JP2020063314A - Compounds and methods for enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by e3 ubiquitin ligase - Google Patents

Compounds and methods for enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by e3 ubiquitin ligase Download PDF

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Abstract

To provide bifunctional compounds, which find utility as modulators of targeted ubiquitination and as inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins that are degraded and/or otherwise inhibited.SOLUTION: Compounds contain on one end a VHL ligand that binds to the VHL E3 ubiquitin ligase (defined as a ubiquitin ligand binding moiety) and on the other end a moiety that binds to a target protein (defined as a protein/polypeptide targeting moiety) such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. The compounds exhibit a broad range of pharmacological activities associated with dysregulated target protein activity.SELECTED DRAWING: None

Description

発明の分野
本発明は、標的ユビキチン化の調節因子として、特に様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の阻害剤として有用な、二官能性化合物に関し、これらのポリペプチドおよびタンパク質は本発明の二官能性化合物によって分解および/または別な方法で阻害される。特に、本発明は、一方の末端にVHL E3ユビキチンリガーゼに結合するVHLリガンド（ユビキチンリガンド結合部分または

Figure 2020063314
基と定義される）、および他方の末端に標的タンパク質に結合する部分（タンパク質/ポリペプチド標的指向部分または
Figure 2020063314
基と定義される）を、標的タンパク質/ポリペプチドがユビキチンリガーゼに近接して配置されて、そのタンパク質の分解（および阻害）を行うように含む化合物を目的とする。本発明は、標的ポリペプチドの分解/阻害に一致する、本発明の化合物に関連する広範囲の薬理活性を示す。 FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to bifunctional compounds useful as modulators of targeted ubiquitination, particularly as inhibitors of various polypeptides and other proteins, which polypeptides and proteins are bifunctional compounds of the invention. Degraded and / or otherwise inhibited by the compound. In particular, the invention relates to a VHL ligand (ubiquitin ligand binding moiety or
Figure 2020063314
Defined as a group), and at the other end a moiety that binds to the target protein (protein / polypeptide targeting moiety or
Figure 2020063314
(Defined as a group) is intended to include compounds in which the target protein / polypeptide is placed in close proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. The present invention exhibits a wide range of pharmacological activities associated with the compounds of the invention consistent with the degradation / inhibition of target polypeptides.

関連出願および助成金による支援
本出願は、2011年1月12日提出の、同じ表題の、仮出願US61/585,769の優先権の恩典を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。 Related Applications and Grant Assistance This application claims the benefit of priority of provisional application US 61 / 585,769, filed January 12, 2011, of the same title, the entire contents of which are hereby incorporated by reference. .

本発明は、米国立衛生研究所の助成金番号AI084140の下での政府支援を受けて行った。政府は本発明において一定の権利を有する。   This invention was made with government support under grant number AI084140 from the National Institutes of Health. The government has certain rights in this invention.

発明の背景
E3ユビキチンリガーゼ（そのうち、600以上はヒトで公知）1は、ユビキチン化のための基質特異性を付与し、特定のタンパク質基質に対するその特異性ゆえに、一般のプロテアソーム阻害剤3,4よりも魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガンドの開発は、部分的にはそれらがタンパク質-タンパク質相互作用を崩壊させなければならないという事実5により、困難であることが判明しているが、最近の開発はこれらのリガーゼに結合する特異的リガンドを提供している。タンパク質-タンパク質相互作用は、それらの接触表面積が大きく、関与する溝が浅い、または界面が平坦であることから、小分子を用いて標的とするのが難しいことがよく知られている。反対に、ほとんどの小分子薬物は、狭く、形がはっきりしたポケット内の酵素または受容体に結合する6。最初の小分子E3リガーゼ阻害剤であるヌトリン（nutlin）7の発見以来、アポトーシスタンパク質の阻害剤（IAP）8,9、SCFMet30 10、およびSCFCdc4 11を標的とするさらなる化合物が報告されているが、この分野はまだ発展途中である。 BACKGROUND OF THE INVENTION
E3 ubiquitin ligases (over 600 of which are known in humans) 1 confer substrate specificity for ubiquitination and are more attractive than common proteasome inhibitors 3,4 due to their specificity for specific protein substrates It is a therapeutic target. Development of E3 ligase ligands they partly protein - the 5 fact that must disrupt protein interaction, it has been found to be difficult, recent developments bind these ligases A specific ligand for It is well known that protein-protein interactions are difficult to target with small molecules due to their large contact surface area, shallow grooves involved or flat interfaces. In contrast, most small molecule drugs bind to enzymes or receptors in narrow, well-defined pockets 6 . Since the discovery of the first small molecule E3 ligase inhibitor, nutlin 7 , additional compounds targeting inhibitors of the apoptotic protein (IAP) 8,9 , SCF Met30 10 , and SCF Cdc4 11 have been reported. However, this field is still under development.

非常に興味深い治療上の可能性を有する1つのE3リガーゼは、E3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニットであるフォンヒッペル・リンダウ（VHL）腫瘍抑制因子で、これはまたエロンギンBおよびC、Cul2ならびにRbx1からなる12。VHLの主要な基質は、低酸素レベルに応答して、血管新生促進成長因子VEGFおよび赤血球誘導サイトカインのエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子、低酸素誘導因子1α（HIF-1α）である。HIF-1αは構成性に発現されるが、その細胞内レベルは、プロリルヒドロキシラーゼドメイン（PHD）タンパク質によるそのヒドロキシル化およびその後のVHL仲介ユビキチン化を介して、酸素正常状態では非常に低く維持される（図1）。 One E3 ligase with very interesting therapeutic potential is the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor, a substrate recognition subunit of the E3 ligase complex VCB, which also includes elongin B and C, Cul2 and 12 consisting of Rbx1. The major substrate of VHL is hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α), a transcription factor that upregulates genes such as the pro-angiogenic growth factor VEGF and the red blood cell-derived cytokine erythropoietin in response to hypoxic levels. . HIF-1α is constitutively expressed but its intracellular levels remain very low in normoxia through its hydroxylation by the prolyl hydroxylase domain (PHD) protein and subsequent VHL-mediated ubiquitination (Fig. 1).

合理的デザインを用いて、発明者らは、癌、慢性貧血および虚血における重要な標的である、E3リガーゼVCBの基質認識サブユニット、フォンヒッペル・リンダウ（VHL）の最初の小分子リガンドを生成した2。発明者らは、我々の最も強力なリガンドである15と共に、VHLの結晶構造も得、化合物がVHLの主要な基質である、転写因子HIF-1αの結合様式を模倣することを確認した。 Using rational design, we generate the first small molecule ligand of von Hippel-Lindau (VHL), a substrate recognition subunit of the E3 ligase VCB, a key target in cancer, chronic anemia and ischemia Done 2 . The inventors also obtained the crystal structure of VHL along with our most potent ligand, 15, and confirmed that the compound mimics the binding mode of the transcription factor HIF-1α, the major substrate of VHL.

VHLに結合したヒドロキシル化HIFペプチドの初期の生化学試験および構造試験から、ヒドロキシプロリンがこのタンパク質：タンパク質相互作用を仲介する上で重要な役割を果たすことが明らかになった。その研究の結果、本発明者らは、ヒドロキシル化HIFペプチド：VHL蛍光偏光（FP）結合検定を開発し、これで非ペプチド部分に隣接した中心ヒドロキシプロリン残基を有する、120を超える化合物を検定した。その研究に加えて、発明者らは、最上位の化合物の7つと複合したVHLの共結晶構造を開発した。これらのリガンド結合構造の分析は、本発明の二官能性化合物を生成するためのタンパク質結合部分に連結した次世代のVHLリガンドの設計/合成を駆り立てている。   Initial biochemical and structural studies of hydroxylated HIF peptides bound to VHL revealed that hydroxyproline plays a key role in mediating this protein: protein interaction. As a result of that work, we developed a hydroxylated HIF peptide: VHL fluorescence polarization (FP) binding assay that assayed over 120 compounds with a central hydroxyproline residue flanked by non-peptide moieties. did. In addition to that work, the inventors have developed a co-crystal structure of VHL complexed with seven of the top compounds. Analysis of these ligand binding structures has driven the design / synthesis of next generation VHL ligands linked to protein binding moieties to generate bifunctional compounds of the invention.

本発明の主な根本的理由は、我々のPROTAC（タンパク質分解標的指向キメラ）技術のための小分子E3リガーゼリガンドの必要性である。この技術は、標的タンパク質/ポリペプチドを、ユビキチン化およびその後のプロテアソーム分解のために、E3リガーゼに誘導する。いくつかの概念実証実験において、本発明者らは、VHLに結合するHIFからの短いペプチド配列を用いて、このアプローチの有用性を示した。より「薬物らしい」PROTACを作製するために、発明者らはHIFペプチドを「小分子」VHLリガンドで置き換え、したがってこのタンパク質分解に基づく治療法を提供する終点に向かう、ユビキチン化および分解のためにタンパク質をE3リガーゼに動員する手段を提供した。   The main underlying reason for the present invention is the need for small molecule E3 ligase ligands for our PROTAC (proteolytic targeting chimera) technology. This technique directs the target protein / polypeptide to E3 ligase for ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. In some proof-of-concept experiments, we demonstrated the utility of this approach with short peptide sequences from HIF that bind to VHL. To create a more “drug-like” PROTAC, we replace the HIF peptide with a “small molecule” VHL ligand, thus for ubiquitination and degradation towards an endpoint that provides this proteolytic-based therapeutic. It provided a means to mobilize proteins to E3 ligase.

発明の目的
本発明の目的は、内因性タンパク質を分解のためにE3ユビキチンリガーゼに動員するようはたらく化合物を提供することである。 Objects of the invention It is an object of the invention to provide compounds that act to recruit endogenous proteins to the E3 ubiquitin ligase for degradation.

本発明のさらなる目的は、患者または対象においてタンパク質分解を調節し、分解されたタンパク質を通じて調節される疾患の状況または状態を処置するために用いうる化合物を提供することである。   It is a further object of the invention to provide compounds that can be used to modulate proteolysis in patients or subjects and to treat disease states or conditions that are regulated through the degraded protein.

本発明の別の目的は、特に、好ましくはヒト患者または対象を含む、患者または対象の治療的処置のための阻害剤を含む、前述の調節因子に基づく薬学的組成物を提供することである。   Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition based on the aforementioned modulators, which comprises inhibitors, especially for the therapeutic treatment of patients or subjects, preferably including human patients or subjects. .

本発明の目的は、関心対象のタンパク質に結合する、タンパク質結合部分を決定するための方法を提供することでもある。   It is also an object of the present invention to provide a method for determining a protein binding moiety that binds a protein of interest.

本発明のさらに別の目的は、特にヒト系を含む、生物系において、本発明の化合物におけるタンパク質結合部分に結合する、内因性タンパク質を同定する方法を提供することである。   Yet another object of the invention is to provide a method of identifying an endogenous protein that binds to a protein binding moiety in a compound of the invention, in a biological system, especially including a human system.

本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物を用いて、生物系において関心対象のタンパク質の分解の効果を同定する方法を提供することである。   Yet another object of the present invention is to provide a method of using the compounds of the present invention to identify the effect of degradation of a protein of interest in a biological system.

本発明のさらに別の局面は、患者の処置法であって、標的タンパク質の分解が所期の治療効果を生じる方法を提供することである。   Yet another aspect of the present invention is to provide a method of treating a patient, wherein the degradation of the target protein produces a desired therapeutic effect.

本発明の別の目的は、第一医薬用途において用いうる化合物および組成物を提供することである。   Another object of the invention is to provide compounds and compositions that can be used in the first pharmaceutical application.

本発明のさらに別の局面は、患者を処置するために用いる化合物および/または組成物であって、標的タンパク質の分解が所期の治療効果を生じる化合物および/または組成物を提供することである。   Yet another aspect of the invention is to provide compounds and / or compositions used to treat a patient, wherein the degradation of the target protein produces a desired therapeutic effect. .

