KR20210036892A - 다이페닐메탄 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 나트륨-의존성 글루코스 공수송체(SGLT)의 억제제로서 유용한 다이페닐메탄 유도체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것으로서, 주요 그룹별로 개별적으로 합성한 뒤 커플링시키는 수렴 합성(convergent synthesis) 방식으로 수행되므로, 종래문헌에 개시된 순차 합성(linear synthesis) 방식에 비해 합성 경로가 간결하고 수율을 높일 수 있으며, 순차 합성 경로가 내재하고 있는 위험요소를 줄일 수 있다. 또한, 상기 방법에 의해 제조된 화합물의 결정형은 물리화학적 특성이 우수하여, 약제 제조 등의 분야에서 유용하게 활용될 수 있다.

Description

다이페닐메탄 유도체의 제조방법{METHOD FOR PREPARING DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES}
본 발명은 다이페닐메탄 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 나트륨-의존성 글루코스 공수송체(SGLT)의 억제제로서 유용한 다이페닐메탄 유도체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
나트륨-의존성 글루코스 공수송체(SGLT)는, 농도 경사를 거스르는 글루코스의 수송과 동시에 농도 경사에 따르는 Na+의 수송이 일어나도록 한다. 현재 2개의 중요한 SGLT 아형(isoform)이 클로닝되었고, SGLT1 및 SGLT2로 알려져 있다. SGLT1은 장, 신장 및 심장에 위치하며, 발현을 통해 심장 글루코스 수송을 조절한다. SGLT1은 고친화성의 저용량 수송체이므로, 신장 글루코스 재흡수의 일부분만을 담당한다. 이와 대조적으로, SGLT2는, 초기 근위 곡뇨세관 내 상피 세포의 아피카(apica) 도메인에 주로 위치하는 저친화성의 고용량 수송체이다. 건강한 개체의 경우, 신장 사구체에서 여과되는 혈장 글루코스 중 99%가 넘게 재흡수되어 총 여과된 글루코스의 1% 미만이 소변으로 배출된다. 신장 글루코스 재흡수의 90%가 SGLT2에 의해 촉진되고, 나머지 10%가 후기 근위 직세관 내의 SGLT1에 의해 매개되는 것으로 추정된다. SGLT2의 유전적 돌연변이는 탄수화물 대사에 특별한 악영향을 끼치지는 않지만 돌연변이에 따라 140 g/일 정도의 증가된 신장 글루코스 분비를 유발한다. 인간 돌연변이 연구에 따르면 SGLT2가 대부분의 신장 글루코스 재흡수를 담당하는 것으로 추정되기 때문에 치료 연구의 대상이 되어 왔다.
US 공개특허공보 제2015/0152075호는 SGLT2에 대한 억제 활성을 갖는 다이페닐메탄 잔기를 갖는 화합물 및 이의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 문헌은 상기 다이페닐메탄 유도체 화합물이 인간 SGLT2 활성에 대한 억제 효과가 우수하고, SGLT2 억제제로서 잘 알려진 다파글리플로진보다 동물에서 요당 배출을 현저히 감소시켜 당뇨병 치료에 효과적임을 개시하고 있다. 또한, US 공개특허공보 제2014/0274918호는 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 1(SGLT1) 및 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 대한 이중 억제제(dual inhibitor)로서 효과적인 다이페닐메탄 유도체를 개시하고 있다.
US 공개특허공보 제2015/0152075호의 실시예 172 등은, 아래 반응식 1과 같은 방식으로 다이페닐메탄 화합물 c28을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
그러나, 상기 종래의 화합물 c28의 제조방법에 따르면, 글루코스(glucose) 그룹과의 커플링 후에 아글리콘(aglycon) 그룹에서 5각 고리를 형성하는 등의 순차 합성(linear synthesis) 방식을 채용하고 있다. 이와 같은 순차 합성의 경우 경로가 복잡하여 최종 수율이 낮을 뿐만 아니라, 글루코스 그룹의 치환기 또는 다이하이드로벤조푸란과 결합되는 사이클로프로필벤질기의 합성이 중도에 잘못 되었거나, 다른 것으로 변경하고자 할 경우, 합성을 처음부터 다시 진행해야 하는 번거로움이 있다. 또한, 화합물 c28의 사이클로프로필기를 합성하는 과정도, 합성 경로의 마지막에 시몬-스미스 반응을 통하여 올레핀을 고리화함으로써 수행하므로, 시약(다이에틸징크, 용매) 등의 상태(순도, 무수 등)와 반응 농도에 따라 수율이 크게 변하는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은, 상기 종래와 같은 순차 합성 방식이 아닌, 각 주요 그룹별로 별개로 합성한 후 커플링시키는 수렴 합성(convergent synthesis) 방식에 의해 효과적으로 다이페닐메탄 유도체를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
US 공개특허공보 제2015/0152075호 US 공개특허공보 제2014/0274918호
따라서, 본 발명의 목적은 SGLT의 억제제로서 유용한 다이페닐메탄 유도체를 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, (1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 고리화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; (2) 상기 화학식 4의 화합물을 알데하이드화 또는 아마이드화한 뒤 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키고 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및 (3) 상기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법이 제공된다:
Figure pat00005
Figure pat00006
상기 식에서,
A는 산소(O) 또는 황(S)이고;
n은 1 또는 2이고;
PG는 보호기이고;
X'는 할로겐 또는 C1-7알킬이고;
X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이고;
B는 (B-1)
Figure pat00007
또는 (B-2)
Figure pat00008
이되,
이때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, (1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 고리화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; (2) 상기 화학식 4의 화합물을 알데하이드화 또는 아마이드화한 뒤 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키고 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; (3) 상기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시킨 후 환원시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; (4) 상기 화학식 9의 화합물의 푸라노스 고리를 산성 조건에서 피라노스 고리로 형성한 뒤 보호기를 도입하여 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및 (5) 상기 화학식 10의 화합물을 티오우레아로 처리하고 C1-7알킬할라이드와 반응시킨 뒤 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1b의 화합물의 제조방법이 제공된다:
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
상기 식에서,
R은 C1-7알킬티오이며;
B, n, PG, X', X, Y 및 Hal은 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 방법에 의해 제조된 화합물의 결정형, 구체적으로 하기 화학식 c28의 화합물의 결정형이 제공된다:
[화학식 c28]
Figure pat00012
.
본 발명의 다이페닐메탄 유도체의 제조방법은, 주요 그룹별로 개별적으로 합성한 뒤 커플링시키는 수렴 합성(convergent synthesis) 방식으로 수행되므로, 종래문헌에 개시된 순차 합성(linear synthesis) 방식에 비해 합성 경로가 간결하고 수율을 높일 수 있으며, 순차 합성 경로가 내재하고 있는 위험요소(합성 중간에 실패시 처음 경로로 돌아가서 합성을 반복해야 하는 등)를 줄일 수 있어서 재현성이 향상된다.
특히, 종래문헌에 개시된 방법에 따르면 글루코스 그룹을 아글리콘 그룹과 커플링한 후에도 아글리콘 그룹의 잔기들을 합성해야 하는 반면, 본 발명에 따르면 글루코스 그룹과 커플링하기 이전에 아글리콘 그룹의 잔기들을 모두 형성할 수 있다. 또한, 아글리콘의 말단기로 결합되는 아릴 그룹도 용이하게 합성될 수 있어서 말단기의 다양한 설계가 가능하다.
또한, 상기 방법에 의해 제조된 화합물의 결정형은 물리화학적 특성이 우수하여, 약제 제조 등의 분야에서 유용하게 활용될 수 있다.
도 1 및 2는 실험예 4에서 얻은 결정형 A의 XRD 및 DSC 스펙트럼을 각각 나타낸 것이다.
도 3 및 4는 실험예 4에서 얻은 결정형 B의 XRD 및 DSC 스펙트럼을 각각 나타낸 것이다.
도 5 및 6은 실험예 4에서 얻은 결정형 C의 XRD 및 DSC 스펙트럼을 각각 나타낸 것이다.
도 7 및 8은 실험예 4에서 얻은 결정형 D의 XRD 및 DSC 스펙트럼을 각각 나타낸 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00013
상기 식에서,
A는 산소(O) 또는 황(S)이고;
R은 하이드록시메틸 또는 C1-7알킬티오이고;
n은 1 또는 2이고;
X'는 할로겐(예를 들어 F, Cl, Br 또는 I) 또는 C1-7알킬이고;
B는 (B-1)
Figure pat00014
또는 (B-2)
Figure pat00015
이되,
이때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
구체적인 일례로서, 상기 고리 B-1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00016
상기 식에서, R7은 수소 또는 C1-7 알킬이고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로, C1-7알킬이거나, 서로 연결되어 5-10원 헤테로사이클로알킬(N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유)을 형성한다.
구체적인 다른 예로서, 상기 고리 B-2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00017
바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물 또는 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물일 수 있다:
Figure pat00018
상기 식에서, A, B, R, X' 및 n은 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1a의 화합물의 바람직한 일례에 따르면, 상기 A가 산소이고; 상기 n이 1 이고; 상기 X'가 할로겐이고; 상기 B가 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, C3-10사이클로알킬, 및 C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐일 수 있다.
또한 상기 화학식 1a 및 1b의 화합물은 상기 글루코스가 α-형태, β-형태, 또는 이들의 라세믹 형태인 화합물일 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 1a 및 1b의 화합물은 β-형태의 글루코스를 갖는 화합물일 수 있다.
화학식 1a의 화합물(화학식 1에서 R=하이드록시메틸)의 제조방법
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 아래 단계를 포함하는 상기 화학식 1a의 화합물(화학식 1에서 R=하이드록시메틸)의 제조방법이 제공된다:
(1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 고리화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(2) 상기 화학식 4의 화합물을 알데하이드화 또는 아마이드화한 뒤 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키고 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
(3) 상기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계.
Figure pat00019
Figure pat00020
상기 식에서,
A는 산소(O) 또는 황(S)이고;
n은 1 또는 2이고;
PG는 보호기이고;
X'는 할로겐 또는 C1-7알킬이고;
X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이고;
B는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 제조방법에서 출발물질로서 사용되는 상기 화학식 2의 화합물은 선행문헌(US 공개특허공보 제2015/0152075 A1)에 공개된 합성 경로로 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 2의 화합물은 아래 단계를 포함하여 제조될 수 있다:
(i) 하기 화학식 2a의 카복실산 화합물에 대해 에스터화(esterification) 반응을 수행하여 하기 화학식 2b의 메틸에스터 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 상기 화학식 2b의 화합물에 대해 수소첨가(hydrogenation) 반응을 수행하여 나이트로기를 환원시켜 하기 화학식 2c의 아민 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 상기 화학식 2c의 화합물을 할로겐화 시약과 반응시켜 할로겐화된 화학식 2d의 화합물을 수득하는 단계; 및
(iv) 상기 화학식 2d의 화합물에 대해 잔트마이어(Sandmeyer) 반응을 수행하는 단계.
Figure pat00021
상기 식에서, Y는 할로겐이다.
본 명세서에서 "할로겐"이라 함은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 의미한다.
단계 (1)
단계 (1)에서는, 상기 화학식 2의 화합물을 상기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 고리화 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 수득한다.
이에 따라, 글루코스 그룹과 커플링하기 이전에, 또한 아글리콘 그룹의 말단 잔기(즉 고리 B)를 형성하기 이전에, 아글리콘 그룹 내의 산소를 함유한 5각 또는 6각 고리를 미리 형성할 수 있다.
단계 (1)은, 구체적인 일례로서,
(i) 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3a의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 상기 화학식 3a의 화합물의 알릴기를 자리옮김 반응시키고 산화 또는 오존화 반응 이후 환원시켜 하기 화학식 3d의 화합물을 수득하는 단계; 및
(iii) 상기 화학식 3d의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pat00022
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐이다.
상기 단계 (i)에서, 상기 화학식 2의 화합물은 상기 화학식 3의 화합물과 반응하기 전에 탈메틸화(demethylation) 단계를 거칠 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 2의 화합물은 탈메틸화를 거쳐 하기 화학식 2e의 화합물로 수득되고, 상기 화학식 2e의 화합물이 상기 화학식 3의 화합물과 반응될 수 있다:
[화학식 2e]
Figure pat00023
상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐이다.
상기 단계 (ii)에서의 자리옮김 반응은 예를 들어 클라이젠 자리옮김(claisen rearrangement) 반응으로 수행될 수 있다.
상기 자리옮김 반응은 루이스 산(lewis acid)을 첨가하여 수행될 수 있다. 상기 루이스 산은 다이이소부틸알루미늄 클로라이드, 다이에틸알루미늄 클로라이드, 알루미늄 클로라이드 및 보론 트라이클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 가능하다.
또한, 상기 자리옮김 반응은 무용매 반응으로 수행되거나, 또는 다이에틸아민 중에서 높은 온도(예: 150~170℃)의 가열 조건에서 수행될 수도 있다.
상기 화학식 3a의 화합물은 상기 단계 (ii)에서의 자리옮김 반응 후에 하기 화학식 3b의 화합물로 수득될 수 있다:
[화학식 3b]
Figure pat00024
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐이다.
상기 단계 (ii)에서의 산화 또는 오존화 반응은, 오스뮴 테트록사이드(osmium tetroxide, OsO4), 포타슘 오스메이트(VI) 다이하이드레이트(potassium osmate(VI) dihydrate), 또는 오존(O3)을 가하여 수행될 수 있다.
상기 화학식 3b의 화합물은 상기 단계 (ii)에서의 산화 또는 오존화 반응 후에 하기 화학식 3c의 화합물로 수득될 수 있다:
[화학식 3c]
Figure pat00025
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐이다.
이후, 상기 화학식 3c의 화합물이 환원되어, 상기 화학식 3d의 화합물로 수득될 수 있다.
상기 단계 (iii)에서 상기 화학식 3d의 화합물이 고리화 반응을 거쳐 상기 화학식 4의 화합물로 수득될 수 있다. 이와 같은 방식에 따르면, 종래의 선행문헌(US 공개특허공보 제2015/0152075 A1)에 개시된 고리화 방식보다 수율이 향상될 수 있다.
상기 고리화 반응은 빌스마이어(Vilsmeier) 시약을 이용한 고리화 반응, 이탈기를 이용한 고리화 반응, 할로겐화물을 이용한 고리화 반응, 또는 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 이용한 고리화 반응일 수 있다.
일례에 따르면, 상기 고리화 반응은 상기 화학식 3d의 화합물에 빌스마이어(Vilsmeier) 시약을 가하여 수행될 수 있다. 이때의 반응은 0℃ 내지 상온의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 빌스마이어 시약은 합성 시에 바로 제조하여 사용하는 것이 수율 면에서 바람직하며, 예를 들어 다이메틸폼아미드(DMF)와 SOCl2 또는 POCl3의 반응에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.
다른 예에 따르면, 상기 고리화 반응은 토실(tosyl)기 또는 메실(mesyl)기를 이탈기로 도입하여 수행될 수 있다. 또 다른 예에 따르면, 상기 고리화 반응은 I2, PBr3 등과 같은 할로겐화물을 이용하여 수행될 수 있다. 또 다른 예에 따르면, 상기 고리화 반응은 DIAD(Diisopropyl azodicarboxylate) 등을 사용한 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 통해서도 수행될 수 있다.
이들 반응은 1차 알코올기가 이탈기로 작용할 수 있는 그룹으로 치환되고, 페놀기에 친핵체로 작용하여 고리화 반응이 일어나게 하는 반응이다.
단계 (2)
단계 (2)에서는, 상기 화학식 4의 화합물을 알데하이드화 또는 아마이드화한 후 상기 화학식 5의 화합물과 반응시키고 환원시켜 상기 화학식 6의 화합물을 수득한다.
일례로서, 단계 (2)는 상기 화학식 4의 화합물을 알데하이드화하여 하기 화학식 4a의 화합물을 수득한 후, 이를 상기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 것을 포함할 수 있다:
[화학식 4a]
Figure pat00026
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐이다.
구체적으로, 상기 알데하이드화 반응은 상기 화학식 4의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 4c의 화합물을 얻은 후에 PCC(pyridinium chlorochromate) 또는 마그네슘 다이옥사이드, 설퍼트라이옥사이드 피리딘 착물(sulfur trioxide pyridine complex) 등과 반응시켜 수행될 수 있으며, 그 결과 상기 화학식 4a의 화합물을 수득할 수 있다:
[화학식 4c]
Figure pat00027
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐이다.
이때 상기 화학식 4의 화합물의 환원 시에 NaBH4, LiBH4 등과 같은 환원제가 사용될 수 있다. 또한 환원 시에 용매로서 알콜, 테트라하이드로푸란(THF), 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직한 일례로서, 상기 환원 시에 에탄올과 THF의 혼합 용매가 사용될 수 있고, 이들의 혼합 부피비는 1:1 내지 1:3일 수 있다. 또한, 상기 환원 시에 루이스 산이 추가로 사용될 수 있고, 사용가능한 루이스 산의 예로는 LiCl, CaCl2 등을 들 수 있다.
이후, 상기 화학식 4a의 화합물을 상기 화학식 5의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 6a의 화합물을 수득할 수 있다:
[화학식 6a]
Figure pat00028
상기 식에서, n은 1 또는 2이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐이며, B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 6a의 화합물을 환원시켜 상기 화학식 6의 화합물을 수득할 수 있다.
다른 예로서, 단계 (2)는 상기 화학식 4의 화합물을 아마이드화하여 하기 화학식 4b의 화합물을 수득한 후, 이를 상기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 것을 포함할 수 있다:
[화학식 4b]
Figure pat00029
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐이다.
구체적으로, 상기 아마이드화 반응은 상기 화학식 4의 화합물을 가수분해시킨 후에 N,O-다이메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드(MeO(Me)NH·HCl) 등과 반응시켜 수행될 수 있으며, 그 결과 상기 화학식 4b와 같은 와인랩 아마이드(Weinreb amide) 형태를 수득할 수 있다.
이후, 상기 화학식 4b의 화합물을 상기 화학식 5의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 6b의 화합물을 수득할 수 있다:
[화학식 6b]
Figure pat00030
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐이며, B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이후 상기 화학식 6b의 화합물을 환원시켜 상기 화학식 6의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물은 그리나르(Grignard) 시약일 수 있다.
일반적인 그리나르 시약의 제법에 따라, 하기 화학식 5a의 화합물을 금속 마그네슘(Mg)과 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다:
[화학식 5a]
Figure pat00031
상기 식에서, B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐이다.
이와 같이 본 발명에 따르면, 최종 화합물(화학식 1a의 화합물)의 그룹 B를, 아글리콘 그룹과 글루코스 그룹의 커플링 이전에 그리나르 시약 제법에 따라 미리 용이하게 도입할 수 있어서 다양한 유도체화가 가능할 뿐만 아니라 최종 수율도 향상될 수 있다.
반면, 선행문헌(US 공개특허공보 제2015/0152075 A1)에 따르면, 최종 화합물의 그룹 B를 완성하기 위하여, 글루코스 그룹과의 커플링 이후 합성 경로의 마지막에 복잡한 합성 과정을 거쳐야 해서, 긴 과정에 의해 반응 수율과 반응 재현성이 크게 변하는 문제점이 있었다.
단계 (3)
단계 (3)에서는, 상기 화학식 6의 화합물을 상기 화학식 7의 화합물과 반응시킨 후, 탈보호 및 환원시킨다.
상기 화학식 6의 화합물과 상기 화학식 7의 화합물의 반응은 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, i-프로필마그네슘클로라이드(i-PrMgCl) 등의 존재하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물을 상기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7a의 화합물을 수득할 수 있다:
[화학식 7a]
Figure pat00032
상기 식에서, A는 산소 또는 황이고; n은 1 또는 2이고; X는 할로겐이고; PG는 보호기이며; B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 보호기는 예를 들어 트라이메틸실릴기(TMS), 벤질기, 또는 아세틸기일 수 있다.
이후, 상기 화학식 7a의 화합물을 탈보호하여 상기 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 상기 보호기가 트라이메틸실릴(TMS)일 경우, 상기 화학식 7a의 화합물에 메탄설폰산(CH3SO3H), 또는 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)을 가하여 탈보호를 수행하여, 상기 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다.
또한 상기 탈보호 이후 환원을 추가로 수행하여 상기 화학식 1a의 화합물을 수득할 수도 있다. 이때 용매로서 디클로로메탄(CH2Cl2) 및 아세토니트릴(CH3CN)을 조합하여 사용하는 것이 좋다.
