応させ、得られたものを環化反応させて、下記式4の化合物を得る工程;
(2)式4の化合物を脱水またはアミド化し、下記式5の化合物と反応させ、還元を行って、下記式6の化合物を得る工程;および
(3)式6の化合物を下記式7の化合物と反応させ、脱保護および還元を行う工程;
を含む方法が提供される。
Aは、酸素(O)またはイオウ(S)である;
nは、1または2である;
PGは、保護基である;
X'は、ハロゲンまたはC1-7アルキルである;
X、Y、およびHalは、それぞれ独立して、ハロゲンである;
Bは、式1において上記で定義した通りである。
(i)下記式2aのカルボン酸化合物をエステル化反応に付して、下記式2bのメチルエステル化合物を得る工程;
(ii)式2bの化合物を水素添加反応に付してニトロ基を還元して、下記式2cのアミン化合物を得る工程;
(iii)式2cの化合物をハロゲニン試薬と反応させて、下記式2dのハロゲン化化合物を得る工程;および
(iv)式2dの化合物をサンドマイヤー反応に付す工程;
工程(1)では、式2の化合物を式3の化合物と反応させ、得られたものを環化反応に付して、式4の化合物を得る。
(i)式2の化合物を式3の化合物と反応させて、下式3aの化合物を得る工程;
(ii)式3aの化合物のアリル基を転位反応に付し、得られたものを酸化またはオゾン化反応に付し、次いで、還元を行って、下式3dの化合物を得る工程;および
(iii)式3dの化合物を環化反応に付して、式4の化合物を得る工程;
[式2e]
工程(2)では、式4の化合物をアルデヒド化またはアミド化に付し、次いで、式5の化合物と反応させる。得られたものを還元して、式6の化合物を得る。
[式4c]
工程(3)では、式6の化合物を式7の化合物と反応させ、次いで脱保護および還元を行う。
[式7b]
(3a-1)n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムの存在下、式6の化合物を式7の化合物と反応させて、下記式7aの化合物を得る工程;
(3a-2)式7aの化合物を、メタノールの存在下、酸条件下で、脱保護およびメチル化反応に付して、下記式7dの化合物を得る工程;
(3b)式7bの化合物を還元して、下記式7eの化合物を得る工程;および
(3c)式7eの化合物に保護基を導入し、得られたものをアルコール、酢酸エチル、またはジクロロメタン中で加熱し、得られた沈殿物を単離および脱保護して、β型のみを得る工程;
(3a')n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムの存在下、式6の化合物を式7の化合物と反応させ、分離精製することなく、得られたものを、メタノールの存在下、酸条件下で、脱保護およびメチル化反応に付して、下記式7dの化合物を得る工程;
(3b')式7dの化合物を還元して、下記式7eの化合物を得る工程;および
(3c')式7eの化合物に保護基を導入して、β型のみを単離し、脱保護を行う工程;
(3a'')n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムの存在下、式6の化合物を式7の化合物と反応させ、分離精製することなく、得られたものを、メタノールの存在下、酸条件下で、脱保護およびメチル化反応に付して、下記式7dの化合物を得る工程;
(3b'')式7dの化合物に保護基を導入して、下記式7fの化合物を得る工程;および
(3c'')式7fの化合物のβ型のみを単離し、還元し、次いで、脱保護を行う工程;
さらに、本発明によれば、工程(3)の後に、アルキル化反応をさらに包むことが可能であり、結果として、式1中のX'は、C1-7アルキルであってもよい。
式1aの化合物を、結晶形、非晶形、またはそれらの混合物で製造することができる。しかしながら、結晶形の式1aの化合物が、安定性、非吸湿性の点、および製剤化が容易な物理化学的性質を有する点で好ましい。
本発明の別の態様によれば、式1b(R=アルキルチオおよびA=酸素である式1)の化合物の製造方法であって、
(1)下記式2の化合物を下記式3の化合物と反応させ、得られたものを環化反応させて、下記式4の化合物を得る工程;
(2)式4の化合物を脱水またはアミド化し、式5の化合物と反応させ、還元を行って、下記式6の化合物を得る工程;および
(3)式6の化合物を下記式8の化合物と反応させ、還元を行って、下記式9の化合物を得る工程;
(4)酸性条件下で、式9の化合物のフラノース環をピラノース環に形成した後、保護基を導入して、下記式10の化合物を得る工程;および
(5)式10の化合物をチオウレアで処理し、得られたものをC1-7アルキルハライドと反応させ、次いで、還元を行う工程;
を含む方法が提供される。
Rは、C1-7アルキルチオである;
nは、1または2である;
PGは、保護基である;
X'は、ハロゲンまたはC1-7アルキルである;
X、Y、およびHalは、それぞれ独立して、ハロゲンである;および
Bは、式1において上記で定義した通りである。
工程(3)では、式6の化合物を、式8の化合物と反応させて、式9の化合物を得る。
工程(4)では、式9の化合物のフラノース環が酸性条件下でピラノース環に形成され、次いで、保護基が導入されて、式10の化合物が得られる。この工程により、グルコース基を構成するピラノース環を完成させることができる。
工程(5)では、式10の化合物をチオウレアで処理し、C1-7アルキルハライドと反応させ、次いで、還元する。この工程により、アルキルチオ基を最終化合物(式1bの化合物)に導入することができる。
本発明のさらにもう1つの態様によれば、上記製造方法により製造された化合物の結晶形が提供される。
以下、本発明を、実施例によりさらに詳細に説明する。ただし、以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
AcOH:酢酸
ACN:アセトニトリル
Ac2O:無水酢酸
BF3・OEt2:三フッ化ホウ素エーテラート
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DCM:ジクロロメタン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Et3SiH:トリエチルシラン
HBTU:ヘキサフルオロリン酸2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
Hex:ヘキサン
i-PrOH:イソプロピルアルコール
MeI:ヨードメタン
MeOH:メタノール
MsCl:塩化メシル
NaOMe:ナトリウムメトキシド
NBS:N-ブロモスクシンイミド
PCC:ピリジニウムクロロクロメート
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
TEA:トリエチルアミン
TEMPO:(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキサジニル
THF:テトラヒドロフラン
TMSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
RTまたはrt:室温
DMF(126 mL)中の3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(25.0 g、126 mmol)およびK2CO3(35.0 g、253 mmol)の混合物に、室温にてMeI(15.8 mL、253 mmol)を加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した。混合物に、水(200 mL)を注ぎ、次いで、5℃にて30分間攪拌した。沈殿した固体をろ過によって集め、水およびヘキサンで洗浄した。固体を真空乾燥して、標記化合物を白色固体として粗物質(26.2 g、98%)で得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.60(dd、J = 8.2、1.2 Hz、1H)、7.50(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.26(dd、J = 8.2、1.2 Hz、1H)、3.39(s、3H)、3.99(s、3H);[M+Na]+ 235。
THF(400 mL)およびMeOH(200 mL)中の3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸メチル(26.2 g、124 mmol)およびPd/C(10 重量%、6.0 g)の懸濁液を、H2雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。混合物に、EtOAc(300 mL)を加え、セライトパッドでろ過した。ろ液を真空濃縮して、標記化合物を無色油状物で得た(22.4 g、99%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.47(dd、J = 8.2、1.2 Hz、1H)、6.85(dd、J = 8.2、1.2 Hz、1H)、6.58(t、J = 8.2 Hz、1H)、6.00(brs、2H)、3.87(s、3H);[M+H]+ 182。
DMF(250 mL)中の2-アミノ-3-メトキシ安息香酸メチル(22.4 g 123 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(21.9 g、123 mmol)を0℃にて少しずつ加えた。混合物を、0℃にて0.5時間攪拌した。混合物に水を加え、EtOAc(500 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色固体で得た(27.5 g、86%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.60(d、J = 2.2 Hz、1H)、6.90(d、J = 2.2 Hz、1H)、6.03(brs、1H)、3.87(s、3H);[M+H]+ 260。
H2O(70 mL)および濃HCl(70 mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-3-メトキシ安息香酸メチル(27.0 g、103 mmol)の溶液に、H2O(50 mL)中のNaNO2(21.5 g、311 mmol)の溶液を0℃にて滴下した。1時間攪拌した後、濃HCl(80 mL)中のCu(I)Clの溶液を、反応混合物に0℃にて滴下した。混合物を、室温にて18時間攪拌した。混合物に、水(300 mL)を加え、EtOAc(500 mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗標記化合物を高真空乾燥し、さらに精製することなく白色固体で次工程に用いた(29.0 g、100%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.49(d、J = 2.4 Hz、1H)、7.16(d、J = 2.4 Hz、1H)、3.93(s、36H)、3.92(s、3H);[M+H]+ 278
THF(100 mL)、H2O(100 mL)およびMeOH(100 mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシ安息香酸メチル(25.0 g、89.4 mmol)の溶液に、水性5 N NaOH溶液を0℃にて滴下した。混合物を、室温にて1時間攪拌した。酸性化するために、混合物に濃HClを加え、混合物をEtOAc(500 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、標記化合物をオレンジ色固体で得た(22.6 g、96%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.55(s、1H)、7.13(s、1H)、3.89(s、3H);[M+H]+ 265。
CH2Cl2(100 mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシ安息香酸(6.0 g、22.6 mmol)の懸濁液に、オキサリルクロリド(2.4 mL、27.1 mmol)および触媒量のDMFを室温にて加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した。混合物を、真空蒸発し、真空乾燥して、粗標記化合物を得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.49(d、J = 2.4 Hz、1H)、7.16(d、J = 2.4 Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.92(s、3H)。
粗5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシベンゾイルクロリドをベンゼン(100 mL)に溶解させ、0℃に冷却した。反応混合物に、AlCl3(6.9 g、52.0 mmol)を0℃にて少しずつ加えた。混合物を、90℃にて15時間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、真空蒸発させた。残渣を0℃に冷却し、水性1N HCl溶液を加えた。混合物を、EtOAc(150 mL x 1)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た(7.33 g、定量的収率)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.85-7.82(m、2H)、7.70-7.64(m、1H)、7.55-7.49(m、2H)、7.37(d、J = 2.2 Hz、1H)、7.13(d、J = 2.2 Hz、1H)、5.94(s、1H)。