[本発明1001]
以下の化学構造の化合物：

Figure 2020063314
式中、Lはリンカー基であり、かつ
Figure 2020063314
はユビキチンリガーゼ結合部分であり、ここで該リンカー基は任意で
Figure 2020063314
基にさらに連結している。
[本発明1002]
以下の化学構造の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、
Figure 2020063314
はユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Figure 2020063314
は、ユビキチンリガーゼによって分解される標的タンパク質またはポリペプチドに結合し、
Figure 2020063314
基に直接もしくはリンカー部分Lを通じて、化学的に連結している化学部分（タンパク質標的部分）であるか、または
Figure 2020063314
は代わりに同じくユビキチンリガーゼ結合部分である
Figure 2020063314
基であり、これは
Figure 2020063314
基と同じでも異なっていてもよく、
Figure 2020063314
基に直接もしくはリンカー部分を通じて連結しており；かつ
Lは、存在してもしなくてもよく、存在する場合は、
Figure 2020063314
に化学的に（共有）結合するリンカー部分である。
[本発明1003]
Figure 2020063314
基である、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
Figure 2020063314
が以下の化学構造の基である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R1'は、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nOH、置換されていてもよい-(CH2)nSH、置換されていてもよい(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル基、Wが独立に存在しないかもしくはHであるエポキシド部分を含む置換されていてもよい(CH2)n-WCHOCHW-(C0〜C6)アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nCOOH、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nNR1R2、置換されていてもよい-(CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-SO2RS、置換されていてもよいS(O)RS、NO2、CN、またはハロゲン（F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl）であり；
R1およびR2はそれぞれ独立に、H、あるいは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基であり；
RSは、C1〜C6アルキル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基であり、
XおよびX'はそれぞれ独立に、C=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり、（好ましくはXおよびX'はいずれもC=Oであり）；
R2'は、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w（C1〜C6)アルキル基、置換されていてもよいR1NR2N-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリールまたは置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-XR2'-C1〜C6アルキル基；置換されていてもよい-XR2'-アリール基；置換されていてもよい-XR2'-ヘテロアリール基；置換されていてもよい-XR2'-複素環基であり；置換されていてもよく；
R3'は、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-複素環；-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-C1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-C1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-XR3'-C1〜C6アルキル基；置換されていてもよい-XR3'-アリール基；置換されていてもよい-XR3'-ヘテロアリール基；置換されていてもよい-XR3'-複素環基であり；置換されていてもよく；
ここでR1NおよびR2Nはそれぞれ独立に、H、1つもしくは2つのヒドロキシル基および3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよい-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリールもしくは-(CH2)n-複素環基であり；
Vは、O、S、またはNR1であり；
R1は上記と同じであり；
R1およびR1'はそれぞれ独立に、HまたはC1〜C3アルキル基であり；
XR2'およびXR3'はそれぞれ独立に、置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキル基であり、ここでXvは、H、ハロ、または置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；
各mは独立に0、1、2、3、4、5、6であり；
各m'は独立に0または1であり；
各nは独立に0、1、2、3、4、5、6であり；
各n'は独立に0または1であり；
各uは独立に0または1であり；
各vは独立に0または1であり；
各wは独立に0または1であり；かつ
ここで
Figure 2020063314
のR1'、R2'、R3'、X、およびX'の任意の1つもしくは複数は、直接もしくは該リンカー基を通じてのいずれかで該
Figure 2020063314
基に共有結合するよう修飾される。
[本発明1005]
Figure 2020063314
、および、
Figure 2020063314
基として存在する場合には
Figure 2020063314
が、それぞれ独立に以下の化学構造の基である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R1'、R2'、およびR3'のそれぞれは、上記本発明1004と同じであり、かつXは、C=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)2基であり、かつ
ここでR1'、R2'、およびR3'の任意の1つもしくは複数は、
Figure 2020063314
基にさらに共有結合しているリンカー基に結合するよう修飾される。
[本発明1006]
XがC=Oである、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R1'が、ヒドロキシル基、または化合物が活性化合物のプロドラッグ型であるようなヒドロキシルもしくはカルボキシル基に代謝されうる基である、本発明1004〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R1'が、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)であり、ここでnは0または1である、本発明1004〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R1'が、カルボン酸基、ヒドロキシル基、もしくはアミン基であるか、またはこれを含み、ヒドロキシル基、カルボン酸基、またはアミン基のそれぞれが、
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基への共有結合を提供するよう、さらに化学修飾することができる、本発明1004〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R2'が、置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール基、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、ここでR1は、HまたはCH3、好ましくはHであり；かつTは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、ここでメチレン基のそれぞれ1つは、置換されていてもよい1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；かつnは0、1、2、または3である、本発明1004〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
前記アリール基が、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基であり、ここで該フェニルまたはナフチル基が、
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基；ハロゲン；アミン；モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン；OH；SH；COOH；CH3；CF3；OMe；OCF3；NO2；CN基；または
Figure 2020063314
基に結合しているリンカー基と、任意でF、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基の少なくとも1つとで、それ自体が置換されていてもよいフェニル基；
置換されていてもよいナフチル基；
それぞれが
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい複素環
で置換されていてもよい、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
前記アリール基が、ヘテロアリール基で置換されていてもよいフェニル基である、本発明1010の化合物。
[本発明1013]
前記ヘテロアリールが、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、または置換されていてもよいピリジン基であり、ここで該ヘテロアリール基は
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1010の化合物。
[本発明1014]
前記イソキサゾールが、メチル置換イソキサゾールであり、前記オキサゾールがメチル置換オキサゾールであり、前記チアゾールがメチル置換チアゾールであり、前記ピロールがメチル置換ピロールであり、前記イミダゾールが、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾール、メトキシベンジルイミダゾール、オキシイミダゾール（oximidazole）、またはメチルオキシイミダゾールであり、前記ジアゾールがメチルジアゾールであり、前記トリアゾールがメチル置換トリアゾールであり、かつ前記ピリジン基が、ハロ置換ピリジン、メチル置換ピリジン基、またはピリジン基がフェニル基に酸素により連結しているオキサピリジン基である、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
前記アリール基が、複素環基で置換されていてもよいフェニル基である、本発明1010の化合物。
[本発明1016]
前記複素環基が、置換されていてもよいテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサン、チアン、ピロリジン、またはモルホリンである、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
前記複素環基が
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
前記複素環が、置換されていてもよいテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサン、チアン、ピロリジン、またはモルホリンである、本発明1010の化合物。
[本発明1019]
前記アリール基が、
ハロゲン；アミン；モノアルキルアミン；ジアルキルアミン；OH；SH；COOH；CH3；CF3；OMe；OCF3；NO2；もしくはCN基；
それ自体F、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基の少なくとも1つで置換されていてもよいフェニル基；
置換されていてもよいナフチル基；または
置換されていてもよいヘテロアリールもしくは複素環基
で置換されていてもよいフェニル基である、本発明1011の化合物。
[本発明1020]
前記置換されていてもよいヘテロアリールが、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいベンズイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ（好ましくは、F）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む置換されていてもよいピリジン基、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン、置換されていてもよいキノリン、あるいは置換されていてもよい以下の化学構造の基である、本発明1019の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREは、H、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）、または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよい複素環、好ましくは例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランで置換されていてもよく；
RPROは、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し、かつ
各nは独立に、0、1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1021]
前記置換されていてもよい複素環が、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群より選択される、本発明1019の化合物。
[本発明1022]
R3'が、置換されていてもよい-T-アリール、置換されていてもよい-T-ヘテロアリール、置換されていてもよい-T-複素環、置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり；かつTが、-(CH2)n-基、-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、または-(OCH2CH2)n-基であり、それらの基のそれぞれが1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；かつnが0、1、2、または3である、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
前記アリール基が、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基であり、ここで該フェニルまたはナフチル基は
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基、またはハロゲン基、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、もしくはS(O)2RS基で置換されていてもよく、ここでRSは、C1〜C6アルキル基、-(CH2)mNR1R2基、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、もしくは複素環基であり、そのそれぞれはフェニル環のオルト、メタ、またはパラ位で置換されていてもよく、あるいは前記アリール基が、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環で置換されていてもよく、それらの基のそれぞれは
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
前記ヘテロアリールが、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール基、置換されていてもよいピリジン基、または置換されていてもよいオキサピリジン基であり、ここで該ヘテロアリール基は
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
前記置換されていてもよいイソキサゾールがメチル置換イソキサゾールであり、前記置換されていてもよいオキサゾールがメチル置換オキサゾールであり、前記置換されていてもよいチアゾールがメチル置換チアゾールであり、前記置換されていてもよいイソチアゾールがメチル置換イソチアゾールであり、前記置換されていてもよいピロールがメチル置換ピロールであり、前記置換されていてもよいイミダゾールが、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾール、またはメトキシベンジルイミダゾールであり、前記置換されていてもよいオキシイミダゾールがメチルオキシイミダゾールであり、前記置換されていてもよいジアソールがメチルジアゾールであり、前記置換されていてもよいトリアゾール基がメチル置換トリアゾール基であり、前記置換されていてもよいピリジン基がハロ置換またはメチル置換ピリジンであり、かつ前記オキサピリジン基がフェニル基に酸素により連結している、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
前記複素環基が、置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサン、またはチアンである、本発明1023の化合物。
[本発明1027]
前記複素環基が
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
前記ヘテロアリール基が、置換されていてもよいキノリン、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、または置換されていてもよいピリジンである、本発明1022の化合物。
[本発明1029]
前記イソキサゾールがメチル置換イソキサゾールである、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
前記チオフェンがメチル置換チオフェンである、本発明1028の化合物。
[本発明1031]
前記ピリジンがメチル置換されている、本発明1028の化合物。
[本発明1032]
前記複素環基が、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサン、またはチアンからなる群より選択され、それらの基のそれぞれは
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1022の化合物。
[本発明1033]
前記ヘテロアリールが、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、メチルジアゾールである置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール基、置換されていてもよいピリジン基、または置換されていてもよいオキサピリジン基である、本発明1022の化合物。
[本発明1034]
前記置換されていてもよいイソキサゾールがメチル置換イソキサゾールであり、前記置換されていてもよいオキサゾールがメチル置換オキサゾールであり、前記置換されていてもよいチアゾールがメチル置換チアゾールであり、前記置換されていてもよいピロールがメチル置換ピロールであり、前記置換されていてもよいイミダゾールが、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾール、またはメトキシベンジルイミダゾールであり、前記置換されていてもよいオキシイミダゾールがメチルオキシイミダゾールであり、前記置換されていてもよいジアソールがメチルジアゾールであり、前記置換されていてもよいトリアゾール基がメチル置換トリアゾール基であり、前記置換されていてもよいピリジン基がハロ置換またはメチル置換ピリジンであり、かつ前記オキサピリジン基がフェニル基に酸素により連結している、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
前記ヘテロアリール基が、置換されていてもよいキノリン、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいベンズイミダゾール、置換されていてもよいベンゾジアゾール、置換されていてもよいベンズオキソフラン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1〜C6アルキル基) 、または置換されていてもよい2-、3、もしくは4-ピリジンであり、かつmが0、1、2、3、4、5、または6である、本発明1022の化合物。
[本発明1036]
前記ヘテロアリール基が、メチル置換オキサゾールまたはメチル基で置換されていてもよいトリアゾール、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1〜C6アルキル基または置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1〜C6アルキル基)である、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
前記複素環が、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびモルホリンからなる群より選択され、それらの基のそれぞれが置換されていてもよい、本発明1022の化合物。
[本発明1038]
Figure 2020063314
、および、
Figure 2020063314
基として存在する場合には
Figure 2020063314
が、それぞれ独立に以下の化学構造の基である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R1'はOHまたは患者もしくは対象においてOHに代謝されうる基であり；
R2'は、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アルキル基、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アリール基、置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET基、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アリール-HET基、または置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET-アリール基であり、
R1はHまたはC1〜C3アルキル基であり；
XR2'は、置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキル基であり；
R3'は、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-XR3'-アルキル基、置換されていてもよい-XR3'-アリール基、置換されていてもよい-XR3'-HET基、置換されていてもよい-XR3'-アリール-HET基、または置換されていてもよい-XR3'-HET-アリール基であり、
RS3'は、置換されていてもよいC1〜C10アルキル基、置換されていてもよいアリール基またはHET基であり；
R1'はHまたはC1〜C3アルキル基であり；
Vは、O、S、またはNR1'であり；
XR3'は、置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキル基であり；
Xvは、H、ハロ、あるいは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；
アルキルは置換されていてもよいC1〜C10アルキル基であり；
アリールは置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基であり；かつ
HETは、置換されていてもよいオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン、または以下の化学構造の基である：
Figure 2020063314
式中、Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETは、H、CN、NO2、ハロ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基であり；
RSSは、H、CN、NO2、ハロ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキルであり；
RUREは、H、C1〜C6アルキル、または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基、または3つまでのハロゲン、または置換されていてもよい複素環で置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaは上記と同じであり；
RPROは、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し、
m'は0または1であり；
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6であり、かつ
各n'は独立に0または1であり、
かつここで該
Figure 2020063314
基は
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基に共有結合している。
[本発明1039]
Figure 2020063314
、および、
Figure 2020063314
基として存在する場合には
Figure 2020063314
が、それぞれ独立に以下の化学構造の基である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R1'はOHまたは患者もしくは対象においてOHに代謝される基であり；
R2'は-NH-CH2-アリール-HETであり；
R3'は、-CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1基、または-CHRCR3'-R3P2基であり；
ここでRCR3'はC1〜C4アルキル基であり；
R3P1は、C1〜C3アルキル、置換されていてもよいオキセタン基、nが1もしくは2である-(CH2)nOCH3基、またはCH3CH2O-基がメタもしくはパラ位でフェニルに連結している
Figure 2020063314
基、または2もしくは3位でカルボニルに連結しているモルホリノ基であり；
R3P2は
Figure 2020063314
基であり、
ここでアリールはフェニルであり；
HETは置換されていてもよいチアゾールまたはイソチアゾールであり；
RHETはHまたはハロ基であり；かつ
ここで該
Figure 2020063314
基は
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基に共有結合している。
[本発明1040]
前記
Figure 2020063314
基が以下の化学構造の基である、本発明1039の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
ここで該
Figure 2020063314
基は
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基に共有結合している。
[本発明1039]
前記
Figure 2020063314
が下記である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、Xは、Cl、F、C1〜C3アルキル、または置換されていてもよい複素環であり；
R1およびR2はそれぞれ独立に、H、C1〜C3アルキル、またはフェニルであり；かつ
ここで該
Figure 2020063314
基はリンカー基でまたは
Figure 2020063314
基が任意で結合しているリンカー基で置換されている。
[本発明1040]
前記
Figure 2020063314
基が下記である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーであるかまたは
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり；かつ
Xは、H、F、Cl、C1〜C3アルキル、または複素環であり；
ここで該
Figure 2020063314
基はリンカー基でまたは
Figure 2020063314
基が任意で結合しているリンカー基で置換されている。
[本発明1041]
前記
Figure 2020063314
基が下記である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーであるかまたは
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであるか、リンカーであるかまたはアミド、エステル、エーテル、もしくはカルバマート基を通じて
Figure 2020063314
基に連結した
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり；
R1は、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキルまたは-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4はそれぞれ独立にH、C1〜C3アルキル、またはフェニルであり；かつ
Xは、H、F、Cl、C1〜C3アルキル、または置換されていてもよい複素環である。
[本発明1042]
前記
Figure 2020063314
基が下記である、本発明1001または1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
R1は、リンカー、またはアミド、エステル、エーテル、カルバマート、もしくは複素環式基を通じて
Figure 2020063314
基に連結した
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり；かつ
Rは、H、F、Cl、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、-O-C(O)NR3R4、または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立に、H、C1〜C3アルキル、またはフェニルである。
[本発明1043]
前記
Figure 2020063314
基が下記である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
Rは、リンカー、またはアミド、エステル、エーテル、カルバマート、もしくは複素環式基を通じて
Figure 2020063314
基に連結した
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり；かつ
各Xは独立に、H、F、Cl、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、複素環、-O-C(O)NR3R4、または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立に、H、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、またはフェニルである。
[本発明1044]
前記
Figure 2020063314
基が下記である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
Rは、リンカー、またはアミド、エステル、エーテル、カルバマート、もしくは複素環式基を通じて
Figure 2020063314
基に連結した
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり；
R1は、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立に、H、C1〜C3アルキル、またはフェニルであり；かつ
Xは独立に、H、F、Cl、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、または複素環基である。
[本発明1045]
前記
Figure 2020063314
基が下記である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
Rは、リンカー、またはアミド、エステル、エーテル、カルバマート、もしくは複素環式基を通じて
Figure 2020063314
基に連結した
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり；
R1は、H、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立に、H、C1〜C3アルキル、またはフェニルであり；かつ
各Xは独立に、H、F、Cl、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、または複素環である。
[本発明1046]
前記リンカー基Lが以下の基である、本発明1001〜1045のいずれかの化合物：
Figure 2020063314
式中、Zは
Figure 2020063314
をXに連結する基であり；かつ
XはZを基
Figure 2020063314
に連結している基である。
[本発明1047]
Zが、
存在しない（結合である）；-(CH2)i-O；-(CH2)i-S；-(CH2)i-N-R；
X1Y1がアミド基、またはウレタン基、エステルもしくはチオエステル基を形成する
Figure 2020063314
基；あるいは
Figure 2020063314
基であり
各Rは、H、またはC1〜C3アルキル、アルカノール基もしくは水溶性複素環式基であり、
各Yは独立に、結合、O、S、またはN-Rであり、
かつ各iは独立に0〜100である、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
iが1〜10である、本発明1047の化合物。
[本発明1049]
iが1〜5である、本発明1047の化合物。
[本発明1050]
前記水溶性複素環式基が、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジンである、本発明1047の化合物。
[本発明1051]
Xが
Figure 2020063314
基であり、
式中、各Dは独立に結合であるか（存在しない）、
Figure 2020063314
であり；
jは1〜100であり；
kは1〜100であり；
m'は1〜100であり；
nは1〜100であり；
X1は、O、S、またはN-Rであり；
RおよびYは本発明1032と同じであり；かつ
Figure 2020063314
は結合であるか、またはリンカー基に存在する場合ZをXに連結する連結基である、本発明1046〜1050のいずれかの化合物。
[本発明1052]
jが1〜10であり；kが1〜10であり、m'が1〜10であり、かつnが1〜10である、本発明1051の化合物。
[本発明1053]
Figure 2020063314
が結合であるか（存在しない）、ピペラジニル基、または
Figure 2020063314
基であり、
式中、X2は、O、S、NR4、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、またはOS(O)2Oであり；
X3は、O、S、CHR4、NR4であり；かつ
R4は、H、または1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基である、本発明1051または1052の化合物。
[本発明1054]
Figure 2020063314
が、
Figure 2020063314
基、アミド基、またはピペラジニル基である、本発明1051〜1053のいずれかの化合物。
[本発明1055]
前記
Figure 2020063314
基が、リンカー基を通じて
Figure 2020063314
基に共有結合するよう修飾されている、本明細書の親和性の表2または図15に記載の基である、本発明1001の化合物。
[本発明1056]
前記
Figure 2020063314
基が、リンカー基を通じて
Figure 2020063314
基に共有結合するよう修飾されている以下の化学構造：
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
の基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1057]
前記
Figure 2020063314
基が、リンカー基を通じて
Figure 2020063314
基に共有結合するよう修飾されている以下の化学構造：
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
の基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1058]
式中、R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの任意の1つまたは複数が
Figure 2020063314
基であり、
ここでLがリンカー基であり、かつ
Figure 2020063314
がタンパク質標的指向部分である、
本明細書の図19に示す化学構造の任意の1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1059]
R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの2つ以下が
Figure 2020063314
基であり、かつ基R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのその他が独立に、HまたはCH3基である、本発明1058の化合物。
[本発明1060]
基R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの1つだけが
Figure 2020063314
基であり、かつ基R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのその他が独立に、HまたはCH3基である、本発明1059の化合物。
[本発明1061]
前記その他の基R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCがそれぞれHである、本発明1060の化合物。
[本発明1062]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。
[本発明1063]
R7PCまたはR10PCのいずれかが
Figure 2020063314
基であり、かつR7PCまたはR10PCの他方がHである、本発明1062の化合物。
[本発明1064]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCは
Figure 2020063314
基である。
[本発明1065]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PC、R11PC R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。
[本発明1066]
R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHである、本発明1065の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1067]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R4PC、R7PC、R11PC R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。
[本発明1068]
R4PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの任意の1つが
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHである、本発明1067の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1069]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R3PC、R7PC、R11PC R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。
[本発明1070]
R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHである、本発明1070の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1071]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。
[本発明1072]
R7PCおよびR10PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつ他方の基はHである、本発明1071の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1073]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。
[本発明1074]
R7PCおよびR10PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつ他方の基はHであり、かつR8PCはHである、本発明1073の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1075]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。
[本発明1076]
R7PCおよびR10PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつR7PCおよびR10PCの他方はHであり、かつR8PCはHである、本発明1075の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1077]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。
[本発明1078]
R7PCおよびR10PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつ他方の基はHであり、かつR8PCはHである、本発明1077の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1079]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。
[本発明1080]
R7PCおよびR10PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつ他方の基はHである、本発明1079の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1081]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。
[本発明1082]
R7PCおよびR9PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつ他方の基はHである、本発明1081の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1083]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR14PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHであり、かつR12PCおよびR13PCのそれぞれはHまたはCH3である。
[本発明1084]
R7PCおよびR14PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつR7PCおよびR14PC基の他方はHであり、かつR12PCおよびR13PCのそれぞれはHである、本発明1083の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1085]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。
[本発明1086]
R7PCおよびR9PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつ他方の基はHである、本発明1085の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1087]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。
[本発明1088]
R7PCおよびR9PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつ他方の基はHである、本発明1087の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1089]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHであり、かつR9PCはHまたはCH3である。
[本発明1090]
R7PCおよびR10PCの1つが
Figure 2020063314
基であり、かつ他方の基はHであり、かつR9PCはHである、本発明1089の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1091]
前記リンカー基が約2から約20のエチレングリコール単位を含むポリエチレン基である、本発明1058〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1092]
前記ポリエチレングリコール基が約2から8の間のエチレングリコール単位を含む、本発明1091の化合物。
[本発明1093]
前記
Figure 2020063314
基がC1〜C12アルキルハロ基である、本発明1001〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1094]
前記アルキルハロ基がC2〜C10アルキルハロ基であり、ここで該ハロ基はClまたはBrである、本発明1093の化合物。
[本発明1095]
前記リンカー基が約2から約8のエチレングリコール単位のサイズ範囲のポリエチレングリコール基である、本発明1094の化合物。
[本発明1096]
前記
Figure 2020063314
基が標的タンパク質に結合する部分であり、ここで該標的タンパク質が、
触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞の運動性、膜融合、細胞連絡、生物プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への反応を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化および生物発生活性ならびに翻訳調節因子活性を含む）に関与するタンパク質
を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に直接関係があるタンパク質からなる群より選択される、本発明1001〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1097]
前記
Figure 2020063314
基が標的タンパク質に結合する部分であり、ここで該標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼタイプ、PDE IVホスホジエステラーゼタイプ4、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、酸化窒素（NO）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（MDR）、プロテインP-糖タンパク質（およびMRP）、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-アルファR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1（HSV-I）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（CMV）プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮成長因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5アルファレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドYおよび受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体（P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFのTrkA受容体、ベータ-アミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼA2およびEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択され、
さらなるタンパク質標的には、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABAゲート塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素イオンチャネルが含まれ、
さらなる標的タンパク質には、アセチル-CoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが含まれる、本発明1001〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1098]
前記
Figure 2020063314
基が、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、RAF受容体を標的とする化合物、FKBPを標的とする化合物、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、アリール炭化水素受容体を標的とする化合物、アンドロゲン受容体を標的とする化合物、エストロゲン受容体を標的とする化合物、甲状腺ホルモン受容体を標的とする化合物、HIVプロテアーゼを標的とする化合物、HIVインテグラーゼを標的とする化合物、HCVプロテアーゼを標的とする化合物、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2を標的とする化合物である、本発明1001〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1099]
前記
Figure 2020063314
基が下記である、本発明1001〜1092のいずれかの化合物：
YKB
N-[4-(3H-イミダゾ[4,5-C]ピリジン-2-イル)-9H-フルオレン-9-イル]-スクシンアミド
Figure 2020063314
リンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基が末端アミド基を介して結合される誘導体化がなされ；
p54
8-[(2,4-ジメチルフェニル)スルファニル]-3-ペンタ-4-イン-1-イル-3H-プリン-6-アミン
Figure 2020063314
リンカー部分が末端アセチレン基を介して結合されうる誘導体化がなされ；
以下の構造を有する(5-[2,4-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)フェニル]-N-エチル-4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]イソキサゾール-3-カルボキサミド)：
Figure 2020063314
リンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基がアミド基を介して結合される誘導体化がなされ；
以下の構造を有するHsp90阻害剤PU3：
Figure 2020063314
リンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基がブチル基を介して結合される誘導体化がなされ；
誘導体化したHsp90阻害剤ゲルダナマイシン（(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-ヒドロキシ-8,14,19-トリメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]、
17-アルキルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン（17-AAG）、または
17-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン（17-DMAG））、ここでリンカーはアミド基を介して結合され得；
チロシンキナーゼ阻害剤エルロチニブ（誘導体化）
Figure 2020063314
ここでリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基としてのRはエーテル基を介して結合されており；
キナーゼ阻害剤スニチニブ（誘導体化）：
Figure 2020063314
ここでRはピロール部分に結合されたリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
キナーゼ阻害剤ソラフェニブ（誘導体化）
Figure 2020063314
ここでRはフェニル部分に結合されたリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
キナーゼ阻害剤ダサチニブ（誘導体化）
Figure 2020063314
ここでRはピリミジンに結合されたリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
であり；
キナーゼ阻害剤ラパチニブ（誘導体化）
Figure 2020063314
ここでリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基はスルホニルメチル基の末端メチルを介して結合されており；
キナーゼ阻害剤U09-CX-5279（誘導体化）
Figure 2020063314
U09
CX-5279
3-(シクロプロピルアミノ)-5-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸
ここでリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基は、アミン（アニリン）、カルボン酸、またはシクロプロピル基を介して結合されており；
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤Y1WおよびY1X（誘導体化）：
Figure 2020063314
YIX
1-エチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
ここでリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基はプロピル基を介して結合されており；
Figure 2020063314
YIW
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
リンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基がプロピル基またはブチル基を介して結合される誘導体化がなされ；
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤6TPおよびOTP（誘導体化）
Figure 2020063314
6TP
4-アミノ-2-[4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]-N-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドチエノピリジン19
ここでリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基はアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合されており；
Figure 2020063314
OTP
4-アミノ-N-メチル-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドチエノピリジン8
ここでリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基はアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合されており；
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤07U（誘導体化）：
Figure 2020063314
07U
2-メチル-N〜1〜-[3-(ピリジン-4-イル)-2,6-ナフチリジン-1-イル]プロパン-1,2-ジアミン
ここでリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基は二級アミンまたは末端/一級アミノ基を介して結合されており；
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤YCF（誘導体化）：
Figure 2020063314
ここでリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基は末端ヒドロキシル基のいずれかを介して結合されており；
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤XK9およびNXP（誘導体化）：
Figure 2020063314
XK9
N-{4-[(1E)-N-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)エタンヒドラゾノイル]フェニル}-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2020063314
NXP
N-{4-[(1E)-N-カルバムイミドイルエタンヒドラゾノイル]フェニル}-1H-インドール-3-カルボキサミド
リンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基が末端ヒドロキシル基（XK9）またはヒドラゾン基（NXP）を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤アファチニブ（N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド）、
リンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基が脂肪族アミン基を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤ホスタマチニブ（[6-({5-フルオロ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-4-イル]メチルリン酸二ナトリウム6水和物）、
リンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基がメトキシ基を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ（N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン）、
リンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基がメトキシまたはエーテル基を介して結合される誘導体化がなされ；
Figure 2020063314
キナーゼ阻害剤レンバチニブ（4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ]-7-メトキシ-キノリン-6-カルボキサミド）、
リンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基がシクロプロピル基を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤バンデタニブ（N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン）、
リンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基がメトキシまたはヒドロキシル基を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ（プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド）、
リンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基がスルホニルプロピル基を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤グリベック（誘導体化）：
Figure 2020063314
ここでリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基としてのRはアミド基またはアニリンアミン基を介して結合されており；
キナーゼ阻害剤パゾパニブ（誘導体化）（VEGFR3阻害剤）：
Figure 2020063314
ここでリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基としてのRはフェニル部分に、またはアニリンアミン基を介して結合されており；
キナーゼ阻害剤AT-9283（誘導体化）オーロラキナーゼ阻害剤
Figure 2020063314
ここでRはフェニル部分に結合されたリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
キナーゼ阻害剤TAE684（誘導体化）ALK阻害剤
Figure 2020063314
ここでRはフェニル部分に結合されたリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
キナーゼ阻害剤ニロチニブ（誘導体化）Abl阻害剤：
Figure 2020063314
ここでRはフェニル部分またはアニリンアミン基に結合されたリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
キナーゼ阻害剤NVP-BSK805（誘導体化）JAK2阻害剤
Figure 2020063314
ここでRはフェニル部分またはジアゾール基に結合されたリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
キナーゼ阻害剤クリゾチニブ（誘導体化）Alk阻害剤
Figure 2020063314
ここでRはフェニル部分またはジアゾール基に結合されたリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
キナーゼ阻害剤JNJ（誘導体化）FMS阻害剤
Figure 2020063314
ここでRはフェニル部分に結合されたリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
キナーゼ阻害剤フォレチニブ（誘導体化）Met阻害剤
Figure 2020063314
ここでRはフェニル部分またはキノリン部分上のヒドロキシルもしくはエーテル基に結合されたリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤PTP1B（誘導体化）；
Figure 2020063314
ここでリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基はRで結合されており；
チロシンホスファターゼのSHP-2ドメインの阻害剤（誘導体化）：
Figure 2020063314
ここでリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基はRで結合されており；
BRAF（BRAFV600E）/MEKのキナーゼ阻害剤（誘導体化）：
Figure 2020063314
ここでリンカーLまたは
Figure 2020063314
基はRで結合されており；
チロシンキナーゼABLの阻害剤（誘導体化）
Figure 2020063314
ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
MDM2阻害剤ヌトリン3、ヌトリン2、ヌトリン1、またはトランス-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン（誘導体化）、
トランス-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン、
ここでリンカー部分Lまたは
Figure 2020063314
基はヒドロキシ基を介して結合されており；
ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物Brd2、Brd3、Brd4
タンパク質標的：Brd2、Brd3、Brd4
Figure 2020063314
ここでRはリンカーL基または
Figure 2020063314
基であり；
HDAC阻害剤
Figure 2020063314
ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤BIX-01294またはUNC0244（誘導体化）；
Figure 2020063314
ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
Figure 2020063314
ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基であり；
アザシチジン（4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン）、
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がヒドロキシまたはアミノ基を介して結合される誘導体化がなされ；および
デシタビン（4-アミノ-1-(2-デオキシ-b-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン）、
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がヒドロキシ基またはアミノ基のいずれかを介して結合される誘導体化がなされ；
下記からなる群より選択される血管形成阻害剤：
GA-1（誘導体化）；
エストラジオール（誘導体化）；
ジヒドロキシテストステロン（誘導体化）；
オバリシン（誘導体化）、
フマギリン（誘導体化）；
下記からなる群より選択される免疫抑制化合物：
AP21998（誘導体化）；
ヒドロコルチゾン、プレドニソン、プレドニソロン、およびメチルプレドニソロンを含むグルココルチコイド（ここでリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が結合される誘導体化がなされ）、およびジプロピオン酸ベクロメタゾン（ここでリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基は結合されており）；
メトトレキセート、
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が末端ヒドロキシルのいずれかに結合される誘導体化がなされ；
シクロスポリン、
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がブチル基のいずれかで結合される誘導体化がなされ；
タクロリムス（FK-506）およびラパマイシン、
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がメトキシ基の1つで結合される誘導体化がなされ；
アクチノマイシン、
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がイソプロピル基の1つで結合される誘導体化がなされ；
アピゲニン、SR1およびLGC006からなる群より選択されるアリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物、
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基に結合されるように誘導体化がなされ；
以下の化学構造のRAF受容体（キナーゼ）を標的とする化合物：
Figure 2020063314
PLX4032、
以下の化学構造のFKBPを標的とする化合物：
Figure 2020063314
、ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基を示し；
以下の化学構造のアンドロゲン受容体（AR）を標的とする化合物：
Figure 2020063314
、ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基を示し；
以下の化学構造のアンドロゲン受容体のSARMリガンド：
Figure 2020063314
、ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基を示し；
以下の化学構造のアンドロゲン受容体リガンドDHT：
Figure 2020063314
、ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基を示し；
以下の化学構造のエストロゲン受容体（ER）を標的とする化合物：
Figure 2020063314
ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基を示し；
以下の化学構造の甲状腺ホルモン受容体（TR）を標的とする化合物：
Figure 2020063314
、ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基を示し、かつMOMOはメトキシメトキシ基を示し；
以下の化学構造のHIVプロテアーゼを標的とする化合物：
Figure 2020063314
、ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基を示し；
以下の化学構造のHIVインテグラーゼの阻害剤：
Figure 2020063314
、「R」がリンカー結合の可能性がある部位を示す誘導体化がなされ、
Figure 2020063314
、ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基を示し；
以下の化学構造のHCVプロテアーゼを標的とする化合物：
Figure 2020063314
、ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基を示し；
および
以下の化学構造のアシル-タンパク質チオエステラーゼ-1および-2（APT1およびAPT2）を標的とする化合物：
Figure 2020063314
、ここでRはリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基を示す。
[本発明1100]
前記
Figure 2020063314
基が
Figure 2020063314
基であり、ここでwは0から3である、本発明1001〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1101]
wが1である、本発明1100の化合物。
[本発明1102]
以下の化学構造：
Figure 2020063314
Figure 2020063314
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1103]
本発明1001〜1102のいずれかの化合物の有効量を、薬学的に許容される担体、添加物、または賦形剤との組み合わせで、および任意で追加の生物活性剤とのさらなる組み合わせで含む、薬学的組成物。
[本発明1104]
前記追加の生物活性剤が抗癌剤である、本発明1103の組成物。
[本発明1105]
前記追加の生物活性剤が抗ウイルス剤である、本発明1103の組成物。
[本発明1106]
前記抗ウイルス剤が抗HIV剤である、本発明1105の組成物。
[本発明1107]
前記抗ウイルス剤が抗HCV剤である、本発明1105の組成物。
[本発明1108]
前記抗癌剤が、
エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244（ARRY-142886）、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1調節因子、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ（mek）阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ（seliciclib）；PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258、）；3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、［D-Ser(But)6,Azgly10］の酢酸塩（ピロ-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩［C59H84N18Oi4-(C2H4O2)xここでx＝1〜2.4］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714；TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ（lapatanib）、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、エルビタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ；アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アルンサクリン（arnsacrine）、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（BCG）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-シス-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン（5-deooxyuridine）、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモホルを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB（epithilone B）、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（zolendronate）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン（ibritgumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（editronate）、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ（Edwina-asparaginase）、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物
からなる群より選択される、本発明1104の組成物。
[本発明1109]
前記抗HIV剤が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、またはそれらの混合物である、本発明1106の組成物。
[本発明1110]
それを必要とする患者において標的タンパク質のタンパク質活性を調節する方法であって、該患者に本発明1001〜1092のいずれかの化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1111]
前記標的タンパク質が、
触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞の運動性、膜融合、細胞連絡、生物プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への反応を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化および生物発生活性ならびに翻訳調節因子活性を含む）に関与するタンパク質
を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に直接関係があるタンパク質からなる群より選択される、本発明1110の方法。
[本発明1112]
前記標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼタイプ、PDE IVホスホジエステラーゼタイプ4、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、酸化窒素（NO）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミミダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（MDR）、プロテインP-糖タンパク質（およびMRP）、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-アルファR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューオキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1（HSV-I）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（CMV）プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮成長因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5アルファレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体（P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFのTrkA受容体、ベータ-アミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼA2およびEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択され、
さらなるタンパク質標的には、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABAゲート塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、塩素イオンチャネル、アセチル-CoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが含まれる、本発明1110の方法。
[本発明1113]
タンパク質活性の調節不全が疾患の状況または状態の原因である、患者の疾患の状況または状態を処置する方法であって、該患者の該タンパク質活性を調節するために、該患者に本発明1001〜1092のいずれかの化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1114]
前記疾患の状況または状態が、喘息、多発性硬化症、癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、小児脂肪便症、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（PKD1）または4（PKD2） プラダーウィリー症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群である、本発明1113の方法。
[本発明1115]
前記疾患の状況または状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥活動過剰障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠性心疾患、痴呆、うつ、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、狼蒼、代謝症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、分裂病、卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥーレット症候群、血管炎である、本発明1113の方法。
[本発明1116]
前記疾患の状況または状態が、セルロプラスミン欠乏症、II型軟骨無発生症、軟骨無形成症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、腺腫様多発結腸ポリープ、ALA脱水酵素欠乏症、アデニロコハク酸リアーゼ欠乏症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠乏症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、アルファ1-アンチトリプシン欠損症、アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全、ALA脱水酵素欠乏症、アンダーソン・ファブリ病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル・リンダウ病）、アペール症候群、くも指（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群#関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、II型神経線維腫症、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン症候群、ベータ-サラセミア両側性聴神経線維腫症（II型神経線維腫症）、第V因子ライデン血栓形成傾向、ブロッホ・ザルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、広母指-母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病/青銅色硬変（ヘモクロマトーシス）、延髄脊髄筋萎縮（ケネディ病）、ビュルガー・グリッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠乏）、CGD慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、ネコなき症候群、CAVD（先天性輸精管欠如）、カイラー心臓面症候群（CBAVD）、CEP（先天性赤血球生成性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨無形成症）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性大腸腺腫症）、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血（ベータ-サラセミア）、銅蓄積病（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルゾン症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイナート症候群（筋緊張性ジストロフィー）、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成（ストラドウィック型）、筋ジストロフィー、デュシェンヌおよびベッカー型（DBMD）、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性神経病、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症、V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠乏、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸シンターゼ欠乏、赤血球増殖性ポルフィリン症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球増殖性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧力感受性神経障害、原発性肺高血圧症（PPH）、膵臓の線維嚢胞性疾患、脆弱X染色体症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド・ストランドベリー症候群（弾力線維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤血球増殖性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症（HEP）、ヒッペル・リンダウ病（フォンヒッペル・リンダウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症症候群（早老症）、アンドロゲン過剰症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー・アストリー症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成、まだら痴呆、ランガー・サルディーノ軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、クニースト異形成を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュエンク症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスレー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨無形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群（パイフェル症候群）、オスラー-ウェーバー-ランデュ病、ポイツ・ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症（マッキューン・オールブライト症候群）、ポイツ・ジェガース症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧症、一次性老年性変性痴呆、プリオン病、早老症（ハッチンソン・ギルフォード早老症候群）、進行性舞踏病、慢性遺伝性（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位筋緊張性ジストロフィー、肺動脈高血圧症、PXE（弾力線維性仮性黄色腫）、Rb（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（I型神経線維腫症）、反復性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レビー症候群、発育遅延および黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症（SADDAN）、リー・フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病、および副腎（SBLA）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、SDAT、先天性SED（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型SED（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、SEDc（先天性脊椎骨端異形成症）SEMD、ストラドウィック型（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、言語およびコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠乏、ベータ-サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（圧迫性麻痺の傾向を伴う遺伝性ニューロパチー）、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群（トリプルX症候群）、21番染色体トリソミー（ダウン症候群）、トリソミーX、VHL症候群（フォンヒッペル・リンダウ病）、視覚障害および盲目（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、マイクロ症候群（Warburg Sjo Fledelius syndrome）、ワイセンバーチャー・ツバイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイセンバーチャー-ツバイミュラー症候群および色素性乾皮症である、本発明1113の方法。
[本発明1117]
前記疾患の状況が癌である、本発明1113の方法。
[本発明1118]
前記癌が、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺、および胃の癌；白血病；良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起細胞腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、および奇形癌腫である、本発明1117の方法。
[本発明1119]
前記癌が、T細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫（T-LL）、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色体陽性CMLである、本発明1117の方法。
[本発明1120]
前記疾患の状況がHIV感染症である、本発明1113の方法。
[本発明1121]
前記疾患の状況がHCV感染症である、本発明1113の方法。
[本発明1122]
本発明1001〜1092のいずれかの化合物を含む、化合物ライブラリ。
[本発明1123]
細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を認識する、標的指向部分を含む化合物を同定するための、本発明1122の化合物のライブラリをスクリーニングする方法であって、
細胞を該化合物のライブラリと共にインキュベートする段階；
細胞の所定の機能をモニターする段階；および
細胞の所定の機能を変化させる該ライブラリからの1つまたはいくつかの化合物を同定する段階
を含む、方法。
[本発明1124]
細胞の所定の機能を変化させるいくつかの化合物が同定され；該細胞が該化合物群からの化合物と共にインキュベートされ；細胞の所定の機能がモニターされ；かつ細胞の所定の機能を変化させる化合物が同定され、ここで同定された化合物が所定の機能に関連する前記標的タンパク質を認識する標的指向部分を含む、本発明1124の方法。
[本発明1125]
細胞中の標的タンパク質を分解する方法であって、該細胞を有効量の本発明1001〜1092のいずれかの化合物に曝露する段階を含む、方法。
[本発明1126]
それを必要とする患者において標的タンパク質を分解する方法であって、該患者に本発明1001〜1092のいずれかの化合物の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1127]
前記標的タンパク質が、熱ショックタンパク質90、キナーゼ、ホスファターゼ、MDM2、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質、HDAC、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ、RAF受容体、FKBP、VEGF、アリール炭化水素受容体、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、HIVプロテアーゼ、HIVインテグラーゼ、HCVプロテアーゼ、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2である、本発明1125の方法。
[本発明1128]
前記標的タンパク質が、熱ショックタンパク質90、キナーゼ、ホスファターゼ、MDM2、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質、HDAC、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ、RAF受容体、FKBP、VEGF、アリール炭化水素受容体、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、HIVプロテアーゼ、HIVインテグラーゼ、HCVプロテアーゼ、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2である、本発明1126の方法。
[本発明1129]
第一医薬用途における本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用。
[本発明1130]
それを必要とする患者において標的タンパク質のタンパク質活性を調節するための、本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用であって、該患者に本発明1001〜1092のいずれかの化合物の一定量を該患者に投与する段階を含む、使用。
[本発明1131]
前記標的タンパク質が、
触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞の運動性、膜融合、細胞連絡、生物プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への反応を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化および生物発生活性ならびに翻訳調節因子活性を含む）に関与するタンパク質
を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に直接関係があるタンパク質からなる群より選択される、本発明1130の使用。
[本発明1132]
前記標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼタイプ、PDE IVホスホジエステラーゼタイプ4、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、酸化窒素（NO）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミミダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（MDR）、プロテインP-糖タンパク質（およびMRP）、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-アルファR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューオキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1（HSV-I）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（CMV）プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮成長因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5アルファレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体（P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFのTrkA受容体、ベータ-アミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼA2およびEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択され、
さらなるタンパク質標的には、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABAゲート塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、塩素イオンチャネル、アセチル-CoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが含まれる、本発明1130の使用。
[本発明1133]
タンパク質活性の調節不全が疾患の状況または状態の原因である、患者の疾患の状況または状態を処置するための、本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用。
[本発明1134]
前記疾患の状況または状態が、喘息、多発性硬化症、癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、小児脂肪便症、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（PKD1）または4（PKD2） プラダーウィリー症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群である、本発明1133の使用。
[本発明1135]
前記疾患の状況または状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥活動過剰障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠性心疾患、痴呆、うつ、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、狼蒼、代謝症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、分裂病、卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥーレット症候群、血管炎である、本発明1133の使用。
[本発明1136]
前記疾患の状況または状態が、セルロプラスミン欠乏症、II型軟骨無発生症、軟骨無形成症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、腺腫様多発結腸ポリープ、ALA脱水酵素欠乏症、アデニロコハク酸リアーゼ欠乏症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠乏症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、アルファ1-アンチトリプシン欠損症、アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全、ALA脱水酵素欠乏症、アンダーソン・ファブリ病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル・リンダウ病）、アペール症候群、くも指（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群#関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、II型神経線維腫症、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン症候群、ベータ-サラセミア両側性聴神経線維腫症（II型神経線維腫症）、第V因子ライデン血栓形成傾向、ブロッホ・ザルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、広母指-母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病/青銅色硬変（ヘモクロマトーシス）、延髄脊髄筋萎縮（ケネディ病）、ビュルガー・グリッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠乏）、CGD慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、ネコなき症候群、CAVD（先天性輸精管欠如）、カイラー心臓面症候群（CBAVD）、CEP（先天性赤血球生成性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨無形成症）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性大腸腺腫症）、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血（ベータ-サラセミア）、銅蓄積病（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルゾン症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイナート症候群（筋緊張性ジストロフィー）、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成（ストラドウィック型）、筋ジストロフィー、デュシェンヌおよびベッカー型（DBMD）、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性神経病、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症、V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠乏、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸シンターゼ欠乏、赤血球増殖性ポルフィリン症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球増殖性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧力感受性神経障害、原発性肺高血圧症（PPH）、膵臓の線維嚢胞性疾患、脆弱X染色体症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド・ストランドベリー症候群（弾力線維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤血球増殖性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症（HEP）、ヒッペル・リンダウ病（フォンヒッペル・リンダウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症症候群（早老症）、アンドロゲン過剰症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー・アストリー症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成、まだら痴呆、ランガー・サルディーノ軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、クニースト異形成を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュエンク症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスレー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨無形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群（パイフェル症候群）、オスラー-ウェーバー-ランデュ病、ポイツ・ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症（マッキューン・オールブライト症候群）、ポイツ・ジェガース症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧症、一次性老年性変性痴呆、プリオン病、早老症（ハッチンソン・ギルフォード早老症候群）、進行性舞踏病、慢性遺伝性（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位筋緊張性ジストロフィー、肺動脈高血圧症、PXE（弾力線維性仮性黄色腫）、Rb（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（I型神経線維腫症）、反復性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レビー症候群、発育遅延および黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症（SADDAN）、リー・フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病、および副腎（SBLA）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、SDAT、先天性SED（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型SED（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、SEDc（先天性脊椎骨端異形成症）SEMD、ストラドウィック型（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、言語およびコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠乏、ベータ-サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（圧迫性麻痺の傾向を伴う遺伝性ニューロパチー）、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群（トリプルX症候群）、21番染色体トリソミー（ダウン症候群）、トリソミーX、VHL症候群（フォンヒッペル・リンダウ病）、視覚障害および盲目（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、マイクロ症候群（Warburg Sjo Fledelius syndrome）、ワイセンバーチャー・ツバイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイセンバーチャー-ツバイミュラー症候群および色素性乾皮症である、本発明1133の使用。
[本発明1137]
前記疾患の状況が癌である、本発明1133の使用。
[本発明1138]
前記癌が、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺、および胃の癌；白血病；良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起細胞腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、および奇形癌腫である、本発明1137の使用。
[本発明1139]
前記癌が、T細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫（T-LL）、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLおよびフィラデルフィア染色体陽性CMLである、本発明1137の使用。
[本発明1140]
前記疾患の状況がHIV感染症である、本発明1133の使用。
[本発明1141]
前記疾患の状況がHCV感染症である、本発明1133の使用。
[本発明1142]
化合物ライブラリにおける本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用。
[本発明1143]
細胞中の標的タンパク質を分解するための、本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用。
[本発明1144]
それを必要とする患者において標的タンパク質を分解するための、本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用。
[本発明1145]
前記標的タンパク質が、熱ショックタンパク質90、キナーゼ、ホスファターゼ、MDM2、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質、HDAC、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ、RAF受容体、FKBP、VEGF、アリール炭化水素受容体、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、HIVプロテアーゼ、HIVインテグラーゼ、HCVプロテアーゼ、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2である、本発明1143または1144 1144の使用。
本発明のこれらおよび/または他の目的の任意の1つまたは複数は、以下の本発明の記載の日常的精査から容易に収集しうる。 [Invention 1001]
Compounds with the following chemical structure:
Figure 2020063314
Wherein L is a linker group, and
Figure 2020063314
Is a ubiquitin ligase binding moiety, wherein the linker group is
Figure 2020063314
It is further linked to the group.
[Invention 1002]
A compound of the following chemical structure, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof:
Figure 2020063314
In the formula,
Figure 2020063314
Is the ubiquitin ligase binding moiety;
Figure 2020063314
Binds to a target protein or polypeptide that is degraded by ubiquitin ligase,
Figure 2020063314
A chemical moiety (protein targeting moiety) that is chemically linked directly to the group or through a linker moiety L, or
Figure 2020063314
Is also a ubiquitin ligase binding moiety instead
Figure 2020063314
The base, which is
Figure 2020063314
It may be the same as or different from the group,
Figure 2020063314
Linked directly to the group or through a linker moiety; and
L may or may not exist, and if it exists,
Figure 2020063314
A linker moiety that is chemically (covalently) bound to.
[Invention 1003]
Figure 2020063314
A compound of the invention 1002, which is a group.
[Invention 1004]
Figure 2020063314
Is a group of the following chemical structure, or a compound of any of the present invention 1001-1003, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof:
Figure 2020063314
Where R 1 ' Is an optionally substituted C 1 ~ C 6 Alkyl group, optionally substituted- (CH 2 ) n OH, optionally substituted- (CH 2 ) n SH, may be replaced (CH 2 ) n -O- (C 1 ~ C 6 ) Alkyl groups, W is independently absent or optionally containing an epoxide moiety which is H (CH 2 ) n -WCHOCHW- (C 0 ~ C 6 ) Alkyl group, optionally substituted- (CH 2 ) n COOH, optionally substituted- (CH 2 ) n C (O)-(C 1 ~ C 6 Alkyl), optionally substituted-(CH 2 ) n NR 1 R 2 , Optionally substituted- (CH 2 ) n NHC (O) -R 1 , Optionally substituted- (CH 2 ) n C (O) -NR 1 R 2 , Optionally substituted- (CH 2 ) n OC (O) -NR 1 R 2 ,-(CH 2 O) n H, optionally substituted- (CH 2 ) n OC (O)-(C 1 ~ C 6 Alkyl), optionally substituted-(CH 2 ) n C (O) -O- (C 1 ~ C 6 Alkyl), optionally substituted-(CH 2 O) n COOH, optionally substituted- (OCH 2 ) n O- (C 1 ~ C 6 Alkyl), optionally substituted-(CH 2 O) n C (O)-(C 1 ~ C 6 Alkyl), optionally substituted- (OCH 2 ) n NHC (O) -R 1 , Optionally substituted- (CH 2 O) n C (O) -NR 1 R 2 ,-(CH 2 CH 2 O) n H, optionally substituted- (CH 2 CH 2 O) n COOH, optionally substituted- (OCH 2 CH 2 ) n O- (C 1 ~ C 6 Alkyl), optionally substituted-(CH 2 CH 2 O) n C (O)-(C 1 ~ C 6 Alkyl), optionally substituted- (OCH 2 CH 2 ) n NHC (O) -R 1 , Optionally substituted- (CH 2 CH 2 O) n C (O) -NR 1 R 2 , May be substituted-SO 2 R S , Optionally substituted S (O) R S , NO 2 , CN, or halogen (F, Cl, Br, I, preferably F or Cl);
R 1 And R 2 Are each independently H, or C optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (preferably fluorine). 1 ~ C 6 An alkyl group;
R S Is C 1 ~ C 6 An alkyl group, an optionally substituted aryl, heteroaryl or heterocyclic group, or-(CH 2 ) m NR 1 R 2 The base,
X and X'are each independently C = O, C = S, -S (O), S (O) 2 And (preferably both X and X'are C = O);
R 2 ' May be substituted-(CH 2 ) n -(C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w (C 1 ~ C 6 ) Alkyl group, optionally substituted R 1N R 2N -(CH 2 ) n -(C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w NR 1N R 2N Group, optionally substituted-(CH 2 ) n -(C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Aryl, optionally substituted- (CH 2 ) n -(C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Heteroaryl, optionally substituted- (CH 2 ) n -(C = O) v NR 1 (SO 2 ) w -Heterocycle, optionally substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -C 1 ~ C 6 Alkyl, optionally substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , May be substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C (O) R 1N , May be substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -(C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Aryl, optionally substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -(C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Heteroaryl or optionally substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -(C = O) v NR 1 (SO 2 ) w -Heterocycle, optionally substituted -X R2 ' -C 1 ~ C 6 Alkyl group; optionally substituted -X R2 ' -Aryl group; optionally substituted -X R2 ' -Heteroaryl group; optionally substituted -X R2 ' -Heterocyclic group; may be substituted;
R 3 ' Is an optionally substituted C 1 ~ C 6 Alkyl, optionally substituted- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -C 1 ~ C 6 Alkyl, optionally substituted- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , Optionally substituted- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C (O) R 1N , Optionally substituted- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -C (O) NR 1 R 2 , Optionally substituted- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Aryl, optionally substituted- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Heteroaryl, optionally substituted- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Heterocycle, optionally substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -C 1 ~ C 6 Alkyl, optionally substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , May be substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C (O) R 1N , May be substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Aryl, optionally substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Heteroaryl, optionally substituted-NR 1 -(CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Heterocycle, optionally substituted -O- (CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -C 1 ~ C 6 Alkyl, optionally substituted --O-(CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , Optionally substituted -O- (CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C (O) R 1N , Optionally substituted -O- (CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Aryl, optionally substituted -O- (CH 2 ) n -(C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Heteroaryl, or optionally substituted -O- (CH 2 ) n -(C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Heterocycle ;-( CH 2 ) n -(V) n ' -(CH 2 ) n -(V) n ' -C 1 ~ C 6 Alkyl group, optionally substituted- (CH 2 ) n -(V) n ' -(CH 2 ) n -(V) n ' -Aryl group, optionally substituted- (CH 2 ) n -(V) n ' -(CH 2 ) n -(V) n ' -Heteroaryl group, optionally substituted- (CH 2 ) n -(V) n ' -(CH 2 ) n -(V) n ' -Heterocyclic group, optionally substituted- (CH 2 ) n -N (R 1 ' ) (C = O) m ' -(V) n ' -C 1 ~ C 6 Alkyl group, optionally substituted- (CH 2 ) n -N (R 1 ' ) (C = O) m ' -(V) n ' -Aryl group, optionally substituted- (CH 2 ) n -N (R 1 ' ) (C = O) m ' -(V) n ' -Heteroaryl group, optionally substituted- (CH 2 ) n -N (R 1 ' ) (C = O) m ' -(V) n ' -Heterocyclic group, optionally substituted -X R3 ' -C 1 ~ C 6 Alkyl group; optionally substituted -X R3 ' -Aryl group; optionally substituted -X R3 ' -Heteroaryl group; optionally substituted -X R3 ' -Heterocyclic group; may be substituted;
Where R 1N And R 2N Are each independently H, C optionally substituted with 1 or 2 hydroxyl groups and up to 3 halogen groups. 1 ~ C 6 Alkyl, or optionally substituted-(CH 2 ) n -Aryl,-(CH 2 ) n -Heteroaryl or-(CH 2 ) n -A heterocyclic group;
V is O, S, or NR 1 And
R 1 Is the same as above;
R 1 And R 1 ' Are each independently H or C 1 ~ C 3 An alkyl group;
X R2 ' And X R3 ' Each independently is optionally substituted -CH 2 ) n -, -CH 2 ) n -CH (X v ) = CH (X v )-(Cis or trans), -CH 2 ) n -CH≡CH-,-(CH 2 CH 2 O) n -Or C 3 ~ C 6 A cycloalkyl group, where X v Is H, halo, or optionally substituted C 1 ~ C 3 An alkyl group;
Each m is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
Each m'is independently 0 or 1;
Each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
Each n'is independently 0 or 1;
Each u is independently 0 or 1;
Each v is independently 0 or 1;
Each w is independently 0 or 1; and
here
Figure 2020063314
R 1 ' , R 2 ' , R 3 ' , X, and X ′ are either directly or through the linker group.
Figure 2020063314
Modified to covalently bond to a group.
[Invention 1005]
Figure 2020063314
,and,
Figure 2020063314
If it exists as a base
Figure 2020063314
Are each independently a group having the following chemical structure, or a compound of any of the present invention 1001 to 1004, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof:
Figure 2020063314
Where R 1 ' , R 2 ' , And R 3 ' Each of the above is the same as the present invention 1004, and X is C = O, C = S, -S (O) group, or S (O). 2 The base, and
Where R 1 ' , R 2 ' , And R 3 ' Any one or more of
Figure 2020063314
The group is further modified to attach to a linker group that is covalently attached.
[Invention 1006]
A compound of the present invention 1005, wherein X is C = O.
[Invention 1007]
R 1 ' Is a hydroxyl group, or a group that can be metabolized to a hydroxyl or carboxyl group such that the compound is a prodrug form of the active compound.
[Invention 1008]
R 1 ' But- (CH 2 ) n OH,-(CH 2 ) n SH, (CH 2 ) n -O- (C 1 ~ C 6 ) Alkyl,-(CH 2 ) n COOH,-(CH 2 O) n H, optionally substituted- (CH 2 ) n OC (O)-(C 1 ~ C 6 Alkyl), or optionally substituted- (CH 2 ) n C (O) -O- (C 1 ~ C 6 Alkyl), wherein n is 0 or 1 and the compound of any of the inventions 1004-1007.
[Invention 1009]
R 1 ' Is or includes a carboxylic acid group, a hydroxyl group, or an amine group, and each of the hydroxyl group, the carboxylic acid group, or the amine group is
Figure 2020063314
The compounds of any of the invention 1004-1008, which can be further chemically modified to provide a covalent bond to a linker group to which the group is attached.
[Invention 1010]
R 2 ' May be substituted-NR 1 -T-aryl, optionally substituted -NR 1 -T-heteroaryl group, or optionally substituted -NR 1 -T- is a heterocycle, where R 1 Is H or CH 3 , Preferably H; and T is optionally substituted- (CH 2 ) n A group, wherein each one of the methylene groups may be substituted with one or two optionally substituted substituents; and n is 0, 1, 2, or 3. The compound of any of the present invention 1004-109.
[Invention 1011]
The aryl group is an optionally substituted phenyl or naphthyl group, wherein the phenyl or naphthyl group is
Figure 2020063314
Linker group to which groups are bonded; halogen; amine; monoalkylamine or dialkylamine; OH; SH; COOH; CH 3 ; CF 3 ; OMe ； OCF 3 ; NO 2 ; CN group; or
Figure 2020063314
Linker group attached to a group and optionally F, Cl, OH, SH, COOH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 Or a phenyl group which may itself be substituted with at least one of CN groups;
An optionally substituted naphthyl group;
Each one
Figure 2020063314
Optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heterocycle with a linker group to which the group is attached
The compound of the present invention 1010, which is optionally substituted with.
[Invention 1012]
The compound of the present invention 1010, wherein the aryl group is a phenyl group which may be substituted with a heteroaryl group.
[Invention 1013]
The heteroaryl is optionally substituted isoxazole, optionally substituted oxazole, optionally substituted thiazole, optionally substituted pyrrole, optionally substituted imidazole, optionally substituted. A good diazole, an optionally substituted triazole, or an optionally substituted pyridine group, wherein the heteroaryl group is
Figure 2020063314
The compound of the invention 1010, optionally substituted with a linker group to which the group is attached.
[Invention 1014]
The isoxazole is a methyl-substituted isoxazole, the oxazole is a methyl-substituted oxazole, the thiazole is a methyl-substituted thiazole, the pyrrole is a methyl-substituted pyrrole, the imidazole is methyl imidazole, benzyl imidazole, methoxybenzyl imidazole , Oxyimidazole, or methyloxyimidazole, the diazole is methyldiazole, the triazole is a methyl-substituted triazole, and the pyridine group is a halo-substituted pyridine, a methyl-substituted pyridine group, or a pyridine group. The compound of the invention 1013 wherein is an oxapyridine group linked to the phenyl group by oxygen.
[Invention 1015]
The compound of the present invention 1010, wherein the aryl group is a phenyl group optionally substituted with a heterocyclic group.
[Invention 1016]
The compound of the present invention 1015, wherein the heterocyclic group is optionally substituted tetrahydrofuran, tetrahydrothiene, tetrahydroquinoline, piperidine, piperazine, oxane, thiane, pyrrolidine, or morpholine.
[Invention 1017]
The heterocyclic group is
Figure 2020063314
The compound of invention 1016, optionally substituted with a linker group to which the group is attached.
[Invention 1018]
The compound of the present invention 1010, wherein the heterocycle is an optionally substituted tetrahydrofuran, tetrahydrothien, tetrahydroquinoline, piperidine, piperazine, oxane, thiane, pyrrolidine, or morpholine.
[Invention 1019]
The aryl group is
Halogen; Amine; Monoalkylamine; Dialkylamine; OH; SH; COOH; CH 3 ; CF 3 ; OMe ； OCF 3 ; NO 2 Or a CN group;
Itself F, Cl, OH, SH, COOH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 Or a phenyl group which may be substituted with at least one CN group;
An optionally substituted naphthyl group; or
Optionally substituted heteroaryl or heterocyclic group
The compound of the present invention 1011, which is a phenyl group optionally substituted with.
[Invention 1020]
The optionally substituted heteroaryl is optionally substituted isoxazole, optionally substituted oxazole, optionally substituted thiazole, optionally substituted pyrrole, optionally substituted imidazole. , Optionally substituted benzimidazole, optionally substituted oxyimidazole, optionally substituted diazole group containing a methyldiazole group, optionally substituted triazole group containing a methyl-substituted triazole group, halo (Preferably F) or a methyl-substituted pyridine group or an oxapyridine group-containing optionally substituted pyridine group, optionally substituted furan, optionally substituted benzofuran, optionally substituted dihydrobenzofuran. , Optionally substituted indole, substituted Optionally indolizine, optionally substituted azaindolizine, optionally substituted quinoline, or optionally substituted group of the following chemical structure, a compound of the present invention 1019, or a pharmaceutical thereof. Acceptable salts, stereoisomers, solvates, or polymorphs of:
Figure 2020063314
In the formula, S c CHR SS , NR URE , Or O;
R HET Is H, CN, NO 2 , Halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 ~ C 6 Alkyl (preferably 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (eg CF 3 ), Optionally substituted O (C 1 ~ C 6 Alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups), or optionally substituted acetylene group-C≡CR a And where R a Is H or C 1 ~ C 6 Alkyl group (preferably C 1 ~ C 3 Alkyl);
R SS Is H, CN, NO 2 , Halo (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 ~ C 6 Alkyl (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups), optionally substituted O- (C 1 ~ C 6 Alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups), or optionally substituted -C (O) (C 1 ~ C 6 Alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups);
R URE Is H, C 1 ~ C 6 Alkyl (preferably H or C 1 ~ C 3 Alkyl), or -C (O) (C 1 ~ C 6 Alkyl), each of which is one or two hydroxyl groups or up to three halogens, preferably fluorine groups, or an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted heteroaryl, or An optionally substituted heterocycle, preferably for example substituted with piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran;
R PRO Is H, optionally substituted C 1 ~ C 6 Alkyl or oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thien, dihydrothien, tetrahydrothien, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, benzofuran, An optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of indole, indolizine, and azaindolizine;
R PRO1 And R PRO2 Are each independently H, optionally substituted C 1 ~ C 3 An alkyl group or together form a keto group, and
Each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
[Invention 1021]
The compound of the invention 1019, wherein said optionally substituted heterocycle is selected from the group consisting of pyrrolidine, furan, tetrahydrofuran, tetrahydrothien, piperidine, piperazine, and morpholine.
[Invention 1022]
R3 'is optionally substituted-T-aryl, optionally substituted-T-heteroaryl, optionally substituted-T-heterocycle, optionally substituted-NR 1 -T-aryl, optionally substituted -NR 1 -T-heteroaryl, or optionally substituted -NR 1 -T-heterocycle; and T is-(CH 2 ) n -Group,-(CH 2 O) n -Group,-(OCH 2 ) n -Group,-(CH 2 CH 2 O) n -Group, or- (OCH 2 CH 2 ) n A group, each of which may be substituted with one or two substituents; and n is 0, 1, 2, or 3, any of the compounds of the invention 1001 to 1021 .
[Invention 1023]
The aryl group is an optionally substituted phenyl or naphthyl group, wherein the phenyl or naphthyl group is
Figure 2020063314
Linker group to which a group is bound, or a halogen group, amine, monoalkylamine or dialkylamine, OH, SH, COOH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 , CN, or S (O) 2 R S Optionally substituted with a group, where R S Is C 1 ~ C 6 Alkyl group,-(CH 2 ) m NR 1 R 2 Or an optionally substituted aryl, heteroaryl, or heterocyclic group, each of which may be substituted at the ortho, meta, or para position of the phenyl ring, or said aryl group is substituted Optionally substituted aryl group, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocycle, each of these groups is
Figure 2020063314
The compound of invention 1022, optionally substituted with a linker group to which a group is attached.
[Invention 1024]
The heteroaryl is optionally substituted isoxazole, optionally substituted oxazole, optionally substituted thiazole, optionally substituted isothiazole, optionally substituted pyrrole, optionally substituted Optionally imidazole, optionally substituted oxyimidazole, optionally substituted diazole, optionally substituted triazole group, optionally substituted pyridine group, or optionally substituted oxapyridine group Where the heteroaryl group is
Figure 2020063314
The compound of invention 1023, optionally substituted with a linker group to which a group is attached.
[Invention 1025]
The optionally substituted isoxazole is a methyl-substituted isoxazole, the optionally substituted oxazole is a methyl-substituted oxazole, the optionally substituted thiazole is a methyl-substituted thiazole, and the substituted Also good isothiazole is a methyl-substituted isothiazole, the optionally substituted pyrrole is a methyl-substituted pyrrole, the optionally substituted imidazole is methylimidazole, benzylimidazole, or methoxybenzylimidazole, The optionally substituted oxyimidazole is methyloxyimidazole, the optionally substituted diazole is methyldiazole, and the optionally substituted triazole group is a methyl-substituted triazole group. The good pyridine group optionally substituted is halo-substituted or methyl-substituted pyridine, and the oxa pyridine groups are linked by oxygen to the phenyl group, the compounds of the present invention 1024.
[Invention 1026]
The compound of the present invention 1023, wherein the heterocyclic group is optionally substituted tetrahydroquinoline, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, oxane, or thiane.
[Invention 1027]
The heterocyclic group is
Figure 2020063314
The compound of invention 1026, optionally substituted with a linker group to which the group is attached.
[Invention 1028]
The heteroaryl group is an optionally substituted quinoline, an optionally substituted indole, an optionally substituted isoxazole, an optionally substituted benzofuran, an optionally substituted thiophene, or a substituted The compound of invention 1022 which is an optionally substituted pyridine.
[Invention 1029]
The compound of the invention 1028 wherein said isoxazole is a methyl-substituted isoxazole.
[Invention 1030]
The compound of invention 1028, wherein said thiophene is a methyl-substituted thiophene.
[Invention 1031]
The compound of invention 1028, wherein said pyridine is methyl substituted.
[Invention 1032]
The heterocyclic group is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydroquinoline, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, oxane, or thiane, each of which is
Figure 2020063314
The compound of invention 1022, optionally substituted with a linker group to which a group is attached.
[Invention 1033]
The heteroaryl is optionally substituted isoxazole, optionally substituted oxazole, optionally substituted thiazole, optionally substituted pyrrole, optionally substituted imidazole, optionally substituted. Good oxyimidazole, optionally substituted diazole which is methyldiazole, optionally substituted triazole group, optionally substituted pyridine group, or optionally substituted oxapyridine group, the present invention 1022 compounds.
[Invention 1034]
The optionally substituted isoxazole is a methyl-substituted isoxazole, the optionally substituted oxazole is a methyl-substituted oxazole, the optionally substituted thiazole is a methyl-substituted thiazole, and the substituted The good pyrrole is a methyl-substituted pyrrole, the optionally substituted imidazole is methylimidazole, benzylimidazole, or methoxybenzylimidazole, and the optionally substituted oxyimidazole is methyloxyimidazole, and The optionally substituted diazole is methyldiazole, the optionally substituted triazole group is a methyl-substituted triazole group, and the optionally substituted pyridine group is halo-substituted or methyl-substituted pyridine. Ri, and the oxa pyridine groups are linked by oxygen to the phenyl group, the compounds of the present invention 1033.
[Invention 1035]
The heteroaryl group is an optionally substituted quinoline, an optionally substituted indole, an optionally substituted benzimidazole, an optionally substituted benzodiazole, an optionally substituted benzoxofuran. , Optionally substituted imidazole, optionally substituted isoxazole, optionally substituted oxazole, optionally substituted diazole, optionally substituted benzofuran, optionally substituted thiophene, substituted Optionally substituted thiazole, optionally substituted triazole, triisopropylsilyl group, optionally substituted- (CH 2 ) m -OC 1 ~ C 6 Alkyl group, optionally substituted- (CH 2 ) m -C (O) -OC 1 ~ C 6 An alkyl group) or an optionally substituted 2-, 3 or 4-pyridine, and m is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 of the present invention 1022.
[Invention 1036]
The heteroaryl group is a methyl-substituted oxazole or a triazole optionally substituted with a methyl group, a triisopropylsilyl group, or an optionally substituted- (CH 2 ) m -OC 1 ~ C 6 Alkyl group or optionally substituted-(CH 2 ) m -C (O) -OC 1 ~ C 6 The compound of the present invention 1035 which is an alkyl group.
[Invention 1037]
The compound of the invention 1022, wherein said heterocycle is selected from the group consisting of tetrahydroquinoline, tetrahydrofuran, tetrahydrothien, piperidine, piperazine, pyrrolidine, and morpholine, each of which groups may be substituted.
[Invention 1038]
Figure 2020063314
,and,
Figure 2020063314
If it exists as a base
Figure 2020063314
Are each independently a group having the following chemical structure, or a compound of any of the present invention 1001 to 1004, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof:
Figure 2020063314
Where R 1 ' Is OH or a group that can be metabolized to OH in a patient or subject;
R 2 ' May be substituted-NR 1 -X R2 ' -Alkyl group, optionally substituted-NR 1 -X R2 ' -Aryl group, which may be substituted-NR 1 -X R2 ' -HET group, optionally substituted -NR 1 -X R2 ' -Aryl-HET group, or optionally substituted-NR 1 -X R2 ' -HET-aryl group,
R 1 Is H or C 1 ~ C 3 An alkyl group;
X R2 ' Is optionally substituted -CH 2 ) n -, -CH 2 ) n -CH (X v ) = CH (X v )-(Cis or trans), -CH 2 ) n -CH≡CH-,-(CH 2 CH 2 O) n -Or C 3 ~ C 6 A cycloalkyl group;
R 3 ' May be substituted-(CH 2 ) n -(V) n ' -(CH 2 ) n -(V) n ' -R S3 ' Group, optionally substituted-(CH 2 ) n -N (R 1 ' ) (C = O) m ' -(V) n ' -R S3 ' Group, optionally substituted -X R3 ' -Alkyl group, optionally substituted -X R3 ' -Aryl group, optionally substituted -X R3 ' -HET group, optionally substituted -X R3 ' -Aryl-HET group, or optionally -X R3 ' -HET-aryl group,
R S3 ' Is an optionally substituted C 1 ~ C Ten An alkyl group, an optionally substituted aryl group or a HET group;
R 1 ' Is H or C 1 ~ C 3 An alkyl group;
V is O, S, or NR 1 ' And
X R3 ' Is optionally substituted -CH 2 ) n -, -CH 2 ) n -CH (X v ) = CH (X v )-(Cis or trans), -CH 2 ) n -CH≡CH-,-(CH 2 CH 2 O) n -Or C 3 ~ C 6 A cycloalkyl group;
X v Is H, halo, or C optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups. 1 ~ C 3 An alkyl group;
Alkyl is optionally substituted C 1 ~ C Ten An alkyl group;
Aryl is an optionally substituted phenyl or naphthyl group; and
HET is optionally substituted oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothien, tetrahydrothien, pyridine, piperidine, piperazine, Morpholine, benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine, quinoline, or a group of the following chemical structure:
Figure 2020063314
In the formula, S c CHR SS , NR URE , Or O;
R HET Is H, CN, NO 2 , Halo, optionally substituted C 1 ~ C 6 Alkyl, optionally substituted O (C 1 ~ C 6 Alkyl), or optionally substituted acetylene group -C≡CR a And where R a Is H or C 1 ~ C 6 An alkyl group;