이상의 단계를 거쳐 수득한 화학식 1a의 화합물은, 글루코스의 α-형태와 β-형태가 혼합된 화합물일 수 있다.
따라서, 이 중 원하는 α- 또는 β-형태만을 수득하기 위하여 추가적인 분리를 수행할 수 있다. 즉, 상기 탈보호 및 환원 이후, 또는 상기 탈보호 및 환원 과정 중에, 글루코스가 β-형태인 화합물만을 분리하는 것을 추가로 수행할 수 있다.
예를 들어, 상기 탈보호 및 환원 결과 얻은 화합물에 보호기를 도입한 후 알콜, 에틸아세테이트, 또는 다이클로로메탄 중에서 가열하여 생성되는 침전물을 분리한 뒤 탈보호시켜, β-형태만을 수득할 수 있다.
구체적으로, 상기 탈보호 및 환원 결과 얻은 화합물에서 글루코스의 하이드록시기를 아세틸기 등으로 보호시킨 후, C1-6알콜 용매(에탄올 또는 이소프로판올 등) 중에서 가열 및 교반시켜 생성되는 침전물을 분리함으로써, β-형태의 하기 화학식 7b의 화합물만을 얻을 수 있다:
[화학식 7b]
Figure pat00033
상기 식에서, A는 산소 또는 황이고; n은 1 또는 2이고; X는 할로겐이고; PG는 보호기이며; B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이후 상기 화학식 7b의 화합물을 탈보호시켜, β-형태만을 최종 수득할 수 있으며, 이는 하기 화학식 7c로 표시될 수 있다:
[화학식 7c]
Figure pat00034
상기 식에서, A, B, n 및 X'는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
바람직한 일례에 따르면, 상기 단계 (3)은
(3a-1) 상기 화학식 6의 화합물을 상기 화학식 7의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 7a의 화합물을 얻는 단계;
(3a-2) 상기 화학식 7a의 화합물을 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 7d의 화합물을 얻는 단계;
(3b) 상기 화학식 7d의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7e의 화합물을 얻는 단계; 및
(3c) 상기 화학식 7e의 화합물에 보호기를 도입한 후 알콜, 에틸아세테이트, 또는 다이클로로메탄 중에서 가열하여 생성되는 침전물을 분리하고 탈보호시켜 β-형태만을 수득하는 단계로 수행될 수 있다,
Figure pat00035
상기 식에서, PG는 보호기이고; A, B, n 및 X는 상기 화학식 1a에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 (3a-1)의 반응 후에는 증발, 추출, 건조, 여과 등을 추가로 거쳐 상기 화학식 7a의 화합물을 얻은 뒤 다음 단계 (3a-2)에 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 (3a-2)에서 사용되는 산으로는 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염화수소 가스 등이 가능하다.
바람직한 다른 예에 따르면, 상기 단계 (3)은
(3a') 상기 화학식 6의 화합물을 상기 화학식 7의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시키고, 별도의 정제 없이 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 7d의 화합물을 얻는 단계;
(3b') 상기 화학식 7d의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7e의 화합물을 얻는 단계; 및
(3c') 상기 화학식 7e의 화합물에 보호기를 도입하여 β-형태만을 분리하고 탈보호시키는 단계로 수행될 수 있다.
Figure pat00036
상기 식에서, A, B, n 및 X는 상기 화학식 1a에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 (3a')에서, 먼저 결합 반응이 수행되며, 이때 상기 화학식 6의 화합물 1 당량 대비, 상기 화학식 7의 화합물 및 상기 반응 시약(즉 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드)이 각각 1.5~2.5 당량 범위, 보다 바람직하게는 1.7~2.3 당량 범위, 특히 약 2.0 당량으로 반응에 사용될 수 있다. 이때의 반응은, -80℃ 내지 -10℃ 범위, 보다 바람직하게는 -70℃ 내지 -60℃ 범위의 온도에서, 1~12 시간, 또는 1~3 시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란 또는 에테르의 단일 용매나, 테트라하이드로퓨란/톨루엔(1:1) 혼합 용매 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 단계 (3a')에서는 탈보호 및 메틸화 반응이 산 조건에서 수행된다. 이때 사용되는 산으로는 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염화수소 가스 등을 들 수 있고, 상기 화학식 6의 화합물 1 당량 대비 2~5 당량 범위, 보다 바람직하게는 3 당량의 산이 사용될 수 있다. 이때의 반응은 0~40℃ 범위, 보다 바람직하게는 20~30℃ 범위의 온도에서, 6~24 시간, 또는 6~12 시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 메탄올 등이 사용될 수 있다.
이후, 상기 단계 (3b')에서 환원 반응이 수행되며, 이때 환원제와 산이 사용될 수 있다. 상기 환원제로는 트리에틸실란, 트리이소프로필실란, t-부틸다이메틸실란, 수소화붕소나트륨 등이 가능하고, 상기 산으로는 보론 트리플루오라이드 다이에틸에테르, 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트, 알루미늄 클로라이트, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 등이 가능하다. 상기 환원제는 2~5 당량 범위, 보다 바람직하게는 약 3 당량으로 사용될 수 있고, 상기 산은 1.5~3 당량, 보다 바람직하게는 약 2 당량으로 사용될 수 있다. 이때의 반응은 -50℃ 내지 0℃ 범위, 보다 바람직하게는 -20℃ 내지 -10℃ 범위의 온도에서, 2~12 시간, 또는 2~5시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 아세토니트릴 등의 단일 용매, 또는 다이클로로메탄/아세토니트릴(1:1), 1,2-다이클로로에탄/아세토니트릴(1:1) 등의 혼합 용매가 사용될 수 있다.
다음으로, 상기 단계 (3c')에서 보호기가 도입되고, 이때 아세틸화제 및 염기를 이용한 반응이 수행될 수 있다. 상기 아세틸화제로는 염화 아세틸, 브롬화 아세틸, 무수 아세트산 등을 들 수 있고, 상기 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-다이메칠아미노피리딘 등을 들 수 있다. 상기 아세틸화제는 4~12 당량, 보다 바람직하게는 약 8 당량 범위로 사용될 수 있고, 상기 염기는 1~4 당량 범위, 보다 바람직하게는 약 1.5 당량으로 사용될 수 있다. 이때의 반응은 0~50℃ 범위, 보다 바람직하게는 20~30℃ 범위의 온도에서, 1~12 시간, 또는 1~3 시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 아세톤, 에틸아세테이트, 테드라하이드로퓨란, 다이메틸포름아미드, 다이메칠아세트아미드, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있다.
마지막으로, 상기 단계 (3c')에서 탈보호 반응이 수행되고, 이때 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 시약을 2~12 당량, 보다 바람직하게는 약 5 당량 범위로 사용할 수 있다. 이때의 반응은 0~50℃ 범위, 보다 바람직하게는 20~30℃ 범위의 온도에서, 1~12 시간, 또는 1~3 시간 동안 수행될 수 있다. 반응 용매로는 메탄올/물(1:1~3:1), 다이클로로메탄/메탄올(1:1~1:2), 다이클로로메탄/에탄올(1:1~1:2), 테트라하이드로퓨란/메탄올(1:1~1:2), 테트라하이드로퓨란/에탄올(1:1~1:2), 테트라하이드로퓨란/메탄올/물(1:1:3~2:1:3), 테트라하이드로퓨란/에탄올/물(1:1:3~2:1:3) 등이 사용될 수 있다.
바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 단계 (3)은
(3a'') 상기 화학식 6의 화합물을 상기 화학식 7의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시키고, 별도의 정제 없이 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 7d의 화합물을 얻는 단계;
(3b'') 상기 화학식 7d의 화합물에 보호기를 도입하여 하기 화학식 7f의 화합물을 얻는 단계; 및
(3c'') 상기 화학식 7f의 화합물의 β-형태만을 분리하고 환원시킨 뒤 탈보호시키는 단계로 수행될 수 있다.
Figure pat00037
상기 식에서, PG는 보호기이고; A, B, n 및 X는 상기 화학식 1a에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 (3a'')에서, 결합 반응, 탈보호 및 메틸화가 수행되며, 이때의 바람직한 당량비, 반응 온도와 용매 등의 조건은 앞서 (3a')에서 예시한 바와 같다.
이후, 상기 단계 (3b'')에서 보호기가 도입되고, 이때 아세틸화제 및 염기를 이용한 반응이 수행될 수 있으며, 바람직한 아세틸화제의 종류, 염기의 종류, 당량비, 반응 온도와 용매 등의 조건은 앞서 (3c')에서 예시한 바와 같다.
다음으로, 상기 단계 (3c'')에서 환원 반응이 수행되며, 이때 환원제와 산이 사용될 수 있고, 바람직한 환원제의 종류, 산의 종류, 당량비, 반응 온도와 용매 등의 조건은 앞서 (3b')에서 예시한 바와 같다.
또한, 상기 단계 (3c'')에서 탈보호 반응이 수행되고, 이때의 바람직한 시약의 종류, 당량비, 반응 온도와 용매 등의 조건은 앞서 (3c')에서 예시한 바와 같다.
상기 바람직한 예시들에서 보듯이 상기 화학식 7d의 화합물을 얻는 과정은 두 단계로 진행될 수도 있고, 또는 in-situ 반응으로 하나의 단계로 수행됨으로써 최종 수율을 보다 향상시킬 수 있다. 또한 in-situ 반응으로 하나의 단계로 수행 시에, 상기 화학식 7d의 화합물을 함유하는 미정제의 농축 잔사를 얻거나, 또는 결정화를 통해 상기 화학식 7d의 화합물을 고형분으로 수득하여 다음 단계에 이용할 수 있고, 후자의 경우 반응 부산물 제거를 통한 품질 향상 및 수분 함량의 제어가 보다 용이할 수 있다.
또한, 상기 화학식 7d의 화합물의 합성 후의 정제 과정을 거쳐 다음 단계에 이용할 수 있으며, 예를 들어 (i) 상기 화학식 7d의 화합물을 합성 후에 톨루엔 등의 유기용매와의 공비혼합물(azotropic mixture)를 형성하고 농축 과정을 반복하여 잔류 수분을 제거한 뒤 얻은 잔사를 다음 단계에 이용하거나, 또는 (ii) 상기 화학식 7d의 화합물을 합성 후에 결정화를 수행하고 진공 건조를 통해 잔류 수분을 제거하여 고형분을 얻은 뒤 다음 단계에 이용할 수 있다.
알킬화 단계
또한, 본 발명에 따르면, 상기 단계 (3) 이후에 알킬화 반응을 추가로 포함할 수 있고, 그 결과 상기 화학식 1에서 X'가 C1-7알킬일 수 있다.
예를 들면, 상기 단계 (4) 이후의 생성물을 메틸보론산과 반응시켜 X'가 메틸로 치환된 화학식 1a의 화합물을 얻을 수 있다.
결정화 단계
상기 화학식 1a의 화합물은 결정형, 무정형으로 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있으나, 결정형인 것이 안정성 및 비흡습성 면에서 우수하여 제제화에 용이한 물리화학적 특성을 가지는 점에서 바람직하다.
따라서, 본 발명의 방법은, 상기 단계 (3) 이후에, 상기 화학식 1a의 화합물을 결정화하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 결정화는 다양한 용매를 이용하여 수행될 수 있으며, 이에 따라 다양한 결정형을 얻을 수 있다.
일례로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 톨루엔; 에틸아세테이트; 디클로로메탄; 아세톤; 아세토니트릴; 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란 및 디클로로메탄의 혼합물; 및 테트라하이드로퓨란 및 n-헥산의 혼합물 중에서 선택될 수 있고, 그 결과 결정형 A가 생성될 수 있다.
다른 예로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 메탄올 및 증류수의 혼합물; 메탄올 및 n-헥산의 혼합물; 및 메탄올, 디클로로메탄 및 n-헥산의 혼합물 중에서 선택될 수 있고, 그 결과 결정형 B가 생성될 수 있다.
또 다른 예로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 에탄올, 증류수 및 n-헥산의 혼합물; 및 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔의 혼합물 중에서 선택될 수 있고, 그 결과 결정형 C가 생성될 수 있다.
또 다른 예로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 에탄올 및 n-헥산의 혼합물일 수 있고, 그 결과 결정형 D가 생성될 수 있다.
바람직한 일례로서, 상기 결정화에 이용되는 용매는 톨루엔, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란과 디클로로메탄의 혼합물, 및 테트라하이드로퓨란과 n-헥산의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
화학식 1b의 화합물 (화학식 1에서 R=알킬티오, A=산소) 제조방법
본 발명의 다른 양태에 따르면, 아래 단계를 포함하는 상기 화학식 1b의 화합물(화학식 1에서 R=C1-7알킬티오, A=산소)의 제조방법이 제공된다:
(1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 고리화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(2) 상기 화학식 4의 화합물을 알데하이드화 또는 아마이드화한 뒤 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키고 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(3) 상기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시킨 후 환원시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(4) 상기 화학식 9의 화합물의 푸라노스 고리를 산성 조건에서 피라노스 고리로 형성한 뒤 보호기를 도입하여 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및
(5) 상기 화학식 10의 화합물을 티오우레아로 처리하고 C1-7알킬할라이드와 반응시킨 뒤 환원시키는 단계.
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
상기 식에서,
R은 C1-7알킬티오이고;
n은 1 또는 2이고;
PG는 보호기이고;
X'는 할로겐 또는 C1-7알킬이고;
X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이고;
B는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 단계들 중, 단계 (1) 및 (2)는 앞서의 화학식 1a의 화합물(화학식 1에서 R=하이드록시메틸)의 제조방법의 단계 (1) 및 (2)와 동일하게 수행할 수 있다.
이하에서는 단계 (3) 내지 (5)에 대해 구체적으로 설명한다.
단계 (3)
단계 (3)에서는 상기 화학식 6의 화합물을 상기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 9의 화합물을 수득한다.
상기 화학식 8의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어 WO 2009/014970호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 8의 화합물은 L-자일로스로부터 출발하여 WO 2009/014970호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일례에 따르면, 상기 화학식 6의 화합물을 상기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9a의 화합물을 수득할 수 있다.
[화학식 9a]
Figure pat00041
상기 식에서, B, n 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이후 상기 화학식 9a의 화합물을 환원시켜 상기 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 (4)
단계 (4)에서는, 상기 화학식 9의 화합물의 푸라노스 고리를 산성 조건에서 피라노스 고리로 형성한 뒤 보호기를 도입하여 상기 화학식 10의 화합물을 수득한다. 본 단계를 통해 글루코스 그룹을 이루는 피라노스 고리를 완성할 수 있다.
상기 보호기는 예를 들어 아세틸기일 수 있다.
단계 (5)
단계 (5)에서는, 상기 화학식 10의 화합물을 티오우레아로 처리하고 C1-7알킬할라이드와 반응시킨 뒤 환원시킨다. 본 단계를 통해 최종 화합물(화학식 1b의 화합물)에 알킬티오기가 도입될 수 있다.
상기 C1-7알킬할라이드는 예를 들어 C1-7알킬아이오다이드일 수 있다.
또한, 상기 단계 (5) 이후에 알킬화 반응을 추가로 포함할 수 있고, 그 결과 X'가 C1-7알킬인 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다.
결정형
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 앞서의 제조방법에 따라 제조된 화합물의 결정형이 제공된다.
일례로서, 본 발명은 상기 화학식 1a의 화합물의 결정형을 제공한다.
구체 일례로서, 본 발명은 상기 화학식 1a에서 A가 O이고, B가 사이클로프로필페닐이고, n이 1이고, X'가 Cl이면서 β-형태인 화합물의 결정형을 제공한다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 c28의 화합물의 결정형을 제공한다.
[화학식 c28]
Figure pat00042
.
상기 화학식 c28의 화합물은 앞서 언급한 화학식 1a의 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면 상기 화학식 c28의 화합물은 다양한 결정형의 형태가 가능하며, 이하에서 각각의 결정형에 대해 구체적으로 설명한다.
이하에서, 용어 "약"은 소정의 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 2% 이내를 의미할 수 있다. 예를 들어, "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 바람직하게는 9.8% 내지 10.2%를 의미할 수 있다. 또 다른 예를 들면, "약 100℃"는 95℃ 내지 105℃, 바람직하게는 98℃ 내지 102℃를 의미할 수 있다.
먼저, 본 발명은 상기 화학식 c28의 화합물의 결정형 A를 제공한다. 상기 결정형 A는 Cu-Kα 광원으로 조사시에 6.2°±0.2°, 7.2°±0.2°, 8.8°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.0°±0.2°, 22.5°±0.2° 및 25.1°±0.2°의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRD 스펙트럼을 가진다. 이들 피크들은 상대강도(relative intensity, I/Io)가 약 5% 이상, 바람직하게는 약 10% 이상인 피크일 수 있다.
상기 결정형 A의 XRD 스펙트럼은 추가로 15.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 21.6°±0.2° 및 23.8°±0.2°의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함할 수 있다.
또한 상기 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 157℃를 시작점으로 하여 최저점이 약 159℃인 흡열피크를 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 c28의 화합물의 결정형 B를 제공한다. 상기 결정형 B는 Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.0°±0.2°, 14.9°±0.2°, 17.7°±0.2°, 18.8°±0.2°, 20.6°±0.2°, 21.8°±0.2° 및 23.5°±0.2°의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRD 스펙트럼을 가진다. 이들 피크들은 상대강도(relative intensity, I/Io)가 약 5% 이상, 바람직하게는 약 10% 이상인 피크일 수 있다.
상기 결정형 B의 XRD 스펙트럼은 추가로 5.6°±0.2°, 9.4°±0.2° 및 11.0°±0.2°의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함할 수 있다.
또한 상기 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 79℃를 시작점으로 하여 최저점이 약 88℃인 흡열피크, 및 약 103℃를 시작점으로 하여 최저점이 약 111℃인 흡열피크를 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 c28의 화합물의 결정형 C를 제공한다. 상기 결정형 C는 Cu-Kα 광원으로 조사시에 5.6°±0.2°, 7.3°±0.2°, 15.7°±0.2°, 17.2°±0.2°, 18.9°±0.2°, 21.2°±0.2° 및 21.9°±0.2°의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRD 스펙트럼을 가진다. 이들 피크들은 상대강도(relative intensity, I/Io)가 약 5% 이상, 바람직하게는 약 10% 이상인 피크일 수 있다.
상기 결정형 C의 XRD 스펙트럼은 추가로 19.9°±0.2° 및 23.1°±0.2°의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함할 수 있다.
또한 상기 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 157℃를 시작점으로 하여 최저점이 약 159℃인 흡열피크를 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 c28의 화합물의 결정형 D를 제공한다. 상기 결정형 D는 Cu-Kα 광원으로 조사시에 5.5°±0.2°, 7.2°±0.2°, 15.3°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2°, 18.9°±0.2° 및 21.1°±0.2°의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRD 스펙트럼을 가진다. 이들 피크들은 상대강도(relative intensity, I/Io)가 약 5% 이상인 피크일 수 있다.
상기 결정형 D의 XRD 스펙트럼은 추가로 20.0°±0.2°, 22.5°±0.2° 및 25.1°±0.2°의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함할 수 있다.
또한 상기 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 157℃를 시작점으로 하여 최저점이 약 160℃인 흡열피크를 가질 수 있다.
이와 같은 화학식 c28의 화합물의 결정형은 물리화학적 특성(예를 들어 흡습도, 화학적 안정성 등)이 우수하여, 각종 분야(예를 들어 약제 제조)에서 용이하게 취급될 수 있다.
[실시예]
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명한다. 단 하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에 기재된 약어들의 의미는 아래와 같다.
- AcOH: 아세트산
- ACN: 아세토니트릴
- Ac2O: 아세트산 무수물
- BF3·OEt2: 보론 트라이플루오라이드 에테레이트
- DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
- DCM: 다이클로로메탄
- DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
- DMF: N,N-다이메틸폼아미드
- EtOAc: 에틸 아세테이트
- EtOH: 에탄올
- Et3SiH: 트라이에틸실란
- HBTU: 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포르페이트
- Hex: 헥산
- i-PrOH: 이소프로필알콜
- MeI: 아이오도메탄
- MeOH: 메탄올
- MsCl: 메실 클로라이드
- NaOMe: 나트륨 메톡사이드
- NBS: N-브로모석신이미드
- PCC: 피리디늄 클로로크로메이트
- Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
- TEA: 트라이에틸아민
- TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥사디닐
- THF: 테트라하이드로푸란
- TMSOTf: 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트
- RT 또는 rt: 실온
비교예 1: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 합성
US 공개특허공보 제2015/0152075호에 개시된 방법대로 표제 화합물을 제조하였다. 이하 비교예 1의 구체적인 합성 단계를 앞서 배경기술에 기재된 반응식 1을 참조하여 설명한다.
단계 1: 메틸-3-메톡시-2-나이트로벤조에이트(화합물 c2 )
실온에서 DMF(126 mL) 중의 3-메톡시-2-나이트로벤조산(25.0 g, 126 mmol) 및 K2CO3(35.0 g, 253 mmol)의 혼합물에 MeI(15.8 mL, 253 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물에 물(200 mL)을 부은 다음 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과시켜 취합하고, 물 및 헥산으로 세척하였다. 고체를 감압하에 건조시켜 미정제(crude)의 표제 화합물(26.2 g, 98%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.60(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.50(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.39(s, 3H), 3.99(s, 3H); [M+Na]+ 235.