トリフルオロ酢酸(3 mL)中の(5-ブロモ-2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メタノン(362 mg、1.16 mmol)の混合物に、トリエチルシラン(0.37 mL、2.32 mmol)および触媒トリフリック酸を0℃にて加えた。混合物を、室温にて12時間攪拌した。得られる混合物に、飽和NaHCO3溶液を0℃にて加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(267 mg、77%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.37-7.32(m、2H)、7.30-7.27(m、1H)、7.22-7.19(m、2H)、7.13(d、J = 2.4 Hz、1H)、6.92(d、J = 2.0 Hz、1H)、4.07(s、2H)。[M+H]+ 297。
アセトン(35 mL)中の3-ベンジル-5-ブロモ-2-クロロフェノール(1.72 g、5.78 mmol)およびK2CO3(1.6 g、11.56 mmol)の混合物に、室温にてアリルブロミド(0.73 mL、8.67 mmol)を加えた。反応混合物を65℃にて12時間攪拌した。得られる混合物をろ過して、無機物質を除去した。ろ液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(1.96 g、100%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.32-7.27(m、2H)、7.25-7.22(m、1H)、7.21-7.17(m、2H)、6.92(d、J = 2.4 Hz、1H)、6.92(d、J = 2.0 Hz、1H)、6.10-6.00(m、1H)、5.48(dq、J = 17.2 Hz、1.6 Hz、1H)、5.33(dq、J = 12.4、1.6 Hz、1H)、4.59(dt、J = 4.4 Hz、1.6 Hz、2H)、4.08(s、2H)。[M+H]+ 337。
テトラヒドロフラン(5.5 mL)/トルエン(11 mL)中の1-(アリルオキシ)-3-ベンジル-5-ブロモ-2-クロロベンゼン(1.96 g、5.82 mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、2.6 mL、6.41 mmol)を窒素雰囲気下、-78℃にて滴下した。1時間攪拌した後、テトラヒドロフラン(6.6 mL)中の(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス((トリメチルシリル)オキシ)-6-(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(c11;3.54 g、7.58 mmol)の溶液を、混合物にカニューレにて-78℃にて20分間滴下した。反応混合物を-78℃にて3時間攪拌した。MeOH(15 mL)中のCH3SO3H(0.6 mL、9.25 mmol)を0℃にて混合物に滴下した。18時間にわたって混合物を室温に暖め、次いで、飽和NaHCO3で0℃にてクエンチした。混合物を、減圧蒸発させて、揮発物を除去した。水性残渣をEtOAc(100 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗標記生成物を黄色固体で得た。[M+Na]+473。
CH2Cl2(30 mL)およびCH3CN(30 mL)中の(3R,4S,5S,6R)-2-(3-(アリルオキシ)-5-ベンジル-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.55 g、5.65 mmol)の混合物に、Et3SiH(1.82 mL、11.3 mmol)およびBF3・Et2O(1.07 mL、8.48 mmol)を0℃にて滴下した。反応混合物を室温にて5時間攪拌した。得られる混合物に、飽和NaHCO3溶液を加えてクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
CH2Cl2(12 mL)中の(3R,4R,5S,6R)-2-(3-(アリルオキシ)-5-ベンジル-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(c13)の混合物に、Ac2O(4.7 mL、49.72 mmol)、ピリジン(4.0 mL、49.45 mmol)、およびDMAP(35 mg、0.28 mmol)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて12時間攪拌した。得られる混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(1.55 g、47%)。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6) δ 7.31-7.27(m、2H)、7.22-7.21(m、1H)、7.19-7.16(m、2H)、7.09(d、J = 1.6 Hz、1H)、6.88(d、J = 1.6 Hz、1H)、6.12-6.03(m、1H)、5.47(dq、 J = 17.6、2.0 Hz、1H)、5.35(t、J = 9.6 Hz、1H)、5.30(dq、J = 10.4、1.6 Hz、1H)、5.12(t、J = 9.6 Hz、1H)、5.06(t、J = 9.6 Hz、1H)、4.66-4.62(m,3H)、4.13-4.03(m、5H)、2.04(s、3H)、2.03(s、3H)、1.95(s、3H)、1.70(s、3H);[M+Na]+ 611。
MeOH(50 mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(アリルオキシ)-5-ベンジル-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(1.55 g、2.63 mmol)の混合物に、NaOMe(25 wt %、MeOH中、2.34 mL)を室温にて加えた。混合物を、室温にて12時間攪拌した。得られる混合物を氷AcOHで中和した。混合物を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。[M+Na]+ 443。
DMF(26 mL)中の(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(アリルオキシ)-5-ベンジル-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの混合物に、NaH(60 % 鉱物油分散液、842 mg、21.0 mmol)を0℃にて加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に、ベンジルブロミド(2.5 mL、21.0 mmol)を0℃にて滴下した。混合物を室温にて12時間攪拌した。得られる混合物に、水を加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(1.80 g、88%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.36-7.31(m、13H)、7.26-7.19(m、10H)、6.94(d、J = 1.6 Hz、2H)、6.91(dd、J = 14.8、2.0 Hz、2H)、 6.10-6.00(m、1H)、5.46(dq、J = 17.2、1.6 Hz、1H)、5.31(dq、J = 10.8、1.6 Hz、1H)、4.94(ABq、JAB = 15.2 Hz、2H)、4.90(d、J = 10.8 Hz、1H)、4.70-4.64(m、2H)、4.57(d、J = 12.4 Hz、1H)、4.52-4.49(m、2H)、4.46(d、J = 10.8 Hz、1H)、4.23-4.16(m、2H)、4.08(d、J = 15.2 Hz、1H)、3.89(d、J = 10.8 Hz、1H)、3.84-3.75(m、4H)、3.61-3.57(m、1H)、3.48-3.44(m、1H);[M+Na]+ 803。
THF(25 mL)中の((2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(アリルオキシ)-5-ベンジル-4-クロロフェニル)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(1.80 g、2.30 mmol)の混合物に、NaBH4(700 mg、18.4 mmol)およびPd(PPh3)4(266 mg、0.23 mmol)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて12時間攪拌した。得られる混合物に、飽和NaHCO3溶液を加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(1.62 g、95%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.37-7.31(m、13H)、7.27-7.21(m、8H)、7.18-7.16(m、2H)、7.08(d、J = 2.0 Hz、1H)、6.98(dd、J = 7.6、2.0 Hz、2H)、6.89(d、J = 2.0 Hz、1H)、4.93(ABq、JAB = 16.0 Hz、2H)、4.89(d、J = 10.8 Hz、1H)、4.67(d、J = 4.8 Hz、1H)、4.64(d、J = 6.0 Hz、1H)、4.57(d、J = 12.4 Hz、1H)、4.46(d、J = 10.4 Hz、1H)、4.19-4.12(m、2H)、4.03(d、J = 15.2 Hz、1H)、3.95(d、J = 10.4 Hz、1H)、3.82-3.75(m、4H)、3.61-3.57(m、1H)、3.49-3.45(m、1H);[M+Na]+ 763。
)AcOH(11 mL)中の3-ベンジル-2-クロロ-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェノール(1.62 g、2.18 mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.46 mL、3.27 mmol)および臭素(0.11 mL、2.18 mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を室温にて12時間攪拌した。得られる混合物に、飽和NaHCO3溶液を加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(1.04 g、58%)。[M+Na]+ 841。
アセトン(13 mL)中の3-ベンジル-6-ブロモ-2-クロロ-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェノール(1.04 g、1.27 mmol)およびK2CO3(0.35 g、2.54 mmol)の混合物に、2-ブロモエタノール(0.14 mL、1.90 mmol)を室温にて加えた。反応混合物を50℃にて12時間攪拌した。得られる混合物をろ過して、無機物質を除去した。ろ液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、化合物c19を得た(1.10 g、100%)。[M+Na]+ 899。
CH3CN(12 mL)中の3-(3-ベンジル-6-ブロモ-2-クロロ-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェノキシ)プロパン-1-オール(1.09 g、1.25 mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.64 g、6.28 mmol)の混合物に、四塩化炭素(12 mL、134 mmol)を室温にて加えた。反応混合物を55℃にて12時間攪拌した。得られる混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(0.61 g、55%)。[M+Na]+ 903。
THF(114 mL)中の(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(5-ベンジル-2-ブロモ-4-クロロ-3-(2-クロロエトキシ)フェニル)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(10.02 g、11.4 mmol)の混合物に、n-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、6.8 mL、17.0 mmol)を-78℃にて滴下した。反応混合物を-78℃にて3時間攪拌した。得られる混合物に、1N HCl溶液(100 mL)を加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(6.0 g、69%)。[M+Na]+ 789。
MeOH(220 mL)/THF(220 mL)中の6-ベンジル-7-クロロ-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(6.0 g、7.82 mmol)およびPd/C(0.35 g、2.54 mmol)の混合物を、H2下、室温にて5時間を攪拌した。得られる混合物をセライトでろ過して無機物質を除去した。ろ液を真空濃縮して、標記化合物を得た(定量的収量)。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR(400 MHz、CD3OD) δ 7.28-7.14(m、5H)、6.89(s、1H)、4.65(t、J = 8.6 Hz、2H)、4.17(d、J = 8.8 Hz、1H)、)、4.07(ABq、ΔνAB = 18.0 Hz、JAB = 15.0 Hz、2H)、3.90(dd、J = 11.8、1.4 Hz、1H)、3.72-3.67(m、1H)、3.53-3.42(m、3H)、3.40-3.37(m、2H);[M+Na]+ 507。