R SS Is H, CN, NO 2 , Halo, optionally substituted C 1 ~ C 6 Alkyl, optionally substituted O- (C 1 ~ C 6 Alkyl), or optionally substituted -C (O) (C 1 ~ C 6 Alkyl;
R URE Is H, C 1 ~ C 6 Alkyl, or -C (O) (C 1 ~ C 6 Alkyl), each of which is optionally substituted with one or two hydroxyl groups, or up to three halogens, or an optionally substituted heterocycle, and
Y C Is N or CR YC And where R YC Is H, OH, CN, NO 2 , Halo, optionally substituted C 1 ~ C 6 Alkyl, optionally substituted O (C 1 ~ C 6 Alkyl), or optionally substituted acetylene group -C≡CR a And where R a Is the same as above;
R PRO Is H, optionally substituted C 1 ~ C 6 Alkyl or oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thien, dihydrothien, tetrahydrothien, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, benzofuran, An optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of indole, indolizine, azaindolizine;
R PRO1 And R PRO2 Are each independently H, optionally substituted C 1 ~ C 3 An alkyl group or together form a keto group,
m'is 0 or 1;
Each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, and
Each n'is independently 0 or 1,
And here
Figure 2020063314
The basis is
Figure 2020063314
Covalently attached to a linker group to which the group is attached.
[Invention 1039]
Figure 2020063314
,and,
Figure 2020063314
If it exists as a base
Figure 2020063314
Are each independently a group having the following chemical structure, or a compound of any of the present invention 1001 to 1004, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof:
Figure 2020063314
Where R 1 ' Is OH or a group that is metabolized to OH in the patient or subject;
R 2 ' Is -NH-CH 2 -Aryl-HET;
R 3 ' -CHR CR3 ' -NH-C (O) -R 3P1 Group, or -CHR CR3 ' -R 3P2 Is the base;
Where R CR3 ' Is C 1 ~ C Four An alkyl group;
R 3P1 Is C 1 ~ C 3 Alkyl, an optionally substituted oxetane group, n is 1 or 2-(CH 2 ) n OCH 3 Group or CH 3 CH 2 O- group is linked to phenyl in meta or para position
Figure 2020063314
A group or a morpholino group linked to the carbonyl at the 2 or 3 position;
R 3P2 Is
Figure 2020063314
The base,
Where aryl is phenyl;
HET is an optionally substituted thiazole or isothiazole;
R HET Is H or a halo group; and
Where
Figure 2020063314
The basis is
Figure 2020063314
Covalently attached to a linker group to which the group is attached.
[Invention 1040]
The above
Figure 2020063314
The compound of the present invention 1039, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, wherein the group is a group having the following chemical structure:
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Where
Figure 2020063314
The basis is
Figure 2020063314
Covalently attached to a linker group to which the group is attached.
[Invention 1039]
The above
Figure 2020063314
Is any of the compounds of the present invention 1001 to 1003, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate, or polymorph thereof:
Figure 2020063314
In the formula, X is Cl, F, C 1 ~ C 3 Alkyl, or an optionally substituted heterocycle;
R 1 And R 2 Are independent, H and C 1 ~ C 3 Alkyl or phenyl; and
Where
Figure 2020063314
The group is a linker group or
Figure 2020063314
The group is optionally substituted with an attached linker group.
[Invention 1040]
The above
Figure 2020063314
A compound of any of the invention 1001-1003, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate, or polymorph thereof, wherein the groups are:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R is a linker or
Figure 2020063314
A linker attached to a group; and
X is H, F, Cl, C 1 ~ C 3 Alkyl or heterocycle;
Where
Figure 2020063314
The group is a linker group or
Figure 2020063314
The group is optionally substituted with an attached linker group.
[Invention 1041]
The above
Figure 2020063314
A compound of any of the invention 1001-1004, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate, or polymorph thereof, wherein the groups are:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R is a linker or
Figure 2020063314
A linker attached to a group, a linker or through an amide, ester, ether, or carbamate group
Figure 2020063314
Linked to the base
Figure 2020063314
A linker attached to a group;
R 1 Is C optionally substituted with one or two hydroxyl groups 1 ~ C 3 Alkyl or -C (O) NR 3 R Four And where R 3 And R Four Are H and C independently 1 ~ C 3 Alkyl or phenyl; and
X is H, F, Cl, C 1 ~ C 3 It is an alkyl or an optionally substituted heterocycle.
[Invention 1042]
The above
Figure 2020063314
A compound of the invention 1001 or 1002, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate, or polymorph thereof, wherein the groups are:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R 1 Through a linker or amide, ester, ether, carbamate, or heterocyclic group
Figure 2020063314
Linked to the base
Figure 2020063314
A linker attached to a group; and
R is H, F, Cl, C optionally substituted with one or two hydroxyl groups 1 ~ C 3 Alkyl, -OC (O) NR 3 R Four , Or -C (O) NR 3 R Four And where R 3 And R Four Each independently, H, C 1 ~ C 3 Alkyl or phenyl.
[Invention 1043]
The above
Figure 2020063314
A compound of any of the invention 1001-1003, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate, or polymorph thereof, wherein the groups are:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R is through a linker or amide, ester, ether, carbamate, or heterocyclic group
Figure 2020063314
Linked to the base
Figure 2020063314
A linker attached to a group; and
Each X is independently H, F, Cl, C optionally substituted with one or two hydroxyl groups 1 ~ C 3 Alkyl, heterocycle, -OC (O) NR 3 R Four , Or -C (O) NR 3 R Four And where R 3 And R Four Each independently, H, C 1 ~ C 3 Alkyl (preferably methyl) or phenyl.
[Invention 1044]
The above
Figure 2020063314
A compound of any of the invention 1001-1003, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate, or polymorph thereof, wherein the groups are:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R is through a linker or amide, ester, ether, carbamate, or heterocyclic group
Figure 2020063314
Linked to the base
Figure 2020063314
A linker attached to a group;
R 1 Is C optionally substituted with one or two hydroxyl groups 1 ~ C 3 Alkyl, -OC (O) NR 3 R Four Or-C (O) NR 3 R Four And where R 3 And R Four Each independently, H, C 1 ~ C 3 Alkyl or phenyl; and
X is independently H, F, Cl, C optionally substituted with one or two hydroxyl groups 1 ~ C 3 It is an alkyl or a heterocyclic group.
[Invention 1045]
The above
Figure 2020063314
A compound of any of the invention 1001-1003, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate, or polymorph thereof, wherein the groups are:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R is through a linker or amide, ester, ether, carbamate, or heterocyclic group
Figure 2020063314
Linked to the base
Figure 2020063314
A linker attached to a group;
R 1 Is H, C optionally substituted with one or two hydroxyl groups 1 ~ C 3 Alkyl, -OC (O) NR 3 R Four Or-C (O) NR 3 R Four And where R 3 And R Four Each independently, H, C 1 ~ C 3 Alkyl or phenyl; and
Each X is independently H, F, Cl, C optionally substituted with one or two hydroxyl groups 1 ~ C 3 Alkyl or heterocycle.
[Invention 1046]
The compound according to any one of the inventions 1001 to 1045, wherein the linker group L is the following group:
Figure 2020063314
Where Z is
Figure 2020063314
Is a group linking X to X; and
X is based on Z
Figure 2020063314
Is a group linked to.
[Invention 1047]
Z is
Does not exist (is a bond);-(CH 2 ) i -O ；-( CH 2 ) i -S ；-( CH 2 ) i -NR;
X 1 Y 1 Forms an amide group, or a urethane group, ester or thioester group
Figure 2020063314
Group; or
Figure 2020063314
Is the basis
Each R is H or C 1 ~ C 3 Alkyl, alkanol group or water-soluble heterocyclic group,
Each Y is independently a bond, O, S, or NR,
And each i is independently 0-100, in a compound of the invention 1046.
[Invention 1048]
The compound of the invention 1047, wherein i is 1-10.
[Invention 1049]
The compound of the invention 1047, wherein i is 1-5.
[Invention 1050]
The compound of the present invention 1047, wherein the water-soluble heterocyclic group is morpholine, piperidine, or piperazine.
[Invention 1051]
X is
Figure 2020063314
The base,
Where each D is independently a bond (does not exist),
Figure 2020063314
And
j is 1-100;
k is 1-100;
m'is 1-100;
n is 1 to 100;
X 1 Is O, S, or NR;
R and Y are the same as in invention 1032; and
Figure 2020063314
Is a bond, or a linking group that links Z to X when present in a linker group, the compound of any of claims 1046-1050.
[Invention 1052]
The compound of the invention 1051, wherein j is 1-10; k is 1-10, m'is 1-10, and n is 1-10.
[Invention 1053]
Figure 2020063314
Is a bond (not present), a piperazinyl group, or
Figure 2020063314
The base,
Where X 2 Is O, S, NR Four , S (O), S (O) 2 , -S (O) 2 O, -OS (O) 2 , Or OS (O) 2 Is O;
X 3 Is O, S, CHR Four , NR Four And
R Four Is H, or C optionally substituted with one or two hydroxyl groups 1 ~ C 3 The compound of the present invention 1051 or 1052, which is an alkyl group.
[Invention 1054]
Figure 2020063314
But,
Figure 2020063314
A compound of any of 1051-1053, which is a group, an amido group, or a piperazinyl group.
[Invention 1055]
The above
Figure 2020063314
The group is through the linker group
Figure 2020063314
The compound of the invention 1001, which is a group described in Affinity Table 2 herein or FIG. 15, modified to covalently attach to the group.
[Invention 1056]
The above
Figure 2020063314
The group is through the linker group
Figure 2020063314
The following chemical structure modified to covalently attach to a group:
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
A compound of the present invention 1001 which is a group of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Invention 1057]
The above
Figure 2020063314
The group is through the linker group
Figure 2020063314
The following chemical structure modified to covalently attach to a group:
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
A compound of the present invention 1001 which is a group of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Invention 1058]
Where R 1 pc , R 2 pcs , R 3 pcs , R 4 pcs , R 5 pcs , R 6 pcs , R 7 pcs , R 8 pcs , R 9 pcs , R 10 pcs , R 11 pcs , R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs Any one or more of
Figure 2020063314
The base,
Where L is a linker group, and
Figure 2020063314
Is the protein targeting moiety,
A compound of any one of the chemical structures shown in Figure 19 herein, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.
[Invention 1059]
R 1 pc , R 2 pcs , R 3 pcs , R 4 pcs , R 5 pcs , R 6 pcs , R 7 pcs , R 8 pcs , R 9 pcs , R 10 pcs , R 11 pcs , R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs Two or less of
Figure 2020063314
A group and a group R 1 pc , R 2 pcs , R 3 pcs , R 4 pcs , R 5 pcs , R 6 pcs , R 7 pcs , R 8 pcs , R 9 pcs , R 10 pcs , R 11 pcs , R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs Others independently, H or CH 3 A compound of the invention 1058 which is a group.
[Invention 1060]
Group R 1 pc , R 2 pcs , R 3 pcs , R 4 pcs , R 5 pcs , R 6 pcs , R 7 pcs , R 8 pcs , R 9 pcs , R 10 pcs , R 11 pcs , R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs Only one of
Figure 2020063314
A group and a group R 1 pc , R 2 pcs , R 3 pcs , R 4 pcs , R 5 pcs , R 6 pcs , R 7 pcs , R 8 pcs , R 9 pcs , R 10 pcs , R 11 pcs , R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs Others independently, H or CH 3 A compound of the invention 1059 which is a group.
[Invention 1061]
Other groups R 1 pc , R 2 pcs , R 3 pcs , R 4 pcs , R 5 pcs , R 6 pcs , R 7 pcs , R 8 pcs , R 9 pcs , R 10 pcs , R 11 pcs , R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs Are compounds of the invention 1060, wherein each is H.
[Invention 1062]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs And R 10 pcs Each independently
Figure 2020063314
Group or H.
[Invention 1063]
R 7 pcs Or R 10 pcs One of
Figure 2020063314
Group and R 7 pcs Or R 10 pcs The compound of invention 1062, wherein the other of is H.
[Invention 1064]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs Is
Figure 2020063314
It is a base.
[Invention 1065]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs , R 11 pcs R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs Each independently
Figure 2020063314
Group or H.
[Invention 1066]
R 7 pcs , R 11 pcs , R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs One of
Figure 2020063314
The compound of the invention 1065, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which is a group and the other group is H.
[Invention 1067]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 4 pcs , R 7 pcs , R 11 pcs R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs Each independently
Figure 2020063314
Group or H.
[Invention 1068]
R 4 pcs , R 7 pcs , R 11 pcs , R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs Any one of
Figure 2020063314
A compound of the invention 1067, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which is a group and the other group is H.
[Invention 1069]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 3 pcs , R 7 pcs , R 11 pcs R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs Each independently
Figure 2020063314
Group or H.
[Invention 1070]
R 3 pcs , R 7 pcs , R 11 pcs , R 12 pcs , R 13 pcs , And R 14 pcs One of
Figure 2020063314
A compound of the invention 1070, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which is a group and the other group is H.
[Invention 1071]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs And R 10 pcs Each independently
Figure 2020063314
Group or H.
[Invention 1072]
R 7 pcs And R 10 pcs One of
Figure 2020063314
A compound of the invention 1071, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which is a group and the other group is H.
[Invention 1073]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs And R 10 pcs Each independently
Figure 2020063314
A group or H, and R 8 pcs Is H or CH 3 Is.
[Invention 1074]
R 7 pcs And R 10 pcs One of
Figure 2020063314
A group and the other group is H and R 8 pcs Is H, a compound of the invention 1073, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.
[Invention 1075]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs And R 10 pcs Each independently
Figure 2020063314
A group or H, and R 8 pcs Is H or CH 3 Is.
[Invention 1076]
R 7 pcs And R 10 pcs One of
Figure 2020063314
Group and R 7 pcs And R 10 pcs The other is H, and R 8 pcs Is H, a compound of the invention 1075, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.
[Invention 1077]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs And R 10 pcs Each independently
Figure 2020063314
A group or H, and R 8 pcs Is H or CH 3 Is.
[Invention 1078]
R 7 pcs And R 10 pcs One of
Figure 2020063314
A group and the other group is H and R 8 pcs Is H, a compound of the invention 1077, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.
[Invention 1079]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs And R 10 pcs Each independently
Figure 2020063314
Group or H.
[Invention 1080]
R 7 pcs And R 10 pcs One of
Figure 2020063314
A compound of the invention 1079, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, wherein is one group and the other group is H.
[Invention 1081]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs And R 9 pcs Each independently
Figure 2020063314
Group or H.
[Invention 1082]
R 7 pcs And R 9 pcs One of
Figure 2020063314
A compound of the invention 1081, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which is a group and the other group is H.
[Invention 1083]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs And R 14 pcs Each independently
Figure 2020063314
A group or H, and R 12 pcs And R 13 pcs Each is H or CH 3 Is.
[Invention 1084]
R 7 pcs And R 14 pcs One of
Figure 2020063314
Group and R 7 pcs And R 14 pcs The other of the groups is H and R 12 pcs And R 13 pcs Wherein each of is H, a compound of invention 1083, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.
[Invention 1085]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs And R 9 pcs Each independently
Figure 2020063314
Group or H.
[Invention 1086]
R 7 pcs And R 9 pcs One of
Figure 2020063314
A compound of the invention 1085, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph of which is one group and the other group is H.
[Invention 1087]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs And R 9 pcs Each independently
Figure 2020063314
Group or H.
[Invention 1088]
R 7 pcs And R 9 pcs One of
Figure 2020063314
A compound of the invention 1087, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph of which is one group and the other group is H.
[Invention 1089]
The compound of the invention 1058, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, which has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7 pcs And R 10 pcs Each independently
Figure 2020063314
A group or H, and R 9 pcs Is H or CH 3 Is.
[Invention 1090]
R 7 pcs And R 10 pcs One of
Figure 2020063314
A group and the other group is H and R 9 pcs Is H, a compound of the invention 1089, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.
[Invention 1091]
The compound of any of the present invention 1058-1080, wherein said linker group is a polyethylene group containing from about 2 to about 20 ethylene glycol units.
[Invention 1092]
The compound of invention 1091 wherein said polyethylene glycol group comprises between about 2 and 8 ethylene glycol units.
[Invention 1093]
The above
Figure 2020063314
Base is C 1 ~ C 12 The compound of any of the present invention 1001-1092, which is an alkylhalo group.
[Invention 1094]
The alkylhalo group is C 2 ~ C Ten A compound of the invention 1093 which is an alkylhalo group, wherein the halo group is Cl or Br.
[Invention 1095]
The compound of invention 1094 wherein the linker group is a polyethylene glycol group in the size range of about 2 to about 8 ethylene glycol units.
[Invention 1096]
The above
Figure 2020063314
A group is a moiety that binds to a target protein, where the target protein is
Catalytic activity, aromatase activity, locomotor activity, helicase activity, metabolic processes (anabolism and catabolism), antioxidant activity, protein degradation, proteins involved in biosynthesis, kinase activity, oxidoreductase activity, transferase activity, hydrolase activity, lyase activity, Isomerase activity, ligase activity, enzyme regulator activity, signal transducer activity, structural molecule activity, binding activity (protein, lipid, carbohydrate), receptor activity, cell motility, membrane fusion, cell communication, regulation of biological processes, Proteins involved in development, cell differentiation, and response to stimuli, behavioral proteins, cell adhesion proteins, proteins involved in cell death, transport (protein transporter activity, nuclear transport, ion transporter activity, channel transporter activity, carrier activity, permease Activity, secretory activity, electronic transfer Body activity, pathogenicity, chaperone regulator activity, nucleic acid binding activity, transcriptional regulatory factor activity, extracellular organization and biogenesis activity as well as proteins involved in including) a translational regulatory factor activity
The compound according to any one of the inventions 1001 to 1092, which is selected from the group consisting of structural proteins, receptors, enzymes, cell surface proteins, and proteins directly related to the integrated function of cells.
[Invention 1097]
The above
Figure 2020063314
The group is the moiety that binds to the target protein, where the target protein is B7.1 and B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH oxidase, BclIBax and other partners in the apoptotic pathway, C5a receptor, HMG-CoA reductase, PDE. V phosphodiesterase type, PDE IV phosphodiesterase type 4, PDE I, PDEII, PDEIII, squalene cyclase inhibitor, CXCR1, CXCR2, nitric oxide (NO) synthase, cyclooxygenase 1, cyclooxygenase 2, 5HT receptor, dopamine receptor, G protein, Gq, histamine receptor, 5-lipoxygenase, tryptase serine protease, thymidylate synthase, purine nucleoside phosphorylase, GAPDH trypanosomes, glycogen phosphorylase, carbonic anhydrase, chemokine receptors, JAW STAT, RXR and the like, HIV 1 pro Ase, HIV 1 integrase, influenza, neuraminidase, hepatitis B reverse transcriptase, sodium channel, multidrug resistance (MDR), protein P-glycoprotein (and MRP), tyrosine kinase, CD23, CD124, tyrosine kinase p56 lck, CD4, CD5, IL-2 receptor, IL-1 receptor, TNF-alpha R, ICAM1, Cat + channel, VCAM, VLA-4 integrin, selectin, CD40 / CD40L, neurokinin and receptor, inosine monophosphate dehydrogenase , P38 MAP kinase, RaslRaflMEWERK pathway, interleukin-1 converting enzyme, caspase, HCV, NS3 protease, HCV NS3 RNA helicase, glycinamide ribonucleotide formyltransferase, rhinovirus 3C protease, herpes simplex virus-1 (HSV-I), Protease, cytomegalovirus (CMV) protease, poly (ADP-ribose ) Polymerase, cyclin-dependent kinase, vascular endothelial growth factor, oxytocin receptor, microsomal transfer protein inhibitor, bile acid transport inhibitor, 5-alpha reductase inhibitor, angiotensin 11, glycine receptor, noradrenaline reuptake receptor, endothelin receptor Body, neuropeptide Y and receptor, adenosine receptor, adenosine kinase and AMP deaminase, purinergic receptors (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), farnesyl transferase, geranylgeranyl transferase, NGF TrkA receptor, beta- Amyloid, tyrosine kinase Flk-IIKDR, vitronectin receptor, integrin receptor, Her-21 neu, telomerase inhibition, cytosolic phospholipase A2 and EGF receptor tyrosine kinase, selected from the group consisting of:
Further protein targets include, for example, ecdysone 20-monooxygenase, ion channels of GABA-gated chloride channels, acetylcholinesterase, voltage sensitive sodium channel proteins, calcium release channels, and chloride channels,
Additional target proteins of any of the present invention 1001-1092, wherein acetyl-CoA carboxylase, adenylosuccinate synthase, protoporphyrinogen oxidase, and enolpyruvyl shikimate-phosphate synthase.
[Invention 1098]
The above
Figure 2020063314
Group is a compound targeting Hsp90 inhibitor, kinase inhibitor, phosphatase inhibitor, MDM2 inhibitor, human BET bromodomain-containing protein, HDAC inhibitor, human lysine methyltransferase inhibitor, RAF receptor , FKBP targeting compounds, angiogenesis inhibitors, immunosuppressive compounds, aryl hydrocarbon receptor targeting compounds, androgen receptor targeting compounds, estrogen receptor targeting compounds, thyroid hormone receptors A compound targeting HIV, a compound targeting HIV protease, a compound targeting HIV integrase, a compound targeting HCV protease, or a compound targeting acyl protein thioesterase 1 and / or 2. The compound of any of Inventions 1001-1092.
[Invention 1099]
The above
Figure 2020063314
A compound of any of the invention 1001-1092, wherein the groups are:
YKB
N- [4- (3H-imidazo [4,5-C] pyridin-2-yl) -9H-fluoren-9-yl] -succinamide
Figure 2020063314
Linker part L or
Figure 2020063314
Derivatization is performed in which the group is attached through a terminal amide group;
p54
8-[(2,4-Dimethylphenyl) sulfanyl] -3-pent-4-yn-1-yl-3H-purin-6-amine
Figure 2020063314
Derivatization is performed in which the linker moiety can be attached via a terminal acetylene group;
Having the following structure (5- [2,4-dihydroxy-5- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] isoxazole-3-carboxamide) :
Figure 2020063314
Linker part L or
Figure 2020063314
Derivatization is performed in which the group is attached via an amide group;
Hsp90 inhibitor PU3 having the following structure:
Figure 2020063314
Linker part L or
Figure 2020063314
Derivatization is performed in which the group is attached through the butyl group;
Derivatized Hsp90 inhibitor geldanamycin ((4E, 6Z, 8S, 9S, 10E, 12S, 13R, 14S, 16R) -13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16- Tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo [16.3.1],
17-alkylamino-17-desmethoxygeldanamycin (17-AAG), or
17- (2-Dimethylaminoethyl) amino-17-desmethoxygeldanamycin (17-DMAG)), where the linker can be attached via an amide group;
Tyrosine kinase inhibitor erlotinib (derivatized)
Figure 2020063314
Where the linker moiety L or
Figure 2020063314
R as a group is linked via an ether group;
Kinase inhibitor sunitinib (derivatized):
Figure 2020063314
Where R is the linker moiety L attached to the pyrrole moiety or
Figure 2020063314
Is the base;
Kinase inhibitor sorafenib (derivatized)
Figure 2020063314
Where R is a linker moiety L attached to the phenyl moiety or
Figure 2020063314
Is the base;
Kinase inhibitor dasatinib (derivatized)
Figure 2020063314
Where R is the linker moiety L attached to the pyrimidine or
Figure 2020063314
And
Kinase inhibitor lapatinib (derivatized)
Figure 2020063314
Where the linker moiety L or
Figure 2020063314
The group is attached through the terminal methyl of the sulfonylmethyl group;
Kinase inhibitor U09-CX-5279 (derivatized)
Figure 2020063314
U09
CX-5279
3- (Cyclopropylamino) -5-{[3- (trifluoromethyl) phenyl] amino} pyrimido [4,5-c] quinoline-8-carboxylic acid
Where the linker moiety L or
Figure 2020063314
The group is attached via an amine (aniline), carboxylic acid, or cyclopropyl group;
Kinase inhibitors Y1W and Y1X (derivatized) having the following structure:
Figure 2020063314
YIX
1-Ethyl-3- (2-{[3- (1-methylethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-6-yl] sulfanyl} benzyl) urea
Where the linker moiety L or
Figure 2020063314
The groups are attached via a propyl group;
Figure 2020063314
YIW
1- (3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-{[3- (1-methylethyl) [1,2,4] triazolo [4,3- a] Pyridin-6-yl] sulfanyl} benzyl) urea
Linker part L or
Figure 2020063314
Derivatization is done in which the group is attached via a propyl or butyl group;
Kinase inhibitors 6TP and OTP (derivatized) with the following structures
Figure 2020063314
6TP
4-Amino-2- [4- (tert-butylsulfamoyl) phenyl] -N-methylthieno [3,2-c] pyridine-7-carboxamidothienopyridine 19
Where the linker moiety L or
Figure 2020063314
The group is attached via a terminal methyl group attached to the amide moiety;
Figure 2020063314
OTP
4-Amino-N-methyl-2- [4- (morpholin-4-yl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine-7-carboxamidothienopyridine 8
Where the linker moiety L or
Figure 2020063314
The group is attached via a terminal methyl group attached to the amide moiety;
Kinase inhibitor 07U (derivatized) with the following structure:
Figure 2020063314
07U
2-Methyl-N-1 ~-[3- (pyridin-4-yl) -2,6-naphthyridin-1-yl] propane-1,2-diamine
Where the linker moiety L or
Figure 2020063314
The group is attached via a secondary amine or a terminal / primary amino group;
Kinase inhibitor YCF (derivatized) with the following structure:
Figure 2020063314
Where the linker moiety L or
Figure 2020063314
The groups are attached via any of the terminal hydroxyl groups;
Kinase inhibitors XK9 and NXP (derivatized) with the following structures:
Figure 2020063314
XK9
N- {4-[(1E) -N- (N-hydroxycarbamimidoyl) ethanehydrazonoyl] phenyl} -7-nitro-1H-indole-2-carboxamide
Figure 2020063314
NXP
N- {4-[(1E) -N-carbamimidoylethanehydrazonoyl] phenyl} -1H-indole-3-carboxamide
Linker part L or
Figure 2020063314
Derivatization is performed in which the group is attached via a terminal hydroxyl group (XK9) or a hydrazone group (NXP);
Kinase inhibitor afatinib (N- [4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-[[(3S) -tetrahydro-3-furanyl] oxy] -6-quinazolinyl] -4 (dimethylamino ) -2-butenamide),
Linker part L or
Figure 2020063314
Derivatization is done in which the group is attached via an aliphatic amine group;
Kinase inhibitor fostamatinib ([6-({5-fluoro-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl) amino] pyrimidin-4-yl} amino) -2,2-dimethyl-3-oxo-2 , 3-Dihydro-4H-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-4-yl] methyl disodium hexahydrate),
Linker part L or
Figure 2020063314
Derivatization is performed in which the groups are attached via a methoxy group;
The kinase inhibitor gefitinib (N- (3-chloro-4-fluoro-phenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholin-4-ylpropoxy) quinazolin-4-amine),
Linker part L or
Figure 2020063314
Derivatization is performed in which the groups are attached via a methoxy or ether group;
Figure 2020063314
The kinase inhibitor lenvatinib (4- [3-chloro-4- (cyclopropylcarbamoylamino) phenoxy] -7-methoxy-quinoline-6-carboxamide),
Linker part L or
Figure 2020063314
Derivatization is performed in which the group is attached via a cyclopropyl group;
The kinase inhibitor vandetanib (N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl) methoxy] quinazolin-4-amine),
Linker part L or
Figure 2020063314
Derivatization is done in which the group is attached via a methoxy or hydroxyl group;
Kinase inhibitor Vemurafenib (propane-1-sulfonic acid {3- [5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbonyl] -2,4-difluoro-phenyl} -amide ),
Linker part L or
Figure 2020063314
Derivatization is performed in which the group is attached through the sulfonylpropyl group;
Kinase inhibitor Gleevec (derivatized):
Figure 2020063314
Where the linker moiety L or
Figure 2020063314
R as a group is attached via an amide group or an aniline amine group;
Kinase inhibitor pazopanib (derivatized) (VEGFR3 inhibitor):
Figure 2020063314
Where the linker moiety L or
Figure 2020063314
R as a group is attached to the phenyl moiety or via the aniline amine group;
Kinase inhibitor AT-9283 (derivatized) Aurora kinase inhibitor
Figure 2020063314
Where R is a linker moiety L attached to the phenyl moiety or
Figure 2020063314
Is the base;
Kinase inhibitor TAE684 (derivatized) ALK inhibitor
Figure 2020063314
Where R is a linker moiety L attached to the phenyl moiety or
Figure 2020063314
Is the base;
Kinase inhibitor Nilotinib (derivatized) Abl inhibitors:
Figure 2020063314
Where R is a phenyl moiety or a linker moiety L attached to an aniline amine group or
Figure 2020063314
Is the base;
Kinase inhibitor NVP-BSK805 (derivatized) JAK2 inhibitor
Figure 2020063314
Where R is a phenyl moiety or a linker moiety L attached to a diazole group or
Figure 2020063314
Is the base;
Kinase inhibitor Crizotinib (derivatized) Alk inhibitor
Figure 2020063314
Where R is a phenyl moiety or a linker moiety L attached to a diazole group or
Figure 2020063314
Is the base;
Kinase inhibitor JNJ (derivatized) FMS inhibitor
Figure 2020063314
Where R is a linker moiety L attached to the phenyl moiety or
Figure 2020063314
Is the base;
Kinase Inhibitor Foretinib (Derivatized) Met Inhibitor
Figure 2020063314
Where R is a linker moiety L attached to a hydroxyl or ether group on the phenyl or quinoline moiety or
Figure 2020063314
Is the base;
Allosteric protein tyrosine phosphatase inhibitor PTP1B (derivatized);
Figure 2020063314
Where the linker group L or
Figure 2020063314
The group is attached at R;
Inhibitors (derivatization) of the SHP-2 domain of tyrosine phosphatase:
Figure 2020063314
Where the linker group L or
Figure 2020063314
The group is attached at R;
BRAF (BRAF V600E ) / MEK kinase inhibitor (derivatized):
Figure 2020063314
Where linker L or
Figure 2020063314
The group is attached at R;
Inhibitor of tyrosine kinase ABL (derivatization)
Figure 2020063314
Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Is the base;
MDM2 inhibitor nutrin 3, nutrin 2, nutrin 1, or trans-4-iodo-4′-boranyl-chalcone (derivatized),
Trans-4-iodo-4'-boranyl-chalcone,
Where the linker moiety L or
Figure 2020063314
The groups are attached via a hydroxy group;
Compounds that target human BET bromodomain-containing proteins Brd2, Brd3, Brd4
Protein targets: Brd2, Brd3, Brd4
Figure 2020063314
Where R is a linker L group or
Figure 2020063314
Is the base;
HDAC inhibitor
Figure 2020063314
Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Is the base;
Human lysine methyltransferase inhibitor BIX-01294 or UNC0244 (derivatized);
Figure 2020063314
Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Is the base;
Figure 2020063314
Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Is the base;
Azacitidine (4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-1,3,5-triazin-2 (1H) -one),
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization is performed in which the group is attached via a hydroxy or amino group; and
Decitabine (4-amino-1- (2-deoxy-bD-erythro-pentofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one),
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization is done in which the groups are attached via either a hydroxy group or an amino group;
Angiogenesis inhibitors selected from the group consisting of:
GA-1 (derivatized);
Estradiol (derivatized);
Dihydroxytestosterone (derivatized);
Ovalicin (derivatized),
Fumagillin (derivatized);
An immunosuppressive compound selected from the group consisting of:
AP21998 (derivatized);
Glucocorticoids, including hydrocortisone, prednisone, prednisolone, and methylprednisolone (where linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization to which groups are attached) and beclomethasone dipropionate (wherein the linker group L or
Figure 2020063314
The groups are attached);
Methotrexate,
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization is done in which the group is attached to either of the terminal hydroxyls;
Cyclosporine,
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization is done in which the groups are attached at any of the butyl groups;
Tacrolimus (FK-506) and rapamycin,
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization is done in which the groups are attached at one of the methoxy groups;
Actinomycin,
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization is performed in which the group is attached at one of the isopropyl groups;
A compound that targets an aryl hydrocarbon receptor (AHR) selected from the group consisting of apigenin, SR1 and LGC006,
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatized to attach to a group;
Compounds that target the RAF receptor (kinase) with the following chemical structure:
Figure 2020063314
PLX4032,
Compounds targeting FKBP with the following chemical structure:
Figure 2020063314
, Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Indicates a group;
Compounds that target the androgen receptor (AR) with the following chemical structure:
Figure 2020063314
, Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Indicates a group;
SARM ligands of the androgen receptor with the following chemical structure:
Figure 2020063314
, Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Indicates a group;
Androgen receptor ligand DHT with the following chemical structure:
Figure 2020063314
, Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Indicates a group;
Compounds that target the estrogen receptor (ER) with the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Indicates a group;
Compounds that target the thyroid hormone receptor (TR) with the following chemical structure:
Figure 2020063314
, Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
And MOMO represents a methoxymethoxy group;
Compounds targeting HIV protease of the following chemical structure:
Figure 2020063314
, Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Indicates a group;
Inhibitors of HIV integrase having the following chemical structure:
Figure 2020063314
, "R" is derivatized to show possible linker binding sites,
Figure 2020063314
, Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Indicates a group;
Compounds targeting HCV protease of the following chemical structure:
Figure 2020063314
, Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Indicates a group;
and
Compounds that target acyl-protein thioesterases-1 and -2 (APT1 and APT2) of the following chemical structure:
Figure 2020063314
, Where R is a linker group L or
Figure 2020063314
Indicates a group.
[Invention 1100]
The above
Figure 2020063314
Basis
Figure 2020063314
A compound of any of claims 1001-1092, wherein w is 0 to 3 and is a group.
[Invention 1101]
A compound of the invention 1100 wherein w is 1.
[Invention 1102]
The following chemical structure:
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Invention 1103]
Comprising an effective amount of a compound of any of the invention 1001-1102 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, additive or excipient, and optionally in a further combination with an additional bioactive agent, Pharmaceutical composition.
[Invention 1104]
The composition of invention 1103 wherein the additional bioactive agent is an anti-cancer agent.
[Invention 1105]
The composition of invention 1103 wherein the additional bioactive agent is an antiviral agent.
[Invention 1106]
The composition of the present invention 1105, wherein said antiviral agent is an anti-HIV agent.
[Invention 1107]
The composition of the present invention 1105, wherein the antiviral agent is an anti-HCV agent.
[Invention 1108]
The anticancer agent is
Everolimus, trabectedin, Abraxane, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, Enzastaurin, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 inhibitor, VEGFR inhibitor, EGFR TK inhibitor, Aurora kinase inhibitor, PIK- 1 Regulator, Bcl-2 inhibitor, HDAC inhibitor, c-MET inhibitor, PARP inhibitor, Cdk inhibitor, EGFR TK inhibitor, IGFR-TK inhibitor, anti-HGF antibody, PI3 kinase inhibitor, AKT inhibitor Agent, JAK / STAT inhibitor, checkpoint-1 or 2 inhibitor, focal adhesion kinase inhibitor, Map kinase kinase (mek) inhibitor, VEGF trap antibody, pemetrexed, erlotinib, dasatinib, nilotinib, decatanib, panitumumab , Amrubicin, oregobomab, Lep-etu, noratrexide, azd 2171, batabulin, ofatumumab, zanolimumab, edtecarin, tetrandrine, rubitecan, tesmilifene, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gossypol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, Sirengitide, Guimatecan, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR 1 KRX-0402, Lucanton, LY317615, Neuradiab, Vitespan, Rta 744, Sdx 102, Taran Panel, Atrasentan, Xr 311, Romidepsin, ADS-100380, Sunitinib, 5-Fluorouracil, Borinostat, Etoposide, Gemcitabine , Doxorubicin, liposomal doxorubicin, 5'-deoxy-5-fluorouridine, vincristine, temozolomide, ZK-304709, seliciclib (PD3259901), AZD-6244, capecitabine, L-glutamic acid, N- [4- [2 -(2-Amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) ethyl] benzoyl] -disodium salt heptahydrate, camptothecin, PEG-labeled irinotecan , Tamoxifen, toremifene citrate, anastrazole, exemestane, letrozole, DES (diethylstilbestrol), est Diol, estrogen, conjugated estrogen, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258,); 3- [5- (methylsulfonylpiperazinemethyl) -indolyl-quinolone, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, [D-Ser (But) 6, Azgly10] acetate (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (But) -Leu-Arg-Pro-Azgly-NH 2 Acetate [C 59 H 84 N 18 Oi Four -(C 2 H Four O 2 ) x X = 1 to 2.4], goserelin acetate, leuprolide acetate, triptorelin pamoate, medroxyprogesterone acetate, hydroxyprogesterone caproate, megestrol acetate, raloxifene, bicalutamide, flutamide, nilutamide, megestrol acetate, CP-724714. TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, ABX-EGF antibody, Erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, lonafarnib (Ionafarnib), BMS-214662, tipifarnib; amifostine , NVP-LAQ824, suberoyl analide hydroxamic acid, valproic acid, trichostatin A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutethimide, arunsacrine, anagrelide, L-asparaginase , Calumet-Guerin bacillus (BCG) vaccine, Riamycin, bleomycin, buserelin, busulfan, carboplatin, carmutin, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clodronate, cyproterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, diethylstilbestrol, epirubicin, fludarabine, fludrocortisone, fluoxymesterone. , Flutamide, Gleevec, Gemcitabine, Hydroxyurea, Idarubicin, Ifosfamide, Imatinib, Leuprolide, Levamisole, Lomustine, Mechlorethamine, Melphalan, 6-Mercaptopurine, Mesna, Methotrexate, Mitomycin, Mitotane, Mitoxantrone, Nitramide, Octreotidotide. , Pamidronate, pentostatin, plicamycin, Porfimer, procarbazine, raltitrexed, rituximab, streptozocin, teniposide, testosterone, thalidomide, thioguanine, thiotepa, tretinoin, vindesine, 13-cis-retinoic acid, phenylalanine mustard, uracil mustard, estramustine, altretamine, floxuridine, floxuridine, floxuridine. 5-deooxyuridine, cytosine arabinoside, 6-mecaptopurine, deoxycoformycin, calcitriol, valrubicin, mitramycin, vinblastine, vinorelbine, topotecan, razoxin, marimasat, COL-3, Neobustat, BMS-275291, Squalamine, Endostatin, SU5416, SU6668, EMD121974, Interleukin-12, IM862, Angiostatin, Vitaxin, Droloxy Fen, idoxifene, spironolactone, finasteride, cimitidine, trastuzumab, denileukin diftitox, gefitinib, bortezimibe, paclitaxel, cremophor-free paclitaxel, docetaxel, epothilone B (epithilone B), BMS-247550, BMS-247550, BMS. , 4-hydroxy tamoxifen, pipendoxifene, ERA-923, arzoxifene, fulvestrant, acolbifene, lasofoxifene, idoxifene, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, topotecan, PTK787 / ZK222584, VX- 745, PD184352, rapamycin, 40-O- (2-hydroxyethyl) -rapamycin, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmannin, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetin, et Sulopoietin, granulocyte colony-stimulating factor, zolendronate, prednisone, cetuximab, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, histrelin, pegylated interferon alfa-2a, interferon alfa-2a, pegylated interferon alfa-2b, interferon alfa-2b, Azacitidine, PEG-L-asparaginase, lenalidomide, gemtuzumab, hydrocortisone, interleukin-11, dexrazoxane, alemtuzumab, all-trans retinoic acid, ketoconazole, interleukin-2, megestrol, immunoglobulins, nitrogen mustard, methylprednisolone, eve Ritumo mab tiuxetan, androgen, decitabine, hexamethylmelamine, bexarotene, toshitsumo Mab, arsenic trioxide, cortisone, editronate, mitotane, cyclosporine, liposomal daunorubicin, Edwina-asparaginase, strontium 89, casopitant, netupitant, NK-1 receptor antagonist, palonosetron, aprepitanone , Diphenhydramine, hydroxyzine, metoclopramide, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexamethasone, methylprednisolone, prochlorperazine, granisetron, ondansetron, doracetron, tropisetron, pegfilgrastim, erythropoietin, epoetin alfa, epoetin alfa, epoetin, epoetin alfa, epoetin, epoetin alfa, epoetin alfa. Alpha, and mixtures thereof
The composition of invention 1104, which is selected from the group consisting of:
[Invention 1109]
The composition of invention 1106 wherein the anti-HIV agent is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI), a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor, a fusion inhibitor, or a mixture thereof.
[Invention 1110]
A method of modulating the protein activity of a target protein in a patient in need thereof, comprising the step of administering to said patient an effective amount of a compound of any of the present invention 1001-1092.
[Invention 1111]
The target protein is
Catalytic activity, aromatase activity, locomotor activity, helicase activity, metabolic processes (anabolism and catabolism), antioxidant activity, protein degradation, proteins involved in biosynthesis, kinase activity, oxidoreductase activity, transferase activity, hydrolase activity, lyase activity, Isomerase activity, ligase activity, enzyme regulator activity, signal transducer activity, structural molecule activity, binding activity (protein, lipid, carbohydrate), receptor activity, cell motility, membrane fusion, cell communication, regulation of biological processes, Proteins involved in development, cell differentiation, and response to stimuli, behavioral proteins, cell adhesion proteins, proteins involved in cell death, transport (protein transporter activity, nuclear transport, ion transporter activity, channel transporter activity, carrier activity, permease Activity, secretory activity, electronic transfer Body activity, pathogenicity, chaperone regulator activity, nucleic acid binding activity, transcriptional regulatory factor activity, extracellular organization and biogenesis activity as well as proteins involved in including) a translational regulatory factor activity
The method of the invention 1110, which is selected from the group consisting of structural proteins, receptors, enzymes, cell surface proteins, proteins directly related to the integrated function of the cell, including
[Invention 1112]
The target protein is B7.1 and B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH oxidase, BclIBax and other partners in the apoptotic pathway, C5a receptor, HMG-CoA reductase, PDE V phosphodiesterase type, PDE IV phosphodiesterase type 4, PDE I, PDEII, PDEIII, squalene cyclase inhibitor, CXCR1, CXCR2, nitric oxide (NO) synthase, cyclooxygenase 1, cyclooxygenase 2, 5HT receptor, dopamine receptor, G protein, that is, Gq, histamine receptor, 5-lipoxygenase, tryptase serine Proteases, thymidylate synthases, purine nucleoside phosphorylases, GAPDH trypanosomes, glycogen phosphorylases, carbonic anhydrases, chemokine receptors, JAW STATs, RXRs and the like, HIV 1 proteases, HIV 1 integrases, influenza Neuramimidase, hepatitis B reverse transcriptase, sodium channel, multidrug resistance (MDR), protein P-glycoprotein (and MRP), tyrosine kinase, CD23, CD124, tyrosine kinase p56 lck, CD4, CD5, IL-2 receptor , IL-1 receptor, TNF-alpha R, ICAM1, Cat + channel, VCAM, VLA-4 integrin, selectin, CD40 / CD40L, neurokinin and receptor, inosine monophosphate dehydrogenase, p38 MAP kinase, RaslRaflMEWERK pathway, interleukin -1 converting enzyme, caspase, HCV, NS3 protease, HCV NS3 RNA helicase, glycinamide ribonucleotide formyltransferase, rhinovirus 3C protease, herpes simplex virus-1 (HSV-I), protease, cytomegalovirus (CMV) protease, Poly (ADP-ribose) polymerase, cyclin-dependent kinase, blood Endothelial growth factor, oxytocin receptor, microsome transfer protein inhibitor, bile acid transport inhibitor, 5 alpha reductase inhibitor, angiotensin 11, glycine receptor, noradrenaline reuptake receptor, endothelin receptor, neuropeptide Y and receptor, Estrogen receptor, Androgen receptor, Adenosine receptor, Adenosine kinase and AMP deaminase, Purine receptor (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), Farnesyl transferase, Geranylgeranyl transferase, NGF TrkA receptor, Beta-amyloid , Tyrosine kinase Flk-IIKDR, vitronectin receptor, integrin receptor, Her-21 neu, telomerase inhibition, cytosolic phospholipase A2 and EGF receptor tyrosine kinase,
Additional protein targets include, for example, ecdysone 20-monooxygenase, ion channels of GABA-gated chloride channels, acetylcholinesterase, voltage-sensitive sodium channel proteins, calcium release channels, chloride channels, acetyl-CoA carboxylase, adenylosuccinate synthase, prototype. The method of invention 1110 comprising a porphyrinogen oxidase and an enolpyruvyl shikimate-phosphate synthase.
[Invention 1113]
A method of treating a diseased state or condition in a patient, wherein dysregulation of protein activity is responsible for the diseased state or condition, wherein the patient is provided with the invention 1001- A method comprising administering to the patient an effective amount of a compound of any of 1092.
[Invention 1114]
The disease state or condition is asthma, multiple sclerosis, cancer, cilia-related disease, cleft palate, diabetes, heart disease, hypertension, inflammatory bowel disease, mental retardation, mood disorder, obesity, refractive error, infertility, Angelman syndrome, Canavan disease, pediatric steatorrhea, Charcot-Marie-Tooth disease, cystic fibrosis, Duchenne muscular dystrophy, hemochromatosis, hemophilia, Kleinfelter syndrome, neurofibromatosis, phenylketonuria, multiple The method of the present invention 1113, which is sex cystic kidney, (PKD1) or 4 (PKD2) Prader-Willi syndrome, sickle cell disease, Tay-Sachs disease, Turner syndrome.
[Invention 1115]
The condition or state of the disease is Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (Lou Gehrig's disease), anorexia nervosa, anxiety disorder, atherosclerosis, attention deficit hyperactivity disorder, autism, Bipolar disorder, chronic fatigue syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, Crohn's disease, coronary heart disease, dementia, depression, type 1 diabetes, type 2 diabetes, epilepsy, Guillain-Barre syndrome, irritable bowel syndrome, lupus, metabolism Syndrome, multiple sclerosis, myocardial infarction, obesity, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, Parkinson's disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, sarcoidosis, schizophrenia, stroke, thromboangiitis obliterans, Tourette's syndrome, vasculitis, The method of the invention 1113.
[Invention 1116]
The condition or state of the disease is ceruloplasmin deficiency, type II chondrogenesis, achondroplasia, cusp, type 2 Gaucher disease, acute intermittent porphyria, canavan disease, adenomatous polyposis coli, ALA dehydration. Enzyme deficiency, adenylosuccinate lyase deficiency, adrenal genital syndrome, adrenoleukodystrophy, ALA-D porphyria, ALA dehydratase deficiency, alkaptonuria, alexander disease, alcaptonuria ochronosis, alpha 1-antitrypsin deficiency, alpha-1 Proteinase inhibitor, emphysema, amyotrophic lateral sclerosis, Alstrom syndrome, Alexander disease, enamel hypoplasia, ALA dehydratase deficiency, Anderson-Fabry disease, androgen intolerance, anemia, diffuse angiokeratoma of the body , Retinal hemangiomatosis (von Hippel-Lindau disease), Apert symptoms , Spider finger (Marfan's syndrome), Stickler's syndrome, congenital polyarthralgia (Elas-Danlos syndrome # joint laxative type), ataxia-telangiectasia, Rett's syndrome, primary pulmonary hypertension, Sandhoff's disease , Type II neurofibromatosis, Behle Stevenson's scalp scalp syndrome, Mediterranean fever, familial, Benjamin's syndrome, beta-thalassemia bilateral acoustic neurofibromatosis (type II neurofibromatosis), factor V Leiden thrombosis Trends, Bloch-Salzberger syndrome (pigmentation disorder), Bloom's syndrome, X-linked sideroblastic anemia, Bonnevie-Ullrich's syndrome (Turner's syndrome), Bruneville (tubercle sclerosis), prion disease, Bad Hog-Dube Syndrome, osteoporosis (osteoplasty), big toe-toe syndrome (Rubinstein-Tybi syndrome), bronze sugar Disease / Bronchial cirrhosis (hemochromatosis), medulla oblongata muscle atrophy (Kennedy's disease), Burger-Glitz syndrome (lipoprotein lipase deficiency), CGD chronic granulomatosis, flexor limb dysplasia, biotinidase deficiency, cardiomyopathy (Noonan syndrome), feline-less syndrome, CAVD (congenital vas deferens), Kayler cardiovascular syndrome (CBAVD), CEP (congenital erythropoietic porphyria), cystic fibrosis, congenital hypothyroidism, chondrogenesis Abnormal syndrome (chondrodysplasia), giant spinal epiphyseal dysplasia of the ear, Lesch-Nyhan syndrome, galactoseemia, Ehlers-Danlos syndrome, lethal osteodysplasia, Coffin-Rory syndrome, Cockayne syndrome, (familial Colorectal adenomatosis), congenital erythropoietic porphyria, congenital heart disease, methemoglobinemia / congenital methemoglobinemia, cartilage Dysplasia, X-linked sideroblastic anemia, connective tissue disease, conical arterial dysmorphic facial syndrome, Coolie anemia (beta-thalassemia), copper storage disease (Wilson disease), copper transport disease (Menkes disease), hereditary coproporphyrin Disease, Cowden syndrome, craniofacial joint abnormalities (Courzon syndrome), Creutzfeldt-Jakob disease (prion disease), Cockayne syndrome, Cowden syndrome, Kruschmann-Batten-Steinart syndrome (myotonic dystrophy), Bere-Stevenson gyrus Degenerative neuropathies including scalp syndrome, primary hyperoxaluria, vertebral epiphyseal metaphyseal dysplasia (Stradwick type), muscular dystrophy, Duchenne and Becker type (DBMD), Usher's syndrome, De Grussy's syndrome and Degerin-Sottas's syndrome , Developmental disorders, distal spinal muscular atrophy, V type, a Drogen intolerance, diffuse globoid sclerosis (Krabbe disease), DiGeorge syndrome, dihydrotestosterone receptor deficiency, androgen intolerance, Down syndrome, short stature, erythroproliferative protoporphyria, erythrocyte 5-aminolevulinate synthase deficiency , Erythroproliferative porphyria, erythroproliferative protoporphyria, erythroproliferative uroporphyria, Friedreich ataxia, familial paroxysmal polyseromatitis, late cutaneous porphyria, familial pressure-sensitive neuropathy, primary Pulmonary hypertension (PPH), fibrocystic disease of the pancreas, fragile X-chromosome syndrome, galactoseemia, hereditary encephalopathy, giant cell hepatitis (neonatal hemochromatosis), Glenblad Strandberry syndrome (elastic fibrosis) Pseudoxanthoma), Gunter's disease (congenital erythropoietic porph) ), Hemochromatosis, Hallgren's syndrome, sickle cell anemia, hemophilia, myelohepatic porphyria (HEP), Hippel-Lindau disease (von Hippel-Lindau disease), Huntington's disease, Hutchinson-Gilford progeria Syndrome (progeria), androgen hypertrophy, hypochondrosis, hypochromic anemia, immune system disorders including X-linked severe combined immunodeficiency, Insley Astley syndrome, Jackson-Weiss syndrome, Joubert syndrome, Lesch-Nyhan syndrome , Jackson-Weiss syndrome, renal diseases including hyperoxaluria, Klinefelter's syndrome, Knyst's dysplasia, mottled dementia, Langer-Sardinochondrosis, ataxia-telangiectasia, Lynch syndrome, lysyl hydroxylase Deficiency, Machado-Joseph disease, Knist dysplasia Disorders of metabolism, Marfan syndrome, movement disorders, Mowat-Wilson syndrome, cystic fibrosis, Muenck's syndrome, multiple neurofibromatosis, Nance-Insley syndrome, Nance-Sweeney achondroplasia, Niemann-Pick disease, Noack Syndrome (Pfeiffer Syndrome), Osler-Weber-Randu disease, Peutz-Jeghers syndrome, Polycystic kidney disease, Polycystic fibrous dysplasia (McCune-Albright syndrome), Peutz-Jeghers syndrome, Prader-Lovehart- Willi syndrome, hemochromatosis, primary hyperuricemia syndrome (Lesch-Nyhan syndrome), primary pulmonary hypertension, primary senile degenerative dementia, prion disease, progeria (Hutchinson-Gilford progeria syndrome), progressive chorea Disease, chronic hereditary (Huntington disease) (Huntington disease), progressive Atrophy, spinal muscular atrophy, propionic acidemia, protoporphyria, proximal myotonic dystrophy, pulmonary arterial hypertension, PXE (elastic fibrous pseudoxanthoma), Rb (retinoblastoma), Recklinghausen Disease (type I neurofibromatosis), relapsing polyseromatitis, retinal disorders, retinoblastoma, Rett syndrome, type 3 RFALS, Licker syndrome, Riley-day syndrome, Lucy-Levy syndrome, growth retardation and melanoma With severe achondroplasia (SADDAN), Lee Fraumeni syndrome, sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland (SBLA) syndrome, tuberous sclerosis (nodular sclerosis), SDAT, congenital vertebrae congenita Dysplasia), Stradwick type SED (vertebral epiphyseal metaphyseal dysplasia, stradowick type), SEDc (congenital spinal epiphyseal dysplasia) SEMD, stradowick type (vertebral epiphyseal metaphyseal dysplasia, strado Type), Sprinzen syndrome, skin pigmentation disorder, Smith-Lemli-Opitz syndrome, South African hereditary porphyria (atypical porphyria), infantile ascending hereditary spastic paralysis, language and communication disorders, sphingolipidosis, Tay -Sachs disease, spinocerebellar ataxia, Stickler syndrome, stroke, androgen intolerance, tetrahydrobiopterin deficiency, beta-thalassemia, thyroid disease, sausage-like neuropathy (hereditary neuropathy with a tendency for pressure paralysis), and Treater Collins Syndrome, Tripro X Syndrome (Triple X Syndrome), Trisomy 21 Chromosome 21 (Down Syndrome), Trisomy X, VHL Syndrome (von Hippel-Lindau Disease), Visual Impairment and Blindness (Alström Syndrome), Florik's Disease, Waarde The present invention 1113, which is Burg Syndrome, Micro Syndrome (Warburg Sjo Fledelius syndrome), Weissenberger Zweimuller Syndrome, Wolf Hirschhorn Syndrome, Wolf periodic disease, Weissenberger-Zweimüller Syndrome and xeroderma pigmentosum. the method of.
[Invention 1117]
The method of invention 1113, wherein the disease condition is cancer.
[Invention 1118]
The cancer is squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, and renal cell carcinoma, bladder, intestine, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, Pancreatic, prostate, and gastric cancers; leukemias; benign and malignant lymphomas, especially Burkitt's and non-Hodgkin's lymphomas; benign and malignant melanomas; myeloproliferative disorders; Ewing's sarcoma, angiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myoma , Peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, glioma, astrocytoma, oligodendroglioma, ependymoma, glioblastoma, neuroblastoma, ganglionoma, ganglioma, medulloblastoma , Sarcomas including pineal cell tumors, meningiomas, meningiosarcomas, neurofibromas, and schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid Cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; cancer , Hodgkin's disease, Wilm's tumor, and teratocarcinoma, the method of the present invention 1117.
[Invention 1119]
The cancer is T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LL), peripheral T-cell lymphoma, adult T-cell leukemia, precursor B-cell ALL, precursor The method of invention 1117, which is B-cell lymphoma, large B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome-positive ALL, and Philadelphia chromosome-positive CML.
[Invention 1120]
The method of invention 1113, wherein the condition of the disease is HIV infection.
[Invention 1121]
The method of invention 1113, wherein the condition of the disease is HCV infection.
[Invention 1122]
A compound library comprising the compound of any of the invention 1001-1092.
[Invention 1123]
A method of screening a library of compounds of the invention 1122 for identifying compounds containing a targeting moiety, which recognize target proteins associated with a given function of the cell, comprising:
Incubating cells with a library of said compound;
Monitoring a predetermined function of the cell; and
Identifying one or several compounds from the library that alter a given function of the cell
Including the method.
[Invention 1124]
Some compounds have been identified that alter a given function of the cell; the cell is incubated with a compound from the group of compounds; a given function of the cell is monitored; and a compound that alters a given function of the cell is identified. The method of the invention 1124, wherein the compound identified herein comprises a targeting moiety that recognizes the target protein associated with a predetermined function.
[Invention 1125]
A method of degrading a target protein in a cell, comprising exposing the cell to an effective amount of a compound of any of 1001-1092 of the invention.
[Invention 1126]
A method of degrading a target protein in a patient in need thereof comprising the step of administering to said patient an effective amount of a compound of any of the present invention 1001-1092.
[Invention 1127]
The target protein is heat shock protein 90, kinase, phosphatase, MDM2, human BET bromodomain-containing protein, HDAC, human lysine methyltransferase, RAF receptor, FKBP, VEGF, aryl hydrocarbon receptor, androgen receptor, estrogen receptor The method of the invention 1125, which is the body, thyroid hormone receptor, HIV protease, HIV integrase, HCV protease, or acyl protein thioesterase 1 and / or 2.
[Invention 1128]
The target protein is heat shock protein 90, kinase, phosphatase, MDM2, human BET bromodomain-containing protein, HDAC, human lysine methyltransferase, RAF receptor, FKBP, VEGF, aryl hydrocarbon receptor, androgen receptor, estrogen receptor The method of the invention 1126, which is the body, thyroid hormone receptor, HIV protease, HIV integrase, HCV protease, or acyl protein thioesterase 1 and / or 2.
[Invention 1129]
Use of a compound of any of the present invention 1001-1092 in a first pharmaceutical use.
[Invention 1130]
Use of a compound of any of the invention 1001-1092 for modulating the protein activity of a target protein in a patient in need thereof, wherein said patient is provided with a fixed amount of the compound of any of the invention 1001-1092. Using to administer to the patient.
[Invention 1131]
The target protein is
Catalytic activity, aromatase activity, locomotor activity, helicase activity, metabolic processes (anabolism and catabolism), antioxidant activity, protein degradation, proteins involved in biosynthesis, kinase activity, oxidoreductase activity, transferase activity, hydrolase activity, lyase activity, Isomerase activity, ligase activity, enzyme regulator activity, signal transducer activity, structural molecule activity, binding activity (protein, lipid, carbohydrate), receptor activity, cell motility, membrane fusion, cell communication, regulation of biological processes, Proteins involved in development, cell differentiation, and response to stimuli, behavioral proteins, cell adhesion proteins, proteins involved in cell death, transport (protein transporter activity, nuclear transport, ion transporter activity, channel transporter activity, carrier activity, permease Activity, secretory activity, electronic transfer Body activity, pathogenicity, chaperone regulator activity, nucleic acid binding activity, transcriptional regulatory factor activity, extracellular organization and biogenesis activity as well as proteins involved in including) a translational regulatory factor activity
Use of the invention 1130 selected from the group consisting of structural proteins, receptors, enzymes, cell surface proteins, proteins directly related to the integrated function of the cell, including
[Invention 1132]
The target protein is B7.1 and B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH oxidase, BclIBax and other partners in the apoptotic pathway, C5a receptor, HMG-CoA reductase, PDE V phosphodiesterase type, PDE IV phosphodiesterase type 4, PDE I, PDEII, PDEIII, squalene cyclase inhibitor, CXCR1, CXCR2, nitric oxide (NO) synthase, cyclooxygenase 1, cyclooxygenase 2, 5HT receptor, dopamine receptor, G protein, that is, Gq, histamine receptor, 5-lipoxygenase, tryptase serine Proteases, thymidylate synthases, purine nucleoside phosphorylases, GAPDH trypanosomes, glycogen phosphorylases, carbonic anhydrases, chemokine receptors, JAW STATs, RXRs and the like, HIV 1 proteases, HIV 1 integrases, influenza Neuramimidase, hepatitis B reverse transcriptase, sodium channel, multidrug resistance (MDR), protein P-glycoprotein (and MRP), tyrosine kinase, CD23, CD124, tyrosine kinase p56 lck, CD4, CD5, IL-2 receptor , IL-1 receptor, TNF-alpha R, ICAM1, Cat + channel, VCAM, VLA-4 integrin, selectin, CD40 / CD40L, neurokinin and receptor, inosine monophosphate dehydrogenase, p38 MAP kinase, RaslRaflMEWERK pathway, interleukin -1 converting enzyme, caspase, HCV, NS3 protease, HCV NS3 RNA helicase, glycinamide ribonucleotide formyltransferase, rhinovirus 3C protease, herpes simplex virus-1 (HSV-I), protease, cytomegalovirus (CMV) protease, Poly (ADP-ribose) polymerase, cyclin-dependent kinase, blood Endothelial growth factor, oxytocin receptor, microsome transfer protein inhibitor, bile acid transport inhibitor, 5 alpha reductase inhibitor, angiotensin 11, glycine receptor, noradrenaline reuptake receptor, endothelin receptor, neuropeptide Y and receptor, Estrogen receptor, androgen receptor, adenosine receptor, adenosine kinase and AMP deaminase, purinergic receptors (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), farnesyl transferase, geranylgeranyl transferase, NGF TrkA receptor, beta-amyloid , Tyrosine kinase Flk-IIKDR, vitronectin receptor, integrin receptor, Her-21 neu, telomerase inhibition, cytosolic phospholipase A2 and EGF receptor tyrosine kinase,
Additional protein targets include, for example, ecdysone 20-monooxygenase, ion channels of GABA-gated chloride channels, acetylcholinesterase, voltage-sensitive sodium channel proteins, calcium release channels, chloride channels, acetyl-CoA carboxylase, adenylosuccinate synthase, prototype. Use of the invention 1130, which comprises porphyrinogen oxidase, and enolpyruvyl shikimate-phosphate synthase.
[Invention 1133]
Use of a compound of any of the invention 1001-1092 for treating a diseased state or condition in a patient, wherein dysregulation of protein activity is responsible for the diseased state or state.
[Invention 1134]
The disease state or condition is asthma, multiple sclerosis, cancer, cilia-related disease, cleft palate, diabetes, heart disease, hypertension, inflammatory bowel disease, mental retardation, mood disorder, obesity, refractive error, infertility, Angelman syndrome, Canavan disease, childhood steatorrhea, Charcot-Marie-Tooth disease, cystic fibrosis, Duchenne muscular dystrophy, hemochromatosis, hemophilia, Kleinfelter syndrome, neurofibromatosis, phenylketonuria, multiple Use of the invention 1133, which is sex cystic kidney, (PKD1) or 4 (PKD2) Prader-Willi syndrome, sickle cell disease, Tay-Sachs disease, Turner syndrome.
[Invention 1135]
The condition or state of the disease is Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (Lou Gehrig's disease), anorexia nervosa, anxiety disorder, atherosclerosis, attention deficit hyperactivity disorder, autism, Bipolar disorder, chronic fatigue syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, Crohn's disease, coronary heart disease, dementia, depression, type 1 diabetes, type 2 diabetes, epilepsy, Guillain-Barre syndrome, irritable bowel syndrome, lupus, metabolism Syndrome, multiple sclerosis, myocardial infarction, obesity, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, Parkinson's disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, sarcoidosis, schizophrenia, stroke, thromboangiitis obliterans, Tourette's syndrome, vasculitis, Uses of the Invention 1133.
[Invention 1136]
The condition or state of the disease is ceruloplasmin deficiency, type II chondrogenesis, achondroplasia, cusp, type 2 Gaucher disease, acute intermittent porphyria, canavan disease, adenomatous polyposis coli, ALA dehydration. Enzyme deficiency, adenylosuccinate lyase deficiency, adrenal genital syndrome, adrenoleukodystrophy, ALA-D porphyria, ALA dehydratase deficiency, alkaptonuria, alexander disease, alcaptonuria ochronosis, alpha 1-antitrypsin deficiency, alpha-1 Proteinase inhibitor, emphysema, amyotrophic lateral sclerosis, Alstrom syndrome, Alexander disease, enamel hypoplasia, ALA dehydratase deficiency, Anderson-Fabry disease, androgen intolerance, anemia, diffuse angiokeratoma of the body , Retinal hemangiomatosis (von Hippel-Lindau disease), Apert symptoms , Spider finger (Marfan's syndrome), Stickler's syndrome, congenital polyarthralgia (Elas-Danlos syndrome # joint laxative type), ataxia-telangiectasia, Rett's syndrome, primary pulmonary hypertension, Sandhoff's disease , Type II neurofibromatosis, Behle Stevenson's scalp scalp syndrome, Mediterranean fever, familial, Benjamin's syndrome, beta-thalassemia bilateral acoustic neurofibromatosis (type II neurofibromatosis), factor V Leiden thrombosis Trends, Bloch-Salzberger syndrome (pigmentation disorder), Bloom's syndrome, X-linked sideroblastic anemia, Bonnevie-Ullrich's syndrome (Turner's syndrome), Bruneville (tubercle sclerosis), prion disease, Bad Hog-Dube Syndrome, osteoporosis (osteoplasty), big toe-toe syndrome (Rubinstein-Tybi syndrome), bronze sugar Disease / Bronchial cirrhosis (hemochromatosis), medulla oblongata muscle atrophy (Kennedy's disease), Burger-Glitz syndrome (lipoprotein lipase deficiency), CGD chronic granulomatosis, flexor limb dysplasia, biotinidase deficiency, cardiomyopathy (Noonan syndrome), feline-less syndrome, CAVD (congenital vas deferens), Kayler cardiovascular syndrome (CBAVD), CEP (congenital erythropoietic porphyria), cystic fibrosis, congenital hypothyroidism, chondrogenesis Abnormal syndrome (chondrodysplasia), giant spinal epiphyseal dysplasia of the ear, Lesch-Nyhan syndrome, galactoseemia, Ehlers-Danlos syndrome, lethal osteodysplasia, Coffin-Rory syndrome, Cockayne syndrome, (familial Colorectal adenomatosis), congenital erythropoietic porphyria, congenital heart disease, methemoglobinemia / congenital methemoglobinemia, cartilage Dysplasia, X-linked sideroblastic anemia, connective tissue disease, conical arterial dysmorphic facial syndrome, Coolie anemia (beta-thalassemia), copper storage disease (Wilson disease), copper transport disease (Menkes disease), hereditary coproporphyrin Disease, Cowden syndrome, craniofacial joint abnormalities (Courzon syndrome), Creutzfeldt-Jakob disease (prion disease), Cockayne syndrome, Cowden syndrome, Kruschmann-Batten-Steinart syndrome (myotonic dystrophy), Bere-Stevenson gyrus Degenerative neuropathies including scalp syndrome, primary hyperoxaluria, vertebral epiphyseal metaphyseal dysplasia (Stradwick type), muscular dystrophy, Duchenne and Becker type (DBMD), Usher's syndrome, De Grussy's syndrome and Degerin-Sottas's syndrome , Developmental disorders, distal spinal muscular atrophy, V type, a Drogen intolerance, diffuse globoid sclerosis (Krabbe disease), DiGeorge syndrome, dihydrotestosterone receptor deficiency, androgen intolerance, Down syndrome, short stature, erythroproliferative protoporphyria, erythrocyte 5-aminolevulinate synthase deficiency , Erythroproliferative porphyria, erythroproliferative protoporphyria, erythroproliferative uroporphyria, Friedreich ataxia, familial paroxysmal polyseromatitis, late cutaneous porphyria, familial pressure-sensitive neuropathy, primary Pulmonary hypertension (PPH), fibrocystic disease of the pancreas, fragile X-chromosome syndrome, galactoseemia, hereditary encephalopathy, giant cell hepatitis (neonatal hemochromatosis), Glenblad Strandberry syndrome (elastic fibrosis) Pseudoxanthoma), Gunter's disease (congenital erythropoietic porph) ), Hemochromatosis, Hallgren's syndrome, sickle cell anemia, hemophilia, myelohepatic porphyria (HEP), Hippel-Lindau disease (von Hippel-Lindau disease), Huntington's disease, Hutchinson-Gilford progeria Syndrome (progeria), androgen hypertrophy, hypochondrosis, hypochromic anemia, immune system disorders including X-linked severe combined immunodeficiency, Insley Astley syndrome, Jackson-Weiss syndrome, Joubert syndrome, Lesch-Nyhan syndrome , Jackson-Weiss syndrome, renal diseases including hyperoxaluria, Klinefelter's syndrome, Knyst's dysplasia, mottled dementia, Langer-Sardinochondrosis, ataxia-telangiectasia, Lynch syndrome, lysyl hydroxylase Deficiency, Machado-Joseph disease, Knist dysplasia Disorders of metabolism, Marfan syndrome, movement disorders, Mowat-Wilson syndrome, cystic fibrosis, Muenck's syndrome, multiple neurofibromatosis, Nance-Insley syndrome, Nance-Sweeney achondroplasia, Niemann-Pick disease, Noack Syndrome (Pfeiffer Syndrome), Osler-Weber-Randu disease, Peutz-Jeghers syndrome, Polycystic kidney disease, Polycystic fibrous dysplasia (McCune-Albright syndrome), Peutz-Jeghers syndrome, Prader-Lovehart- Willi syndrome, hemochromatosis, primary hyperuricemia syndrome (Lesch-Nyhan syndrome), primary pulmonary hypertension, primary senile degenerative dementia, prion disease, progeria (Hutchinson-Gilford progeria syndrome), progressive chorea Disease, chronic hereditary (Huntington disease) (Huntington disease), progressive Atrophy, spinal muscular atrophy, propionic acidemia, protoporphyria, proximal myotonic dystrophy, pulmonary arterial hypertension, PXE (elastic fibrous pseudoxanthoma), Rb (retinoblastoma), Recklinghausen Disease (type I neurofibromatosis), relapsing polyseromatitis, retinal disorders, retinoblastoma, Rett syndrome, type 3 RFALS, Licker syndrome, Riley-day syndrome, Lucy-Levy syndrome, growth retardation and melanoma With severe achondroplasia (SADDAN), Lee Fraumeni syndrome, sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland (SBLA) syndrome, tuberous sclerosis (nodular sclerosis), SDAT, congenital vertebrae congenita Dysplasia), Stradwick type SED (vertebral epiphyseal metaphyseal dysplasia, stradowick type), SEDc (congenital spinal epiphyseal dysplasia) SEMD, stradowick type (vertebral epiphyseal metaphyseal dysplasia, strado Type), Sprinzen syndrome, skin pigmentation disorder, Smith-Lemli-Opitz syndrome, South African hereditary porphyria (atypical porphyria), infantile ascending hereditary spastic paralysis, language and communication disorders, sphingolipidosis, Tay -Sachs disease, spinocerebellar ataxia, Stickler syndrome, stroke, androgen intolerance, tetrahydrobiopterin deficiency, beta-thalassemia, thyroid disease, sausage-like neuropathy (hereditary neuropathy with a tendency for pressure paralysis), and Treater Collins Syndrome, Tripro X Syndrome (Triple X Syndrome), Trisomy 21 Chromosome 21 (Down Syndrome), Trisomy X, VHL Syndrome (von Hippel-Lindau Disease), Visual Impairment and Blindness (Alström Syndrome), Florik's Disease, Waarde The present invention 1133 which is Burg Syndrome, Micro syndrome (Warburg Sjo Fledelius syndrome), Weissenberger Zweimuller Syndrome, Wolf Hirschhorn Syndrome, Wolff periodic disease, Weissenberger-Zweimüller Syndrome and xeroderma pigmentosum. Use of.
[Invention 1137]
The use of the invention 1133, wherein the condition of the disease is cancer.
[Invention 1138]
The cancer is squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, and renal cell carcinoma, bladder, intestine, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, Pancreatic, prostate, and gastric cancers; leukemias; benign and malignant lymphomas, especially Burkitt's and non-Hodgkin's lymphomas; benign and malignant melanomas; myeloproliferative disorders; Ewing's sarcoma, angiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myoma , Peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, glioma, astrocytoma, oligodendroglioma, ependymoma, glioblastoma, neuroblastoma, ganglionoma, ganglioma, medulloblastoma , Sarcomas including pineal cell tumors, meningiomas, meningiosarcomas, neurofibromas, and schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid Cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; cancer , Hodgkin's disease, Wilm's tumor, and teratocarcinoma, use of the present invention 1137.
[Invention 1139]
The cancer is T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LL), peripheral T-cell lymphoma, adult T-cell leukemia, precursor B-cell ALL, precursor Use of the invention 1137, which is B cell lymphoma, large B cell lymphoma, Burkitt lymphoma, B cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.
[Invention 1140]
The use of the invention 1133, wherein the condition of the disease is HIV infection.
[Invention 1141]
Use of the invention 1133, wherein the condition of the disease is HCV infection.
[Invention 1142]
Use of a compound of any of the invention 1001-1092 in a compound library.
[Invention 1143]
Use of a compound according to any of the invention 1001 to 1092 for degrading a target protein in a cell.
[Invention 1144]
Use of a compound of any of the invention 1001-1092 for degrading a target protein in a patient in need thereof.
[Invention 1145]
The target protein is heat shock protein 90, kinase, phosphatase, MDM2, human BET bromodomain-containing protein, HDAC, human lysine methyltransferase, RAF receptor, FKBP, VEGF, aryl hydrocarbon receptor, androgen receptor, estrogen receptor Use of the invention 1143 or 1144 1144, which is the body, thyroid hormone receptor, HIV protease, HIV integrase, HCV protease, or acyl protein thioesterase 1 and / or 2.
Any one or more of these and / or other objects of the invention may be readily collected from the routine scrutiny of the description of the invention below.