단계 2: 메틸-2-아미노-3-메틸벤조에이트(화합물 c3 )
THF(400 mL) 및 MeOH(200 mL) 중의 메틸 3-메톡시-2-나이트로벤조에이트(26.2 g, 124 mmol) 및 Pd/C(10 중량%, 6.0 g)의 현탁액을 실온에서 H2의 대기하에 18시간 동안 교반하였다. EtOAc(300 mL)를 혼합물에 첨가하고 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하여 미정제의 표제 화합물(22.4 g, 99%)을 무색 오일로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.85(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.85(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00(brs, 2H), 3.87(s, 3H); [M+H]+ 182.
단계 3: 메틸 2-아미노-5-브로모-3-메톡시벤조에이트(화합물 c4 )
0℃에서 DMF(250 mL) 중의 메틸 2-아미노-3-메톡시벤조에이트(22.4 g, 123 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(21.9 g, 123 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc(500 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(27.5 g, 86%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.60(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.03(brs, 2H), 3.87(s, 3H); [M+H]+ 260.
단계 4: 메틸 5-브로모-2-클로로-3-메톡시벤조에이트(화합물 c5 )
0℃에서 H2O(70 mL) 및 진한 HCl(70 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모-3-메톡시벤조에이트(27.0 g, 103 mmol)의 용액에, H2O(50 mL) 중의 NaNO2(21.5 g, 311 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 진한 HCl(80 mL) 중의 Cu(I)Cl의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물에 물(300 mL)을 첨가하고 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 표제 화합물을 고진공하에 건조시키고, 정제 없이 백색 고체로서 다음 단계에 사용하였다(29.0 g, 100%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93(s, 36H), 3.92(s, 3H); [M+H]+ 278.
단계 5: 5-브로모-2-클로로-3-메톡시벤조산(화합물 c6 )
0℃에서 THF(100 mL), H2O(100 mL) 및 MeOH(100 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-클로로-3-메톡시벤조에이트(25.0 g, 89.4 mmol)의 용액에 5 N NaOH 수용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진한 HCl을 혼합물에 첨가하여 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc(500 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제의 표제 화합물(22.6 g, 96%)을 오렌지색 고체로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 7.13(s, 1H), 3.89(s, 3H); [M+H]+ 265.
단계 6: 5-브로모-2-클로로-3-메톡시벤조일 클로라이드(화합물 c7 )
실온에서 CH2Cl2(100 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-3-메톡시벤조산(6.0 g, 22.6 mmol)의 현탁액에 염화옥살릴(2.4 mL, 27.1 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 고진공하에 건조시켜 미정제의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H).
단계 7: (5-브로모-2-클로로-3-하이드록시페닐)(페닐)메타논(화합물 c8 )
미정제의 5-브로모-2-클로로-3-메톡시벤조일 클로라이드를 벤젠(100 mL)으로 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 반응 혼합물에 AlCl3(6.9 g, 52.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 0℃로 냉각시키고 1 N HCl 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL x 1)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.33 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.82(m, 2H), 7.70-7.64(m, 1H), 7.55-7.49(m, 2H), 7.37(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.94(s, 1H).
단계 8: 3-벤질-5-브로모-2-클로로페놀(화합물 c9 )
0℃에서 트라이플루오로아세트산(3 mL) 중의 (5-브로모-2-클로로-3-하이드록시페닐)(페닐)메타논(362 mg, 1.16 mmol)의 혼합물에 트라이에틸실란(0.37 mL, 2.32 mmol) 및 촉매성 트리플산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 0℃에서 포화 NaHCO3 용액을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(바이오티지 아이솔레라(Biotage Isolera)™ 플래시 정제 시스템(FLASH Purification System), EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(267 mg, 77%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32(m, 2H), 7.30-7.27(m, 1H), 7.22-7.19(m, 2H), 7.13(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.07(s, 2H). [M+H]+ 297.
단계 9: 1-(알릴옥시)-3-벤질-5-브로모-2-클로로벤젠(화합물 c10 )
실온에서 아세톤(35 mL) 중의 3-벤질-5-브로모-2-클로로페놀(1.72 g, 5.78 mmol) 및 K2CO3(1.6 g, 11.56 mmol)의 혼합물에 알릴 브로마이드(0.73 mL, 8.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시켜 무기 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(1.96 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27(m, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.21-7.17(m, 2H), 6.92(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.10-6.00(m, 1H), 5.48(dq, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.33(dq, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 4.59(dt, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.08(s, 2H). [M+H]+ 337.
단계 10: (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(알릴옥시)-5-벤질-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c12 )
-78℃에서 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(5.5 mL)/톨루엔(11 mL) 중의 1-(알릴옥시)-3-벤질-5-브로모-2-클로로벤젠(1.96 g, 5.82 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 2.6 mL, 6.41 mmol)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, -78℃에서 테트라하이드로푸란(6.6 mL) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스((트라이메틸실릴)옥시)-6-(((트라이메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온(화합물 c11; 3.54 g, 7.58 mmol)의 용액을 20분 동안 캐뉼러에 의해 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH(15 mL) 중의 CH3SO3H(0.6 mL, 9.25 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨 다음, 0℃에서 포화 NaHCO3을 가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 휘발물질을 제거하였다. 수성 잔사를 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 미정제의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. [M+Na]+ 473.
단계 11: (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(알릴옥시)-5-벤질-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c13 )
0℃에서 CH2Cl2(30 mL) 및 CH3CN(30 mL) 중의 (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(알릴옥시)-5-벤질-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(2.55 g, 5.65 mmol)의 혼합물에 Et3SiH(1.82 mL, 11.3 mmol) 및 BF3·Et2O(1.07 mL, 8.48 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 포화 NaHCO3 용액을 가하여 반응을 종결시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 표제 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 12: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(알릴옥시)-5-벤질-4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(화합물 c14 )
실온에서 CH2Cl2(12 mL) 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(알릴옥시)-5-벤질-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(c13)의 혼합물에 Ac2O(4.7 mL, 49.72 mmol), 피리딘(4.0 mL, 49.45 mmol) 및 DMAP(35 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(1.55 g, 47%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.27(m, 2H), 7.22-7.21(m, 1H), 7.19-7.16(m, 2H), 7.09(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12-6.03(m, 1H), 5.47(dq, J = 17.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.35(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.30(dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.12(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.06(t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.66-4.62(m, 3H), 4.13-4.03(m, 5H), 2.04(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.70(s, 3H); [M+Na]+ 611.
단계 13: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(알릴옥시)-5-벤질-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c15 )
실온에서 MeOH(50 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(알릴옥시)-5-벤질-4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(1.55 g, 2.63 mmol)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25 중량%, 2.34 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙초산으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. [M+Na]+ 443.
단계 14: (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(알릴옥시)-5-벤질-4-클로로페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란(화합물 c16 )
0℃에서 DMF(26 mL) 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(알릴옥시)-5-벤질-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 혼합물에 NaH(미네랄오일 중 60% 분산액, 842 mg, 21.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 벤질 브로마이드(2.5 mL, 21.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 물을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(1.80 g, 88%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31(m, 13H), 7.26-7.19(m, 10H), 6.91(d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.91(d, J = 14.8, 2.0 Hz, 2H), 6.10-6.00(m, 1H), 5.46(dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.31(dq, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.94(ABq, JAB = 15.2 Hz, 2H), 4.90(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.70-4.64(m, 2H), 4.57(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.52-4.49(m, 2H), 4.46(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.23-4.16(m, 2H), 4.08(d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.89(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.84-3.75(m, 4H), 3.61-3.57(m, 1H), 3.48-3.44(m, 1H); [M+Na]+ 803.
단계 15: 3-벤질-2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀(화합물 c17 )
실온에서 THF(25 mL) 중의 ((2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(알릴옥시)-5-벤질-4-클로로페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란(1.80 g, 2.30 mmol)의 혼합물에 NaBH4(700 mg, 18.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4(266 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 포화 NaHCO3 용액을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(1.62 g, 95%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31(m, 13H), 7.27-7.21(m, 8H), 7.18-7.16(m, 2H), 7.08(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 6.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.93(ABq, JAB = 16.0 Hz, 2H), 4.89(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.67(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.46(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.19-4.12(m, 2H), 4.03(d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.95(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.82-3.75(m, 4H), 3.61-3.57(m, 1H), 3.49-3.45(m, 1H); [M+Na]+ 763.
단계 16: 3-벤질-6-브로모-2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀(화합물 c18 )
0℃에서 AcOH(11 mL) 중의 3-벤질-2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀(1.62 g, 2.18 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.46 mL, 3.27 mmol) 및 브롬(0.11 mL, 2.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 포화 NaHCO3 용액을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(1.04 g, 58%)을 수득하였다. [M+Na]+ 841.
단계 17: 3-(3-벤질-6-브로모-2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페녹시)프로판-1-올(화합물 c19 )
실온에서 아세톤(13 mL) 중의 3-벤질-6-브로모-2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀(1.04 g, 1.27 mmol) 및 K2CO3(0.35 g, 2.54 mmol)의 혼합물에 2-브로모에탄올(0.14 mL, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시켜 무기 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 c19(1.10 g, 100%)를 수득하였다. [M+Na]+ 899.
단계 18: (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(5-벤질-2-브로모-4-클로로-3-(2-클로로에톡시)페닐-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란(화합물 c20 )
실온에서 CH3CN(12 mL) 중의 3-(3-벤질-6-브로모-2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페녹시)프로판-1-올(1.09 g, 1.25 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.64 g, 6.28 mmol)의 혼합물에 사염화탄소(12 mL, 134 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(0.61 g, 55%)을 수득하였다. [M+Na]+ 903.
단계 19: 6-벤질-7-클로로-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란(화합물 c21 )
-78℃에서 THF(114 mL) 중의 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(5-벤질-2-브로모-4-클로로-3-(2-클로로에톡시)페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란(10.02 g, 11.4 mmol)의 혼합물에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 6.8 mL, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 1 N HCl 용액(100 mL)을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(6.9 g, 69%)을 수득하였다. [M+Na]+ 789.
단계 20: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-벤질-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c22 )
MeOH(220 mL)/THF(220 mL) 중의 6-벤질-7-클로로-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란(6.0 g, 7.82 mmol) 및 Pd/C(0.35 g, 2.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 H2 하에 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 무기 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(정량적 양)를 수득하였다. 미정제의 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.14(m, 5H), 6.89(s, 1H), 4.65(t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07(ABq, ΔvAB = 18.0 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.90(dd, J = 11.8, 1.4 Hz, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.53-3.42(m, 3H), 3.40-3.37(m, 2H); [M+Na]+ 507.
단계 21: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(6-벤질-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(화합물 c23 )
실온에서 CH2Cl2(78 mL) 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-벤질-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 혼합물에 Ac2O(5.9 mL, 62.6 mmol), 피리딘(5.0 mL, 62.6 mmol) 및 DMAP(48 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1 N HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(4.54 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.25-7.18(m, 3H), 6.59(s, 1H), 5.30(t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.19(t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.77-4.68(m, 2H), 4.35-4.32(m, 1H), 4.31-4.26(m, 1H), 4.21-4.14(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.02(d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.83-3.79(m, 1H), 3.42(td, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 2.10(s, 3H), 2.09(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.70(s, 3H); [M+Na]+ 597.
단계 22: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(6-(4-아세틸벤질)-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(화합물 c24 )