CH2Cl2(78 mL)中の(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-ベンジル-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの混合物に、Ac2O(5.9 mL、62.6 mmol)、ピリジン(5.0 mL、62.6 mmol)、およびDMAP(48 mg、0.39 mmol)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて12時間攪拌した。得られる混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(4.54 g、100%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.32-7.28(m、2H)、7.25-7.18(m、3H)、6.59(s、1H)、5.30(t、J = 9.2 Hz、2H)、5.19(t、J = 9.6 Hz、1H)、4.77-4.68(m、2H)、4.35-4.32(m、1H)、4.31-4.26(m、1H)、4.21-4.14(m、1H)、4.11(m、1H)、4.02(d、J = 15.6 Hz、1H)、3.83-3.79(m、1H)、3.42(td、J = 8.8、1.6 Hz、2H)、2.10(s、3H)、2.09(s、3H)、2.03(s、3H)、1.70(s、3H);[M+Na]+ 597。
CH2Cl2(78 mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(6-ベンジル-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(3.75 g、6.52 mmol)の混合物に、アセチルクロリド(3.71 mL、52.16 mmol)およびアルミニウムクロリド(6.95 mg、52.16 mmol)を0℃にて滴下した。反応混合物を室温にて12時間攪拌した。得られる混合物に、氷-水を加えてクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(3.73 g、93%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.92-7.89(m、2H)、7.29-7.28(m、2H)、6.63(s、1H)、5.34-5.31(m、1H)、5.24-5.18(m、2H)、4.78-4.68(m、2H)、4.37-4.27(m、2H)、4.19-4.16(m、1H)、4.16-4.08(m、2H)、3.84-3.77(m、1H)、3.45-3.40(m、2H)、2.61(s、3H)、2.10(s、3H)、2.09(s、3H)、2.03(s、3H)、1.70(s、3H);[M+Na]+ 639。
THF(7 mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(6-(4-アセチルベンジル)-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(1.0 g、1.62 mmol)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.12 g、3.24 mmol)を-20℃にてゆっくりと加え、次いで、混合物にMeOH(0.24 mL)を滴下した。混合物を室温にて3時間攪拌した。得られる混合物に、飽和NaHCO3を加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(0.52 g、52%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.29-7.27(m、2H)、7.15-7.12(m、2H)、6.54(d、J = 5.2 Hz、1H)、5.29-5.26(m、1H)、5.18-5.13(m、2H)、4.89-4.84(m、2H)、4.71-4.66(m、2H)、4.32-4.29(m、1H)、4.27-4.22(m、1H)、4.15-4.11(m、1H)、4.04-3.96(m、2H)、3.80-3.75(m、1H)、3.40-3.35(m、2H)、2.06(s、3H)、2.05(s、3H)、1.99(s、3H)、1.68(s、3H)、1.47(d、J = 6.4 Hz、3H);[M+Na]+ 641。
トルエン(10 mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(7-クロロ-6-(4-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(520 mg、0.84 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(16 mg、0.084 mmol)の混合物を、120℃にて2時間攪拌した。得られる混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をで乾燥しMgSO4、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(407 mg、81%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.32-7.30(m、2H)、7.12-7.10(m、2H)、6.71-6.63(m、1H)、6.55(s、1H)、5.71-5.66(m、1H)、5.29-5.25(m、1H)、5.25-5.13(m、3H)、4.71-4.66(m、2H)、4.33-4.29(m、1H)、4.28-4.22(m、1H)、4.15-4.11(m、1H)、4.08-3.96(m、2H)、3.79-3.75(m、1H)、3.41-3.35(m、2H)、2.06(s、3H)、2.05(s、3H)、1.99(s、3H)、1.68(s、3H);[M+Na]+ 623。
CH2Cl2(3 mL)中のジエチル亜鉛(1.1Mトルエン溶液、1.74 mL、1.91 mmol) の溶液に、CH2Cl2(1.5 mL)中のトリフルオロ酢酸(0.15 mL、1.91 mmol)を0℃にて滴下した。1時間後、CH2Cl2(1.5 mL)中のジヨードメタン(0.16 mL、1.91 mmol)を、混合物に0℃にて滴下した。1時間後、CH2Cl2(3 mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(7-クロロ-6-(4-ビニルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(460 mg、0.77 mmol)を混合物に0℃にてゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて12時間攪拌した。得られる混合物に、飽和NH4Cl溶液を加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム、EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物を得た(285 mg、60%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.04-7.02(m、2H)、6.98-6.95(m、2H)、6.53(s、1H)、5.29-5.24(m、1H)、5.18-5.12(m、2H)、4.71-4.65(m、2H)、4.31-4.26(m、1H)、4.25-4.22(m、1H)、4.15-4.11(m、1H)、4.05-3.91(m、2H)、3.79-3.74(m、1H)、3.40-3.35(m、2H)、2.06(s、3H)、2.05(s、3H)、1.99(s、3H)、1.88-1.81(m、1H)、1.66(s、3H)、0.94-0.89(m、2H)、0.66-0.61(m、2H);[M+Na]+ 637。
MeOH(20 mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(298 mg、0.48 mmol)およびK2CO3(536 mg、3.88 mmol)の混合物を12時間にて12時間攪拌した。得られる混合物をろ過して、無機物質を除去した。ろ液を真空濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Gilson system、CH3CN/H2O)で精製して、標記化合物を得た(101 mg、47%)。
1H NMR(400 MHz、CD3OD) δ 7.02(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.92(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.81(s、1H)、4.59(t、J = 8.8 Hz、2H)、4.11(d、J = 9.2 Hz、1H)、3.96(ABq、ΔνAB = 19.0 Hz、JAB = 15.2 Hz、2H)、3.87-3.84(m、1H)、3.67-3.63(m、1H)、3.47-3.37(m、3H)、3.35-3.33(m、3H)、1.85-1.79(m、1H)、0.91-0.86(m、2H)、0.61-0.57(m、2H);[M+Na]+ 469。
CH2Cl2(300 mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシ安息香酸メチル(化合物c5;30.0 g、107.3 mmol)の溶液に、BBr3(25.9 mL、268.3 mmol)を、窒素雰囲気下、0℃にてゆっくりと加えた。混合物を、ゆっくりと室温まで温め、室温にて15時間攪拌した。反応混合物に、MeOH(100 mL)を0℃にて加えてクエンチした。混合物を、減圧下で蒸発させて、CH2Cl2を除去し、次いで、MeOH(150 mL)をそれに加えた。得られる混合物を室温にて16時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、標記化合物を得た(29.4 g、110.8 mmol、103%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.60(d、J = 2.4 Hz、1H)、7.36(d、J = 2.4 Hz、1H)、6.00(s、1H)、3.94(s、1H);[M+H]+ 265。
アセトン(700 mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル(38.2 g、143.9 mmol)の溶液に、アリルブロミド(14.9 mL、172.7 mmol)およびK2CO3(29.8 g、215.9 mmol)を室温にて加えた。混合物を、60℃にて12時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。セライトで不溶塩をろ去した後、ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc(500 mL)に溶解させた
有機溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した(44.1 g、144.3 mmol、100%)。粗残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.49(d、J = 2.4 Hz、1H)、7.16(d、J = 2.4 Hz、1H)、6.09-6.00(m、1H)、5.48(dd、J = 17.2 Hz、1.2 Hz、1H)、5.35(dd、J = 10.6 Hz、1.4 Hz、1H)、4.63-4.61(m、2H)、3.93(s、3H);[M+H]+ 305。
CH2Cl2(150 mL)中の3-(アリルオキシ)-5-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル(10.0 g、32.7 mmol)の溶液に、ジイソブチルアルミニウムクロリド(25%ヘキサン溶液、64.0 mL)を窒素雰囲気下、0℃にて滴下した(0.5〜1時間)。混合物を、ゆっくりと室温まで温め、室温にてさらに12時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1M HCl(50 mL)でクエンチし、次いで、EtOAc(150 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した(9.9 g、32.3 mmol、99%)。粗残渣をさらに精製することなく次工程に用いて、標記化合物を得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.23(s、1H)、6.20(s、1H)、5.96-5.86(m、1H)、5.11-5.07(m、2H)、3.92(s、3H)、3.65(dt、J = 5.4 Hz、1.4 Hz、2H);[M+H]+ 305。
方法A)アルデヒドの還元による合成