（A）HIF-1α蓄積が、エリスロポエチンおよびVEGFなどの、低酸素応答に関与する遺伝子の転写アップレギュレーションにつながることを示す。（B）酸素正常状態では、HIF-1αはヒドロキシル化され、VHLによって認識され、ユビキチン化され、プロテアソームによって分解されて、転写アップレギュレーションを防止する。(A) shows that HIF-1α accumulation leads to transcriptional upregulation of genes involved in hypoxic response, such as erythropoietin and VEGF. (B) Under normoxia, HIF-1α is hydroxylated, recognized by VHL, ubiquitinated, and degraded by the proteasome to prevent transcriptional upregulation. WaterLOGSY NMR分光法により、3はVHLへ結合するが、L-HypまたはNAc-Hyp-NMeはVHLへ結合しないことを示す。WaterLOGSY NMR spectroscopy shows that 3 binds to VHL but L-Hyp or NAc-Hyp-NMe do not bind to VHL. 15とVHLとの間の鍵となる相互作用を示す画像表示である。Figure 15 is an image display showing the key interactions between 15 and VHL. VHLに結合した15（最も薄い灰色の炭素）の2.9Åでの共結晶構造が、その結合はHIF-1αペプチド（薄い灰色の炭素、pdb 1LM817）のものを模倣していることを示すことを示す。A co-crystal structure of 15 (the lightest gray carbon) bound to VHL at 2.9Å shows that the binding mimics that of the HIF-1α peptide (light gray carbon, pdb 1LM8 17 ). Indicates. V54BC apo（A）および15との複合体（B）の結晶構造を示す。Hyp結合部位残基（棒、黄色炭素）および保存された水分子（赤色の点）、ならびに15（棒、青緑色炭素）の周りに重ね合わせた電子密度（2Fo-Fc）を青色で示し、1.2σで輪郭を示す。タンパク質表面は50％透明度で、緑色で示す。3 shows the crystal structure of V 54 BC apo (A) and complex with 15 (B). Hyp binding site residues (rod, yellow carbon) and conserved water molecules (red dots), and electron density (2F o -F c ) in blue around 15 (rod, turquoise carbon). The contour is shown by 1.2σ. The protein surface is 50% transparent and is shown in green. AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。A and B show the activity of individual compounds of the invention in the VHL polarization / displacement assay described. The compounds of the invention are numbered at the top of each graph. The control compound is shown in Figure 15B and serves as the minimum polarization (maximum displacement) for comparison. The percentage inhibition shown was determined by normalizing for maximum and minimum polarization and graphed against log [VL]. IC 50 values were determined using Prism 5 for each duplicate measurement (n = 9) and then averaged to determine the mean IC 50 and standard error of the mean (SEM). AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。A and B show the activity of individual compounds of the invention in the VHL polarization / displacement assay described. The compounds of the invention are numbered at the top of each graph. The control compound is shown in Figure 15B and serves as the minimum polarization (maximum displacement) for comparison. The percentage inhibition shown was determined by normalizing for maximum and minimum polarization and graphed against log [VL]. IC 50 values were determined using Prism 5 for each duplicate measurement (n = 9) and then averaged to determine the mean IC 50 and standard error of the mean (SEM). AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。A and B show the activity of individual compounds of the invention in the VHL polarization / displacement assay described. The compounds of the invention are numbered at the top of each graph. The control compound is shown in Figure 15B and serves as the minimum polarization (maximum displacement) for comparison. The percentage inhibition shown was determined by normalizing for maximum and minimum polarization and graphed against log [VL]. IC 50 values were determined using Prism 5 for each duplicate measurement (n = 9) and then averaged to determine the mean IC 50 and standard error of the mean (SEM). AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。A and B show the activity of individual compounds of the invention in the VHL polarization / displacement assay described. The compounds of the invention are numbered at the top of each graph. The control compound is shown in Figure 15B and serves as the minimum polarization (maximum displacement) for comparison. The percentage inhibition shown was determined by normalizing for maximum and minimum polarization and graphed against log [VL]. IC 50 values were determined using Prism 5 for each duplicate measurement (n = 9) and then averaged to determine the mean IC 50 and standard error of the mean (SEM). AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。A and B show the activity of individual compounds of the invention in the VHL polarization / displacement assay described. The compounds of the invention are numbered at the top of each graph. The control compound is shown in Figure 15B and serves as the minimum polarization (maximum displacement) for comparison. The percentage inhibition shown was determined by normalizing for maximum and minimum polarization and graphed against log [VL]. IC 50 values were determined using Prism 5 for each duplicate measurement (n = 9) and then averaged to determine the mean IC 50 and standard error of the mean (SEM). AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。A and B show the activity of individual compounds of the invention in the VHL polarization / displacement assay described. The compounds of the invention are numbered at the top of each graph. The control compound is shown in Figure 15B and serves as the minimum polarization (maximum displacement) for comparison. The percentage inhibition shown was determined by normalizing for maximum and minimum polarization and graphed against log [VL]. IC 50 values were determined using Prism 5 for each duplicate measurement (n = 9) and then averaged to determine the mean IC 50 and standard error of the mean (SEM). AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。A and B show the activity of individual compounds of the invention in the VHL polarization / displacement assay described. The compounds of the invention are numbered at the top of each graph. The control compound is shown in Figure 15B and serves as the minimum polarization (maximum displacement) for comparison. The percentage inhibition shown was determined by normalizing for maximum and minimum polarization and graphed against log [VL]. IC 50 values were determined using Prism 5 for each duplicate measurement (n = 9) and then averaged to determine the mean IC 50 and standard error of the mean (SEM). AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。A and B show the activity of individual compounds of the invention in the VHL polarization / displacement assay described. The compounds of the invention are numbered at the top of each graph. The control compound is shown in Figure 15B and serves as the minimum polarization (maximum displacement) for comparison. The percentage inhibition shown was determined by normalizing for maximum and minimum polarization and graphed against log [VL]. IC 50 values were determined using Prism 5 for each duplicate measurement (n = 9) and then averaged to determine the mean IC 50 and standard error of the mean (SEM). （表2-親和性の表と共に）本発明の多くの例示的化合物を示す。Table 2 (along with Table 2-Affinity Table) shows a number of exemplary compounds of the invention. 図13-2は図13-1の続きを示す図である。FIG. 13-2 is a diagram showing a continuation of FIG. 13-1. 図13-3は図13-2の続きを示す図である。FIG. 13-3 is a diagram showing a continuation of FIG. 13-2. 図13-4は図13-3の続きを示す図である。FIG. 13-4 is a diagram showing a continuation of FIG. 13-3. 本発明の表2からの多くの好ましい化合物を示す。Shown are many of the preferred compounds from Table 2 of the present invention. 図14-2は図14-1の続きを示す図である。FIG. 14-2 is a diagram showing a continuation of FIG. 14-1. 図14-3は図14-2の続きを示す図である。FIG. 14-3 is a diagram showing a continuation of FIG. 14-2. 図14-4は図14-3の続きを示す図である。FIG. 14-4 is a diagram showing a continuation of FIG. 14-3. 図14-5は図14-4の続きを示す図である。FIG. 14-5 is a diagram showing a continuation of FIG. 14-4. 図14-6は図14-5の続きを示す図である。FIG. 14-6 is a diagram showing a continuation of FIG. 14-5. 図14-7は図14-6の続きを示す図である。FIG. 14-7 is a diagram showing a continuation of FIG. 14-6. 図14-8は図14-7の続きを示す図である。FIG. 14-8 is a diagram showing a continuation of FIG. 14-7. 図14-9は図14-8の続きを示す図である。FIG. 14-9 is a diagram showing a continuation of FIG. 14-8. 図14-10は図14-9の続きを示す図である。FIG. 14-10 is a diagram showing a continuation of FIG. 14-9. 図14-11は図14-10の続きを示す図である。FIG. 14-11 is a diagram showing a continuation of FIG. 14-10. 本発明のさらにいくつかの化合物およびそれらの活性を示す。ほとんどの化合物は100μM未満の濃度で活性である。Further compounds of the invention and their activity are shown. Most compounds are active at concentrations below 100 μM. 図15-2は図15-1の続きを示す図である。FIG. 15-2 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-1. 図15-3は図15-2の続きを示す図である。FIG. 15-3 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-2. 図15-4は図15-3の続きを示す図である。FIG. 15-4 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-3. 図15-5は図15-4の続きを示す図である。FIG. 15-5 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-4. 図15-6は図15-5の続きを示す図である。FIG. 15-6 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-5. 図15-7は図15-6の続きを示す図である。FIG. 15-7 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-6. 図15-8は図15-7の続きを示す図である。FIG. 15-8 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-7. 図15-9は図15-8の続きを示す図である。FIG. 15-9 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-8. 図15-10は図15-9の続きを示す図である。FIG. 15-10 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-9. 図15-11は図15-10の続きを示す図である。FIG. 15-11 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-10. 図15-12は図15-11の続きを示す図である。FIG. 15-12 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-11. 図15-13は図15-12の続きを示す図である。FIG. 15-13 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-12. 図15-14は図15-13の続きを示す図である。FIG. 15-14 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-13. 図15-15は図15-14の続きを示す図である。FIG. 15-15 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-14. 図15-16は図15-15の続きを示す図である。FIG. 15-16 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-15. 図15-17は図15-16の続きを示す図である。FIG. 15-17 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-16. 図15-18は図15-17の続きを示す図である。FIG. 15-18 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-17. 図15-19は図15-18の続きを示す図である。FIG. 15-19 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-18. 図15-20は図15-19の続きを示す図である。FIG. 15-20 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-19. 図15-21は図15-20の続きを示す図である。FIG. 15-21 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-20. 図15-22は図15-21の続きを示す図である。FIG. 15-22 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-21. 図15-23は図15-22の続きを示す図である。FIG. 15-23 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-22. 図15-24は図15-23の続きを示す図である。FIG. 15-24 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-23. 図15-25は図15-24の続きを示す図である。FIG. 15-25 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-24. 図15-26は図15-25の続きを示す図である。FIG. 15-26 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-25. 図15-27は図15-26の続きを示す図である。FIG. 15-27 is a view showing a sequel to FIG. 15-26. 図15-28は図15-27の続きを示す図である。15-28 is a view showing a sequel to FIG. 15-27. 図15-29は図15-28の続きを示す図である。FIG. 15-29 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-28. 図15-30は図15-29の続きを示す図である。FIG. 15-30 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-29. 図15-31は図15-30の続きを示す図である。FIG. 15-31 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-30. 図15-32は図15-31の続きを示す図である。FIG. 15-32 is a view showing a sequel to FIG. 15-31. 図15-33は図15-32の続きを示す図である。FIG. 15-33 is a view showing a sequel to FIG. 15-32. 図15-34は図15-33の続きを示す図である。FIG. 15-34 is a view showing a sequel to FIG. 15-33. 図15-35は図15-34の続きを示す図である。15-35 is a view showing a sequel to FIG. 15-34. 図15-36は図15-35の続きを示す図である。15-36 is a view showing a sequel to FIG. 15-35. 図15-37は図15-36の続きを示す図である。FIG. 15-37 is a view showing a sequel to FIG. 15-36. 図15-38は図15-37の続きを示す図である。15-38 is a view showing a sequel to FIG. 15-37. 図15-39は図15-38の続きを示す図である。FIG. 15-39 is a view showing a sequel to FIG. 15-38. 図15-40は図15-39の続きを示す図である。FIG. 15-40 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-39. 図15-41は図15-40の続きを示す図である。FIG. 15-41 is a view showing a sequel to FIG. 15-40. 図15-42は図15-41の続きを示す図である。FIG. 15-42 is a view showing a sequel to FIG. 15-41. 図15-43は図15-42の続きを示す図である。FIG. 15-43 is a view showing a sequel to FIG. 15-42. 図15-44は図15-43の続きを示す図である。FIG. 15-44 is a view showing a sequel to FIG. 15-43. 図15-45は図15-44の続きを示す図である。15-45 is a view showing a sequel to FIG. 15-44. 図15-46は図15-45の続きを示す図である。FIG. 15-46 is a view showing a sequel to FIG. 15-45. 図15-47は図15-46の続きを示す図である。15-47 is a view showing a sequel to FIG. 15-46. 図15-48は図15-47の続きを示す図である。FIG. 15-48 is a view showing a sequel to FIG. 15-47. 図15-49は図15-48の続きを示す図である。FIG. 15-49 is a view showing a sequel to FIG. 15-48. 図15-50は図15-49の続きを示す図である。FIG. 15-50 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-49. 図15-51は図15-50の続きを示す図である。FIG. 15-51 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-50. 図15-52は図15-51の続きを示す図である。FIG. 15-52 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-51. 図15-53は図15-52の続きを示す図である。FIG. 15-53 is a view showing a sequel to FIG. 15-52. 図15-54は図15-53の続きを示す図である。FIG. 15-54 is a view showing a sequel to FIG. 15-53. 図15-55は図15-54の続きを示す図である。FIG. 15-55 is a view showing a sequel to FIG. 15-54. 図15-56は図15-55の続きを示す図である。FIG. 15-56 is a view showing a sequel to FIG. 15-55. 図15-57は図15-56の続きを示す図である。FIG. 15-57 is a view showing a sequel to FIG. 15-56. 図15-58は図15-57の続きを示す図である。FIG. 15-58 is a view showing a sequel to FIG. 15-57. 図15-59は図15-58の続きを示す図である。FIG. 15-59 is a view showing a sequel to FIG. 15-58. 図15-60は図15-59の続きを示す図である。FIG. 15-60 is a diagram showing a continuation of FIG. 15-59. 図15-61は図15-60の続きを示す図である。FIG. 15-61 is a view showing a sequel to FIG. 15-60. 図15-62は図15-61の続きを示す図である。FIG. 15-62 is a view showing a sequel to FIG. 15-61. 本発明の図15からの多くの好ましい化合物を示す。Figure 16 shows a number of preferred compounds from Figure 15 of the present invention. 図16-2は図16-1の続きを示す図である。FIG. 16-2 is a diagram showing a continuation of FIG. 16-1. 図16-3は図16-2の続きを示す図である。FIG. 16-3 is a diagram showing a continuation of FIG. 16-2. 図16-4は図16-3の続きを示す図である。FIG. 16-4 is a diagram showing a continuation of FIG. 16-3. 図16-5は図16-4の続きを示す図である。FIG. 16-5 is a diagram showing a continuation of FIG. 16-4. 図16-6は図16-5の続きを示す図である。FIG. 16-6 is a diagram showing a continuation of FIG. 16-5. 図16-7は図16-6の続きを示す図である。FIG. 16-7 is a diagram showing a continuation of FIG. 16-6. 図16-8は図16-7の続きを示す図である。FIG. 16-8 is a diagram showing a continuation of FIG. 16-7. 本発明の図15からの8つの特に好ましい化合物を示す。Figure 8 shows eight particularly preferred compounds from Figure 15 of the present invention. 図17-2は図17-1の続きを示す図である。FIG. 17-2 is a diagram showing a continuation of FIG. 17-1. 好ましいユビキチンリガンド結合部分に連結したエストロゲン結合タンパク質標的指向部分を含む、本発明の6つの好ましい化合物を示す。6 illustrates six preferred compounds of the present invention that include an estrogen binding protein targeting moiety linked to a preferred ubiquitin ligand binding moiety. 図18-2は図18-1の続きを示す図である。FIG. 18-2 is a diagram showing a continuation of FIG. 18-1. 本発明の好ましい化合物類を示す。Preferred compounds of the invention are shown. 図19-2は図19-1の続きを示す図である。FIG. 19-2 is a diagram showing a continuation of FIG. 19-1. 図19-3は図19-2の続きを示す図である。FIG. 19-3 is a diagram showing a continuation of FIG. 19-2. 図19-4は図19-3の続きを示す図である。FIG. 19-4 is a diagram showing a continuation of FIG. 19-3.