0℃에서 CH2Cl2(78 mL) 중의 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(6-벤질-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(3.75 g, 6.52 mmol)의 혼합물에 염화 아세틸(3.71 mL, 52.16 mmol) 및 염화알루미늄(6.95 mg, 52.16 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 얼음물을 가하여 반응을 종결시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(3.73 g, 93%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.89(m, 2H), 7.29-7.28(m, 2H), 6.63(s, 1H), 5.34-5.31(m, 1H), 5.24-5.18(m, 2H), 4.78-4.68(m, 2H), 4.37-4.27(m, 2H), 4.19-4.16(m, 1H), 4.16-4.08(m, 2H), 3.84-3.77(m, 1H), 3.45-3.40(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.09(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.70(s, 3H); [M+Na]+ 639.
단계 23: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(7-클로로-6-(4-(1-하이드록시에틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(화합물 c25 )
-20℃에서 THF(7 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(6-(4-아세틸벤질)-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(1.0 g, 1.62 mmol)의 혼합물에 붕수소화나트륨(0.12 g, 3.24 mmol)을 적가한 다음, MeOH(0.24 mL)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 포화 NaHCO3을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(0.52 g, 52%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.27(m, 2H), 7.15-7.12(m, 2H), 6.54(d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.29-5.26(m, 1H), 5.18-5.13(m, 2H), 4.89-4.84(m, 2H), 4.71-4.66(m, 2H), 4.32-4.29(m, 1H), 4.27-4.22(m, 1H), 4.15-4.11(m, 1H), 4.04-3.96(m, 2H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.40-3.35(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.47(d, J = 6.4 Hz, 3H); [M+Na]+ 641.
단계 24: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(7-클로로-6-(4-비닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(화합물 c26 )
120℃에서 톨루엔(10 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(7-클로로-6-(4-(1-하이드록시에틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(520 mg, 0.84 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(16 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(407 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.30(m, 2H), 7.12-7.10(m, 2H), 6.71-6.63(m, 1H), 6.55(s, 1H), 5.71-5.66(m, 1H), 5.29-5.25(m, 1H), 5.25-5.13(m, 3H), 4.71-4.66(m, 2H), 4.33-4.29(m, 1H), 4.28-4.22(m, 1H), 4.15-4.11(m, 1H), 4.08-3.96(m, 2H), 3.79-3.75(m, 1H), 3.41-3.35(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.68(s, 3H); [M+Na]+ 623.
단계 25: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(화합물 c27 )
0℃에서 CH2Cl2(3 mL) 중의 다이에틸아연(톨루엔 중 1.1 M, 1.74 mL, 1.91 mmol)의 용액에 CH2Cl2(1.5 mL) 중의 트라이플루오로아세트산(0.15 mL, 1.91 mmol)을 적가하였다. 1시간 후에, 0℃에서 CH2Cl2(1.5 mL) 중의 다이요오도메탄(0.16 mL, 1.91 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 1시간 후에, 0℃에서 CH2Cl2(3 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(7-클로로-6-(4-비닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(460 mg, 0.77 mmol)를 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NH4Cl 용액으로 포화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System, EtOAc/Hex)로 정제하여 표제 화합물(285 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.02(m, 2H), 6.98-6.95(m, 2H), 6.53(s, 1H), 5.29-5.24(m, 1H), 5.18-5.12(m, 2H), 4.71-4.65(m, 2H), 4.31-4.26(m, 1H), 4.25-4.22(m, 1H), 4.15-4.11(m, 1H), 4.05-3.91(m, 2H), 3.79-3.74(m, 1H), 3.40-3.35(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.88-1.81(m, 1H), 1.66(s, 3H), 0.94-0.89(m, 2H), 0.66-0.61(m, 2H); [M+Na]+ 637.
단계 26: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c28 )
MeOH(20 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(298 mg, 0.48 mmol) 및 K2CO3(536 mg, 3.88 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시켜 무기 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 예비 HPLC(Gilson system, CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물(101 mg, 47%)을 수득하였다.
이상의 단계 1~26의 합성 경로에 따른 비교예 1의 최종 화합물의 총 수율은 약 1% 이하로 계산되었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.02(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 4.59(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96(ABq, ΔvAB = 19.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.47-3.37(m, 3H), 3.35-3.33(m, 3H), 1.85-1.79(m, 1H), 0.91-0.86(m, 2H), 0.61-0.57(m, 2H); [M+Na]+ 469.
실시예 1: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 합성
Figure pat00043
Figure pat00044
단계 1: 메틸 5-브로모-2-클로로-3-하이드록시벤조에이트(화합물 c29 )
0℃에서 질소 대기하에 CH2Cl2(300 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-클로로-3-메톡시벤조에이트(화합물 c5; 30.0 g, 107.3 mmol)의 용액에 BBr3(25.9 mL, 268.3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 승온하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃의 MeOH(100 mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 CH2Cl2를 제거한 후, MeOH(150 mL)를 상기 혼합물에 공급하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(29.4 g, 110.8 mmol, 103%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.60(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.00(s, 1H), 3.94(s, 1H); [M+H]+ 265.
단계 2: 메틸 3-(알릴옥시)-5-브로모-2-클로로벤조에이트(화합물 c30 )
실온에서 아세톤(700 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-클로로-3-하이드록시벤조에이트(38.2 g, 143.9 mmol)의 용액에 브롬화알릴(14.9 mL, 172.7 mmol) 및 K2CO3(29.8 g, 215.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트를 통해 불용성 염을 여과시킨 후, 여액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc(500 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(44.1 g, 144.3 mmol, 100%). 미정제의 잔사를 더 정제하지 않고 다음 단계에 계속 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.09-6.00(m, 1H), 5.48(dd, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.35(dd, J = 10.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 4.63-4.61(m 2H), 3.93(s, 3H); [M+H]+ 305.
단계 3: 메틸 4-알릴-5-브로모-2-클로로-3-하이드록시벤조에이트(화합물 c31 )
0℃에서 질소 대기하에 CH2Cl2(150 mL) 중의 메틸 3-(알릴옥시)-5-브로모-2-클로로벤조에이트(10.0 g, 32.7 mmol)의 용액에 다이이소부틸알루미늄 클로라이드(헥산 중 25%, 64.0 mL)를 적가(0.5 내지 1시간)하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 승온하고, 실온에서 12시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1 M HCl(50 mL)을 가하여 반응을 종결시킨 후, EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(9.9 g, 32.3 mmol, 99%). 미정제의 잔사를 더 정제하지 않고 다음 단계에 계속 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.23(s, 1H), 6.20(s, 1H), 5.96-5.86(m, 1H), 5.11-5.07(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.65(dt, J = 5.4 Hz, 1.4 Hz, 2H); [M+H]+ 305.
단계 4: 메틸 5-브로모-2-클로로-3-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)벤조에이트(화합물 c33 )
방법 A) 알데하이드의 환원을 통한 합성
0℃에서 THF/H2O(100 mL/100 mL) 중의 메틸 4-알릴-5-브로모-2-클로로-3-하이드록시벤조에이트(9.9 g, 32.3 mmol)의 혼합물에 NaIO4(20.8 g, 97.0 mmol) 및 OsO4(82 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 Na2S2O3(100 mL)의 포화 용액에 붓고, 혼합물을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 메틸 5-브로모-2-클로로-3-하이드록시-4-(2-옥소에틸)벤조에이트(화합물 c32)를 수득하였다(9.0 g, 29.4 mmol, 91%). 미정제의 잔사를 더 정제하지 않고 다음 단계에 계속 사용하였다. [M+H]+ 307.
0℃에서 질소 대기하에 THF(200 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-클로로-3-하이드록시-4-(2-옥소에틸)벤조에이트(20.1 g, 65.3 mmol)의 용액에 NaBH4(2.72 g, 71.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NH4Cl(100 mL)을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다(19.9 g). EtOAc(20 mL) 중의 잔사의 현탁액에 헥산(10 내지 20 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 취합하고 헥산(50 mL)으로 세척하였다. 침전물을 고진공하에 건조시켜 표제 화합물(14.3 g, 72%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.68(s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.97-3.93(m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H); [M+H]+ 309.
방법 B) 오존화 이후 환원을 통한 합성
-78℃에서 CH2Cl2/MeOH(150 mL/35 mL) 중의 메틸 4-알릴-5-브로모-2-클로로-3-하이드록시벤조에이트(10.2 g, 33.4 mmol, 80% 순도)에 오존 가스를 4시간 동안 버블링시켰다(용액이 황색에서 연녹색으로 변함). 오존 첨가를 중단한 후, 녹색이 탈색될 때까지 반응 용액에 질소를 퍼징하였다(용액이 황색으로 변함). -78℃에서 붕수소화나트륨(2.5 g, 66.8 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온으로 승온하고, 농축하고, EtOAc에 현탁하고 농축하였다. 잔사에 1 N HCl 수용액(200 mL)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜 취합하였다(정량적, 80% 순도). 침전물을 EtOAc에 현탁하고 교반하였다. 생성된 혼합물에 헥산을 서서히 첨가하였다. 여과에 의해 표제 화합물을 수득하였다(7.9 g, 76.4%, 92% 순도).
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.57(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.76(t, J = 7.24 Hz, 2H), 3.20(t, J = 7.28 Hz, 2H); [M+H]+ 309.
단계 5: 메틸 4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-카복실레이트(화합물 c34 )
빌스마이어(Vilsmeier) 시약의 제조: 실온에서 N,N-다이메틸폼아미드(7.9 mL, 102.2 mmol)의 용액에 SOCl2(7.5 mL, 102.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 흡습성 백색 고체를 수득하였다.
0℃에서 DMF(100 mL) 중의 빌스마이어 시약(13.08 g, 102.2 mmol)의 혼합물에 DMF(130 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-클로로-3-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)벤조에이트(21.08 g, 68.10 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 15℃까지 교반하였다(점차적으로 승온시킴). 반응 혼합물에 0℃의 DMF(38 mL) 중의 트라이에틸아민(38 mL, 272.4 mmol)을 가하여 반응을 종결시켰다. 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 혼합물을 물(1400 mL)에 붓고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 취합하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물(13.0 g, 44.6 mmol, 65%)을 연황색 고체로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.53(s, 1H), 4.75(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.33(t, J = 8.8 Hz, 2H); [M+H]+ 291.
단계 6: (4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)메탄올(화합물 c35 )
실온에서 THF/EtOH(150 mL/75 mL) 중의 메틸 4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-카복실레이트(13.0 g, 44.7 mmol)의 혼합물에 붕수소화나트륨(5.07 g, 133.98 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 0℃의 포화 NH4Cl을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc(수성 pH ~7.0)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물(11.7 g, 44.4 mmol, 99%)을 백색 고체로 수득하였다. 미정제의 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.15(s, 1H), 4.73(m, 4H), 3.29(t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.91(t, J = 6.4 Hz, 1H); [M-H2O]+ 245.
단계 7: 4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-카브알데하이드(화합물 c36 )
실온에서 CH2Cl2(450 mL) 중의 (4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)메탄올(11.7 g, 44.4 mmol)의 용액에 PCC(14.4 g, 66.6 mmol, 피리디늄 클로로크로메이트)를 서서히 첨가하였다. 8시간 동안 교반한 후, 실리카-겔 패드를 사용하여 침전물을 여과시키고 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(10.4 g, 39.8 mmol, 90%)을 백색 고체로 수득하였다. 미정제의 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.33(s, 1H), 7.59(s, 1H), 4.79(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.35(t, J = 8.8 Hz, 2H); [M+H]+ 261.
단계 8: (4-브로모-7-클롤로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)(4-사이클로프로필페닐)메탄올(화합물 c39 )
(4-사이클로프로필페닐)마그네슘 브로마이드(화합물 c38)의 제조: 마그네슘(조각, 1.1 g, 46.6 mmol)을 함유하는 250 mL 3목-플라스크를 화염-건조시켰다. 질소 대기하에 플라스크에 응축기 및 첨가 깔때기를 장착하였다. 무수 THF(32.4 mL) 중의 4-사이클로프로필페닐 브로마이드(PepTech, USA)(6.0 mL, 42.4 mmol)를 첨가 깔때기로 옮겼다. 약 5 mL의 4-사이클로프로필페닐 브로마이드 용액을 사용하여 그리나르(Grignard) 반응을 개시하였다. 남은 브로마이드 용액을 실온에서 4시간 동안 첨가하였다. 생성된 용액을 다음 단계에 바로 사용하였다.
0℃에서 질소 대기하에 무수 THF(170 mL) 중의 4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-카브알데하이드(4.6 g, 17.6 mmol)의 용액에 (4-사이클로프로필페닐)마그네슘 브로마이드(화합물 c38)의 새로 제조한 용액(THF 중의 0.85 M 30.0 mL, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100 mL)을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제의 표제 화합물을 수득하였다(7.6 g, 20.0 mmol, 114%). 미정제의 잔사를 더 정제하지 않고 다음 단계에 계속 사용하였다. [M-H2O]+ 361.
단계 9: 4-브로모-7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란(화합물 c40 )
-20℃에서 질소 대기하에 CH2Cl2/CH3CN(100 mL/100 mL) 중의 (4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)(4-사이클로프로필페닐)메탄올(7.6 g, 20.0 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(4.6 mL, 40 mmol) 및 삼플루오르화 붕소 다이에틸 에테레이트(3.8 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 점차적으로 승온하고, 실온에서 50분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 용액(200 mL)을 서서히 첨가하여 반응을 종결시키고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.4 g, 12.1 mmol, 2 단계 85%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.07(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80(s, 1H), 4.70(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.97(s, 2H), 3.26(t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.88-1.84(m, 1H), 0.95-0.90(m, 2H), 0.68-0.64(m, 2H).
단계 10: (3R,4S,5R,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-3,4,5-트리스(트라이메틸실릴옥시)-6-((트라이메틸실릴옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-올(화합물 c41 )
-78℃에서 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(80 mL) 중의 4-브로모-7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란(5.16 g, 14.2 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 7.38 mL, 18.4 mmol)을 적가하였다. 동일 온도에서 40 내지 60분 동안 교반한 후에(황색 용액), 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스((트라이메틸실릴)옥시)-6-(((트라이메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온(화합물 c11; 8.6 g, 18.4 mmol)의 용액을 -78℃에서 미리 냉각시킨 후 20분 동안 캐뉼러에 의해 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다(황색 용액).
반응 혼합물에 -78℃에서 1% 아세트산(20 mL)을 가하여 반응을 종결시킨 다음, 감압하에 증발시켜 휘발물질을 제거하였다. 수성 잔사를 EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 미정제의 표제 화합물(11.8 g, 정량적)을 연황색 오일로 수득하였다. 미정제의 잔사를 더 정제하지 않고 다음 단계에 계속 사용하였다.
단계 11: (3R,4S,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c42 )
0℃에서 MeOH(150 mL) 중의 (3R,4S,5R,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-3,4,5-트리스(트라이메틸실릴옥시)-6-((트라이메틸실릴옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-올; 11.8 g)의 용액에 CH3SO3H (1.5 mL, 23.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온으로 승온시킨 다음, 0℃의 포화 NaHCO3을 가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 휘발물질을 제거하였다. 수성 잔사를 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제의 표제 화합물(6.0 g, 88%, 2 단계)을 황색 고체로 수득하였다. [M+Na]+ 499 및 [M-OMe]+ 445.
단계 12: (3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c43 )
-50 내지 -45℃에서 CH2Cl2/CH3CN(v:v=1:1, 120 mL) 중의 (3R,4S,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(6.0 g, 12.6 mmol)의 교반된 용액에 Et3SiH(6.0 mL, 37.8 mmol)를 첨가한 후 -50 내지 -45℃에서 BF3·OEt2(3.2 mL, 25.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 3.5시간 동안 -10 내지 0℃까지 승온시킨 후 포화 NaHCO3(130 mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 휘발물질을 제거하고 생성된 잔사를 EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제의 표제 화합물(5.8 g, 12.9 mmol, 102%)을 황색 고체로 수득하였다. [M+Na]+ 469.