THF/H2O(100 mL/100 mL)中の4-アリル-5-ブロモ-2-クロロ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル(9.9 g、32.3 mmol)の混合物に、NaIO4(20.8 g、97.0 mmol)およびOsO4(82 mg、0.32 mmol)を0℃にて加えた。0℃にて1時間攪拌した後、反応混合物を室温に温め、室温にて2時間攪拌した。混合物をろ過して、不溶物質を除去した。ろ液をNa2S2O3の飽和溶液(100 mL)に注ぎ入れ、混合物をEtOAc(200 mL x 2)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した(9.0 g、29.4 mmol、91%)。粗残渣をさらに精製することなく次工程に用いて、5-ブロモ-2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソエチル)安息香酸メチル(化合物c32)を得た。[M+H]+ 307。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.68(s、1H)、7.35(s、1H)、3.97-3.93(m、2H)、3.92(s、3H)、3.21(t、J = 6.2 Hz、2H);[M+H]+ 309。
CH2Cl2/MeOH(150 mL/35 mL)中の4-アリル-5-ブロモ-2-クロロ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル(10.2 g、33.4 mmol、純度80%)にオゾンガスを-78℃にて4時間バブリングした(溶液の色は、黄色から淡い緑色に変化した)。オゾン添加を停止した後、緑色が消えるまで、反応溶液を窒素でパージした(溶液の色は黄色に戻った)。水素化ホウ素ナトリウム(2.5g、66.8mmol)を-78℃にて少しずつ加えた。得られる混合物を室温までゆっくり2時間温め、濃縮し、EtOAcに懸濁し、濃縮した。残渣に、1N HCl水溶液(200 ml)を加え、30分間攪拌した。沈殿をろ過により集めた(定量的、純度80%)。沈殿をEtOAcに懸濁させ、攪拌した。得られる混合物に、ヘキサンをゆっくりと加えた。ろ過により沈殿を得て、標記化合物を得た(7.9 g、76.4%、純度92%)。
1H NMR(400 MHz、MeOD) δ 7.57(s、1H)、3.93(s、3H)、3.76(t、J = 7.24 Hz、2H)、3.20(t、J = 7.28 Hz、2H);[M+H]+ 309。
ビルスマイヤー試薬の調製:N,N-ジメチルホルムアミド(7.9 ml、102.2 mmol)の溶液に、SOCl2(7.5 ml、102.2 mmol)を室温にて加えた。反応混合物を40℃にて2時間攪拌した。得られる混合物を真空濃縮して、含水白色固体を得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.53(s、1H)、4.75(t、J = 8.8 Hz、2H)、3.91(s、3H)、3.33(t、J = 8.8 Hz、2H);[M+H]+ 291。
THF/EtOH(150 mL/75 mL)中の4-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-カルボン酸メチル(13.0 g、44.7 mmol)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(5.07 g、133.98 mmol)を室温にてゆっくりと加えた。混合物を室温にて12時間攪拌した。得られる混合物に、飽和NH4Clを0℃にて加えてクエンチし、EtOAcで抽出した(水性pH 〜7.0)。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、標記化合物を白色固体で得た(11.7 g、44.4 mmol、99 %)。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.15(s、1H)、4.73(m、4H)、3.29(t、J = 8.8 Hz、2H)、1.91(t、J = 6.4 Hz、1H);[M-H2O]+ 245。
CH2Cl2(450 ml)中の(4-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)メタノール(11.7 g、44.4 mmol)の溶液に、PCC(14.4 g、66.6 mmol、ピリジニウムクロロクロメート)を室温にてゆっくりと加えた。8時間攪拌した後、シリカゲルパッドを用いて沈殿をろ去し、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、標記化合物を白色固体で得た(10.4 g、39.8 mmol、90 %)。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 10.33(s、1H)、7.59(s、1H)、4.79(t、J = 8.8 Hz、2H)、3.35(t、J = 8.8 Hz、2H);[M+H]+ 261。
(4-シクロプロピルフェニル)マグネシウムブロミド(化合物c38)の調製:マグネシウム(削りくず状、1.1 g、46.6 mmol)を入れた250 mL三つ首フラスコを火力乾燥した。窒素雰囲気下、フラスコに冷却器および添加ロートを取り付けた。無水THF(32.4 mL)中の4-シクロプロピルフェニルブロミド(PepTech、USA)(6.0 ml、42.4 mmol)を添加ロートに移した。約5 mLの4-シクロプロピルフェニルブロミド溶液でグリニャール反応を開始した。残りのブロミド溶液を室温にて4時間加えた。得られる溶液を次工程にそのまま用いた。
CH2Cl2/CH3CN(100 mL/ 100 mL)中の(4-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)(4-シクロプロピルフェニル)メタノール(7.6 g、20.0 mmol)の溶液に、トリエチルシラン(4.6 mL、40 mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(3.8 mL、30 mmol)を窒素雰囲気下、-20℃にて加えた。混合物を、徐々に室温まで温め、室温にてさらに50分間攪拌。反応混合物に飽和NaHCO3溶液(200 mL)をゆっくりと加えてクエンチし、EtOAc(100 mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記生成物を得た(4.4 g、12.1 mmol、2工程で85%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.07(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.99(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.80(s、1H)、4.70(t、J = 8.8 Hz、2H)、3.97(s、2H)、3.26(t、J = 8.8 Hz、2H)、1.88-1.84(m、1H)、0.95-0.90(m、2H)、0.68-0.64(m、2H)。
テトラヒドロフラン(80 mL)中の4-ブロモ-7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(5.16 g、14.2mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、7.38 mL、18.4 mmol)を窒素雰囲気下、-78℃にて滴下した。同じ温度で40〜60分間攪拌した後(黄色がかった溶液)、混合物に、テトラヒドロフラン(20 mL)中の(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス((トリメチルシリル)オキシ)-6-(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(化合物c11;8.6 g、18.4mmol)の予め冷却した(-78℃にて)溶液をカニューレで20分間滴下した。反応混合物を同じ温度で2〜3時間攪拌した(黄色がかった溶液)。
MeOH(150 mL)中の(3R,4S,5R,6R)-2-(7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール;11.8 g)の溶液に、CH3SO3H(1.5 mL、23.5 mmol)を0℃にて滴下した。混合物を、18時間にわたって室温まで温め、次いで、飽和NaHCO3で0℃にてクエンチした。混合物を、減圧蒸発させて、揮発物を除去した。水性残渣をEtOAc(100 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗標記化合物を黄色固体で得た(6.0 g、2工程で88%)。[M+Na]+499 および[M-OMe]+ 445。
CH2Cl2/CH3CN(v:v=1:1、120 mL)中の(3R,4S,5S,6R)-2-(7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(6.0 g、12.6 mmol)の攪拌溶液に、Et3SiH(6.0 mL、37.8 mmol)、次いで、BF3 .OEt2(3.2 mL、25.2 mmol)を-50〜-45℃にて滴下した。反応混合物を3〜3.5時間にわたって-10〜0℃まで温めた後、飽和NaHCO3(130 mL)でクエンチした。混合物を、減圧下で蒸発させて、揮発物を除去し、得られる残渣をEtOAc(150 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗標記化合物を黄色固体で得た(5.8 g、12.9 mmol、102 %)。[M+Na]+ 469。
CH2Cl2(120 mL)中の(3R,4R,5S,6R)-2-(7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール( 5.8 g、12.9 mmol)の溶液に、DMAP(1.9 g、15.5mmol)およびAc2O(9.7 mL、103.76 mmol)を室温にて加えた。室温にて18時間攪拌した後、水(120 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物をCH2Cl2(100 mL x 2)で抽出した。1M HCl および食塩水で洗浄した後、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させる(7.0 g、粗物質)。EtOH(45 mL)でスラリー化した残渣を、80℃にて1時間加熱還流した。混合物を18時間攪拌しながら室温に冷却した。得られる沈殿をろ過し、EtOHで洗浄し、真空乾燥して、標記化合物を白色固体で得た(4.7g、7.6 mmol、59 %)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.04-7.02(m、2H)、6.98-6.95(m、2H)、6.53(s、1H)、5.29-5.24(m、1H)、5.18-5.12(m、2H)、4.71-4.65(m、2H)、4.31-4.26(m、1H)、4.25-4.22(m、1H)、4.15-4.11(m、1H)、4.05-3.91(m、2H)、3.79-3.74(m、1H)、3.40-3.35(m、2H)、2.06(s、3H)、2.05(s、3H)、1.99(s、3H)、1.88-1.81(m、1H)、1.66(s、3H)、0.94-0.89(m、2H)、0.66-0.61(m、2H); [M+Na]+ 637。
THF/MeOH(5.4 mL/10.8 mL;0.15 M)中の(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(1.5 g、2.44 mmol)の溶液に、4M NaOH水溶液(2.8 mL)を加えた。反応混合物を室温にて1.5時間攪拌した。溶液を0℃に冷却した後、1N HClで中和した。反応溶液をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗標記化合物を得た。
1H NMR(400 MHz、CD3OD) δ 7.02(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.92(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.81(s、1H)、4.59(t、J = 8.8 Hz、2H)、4.11(d、J = 9.2 Hz、1H)、3.96(ABq、ΔνAB = 19.0 Hz、JAB = 15.2 Hz、2H)、3.87-3.84(m、1H)、3.67-3.63(m、1H)、3.47-3.37(m、3H)、3.35-3.33(m、3H)、1.85-1.79(m、1H)、0.91-0.86(m、2H)、0.61-0.57(m、2H);[M+Na]+ 469。
テトラヒドロフラン(140 mL)中の4-ブロモ-7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(化合物c40、5.00 g、13.8 mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、8.28 mL、20.7 mmol)を、窒素雰囲気下、-78℃にて滴下した。同じ温度で5分間攪拌した後、混合物に、テトラヒドロフラン中のTMS-保護ラクトン(化合物c11;7.70 g、16.6 mmol)の溶液を30分間滴下した。反応混合物を同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物に、飽和NH4Cl水溶液(300 mL)を0℃にて加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗標記化合物を黄色油状物で得た(10.3 g、定量的)。粗残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