発明の概要
本発明は、ユビキチン経路タンパク質および標的タンパク質がいったん近接して配置されると、ユビキチン経路タンパク質は、ユビキチン経路タンパク質と標的タンパク質とを結合するキメラ作製物により、任意の標的タンパク質をユビキチン化するとの発見に基づいている。したがって、本発明は、選択した標的タンパク質のユビキチン化をもたらす組成物を提供する。本発明は、組成物のライブラリおよびその使用も提供する。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides that once a ubiquitin pathway protein and target protein are placed in close proximity, the ubiquitin pathway protein ubiquitinates any target protein with a chimeric construct that binds the ubiquitin pathway protein and the target protein. Then it is based on the discovery. Accordingly, the present invention provides compositions that result in ubiquitination of selected target proteins. The present invention also provides a library of compositions and uses thereof.

1つの態様において、本発明は、タンパク質活性を調節するのに有用な組成物を提供する。組成物は、規定の化学構造のユビキチン経路タンパク質結合部分（好ましくは、ユビキチンの標的タンパク質への転移を担う、E3ユビキチンリガーゼ単独またはE2ユビキチン結合酵素との複合体に対する）および、好ましくはリンカーを通じて、一緒に連結したタンパク質標的指向部分を含み、ここでユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質を認識し、標的指向部分は標的タンパク質を認識し、かつここでユビキチン経路タンパク質結合部分は標的指向部分に結合している。   In one aspect, the invention provides compositions useful for modulating protein activity. The composition comprises a ubiquitin pathway protein binding moiety of defined chemical structure (preferably to the E3 ubiquitin ligase alone or to a complex with E2 ubiquitin conjugating enzyme responsible for the transfer of ubiquitin to a target protein) and, preferably, through a linker, A protein targeting moiety linked together, wherein the ubiquitin pathway protein binding moiety recognizes the ubiquitin pathway protein, the targeting moiety recognizes the target protein, and where the ubiquitin pathway protein binding moiety binds to the targeting moiety. is doing.

別の態様において、本発明は、化合物のライブラリを提供する。ライブラリは複数の化合物を含み、ここで各組成物はA-Bの式を有し、式中Aはユビキチン経路タンパク質結合部分（好ましくは、本明細書において別に開示するE3ユビキチンリガーゼ部分）であり、Bは分子ライブラリのタンパク質結合メンバーであり、ここでAはBに結合しており（好ましくは、リンカー部分を通じて）、かつここでユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質、特にE3ユビキチンリガーゼを認識する。特定の態様において、ライブラリは、E3ユビキチンリガーゼ（本明細書において別に開示するユビキチン経路タンパク質結合部分）に対するVHLの特異的ユビキチン化認識ペプチドを、無作為標的タンパク質結合要素（例えば、化学化合物ライブラリ）と共に含む。したがって、標的タンパク質はあらかじめ決定されず、方法は推定タンパク質結合要素の活性およびユビキチンリガーゼによる分解後の標的としてのその薬理学的価値を判定するために用いることができる。   In another aspect, the invention provides a library of compounds. The library comprises a plurality of compounds, wherein each composition has the formula AB, where A is a ubiquitin pathway protein binding moiety (preferably an E3 ubiquitin ligase moiety disclosed elsewhere herein) and B Is a protein binding member of a molecular library, where A is bound to B (preferably through a linker moiety), and where the ubiquitin pathway protein binding moiety recognizes a ubiquitin pathway protein, particularly E3 ubiquitin ligase. In certain embodiments, the library comprises a specific ubiquitinated recognition peptide of VHL for an E3 ubiquitin ligase (a ubiquitin pathway protein binding moiety disclosed elsewhere herein) together with a random target protein binding member (eg, a chemical compound library). Including. Therefore, the target protein is not predetermined and the method can be used to determine the activity of the putative protein binding member and its pharmacological value as a target after degradation by ubiquitin ligase.

さらに別の態様において、本発明は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を認識する、標的指向部分を含む化合物を同定するための、本発明のライブラリをスクリーニングする方法を提供する。方法は、細胞をライブラリからの実体のプールと共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；細胞の所定の機能を変化させる実体のプールを同定する段階；細胞を同定した実体のプールからの組成物と共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；および細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階を含み、ここで同定した組成物は所定の機能に関連する標的タンパク質を認識する標的指向部分を含む。   In yet another aspect, the invention provides methods of screening the libraries of the invention to identify compounds that include a targeting moiety that recognizes a target protein associated with a given function of the cell. The method comprises incubating a cell with a pool of entities from a library; monitoring a predetermined function of the cell; identifying a pool of entities that alters a predetermined function of the cell; Incubating with a composition of claim 1; monitoring a predetermined function of the cell; and identifying a composition that alters the predetermined function of the cell, wherein the identified composition is a target associated with the predetermined function. It contains a targeting moiety that recognizes the protein.

別の態様において、本発明は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を認識する、標的指向部分を含む組成物を同定するための、本発明のライブラリをスクリーニングする方法を提供する。方法は、細胞をライブラリからの各組成物と共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階を含み；ここで同定した組成物は所定の機能に関連する標的タンパク質を認識する標的指向部分を含む。   In another aspect, the invention provides a method of screening a library of the invention to identify a composition comprising a targeting moiety that recognizes a target protein associated with a given function of the cell. The method comprises the steps of incubating cells with each composition from the library; monitoring a predetermined function of the cells; identifying a composition that alters a predetermined function of the cells; It includes a targeting moiety that recognizes a target protein associated with a given function.

さらに別の態様において、本発明は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を同定する方法を提供する。方法は、細胞を本発明のライブラリからの組成物と共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階；同定した組成物に結合する標的タンパク質を同定する段階を含み、ここで標的タンパク質は細胞の所定の機能に関連する。   In yet another aspect, the invention provides a method of identifying a target protein associated with a given function of a cell. The method comprises incubating cells with a composition from a library of the invention; monitoring a predetermined function of the cell; identifying a composition that alters a predetermined function of the cell; binding to the identified composition. It includes the step of identifying the target protein, where the target protein is associated with a given function of the cell.

さらに別の態様において、本発明は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を同定する方法を提供する。方法は、細胞を本発明のライブラリからの実体のプールと共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；細胞の所定の機能を変化させる実体のプールを同定する段階；細胞を同定した実体のプールからの組成物と共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階；および同定した組成物に結合する標的タンパク質を同定する段階を含み、ここで標的タンパク質は細胞の所定の機能に関連する。   In yet another aspect, the invention provides a method of identifying a target protein associated with a given function of a cell. The method comprises incubating a cell with a pool of entities from a library of the invention; monitoring a predetermined function of the cell; identifying a pool of entities that alter the predetermined function of the cell; Incubating with a composition from a pool of cells; monitoring a predetermined function of the cell; identifying a composition that alters the predetermined function of the cell; and identifying a target protein that binds to the identified composition. , Where the target protein is associated with a given function of the cell.

さらに別の態様において、本発明は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化/分解する方法を提供する。方法は、本明細書において別に記載する、好ましくはリンカー部分を通じて連結した、ユビキチン経路タンパク質結合部分および標的指向部分を含む二官能性組成物を投与する段階を含み、ここで標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されると、標的タンパク質の分解が起こり、したがって標的タンパク質の分解/その効果の阻害およびタンパク質レベルの制御をもたらすように、ユビキチン経路タンパク質結合部分は標的指向部分に結合しており、かつここでユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質（例えば、ユビキチンリガーゼ、好ましくはE3ユビキチンリガーゼ）を認識し、標的指向部分は標的タンパク質を認識する。本発明によるタンパク質レベルの制御は、患者の細胞中の標的タンパク質のレベルを下げることによりそのタンパク質を通じて調節される、疾患の状況または状態の処置を提供する。   In yet another aspect, the invention provides a method of ubiquitinating / degrading a target protein in a cell. The method comprises administering a bifunctional composition comprising a ubiquitin pathway protein binding moiety and a targeting moiety, described elsewhere herein, preferably linked through a linker moiety, wherein the target protein is ubiquitin ligase. The ubiquitin pathway protein binding moiety is attached to the targeting moiety such that when placed in close proximity, degradation of the target protein occurs, thus leading to degradation of the target protein / inhibition of its effect and control of protein levels, And here the ubiquitin pathway protein binding moiety recognizes a ubiquitin pathway protein (eg ubiquitin ligase, preferably E3 ubiquitin ligase) and the targeting moiety recognizes the target protein. Controlling protein levels according to the present invention provides for the treatment of disease states or conditions that are regulated through the target protein in the patient's cells by decreasing the level of that protein.

別の態様において、本発明は、タンパク質を通じて調節される疾患の状況または状態であって、そのタンパク質の分解が患者において治療効果を生じる疾患の状況または状態に対し、それを必要とする患者を処置する方法であって、本発明の化合物の有効量を、任意で別の生物活性剤との組み合わせで、それを必要とする患者に投与する段階を含む方法を目的とする。疾患の状況または状態は、ウイルス、細菌、真菌、原生動物もしくは他の微生物などの微生物因子もしくは他の外因性因子によって引き起こされる疾患であり得、または疾患の状況および/もしくは状態につながるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患の状況でありうる。   In another aspect, the present invention treats a patient in need of a disease condition or condition that is regulated through a protein, wherein degradation of the protein results in a therapeutic effect in the patient. For use in administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of the invention, optionally in combination with another bioactive agent. The disease state or condition can be a disease caused by a microbial factor or other exogenous factor such as a virus, bacterium, fungus, protozoan or other microorganism, or an excess of protein leading to the disease state and / or condition. It may be the condition of the disease caused by the expression.