단계 13: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(화합물 c27 )
실온에서 CH2Cl2(120 mL) 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(5.8 g, 12.9 mmol)의 용액에 DMAP(1.9 g, 15.5 mmol) 및 Ac2O(9.7 mL, 103.76 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물(120 mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(100 mL x 2)로 추출하였다. 1 M HCl 및 염수로 세척한 후, 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다(7.0 g, 미정제). EtOH(45 mL)에 슬러리화된 잔사를 80℃에서 1시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, EtOH로 세척하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물(4.7 g, 7.6 mmol, 59%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.02(m, 2H), 6.98-6.95(m, 2H), 6.53(s, 2H), 5.29-5.24(m, 1H), 5.18-5.12(m, 2H), 4.71-4.65(m, 2H), 4.31-4.26(m, 1H), 4.25-4.22(m, 1H), 4.15-4.11(m, 1H), 4.15-4.11(m, 1H), 4.05-3.91(m, 2H), 3.79-3.74(m, 1H), 3.40-3.35(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.88-1.81(m, 1H), 1.66(s, 3H), 0.94-0.89(m, 2H), 0.66-0.61(m, 2H); [M+Na]+ 637.
단계 14: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c28 )
THF/MeOH(5.4 mL/10.8 mL; 0.15 M) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(1.5 g, 2.44 mmol)의 용액에 4 M NaOH 수용액(2.8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후 1 N HCl로 중화시켰다. 반응 용액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제(crude)의 표제 화합물을 수득하였다.
상기 미정제의 표제 화합물에 톨루엔(8 mL)을 가하여 현탁액을 만들고, 40℃에서 30분 동안 가열(점성 용액 → 투명 용액 → 백색 고체 생성)한 뒤, 실온으로 냉각하였다. 슬러리를 여과 깔때기에서 여과시키고, 케이크를 2 케이크 부피의 톨루엔으로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공하에 건조시켜 1.0 g(2.24 mmol; 정량적)의 표제 화합물을 수득하였다.
이상의 단계 1~14의 합성 경로에 따른 실시예 1의 최종 화합물의 총 수율은 약 12%로 계산되었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.02(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 4.59(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96(ABq, ΔvAB = 19.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.47-3.37(m, 3H), 3.35-3.33(m, 3H), 1.85-1.79(m, 1H), 0.91-0.86(m, 2H), 0.61-0.57(m, 2H); [M+Na]+ 469.
실시예 2: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 합성
Figure pat00045
단계 1: (3R,4S,5R,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-3,4,5-트리스(트라이메틸실릴옥시)-6-((트라이메틸실릴옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-올(화합물 c41 )
-78℃에서 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(140mL) 중의 4-브로모-7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란(화합물 c40, 5.00 g, 13.8 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 8.28 mL, 20.7 mmol)을 적가하였다. 동일 온도에서 5분 동안 교반한 후에, 테트라하이드로푸란 중의 TMS-보호된 락톤(화합물 c11; 7.70 g, 16.6 mmol)의 용액을 30분 동안 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃의 포화 NH4Cl 수용액(300 mL)을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제의 표제 화합물(10.3 g, 정량적)을 노란색 오일로 수득하였다. 미정제의 잔사를 더 정제하지 않고 다음 단계에 계속 사용하였다.
단계 2: (3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c43 )
-78℃에서 CH2Cl2(70 mL) 및 CH3CN(70 mL) 중의 미정제의 (3R,4S,5R,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-3,4,5-트리스(트라이메틸실릴옥시)-6-((트라이메틸실릴옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-올(10.3 g)에 트라이에틸실란(8.8 mL, 55.2 mmol) 및 TMSOTf(10 mL, 55.2 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 0℃의 물(200 mL)을 가하여 반응을 종결시키고 CH2Cl2(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제의 표제 화합물(6.3 g, 정량적)을 노란색 고체로 수득하였다. 미정제의 잔사를 더 정제하지 않고 다음 단계에 계속 사용하였다.
단계 3: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(화합물 c27 )
실온에서 CH2Cl2(140 mL) 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(6.3 g, 13.8 mmol)의 용액에 DMAP(0.84 g, 6.9 mmol) 및 Ac2O(13.0 mL, 13.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물(120 mL)을 가하여 반응을 종결시키고 DCM(200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 수용액(100 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 진공하에 농축하였다. 이소프로필알콜(20 mL)에 슬러리화된 잔사를 80℃에서 10분 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 뒤, 생성된 침전물을 여과하고 진공하에 농축하여 β-형태의 표제 화합물(4.52 g, 7.35 mmol, 53%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.02 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H); [M+Na]+ 637.
단계 4: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c28 )
MeOH(70 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(4.52 g, 7.35 mmol)의 용액에 NaOMe(25 중량%, 0.35 mL)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 물(200 mL)로 희석하고, EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔 중에서 재결정화시켜 정제하여 β-형태의 표제 화합물(3.16 g, 96%)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (ABq, ΔνAB = 19.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 3H), 3.35-3.33 (m, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H); [M+Na]+ 469.
실시예 3: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-3,4,5-트라이올의 합성
Figure pat00046
단계 1: (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-티오피란-2-올(화합물 c52 )
4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-카브알데하이드(화합물 c36)을 출발물질로 상기 실시예 1의 단계 8의 합성 절차를 반복하되, 그리나르 시약으로서 (4-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드(화합물 48)을 사용하여 (4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)(4-메톡시페닐)메탄올(화합물 c49)을 제조하였다. 이후 (4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)(4-메톡시페닐)메탄올(화합물 c49)을 출발물질로 상기 실시예 1의 단계 9의 합성 절차를 반복하여 4-브로모-7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란(화합물 c50)을 제조하였다.
-78℃에서 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(8 mL) 중의 4-브로모-7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란(화합물 c50, 859 mg, 2.43 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 1.3 mL, 3.24 mmol)을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-2-온(화합물 c51, 898 mg, 1.62 mmol, 상기 화합물은 문헌 [H. Driguez and B. Henrissat, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 5061-5062; Kakinuma, H., et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 3247-3261]을 참조하여 합성되었음)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 첨가가 완료된 후, 용액은 점차적으로 실온으로 상승되었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제의 화합물 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-티오피란-2-올(정량적 수율)을 수득하였다.
단계 2: 7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란(화합물 c53 )
다이클로로메탄(16 mL) 중의 락톨(c52)의 -20℃에서 교반된 용액에 트라이에틸실란(1.6 mL, 9.72 mmol)에 이어 삼플루오르화 붕소 다이에틸 에테레이트(0.8 mL, 6.48 mmol)를, 반응 온도가 -20 내지 0℃로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 용액을 1.5시간에 걸쳐 0℃로 승온시킨 후 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 감압하에 유기 휘발물질을 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔, 3 내지 25%, 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 미정제의 화합물 7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란(603 mg, 46%, 2 단계)을 백색 고체로 수득하였다. [M+Na]+ 835.
단계 3: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-3,4,5-트라이올(화합물 c47 )
0℃에서 다이클로로메탄(8 mL) 중의 7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란(c53, 570 mg, 0.70 mmol)의 용액에 BCl3(다이클로로메탄 중 1.0 M, 2.8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올로 종결시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 역상 예비 HPLC(Gilson, SunFire™ Prep, 물 중의 5 내지 50% 아세토니트릴 농도변화)로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 6%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 4.63(td, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 3.95(s, 2H), 3.92(d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.79-3.75(m, 3H), 3.74(s, 3H), 3.71(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.56(dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 3.42-3.35(m, 2H), 3.24-3.20(m, 1H), 3.01-2.96(m, 1H), 0.90(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 475.
실시예 4: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00047
단계 1: ((3aS,5S,6R,6aS)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-6-올
실온에서 아세톤(190 mL) 중의 L-(-)-자일로스(19.15 g, 127.5 mmol) 및 MgSO4(30.72 g, 255.0 mmol)의 현탁액에 진한 H2SO4(1.9 mL)를 첨가하였다. 12 시간 후에, 반응 혼합물(모든 L-(-)-자일로스가 소비되었음)을 여과시키고, 취합된 고체를 아세톤(1회 세척당 20 mL)으로 2회 세척하였다. 황색 여액을 교반하면서 NH4OH 용액으로 pH 약 9로 중화시켰다. 현탁된 고체를 여과시켜 제거하였다. 여액을 농축하여 비스-아세토나이드 중간체를 황색 오일로 수득하였다. 황색 오일을 물(5 mL)에 현탁한 다음, 물 중의 1 N HCl 용액으로 pH를 9에서 2로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 pH가 약 7이 될때까지 물 중의 25%(w/w) K3PO4를 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.63 g, 52%)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.88(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.47(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.18-4.14(m, 1H), 4.11(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.83-3.71(m, 2H), 1.45(s, 3H), 1.29(s, 3H).
단계 2: (3aS,5R,6S,6aS)-6-하이드록시-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-5-카복실산
실온에서 아세톤/물(120 mL/40 mL) 중의 ((3aS,5S,6R,6aS)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-6-올(14.6 g, 76.7 mmol), NaHCO3(19.3 g, 230.3 mmol) 및 NaBr(1.6 g, 15.4 mmol)의 용액에 TEMPO(0.24 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 트라이클로로이소시아누르산(17.8 g, 76.7 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 메탄올(2.0 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 아세톤(2회, 세척당 20 mL)으로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 진공하에 농축하였다. 아세톤을 첨가하고 혼합물을 여과시켰다. 여액을 농축하여 목적하는 산(9.0 g, 58%)을 연황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.98(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.71(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.51(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.36(d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.45(s, 3H), 1.31(s, 3H).
단계 3: ((3aS,5R,6S,6aS)-6-하이드록시-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-5-일)(모폴리노)메타논(화합물 c56 )
실온에서 테트라하이드로푸란 중의 (3aS,5R,6S,6aS)-6-하이드록시-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-5-카복실산(9.0 g, 44.2 mmol) 및 HBTU(25.1 g, 66.3 mmol, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 현탁액에 4-메틸모폴린(7.3 mL, 66.3 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후에, 모폴린(5.8 mL, 66.3 mmol)을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 12 시간 후에, 생성 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 미정제의 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.8 g, 48%)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.01(d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 4.59(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.57(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.47(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85-3.62(m, 6H), 3.53-3.49(m, 2H), 1.49(s, 3H), 1.33(s, 3H). [M+H]+ 274.
단계 4: (7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)((3aS,5R,6S,6aS)-6-하이드록시-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)메타논(화합물 c58 )
-78℃에서 THF(17.5 mL) 중의 4-브로모-7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란(화합물 c57, 0.7 g, 1.90 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M 용액, 0.9 mL, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에, -78℃에서 THF(8.0 mL) 중의 ((3aS,5R,6S,6aS)-6-하이드록시-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-5-일)(모폴리노)메타논(화합물 c56, 0.17 g, 0.63 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 4 시간 후에, 생성된 혼합물에 포화 NH4Cl 용액을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera™ FLASH Purification System)로 정제하여 표제 화합물(0.13 g, 43%)을 수득하였다; [M+H]+ 475.
단계 5: (3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)(하이드록시)메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-올(화합물 c59 )
메탄올(18 mL) 중의 (7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)((3aS,5R,6S,6aS)-6-하이드록시-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)메타논(0.13 g, 0.27 mmol)의 용액에 CeCl3·7H2O(0.12 g, 0.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, NaBH4(0.012 g, 0.32 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 서서히 승온하고, 포화 NH4Cl 용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하여 CH3OH를 제거한 다음, EtOAc로 추출하고 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제의 표제 화합물을 고진공하에 건조시키고, 정제 없이 백색 고체로서 다음 단계에 사용하였다(0.13 g).
[M+Na]+ 499.
단계 6: (3S,4R,5S,6S)-6-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트(화합물 c60 )
AcOH/물(4.0/2.5 mL) 중의 (3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)(하이드록시)메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[2,3-d][1,3]다이옥솔-6-올(0.13 g, 0.27 mmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 미정제의 오일을 0℃에서 피리딘(0.7 mL) 중의 아세트산 무수물(0.2 mL, 2.16 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 물을 가하여 반응을 종결시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.16 g, 96%)을 백색 고체로 수득하였다. [M+Na]+ 627.
단계 7: (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(화합물 c61 )
1,4-다이옥산(3.1 mL) 중의 (3S,4R,5S,6S)-6-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트(160 mg, 0.26 mmol) 및 티오우레아(39 mg, 0.52 mmol)의 용액에 TMSOTf(70 ㎕, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 MeI(40 ㎕, 0.65 mmol) 및 DIPEA(452 ㎕, 2.60 mmol)를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 미정제의 표제 화합물을 고진공하에 건조시키고, 정제 없이 백색 고체로서 다음 단계에 사용하였다(150 mg, 48%). [M+Na]+ 615.
단계 8: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c54 )
실온에서 CH3OH(0.7 mL) 중의 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(150 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 NaOMe(촉매량, CH3OH 중의 25% 용액)를 첨가하였다. 20 시간 후에, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제의 생성물을 EtOAc로 희석하고 막을 통해 여과시켰다. 미정제의 생성물을 예비 HPLC(Gilson system, CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68(s, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.35(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.20(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02-3.88(m, 4H), 3.67-3.65(m, 2H), 3.61-3.58(m, 1H), 3.56-3.52(m, 1H), 3.42-3.40(m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H) ;[M+Na]+ 489.