CH2Cl2(70 mL)およびCH3CN(70 mL)中の粗(3R,4S,5R,6R)-2-(7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-((トリメチルシリルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール(10.3 g)に、トリエチルシラン(8.8 mL、55.2 mmol)およびTMSOTf(10 mL、55.2 mmol)を-78℃にて加えた。-78℃にて1時間攪拌した後、反応混合物に、水(200 mL)を0℃にて加えてクエンチし、CH2Cl2(300 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗標記化合物を黄色油状物で得た(6.3 g、定量的)。粗残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
CH2CL2(140 mL)中の(3R,4R,5S,6R)-2-(7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(6.3 g、13.8 mmol)の溶液に、DMAP(0.84 g、6.9 mmol)およびAc2O(13.0 mL、13.8 mmol)を室温にて加えた。室温にて18時間攪拌した後、反応混合物に、水(120 mL)を加えてクエンチし、DCM(200 mL)で抽出した。有機層をNaHCO3水溶液(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。イソプロピルアルコール(20 mL)中のスラリー化した残渣を80℃にて10分間加熱し、室温に冷却した。次いで、得られる沈殿をろ過し、真空濃縮して、標記化合物をβ型白色固体で得た(4.52 g、7.35 mmol、53%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.04-7.02(m、2H)、6.98-6.95(m、2H)、6.53(s、1H)、5.29-5.24(m、1H)、5.18-5.12(m、2H)、4.71-4.65(m、2H)、4.31-4.26(m、1H)、4.25-4.22(m、1H)、4.15-4.11(m、1H)、4.05-3.91(m、2H)、3.79-3.74(m、1H)、3.40-3.35(m、2H)、2.06(s、3H)、2.05(s、3H)、1.99(s、3H)、1.88-1.81(m、1H)、1.66(s、3H)、0.94-0.89(m、2H)、0.66-0.61(m、2H); [M+Na]+ 637。
MeOH(70 mL)中の、(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(4.52 g、7.35 mmol)の溶液にNaOMe(25 wt%、0.35 mL)を加えた。室温にて18時間攪拌した後、反応混合物を真空濃縮し、水(200 mL)で希釈し、EtOAc(300 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をトルエン中での再結晶化により精製して、β型の標記化合物を黄色固体で得た(3.16 g、96%)。
1H NMR(400 MHz、CD3OD) δ 7.02(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.92(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.81(s、1H)、4.59(t、J = 8.8 Hz、2H)、4.11(d、J = 9.2 Hz、1H)、3.96(ABq、ΔνAB = 19.0 Hz、JAB = 15.2 Hz、2H)、3.87-3.84(m、1H)、3.67-3.63(m、1H)、3.47-3.37(m、3H)、3.35-3.33(m、3H)、1.85-1.79(m、1H)、0.91-0.86(m、2H)、0.61-0.57(m、2H);[M+Na]+ 469。
4-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-カルボアルデヒドを出発物質として用い、(4-メトキシフェニル)マグネシウムブロミド(化合物c48)をグリニャール試薬として用いる以外は、実施例4の工程8の合成手順を繰り返して、(4-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)(4-メトキシフェニル)メタノール(化合物c49)を得た。次いで、(4-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)(4-メトキシフェニル)メタノール(化合物c49)を出発物質として用いる以外は、実施例4の工程9の合成手順を繰り返して、4-ブロモ-7-クロロ-6-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(化合物c50)を得た。
ジクロロメタン(16 mL)中のラクトール(c52)の-20℃にて攪拌した溶液に、トリエチルシラン(1.6 mL、9.72 mmol)、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(0.8 mL、6.48 mmol)を、温度が-20〜0℃の間に維持されるような速度で加えた。1.5時間にわたって溶液を0℃に温めた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機揮発物を減圧下で除去した後、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル3〜25%のヘキサン溶液)で精製して、7-クロロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフランの粗化合物を白色固体で得た(603 mg、2工程で46%)。[M+Na]+ 835。
ジクロロメタン(8 mL)中の7-クロロ-6-(4-メトキシベンジル)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(c53、570 mg、0.70 mmol)の溶液に、BCl3(1.0M in ジクロロメタン溶液、2.8 mL)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて1時間攪拌した。メタノールで反応をクエンチした後、溶媒を減圧下で蒸発させた。逆相分取HPLC(Gilson、SunFire(商標) Prep、5〜50% アセトニトリル/水勾配)により精製して、標記化合物を白色固体で得た(18 mg、6%)。
1H NMR(400 MHz、CD3OD) δ 7.07(d、J = 8.4 Hz、2H)、6.79(d、J = 8.8 Hz、2H)、6.76(s、1H)、4.63(td、J = 8.0、1.6 Hz、2H)、3.95(s、2H)、3.92(d、J = 3.6 Hz、1H)、3.79-3.75(m、3H)、3.74(s、3H)、3.71(d、J = 6.4 Hz、1H)、3.56(dd、J = 10.0、8.8 Hz、1H)、 3.42-3.35(m、2H)、3.24-3.20(m、1H)、3.01-2.96(m、1H)、0.90(t、J = 7.2 Hz、3H);[M+Na]+ 475。
アセトン(190 mL)中のL-(-)-キシロース(19.15 g、127.5 mmol)およびMgSO4(30.72 g、255.0 mmol)の懸濁液に、濃H2SO4(1.9 mL)を室温にて加えた。12時間後、反応混合物(すべてのL-(-)-キシロースが消費された)をろ過し、合わせた固体をアセトン(1回の洗浄当たり20 mL)で2回洗浄した。黄色のろ液を撹拌しながらNH4OH溶液で約pH9に中和した。懸濁した固体をろ去した。ろ液を濃縮して、ビスアセトニド中間体を黄色油状物で得た。黄色油状物をに水(5 mL)懸濁し、次いで、1N HCl水溶液でpHを9から2に調節した。反応混合物を室温にて12時間攪拌した。得られる混合物を、25%(w/w)K3PO4水溶液の添加により、pHが約7になるまで中和した。混合物を、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を黄色油状物で得た(12.63 g、52%)。
1H NMR(400 MHz、CD3OD) δ 5.88(d、J = 4.0 Hz、1H)、4.47(d、J = 4.0 Hz、1H)、4.18-4.14(m、1H)、4.11(d、J = 2.8 Hz、1H)、3.83-3.71(m、2H)、1.45(s、3H)、1.29(s、3H)。
アセトン/水(120 mL/40 mL)中の((3aS,5S,6R,6aS)-5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,2-d][1,3]ジオキソール-6-オール(14.6 g、76.7 mmol)、NaHCO3(19.3 g、230.3 mmol)、およびNaBr(1.6 g、15.4 mmol)の溶液に、TEMPO(0.24 g、1.5 mmol)を室温にて加えた。混合物を、0℃に冷却し、次いで、トリクロロイソシアヌル酸(17.8 g、76.7 mmol)を少しずつ加えた。懸濁液を室温にて12時間攪拌した。メタノール(2.0 mL)を加え、混合物を室温にて2時間攪拌した。混合物を、ろ過し、アセトンで洗浄した(2回、1回の洗浄当たり20 mL)。有機溶媒を真空除去し、水層をEtOAcで抽出し、有機層を真空濃縮した。それにアセトンを加え、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、所望の酸を淡黄色固体で得た(9.0 g、58%)。
1H NMR(400 MHz、CD3OD) δ 5.98(d、J = 3.6 Hz、1H)、4.71(d、J = 3.2 Hz、1H)、4.51(d、J = 3.6 Hz、1H)、4.36(d、J = 3.6 Hz、1H)、1.45(s、3H)、1.31(s、3H)。
テトラヒドロフラン中の(3aS,5R,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,2-d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(9.0 g、44.2 mmol)およびHBTU(25.1 g、66.3 mmol、ヘキサフルオロリン酸N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム)の懸濁液に、4-メチルモルホリン(7.3 mL、66.3 mmol)を室温にて加えた。1時間後、混合物に、モルホリン(5.8 mL、66.3 mmol)を室温にて加えた。12時間後、得られる混合物をろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を黄色固体で得た(5.8 g、48%)。
1H NMR(400 MHz、CD3OD) δ 6.01(d、J = 3.6 Hz、1H)、5.10(s、1H)、4.59(d、J = 2.4 Hz、1H)、4.57(d、J = 3.6 Hz、1H)、4.47(d、J = 2.4 Hz、1H)、3.85-3.62(m、6H)、3.53-3.49(m、2H)、1.49(s、3H)、1.33(s、3H)。[M + H]+ 274。
THF(17.5 mL)中の4-ブロモ-7-クロロ-6-(4-エトキシベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(化合物c57、0.7 g、1.90 mmol)の溶液に、n-BuLi(2.5Mヘキサン溶液、0.9 mL、2.28 mmol)を-78℃にて加えた。1時間後、混合物に、THF(8.0 mL)中の((3aS,5R,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)(モルホリノ)メタノン(化合物c56、0.17 g、0.63 mmol)を-78℃にて滴下した。4時間後、得られる混合物に、飽和NH4Cl溶液を加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera(商標) FLASH精製システム)で精製して、標記化合物を得た(0.13 g、43%);[M + H]+ 475。
メタノール(18 mL)中の(7-クロロ-6-(4-エトキシベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)((3aS,5R,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルテトラヒドロフラン[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)メタノン(0.13 g、0.27 mmol)の溶液に、CeCl3.7H2O(0.12 g、0.32 mmol)を加え、混合物を、すべての固体が溶解するまで室温にて攪拌した。次いで、混合物を-78℃に冷却し、NaBH4(0.012 g、0.32 mmol)を少しずつ加えた。混合物を-78℃にて2時間攪拌し、ゆっくりと0℃に温め、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。混合物を、減圧濃縮して、CH3OHを除去し、EtOAcで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗標記化合物を高真空乾燥し、白色固体(0.13 g)として精製することなく次工程に用いた。