1つの態様において、本発明は、以下の構造の化合物を目的とする：

Figure 2020063314
式中、Lはリンカー基であり、かつ
Figure 2020063314
はユビキチンリガーゼ結合部分であり、ここで該リンカー基は任意で
Figure 2020063314
基にさらに連結している。 In one aspect, the invention is directed to compounds of the following structures:
Figure 2020063314
Wherein L is a linker group, and
Figure 2020063314
Is a ubiquitin ligase binding moiety, wherein the linker group is
Figure 2020063314
It is further linked to the group.

別の態様において、本発明は、以下の一般構造の

Figure 2020063314
基を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を目的とする：
Figure 2020063314
式中、
Figure 2020063314
はユビキチンリガーゼ結合部分、好ましくは、ユビキチンリガーゼ、好ましくはE3ユビキチンリガーゼに結合するリガンドであり；
Figure 2020063314
は、ユビキチンリガーゼによってユビキチン化される標的タンパク質またはポリペプチドに結合し、
Figure 2020063314
基に直接もしくはリンカー部分Lを通じて、化学的に連結している化学部分（タンパク質標的指向部分）であるか、または
Figure 2020063314
は代わりに同じくユビキチンリガーゼ結合部分である
Figure 2020063314
基であり、これは
Figure 2020063314
基と同じでも異なっていてもよく、
Figure 2020063314
基に直接もしくはリンカー部分を通じて連結しており；かつ
Lは、存在してもしなくてもよく、
Figure 2020063314
に化学的に（共有）結合するリンカー部分である。 In another aspect, the invention provides a compound of the general structure
Figure 2020063314
A compound containing a group, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, is intended:
Figure 2020063314
In the formula,
Figure 2020063314
Is a ligand that binds to a ubiquitin ligase binding moiety, preferably a ubiquitin ligase, preferably E3 ubiquitin ligase;
Figure 2020063314
Binds to a target protein or polypeptide that is ubiquitinated by ubiquitin ligase,
Figure 2020063314
A chemical moiety (protein targeting moiety) that is chemically linked directly to the group or through a linker moiety L, or
Figure 2020063314
Is also a ubiquitin ligase binding moiety instead
Figure 2020063314
The base, which is
Figure 2020063314
It may be the same as or different from the group,
Figure 2020063314
Linked directly to the group or through a linker moiety; and
L may or may not be present,
Figure 2020063314
A linker moiety that is chemically (covalently) bound to.

Figure 2020063314
が
Figure 2020063314
基である、本発明の特定の局面において、化合物は、化合物の両端が本明細書において別に記載するユビキチンリガーゼ結合部分を含む二量体化合物に似ている。
Figure 2020063314
But
Figure 2020063314
In a particular aspect of the invention, which is a group, the compound resembles a dimeric compound in which both ends of the compound contain ubiquitin ligase binding moieties described elsewhere herein.

本発明の好ましい局面において、

Figure 2020063314
および、存在する場合には
Figure 2020063314
は、それぞれ独立に以下の化学構造の基、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である：
Figure 2020063314
式中、R1'は置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nOH、置換されていてもよい-(CH2)nSH、置換されていてもよい(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル基、各Wが独立にHもしくはC1〜C3アルキル基であるエポキシド部分WCOCWを含む、置換されていてもよい(CH2)n-WCOCW-(C0〜C6)アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nCOOH、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-SO2RS、置換されていてもよいS(O)RS、NO2、CNまたはハロゲン（F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl）であり；
R1およびR2はそれぞれ独立にHあるいは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基であり；
RSはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基または-(CH2)mNR1R2基であり、
XおよびX'はそれぞれ独立にC=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり、（好ましくはXおよびX'はいずれもC=Oであり）；
R2'は置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wアルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリールまたは置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-XR2'-アルキル基；置換されていてもよい-XR2'-アリール基；置換されていてもよい-XR2'-ヘテロアリール基；置換されていてもよい-XR2'-複素環基であり；置換されていてもよく；
R3'は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリールまたは置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-複素環；-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-XR3'-アルキル基；置換されていてもよい-XR3'-アリール基；置換されていてもよい-XR3'-ヘテロアリール基；置換されていてもよい-XR3'-複素環基であり；置換されていてもよく；
ここでR1NおよびR2Nはそれぞれ独立にH、1つもしくは2つのヒドロキシル基および3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよい-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリールもしくは-(CH2)n-複素環基であり；
VはO、SまたはNR1であり；
R1は上記と同じであり；
R1およびR1'はそれぞれ独立にHまたはC1〜C3アルキル基であり；
XR2'およびXR3'はそれぞれ独立に置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキル基であり、ここでXvはH、ハロまたは置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；
各mは独立に0、1、2、3、4、5、6であり；
各m'は独立に0または1であり；
各nは独立に0、1、2、3、4、5、6であり；
各n'は独立に0または1であり；
各uは独立に0または1であり；
各vは独立に0または1であり；
各wは独立に0または1であり；かつ
ここで
Figure 2020063314
でないとき、
Figure 2020063314
のR1'、R2'、R3'、XおよびX'の任意の1つもしくは複数は、リンカー基を通じて
Figure 2020063314
基に共有結合するよう修飾され、または
Figure 2020063314
であるとき、
Figure 2020063314
のそれぞれのR1'、R2'、R3'、XおよびX'の任意の1つもしくは複数は、互いに直接もしくはリンカー基を通じて共有結合するよう修飾される。 In a preferred aspect of the present invention,
Figure 2020063314
And, if it exists
Figure 2020063314
Are each independently a group of the following chemical structure, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof:
Figure 2020063314
In the formula, R 1 ′ is an optionally substituted C 1 to C 6 alkyl group, an optionally substituted — (CH 2 ) n OH, an optionally substituted — (CH 2 ) n SH, a substituted Optionally (CH 2 ) n -O- (C 1 -C 6 ) alkyl group, each W independently contains H or C 1 -C 3 epoxide moiety WCOWC, which may be substituted Good (CH 2 ) n -WCOCW- (C 0 -C 6 ) alkyl group, optionally substituted-(CH 2 ) n COOH, optionally substituted-(CH 2 ) n C (O)- (C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted- (CH 2 ) n NHC (O) -R 1 , optionally substituted- (CH 2 ) n C (O) -NR 1 R 2 , Optionally substituted-(CH 2 ) n OC (O) -NR 1 R 2 ,-(CH 2 O) n H, optionally substituted-(CH 2 ) n OC (O)-( C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted-(CH 2 ) n C (O) -O- (C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted-(CH 2 O) n COOH , Optionally substituted- (OCH 2 ) n O- (C 1 -C 6 alkyl), Optionally substituted- (CH 2 O) n C (O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted- (OCH 2 ) n NHC (O) -R 1 , substituted May be-(CH 2 O) n C (O) -NR 1 R 2 ,-(CH 2 CH 2 O) n H, optionally substituted-(CH 2 CH 2 O) n COOH, substituted Optionally- (OCH 2 CH 2 ) n O- (C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted-(CH 2 CH 2 O) n C (O)-(C 1 -C 6 alkyl) ), Optionally substituted- (OCH 2 CH 2 ) n NHC (O) -R 1 , optionally substituted- (CH 2 CH 2 O) n C (O) -NR 1 R 2 , substituted Optionally-SO 2 R S , optionally substituted S (O) R S , NO 2 , CN or halogen (F, Cl, Br, I, preferably F or Cl);
R 1 and R 2 are each independently H or a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halogen groups (preferably fluorine);
R S is a C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted aryl, a heteroaryl or a heterocyclic group or a-(CH 2 ) m NR 1 R 2 group,
X and X'are each independently C = O, C = S, -S (O), S (O) 2 (preferably both X and X'are C = O);
R 2'is optionally substituted-(CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w alkyl group, optionally substituted-(CH 2 ) n- ( C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w NR 1N R 2N group, which may be substituted- (CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w - aryl, optionally substituted - (CH 2) n - ( C = O) u (NR 1) v (SO 2) w - heteroaryl, optionally substituted - (CH 2) n - ( C = O) v NR 1 (SO 2 ) w -heterocycle, optionally substituted -NR 1- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, Optionally substituted -NR 1- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -NR 1- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C (O) R 1N , optionally substituted -NR 1- (CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -NR 1- (CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl or substituted which may also be -NR 1 - (CH 2) n - (C = O) v NR 1 (SO 2) w - heterocycle, location Which may -X R2 be the '- alkyl group; an optionally substituted -X R2' - aryl radical; an optionally substituted -X R2 '- heteroaryl group; an optionally substituted -X R2'- heterocyclic group; may be substituted;
R 3 'is alkyl optionally substituted, may be substituted - (CH 2) n -C ( O) u (NR 1) v (SO 2) w - alkyl, optionally substituted - (CH 2) n -C (O ) u (NR 1) v (SO 2) w -NR 1N R 2N, optionally substituted - (CH 2) n -C ( O) u (NR 1) v (SO 2 ) w -NR 1 C (O) R 1N , optionally substituted-(CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -C (O) NR 1 R 2 , optionally substituted-(CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted-(CH 2 ) n -C (O ) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl, optionally substituted- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle, substituted Optionally -NR 1- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -NR 1- (CH 2 ) n -C ( O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -NR 1- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C (O) R 1N , optionally substituted -NR 1- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -Aryl, optionally substituted -NR 1- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl, optionally substituted -NR 1- (CH 2 ) n -C (O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle, optionally substituted -O- (CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ). v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -O- (CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , substituted may also be -O- (CH 2) n- (C = O) u (NR 1) v (SO 2) w -NR 1 C (O) R 1N, optionally substituted -O- (CH 2) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -O- (CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl or optionally substituted -O- (CH 2 ) n- (C = O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle;-(CH 2 ) n- (V ) n ' -(CH 2 ) n- (V) n'- alkyl group, which may be substituted-(CH 2 ) n- (V) n' -(CH 2 ) n- (V) n ' - aryl group, optionally substituted - (CH 2) n - ( V) n '- (CH 2) n - (V) n' - heteroaryl group, optionally substituted Or - (CH 2) n - ( V) n '- (CH 2) n - (V) n' - heterocyclic group, optionally substituted - (CH 2) n -N ( R 1 ') (C = O) m ' -(V) n'- alkyl group, optionally substituted- (CH 2 ) n -N (R 1' ) (C = O) m ' -(V) n'- Aryl group, optionally substituted-(CH 2 ) n -N (R 1 ' ) (C = O) m' -(V) n'- heteroaryl group, optionally substituted-(CH 2 ) n -N (R 1 ' ) (C = O) m' -(V) n'- heterocyclic group, optionally substituted -X R3 ' -alkyl group; optionally substituted -X R3 '- aryl radical; an optionally substituted -X R3' - heteroaryl group; an optionally substituted -X R3 '- a heterocyclic group; may optionally be substituted;
Where R 1N and R 2N are each independently H, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 1 or 2 hydroxyl groups and up to 3 halogen groups, or optionally- ( CH 2) n - aryl, - (CH 2) n - heteroaryl or - (CH 2) n - a heterocyclic group;
V is O, S or NR 1 ;
R 1 is the same as above;
R 1 and R 1 ′ are each independently H or a C 1 -C 3 alkyl group;
X R2 ' and X R3' may be each independently substituted -CH 2 ) n- , -CH 2 ) n -CH (X v ) = CH (X v )-(cis or trans), -CH 2) n -CH≡CH -, - ( CH 2 CH 2 O) n - or a C 3 -C 6 cycloalkyl group, wherein X v is H, which may be halo or substituted C 1 -C 3 alkyl groups;
Each m is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
Each m'is independently 0 or 1;
Each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
Each n'is independently 0 or 1;
Each u is independently 0 or 1;
Each v is independently 0 or 1;
Each w is independently 0 or 1; and where
Figure 2020063314
When not
Figure 2020063314
R 1 ′ , R 2 ′ , R 3 ′ , X and any one or more of X ′ are
Figure 2020063314
Modified to covalently attach to a group, or
Figure 2020063314
When
Figure 2020063314
Any one or more of each R 1 ′ , R 2 ′ , R 3 ′ , X and X ′ of is modified to be covalently bonded to each other either directly or through a linker group.

本発明の別の局面において、

Figure 2020063314
および、存在する場合には
Figure 2020063314
は、それぞれ独立に以下の化学構造の基、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である：
Figure 2020063314
式中、R1'、R2'およびR3'のそれぞれは上記と同じであり、かつXはC=O、C=S、-S(O)基またはS(O)2基、より好ましくはC=O基であり、かつ
ここで
Figure 2020063314
でないとき、R1'、R2'およびR3'の任意の1つもしくは複数は、
Figure 2020063314
基にさらに共有結合しているリンカー基に結合するよう修飾され、または
Figure 2020063314
であるとき、
Figure 2020063314
のそれぞれのR1'、R2'、R3'の任意の1つもしくは複数は、互いに直接もしくはリンカー基を通じて共有結合するよう修飾される。 In another aspect of the present invention,
Figure 2020063314
And, if it exists
Figure 2020063314
Are each independently a group of the following chemical structure, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate, or polymorph thereof:
Figure 2020063314
In the formula, each of R 1 ′ , R 2 ′ and R 3 ′ is the same as above, and X is C═O, C═S, —S (O) group or S (O) 2 group, and more preferably Is a C = O group, and where
Figure 2020063314
When any one or more of R 1 ′ , R 2 ′ and R 3 ′ is
Figure 2020063314
Modified to attach to a linker group that is further covalently attached to a group, or
Figure 2020063314
When
Figure 2020063314
Any one or more of each R 1 ′ , R 2 ′ , R 3 ′ of is modified to covalently bond to each other either directly or through a linker group.

本発明のさらに好ましい局面において、

Figure 2020063314
および、存在する場合には
Figure 2020063314
は、それぞれ独立に以下の化学構造、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である：
Figure 2020063314
式中
Figure 2020063314
でないとき、R1'、R2'およびR3'の任意の1つもしくは複数は、
Figure 2020063314
基にさらに共有結合しているリンカー基に結合するよう修飾され、または
Figure 2020063314
であるとき、
Figure 2020063314
のそれぞれのR1'、R2'、R3'の任意の1つもしくは複数は、互いに直接もしくはリンカー基を通じて共有結合するよう修飾される。 In a further preferred aspect of the present invention,
Figure 2020063314
And, if it exists
Figure 2020063314
Are each independently the following chemical structure, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate, or polymorph thereof:
Figure 2020063314
In the ceremony
Figure 2020063314
When any one or more of R 1 ′ , R 2 ′ and R 3 ′ is
Figure 2020063314
Modified to attach to a linker group that is further covalently attached to a group, or
Figure 2020063314
When
Figure 2020063314
Any one or more of each R 1 ′ , R 2 ′ , R 3 ′ of is modified to covalently bond to each other either directly or through a linker group.

本発明のさらに好ましい局面において、R1'は好ましくはヒドロキシル基または、化合物が活性化合物のプロドラッグ型であるような、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基に代謝されうる基である。例示的な好ましいR1'基には、例えば、-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル基、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)が含まれ、ここでnは0または1である。R1'がカルボン酸基、ヒドロキシル基またはアミン基であるか、これを含む場合、ヒドロキシル基、カルボン酸基またはアミン（そのそれぞれは置換されていてもよい）は、

Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基への共有結合を提供するよう、さらに化学修飾してもよい。 In a further preferred aspect of the invention R 1 ′ is preferably a hydroxyl group or a group capable of being metabolized to a hydroxyl or carboxyl group such that the compound is a prodrug form of the active compound. Exemplary preferred R 1 ′ groups include, for example, — (CH 2 ) n OH, (CH 2 ) n —O— (C 1 -C 6 ) alkyl groups, — (CH 2 ) n COOH, — (CH 2 O) n H, optionally substituted-(CH 2 ) n OC (O)-(C 1 -C 6 alkyl), or optionally substituted-(CH 2 ) n C (O)- O- (C 1 -C 6 alkyl) is included, where n is 0 or 1. When R 1 ′ is or includes a carboxylic acid group, a hydroxyl group or an amine group, a hydroxyl group, a carboxylic acid group or an amine (each of which may be substituted) is
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) may be further chemically modified to provide a covalent bond to the linker group to which it is attached.

Xおよび、存在する場合にはX'は、好ましくはC=O、C=S、-S(O)基またはS(O)2基、より好ましくはC=O基である。 X and, if present, X ′ are preferably C═O, C═S, —S (O) 2 groups or S (O) 2 groups, more preferably C═O groups.

R2'は好ましくは置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール基または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、ここでR1はHまたはCH3、好ましくはHであり、かつTは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、ここでメチレン基のそれぞれ1つは、好ましくはハロゲン、本明細書において別に記載するアミノ酸側鎖または置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、好ましくは1つもしくは2つのメチル基から選択される、1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；かつnは0から6、多くの場合0、1、2または3、好ましくは0または1である。または、Tは-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、それらの基はすべて置換されていてもよい。 R 2 'is preferably in -NR 1 -T- aryl, optionally substituted, optionally substituted -NR also be 1 -T- heteroaryl group or an optionally substituted -NR 1 -T- heterocyclic by, where R 1 is H or CH 3, preferably H, and T is optionally substituted - (CH 2) n - group, wherein at each one of the methylene groups is preferably the halogen, the amino acid side chain or an optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group described elsewhere herein, preferably selected from one or two methyl groups, one or two substituents It may be substituted; and n is 0 to 6, often 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1. Or, T is - (CH 2 O) n - group, - (OCH 2) n - group, - (CH 2 CH 2 O ) n - group, - (OCH 2 CH 2) n - may be a group , All of these groups may be substituted.

R2'のための好ましいアリール基には、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が含まれ、ここでフェニル基は

Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキル-もしくはジアルキルアミン（好ましくは、ジメチルアミン）、F、Cl、OH、COOH、C1〜C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基（そのそれぞれはフェニル環のオルト、メタおよび/またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、置換されていてもよいフェニル基（フェニル基自体は好ましくは
Figure 2020063314
基を含み
Figure 2020063314
基に結合しているリンカー基、および/またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基のうち少なくとも1つで、フェニル環のオルト、メタおよび/またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されている）、ナフチル基、これは置換されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む置換されていてもよいイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む置換されていてもよいイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾール、置換されていてもよいベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール（oximidazole）またはメチルオキシイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ（好ましくは、F）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基がフェニル基に酸素により連結している場合）を含む置換されていてもよいピリジン基、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、置換されていてもよいキノリン、置換されていてもよい以下の化学構造の基：
Figure 2020063314
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよい複素環、好ましくは例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランで置換されていてもよく）；
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し；かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、あるいは
置換されていてもよい複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン（それらの基のそれぞれは、置換されている場合、好ましくはメチルまたはハロ（F、Br、Cl）で置換されている）で置換されていてもよく、
それらの基のそれぞれは
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。 Preferred aryl groups for R 2 ′ include optionally substituted phenyl or naphthyl groups, preferably phenyl groups, wherein the phenyl group is
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
A linker group (including groups) bound thereto, halogen (preferably F or Cl), amine, monoalkyl- or dialkylamine (preferably dimethylamine), F, Cl, OH, COOH, C 1 -C 6 An alkyl, preferably CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 , or CN group, each of which may be substituted in the ortho, meta and / or para position of the phenyl ring, preferably in the para position, An optionally substituted phenyl group (the phenyl group itself is preferably
Figure 2020063314
Including groups
Figure 2020063314
Linker group is bonded to the group, and / or F, Cl, OH, COOH, CH 3, CF 3, OMe, OCF 3, at least one of NO 2, or CN groups, ortho phenyl ring, meta And / or para-position, preferably para-position), a naphthyl group, which may be substituted or optionally substituted heteroaryl, preferably substituted including methyl-substituted isoxazole. Good isoxazole, optionally substituted oxazole including methyl-substituted oxazole, optionally substituted thiazole including methyl-substituted thiazole, optionally substituted isothiazole including methyl-substituted isothiazole, substitution including methyl-substituted pyrrole Optionally substituted pyrrole, methylimidazole, optionally substituted benzimidazole or methoxybenzyl Imidazole, optionally substituted oxyimidazole or oxyimidazole-containing methyloxyimidazole, optionally substituted imidazole, methyldiazole group-containing optionally substituted diazole group, methyl-substituted triazole group-substituted Optionally substituted triazine group, halo (preferably F) or methyl substituted pyridine group or optionally substituted pyridine group (when the pyridine group is linked to phenyl group by oxygen), substituted Optionally substituted furan, optionally substituted benzofuran, optionally substituted dihydrobenzofuran, optionally substituted indole, indolizine or azaindolizine (2, 3, or 4-azaindolizine) , Optionally substituted quinoline, substituted Optionally following chemical structure groups:
Figure 2020063314
Wherein S c is CHR SS , NR URE , or O;
R HET is H, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (e.g. , CF 3 )), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or An optionally substituted acetylene group —C≡CR a , where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
R SS is H, CN, NO 2 , halo (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) ), Optionally substituted O- (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or optionally substituted Good-C (O) (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups);
R URE is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or —C (O) (C 1 -C 6 alkyl), each of which is 1 or 2 1 hydroxyl group or up to 3 halogens, preferably fluorine groups, or optionally substituted phenyl groups, optionally substituted heteroaryls, or optionally substituted heterocycles, preferably for example piperidine, morpholine. , Pyrrolidine, optionally substituted with tetrahydrofuran);
R PRO is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thien, dihydrothien, tetrahydrothien-pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, (preferably each C 1 -C 3 alkyl group, preferably methyl or halo group, preferably substituted with F or Cl), benzofuran, indole, indolizine An optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of azaindolizine;
R PRO1 and R PRO2 are each independently H, an optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group, or together form a keto group; and each n is independently 0, 1, 2, 3 , 4, 5, or 6 (preferably 0 or 1) or an optionally substituted heterocycle, preferably tetrahydrofuran, tetrahydrothien, piperidine, piperazine or morpholine (each of these groups being substituted) , Preferably substituted with methyl or halo (substituted with F, Br, Cl)),
Each of those groups is
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) may be substituted with attached linker groups.

特定の好ましい局面において、

Figure 2020063314
は
Figure 2020063314
基であり、
式中RPROおよびnは上記と同じである。 In certain preferred aspects,
Figure 2020063314
Is
Figure 2020063314
The base,
In the formula, R PRO and n are the same as above.

R2'のための好ましいヘテロアリール基には、置換されていてもよいキノリン（ファーマコフォアに結合していてもよく、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい）、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン、置換されていてもよいベンゾフランを含む、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいピリジン（2-、3、または4-ピリジン）、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、または以下の化学構造の基が含まれ：

Figure 2020063314
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり、
それらの基のそれぞれは
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい； Preferred heteroaryl groups for R 2 ′ are optionally substituted quinolines (which may be attached to the pharmacophore or substituted on any carbon atom within the quinoline ring). Optionally substituted indole, optionally substituted indolizine, optionally substituted azaindolizine, optionally substituted benzofuran, optionally substituted benzofuran, optionally substituted Optionally isoxazole, optionally substituted thiazole, optionally substituted isothiazole, optionally substituted thiophene, optionally substituted pyridine (2-, 3 or 4-pyridine), substituted Optionally imidazole, optionally substituted pyrrole, optionally substituted diazole, optionally substituted triazo , Tetrazole, include groups optionally substituted oxy imidazole or following chemical structure:
Figure 2020063314
Wherein S c is CHR SS , NR URE , or O;
R HET is H, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (e.g. , CF 3 )), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or An optionally substituted acetylene group —C≡CR a , where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
R SS is H, CN, NO 2 , halo (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) ), Optionally substituted O- (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or optionally substituted Good-C (O) (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups);
R URE is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or —C (O) (C 1 -C 6 alkyl), each of which is 1 or 2 Optionally substituted by one hydroxyl group or up to three halogens, preferably fluorine groups, or optionally substituted heterocycles, such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, respectively. May be substituted, and
Y C is N or CR YC , wherein R YC is H, OH, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 Or optionally substituted with 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (eg CF 3 ), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably 1 or 2 hydroxyl groups Or optionally substituted with up to 3 halo groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a , wherein R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1- ). C 3 alkyl),
Each of those groups is
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) may be substituted with a bound linker group;

R2'のための好ましい複素環基には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンまたはチアン、それらの基のそれぞれは置換されていてもよく、または以下の化学構造の基：

Figure 2020063314
好ましくは、
Figure 2020063314
基が含まれ、
式中、RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたは置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し、かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（多くの場合0または1）であり、それらの基のそれぞれは
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。 Preferred heterocyclic groups for R 2 ′ include tetrahydrofuran, tetrahydrothiene, tetrahydroquinoline, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, oxane or thiane, each of which groups may be substituted, or Structural basis:
Figure 2020063314
Preferably,
Figure 2020063314
Contains groups,
Wherein R PRO is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl, heteroaryl or heterocyclic group;
R PRO1 and R PRO2 are each independently H, an optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group, or together form a keto group, and each n is independently 0, 1, 2, 3 , 4, 5, or 6 (often 0 or 1) and each of these groups is
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) may be substituted with attached linker groups.

本発明において用いるための好ましいR2'置換基には、特に（かつ開示する特定の化合物に限定されることなく）本明細書において開示する同定した化合物（本明細書、およびそれに添付の図面において開示する特定の化合物を含む）において見いだされるR2'置換基も含まれる。これらのR2'置換基のそれぞれは、同様に本明細書において開示する任意の数のR3'置換基と共に用いてもよい。 Preferred R 2 ′ substituents for use in the present invention include, in particular (and not limited to the specific compounds disclosed), the identified compounds (in the present specification and the accompanying drawings). R 2 ′ substituents found in (including the specific compounds disclosed) are also included. Each of these R 2 ′ substituents may also be used with any number of R 3 ′ substituents disclosed herein.

R3'は好ましくは置換されていてもよい-T-アリール、置換されていてもよい-T-ヘテロアリール、置換されていてもよい-T-複素環、置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリールまたは置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、ここでR1はHまたはC1〜C3アルキル基、好ましくはHまたはCH3であり、Tは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、ここでメチレン基のそれぞれ1つは、好ましくはハロゲン、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基または本明細書において別に記載するアミノ酸の側鎖、好ましくはメチルから選択される、1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；かつnは0から6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0または1である。または、Tは-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、それらの基のそれぞれは置換されていてもよい。 R 3 ′ is preferably optionally substituted-T-aryl, optionally substituted-T-heteroaryl, optionally substituted-T-heterocycle, optionally substituted-NR 1 -T-aryl, optionally substituted -NR 1 -T-heteroaryl or optionally substituted -NR 1 -T-heterocycle, wherein R 1 is H or C 1 -C 3 alkyl A group, preferably H or CH 3 , T is an optionally substituted-(CH 2 ) n --group, wherein each one of the methylene groups is preferably halogen, optionally substituted. Optionally substituted with one or two substituents selected from C 1 -C 3 alkyl groups or side chains of amino acids as defined elsewhere herein, preferably methyl; and n is 0 to 6, Often 0, 1, 2, or 3, preferably 0 or 1. Or, T is - (CH 2 O) n - group, - (OCH 2) n - group, - (CH 2 CH 2 O ) n - group, - (OCH 2 CH 2) n - may be a group , Each of these groups may be substituted.

R3'のための好ましいアリール基には、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が含まれ、ここでフェニルまたはナフチル基は

Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基、および/またはハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキル-もしくはジアルキルアミン（好ましくは、ジメチルアミン）、アミド基（好ましくは-(CH2)m-NR1C(O)R2基、ここでm、R1およびR2は上記と同じである）、ハロ（多くの場合FまたはCl）、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CNもしくはS(O)2RS基（RSはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基または-(CH2)mNR1R2基である）、そのそれぞれはフェニル環のオルト、メタおよび/またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、あるいはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリールまたは複素環で置換されていてもよい。好ましくは、前記置換基フェニル基は、置換されていてもよいフェニル基（すなわち、置換基フェニル基自体は好ましくはF、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CNまたは
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基の少なくとも1つで置換されており、ここで置換はフェニル環のオルト、メタおよび/またはパラ位、好ましくはパラ位で起こる）、ナフチル基、これは前述のものを含めて置換されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール（好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む置換されていてもよいイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、ベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、オキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ（好ましくは、F）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基がフェニル基に酸素により連結している場合）を含むピリジン基あるいは置換されていてもよい複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサンまたはチアンである。アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基のそれぞれは
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。 Preferred aryl groups for R 3 ′ include optionally substituted phenyl or naphthyl groups, preferably phenyl groups, wherein the phenyl or naphthyl group is
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
A linker group (including groups) attached thereto and / or a halogen (preferably F or Cl), an amine, a monoalkyl- or dialkylamine (preferably dimethylamine), an amide group (preferably-(CH 2 )) m -NR 1 C (O) R 2 group, where m, R 1 and R 2 are the same as above), halo (often F or Cl), OH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3, NO 2, CN or S (O) 2 R S group (R S is C 1 -C 6 alkyl group, aryl which may be substituted, heteroaryl or heterocyclic group, or - (CH 2) m NR 1 R 2 groups), each of which may be substituted at the ortho, meta and / or para position of the phenyl ring, preferably at the para position), or substituted by aryl (preferably phenyl), heteroaryl or heterocycle It may have been done. Preferably, the substituent phenyl group is an optionally substituted phenyl group (that is, the substituent phenyl group itself is preferably F, Cl, OH, SH, COOH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 , CN or
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) are substituted with at least one of the attached linker groups, wherein the substitution occurs in the ortho, meta and / or para position of the phenyl ring, preferably in the para position), a naphthyl group, which is It may be substituted including the above, optionally substituted heteroaryl (preferably isoxazole optionally containing methyl-substituted isoxazole, optionally substituted oxazole including methyl-substituted oxazole, Optionally substituted thiazole including methyl-substituted thiazole, optionally substituted pyrrole including methyl-substituted pyrrole, optionally substituted imidazole including methyl imidazole, benzimidazole or methoxybenzyl imidazole, oxyimidazole or methyloxy Imidazole, methyldi An optionally substituted diazole group containing a azole group, an optionally substituted triazole group containing a methyl substituted triazole group, a halo (preferably F) or a methyl substituted pyridine group or an oxapyridine group (wherein the pyridine group is a phenyl group) Or a heterocycle which may be substituted (tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, tetrahydroquinoline, oxane or thiane). Each of the heterocyclic groups is
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) may be substituted with attached linker groups.

R3'のための好ましいヘテロアリール基には、置換されていてもよいキノリン（ファーマコフォアに結合していてもよく、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい）、置換されていてもよいインドール（ジヒドロインドールを含む）、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン（2、3または4-アザインドリジン）置換されていてもよいベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール（好ましくはメチル置換）、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいチアゾール（好ましくはメチルおよび/またはチオール置換）、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1〜C6アルキル基または置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1〜C6アルキル基で置換された1,2,3-トリアゾール）、置換されていてもよいピリジン（2-、3、または4-ピリジン）または以下の化学構造の基が含まれ：

Figure 2020063314
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）である。前記ヘテロアリール基のそれぞれは
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。 Preferred heteroaryl groups for R 3 ′ are optionally substituted quinolines (which may be attached to the pharmacophore or substituted on any carbon atom within the quinoline ring). , Optionally substituted indole (including dihydroindole), optionally substituted indolizine, optionally substituted azaindolizine (2, 3 or 4-azaindolizine) optionally substituted Benzimidazole, benzodiazole, benzoxofuran, optionally substituted imidazole, optionally substituted isoxazole, optionally substituted oxazole (preferably methyl substituted), optionally substituted diazole, substituted Optionally substituted triazole, tetrazole, optionally substituted benzofuran, substituted Good thiophene, optionally substituted thiazole (preferably methyl and / or thiol substituted), optionally substituted isothiazole, optionally substituted triazole (preferably methyl group, triisopropylsilyl group, substituted Optionally- (CH 2 ) m -OC 1 -C 6 alkyl group or optionally substituted-(CH 2 ) m -C (O) -OC 1 -C 6 alkyl group-substituted 1, 2,3-triazole), optionally substituted pyridine (2-, 3, or 4-pyridine) or groups of the following chemical structure:
Figure 2020063314
Wherein S c is CHR SS , NR URE , or O;
R HET is H, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (e.g. , CF 3 )), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or An optionally substituted acetylene group —C≡CR a , where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
R SS is H, CN, NO 2 , halo (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) ), Optionally substituted O- (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or optionally substituted Good-C (O) (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups);
R URE is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or —C (O) (C 1 -C 6 alkyl), each of which is 1 or 2 Optionally substituted by one hydroxyl group or up to three halogens, preferably fluorine groups, or optionally substituted heterocycles, such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, respectively. May be substituted, and
Y C is N or CR YC , wherein R YC is H, OH, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 Or optionally substituted with 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (eg CF 3 ), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably 1 or 2 hydroxyl groups Or optionally substituted with up to 3 halo groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a , wherein R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1- ). C 3 alkyl). Each of the above heteroaryl groups is
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) may be substituted with attached linker groups.

R3'のための好ましい複素環基には、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンおよびチアン、それらの基のそれぞれは置換されていてもよく、または以下の化学構造の基：

Figure 2020063314
好ましくは、
Figure 2020063314
基が含まれ、
式中、RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し、かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、ここで該複素環基のそれぞれは
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。 Preferred heterocyclic groups for R 3 ′ include tetrahydroquinoline, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, oxane and thiane, each of which groups may be substituted, or Structural basis:
Figure 2020063314
Preferably,
Figure 2020063314
Contains groups,
In the formula, R PRO is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thien, Dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, each preferably substituted with a C 1 to C 3 alkyl group, preferably a methyl or halo group, preferably F or Cl, benzofuran, indole. An optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of: indolizine, azaindolizine;
R PRO1 and R PRO2 are each independently H, an optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group, or together form a keto group, and each n is independently 0, 1, 2, 3 , 4, 5, or 6 (preferably 0 or 1), wherein each of the heterocyclic groups is
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) may be substituted with attached linker groups.

本発明において用いるための好ましいR3'置換基には、特に（かつ開示する特定の化合物に限定されることなく）本明細書において開示する同定した化合物（本明細書、およびそれに添付の図面において開示する特定の化合物を含む）において見いだされるR3'置換基も含まれる。これらのR3'置換基のそれぞれは、同様に本明細書において開示する任意の数のR2'置換基と共に用いてもよい。 Preferred R 3 ′ substituents for use in the present invention include, in particular (and without limitation to the particular compounds disclosed), the identified compounds (in this specification, and the accompanying drawings). R 3 ′ substituents found in (including certain disclosed compounds) are also included. Each of these R 3 ′ substituents may also be used with any number of R 2 ′ substituents disclosed herein.

特定の別の好ましい態様において、R2'は置換されていてもよい-NR1-XR2'-アルキル基、-NR1-XR2'-アリール基；置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アリール-HETまたは置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET-アリールであり、
ここでR1はHまたはC1〜C3アルキル基（好ましくはH）であり；
XR2'は置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキル基であり；
ここでXvはH、ハロあるいは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；
アルキルは置換されていてもよいC1〜C10アルキル（好ましくはC1〜C6アルキル）基であり（特定の好ましい態様において、アルキル基はハロ基、多くの場合ClまたはBrで末端キャップされている）；
アリールは置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基（好ましくは、フェニル基）であり；かつ
HETは置換されていてもよいオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換されている場合、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）または以下の化学構造の基である：

Figure 2020063314
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し；かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）である。前記の基のそれぞれは
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。 In certain other preferred embodiments, R 2 ′ is optionally substituted —NR 1 —X R 2 ′ -alkyl group, —NR 1 —X R 2 ′ -aryl group; optionally substituted —NR 1 — X R2 ' -HET, optionally substituted -NR 1 -X R2' -aryl-HET or optionally substituted -NR 1 -X R2 ' -HET-aryl,
Where R 1 is H or a C 1 -C 3 alkyl group (preferably H);
X R2 'is -CH 2 optionally substituted) n -, - CH 2) n -CH (X v) = CH (X v) - ( cis or trans), - CH 2) n -CH≡CH -, - (CH 2 CH 2 O) n - or be a C 3 -C 6 cycloalkyl group;
Where X v is H, halo or a C 1 -C 3 alkyl group optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups;
Alkyl is an optionally substituted C 1 -C 10 alkyl (preferably C 1 -C 6 alkyl) group (in certain preferred embodiments, the alkyl group is endcapped with a halo group, often Cl or Br. ing);
Aryl is an optionally substituted phenyl or naphthyl group (preferably a phenyl group); and
HET is an optionally substituted oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thien, dihydrothien, tetrahydrothien, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine. , Benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine, quinoline (when substituted, each is preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl or halo group, preferably F or Cl) or It has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Wherein S c is CHR SS , NR URE , or O;
R HET is H, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (e.g. , CF 3 )), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or An optionally substituted acetylene group —C≡CR a , where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
R SS is H, CN, NO 2 , halo (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) ), Optionally substituted O- (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or optionally substituted Good-C (O) (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups);
R URE is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or —C (O) (C 1 -C 6 alkyl), each of which is 1 or 2 Optionally substituted by one hydroxyl group or up to three halogens, preferably fluorine groups, or optionally substituted heterocycles, such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, respectively. May be substituted, and
Y C is N or CR YC , wherein R YC is H, OH, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 Or optionally substituted with 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (eg CF 3 ), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably 1 or 2 hydroxyl groups Or optionally substituted with up to 3 halo groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1- ). C 3 alkyl);
R PRO is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thien, dihydrothien, tetrahydrothien-pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, (preferably each C 1 -C 3 alkyl group, preferably methyl or halo group, preferably substituted with F or Cl), benzofuran, indole, indolizine An optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of azaindolizine;
R PRO1 and R PRO2 are each independently H, an optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group, or together form a keto group; and each n is independently 0, 1, 2, 3 , 4, 5, or 6 (preferably 0 or 1). Each of the above groups is
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) may be substituted with attached linker groups.