실시예 5: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
상기 실시예 4의 합성 절차를 반복하되, 단계 4에서 4-브로모-7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란 대신 4-브로모-7-클로로-6-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란을 이용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.90(m, 4H), 6.71(s, 1H), 4.68-4.62 (m, 2H), 4.33(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07-4.00(m, 2H), 3.63-3.57(m, 3H), 3.52-3.49(m, 1H), 3.39-3.37(m, 2H), 3.27-3.25(m, 2H), 2.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H) ;[M+Na]+ 473.
실시예 6: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00048
단계 1: (3R,4S,5S,6R)-2-[7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일])-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(화합물 c42 )
아래 1a 또는 1b의 경로를 통해 표제 화합물을 합성하였다.
(1a) 실온 질소 하에서 반응 용기에 4-브로모-7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란 (250 g, 0.687 mol), (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스((트라이메틸실릴)옥시)-6-(((트라이메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온 (642 g, 1.38 mol)과 무수 테트라하이드로퓨란 (2.00 L)을 적가하고 완전히 용해하였다. 반응 용기를 -78℃로 냉각한 후, n-부틸리튬 (550 mL, 헥산 중 2.0 M, 1.38 mol)을 1시간 동안 적가하면서 내부 온도를 -60℃ 이하로 유지하였다. n-부틸리튬 적가가 완료되면, -78℃에서 40분간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 염산/메탄올 (152 mL/1750 mL) 용액을 20분 동안 적가하면서, 내부 온도를 -30℃ 이하로 유지하였다. 적가가 완료되면 반응 용기를 실온으로 옮기고 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결을 확인한 후, 반응 용기를 0℃로 냉각하고 포화 NaHCO3 수용액 (2.5 L)을 가하고 pH 측정기를 이용하여 pH 9-10으로 조절한 후 감압 농축기를 사용하여 반응 용매를 제거하였다. 농축액을 EtOAc (2.5 L), 증류수 (1.25 L) 및 염수 (1.25 L)로 희석하고, 층 분리 후 유기 층을 모으고 수 층을 EtOAc (2 x 1.25 L)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 증류수 (2.5 L)와 염수 (2.5 L)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 (50 g)로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 해당 잔사를 톨루엔 (500 mL)으로 희석하고 감압 하에서 증류 제거하는 조작을 2회 반복하여 표제 화합물(328 g)을 노란색 액체로 얻었다. 해당 미정제 잔사는 추가 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
(1b) 실온 질소 하에서 반응 용기에 4-브로모-7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란 (10.0 g, 27.5 mmol), (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스((트라이메틸실릴)옥시)-6-(((트라이메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온 (25.7 g, 54.9 mmol)과 무수 테트라하이드로퓨란 (80 mL)을 적가하고 완전히 용해하였다. 반응 용기를 -78℃로 냉각한 후, n-부틸리튬 (22.1 mL, 헥산 중 2.5 M, 54.9mmol)을 15분 동안 적가하면서 내부 온도를 -60℃ 이하로 유지하였다. n-부틸리튬 적가가 완료되면, -78℃에서 30분간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 염산/메탄올 (7.01 mL/70 mL) 용액을 10분 동안 적가하면서, 내부 온도를 -30℃ 이하로 유지하였다. 적가가 완료되면 반응 용기를 실온으로 옮기고 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결을 확인한 후, 반응 용기를 0℃로 냉각하고 포화 NaHCO3 수용액 (60 mL)을 가하고 pH 측정기를 이용하여 pH 9-10으로 조절한 후 감압 농축기를 사용하여 반응 용매를 제거하였다. 농축액을 EtOAc (60 mL), 증류수 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 희석하고, 층 분리 후 유기 층을 모아두고 수 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 증류수 (60 mL)와 염수 (60 mL)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 (5 g)로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 해당 잔사를 톨루엔 (50 mL)으로 희석한 후, 실온에서 헥산 (200 mL)를 교반하면서 톨루엔 용액을 천천히 적가하였다. 동일 온도에서 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반한 후 진공 여과하였다. 생성된 여과물을 헥산 (10 mL)로 세척한 후 진공 오븐 (40℃)에서 칼-피셔 분석을 통해 수분 함량이 1%이하가 될 때가지 건조하여 표제 화합물(12.6 g, 96%)을 연한 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.63 (m, 2H); LC-MS: [M-OMe]+ 445.
단계 2: (3R,4R,5S,6R)-2-[7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일]-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 (화합물 c43 )
실온 질소 하에서 반응 용기에 상기 단계 1에서 1a의 반응 경로에 따라 얻은 미정제 잔사 (328 g, 0.687 mol)의 CH2Cl2/CH3CN (= v/v, 1:1, 5.00 L) 용액을 교반하면서 완전히 용해하였다. 반응 용기를 -50℃로 냉각한 후, Et3SiH (329 mL, 2.08 mol)과 BF3-OEt2 (170 mL, 1.37 mol)를 순차적으로 내부 온도를 -45℃ 이하로 유지하면서 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃까지 1시간 동안 서서히 승온하고 생성된 혼합물을 0℃까지 승온하였다. 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (5.5 L)을 가하고 pH 측정기를 이용하여 pH 7.0-7.5로 조절하였다. 혼합물을 감압 농축기를 사용하여 유기 용매를 제거하고, 농축액을 EtOAc (2.5 L)로 희석한 후 유기 층을 분리하였다. 수 층을 EtOAc (2 x 125 L)로 희석하여 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 무수 MgSO4 (50 g)으로 건조, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 해당 잔사를 진공 건조하여 표제 화합물 (307 g)을 노란색 액체로 얻었다. 얻어진 미정제 잔사는 추가 정제 과정 없이 다음 단계 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.61 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.41 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.63 (m, 2H); LC-MS: [M+Na]+ 469.
단계 3: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-[7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일]테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트 (화합물 c27 )
실온에서 반응 용기에 상기 단계 2의 미정제 잔사 (307 g, 0.687 mol)의 CH2Cl2 (5.00 L) 용액을 교반하면서, DMAP (101 g, 0.825 mol)과 Ac2O (520 mL, 5.50 mol)을 순차적으로 적가하였다. 생성된 노란색의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수 (500 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 혼합물을 층 분리하여 유기 층을 보관하고 수 층을 다이클로로메탄 (2 x 1.25 L)으로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 1 N HCl 수용액 (2.5 L)과 염수 (2.5 L)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 (50 g)로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 MeOH (2.5 L)로 희석하고 30분간 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 여과물을 MeOH (500 mL)로 세정하였다. 여과된 고체를 건조하여 표제 화합물 (357 g, 수율: 84%, 순도: >97.6%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.24 (dd, J = 9.5, 9.5 Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.5, 1.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 0.92 (m, 2H), 0.63 (m, 2H); LC-MS: [M+Na]+ 637.
단계 4: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일]-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 (화합물 c28 )
실온에서 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트 (357 g, 0.580 mol)의 THF/MeOH (= v/v, 1:2, 4.28 L) 현탁액을 교반하면서 4 M NaOH 수용액 (668 mL, 2.67 mol)을 20분 동안 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용기를 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물에 1 N HCl 수용액 (1.18 L)을 천천히 적가하고 pH 측정기를 이용하여 pH 6.5-7.0로 조절하였다. 감압 농축기를 사용하여 반응 용매를 제거하고 농축액에 EtOAc (5.36 L)와 증류수 (5.36 L)로 희석하였다. 혼합물을 층 분리하여 유기 층을 보관하고 물 층에 EtOAc (2 x 1.79 L)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 증류수 (1.79 L)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 (710 g)로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하여 미정제(crude)의 표제 화합물을 수득하였다.
상기 미정제의 표제 화합물을 EtOAc (3.89 L)로 희석한 후 30분간 환류 교반하여 고체를 완전히 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 생성된 현탁액에 아이소프로필에터 (1.29 L)를 10분간 적가하고 30분 (적가 시간 포함) 동안 교반하였다. 해당 아이소프로필에터 첨가 과정을 2회 반복한 후 반응 용기를 0℃로 냉각하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 여과물을 EtOAc/아이소프로필에터 (= v/v, 1:1, 357 mL) 혼합액으로 세정하였다. 여과된 고체를 진공 오븐 (40℃, 18 시간)에서 건조하여 표제 화합물 (236 g, 수율: 92%, 순도: >99.7%)을 흰색 고체로 수득하였다. 또한, 이상의 단계 1~4의 합성 경로에 따른 실시예 6의 최종 화합물의 총 수율은 약 77%로 계산되었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.61 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.41 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.63 (m, 2H); LC-MS: [M+Na]+ 469.
실시예 7: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00049
단계 1: (3R,4S,5S,6R)-2-[7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일]-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c42 )
상기 실시예 6의 단계 1에서 1b의 반응 경로대로 4-브로모-7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란 (21.6 g)을 이용하여 표제 화합물(26.2 g, 93%)을 연한 노란색 고체로 얻었다.
단계 2: (3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-2-[7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일]-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트 (화합물 c44 )
실온에서 반응 용기에 (3R,4S,5S,6R)-2-[7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일]-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 (26.2 g, 55.0 mmol)의 CH2Cl2 (65.5 L) 용액을 교반하면서, DMAP (8.06 g, 66.0 mmol)과 Ac2O (51.8 mL, 550 mmol)을 순차적으로 적가하였다. 생성된 노란색의 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수 (50 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 혼합물을 층 분리하여 유기 층을 보관하고 수 층을 CH2Cl2 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 1 N HCl 수용액 (50 mL)과 염수 (30 mL)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 (6 g)으로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 해당 잔사를 MeOH (100 mL)로 희석하고 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 여과물을 MeOH (30 mL)로 세정하였다. 여과된 고체를 건조하여 표제 화합물 (29.2 g, 총 2단계 71%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 10.0, 9.5 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 10.0, 9.5 Hz, 1H), 4.99 (d, j = 10.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.99 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.90 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
단계 3: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-[7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일]테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트 (화합물 c27 )
실온에서 반응 용기에 (3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-2-[7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일]-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트 (5.00 g, 7.75 mmol)의 CH2Cl2/CH3CN (= v/v, 1:10, 550 mL) 용액을 교반하여 완전히 용해하였다. 반응 용기를 0℃로 냉각한 후, Et3SiH (9.89 mL, 62.0 mmol)과 BF3-OEt2 (4.96 mL, 40.3 mmol)를 순차적으로 내부 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 이하에서 1시간 동안 교반한 후 10℃까지 승온하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 pH 측정기를 이용하여 pH 7.0-7.5를 확인한 후 감압 농축기를 사용하여 유기 용매를 제거하였다. 농축액을 EtOAc (50 mL)로 희석한 후 유기 층을 분리하였다. 수 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모두 합쳐서 MgSO4 (5 g)로 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 해당 잔사를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해하고 헥산 (10 mL)를 첨가하고 실온에서 5분간 교반하였다. 혼합물에 아이소프로필에터 (20 mL)를 가하고 30분간 교반하였다. 생성된 현탁액에 아이소프로필에터 (20 mL)를 추가로 가하고, 반응 용기를 0℃로 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고, 여과물을 아이소프로필에터 (10 mL)로 세정하였다. 여과된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 (4.38 g, 92%)을 흰색 고체로 얻었다.
단계 4: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일]-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 (화합물 c28 )
상기 언급된 실시예 1의 단계 4에 기술한 합성법대로 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-[7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일]테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트 (4.38 g, 7.12 mmol)를 이용하여 미정제의 표제 화합물을 얻었다. 해당 잔사를 EtOAc (45.3 mL)로 희석한 후 10분간 환류 교반하여 고체를 완전히 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 생성된 현탁액에 아이소프로필에터 (15.1 mL)를 10분간 적가하고 30분 (적가 시간 포함) 동안 교반하였다. 해당 아이소프로필에터 첨가 과정을 2회 반복한 후 반응 용기를 0℃로 냉각하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 여과물을 아이소프로필에터 (10 mL)로 세정하였다. 여과된 고체를 진공 오븐 (40℃, 18 시간)에서 건조하여 표제 화합물 (2.93 g, 수율: 92%, 순도: >99.5%)을 흰색 고체로 수득하였다. 이상의 단계 1~4의 합성 경로에 따른 실시예 2의 최종 화합물의 총 수율은 약 60%로 계산되었다
실험예 1: 자리옮김 반응 조건에 따른 수율 평가
Figure pat00050
(1) 아민계 용매를 사용하거나 또는 용매 없이 반응
출발물질로서 메틸 3-(알릴옥시)-5-브로모-2-클로로벤조에이트(화합물 c30)를 160℃에서 자리옮김 반응시켜 메틸 4-알릴-5-브로모-2-클로로-3-하이드록시벤조에이트(화합물 c31)를 수득하고 수율을 계산하였다.
이때 출발물질의 양과 반응 조건을 하기 표 1에 기재된 바와 같이 조절하고, 반응 용매로서 5M 다이에틸아민(DEA)을 사용하거나 또는 용매 없이 반응시켰다.
그 결과, 수율이 최대 67%에서 더 이상 높아지지 않았다.
시험
번호		 출발물질
정제여부		 출발물질
양 (g)		 반응 용매 반응
온도(℃)		 반응
시간(h)		 생성물
양 (g)		 수율
(%)
1 미정제 5 DEA (5M) 160 6 2.0 40
2 미정제 11.2 DEA (5M) 160 13 6.4 57
3 미정제 10.6 DEA (5M) 160 18 7.1 67
4 미정제 5.4 DEA (5M) 160 24 3.4 63
5 미정제 10 DEA (5M) 160 13 5.7 57
6 미정제 1 - 160 6 0.2 20
7 미정제 10 - 160 5 2.9 29
8 미정제 10 - 160 13 5.8 58
9 미정제 18.6 - 160 12.5 11.1 60
10 미정제 13.6 - 160 12 8.7 64
11 미정제 10 - 160 18 6.1 61
12 정제 10.5 - 160 12.5 4.8 46
13 정제 9.9 - 160 18 3.3 33
(2) 루이스 산을 첨가하여 반응
출발물질로서 메틸 3-(알릴옥시)-5-브로모-2-클로로벤조에이트(화합물 c30)를 용매에 녹이고 자리옮김 반응시킨 뒤, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-알릴-5-브로모-2-클로로-3-하이드록시벤조에이트(화합물 c31)를 수득하고 수율을 계산하였다.
이때 반응 용매 및 온도를 루이스 산을 하기 표 2에 기재된 바와 같이 조절하고, 루이스 산을 첨가 또는 미첨가하여 반응시켰다.
그 결과, 루이스 산인 다이이소부틸알루미늄 클로라이드((i-Bu)2AlCl) 또는 다이에틸알루미늄 클로라이드(Et2AlCl)를 첨가했을 경우 수율이 80%까지 상승하였다.
시험 번호 루이스 산 반응 용매 반응 온도 수율
1 BCl3 CH2Cl2 -25℃~rt 17%
2 (i-Bu)2AlCl 헥산/CH2Cl2 0℃~rt 71%
3 TiCl4 메틸이미다졸 rt 미반응
4 TiCl4 CH2Cl2 rt 미반응
5 - 물 rt 미반응
6 BF3.OEt2 CH2Cl2 0℃~rt 미반응
7 AlCl3 CH2Cl2 0℃~rt 35%
8 (i-Bu)2AlCl 헥산/CH2Cl2 0℃~rt 80%
9 Et2AlCl 헥산/CH2Cl2 0℃~rt 72%
실험예 2: 고리화 반응 조건에 따른 수율 평가
(1) 빌스마이어(Vilsmeier) 시약을 이용한 고리화
Figure pat00051
빌스마이어 시약 제조(제조시약A); 실온에서 N,N-다이메틸폼아미드(5.6 mL, 74.24 mmol)의 용액에 SOCl2(5.3 mL, 72.24 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 진공하에 농축하여 흡습성 백색 고형의 빌스마이어 시약을 수득하였다.
빌스마이어 시약 제조(제조시약B); 실온에서 N,N-다이메틸폼아미드(2.9 mL, 37.07 mmol)의 용액에 SOCl2(2.7 mL, 37.07 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 진공하에 농축하여 흡습성 백색 고형의 빌스마이어 시약을 수득하였다.
이후, DMF 중의 빌스마이어 시약의 혼합물에 DMF 중의 메틸 5-브로모-2-클로로-3-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)벤조에이트(화합물 c33)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 고리화 반응시켜 메틸 4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-카복실레이트(화합물 c34)를 수득하고 수율을 계산하였다.
이때 출발물질, 반응 온도 등을 하기 표 3에 기재된 바와 같이 조절하여 반응시켰다.
그 결과, 고리화된 생성물이 대체적으로 높은 수율로 얻어졌으며, 다만 출발물질이 불순한 경우 수율이 낮게 회수되었다.
시험
번호		 출발물질
성상		 출발물질
양		 빌스마이어
시약		 반응
온도		 생성물
색상		 생성물
양		 수율
1 갈색 고체 0.5 g Aldrich사 -20℃ 연황색 0.31 g 66%
2 갈색 고체 1.0 g 제조시약A -20℃ 연황색 0.66 g 70%
3 갈색 고체 5.4 g 제조시약A -20℃ 연황색 3.57 g 70%
4 백색 고체 1.0 g 제조시약A 0~15℃ 연황색 0.75 g 80%
5 갈색 점성 고체 1.0 g 제조시약A 0~15℃ 연황색 0.12 g 13%
6 갈색 고체 7.6 g 제조시약B 0~15℃ 연갈색 5.86 g 81%
(2) 이탈기를 이용한 고리화
Figure pat00052
출발물질로서 메틸 5-브로모-2-클로로-3-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)벤조에이트(화합물 c33)에 메실클로라이드(MsCl)을 용매와 함께 첨가하고 고리화 반응시켜 메틸 4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-카복실레이트(화합물 c34)를 수득하고 수율을 계산하였다.
이때 반응물 사용량, 첨가 방법, 반응 조건 등을 하기 표 4에 기재된 바와 같이 조절하여 반응시켰다.
그 결과, 간혹 높은 수율로 목적 화합물이 얻어지기도 하였으나, MsCl의 당량 조절과 적가에 따른 불편함이 있었다.