[M + Na]+ 499。
AcOH/水(4.0/2.5 mL)中の(3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(7-クロロ-6-(4-エトキシベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)(ヒドロキシl)メチル]-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-オール(0.13 g、0.27 mmol)の溶液を、100℃にて12時間攪拌した。得られる混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗油状物をピリジン(0.7 mL)中の無水酢酸(0.2 mL、2.16 mmol)で0℃にて処理した。混合物を、室温にて8時間攪拌した。得られる混合物に、水を加えてクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色固体で得た(0.16 g、96%)。[M + Na]+ 627。
1,4-ジオキサン(3.1 mL)中の(3S,4R,5S,6S)-6-(7-クロロ-6-(4-エトキシベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトライル テトラアセテート(160 mg、0.26 mmol)およびチオウレア(39 mg、0.52 mmol)の溶液に、TMSOTf(70 μl、0.39 mmol)を加え、反応混合物を80℃にて4時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、それにMeI(40 μl、0.65 mmol)およびDIPEA(452 μl、2.60 mmol)を加え、3時間攪拌した。得られる混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗標記化合物を高真空乾燥し、白色固体(150 mg、48%)として精製することなく次工程に用いた。[M + Na]+ 615。
CH3OH(0.7 mL)中の(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(7-クロロ-6-(4-エトキシベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-6-(メチルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(150 mg、0.25 mmol)の懸濁液に、NaOMe(触媒量、25%CH3OH溶液)を室温にて加えた。20時間後、得られる混合物を真空濃縮した。粗生成物をEtOAcで希釈し、膜でろ過した。粗生成物を分取HPLC(Gilson system、CH3CN/H2O)で精製して、標記化合物を得た(41 mg、35%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.09(d、J = 8.4 Hz、2H)、6.80(d、J = 8.8 Hz、2H)、6.68(s、1H)、4.69-4.64(m、2H)、4.35(d、J = 10.0 Hz、1H)、4.20(d、J = 9.2 Hz、1H)、4.02-3.88(m、4H)、3.67-3.65(m、2H)、3.61-3.58(m、1H)、3.56-3.52(m、1H)、3.42-3.40(m、2H)、3.29-3.27(m、2H)、2.17(s、3H)、1.40(t、J = 7.0 Hz、3H);[M+Na]+ 489。
工程4において4-ブロモ-7-クロロ-6-(4-エトキシベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフランの代わりに4-ブロモ-7-クロロ-6-(4-エチルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフランを用いる以外は、実施例4の合成手順を繰り返して、標記化合物を得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.10-7.90(m、4H)、6.71(s、1H)、4.68-4.62(m、2H)、4.33(d、J = 9.6 Hz、1H)、4.18(d、J = 9.2 Hz、1H)、4.07-4.00(m、2H)、3.63-3.57(m、3H)、3.52-3.49(m、1H)、3.39-3.37(m、2H)、3.27-3.25(m、2H)、2.60(q、J = 7.4 Hz、2H)、2.15(s、3H)、1.20(t、J = 7.6 Hz、3H);[M+Na]+ 473。
下記の経路1aまたは1bにより標記化合物を合成した。
1H NMR(500 MHz、CDCl3):δ 7.02(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.92(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.81(s、1H)、4.64(m、1H)、4.57(m、1H)、4.05(d、J = 15.0 Hz、1H)、3.96(d、J = 15.0 Hz、1H)、3.93(dd、J = 11.8、3.0 Hz、1H)、3.87(m、2H)、3.65(m、2H)、3.51(m、1H)、3.30(d、J = 9.5 Hz、1H)、3.14(s、3H)、1.83(m、1H)、0.91(m、2H)、0.63(m、2H);LC-MS:[M-OMe]+ 445。
反応容器において、工程1の反応経路1aによって得られた粗残渣(328 g、0.687 mol)のCH2Cl2/CH3CN(= v/v、1:1、5.00 L)溶液を、窒素下、室温にて攪拌しながら完全に溶解させた。反応容器を-50℃に冷却し、次いで、Et3SiH(329 mL、2.08 mol)およびBF3-OEt2(170 mL、1.37 mol)を、内部温度を-45℃以下に維持しながら、10分間滴下した。反応混合物を-10℃に1時間ゆっくりと温め、得られる混合物をに0℃温めた。0℃にて3時間攪拌した後、反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液(5.5 L)を加え、pHメーターを用いてpHを7.0〜7.5に調節した。真空濃縮器を用いて混合物から有機溶媒を除去し、濃縮液をEtOAc(2.5 L)で希釈した。次いで、有機層を単離した。水層をEtOAc(2 x 125 L)で希釈し、抽出を行った。すべての有機層をあわせ、無水MgSO4(50 g)で乾燥し、ろ過し、次いで、ろ液を減圧濃縮して、溶媒を除去した。残渣を真空乾燥し、標記化合物を黄色液体で得た(307 g)。このようにして得られた粗残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR(500 MHz、CD3OD):δ 7.04(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.93(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.83(s、1H)、4.61(t、J = 9.0 Hz、2H)、4.13(d、J = 9.0 Hz、1H)、3.99(d、J = 15.0 Hz、1H)、3.94(d、J = 15.0 Hz、1H)、3.87(d、J = 12.0 Hz、1H)、3.66(m、1H)、3.44(m、1H)、3.41(t、J = 9.0 Hz、2H)、3.36(m、2H)、3.31(m、1H)、1.83(m、1H)、0.91(m、2H)、0.63(m、2H);LC-MS:[M+Na]+ 469。
反応容器に、工程2の粗残渣(307 g、0.687 mol)のCH2Cl2(5.00 L)溶液を攪拌しながら、DMAP(101 g、0.825 mol)およびAc2O(520 mL、5.50 mol)を室温にて連続的に滴下した。得られる黄色反応混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物に、蒸留水(500 mL)を加えてクエンチした。混合物を、層状にした。有機層を保管し、水層をジクロロメタン(2 x 1.25 L)で抽出した。すべての有機層を合わせ、1N HCl水溶液(2.5 L)および食塩水(2.5 L)ですすいだ。有機層をMgSO4(50 g)で乾燥し、ろ過し、次いで、ろ液を減圧濃縮した。残渣をMeOH(2.5 L)で希釈し、室温にて30分間攪拌した。得られる固体を減圧ろ過し、ろ液をMeOH(500 mL)ですすいだ。ろ過された固体を乾燥し、標記化合物を白色固体で得た(357 g、収率:84%、純度:> 97.6%)。
1H NMR(500 MHz、CDCl3):δ 7.04(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.95(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.53(s、1H)、5.24(dd、J = 9.5、9.5 Hz、1H)、5.12(m、2H)、4.67(m、2H)、4.29(d、J = 10.0 Hz、1H)、4.24(dd、J = 12.5、4.5 Hz、1H)、4.13(dd、J = 12.5、1.5 Hz、1H)、4.02(d、J = 15.0 Hz、1H)、3.92(d、J = 15.0 Hz、1H)、3.77(m、1H)、3.38(m、2H)、2.07(s、3H)、2.06(s、3H)、1.99(s、3H)、1.84(m、1H)、1.66(s、3H)、0.92(m、2H)、0.63(m、2H);LC-MS:[M+Na]+ 637。
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(357 g、0.580 mol)のTHF/MeOH(= v/v、1:2、4.28 L)懸濁液に、懸濁液を攪拌しながら、4M NaOH水溶液(668 mL、2.67 mol)を室温にて20分間滴下した。得られる懸濁液を室温にて2時間さらに攪拌した。反応容器を0℃に冷却した後、反応混合物に、1N HCl水溶液(1.18 L)をゆっくりと滴下し、pHメーターを用いてpHを6.5〜7.0に調節した。真空濃縮器を用いて反応溶媒を除去し、濃縮液をEtOAc(5.36 L)および蒸留水(5.36 L)で希釈した。混合物を、層状にした。有機層を保管し、水層をEtOAc(2 x 1.79 L)で抽出した。すべての有機層を合わせ、蒸留水(1.79 L)ですすいだ。有機層をMgSO4(710 g)で乾燥し、ろ過し、次いで、ろ液を減圧濃縮して、粗表記化合物を得た。
1H NMR(500 MHz、CD3OD):δ 7.04(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.93(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.83(s、1H)、4.61(t、J = 9.0 Hz、2H)、4.13(d、J = 9.0 Hz、1H)、3.99(d、J = 15.0 Hz、1H)、3.94(d、J = 15.0 Hz、1H)、3.87(d、J = 12.0 Hz、1H)、3.66(m、1H)、3.44(m、1H)、3.41(t、J = 9.0 Hz、2H)、3.36(m、2H)、3.31(m、1H)、1.83(m、1H)、0.91(m、2H)、0.63(m、2H);LC-MS:[M+Na]+ 469。
実施例6の工程1の1bの合成経路によれば、4-ブロモ-7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(21.6 g)を用いて、標記化合物が淡黄色固体で得られた(26.2 g、93%)
反応容器に、DMAP(8.06 g、66.0 mmol)およびAc2O(51.8 mL、550 mol)を、(3R,4S,5S,6R)-2-[7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(26.2 g、55.0 mmol)のCH2Cl2(65.5 L)溶液を攪拌しながら、室温にて連続的に滴下した。得られる黄色反応混合物を室温にて6時間攪拌した。反応混合物に、蒸留水(50 mL)を加えてクエンチした。混合物を、層状にした。有機層を保管し、水層をCH2Cl2(2 x 30 mL)で抽出した。すべての有機層を合わせ、1N HCl水溶液(50 mL)および食塩水(30 mL)ですすいだ。有機層をMgSO4(6 g)で乾燥し、ろ過し、次いで、ろ液を減圧濃縮した。残渣をMeOH(100 mL)で希釈し、室温にて12時間攪拌した。得られる固体を減圧ろ過し、ろ液をMeOH(30 mL)ですすいだ。ろ過された固体を乾燥し、標記化合物を白色固体で得た(29.2 g、2工程で合計71%)。
1H NMR(500 MHz、CDCl3):δ 7.01(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.95(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.65(s、1H)、5.53(dd、J = 10.0、9.5 Hz、1H)、5.19(dd、J = 10.0、9.5 Hz、1H)、4.99(d、j = 10.0 Hz、1H)、4.63(m、2H)、4.34(dd、J = 12.0、4.5 Hz、1H)、4.14(dd、J = 12.0、2.0 Hz、1H)、4.05(d、J = 15.5 Hz、1H)、4.01(m、1H)、3.99(d、J = 15.5 Hz、1H)、3.49(m、1H)、3.33(m、1H)、3.17(s、3H)、2.08(s、3H)、2.05(s、3H)、1.94(s、3H)、1.83(m、1H)、1.61(s、3H)、0.90(m、2H)、0.62(m、2H)。