本発明の特定の別の好ましい態様において、R3'は置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-XR3'-アルキル基、置換されていてもよい-XR3'-アリール基；置換されていてもよい-XR3'-HET基、置換されていてもよい-XR3'-アリール-HET基または置換されていてもよい-XR3'-HET-アリール基であり、
ここでRS3'は置換されていてもよいアルキル基（C1〜C10、好ましくはC1〜C6アルキル）、置換されていてもよいアリール基またはHET基であり；
R1'はHまたはC1〜C3アルキル基（好ましくはH）であり；
VはO、SまたはNR1'であり；
XR3'は-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、またはC3〜C6シクロアルキル基であり、すべて置換されていてもよく；
ここでXvはH、ハロあるいは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；
アルキルは置換されていてもよいC1〜C10アルキル（好ましくはC1〜C6アルキル）基であり（特定の好ましい態様において、アルキル基はハロ基、多くの場合ClまたはBrで末端キャップされている）；
アリールは置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基（好ましくは、フェニル基）であり；かつ
HETは置換されていてもよいオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換されている場合、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、または以下の化学構造の基である：

Figure 2020063314
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C0〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し；かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり；
各m'は0または1であり；かつ
各n'は0または1であり、
ここで該化合物のそれぞれは、好ましくはアルキル、アリールまたはHet基上で、
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されている。 In certain other preferred embodiment of the present invention, R 3 'is optionally substituted - (CH 2) n - ( V) n' - (CH 2) n - (V) n '-R S3' group , Optionally substituted-(CH 2 ) n -N (R 1 ' ) (C = O) m' -(V) n'- R S3 ' group, optionally substituted -X R3'- Alkyl group, optionally substituted -X R3 ' -aryl group; optionally substituted -X R3' -HET group, optionally substituted -X R3 ' -aryl-HET group or substituted May be -X R3 ' -HET-aryl group,
Here, R S3 ′ is an optionally substituted alkyl group (C 1 to C 10 , preferably C 1 to C 6 alkyl), an optionally substituted aryl group or a HET group;
R 1 ′ is H or a C 1 -C 3 alkyl group (preferably H);
V is O, S or NR 1 ' ;
X R3 'is - (CH 2) n -, - (CH 2 CH 2 O) n -, - CH 2) n -CH (X v) = CH (X v) - ( cis or trans), - CH 2 ) n -CH≡CH-, or a C 3 -C 6 cycloalkyl group, may all be optionally substituted;
Where X v is H, halo or a C 1 -C 3 alkyl group optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups;
Alkyl is an optionally substituted C 1 -C 10 alkyl (preferably C 1 -C 6 alkyl) group (in certain preferred embodiments, the alkyl group is endcapped with a halo group, often Cl or Br. ing);
Aryl is an optionally substituted phenyl or naphthyl group (preferably a phenyl group); and
HET is an optionally substituted oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thien, dihydrothien, tetrahydrothien, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine. Benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine, quinoline (when substituted, each is preferably substituted with a C 1 to C 3 alkyl group, preferably a methyl or halo group, preferably F or Cl), Or a group with the following chemical structure:
Figure 2020063314
Wherein S c is CHR SS , NR URE , or O;
R HET is H, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (e.g. , CF 3 )), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or An optionally substituted acetylene group —C≡CR a , where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
R SS is H, CN, NO 2 , halo (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) ), Optionally substituted O- (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or optionally substituted Good-C (O) (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups);
R URE is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or —C (O) (C 0 -C 6 alkyl), each of which is 1 or 2 Optionally substituted with one hydroxyl group or up to three halogens, preferably fluorine groups, or an optionally substituted heterocycle such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, respectively. May be substituted, and
Y C is N or CR YC , wherein R YC is H, OH, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 Or optionally substituted with 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (eg CF 3 ), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably 1 or 2 hydroxyl groups Or optionally substituted with up to 3 halo groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1- ). C 3 alkyl);
R PRO is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thien, dihydrothien, tetrahydrothien-pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, (preferably each C 1 -C 3 alkyl group, preferably methyl or halo group, preferably substituted with F or Cl), benzofuran, indole, indolizine An optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of azaindolizine;
R PRO1 and R PRO2 are each independently H, an optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group, or together form a keto group; and each n is independently 0, 1, 2, 3 , 4, 5, or 6 (preferably 0 or 1);
Each m'is 0 or 1; and each n'is 0 or 1;
Where each of the compounds is preferably on an alkyl, aryl or Het group,
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) are substituted with attached linker groups.

別の態様において、R3'は-(CH2)n-アリール、-(CH2CH2O)n-アリール、-(CH2)n-HETまたは-(CH2CH2O)n-HETであり；
ここでアリールは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで該置換基は好ましくは-(CH2)nOH、それ自体がCN、ハロ（3つまでのハロ基）、OHでさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、-(CH2)nO(C1〜C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ（好ましくはF、Cl）基で置換されていてもよいモノ-またはジ-(C1〜C6アルキル)アミンから選択されるか、あるいは該アリール基は-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0〜C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ（好ましくはF、Cl）基で置換されていてもよいモノ-またはジ-(C1〜C6アルキル)アミン、CN、NO2、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)m'-CH2)n-(V)m'-(C1〜C6)アルキル基、-(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG基で置換されており、ここでVはO、SまたはNR1'であり、R1'はHまたはC1〜C3アルキル基（好ましくはH）であり、かつRPEGはHまたは置換されていてもよいC1〜C6アルキル基（カルボキシル基で置換されていてもよいことを含む）であるか、あるいは該アリール基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、（置換されている場合、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFまたはClで置換されている）、または以下の化学構造の基からなる群より選択される、ヘテロアリールを含む、複素環で置換されていてもよく：

Figure 2020063314
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C0〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し；
HETは、好ましくは、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の化学構造の基であり：
Figure 2020063314
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C0〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたは置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し；
各m'は独立に0または1であり；かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり；
ここで該化合物のそれぞれは、好ましくは該アリールまたはHET基上で、
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されている。 In another embodiment, R 3 'is - (CH 2) n - aryl, - (CH 2 CH 2 O ) n - aryl, - (CH 2) n -HET or - (CH 2 CH 2 O) n -HET And
Aryl here is phenyl optionally substituted by 1 or 2 substituents, wherein said substituents are preferably-(CH 2 ) n OH, which itself is CN, halo (up to 3 halo Group), C 1 -C 6 alkyl which may be further substituted with OH,-(CH 2 ) n O (C 1 -C 6 ) alkyl, amine, a hydroxyl group having one or two alkyl groups on the amine Or selected from mono- or di- (C 1 -C 6 alkyl) amines optionally substituted with up to 3 halo (preferably F, Cl) groups, or said aryl group is — (CH 2 ) n OH,-(CH 2 ) n -O- (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n- (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CH 2 ) n -C (O) (C 0 ~C 6) alkyl, - (CH 2) n -C (O) O (C 0 ~C 6) alkyl, - (CH 2) n -OC (O) (C 0 -C 6) alkyl, amine, alkyl groups on the amine of one or two primary hydroxyl groups or up to three of halo (preferably Is F, which may be substituted with Cl) group mono- - or di - (C 1 -C 6 alkyl) amine, CN, NO 2, optionally substituted - (CH 2) n - ( V) m ' -CH 2 ) n- (V) m' -(C 1 -C 6 ) alkyl group,-(V) m ' -(CH 2 CH 2 O) n -R PEG group is substituted, wherein V is O, S or NR 1 ′ , R 1 ′ is H or C 1 -C 3 alkyl group (preferably H), and R PEG is H or optionally substituted C 1 -C 6 It is an alkyl group (including an optionally substituted carboxyl group) or the aryl group is oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran. , Tetrahydrofuran, thien, dihydrothien, tetrahydrothien, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quino Emissions, benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine, (when substituted, each preferably C 1 -C 3 alkyl group, preferably methyl or halo group, and preferably substituted with F or Cl), Or optionally substituted with a heterocycle, including heteroaryl, selected from the group consisting of groups of the following chemical structures:
Figure 2020063314
Wherein S c is CHR SS , NR URE , or O;
R HET is H, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (e.g. , CF 3 )), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or An optionally substituted acetylene group —C≡CR a , where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
R SS is H, CN, NO 2 , halo (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) ), Optionally substituted O- (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or optionally substituted Good-C (O) (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups);
R URE is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or —C (O) (C 0 -C 6 alkyl), each of which is 1 or 2 Optionally substituted with one hydroxyl group or up to three halogens, preferably fluorine groups, or an optionally substituted heterocycle such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, respectively. May be substituted, and
Y C is N or CR YC , wherein R YC is H, OH, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 Or optionally substituted with 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (eg CF 3 ), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably 1 or 2 hydroxyl groups Or optionally substituted with up to 3 halo groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1- ). C 3 alkyl);
R PRO is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thien, dihydrothien, tetrahydrothien-pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, (preferably each C 1 -C 3 alkyl group, preferably methyl or halo group, preferably substituted with F or Cl), benzofuran, indole, indolizine An optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of azaindolizine;
R PRO1 and R PRO2 are each independently H, an optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group, or together form a keto group;
HET is preferably oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oxyimidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thien, dihydrothien, tetrahydrothien, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline. , (Each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl or halo group, preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine, or a group of the following chemical structure: And:
Figure 2020063314
Wherein S c is CHR SS , NR URE , or O;
R HET is H, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (e.g. , CF 3 )), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or An optionally substituted acetylene group —C≡CR a , where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
R SS is H, CN, NO 2 , halo (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) ), Optionally substituted O- (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups) or optionally substituted Good-C (O) (C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups);
R URE is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or —C (O) (C 0 -C 6 alkyl), each of which is 1 or 2 Optionally substituted with one hydroxyl group or up to three halogens, preferably fluorine groups, or an optionally substituted heterocycle such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, respectively. May be substituted, and
Y C is N or CR YC , wherein R YC is H, OH, CN, NO 2 , halo (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably 1 Or optionally substituted with 2 hydroxyl groups or up to 3 halo groups (eg CF 3 ), optionally substituted O (C 1 -C 6 alkyl) (preferably 1 or 2 hydroxyl groups Or optionally substituted with up to 3 halo groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1- ). C 3 alkyl);
R PRO is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl, heteroaryl or heterocyclic group;
R PRO1 and R PRO2 are each independently H, an optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group, or together form a keto group;
Each m'is independently 0 or 1; and each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6 (preferably 0 or 1);
Where each of the compounds is preferably on the aryl or HET group,
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) are substituted with attached linker groups.

さらなる態様において、好ましい化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形には、以下の化学構造のものが含まれる：

Figure 2020063314
式中、R1'はOHまたは患者もしくは対象においてOHに代謝される基であり；
R2'は-NH-CH2-アリール-HET（好ましくは、メチル置換チアゾールに直接連結されたフェニル）であり；
R3'は-CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1基または-CHRCR3'-R3P2基であり；
ここでRCR3'はC1〜C4アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピルまたはtert-ブチルであり；
R3P1はC1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、置換されていてもよいオキセタン基（好ましくはメチル置換、nが1もしくは2（好ましくは2）である-(CH2)nOCH3基、または
Figure 2020063314
基（エチルエーテル基は好ましくはフェニル部分でメタ置換されている）、モルホリノ基（2または3位でカルボニルに連結）であり；
R3P2は
Figure 2020063314
基であり、
ここでアリールはフェニルであり；
HETは置換されていてもよいチアゾールまたはイソチアゾールであり；かつ
RHETはHまたはハロ基（好ましくはH）であり、
ここで該化合物のそれぞれは
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されている。 In further embodiments, preferred compounds, or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates, or polymorphs thereof, include those of the following chemical structures:
Figure 2020063314
Wherein R 1 ′ is OH or a group that is metabolized to OH in the patient or subject;
R 2 ′ is —NH—CH 2 -aryl-HET (preferably phenyl directly linked to a methyl-substituted thiazole);
R 3 'is -CHR CR3' is -NH-C (O) -R 3P1 group or -CHR CR3 '-R 3P2 groups;
Wherein R CR3 ' is a C 1 -C 4 alkyl group, preferably methyl, isopropyl or tert-butyl;
R 3P1 is C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl), an optionally substituted oxetane group (preferably methyl substitution, n is 1 or 2 (preferably 2)-(CH 2 ) n OCH 3 group , Or
Figure 2020063314
A group (the ethyl ether group is preferably meta-substituted at the phenyl moiety), a morpholino group (linked to the carbonyl at the 2 or 3 position);
R 3P2 is
Figure 2020063314
The base,
Where aryl is phenyl;
HET is an optionally substituted thiazole or isothiazole; and
R HET is H or a halo group (preferably H),
Where each of the compounds is
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including groups) are substituted with attached linker groups.

別の態様において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれる

Figure 2020063314
基には下記のものが含まれる：
Figure 2020063314
式中、XはCl、F、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）または複素環（好ましくは、R3'について上で定義したものを含む、置換されていてもよい複素環であり；
R1およびR2はそれぞれ独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、またはフェニルであり、かつ該化合物のそれぞれはリンカー基でまたは
Figure 2020063314
基が結合しているリンカー基で置換されている。 In another embodiment, compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, solvates, or polymorphs thereof, are included.
Figure 2020063314
The bases include:
Figure 2020063314
Wherein X is Cl, F, C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl) or a heterocycle (preferably an optionally substituted heterocycle, including those defined above for R 3 ′ );
R 1 and R 2 are each independently H, C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl), or phenyl, and each of said compounds is a linker group or
Figure 2020063314
The group is substituted with a linker group to which it is attached.

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい

Figure 2020063314
基には下記のものが含まれる：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーであるかまたは
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり
XはH、F、Cl、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）または複素環（好ましくは、R3'について上で定義したものを含む、特にモルホリノ基などの水溶性複素環を含む、置換されていてもよい複素環）である。 Further preferred included compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, solvates or polymorphs thereof.
Figure 2020063314
The bases include:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R is a linker or
Figure 2020063314
A linker attached to a group
X comprises H, F, Cl, C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl) or a heterocycle (preferably one as defined above for R 3 ′ , especially a water-soluble heterocycle such as a morpholino group, An optionally substituted heterocycle).

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい

Figure 2020063314
基には、例えば、下記のものが含まれる：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーであるかまたは
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであるか、リンカーであるかまたはアミド、エステル、エーテルもしくはカルバマート基を通じて
Figure 2020063314
基に連結した
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり；
R1はC1〜C3アルキル（1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよい）または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4はそれぞれ独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、フェニルまたは複素環（水溶性を高めるモルホリノ、ピペラジンまたは他の基などの複素環を含む）であり、
XはH、F、Cl、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）または複素環（好ましくは、R3'について上で定義したものを含む、水溶性複素環を含む、置換されていてもよい複素環）である。 Further preferred included compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, solvates or polymorphs thereof.
Figure 2020063314
Groups include, for example:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R is a linker or
Figure 2020063314
A linker attached to a group, a linker or through an amide, ester, ether or carbamate group
Figure 2020063314
Linked to the base
Figure 2020063314
A linker attached to a group;
R 1 is C 1 -C 3 alkyl (optionally substituted with one or two hydroxyl groups) or —C (O) NR 3 R 4 where R 3 and R 4 are each independently H , C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl), phenyl or a heterocycle (including heterocycles such as morpholino, piperazine or other groups that enhance water solubility),
X is H, F, Cl, C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl) or a heterocycle (preferably including a water-soluble heterocycle, including those defined above for R 3 ′ , optionally substituted) A good heterocycle).

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい

Figure 2020063314
基には、例えば、下記のものが含まれる：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
R1はリンカーまたはアミド、エステル、エーテル、カルバマートもしくは複素環式基（好ましくは、R3'について上で定義したものを含む、置換されていてもよい複素環）を通じて
Figure 2020063314
基に連結した
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり；
RはH、F、Cl、C1〜C3アルキル（1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよく、好ましくはメチル）、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、フェニルまたは水溶性複素環を含む複素環である。 Further preferred included compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, solvates or polymorphs thereof.
Figure 2020063314
Groups include, for example:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R 1 is through a linker or amide, ester, ether, carbamate or heterocyclic group, preferably an optionally substituted heterocycle, including those defined above for R 3 ′.
Figure 2020063314
Linked to the base
Figure 2020063314
A linker attached to a group;
R is H, F, Cl, C 1 -C 3 alkyl (optionally substituted with one or two hydroxyl groups, preferably methyl), —OC (O) NR 3 R 4 or —C (O) an NR 3 R 4, wherein each of R 3 and R 4 H independently, C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl), a heterocyclic ring containing phenyl or water-soluble, heterocycle.

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい

Figure 2020063314
基には、例えば、下記のものが含まれる：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーまたはアミド、エステル、エーテル、カルバマートもしくは複素環式基を通じて
Figure 2020063314
基に連結した
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり；
各Xは独立にH、F、Cl、C1〜C3アルキル（1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよく、好ましくはメチル）、複素環（好ましくは、水溶性複素環、および/またはR3'について上で定義したものを含む、置換されていてもよい複素環）、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、またはフェニルである。 Further preferred included compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, solvates or polymorphs thereof.
Figure 2020063314
Groups include, for example:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R is through a linker or amide, ester, ether, carbamate or heterocyclic group
Figure 2020063314
Linked to the base
Figure 2020063314
A linker attached to a group;
Each X is independently H, F, Cl, C 1 -C 3 alkyl (optionally substituted with one or two hydroxyl groups, preferably methyl), heterocycle (preferably water-soluble heterocycle, and Optionally substituted heterocycles, including those defined above for R 3 ′ ), —OC (O) NR 3 R 4 or —C (O) NR 3 R 4 where R 3 And each R 4 is independently H, C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl), or phenyl.

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい

Figure 2020063314
基には、例えば、下記のものが含まれる：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーまたはアミド、エステル、エーテル、カルバマートもしくは複素環式基を通じて
Figure 2020063314
基に連結した
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり；
R1は1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、またはフェニルであり；かつ
Xは独立にH、F、Cl、C1〜C3アルキル（1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよく、好ましくはメチル）または複素環（好ましくは、水溶性複素環、および/またはR3'について上で定義したものを含む、置換されていてもよい複素環）である。 Further preferred included compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, solvates or polymorphs thereof.
Figure 2020063314
Groups include, for example:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R is through a linker or amide, ester, ether, carbamate or heterocyclic group
Figure 2020063314
Linked to the base
Figure 2020063314
A linker attached to a group;
R 1 is C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with one or two hydroxyl groups, —OC (O) NR 3 R 4 or —C (O) NR 3 R 4 where R 3 And each R 4 is independently H, C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl), or phenyl; and
X is independently H, F, Cl, C 1 -C 3 alkyl (optionally substituted with one or two hydroxyl groups, preferably methyl) or heterocycle (preferably water-soluble heterocycle, and / or Or optionally substituted heterocycles, including those defined above for R 3 ′ ).

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい

Figure 2020063314
基には、例えば、下記のものが含まれる：
Figure 2020063314
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーまたはアミド、エステル、エーテル、カルバマートもしくは複素環式基を通じて
Figure 2020063314
基に連結した
Figure 2020063314
基に結合したリンカーであり；
R1はH、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、またはフェニルであり；かつ
各Xは独立にH、F、Cl、C1〜C3アルキル（1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよく、好ましくはメチル）または複素環（好ましくは、水溶性複素環を含み、かつ/またはR3'について上で定義したものを含む、置換されていてもよい複素環）である。 Further preferred included compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, solvates or polymorphs thereof.
Figure 2020063314
Groups include, for example:
Figure 2020063314
Where n is 0 or 1;
R is through a linker or amide, ester, ether, carbamate or heterocyclic group
Figure 2020063314
Linked to the base
Figure 2020063314
A linker attached to a group;
R 1 is H, C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with one or two hydroxyl groups, —OC (O) NR 3 R 4 or —C (O) NR 3 R 4 where: R 3 and R 4 are each independently H, C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl), or phenyl; and each X is independently H, F, Cl, C 1 -C 3 alkyl (1 Or optionally substituted with two hydroxyl groups, preferably methyl) or heterocycle (preferably containing a water-soluble heterocycle, and / or containing those as defined above for R 3 ′ Is also a good heterocycle).

さらなる態様において、特に好ましい本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、本明細書の図19に示す化学構造の任意の1つもしくは複数に従って同定してもよく：
式中、R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCの任意の1つまたは複数は

Figure 2020063314
基であり、
ここでLはリンカー基であり、かつ
Figure 2020063314
はタンパク質標的指向部分である。 In a further embodiment, a particularly preferred compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, is any one of the chemical structures shown in Figure 19 herein or May be identified according to multiple:
Where any one of R 1PC , R 2PC , R 3PC , R 4PC , R 5PC , R 6PC , R 7PC , R 8PC , R 9PC , R 10PC , R 11PC , R 12PC , R 13PC and R 14PC or More than one
Figure 2020063314
The base,
Where L is a linker group, and
Figure 2020063314
Is the protein targeting moiety.

好ましい態様において、R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCの2つ以下は

Figure 2020063314
基であり、かつ基R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCのその他は独立にHまたはCH3基、多くの場合Hである。 In preferred embodiments, no more than two of R 1PC , R 2PC , R 3PC , R 4PC , R 5PC , R 6PC , R 7PC , R 8PC , R 9PC , R 10PC , R 11PC , R 12PC , R 13PC and R 14PC.
Figure 2020063314
And other of the groups R 1PC , R 2PC , R 3PC , R 4PC , R 5PC , R 6PC , R 7PC , R 8PC , R 9PC , R 10PC , R 11PC , R 12PC , R 13PC and R 14PC Independently H or CH 3 groups, often H.

特定の好ましい態様は、以下の化学構造の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を目的とする：

Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。好ましくは、R7PCまたはR10PCのいずれかは
Figure 2020063314
基であり、かつ他のR7PCまたはR10PCはHである。 Certain preferred embodiments are directed to compounds of the following chemical structure, or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates, or polymorphs thereof:
Figure 2020063314
Where R 7PC and R 10PC are independent
Figure 2020063314
Group or H. Preferably either R 7PC or R 10PC is
Figure 2020063314
And other R 7PCs or R 10PCs are H.

他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PCは
Figure 2020063314
基である。 In other preferred embodiments, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC is
Figure 2020063314
It is a base.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PC、R11PC R12PC、R13PCおよびR14PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。好ましくは、R7PC、R11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC , R 11PC R 12PC , R 13PC and R 14PC are independent
Figure 2020063314
Group or H. Preferably one of R 7PC , R 11PC , R 12PC , R 13PC and R 14PC is
Figure 2020063314
And other groups are H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R4PC、R7PC、R11PC R12PC、R13PCおよびR14PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。好ましくは、R4PC、R7PCのいずれか、またはR11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 4PC , R 7PC , R 11PC R 12PC , R 13PC and R 14PC are independent of each other.
Figure 2020063314
Group or H. Preferably, one of R 4PC , R 7PC , or one of R 11PC , R 12PC , R 13PC and R 14PC is
Figure 2020063314
And other groups are H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R3PC、R7PC、R11PC R12PC、R13PCおよびR14PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。好ましくは、R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 3PC , R 7PC , R 11PC R 12PC , R 13PC and R 14PC are
Figure 2020063314
Group or H. Preferably, one of R 3PC , R 7PC , R 11PC , R 12PC , R 13PC and R 14PC is
Figure 2020063314
And other groups are H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC and R 10PC are independent
Figure 2020063314
Group or H. Preferably one of R 7PC and R 10PC is
Figure 2020063314
And other groups are H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、かつR8PCはHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC and R 10PC are independent
Figure 2020063314
A group or H and R 8 PC is H or CH 3 . Preferably one of R 7PC and R 10PC is
Figure 2020063314
Is a group and the other group is H and R 8PC is H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or polymorph thereof.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、かつR8PCはHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC and R 10PC are independent
Figure 2020063314
A group or H and R 8 PC is H or CH 3 . Preferably one of R 7PC and R 10PC is
Figure 2020063314
Is a group and the other group is H and R 8PC is H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or polymorph thereof.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、かつR8PCはHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC and R 10PC are independent
Figure 2020063314
A group or H and R 8 PC is H or CH 3 . Preferably one of R 7PC and R 10PC is
Figure 2020063314
Is a group and the other group is H and R 8PC is H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or polymorph thereof.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC and R 10PC are independent
Figure 2020063314
Group or H. Preferably one of R 7PC and R 10PC is
Figure 2020063314
And other groups are H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR9PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC and R 9PC are independent
Figure 2020063314
Group or H. Preferably one of R 7PC and R 9PC is
Figure 2020063314
And other groups are H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR14PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHであり、かつR12PCおよびR13PCのそれぞれはHまたはCH3である。好ましくは、R7PCおよびR14PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつR7PCおよびR14PC基の他方はHであり、かつR12PCおよびR13PCのそれぞれはHであり、
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC and R 14PC are independent
Figure 2020063314
A group or H, and each of R 12PC and R 13PC is H or CH 3 . Preferably one of R 7PC and R 14PC is
Figure 2020063314
And the other of the R 7PC and R 14PC groups is H, and each of R 12PC and R 13PC is H,
It is a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR9PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC and R 9PC are independent
Figure 2020063314
Group or H. Preferably one of R 7PC and R 9PC is
Figure 2020063314
And other groups are H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR9PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC and R 9PC are independent
Figure 2020063314
Group or H. Preferably one of R 7PC and R 9PC is
Figure 2020063314
And other groups are H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.

さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：

Figure 2020063314
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
Figure 2020063314
基またはHであり、かつR9PCはHまたはCH3である。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
Figure 2020063314
基であり、かつ他の基はHであり、かつR9PCはHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。 In yet another preferred embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof, has the following chemical structure:
Figure 2020063314
Where R 7PC and R 10PC are independent
Figure 2020063314
A group or H and R 9PC is H or CH 3 . Preferably one of R 7PC and R 10PC is
Figure 2020063314
Is a group and the other group is H, and R 9PC is H, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, or polymorph thereof.

前述の態様において、リンカー基は本明細書において前述する任意のリンカー基であってもよく、以下は好ましくはサイズが約1から約12のエチレングリコール単位、1から約10の間のエチレングリコール単位、約2約6のエチレングリコール単位、約2から5の間のエチレングリコール単位、約2から4の間のエチレングリコール単位の範囲のポリエチレングリコール基である。   In the foregoing embodiments, the linker group may be any linker group described herein above, the following preferably being between about 1 and about 12 ethylene glycol units, between 1 and about 10 ethylene glycol units. , Polyethylene glycol groups in the range of about 2 to about 6 ethylene glycol units, between about 2 and 5 ethylene glycol units, between about 2 and 4 ethylene glycol units.

好ましい態様において、リンカー基Lは以下の基である：

Figure 2020063314
式中、Zは
Figure 2020063314
をXに連結する基であり；かつ
XはZを基
Figure 2020063314
（
Figure 2020063314
基を含む）に連結している基である。 In a preferred embodiment, the linker group L is:
Figure 2020063314
Where Z is
Figure 2020063314
Is a group linking X to X; and
X is based on Z
Figure 2020063314
(
Figure 2020063314
(Including a group) is a group linked to.

好ましい態様において、Zは存在しない（結合）、-(CH2)i-O、-(CH2)i-S、-(CH2)i-N-R、X1Y1がアミド基、またはウレタン基、エステルもしくはチオエステル基を形成する

Figure 2020063314
基、あるいは
Figure 2020063314
基であり
各RはH、またはC1〜C3アルキル、アルカノール基もしくは複素環（リンカー基の水溶性を促進するため、水溶性複素環、好ましくは、モルホリノ、ピペリジンまたはピペラジン基を含む）であり；
各Yは独立に結合、O、SまたはN-Rであり；
かつ各iは独立に0〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4または5である； In a preferred embodiment, Z is absent (bond), - (CH 2) i -O, - (CH 2) i -S, - (CH 2) i -NR, X 1 Y 1 are amide or urethane group, Form an ester or thioester group
Figure 2020063314
Base, or
Figure 2020063314
And each R is H, or C 1 -C 3 alkyl, an alkanol group or a heterocycle (including a water-soluble heterocycle, preferably a morpholino, piperidine or piperazine group to promote water solubility of the linker group). Yes;
Each Y is independently a bond, O, S or NR;
And each i is independently 0-100, 1-75, 1-60, 1-55, 1-50, 1-45, 1-40, 2-35, 3-30, 1-15, 1-10, 1-8, 1-6, 1, 2, 3, 4 or 5;

好ましい局面において、Xは

Figure 2020063314
基であり
式中、各Dは独立に結合であるか（存在しない）、
Figure 2020063314
であり；
jは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4または5であり；
kは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4または5であり；好ましくはkは1、2、3、4、または5であり；
m'は1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4または5であり；
nは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4または5であり；
X1はO、SまたはN-R、好ましくはOであり；
Yは上記と同じであり；かつ
Figure 2020063314
は、リンカー基に存在する場合、ZをXに連結する連結基（結合であってもよい）である。 In a preferred aspect X is
Figure 2020063314
A group in which each D is independently a bond (not present),
Figure 2020063314
And
j is 1 to 100, 1 to 75, 1 to 60, 1 to 55, 1 to 50, 1 to 45, 1 to 40, 2 to 35, 3 to 30, 1 to 15, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1, 2, 3, 4 or 5;
k is 1 to 100, 1 to 75, 1 to 60, 1 to 55, 1 to 50, 1 to 45, 1 to 40, 2 to 35, 3 to 30, 1 to 15, 1 to 10, 1 to 8, 1-6, 1, 2, 3, 4 or 5; preferably k is 1, 2, 3, 4, or 5;
m'is 1-100, 1-75, 1-60, 1-55, 1-50, 1-45, 1-40, 2-35, 3-30, 1-15, 1-10, 1-8 , 1 to 6, 1, 2, 3, 4 or 5;
n is 1 to 100, 1 to 75, 1 to 60, 1 to 55, 1 to 50, 1 to 45, 1 to 40, 2 to 35, 3 to 30, 1 to 15, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1, 2, 3, 4 or 5;
X 1 is O, S or NR, preferably O;
Y is the same as above; and
Figure 2020063314
Is a linking group (which may be a bond) that links Z to X when present in the linker group.

好ましい局面において、

Figure 2020063314
は結合であるか（存在しない）、ピペラジニルもしくは他の基などの水溶性複素環を含む複素環、または
Figure 2020063314
基、あるいはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体または立体異性体であり、
式中、X2はO、S、NR4、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、またはOS(O)2Oであり；
X3はO、S、CHR4、NR4であり；かつ
R4はHまたは1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基である。 In a preferred aspect,
Figure 2020063314
Is a bond (not present), a heterocycle containing a water-soluble heterocycle such as piperazinyl or another group, or
Figure 2020063314
A group, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or stereoisomer thereof,
Wherein X 2 is O, S, NR 4 , S (O), S (O) 2 , -S (O) 2 O, -OS (O) 2 , or OS (O) 2 O;
X 3 is O, S, CHR 4 , NR 4 ; and
R 4 is H or one or two C 1 may be substituted with a hydroxyl group -C 3 alkyl group.

別の好ましい局面において、リンカー基は1から約100の間のエチレングリコール単位、約1から約50の間のエチレングリコール単位、1から約25の間のエチレングリコール単位、約1から10の間のエチレングリコール単位、1から約8の間のエチレングリコール単位ならびに1から6のエチレングリコール単位、2から4の間のエチレングリコール単位を有する(ポリ)エチレングリコールである。   In another preferred aspect, the linker group is between 1 and about 100 ethylene glycol units, between about 1 and about 50 ethylene glycol units, between 1 and about 25 ethylene glycol units, between about 1 and 10. (Poly) ethylene glycol having ethylene glycol units, between 1 and about 8 ethylene glycol units and between 1 and 6 ethylene glycol units, between 2 and 4 ethylene glycol units.

別の好ましい局面において、

Figure 2020063314
は
Figure 2020063314
基またはアミド基である。 In another preferred aspect,
Figure 2020063314
Is
Figure 2020063314
A group or an amide group.

Figure 2020063314
基および
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）はリンカー基に、リンカーの化学構造に対して適切かつ安定である任意の基を通じて連結していてもよいが、本発明の好ましい局面において、リンカーは独立に
Figure 2020063314
基および
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバマート（ウレタン）またはエーテルを通じて共有結合しており、それらの基のそれぞれは
Figure 2020063314
基および
Figure 2020063314
基（
Figure 2020063314
基を含む）上の任意の場所に挿入されて、ユビキチンリガーゼ上の
Figure 2020063314
基および分解する標的タンパク質上の
Figure 2020063314
基の最大の結合を提供してもよい。（
Figure 2020063314
基が
Figure 2020063314
基である特定の局面において、分解のための標的タンパク質はユビキチンリガーゼ自体でありうることに留意される）。特定の好ましい局面において、リンカーは
Figure 2020063314
基上の置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環式基に連結していてもよい。
Figure 2020063314
Radical and
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
(Including a group) may be linked to the linker group through any group that is suitable and stable to the chemical structure of the linker, but in a preferred aspect of the invention, the linker is independently
Figure 2020063314
Radical and
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
Groups), preferably through amides, esters, thioesters, keto groups, carbamates (urethanes) or ethers, each of these groups being
Figure 2020063314
Radical and
Figure 2020063314
Group (
Figure 2020063314
Ubiquitin ligase on the ubiquitin ligase
Figure 2020063314
On the target protein that groups and degrades
Figure 2020063314
It may provide the maximum attachment of groups. (
Figure 2020063314
Basis
Figure 2020063314
It is noted that in certain aspects of the group the target protein for degradation may be ubiquitin ligase itself). In certain preferred aspects, the linker is
Figure 2020063314
It may be linked to an optionally substituted alkyl, alkylene, alkene or alkyne group on the group, an aryl group or a heterocyclic group.

本発明の好ましい局面において、

Figure 2020063314
基は、標的タンパク質に結合する基である。
Figure 2020063314
基の標的は種類が多く、配列の少なくとも一部が細胞内で見いだされ、
Figure 2020063314
基に結合しうるように、細胞内で発現されるタンパク質から選択される。「タンパク質」なる用語は、本発明の
Figure 2020063314
基に結合しうる十分な長さのオリゴペプチドおよびポリペプチド配列を含む。本明細書において別に記載する、真核生物系または、ウイルス、細菌もしくは真菌を含む微生物系における任意のタンパク質は、本発明の化合物によって仲介されるユビキチン化の標的である。好ましくは、標的タンパク質は真核生物タンパク質である。特定の局面において、タンパク質結合部分はハロアルカン（好ましくは、少なくとも1つのハロ基、好ましくはアルキル基の遠位末端の（すなわち、リンカーまたは
Figure 2020063314
基から離れた）ハロ基で置換されたC1〜C10アルキル基）であり、これは患者もしくは対象において、または診断検定において、デハロゲナーゼ酵素に共有結合しうる。 In a preferred aspect of the present invention,
Figure 2020063314
A group is a group that binds to a target protein.
Figure 2020063314
The base targets are numerous and at least part of the sequence is found in the cell,
Figure 2020063314
It is selected from proteins expressed intracellularly so that it can bind to a group. The term "protein" is used in the present invention.
Figure 2020063314
Includes oligopeptide and polypeptide sequences of sufficient length to allow the attachment of groups. Any protein described elsewhere herein in a eukaryotic system or a microbial system including a virus, bacterium or fungus is a target for ubiquitination mediated by the compounds of the invention. Preferably the target protein is a eukaryotic protein. In certain aspects, the protein binding moiety is a haloalkane (preferably at the distal end of at least one halo group, preferably an alkyl group (i.e., a linker or
Figure 2020063314
A C1-C10 alkyl group substituted with a halo group (apart from the group), which may be covalently attached to the dehalogenase enzyme in a patient or subject, or in a diagnostic assay.