시험
번호
반응물
용매
첨가 방법
반응
온도
반응
시간		 생성물
(c34)
수율		 부생성물
(c34-1)
수율
1 MsCl 1.1 eq 피리딘/DCM 첨가 -18℃ 밤새 62% 34%
2 MsCl 3.3 eq 피리딘/DCM 2시간 적가 rt 밤새 19% 35%
3 MsCl 3.3 eq 피리딘/DCM 2시간 적가 rt 1시간 46% 47%
4 MsCl 1.2 eq 피리딘/DCM 2시간 적가 0℃ 1시간 51% 46%
5 MsCl 1.2 eq 피리딘/DCM 2시간 적가 55℃ 1시간 86% 9%
6 MsCl 1.1 eq 피리딘/DCM 미량 첨가 55℃ 1시간 71%
7 MsCl 1.1 eq 피리딘/DCM 미량 첨가 55℃ 1시간 56%
8 MsCl 1.1 eq 피리딘/DCM 2시간 적가 60℃ 1시간 90%
(3) 할로겐화물 또는 미츠노부 반응을 이용한 고리화
출발물질로서 메틸 5-브로모-2-클로로-3-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)벤조에이트(화합물 c33)를 할로겐화물 또는 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 통해 고리화 반응시켜 메틸 4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-카복실레이트(화합물 c34)를 수득하고 수율을 계산하였다.
이때, 할로겐화물을 이용한 고리화 반응에는 트라이페닐포스핀(PPh3), 이미다졸, 요오드(I2) 및 톨루엔이 조합된 시약이 사용되었고, 미츠노부 반응에는 트라이페닐포스핀(PPh3), 다이이소프로필아조다이카복실레이트(DIAD) 및 테트라하이드로푸란(THF)이 조합된 시약이 사용되었다.
그 결과, 수율이 약 60%까지 얻어졌으나, 반응 후 발생되는 부산물인 트라이페닐포스핀 옥사이드를 제거해야 하는 불편함이 있었다.
실험예 3: 환원 반응 조건에 따른 수율 평가
Figure pat00053
출발물질로서 메틸 4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-카복실레이트(화합물 c34)에 NaBH4(3 eq)를 첨가하고 또한 루이스 산을 첨가 또는 미첨가한 뒤 용매 중에서 실온에서 환원 반응시켜 (4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)메탄올(화합물 c35)을 수득하고 수율을 계산하였다. 또한 부생성물1(화합물 c35-1)의 양도 함께 측정하였다.
(1) 반응 용매 및 루이스 산 첨가량을 하기 표 5에 기재된 바와 같이 조절하여 반응시켰다. 그 결과, 반응 용매로서 THF/EtOH(1:1)을 사용할 경우에 가장 높은 수율로 생성물을 얻을 수 있었고, 루이스 산 없이 NaBH4만 사용하여도 95%의 좋은 수율을 나타내었다.
시험
번호		 반응 용매 NaBH4
(eq)		 루이스 산 반응 결과 (중량비)
(출발물질:생성물:부생성물1)
1 메탄올 3.0 - 68 : 31 : -
2 에탄올 3.0 - - : 77 : 21
3 THF/메탄올 (1:1) 3.0 - 52 : 43 : -
4 THF/에탄올 (1:1) 3.0 - - : 95 : -
5 THF/물 (1:1) 3.0 - 50 : 48 : -
6 다이옥산/물 (1:1) 3.0 - 42 : 57 : -
7 THF/메탄올 (1:1) 3.0 LiCl (1.5 eq) 52 : 43 : -
8 THF/에탄올 (1:1) 3.0 LiCl (1.5 eq) - : 93 : 6
(2) 루이스 산을 첨가하지 않고, 반응 용매 및 NaBH4 첨가량을 하기 표 6에 기재된 바와 같이 조절하여 반응시켰다. 그 결과, 반응 용매로서 THF/EtOH(1:1) 또는 THF/EtOH(2:1) 조건에서 NaBH4를 3 eq의 양으로 첨가할 때 부생성물 없이 95%의 좋은 수율을 나타내었다.
시험
번호		 반응물 NaBH4
(eq)		 반응 결과 (중량비)
(출발물질:생성물:부생성물1:부생성물2)
1 메탄올 3.0 68 : 31 : - : -
2 에탄올 3.0 - : 77 : 21 : -
3 THF/메탄올 (1:1) 3.0 52 : 43 : - : -
4 THF/에탄올 (1:1) 3.0 - : 95 : - : -
5 THF/물 (1:1) 3.0 50 : 48 : - : -
6 다이옥산/물 (1:1) 3.0 42 : 57 : - : -
7 THF/에탄올 (2:1) 3.0 - : 95 : - : -
8 THF/에탄올 (5:1) 3.0 30 : 60 : - : 10
9 THF/에탄올 (10:1) 3.0 - : 70 : - : 30
10 THF/에탄올 (1:1) 1.2 50 : 50 : - : -
11 THF/에탄올 (1:1) 1.5 25 : 75 : - : -
12 THF/에탄올 (2:1) 2.0 10 : 90 : - : -
13 THF/에탄올 (2:1) 1.2 21 : 53 : 25 : -
14 THF/에탄올 (2:1) 1.5 18 : 58 : 24 : -
15 THF/에탄올 (2:1) 2.0 17 : 63 : 19 : -
* 부생성물 2 : 미확인 물질
(3) 반응 용매, NaBH4 첨가량 및 루이스 산 첨가량을 하기 표 7에 기재된 바와 같이 조절하여 반응시켰다. 그 결과, 반응 용매로서 THF만 사용하거나 THF/i-PrOH을 사용할 경우에는 반응이 진행되지 않았다. 반면, 반응 용매로서 THF/에탄올을 사용할 경우, 루이스 산 없이 NaBH4만 사용하여도 95% 이상의 좋은 수율을 나타내었다.
시험
번호		 반응물 NaBH4
(eq)		 루이스 산 반응 결과 (중량비)
(출발물질:생성물:부생성물1)
1 THF 2.0 - 100 : - : -
2 에탄올/물 (4:1) 2.0 CaCl2 (1.0 eq) - : 60 : 40
3 THF/메탄올 (1:1) 3.0 CaCl2 (1.5 eq) 70 : 30 : -
4 THF/에탄올 (1:1) 2.4 CaCl2 (1.2 eq) - : 100 : -
5 THF/에탄올 (1:1) 3.0 CaCl2 (1.5 eq) - : 100 : -
6 THF/에탄올 (2:1) 3.0 - - : 100 : -
7 THF/이소프로판올 (1:1) 3.0 CaCl2 (1.5 eq) 100 : - : -
실험예 4: 결정형의 제조 및 분석
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물, 구체적으로, 상기 실시예 1의 단계 1 내지 14의 절차에 따라, 미정제의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화합물 c28)을 수득한 후, 다양한 용매 하에서 결정화 과정을 통해 결정을 제조한 후 분석하였다.
XRD 스펙트럼은 X-선 회절 분석기를 사용하여 통상의 방법에 따라 Cu-Kα 방사선 (파장, λ = 1.54056 Å)을 조사하여 분말 X-선 회절을 측정하였다. 시차주사열량(DSC)은 시차주사열량계를 이용하여 +1℃/분의 속도로 측정하였다.
(1) 톨루엔 용매를 이용한 결정의 제조
톨루엔을 이용한 결정화는, 상기 실시예 1의 단계 14의 절차의 후단에 기술된 것과 유사하다. 구체적으로, 미정제의 화합물 c28의 톨루엔(c28 무게대비 8배) 용액을 40℃에서 30분 동안 가열하여 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 실온에서 현탁액이 형성된 후 30분간 추가로 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 톨루엔(여과물의 부피의 2배)으로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 91.8%).
제조된 결정의 XRD 스펙트럼은 도 1과 같은 결정 형태(결정형 A)를 나타내었고, 특징적인 피크의 회절각(2θ), 결정면간 거리(d) 및 상대 강도(I/Io x 100)를 요약하면 표 8과 같다.
2θ (±0.2°) d (Å) I/Io (%) 2θ (±0.2°) d (Å) I/Io (%)
6.2 14.1 10.1 19.0 4.6 21.7
7.2 12.1 20.7 21.6 4.1 5.4
8.8 10.0 11.5 22.5 3.9 15.3
15.4 5.8 9.6 23.8 3.7 7.3
17.6 5.0 20.1 25.1 3.5 13.3
18.6 4.7 9.9
DSC 스펙트럼은 도 2에 나타낸 바와 같이, 해당 결정의 용융 흡열 피크를 확인할 수 있었다.
(2) 에틸아세테이트 용매를 이용한 결정의 제조
에틸아세테이트를 이용한 결정화는, 상기 실시예 6의 단계 4의 후단에 기술된 것과 유사하다. 구체적으로, 미정제의 화합물 c28의 에틸아세테이트(c28 무게대비 15배) 용액을 환류 교반하여 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 실온에서 현탁액이 형성된 후 30분 동안 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물에 이소프로필에테르(c28 무게대비 15배)를 30분에 걸쳐 적가하고, 실온에서 30분간 추가 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 0℃ 에틸아세테이트(c28 무게대비 2배)로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 88.3%). 제조된 결정의 XRD 스펙트럼 분석 결과, 실험예 4의 (1)과 동일한 결정 형태(결정형 A)를 나타내었다.
(3) 디클로로메탄 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 디클로로메탄(c28 무게대비 170배) 용액을 40℃로 가열하여 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 상기 실시예 6의 단계 4에서 수득한 화합물 c28 (10 mg, 시드)을 가한 후 12시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄(c28 무게대비 2배)으로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 50.1%). 제조된 결정의 XRD 스펙트럼 분석 결과, 실험예 4의 (1)과 동일한 결정 형태(결정형 A)를 나타내었다.
(4) 아세톤 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 아세톤(c28 무게대비 35배) 용액을 환류 교반하여 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 실온에서 현탁액이 형성된 후 3시간동안 추가로 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세톤(여과물의 부피의 2배)으로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 38.2%). 제조된 결정의 XRD 스펙트럼 분석 결과, 실험예 4의 (1)과 동일한 결정 형태(결정형 A)를 나타내었다.
(5) 아세토니트릴 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 아세토니트릴(c28 무게대비 10배) 용액을 60℃로 가열하여 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 실온에서 현탁액이 형성된 후 1시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴(여과물의 부피의 2배)로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 39.4%). 제조된 결정의 XRD 스펙트럼 분석 결과, 실험예 4의 (1)과 동일한 결정 형태(결정형 A)를 나타내었다.
(6) 2-프로판올 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 2-프로판올(c28 무게대비 10배) 용액을 60℃로 가열하여 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 실온에서 현탁액이 형성된 후 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 2-프로판올(c28 무게대비 5배)을 추가로 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 2-프로판올(여과물의 부피의 2배)로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 9.5%). 제조된 결정의 XRD 스펙트럼 분석 결과, 실험예 4의 (1)과 동일한 결정 형태(결정형 A)를 나타내었다.
(7) 테트라하이드로퓨란/디클로로메탄 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 테트라하이드로퓨란(c28 무게대비 5배) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하여 용해하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 농축된 잔사를 디클로로메탄(c28 무게대비 30배)으로 희석한 후 실온에서 교반하였다. 현탁액이 형성된 후 30분 동안 추가로 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄(여과물의 부피의 2배)으로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 65.3%). 제조된 결정의 XRD 스펙트럼 분석 결과, 실험예 4의 (1)과 동일한 결정 형태(결정형 A)를 나타내었다.
(8) 테트라하이드로퓨란/n-헥산 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 테트라하이드로퓨란(c28 무게대비 5배) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하여 용해하였다. 반응 혼합물에 n-헥산(c28 무게대비 10배)를 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 n-헥산(c28 무게대비 10배)을 추가로 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 반복적으로 반응 현탁액에 n-헥산(c28 무게대비 5배)을 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, n-헥산(여과물의 부피의 5배)으로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 99.6%). 제조된 결정의 XRD 스펙트럼 분석 결과, 실험예 4의 (1)과 동일한 결정 형태(결정형 A)를 나타내었다.
(9) 메탄올/증류수 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 메탄올(c28 무게대비 5배) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하여 용해하였다. 반응 혼합물에 증류수(c28 무게대비 10배)를 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 증류수(c28 무게대비 10배)를 추가로 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 증류수(여과물의 부피의 2배)로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 100%).
제조된 결정의 XRD 스펙트럼은 도 3과 같은 결정 형태(결정형 B)를 나타내었고, 특징적인 피크의 회절각(2θ), 결정면간 거리(d) 및 상대 강도(I/Io x 100)를 요약하면 표 9와 같다.
2θ (±0.2°) d (Å) I/Io (%) 2θ (±0.2°) d (Å) I/Io (%)
5.6 15.7 30.5 17.7 4.9 85.6
7.0 12.5 100 18.8 4.7 71.9
9.4 9.3 28.9 20.6 4.3 58.9
11.0 8.0 23.9 21.8 4.0 64.0
14.9 5.9 67.6 23.5 3.7 87.6
DSC 스펙트럼은 도 4에 나타낸 바와 같이, 해당 결정의 용융 흡열 피크를 확인할 수 있었다.
(10) 메탄올/n-헥산 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 메탄올(c28 무게대비 5배) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하여 용해하였다. 반응 혼합물에 n-헥산(c28 무게대비 15배)을 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 n-헥산(c28 무게대비 10배)을 추가로 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, n-헥산(여과물의 부피의 5배)으로 세척한 후, 진공 오븐 (50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 97.1%). 제조된 결정의 XRD 스펙트럼 분석 결과, 실험예 4의 (9)와 동일한 결정 형태(결정형 B)를 나타내었다.
(11) 메탄올/디클로로메탄/n-헥산 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 디클로로메탄/메탄올(c28 무게대비 20:1배) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하여 용해하였다. 반응 혼합물에 n-헥산(c28 무게대비 10배)을 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 n-헥산 (c28 무게대비 10배)을 추가로 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 반복적으로 반응 현탁액에 n-헥산(c28 무게대비 5배)을 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, n-헥산(여과물의 부피의 5배)으로 세척한 후, 진공 오븐 (50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 99.2%). 제조된 결정의 XRD 스펙트럼 분석 결과, 실험예 4의 (9)와 동일한 결정 형태(결정형 B)를 나타내었다.
(12) 테트라하이드로퓨란/톨루엔 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 테트라하이드로퓨란(c28 무게대비 5배) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하여 용해하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 농축 잔사를 톨루엔(c28 무게대비 30배)으로 희석한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 톨루엔(여과물의 부피의 2배)으로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 76.1%).
제조된 결정의 XRD 스펙트럼은 도 5와 같은 결정 형태(결정형 C)를 나타내었고, 특징적인 피크의 회절각(2θ), 결정면간 거리(d) 및 상대 강도(I/Io x 100)를 요약하면 표 10과 같다.
2θ (±0.2°) d (Å) I/Io (%) 2θ (±0.2°) d (Å) I/Io (%)
5.6 15.9 26.9 19.9 4.4 21.2
7.3 12.0 39.9 21.2 4.1 25.4
15.7 5.6 29.1 21.9 4.0 29.2
17.2 5.1 26.2 23.1 3.8 24.7
18.9 4.6 100.0
DSC 스펙트럼은 도 6에 나타낸 바와 같이, 해당 결정의 용융 흡열 피크를 확인할 수 있었다.
(13) 에탄올/증류수/n-헥산 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 에탄올(c28 무게대비 5배) 용액을 50℃로 가열하여 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 증류수(c28 무게대비 10배)를 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 증류수(c28 무게대비 10배)를 추가로 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 현탁액에 n-헥산(c28 무게대비 1배)을 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 증류수(여과물의 부피의 2배)로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 95.8%). 제조된 결정의 XRD 스펙트럼 분석 결과, 실험예 4의 (12)와 동일한 결정 형태(결정형 C)를 나타내었다.
(14) 에탄올/n-헥산 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 c28의 에탄올(c28 무게대비 5배) 용액을 50℃로 가열하여 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 n-헥산(c28 무게대비 5배)을 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 n-헥산(c28 무게대비 10배)을 추가로 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 반복적으로 반응 현탁액에 n-헥산(c28 무게대비 5배)을 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, n-헥산(여과물의 부피의 5배)으로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 96.5%).
제조된 결정의 XRD 스펙트럼은 도 7와 같은 결정 형태(결정형 D)를 나타내었고, 특징적인 피크의 회절각(2θ), 결정면간 거리(d) 및 상대 강도(I/Io x 100)를 요약하면 표 11과 같다.
2θ (±0.2°) d (Å) I/Io (%) 2θ (±0.2°) d (Å) I/Io (%)
5.5 15.8 6.1 18.9 4.6 31.3
7.2 12.2 17.5 20.0 4.4 5.2
15.3 5.7 12.7 21.1 4.2 6.6
17.2 5.1 9.8 22.5 3.9 3.3
17.6 5.0 9.8 25.1 3.5 2.9
DSC 스펙트럼은 도 8에 나타낸 바와 같이, 해당 결정의 용융 흡열 피크를 확인할 수 있었다.
실험예 5: 결정형의 안정성 확인
상시 실험예 4의 (2)에서 제조한 결정형을 이용하여 이의 가속(온도: 40±2℃, 상대습도: 75±5%) 및 장기(온도: 25±2℃, 상대습도: 60±5%) 시험 조건에서 3개월간 성상, 확인시험, 수분 함량, 비선광도, 유연물질 및 함량에서의 안정성 확인 시험을 수행하였다. 해당 안정성 확인 시험 결과를 표 12에 나타내었다.
항목 기준 초기 가속 1달 가속 3달 장기 3달
성상 흰색 또는 미백색 분말 흰색 분말 흰색 분말 흰색 분말 흰색 분말
확인시험 LC 일치 일치 일치 일치 일치
IR 일치 일치 일치 일치 일치
XRD 일치 일치 일치 일치 일치
수분 (%) 0.5이하 0.19 0.20 0.14 0.18 0.19
비선광도 (°) +37 내지 +41 38.0 37.9 38.9 38.8
유연물질 (%) 기타 개개 <0.1 0.05 0.05 0.05 0.05
함량 (%) 총 유연물질 <1.0 0.15 0.16 0.16 0.16
98.0 ~ 102.0 99.50 99.60 100.97 100.20
(1) 성상 시험은 가속 및 장기 조건에서 해당 결정형의 성상에 변화가 없음을 확인하였다.
(2) 확인시험은 대한약전 일반 시험법 중 적외선 스펙트럼 측정법과 액체크로마토그래피를 이용하여 시험했으며, 해당 결정형이 두 시험법에서 표준품과 같은 스펙트럼을 나타내는 것을 확인하였다.
<분석 조건>
- 컬럼: Capcdell-pak C18 MG (USPL1), 250×4.6 mm, 5 ㎛
- 온도: 35℃
- 검출기: 광-다이오드 배열 (PDA) 검출기 (측적파장: 225 nm)
- 유량: 1.0 mL/분
- 이동상: 완충액/메탄올 (25:75)
- 완충액: 인산이수소칼륨 1.36 g을 증류수 1000 mL에 녹인 후 인산을 사용하여 pH 3.0으로 조절.
(3) XRD 스펙트럼의 경우, 가속 및 장기 조건에서 해당 결정형의 변화가 없음을 확인할 수 있었다.
(4) 수분 함량 시험은 대한약전 일반시험법 중 수분 측정법에 따라 측정했을 때, 가속 및 장기 조건에서 해당 결정형은 함습 성질이 거의 없는 결과를 확인할 수 있었다.
(5) 비선광도 확인 시험을 통해 가속 및 장기 조건에서 해당 결정형의 구조적인 안정성을 확인할 수 있었다.
(6) 유연물질에서의 안정성 확인 시험은 대한약전의 일반시험법 중 액체크로마토그래피법으로 시험했다. 시료 용액의 분석 시간은 주피크 유지 시간의 3배까지 측정하며 공시험액에서 나타나는 모든 피크를 제외하고 계산식에 따라 표준액 (0.05 mg/mL) 및 시료 용액 (1 mg/mL)의 피크 면적을 산하였다. 그 결과, 가속 및 장기 조건에서 해당 결정형이 유연물질에서의 안정성을 확인할 수 있었다.
- 분석 조건: 실험예 5의 (2) 확인 시험의 액체크로마토그래피 분석 조건
- 계산식: 기타 개개 유연물질 (%) = (검액의 각 유연물질의 피크 면적 × 표준품 사용량 × 표준품 순도) / (표준액의 주피크의 피크면적 × 검체 사용량 × 희석배수)
(7) 함량 시험은 표준품의 메탄올 용액을 표준액(0.2 mg/mL)으로 하였고, 해당 결정형의 메탄올 용액을 검액 (1 mg/mL)으로 하였다. 시료 용액 및 표준액을 대한약전의 일반시험법 중 액체크로마토그래피법으로 시험하고 표준액 및 용액의 피크면적을 가지고 하기 계산식을 통해 계산하였다. 그 결과, 가속 및 장기 조건에서 해당 결정형의 함량의 변화가 거의 없는 안정성을 확인할 수 있었다.
- 분석 조건: 실험예 5의 (2) 확인 시험의 액체크로마토그래피 분석 조건
- 계산식: 기타 개개 유연물질 (%) = (검액의 주피크의 피크 면적 × 표준품 사용량 × 표준품의 순도) / [표준액의 주피크의 피크면적 × 검체 사용량 × (100 - 검체의 수분 함량)]