反応容器において、f(3R,4S,5R,6R)-6-(アセトキシメチル)-2-[7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル]-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(5.00 g、7.75 mmol)のCH2Cl2/CH3CN(= v/v、1:10、550 mL)溶液を、室温にて攪拌しながら完全に溶解させた。反応容器を0℃に冷却した後、それにEt3SiH(9.89 mL、62.0 mmol)およびBF3-OEt2(4.96 mL、40.3 mmol)を、内部温度を5℃以下に維持しながら、10分間連続的に滴下した。反応混合物を5℃以下にて1時間攪拌した。次いで、反応混合物を10℃に温め、さらに2時間攪拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液を加え、pHメーターを用いてpHが7.0〜7.5になっているかどうかを確認した。次いで、真空濃縮器を用いて、有機溶媒を除去した。濃縮液をEtOAc(50 mL)で希釈し、有機層を単離した。水層をEtOAc(2 x 30 mL)で抽出した。すべての有機層を合わせ、MgSO4(5 g)で乾燥し、ろ過し、次いで、ろ液を減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(5 mL)に溶解させ、それにヘキサン(10 mL)を加え、室温にて5分間攪拌した。混合物に、イソプロピルエーテル(20 mL)を加え、30分間攪拌した。得られる懸濁液に、イソプロピルエーテル(20 mL)をさらに加えた。反応容器を0℃に冷却し、2時間攪拌した。得られる固体を減圧ろ過し、ろ液をイソプロピルエーテル(10 mL)ですすいだ。ろ過された固体を真空乾燥し、標記化合物を白色固体で得た(4.38 g、92%)。
上述の実施例1の工程4に記載の合成方法によれば、(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-[7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(4.38 g、7.12 mmol)を用いて、粗表記化合物を得た。残渣をEtOAc(45.3 mL)で希釈し、次いで、10分間還流攪拌て、固体を完全に溶解させた。得られたものを室温に冷却した。得られる懸濁液に、イソプロピルエーテル(15.1 mL)を10分間滴下し、30分間攪拌した(滴下時間を含む)。イソプロピルエーテルを添加する工程を2回繰り返した。次いで、反応容器を0℃に冷却し、30分間攪拌した。得られる固体を減圧ろ過し、ろ液をイソプロピルエーテル(10 mL)ですすいだ。ろ過された固体を真空オーブンで乾燥して(40℃、18時間)、標記化合物を白色固体で得た(2.93 g、収率:92%、純度:> 99.5%)。上記工程1〜4の合成経路によれば、実施例2の最終化合物の総収率は、約60%であると算出された。
出発物質としての3-(アリルオキシ)-5-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル(化合物c30)を160℃にて転位反応に付して、4-アリル-5-ブロモ-2-クロロ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル(化合物c31)を得、その収率を算出した。
出発物質としてのメチル3-(アリルオキシ)-5-ブロモ-2-クロロ安息香酸(化合物c30)を溶媒に溶解させ、転位反応に付した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、to obtain 4-アリル-5-ブロモ-2-クロロ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル(化合物c31)を得、その収率を算出した。
出発物質としての5-ブロモ-2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸メチル(化合物c33)をハライドまたは光延反応による環化反応に付して、4-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-カルボン酸メチル(化合物c34)を得、その収率を算出した
本発明方法にしたがって製造された化合物、特に、実施例1の工程1〜14にしたがって得られた粗(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-クロロ-6-(4-シクロプロピルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(化合物c28)から、さまざまな溶媒中での結晶化工程を介して結晶を得、分析した。
トルエンを用いる結晶化は、実施例1の工程14の手順の後半に記載したものと同様である。具体的には、粗化合物c28のトルエン(c28の重量に対して8倍)溶液を40℃で30分間加熱することによって溶解させ、次いで、室温に冷却した。室温にて懸濁液が形成された後、さらに30分間撹拌した。得られる沈殿をろ過し、トルエン(ろ液の体積の2倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:91.8%)。
酢酸エチルを用いる結晶化は、実施例6の工程14の手順の後半に記載したものと同様である。具体的には、粗化合物c28の酢酸エチル(c28の重量に対して15倍)溶液を還流攪拌することによって溶解させ、次いで、室温に冷却した。室温にて懸濁液が形成された後、さらに30分間撹拌した。得られる混合物に、イソプロピルエーテル(c28の重量に対して15倍)を30分間にわたって滴下し、室温にてさらに30分間攪拌した。得られる沈殿をろ過し、酢酸エチル(c28の重量に対して2倍)で0℃にて洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:88.3%)。生成された結晶のXRDスペクトル分析は、実験例4の(1)と同じ結晶形(結晶形A)を示した。
粗化合物c28のジクロロメタン(c28の重量に対して17倍)溶液を40℃で加熱することによって溶解させ、次いで、室温に冷却した。混合物を、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に、実施例6の工程4で得られた化合物c28(10 mg、種)を加え、次いで、12時間攪拌した。得られる沈殿をろ過し、ジクロロメタン(28の重量に対して2倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:50.1%)。生成された結晶のXRDスペクトル分析は、実験例4の(1)と同じ結晶形(結晶形A)を示した。
粗化合物c28のアセトン(c28の重量に対して35倍)溶液を還流攪拌することによって溶解させ、次いで、室温に冷却した。室温にて懸濁液が形成された後、さらに3時間撹拌した。得られる沈殿をろ過し、アセトン(ろ液の体積の2倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:38.2%)。生成された結晶のXRDスペクトル分析は、実験例4の(1)と同じ結晶形(結晶形A)を示した。
粗化合物c28のアセトニトリル(c28の重量に対して10倍)溶液を60℃で加熱することによって溶解させ、次いで、室温に冷却した。室温にて懸濁液が形成された後、さらに1時間撹拌した。得られる沈殿をろ過し、アセトニトリル(ろ液の体積の2倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:39.4%)。生成された結晶のXRDスペクトル分析は、実験例4の(1)と同じ結晶形(結晶形A)を示した。
粗化合物c28の2-プロパノール(c28の重量に対して10倍)溶液を60℃で加熱することによって溶解させ、次いで、室温に冷却した。室温にて懸濁液が形成された後、さらに30分間撹拌した。反応混合物に、2-プロパノール(c28の重量に対して5倍)を滴下し、次いで、30分間攪拌した。得られる沈殿をろ過し、2-プロパノール(ろ液の体積の2倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:9.5%)。生成された結晶のXRDスペクトル分析は、実験例4の(1)と同じ結晶形(結晶形A)を示した。
粗化合物c28のテトラヒドロフラン(c28の重量に対して5倍)溶液を室温にて30分間攪拌することによって溶解させた。反応混合物を減圧濃縮して、有機溶媒を除去した。濃縮された残渣をジクロロメタン(28の重量に対して30倍)で希釈し、室温にて攪拌した。室温にて懸濁液が形成された後、さらに30分間撹拌した。得られる沈殿をろ過し、ジクロロメタン(c28の重量に対して2倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:65.3%)。生成された結晶のXRDスペクトル分析は、実験例4の(1)と同じ結晶形(結晶形A)を示した。
粗化合物c28のテトラヒドロフラン(c28の重量に対して5倍)溶液を室温にて30分間攪拌することによって溶解させた。反応混合物に、n-ヘキサン(c28の重量に対して10倍)を滴下し、1時間攪拌した。得られる懸濁液に、n-ヘキサン(c28の重量に対して10倍)をさらに滴下し、次いで、30分間攪拌した。反応懸濁液に、n-ヘキサン(c28の重量に対して5倍)を繰り返して滴下し、30分間攪拌した。得られる沈殿をろ過し、n-ヘキサン(ろ液の体積の5倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:99.6%)。生成された結晶のXRDスペクトル分析は、実験例4の(1)と同じ結晶形(結晶形A)を示した。
粗化合物c28のメタノール(c28の重量に対して5倍)溶液を室温にて30分間攪拌することによって溶解させた。反応混合物に、蒸留水(28の重量に対して10倍)を滴下し、次いで、30分間攪拌した。得られる懸濁液に、蒸留水(c28の重量に対して10倍)をさらに滴下し、次いで、1時間攪拌した。得られる沈殿をろ過し、蒸留水(ろ液の体積の2倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:100%)。
粗化合物c28のメタノール(c28の重量に対して5倍)溶液を室温にて30分間攪拌することによって溶解させた。反応混合物に、n-ヘキサン(28の重量に対して15倍)を滴下し、30分間攪拌した。得られる懸濁液に、n-ヘキサン(c28の重量に対して10倍)をさらに滴下し、1時間攪拌した。得られる沈殿をろ過し、n-ヘキサン(ろ液の体積の5倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:97.1%)。生成された結晶のXRDスペクトル分析は、実験例4の(9)と同じ結晶形(結晶形B)を示した。
粗化合物c28のジクロロメタン/メタノール(c28の重量に対して20:1倍)溶液を室温にて30分間攪拌することによって溶解させた。反応混合物に、n-ヘキサン(28の重量に対して10倍)を滴下し、30分間攪拌した。反応懸濁液に、n-ヘキサン(c28の重量に対して5倍)を繰り返して滴下し、30分間攪拌した。得られる沈殿をろ過し、n-ヘキサン(ろ液の体積の5倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:99.2%)。生成された結晶のXRDスペクトル分析は、実験例4の(9)と同じ結晶形(結晶形B)を示した。
粗化合物c28のテトラヒドロフラン(c28の重量に対して5倍)溶液を室温にて30分間攪拌することによって溶解させた。反応混合物を減圧濃縮して、有機溶媒を除去した。濃縮された残渣をトルエン(28の重量に対して30倍)で希釈し、室温にて1時間攪拌した。得られる沈殿をろ過し、トルエン(ろ液の体積の5倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:76.1%)。
粗化合物c28のエタノール(c28の重量に対して5倍)溶液を50℃にて加熱することによって溶解させ、次いで、室温に冷却した。反応混合物に、蒸留水(28の重量に対して10倍)を滴下し、次いで、1時間攪拌した。得られる懸濁液に、蒸留水(c28の重量に対して10倍)をさらに滴下し、30分間攪拌した。反応懸濁液に、n-ヘキサン(c28の重量に対して1倍)を滴下し、1時間攪拌した。得られる沈殿をろ過し、蒸留水(ろ液の体積の2倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:95.8%)。生成された結晶のXRDスペクトル分析は、実験例4の(12)と同じ結晶形(結晶形C)を示した。
粗化合物c28のエタノール(c28の重量に対して5倍)溶液を50℃にて加熱することによって溶解させ、次いで、室温に冷却した。反応混合物に、n-ヘキサン(c28の重量に対して5倍)を滴下し、30分間攪拌した。得られる懸濁液に、n-ヘキサン(10-foldc28の重量に対して10倍)をさらに滴下し、30分間攪拌した。反応懸濁液に、n-ヘキサン(c28の重量に対して5倍)を繰り返して滴下し、30分間攪拌した。得られる沈殿をろ過し、n-ヘキサン(ろ液の体積の5倍)で洗浄し、次いで、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色固体を得た(収率:96.5%)。