Claims (15)

  1. (1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 고리화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (2) 상기 화학식 4의 화합물을 알데하이드화 또는 아마이드화한 뒤 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키고 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (3) 상기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    Figure pat00054

    Figure pat00055

    상기 식에서,
    A는 산소(O) 또는 황(S)이고;
    n은 1 또는 2이고;
    PG는 보호기이고;
    X'는 할로겐 또는 C1-7알킬이고;
    X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이고;
    B는 (B-1)
    Figure pat00056
    또는 (B-2)
    Figure pat00057
    이되,
    이때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
    고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)이
    (i) 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3a의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 상기 화학식 3a의 화합물의 알릴기를 자리옮김 반응시키고 산화 또는 오존화 반응 이후 환원시켜 하기 화학식 3d의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (iii) 상기 화학식 3d의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    Figure pat00058

    상기 식에서, n, X 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 고리화 반응이 빌스마이어(Vilsmeier) 시약을 이용한 고리화 반응, 이탈기를 이용한 고리화 반응, 할로겐화물을 이용한 고리화 반응, 또는 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 이용한 고리화 반응인, 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (2)가 상기 화학식 4의 화합물을 알데하이드화하여 하기 화학식 4a의 화합물을 수득한 후, 이를 상기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    [화학식 4a]
    Figure pat00059

    상기 식에서, n, X 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (2)가 상기 화학식 4의 화합물을 아마이드화하여 하기 화학식 4b의 화합물을 수득한 후, 이를 상기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    [화학식 4b]
    Figure pat00060

    상기 식에서, n, X 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 방법이 상기 단계 (3) 이후에 알킬화 반응을 추가로 포함하고,
    상기 X'가 C1-7알킬인, 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (3)이, 상기 탈보호 및 환원 이후, 또는 상기 탈보호 및 환원 과정 중에, 글루코스가 β-형태인 화합물만을 분리하는 것을 추가로 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (3)이
    (3a-1) 상기 화학식 6의 화합물을 상기 화학식 7의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 7a의 화합물을 얻는 단계;
    (3a-2) 상기 화학식 7a의 화합물을 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 7d의 화합물을 얻는 단계;
    (3b) 상기 화학식 7d의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7e의 화합물을 얻는 단계; 및
    (3c) 상기 화학식 7e의 화합물에 보호기를 도입한 후 알콜, 에틸아세테이트, 또는 다이클로로메탄 중에서 가열하여 생성되는 침전물을 분리하고 탈보호시켜 β-형태만을 수득하는 단계로 수행되는 것인, 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    Figure pat00061

    상기 식에서, PG는 보호기이고; A, B, n 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (3)이
    (3a') 상기 화학식 6의 화합물을 상기 화학식 7의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시키고, 별도의 정제 없이 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 7d의 화합물을 얻는 단계;
    (3b') 상기 화학식 7d의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7e의 화합물을 얻는 단계; 및
    (3c') 상기 화학식 7e의 화합물에 보호기를 도입하여 β-형태만을 분리하고 탈보호시키는 단계로 수행되는 것인, 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    Figure pat00062

    상기 식에서, A, B, n 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (3)이
    (3a'') 상기 화학식 6의 화합물을 상기 화학식 7의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시키고, 별도의 정제 없이 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 7d의 화합물을 얻는 단계;
    (3b'') 상기 화학식 7d의 화합물에 보호기를 도입하여 하기 화학식 7f의 화합물을 얻는 단계; 및
    (3c'') 상기 화학식 7f의 화합물의 β-형태만을 분리하고 환원시킨 뒤 탈보호시키는 단계로 수행되는 것인, 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
    Figure pat00063

    상기 식에서, PG는 보호기이고; A, B, n 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 화학식 6의 화합물 1 당량 대비, 상기 화학식 7의 화합물 및 n-부틸리튬이 각각 1.5~2.5 당량 범위로 사용되는, 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 방법이, 상기 단계 (3) 이후에, 톨루엔, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란과 디클로로메탄의 혼합물, 및 테트라하이드로퓨란과 n-헥산의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 이용해 결정화하는 단계를 추가로 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 n이 1인, 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 A가 산소이고;
    상기 n이 1이고;
    상기 X'가 할로겐이고;
    상기 B가 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, C3-10사이클로알킬, 및 C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐인, 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  15. (1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 고리화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (2) 상기 화학식 4의 화합물을 알데하이드화 또는 아마이드화한 뒤 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키고 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    (3) 상기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시킨 후 환원시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
    (4) 상기 화학식 9의 화합물의 푸라노스 고리를 산성 조건에서 피라노스 고리로 형성한 뒤 보호기를 도입하여 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (5) 상기 화학식 10의 화합물을 티오우레아로 처리하고 C1-7알킬할라이드와 반응시킨 뒤 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1b의 화합물의 제조방법:
    Figure pat00064

    Figure pat00065

    Figure pat00066

    상기 식에서,
    R은 C1-7알킬티오이고;
    n은 1 또는 2이고;
    PG는 보호기이고;
    X'는 할로겐 또는 C1-7알킬이고;
    X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이고;
    B는 (B-1)
    Figure pat00067
    또는 (B-2)
    Figure pat00068
    이되,
    이때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
    고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
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