実験例4の(2)で製造した結晶形を用いて、性状、識別試験、含水量、比旋光度、関連物質、および含有量に関する安定性確認試験を、加速試験条件(温度:40±2℃、相対湿度:75±5%)および長期試験条件(温度:25±2℃、相対湿度:60±5%)下で3ヶ月間行った。安定性確認試験の結果を表12に示す。
<分析条件>
- カラム:Capcdell-pak C18 MG(USPL1)、250 x 4.6 mm、5 μm
- 温度:35℃
- 検出器:光ダイオードアレイ(PDA)検出器(測定波長:225 nm)
- 流速:1.0 mL/分
- 移動相:緩衝液/メタノール(25:75)
- 緩衝液:1.36gのリン酸二水素カリウムを1,000mLの蒸留水に溶解し、次いでリン酸でpHを3.0に調整することによって得られた緩衝液。
- 分析条件:実験例5の(2)における確認試験用の液体クロマトグラフィー分析条件
- 計算式:他の個別関連物質(%)=(試験サンプル中の各関連物質のピーク面積×標準生成物の使用量×標準生成物の純度)/(標準溶液の主ピークのピーク面積×試料の使用量×希釈率)
- 分析条件:実験例5の(2)における確認試験用の液体クロマトグラフィー分析条件
- 計算式:その他の個別関連物質(%)=(試験サンプルの主ピークのピーク面積×標準生成物の使用量×標準生成物の純度)/[標準溶液の主ピークのピーク面積×試料の使用量×(100-試料の含水量)]
Claims (20)
- 以下の式1aの化合物の製造方法であって、
(1)下記式2の化合物を下記式3の化合物と反応させ、得られたものを環化反応させて、下記式4の化合物を得る工程;
(2)式4の化合物を脱水またはアミド化し、下記式5の化合物と反応させ、還元を行って、下記式6の化合物を得る工程;および
(3)式6の化合物を下記式7の化合物と反応させ、脱保護および還元を行う工程;
Aは、酸素(O)またはイオウ(S)である;
nは、1または2である;
PGは、保護基である;
X'は、ハロゲンまたはC1-7アルキルである;
X、Y、およびHalは、それぞれ独立して、ハロゲンである;
Bは、
(B-1)
(B-2)
ここで、Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル-C1-7アルキルオキシ、C2-7アルキニル-C1-7アルキルオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-7シクロアルキルチオ、C5-10シクロアルケニル、C3-10シクロアルキルオキシ、C3-10シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシ、フェニル-C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ-フェニル、フェニル-C1-7アルコキシ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ-C1-7アルキル、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルアミノ、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-またはジ-C1-7アルキルカルバモイル、C1-7アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-7アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルファニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリール、5〜13員のヘテロアリール、5〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロシクロアルキル-C1-7アルキル、または5〜10員のヘテロシクロアルキル-C1-7アルコキシである;
環Cは、C3-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、C6-14アリール、5〜13員のヘテロアリール、または5〜10員のヘテロシクロアルキルである;
アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-7アルキル、およびC2-7アルキニルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有する;
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を有する;および
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、S、およびOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む]
を含む方法。 - 環化反応が、ビルスマイヤー試薬を用いる環化反応、脱離基を用いる環化反応、ハライドを用いる環化反応、または光延反応を用いる環化反応である、請求項2に記載の式1aの化合物の製造方法。
- 方法が、工程(3)の後に、アルキル化反応をさらに包み、X'が、C1-7アルキルでる、請求項1に記載の式1aの化合物の製造方法。
- 工程(3)が、脱保護および還元工程中またはその後に、グルコースがβ型である化合物のみをさらに単離することを含む、請求項1に記載の式1aの化合物の製造方法。
- 工程(3)が、以下の工程:
(3a-1)n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムの存在下、式6の化合物を式7の化合物と反応させて、下記式7aの化合物を得る工程;
(3a-2)式7aの化合物を、メタノールの存在下、酸条件下で、脱保護およびメチル化反応に付して、下記式7dの化合物を得る工程;
(3b)式7bの化合物を還元して、下記式7eの化合物を得る工程;および
(3c)式7eの化合物に保護基を導入し、得られたものをアルコール、酢酸エチル、またはジクロロメタン中で加熱し、得られた沈殿物を単離および脱保護して、β型のみを得る工程;
を含む方法によって行われる、請求項1に記載の式1aの化合物の製造方法。 - 工程(3)が、以下の工程:
(3a')n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムの存在下、式6の化合物を式7の化合物と反応させ、分離精製することなく、得られたものを、メタノールの存在下、酸条件下で、脱保護およびメチル化反応に付して、下記式7dの化合物を得る工程;
(3b')式7dの化合物を還元して、下記式7eの化合物を得る工程;および
(3c')式7eの化合物に保護基を導入して、β型のみを単離し、脱保護を行う工程;
を含む方法によって行われる、請求項1に記載の式1aの化合物の製造方法。 - 工程(3)が、以下の工程:
(3a'')n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムの存在下、式6の化合物を式7の化合物と反応させ、分離精製することなく、得られたものを、メタノールの存在下、酸条件下で、脱保護およびメチル化反応に付して、下記式7dの化合物を得る工程;
(3b'')式7dの化合物に保護基を導入して、下記式7fの化合物を得る工程;および
(3c'')式7fの化合物のβ型のみを単離し、還元し、次いで、脱保護を行う工程;
を含む方法によって行われる、請求項1に記載の式1aの化合物の製造方法。 - 式7の化合物それぞれおよびn-ブチルリチウムが、1当量の式6の化合物に対して、1.5〜2.5当量で使用される、請求項9に記載の式1aの化合物の製造方法。
- 方法が、工程(3)の後に、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンの混合物、ならびにテトラヒドロフランおよびn-ヘキサンの混合物からなる群から選択される溶媒を用いて結晶化を行う工程をさらに含む、請求項1に記載の式1aの化合物の製造方法。
- nが、1である、請求項1に記載の式1aの化合物の製造方法。
- Aが、酸素であり;
nが、1であり;
X'が、ハロゲンであり;および
Bが、非置換フェニルであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-7アルキル、C3-10シクロアルキル、およびC1-7アルコキシからなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルである、請求項1に記載の式1aの化合物の製造方法。 - 以下の式1bの化合物の製造方法であって、
(1)下記式2の化合物を下記式3の化合物と反応させ、得られたものを環化反応させて、下記式4の化合物を得る工程;
(2)式4の化合物を脱水またはアミド化し、式5の化合物と反応させ、還元を行って、下記式6の化合物を得る工程;および
(3)式6の化合物を下記式8の化合物と反応させ、還元を行って、下記式9の化合物を得る工程;
(4)酸性条件下で、式9の化合物のフラノース環をピラノース環に形成した後、保護基を導入して、下記式10の化合物を得る工程;および
(5)式10の化合物をチオウレアで処理し、得られたものをC1-7アルキルハライドと反応させ、次いで、還元を行う工程;
Rは、C1-7アルキルチオである;
nは、1または2である;
PGは、保護基である;
X'は、ハロゲンまたはC1-7アルキルである;
X、Y、およびHalは、それぞれ独立して、ハロゲンである;
Bは、
(B-1)
(B-2)
ここで、Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル-C1-7アルキルオキシ、C2-7アルキニル-C1-7アルキルオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-7シクロアルキルチオ、C5-10シクロアルケニル、C3-10シクロアルキルオキシ、C3-10シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシ、フェニル-C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ-フェニル、フェニル-C1-7アルコキシ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ-C1-7アルキル、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルアミノ、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-またはジ-C1-7アルキルカルバモイル、C1-7アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-7アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルファニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリール、5〜13員のヘテロアリール、5〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロシクロアルキル-C1-7アルキル、または5〜10員のヘテロシクロアルキル-C1-7アルコキシである;
環Cは、C3-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、C6-14アリール、5〜13員のヘテロアリール、または5〜10員のヘテロシクロアルキルである;
アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-7アルキル、およびC2-7アルキニルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有する;
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を有する;および
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、S、およびOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む]
を含む方法。 - 結晶形が、Cu-Kα光源を用いて照射した場合に、6.2°±0.2°、7.2°±0.2°、8.8°±0.2°、17.6°±0.2°、19.0°±0.2°、22.5°±0.2°、および25.1°±0.2°の回折角(2θ)におけるピークを含むX線回折(XRD)スペクトルを有する、請求項16に記載の結晶形。
- 結晶形が、Cu-Kα光源を用いて照射した場合に、7.0°±0.2°、14.9°±0.2°、17.7°±0.2°、18.8°±0.2°、20.6°±0.2°、21.8°±0.2°、および23.5°±0.2°の回折角(2θ)におけるピークを含むX線回折(XRD)スペクトルを有する、請求項16に記載の結晶形。
- 結晶形が、Cu-Kα光源を用いて照射した場合に、5.6°±0.2°、7.3°±0.2°、15.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.9°±0.2°、21.2°±0.2°、および21.9°±0.2°の回折角(2θ)におけるピークを含むX線回折(XRD)スペクトルを有する、請求項16に記載の結晶形。
- 結晶形が、Cu-Kα光源を用いて照射した場合に、5.5°±0.2°、7.2°±0.2°、15.3°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.9°±0.2°、および21.1°±0.2°の回折角(2θ)におけるピークを含むX線回折(XRD)スペクトルを有する、請求項16に記載の結晶形。
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