本発明の

Figure 2020063314
基には、例えば、タンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質に結合する）任意の部分が含まれ、以下の小分子標的タンパク質部分の非限定例が含まれる：特に、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物。以下に記載する組成物は、これら9つの型の小分子標的タンパク質結合部分のメンバーのいくつかを例示する。そのような小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物および多形、ならびに関心対象のタンパク質を標的としうる他の小分子も含まれる。標的タンパク質（それにタンパク質標的部分が結合する）をユビキチン化および分解のためにユビキチンリガーゼに近接して提示するために、これらの結合部分はユビキチンリガーゼ結合部分に、好ましくは、リンカーを通じて連結している。 Of the present invention
Figure 2020063314
Groups include, for example, any moiety that specifically binds to a protein (binds to a target protein) and includes the following non-limiting examples of small molecule target protein moieties: Hsp90 inhibitors, kinase inhibition, among others. Drugs, MDM2 inhibitors, compounds targeting human BET bromodomain-containing proteins, HDAC inhibitors, human lysine methyltransferase inhibitors, angiogenesis inhibitors, immunosuppressive compounds, and aryl hydrocarbon receptors (AHR) Compound to do. The compositions described below illustrate some of the members of these nine types of small molecule target protein binding moieties. Such small molecule target protein binding moieties also include pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, solvates and polymorphs of these compositions, as well as other small molecules that can target the protein of interest. included. These binding moieties are linked to the ubiquitin ligase binding moiety, preferably through a linker, in order to present the target protein (to which the protein targeting moiety binds) in close proximity to the ubiquitin ligase for ubiquitination and degradation. .

タンパク質標的部分または

Figure 2020063314
基に結合することができ、ユビキチンリガーゼ上で作用するか、またはユビキチンリガーゼによって分解される、任意のタンパク質は、本発明の標的タンパク質である。一般に、標的タンパク質には、例えば、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞の運動性、膜融合、細胞連絡、生物プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への反応を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、翻訳調節因子活性を含む）に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に直接関係があるタンパク質が含まれうる。関心対象のタンパク質には、特に、薬物療法の標的としてのヒト、家畜を含む他の動物、抗生物質および他の抗菌物質の標的決定のための微生物や植物、ならびにウイルスを含む、真核生物および原核生物からのタンパク質が含まれうる。 Protein targeting moiety or
Figure 2020063314
Any protein that can bind to a group and act on or be degraded by ubiquitin ligase is a target protein of the invention. In general, target proteins include, for example, catalytic activity, aromatase activity, locomotor activity, helicase activity, metabolic processes (anabolism and catabolism), antioxidant activity, protein degradation, proteins involved in biosynthesis, kinase activity, oxidoreductase activity, Transferase activity, hydrolase activity, lyase activity, isomerase activity, ligase activity, enzyme regulator activity, signal transducer activity, structural molecule activity, binding activity (protein, lipid, carbohydrate), receptor activity, cell motility, membrane fusion , Proteins involved in cell communication, regulation of biological processes, development, cell differentiation, response to stimulation, behavioral proteins, cell adhesion proteins, proteins involved in cell death, transport (protein transporter activity, nuclear transport, ion transporter activity, Channel transporter activity, carrier activity Including proteins involved in permease activity, secretory activity, electron transporter activity, pathogenicity, chaperone regulator activity, nucleic acid binding activity, transcription regulator activity, extracellular organization and biogenesis activity, translation regulator activity) , Structural proteins, receptors, enzymes, cell surface proteins, proteins that are directly involved in the integrated function of the cell. Proteins of interest include eukaryotes and eukaryotes, including, among others, humans as targets for drug therapy, other animals including livestock, microorganisms and plants for targeting antibiotics and other antimicrobials, and viruses. Proteins from prokaryotes may be included.

さらに他の態様において、

Figure 2020063314
基はハロアルキル基であり、ここで該アルキル基は一般に、長さ約1または2炭素〜約12炭素、多くの場合長さ約2〜10炭素、多くの場合長さ約3炭素〜約8炭素、より多くの場合長さ約4炭素〜約6炭素のサイズの範囲である。ハロアルキル基は一般に直鎖アルキル基であり（分枝鎖アルキル基も用いうるが）、少なくとも1つのハロゲン基、好ましくは単一のハロゲン基、多くの場合単一の塩化物基で末端キャップされている。本発明において用いるためのハロアルキル
Figure 2020063314
基は、好ましくは化学構造-(CH2)v-ハロで表され、ここでvは2〜約12、多くの場合約3〜約8、より多くの場合約4〜約6の任意の整数である。ハロは任意のハロゲンでありうるが、好ましくはClまたはBr、より多くの場合Clである。 In yet another aspect,
Figure 2020063314
The group is a haloalkyl group, where the alkyl group generally has a length of about 1 or 2 carbons to about 12 carbons, often about 2 to 10 carbons in length, often about 3 carbons to about 8 carbons in length. , More often the length ranges from about 4 carbons to about 6 carbons in size. Haloalkyl groups are generally straight chain alkyl groups (although branched chain alkyl groups may be used) and are endcapped with at least one halogen group, preferably a single halogen group, often a single chloride group. There is. Haloalkyl for use in the present invention
Figure 2020063314
Group is preferably the chemical structure - (CH 2) v - represented by halo, where v 2 to about 12, often about 3 to about 8, more often from about 4 to about 6 any integer Is. Halo can be any halogen, but is preferably Cl or Br, more often Cl.

さらに他の態様において、

Figure 2020063314
基は
Figure 2020063314
基であり、ここでwは0〜3、好ましくは1または2である。この基はエストロゲン受容体に選択的に結合し、エストロゲン受容体を通じて調節される疾患、特に乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌および子宮癌などの癌を処置するのに有用である。 In yet another aspect,
Figure 2020063314
The basis is
Figure 2020063314
A group, where w is 0-3, preferably 1 or 2. This group selectively binds to the estrogen receptor and is useful in treating diseases that are regulated through the estrogen receptor, particularly cancers such as breast cancer, endometrial cancer, ovarian cancer and uterine cancer.

本発明は、タンパク質が調節不全であり、患者がタンパク質の分解から利益を受けるであろう、任意の疾患の状況および/または状態を含む、いくつかの疾患の状況および/または状態を処置するために用いうる。   The present invention is for treating a number of disease states and / or conditions, including any disease state and / or condition in which a protein is dysregulated and a patient would benefit from degradation of the protein. Can be used for.

別の局面において、本発明は、本明細書において前述した化合物の有効量を、薬学的に許容される担体、添加物または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤との組み合わせで含む薬学的組成物に関する。   In another aspect, the invention provides a pharmaceutical comprising an effective amount of a compound as hereinbefore described in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, additive or excipient, and optionally an additional bioactive agent. Composition.

別の局面において、本発明は、それを通じて疾患の状況または状態が調節されるタンパク質またはポリペプチドを分解することにより疾患の状況を処置する方法であって、該患者または対象に本明細書において前述した少なくとも1つの化合物の有効量を、任意で追加の生物活性剤との組み合わせで投与する段階を含む方法に関する。本発明の方法は、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物の有効量の投与によって、癌を含む多くの疾患の状況または状態を処置するために用いうる。   In another aspect, the invention is a method of treating a disease condition by degrading a protein or polypeptide through which the disease condition or condition is regulated, wherein said patient or subject is described herein above. And administering an effective amount of at least one compound, optionally in combination with an additional bioactive agent. The methods of the invention can be used to treat many disease states or conditions, including cancer, by administration of an effective amount of at least one compound described herein.

発明の詳細な説明
以下の用語を本発明を記載するために用いる。用語が本明細書において特に定義されない場合、その用語は、本発明を記載する上でそれを使用する文脈でその用語を適用している当業者によって、当技術分野において認められる意味が与えられる。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The following terms are used to describe the present invention. If a term is not specifically defined herein, the term is given its art-recognized meaning by one of ordinary skill in the art who applies the term in the context of its use in describing the present invention.

値の範囲が示される場合、その範囲の上限と下限との間の、文脈が明らかにそうではないと示す場合（いくつかの炭素原子を含む基の場合などで、その場合、その範囲内に入る各炭素原子の数が示される）を除き、下限の単位の10分の1までの、それぞれ間に入る値、およびその規定の範囲における任意の他の規定の、または間に入る値は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。規定の範囲における任意の特に除外される限界を仮定して、これらのより小さい範囲の上限および下限は独立により小さい範囲に含まれ、本発明の範囲内にも含まれる。規定の範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか/両方を除く範囲も本発明に含まれる。   If a range of values is indicated, between the upper and lower limits of the range, unless the context clearly indicates otherwise (such as for groups containing some carbon atoms, then within that range) Except for the number of each carbon atom that is entered), the intervening value up to one tenth of the lower bound unit, and any other prescriptive or intervening value in its prescriptive range, is It is understood to be within the scope of the present invention. The upper and lower limits of these smaller ranges are independently included in the smaller ranges, and are also encompassed within the invention, subject to any specifically excluded limit in the stated range. Where the stated range includes one or both of the limits, ranges excluding either / both of those included limits are also included in the invention.

本明細書において用いられる「化合物」なる用語は、特に記載がないかぎり、本明細書において開示する任意の特定の化学化合物を意味し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および該当する場合には、その光学異性体（鏡像異性体）および他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈において該当する場合は、その薬学的に許容される塩および誘導体（プロドラッグ型を含む）を含む。文脈におけるその使用の範囲内で、化合物なる用語は一般には単一の化合物を意味するが、開示する化合物の立体異性体、位置異性体および/または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮された混合物などの他の化合物も含みうる。この用語は、文脈において、化合物の活性部位への投与および送達を容易にするよう改変された、化合物のプロドラッグ型も意味する。本化合物を記載する上で、特にこれに関連する多くの置換基および変数が記載されることに留意される。当業者であれば、本明細書に記載の分子は、本明細書において以下に一般に記載するとおり、安定な化合物であることが理解される。結合

Figure 2020063314
が示される場合、示す化合物の文脈の範囲内で二重結合および一重結合の両方が示される。 The term "compound", as used herein, unless otherwise indicated, refers to any specific chemical compound disclosed herein, including tautomers, regioisomers, geometric isomers, and corresponding Stereoisomers, including its optical isomers (enantiomers) and other stereoisomers (diastereomers), and pharmaceutically acceptable salts and derivatives thereof (where applicable in the context). (Including prodrug type). Within its use in context, the term compound generally refers to a single compound, but the stereoisomers, regioisomers and / or optical isomers (including racemic mixtures) of the disclosed compounds as well as specific compounds Other compounds such as enantiomers or enantiomerically enriched mixtures may also be included. The term, in the context, also refers to the prodrug form of a compound, modified to facilitate administration and delivery of the compound to the active site. In describing the present compounds, it is noted that many substituents and variables particularly related thereto are described. One of ordinary skill in the art will appreciate that the molecules described herein are stable compounds, as generally described herein below. Union
Figure 2020063314
Is indicated both within the context of the indicated compound, both double and single bonds are indicated.

「患者」または「対象」なる用語は、本明細書の全体を通して、本発明の組成物による、予防処置を含む処置を提供する、動物、好ましくはヒトまたは家畜を記載するために用いる。ヒト患者などの特定の動物に特異的な、感染症、状態または疾患の状況の処置のために、患者なる用語は、イヌもしくはネコなどの家畜、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの農場動物を含む、その特定の動物を意味する。一般に、本発明において、患者なる用語は、特に記載がないかぎり、または用語の使用の文脈から示されないかぎり、ヒト患者を意味する。   The term "patient" or "subject" is used throughout this specification to describe an animal, preferably a human or livestock, that provides treatment, including prophylactic treatment, with the compositions of the present invention. For the treatment of infectious diseases, conditions or disease situations that are specific to a particular animal, such as a human patient, the term patient includes livestock animals such as dogs or cats, or farm animals such as horses, cows, sheep. , Means that particular animal. Generally, in the present invention, the term patient refers to a human patient unless otherwise indicated or indicated by the context of the use of the term.

「有効な」なる用語は、その意図される使用の文脈の範囲内で用いるとき、意図される結果を生じる、化合物、組成物または成分の量を記載するために用いる。有効ななる用語は、本出願において別に記載または使用する、すべての他の有効量または有効濃度の用語を包含する。   The term "effective" is used to describe the amount of a compound, composition or ingredient that produces the intended result when used within the context of its intended use. Effective terms include all other effective amounts or concentrations of terms that are otherwise described or used in this application.

「VCB E3ユビキチンリガーゼ」、「ヒッペル・リンダウE3ユビキチンリガーゼ」または「ユビキチンリガーゼ」なる用語は、本発明の二官能性（キメラ）化合物におけるユビキチンリガーゼ部分の標的酵素結合部位を記載するために用いる。VCB E3は、E2ユビキチン結合酵素との組み合わせで、ユビキチンの標的タンパク質上のリジンへの結合を引き起こすタンパク質であり；E3ユビキチンリガーゼはプロテアソームによる分解のための特定のタンパク質基質を標的とする。したがって、E3ユビキチンリガーゼは単独またはE2ユビキチン結合酵素との組み合わせで、ユビキチンの標的タンパク質への転移を担う。一般に、ユビキチンリガーゼは、第二のユビキチンが第一のものに結合され、第三のものが第二のものに結合され、他も同様となるような、ポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化はプロテアソームによる分解のためにタンパク質をマークする。しかし、モノユビキチン化に限定されるいくつかのユビキチン化事象があり、ここでは単一のユビキチンだけがユビキチンリガーゼによって基質分子に追加される。モノユビキチン化タンパク質は分解のためのプロテアソームに標的とされないが、代わりに、例えば、ユビキチンを結合しうるドメインを有する他のタンパク質の結合を介して、それらの細胞上の位置または機能を変えうる。さらに複雑なことに、ユビキチン上の異なるリジンがE3による標的となって鎖を作製し得る。最も一般的なリジンはユビキチン鎖上のLys48である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作製するために用いられる。   The terms "VCB E3 ubiquitin ligase", "Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase" or "ubiquitin ligase" are used to describe the target enzyme binding site of the ubiquitin ligase moiety in a bifunctional (chimeric) compound of the invention. VCB E3 is a protein that, in combination with E2 ubiquitin conjugating enzyme, causes ubiquitin to bind to lysines on target proteins; E3 ubiquitin ligase targets specific protein substrates for degradation by the proteasome. Therefore, the E3 ubiquitin ligase, alone or in combination with the E2 ubiquitin conjugating enzyme, is responsible for the transfer of ubiquitin to the target protein. Ubiquitin ligases are generally involved in polyubiquitination, where a second ubiquitin is linked to the first, a third to the second, and so on. Polyubiquitination marks proteins for degradation by the proteasome. However, there are several ubiquitination events limited to monoubiquitination, where only a single ubiquitin is added to the substrate molecule by the ubiquitin ligase. Monoubiquitinated proteins are not targeted to the proteasome for degradation, but may instead change their cellular location or function, eg, through the binding of other proteins with domains that can bind ubiquitin. To complicate matters, different lysines on ubiquitin can be targeted by E3 to make chains. The most common lysine is Lys48 on the ubiquitin chain. It is used to make polyubiquitin that is recognized by the proteasome.

「タンパク質標的部分」またはPTMなる用語は、標的タンパク質または関心対象の他のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、そのタンパク質またはポリペプチドのユビキチンリガーゼによる分解が起こりうるように、タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置/提示する小分子を記載するために用いる。小分子標的タンパク質結合部分の非限定例には、特に、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物が含まれる。これら9つの型の小分子標的タンパク質のメンバーのいくつかを例示する。   The term "protein targeting moiety" or PTM refers to a protein or polypeptide that binds to a target protein or other protein or polypeptide of interest, such that degradation of that protein or polypeptide by ubiquitin ligase can occur. Used to describe small molecules that are placed / presented in close proximity to. Non-limiting examples of small molecule target protein binding moieties include Hsp90 inhibitors, kinase inhibitors, MDM2 inhibitors, compounds targeting human BET bromodomain containing proteins, HDAC inhibitors, human lysine methyltransferase inhibitors, among others, Included are angiogenesis inhibitors, immunosuppressive compounds, and compounds that target the aryl hydrocarbon receptor (AHR). We illustrate some of the members of these nine types of small molecule target proteins.

本発明のタンパク質標的部分には、例えば、ハロアルカンハロゲナーゼ阻害剤、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物が含まれる。以下に記載する組成物は、これらの型の小分子標的タンパク質結合部分のメンバーのいくつかを例示する。そのような小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物および多形、ならびに関心対象のタンパク質を標的としうる他の小分子も含まれる。本明細書において以下に引用する参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。   The protein targeting moiety of the present invention includes, for example, haloalkane halogenase inhibitor, Hsp90 inhibitor, kinase inhibitor, MDM2 inhibitor, compound targeting human BET bromodomain-containing protein, HDAC inhibitor, human lysine methyltransferase inhibition. Agents, angiogenesis inhibitors, immunosuppressive compounds, and compounds that target the aryl hydrocarbon receptor (AHR) are included. The compositions described below exemplify some of these types of small molecule target protein binding moiety members. Such small molecule target protein binding moieties also include pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, solvates and polymorphs of these compositions, as well as other small molecules that can target the protein of interest. included. The references cited herein below are incorporated herein by reference in their entireties.

I. 熱ショックタンパク質90（HSP90）阻害剤：
本明細書において用いられるHSP90阻害剤には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1. 下記を含む、Vallee, et al., ''Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206において同定されたHSP90阻害剤
YKB
N-[4-(3H-イミダゾ[4,5-C]ピリジン-2-イル)-9H-フルオレン-9-イル]-スクシンアミド

Figure 2020063314
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が末端アミド基を介して結合される、誘導体化を行った；
2. HSP90阻害剤p54（改変）：
p54
8-[(2,4-ジメチルフェニル)スルファニル]-3-ペンタ-4-イン-1-イル-3H-プリン-6-アミン
Figure 2020063314
ここでリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基は末端アセチレン基を介して結合され；
3. 以下の構造を有する化合物2GJ (5-[2,4-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)フェニル]-N-エチル-4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]イソキサゾール-3-カルボキサミド)を含む、Brough, et al., ''4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer'', J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008)において同定されたHSP90阻害剤（改変）：
Figure 2020063314
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がアミド基（アミンまたはアミン上のアルキル基で）を介して結合される、誘導体化を行った；
4. 以下の構造を有するHSP90阻害剤PU3を含む、Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85において同定されたHSP90阻害剤（改変）：
Figure 2020063314
ここでリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基はブチル基を介して結合される；および
5. HSP90阻害剤ゲルダナマイシン（(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-ヒドロキシ-8,14,19-トリメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]（誘導体化）または任意のその誘導体（例えば、17-アルキルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン（「17-AAG」）または17-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン（「17-DMAG」））
（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がアミド基を介して結合される、誘導体化を行った）。 I. Heat shock protein 90 (HSP90) inhibitors :
HSP90 inhibitors used herein include, but are not limited to:
1.Vallee, et al., `` Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo [4,5-C] Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011 ) HSP90 inhibitors identified in J. Med. Chem. 54: 7206.
YKB
N- [4- (3H-imidazo [4,5-C] pyridin-2-yl) -9H-fluoren-9-yl] -succinamide
Figure 2020063314
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the group is attached via a terminal amide group;
2. HSP90 inhibitor p54 (modified):
p54
8-[(2,4-Dimethylphenyl) sulfanyl] -3-pent-4-yn-1-yl-3H-purin-6-amine
Figure 2020063314
Where the linker group L or
Figure 2020063314
The groups are attached via a terminal acetylene group;
3. Compound having the following structure: 2GJ (5- [2,4-dihydroxy-5- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] isoxazole- 3-Carboxamide), Brough, et al., `` 4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer '', J.MED.CHEM.vol: 51, pag: 196 (2008 ) Identified as HSP90 inhibitor (modified):
Figure 2020063314
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the group is attached via an amide group (with an amine or an alkyl group on the amine);
4. Identified in Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun; 11 (6): 775-85, which contains HSP90 inhibitor PU3 having the following structure: HSP90 inhibitors (modified):
Figure 2020063314
Where the linker group L or
Figure 2020063314
The group is attached through the butyl group; and
5.HSP90 inhibitor geldanamycin ((4E, 6Z, 8S, 9S, 10E, 12S, 13R, 14S, 16R) -13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetra Methyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo [16.3.1] (derivatized) or any derivative thereof (eg 17-alkylamino-17-desmethoxygeldanamycin (“17-AAG”) or 17- (2-Dimethylaminoethyl) amino-17-desmethoxygeldanamycin ("17-DMAG"))
(Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the groups are attached via an amide group).

II. キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤：
本明細書において用いられるキナーゼ阻害剤には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1. エルロチニブ誘導体チロシンキナーゼ阻害剤

Figure 2020063314
ここでRはエーテル基を介して結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基である；
2. キナーゼ阻害剤スニチニブ（誘導体化）：
Figure 2020063314
（Rがピロール部分に結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基である、誘導体化を行った）；
3. キナーゼ阻害剤ソラフェニブ（誘導体化）
Figure 2020063314
（Rがフェニル部分に結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基である、誘導体化を行った）；
4. キナーゼ阻害剤ダサチニブ（誘導体化）
Figure 2020063314
（Rがピリミジンに結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
である、誘導体化を行った）；
5. キナーゼ阻害剤ラパチニブ（誘導体化）
Figure 2020063314
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がスルホニルメチル基の末端メチルを介して結合される、誘導体化を行った；
6. キナーゼ阻害剤U09-CX-5279（誘導体化）
7.
Figure 2020063314
U09
CX-5279
3-(シクロプロピルアミノ)-5-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がアミン（アニリン）、カルボン酸もしくはシクロプロピル基に対してアルファのアミン、またはシクロプロピル基を介して結合される、誘導体化を行った；
7. 以下の構造を有するキナーゼ阻害剤Y1WおよびY1X（誘導体化）を含む、Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54, pag:7797 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤：
Figure 2020063314
YIX
1-エチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはプロピル基を介して結合される、誘導体化を行った；
Figure 2020063314
YIW
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはプロピル基またはブチル基のいずれかを介して結合される、誘導体化を行った；
8. 以下の構造を有する化合物6TPおよび0TP（誘導体化）を含む、Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54(24), pp 8440-8450において同定されたキナーゼ阻害剤：
Figure 2020063314
6TP
4-アミノ-2-[4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]-N-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドチエノピリジン19
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合される、誘導体化を行った；
Figure 2020063314
0TP
4-アミノ-N-メチル-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドチエノピリジン8
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合される、誘導体化を行った；
9. 以下の構造を有するキナーゼ阻害剤07Uを含む、Van Eis, et al., ''2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes'', Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72において同定されたキナーゼ阻害剤：
Figure 2020063314
07U
2-メチル-N〜1〜-[3-(ピリジン-4-イル)-2,6-ナフチリジン-1-イル]プロパン-1,2-ジアミン
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくは二級アミンまたは末端アミノ基を介して結合される、誘導体化を行った；
10. 以下の構造を有するキナーゼ阻害剤YCFを含む、Lountos, et al., ''Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy'', J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤：
Figure 2020063314
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくは末端ヒドロキシル基のいずれかを介して結合される、誘導体化を行った；
11. 以下の構造を有するキナーゼ阻害剤XK9およびNXP（誘導体化）を含む、Lountos, et al., ''Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy'', J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤：
Figure 2020063314
XK9
N-{4-[(1E)-N-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)エタンヒドラゾノイル]フェニル}-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2020063314
NXP
N-{4-[(1E)-N-カルバムイミドイルエタンヒドラゾノイル]フェニル}-1H-インドール-3-カルボキサミド
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくは末端ヒドロキシル基（XK9）またはヒドラゾン基（NXP）を介して結合される、誘導体化を行った；
12. キナーゼ阻害剤アファチニブ（誘導体化）（N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド）（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくは脂肪族アミン基を介して結合される、誘導体化を行った）；
13. キナーゼ阻害剤ホスタマチニブ（誘導体化）（[6-({5-フルオロ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-4-イル]メチルリン酸二ナトリウム6水和物）（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはメトキシ基を介して結合される、誘導体化を行った）；
14. キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ（誘導体化）（N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン）（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはメトキシまたはエーテル基を介して結合される、誘導体化を行った）；
Figure 2020063314
15. キナーゼ阻害剤レンバチニブ（誘導体化）（4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ]-7-メトキシ-キノリン-6-カルボキサミド）（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはシクロプロピル基を介して結合される、誘導体化を行った）；
16. キナーゼ阻害剤バンデタニブ（誘導体化）（N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン）（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはメトキシまたはヒドロキシル基を介して結合される、誘導体化を行った）；および
17. キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ（誘導体化）（プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド）（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはスルホニルプロピル基を介して結合される、誘導体化を行った）；
18. キナーゼ阻害剤グリベック（誘導体化）：
Figure 2020063314
（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基としてのRが好ましくはアミド基またはアニリンアミン基を介して結合される、誘導体化を行った）；
19. キナーゼ阻害剤パゾパニブ（誘導体化）（VEGFR3阻害剤）：
Figure 2020063314
（Rが好ましくはフェニル部分に、またはアニリンアミン基を介して結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基である、誘導体化を行った）；
20. キナーゼ阻害剤AT-9283（誘導体化）オーロラキナーゼ阻害剤
Figure 2020063314
（ここでRは好ましくはフェニル部分に結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基である）；
21. キナーゼ阻害剤TAE684（誘導体化）ALK阻害剤
Figure 2020063314
（ここでRは好ましくはフェニル部分に結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基である）；
22. キナーゼ阻害剤ニロチニブ（誘導体化）Abl阻害剤：
Figure 2020063314
（Rが好ましくはフェニル部分またはアニリンアミン基に結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基である、誘導体化を行った）；
27. キナーゼ阻害剤NVP-BSK805（誘導体化）JAK2阻害剤
Figure 2020063314
（Rがフェニル部分またはジアゾール基に結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基である、誘導体化を行った）；
28. キナーゼ阻害剤クリゾチニブ誘導体化Alk阻害剤
Figure 2020063314
（Rがフェニル部分またはジアゾール基に結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基である、誘導体化を行った）；
29. キナーゼ阻害剤JNJ FMS（誘導体化）阻害剤
Figure 2020063314
（Rが好ましくはフェニル部分に結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基である、誘導体化を行った）；
30. キナーゼ阻害剤フォレチニブ（誘導体化）Met阻害剤
Figure 2020063314
（Rがフェニル部分またはキノリン部分上のヒドロキシルもしくはエーテル基に結合されたリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基である、誘導体化を行った）；
31. アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤PTP1B（誘導体化）；
Figure 2020063314
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が、示したとおり、好ましくはRで結合される、誘導体化を行った。
32. チロシンホスファターゼのSHP-2ドメインの阻害剤（誘導体化）：
Figure 2020063314
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはRで結合される、誘導体化を行った。
33. BRAF（BRAFV600E）/MEKの阻害剤（誘導体化）：
Figure 2020063314
リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはRで結合される、誘導体化を行った。
34. チロシンキナーゼABLの阻害剤（誘導体化）
Figure 2020063314
（「R」がピペラジン部分上のリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基の結合部位を示す、誘導体化を行った）。 II. Kinase and phosphatase inhibitors :
Kinase inhibitors as used herein include, but are not limited to:
1. Erlotinib derivative tyrosine kinase inhibitor
Figure 2020063314
Where R is a linker group L linked via an ether group or
Figure 2020063314
Is a group;
2. Kinase inhibitor sunitinib (derivatized):
Figure 2020063314
(R is a linker group L bonded to the pyrrole moiety or
Figure 2020063314
A group, which has been derivatized);
3. Kinase inhibitor sorafenib (derivatized)
Figure 2020063314
(Where R is a linker group L or a phenyl moiety)
Figure 2020063314
A group, which has been derivatized);
4. Kinase inhibitor dasatinib (derivatized)
Figure 2020063314
(R is a linker group L bound to pyrimidine or
Figure 2020063314
Was derivatized);
5. Kinase inhibitor lapatinib (derivatized)
Figure 2020063314
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, where the group is attached through the terminal methyl of the sulfonylmethyl group;
6. Kinase inhibitor U09-CX-5279 (derivatized)
7.
Figure 2020063314
U09
CX-5279
3- (cyclopropylamino) -5-{[3- (trifluoromethyl) phenyl] amino} pyrimido [4,5-c] quinoline-8-carboxylic acid linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the group is attached via an amine (aniline), a carboxylic acid or an alpha amine to a cyclopropyl group, or a cyclopropyl group;
7. Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM.vol: containing kinase inhibitors Y1W and Y1X (derivatized) having the following structures: 54, pag: 7797 (2011) identified kinase inhibitors:
Figure 2020063314
YIX
1-ethyl-3- (2-{[3- (1-methylethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-6-yl] sulfanyl} benzyl) urea linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was carried out in which the groups are preferably linked via the propyl group;
Figure 2020063314
YIW
1- (3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-{[3- (1-methylethyl) [1,2,4] triazolo [4,3- a] pyridin-6-yl] sulfanyl} benzyl) urea linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the groups are preferably attached via either a propyl group or a butyl group;
8. Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24), pp, including compounds 6TP and 0TP (derivatized) having the following structures Kinase inhibitors identified in 8440-8450:
Figure 2020063314
6TP
4-Amino-2- [4- (tert-butylsulfamoyl) phenyl] -N-methylthieno [3,2-c] pyridine-7-carboxamidothienopyridine 19
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the group is attached via a terminal methyl group preferably attached to the amide moiety;
Figure 2020063314
0TP
4-Amino-N-methyl-2- [4- (morpholin-4-yl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine-7-carboxamidothienopyridine 8
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the group is attached via a terminal methyl group preferably attached to the amide moiety;
9. Van Eis, et al., `` 2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes '', Biorg. Med. Chem. Lett, which contains a kinase inhibitor 07U having the following structure: .2011 Dec 15; 21 (24): 7367-72 identified kinase inhibitors:
Figure 2020063314
07U
2-Methyl-N-1 ~-[3- (pyridin-4-yl) -2,6-naphthyridin-1-yl] propane-1,2-diamine linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the group is preferably attached via a secondary amine or terminal amino group;
10.Including a kinase inhibitor YCF having the following structure, Lountos, et al., `` Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy '', J.STRUCT.BIOL. Kinase inhibitors identified in vol: 176, pag: 292 (2011):
Figure 2020063314
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the groups are preferably attached via any of the terminal hydroxyl groups;
11.Lountos, et al., `` Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy '', containing kinase inhibitors XK9 and NXP (derivatized) having the following structures: Kinase inhibitors identified in J.STRUCT.BIOL. Vol: 176, pag: 292 (2011):
Figure 2020063314
XK9
N- {4-[(1E) -N- (N-hydroxycarbamimidoyl) ethanehydrazonoyl] phenyl} -7-nitro-1H-indole-2-carboxamide
Figure 2020063314
NXP
N- {4-[(1E) -N-carbamimidoylethanehydrazonoyl] phenyl} -1H-indole-3-carboxamide linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the groups are preferably attached via a terminal hydroxyl group (XK9) or a hydrazone group (NXP);
12. Kinase inhibitor afatinib (derivatized) (N- [4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-[[(3S) -tetrahydro-3-furanyl] oxy] -6-quinazolinyl ] -4 (Dimethylamino) -2-butenamide) (linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization has been carried out, in which the group is preferably linked via an aliphatic amine group);
13. Kinase inhibitor fostamatinib (derivatized) ([6-({5-fluoro-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl) amino] pyrimidin-4-yl} amino) -2,2-dimethyl -3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-4-yl] methyl disodium hexahydrate) (linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization has been carried out, wherein the groups are preferably linked via a methoxy group);
14. Kinase inhibitor gefitinib (derivatized) (N- (3-chloro-4-fluoro-phenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholin-4-ylpropoxy) quinazolin-4-amine) (linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization has been carried out, wherein the groups are preferably linked via a methoxy or ether group);
Figure 2020063314
15. Kinase inhibitor lenvatinib (derivatized) (4- [3-chloro-4- (cyclopropylcarbamoylamino) phenoxy] -7-methoxy-quinoline-6-carboxamide) (linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization has been carried out, wherein the groups are preferably attached via a cyclopropyl group);
16. Kinase inhibitor vandetanib (derivatized) (N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl) methoxy] quinazolin-4-amine) ( Linker group L or
Figure 2020063314
A group has been derivatized, preferably linked via a methoxy or hydroxyl group); and
17. Kinase inhibitor Vemurafenib (derivatized) (propane-1-sulfonic acid {3- [5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbonyl] -2,4- Difluoro-phenyl} -amide) (linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was carried out, in which the group is preferably attached via a sulphonylpropyl group);
18. Kinase inhibitor Gleevec (derivatized):
Figure 2020063314
(Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was carried out, in which R as a group is preferably linked via an amide group or an aniline amine group);
19. Kinase inhibitor pazopanib (derivatized) (VEGFR3 inhibitor):
Figure 2020063314
(Where R is preferably a phenyl moiety or a linker group L or attached via an aniline amine group
Figure 2020063314
A group, which has been derivatized);
20. Kinase inhibitor AT-9283 (derivatized) Aurora kinase inhibitor
Figure 2020063314
(Where R is preferably a linker group L or attached to the phenyl moiety
Figure 2020063314
Group);
21. Kinase inhibitor TAE684 (derivatized) ALK inhibitor
Figure 2020063314
(Where R is preferably a linker group L or attached to the phenyl moiety
Figure 2020063314
Group);
22. Kinase inhibitor Nilotinib (derivatized) Abl inhibitors:
Figure 2020063314
(R is preferably a linker group L or bound to a phenyl moiety or an aniline amine group
Figure 2020063314
A group, which has been derivatized);
27. Kinase inhibitor NVP-BSK805 (derivatized) JAK2 inhibitor
Figure 2020063314
(Where R is a linker group L or a phenyl moiety or a diazole group)
Figure 2020063314
A group, which has been derivatized);
28. Kinase Inhibitor Crizotinib Derivatized Alk Inhibitor
Figure 2020063314
(Where R is a linker group L or a phenyl moiety or a diazole group)
Figure 2020063314
A group, which has been derivatized);
29. Kinase inhibitor JNJ FMS (derivatization) inhibitor
Figure 2020063314
(R is preferably a linker group L or attached to the phenyl moiety
Figure 2020063314
A group, which has been derivatized);
30. Kinase Inhibitor Foretinib (Derivatized) Met Inhibitor
Figure 2020063314
(R is a linker group L or R attached to a hydroxyl or ether group on the phenyl or quinoline moiety
Figure 2020063314
A group, which has been derivatized);
31. Allosteric protein tyrosine phosphatase inhibitor PTP1B (derivatized);
Figure 2020063314
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was carried out in which the groups are attached, preferably at R, as indicated.
32. Inhibitors (derivatization) of the SHP-2 domain of tyrosine phosphatase:
Figure 2020063314
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the groups are preferably attached at R.
33. BRAF (BRAF V600E ) / MEK inhibitors (derivatized):
Figure 2020063314
Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed in which the groups are preferably attached at R.
34. Inhibitor of tyrosine kinase ABL (derivatization)
Figure 2020063314
("R" is the linker group L or on the piperazine moiety
Figure 2020063314
Derivatization was performed to show the site of attachment of the group).

III. MDM2阻害剤：
本明細書において用いられるMDM2阻害剤には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1. 以下に記載する化合物ヌトリン3、ヌトリン2、およびヌトリン1（誘導体化）、ならびにそのすべての誘導体および類縁体を含む（または加えて）、Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004)、およびSchneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908において同定されたMDM2阻害剤：

Figure 2020063314
（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはメトキシ基で、またはヒドロキシル基として結合される、誘導体化を行った）
Figure 2020063314
（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはメトキシ基またはヒドロキシル基で結合される、誘導体化を行った）；
Figure 2020063314
（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が好ましくはメトキシ基を介して、またはヒドロキシル基として結合される、誘導体化を行った）；および
2. トランス-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン
Figure 2020063314
（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がヒドロキシ基を介して結合される、誘導体化を行った）； III. MDM2 inhibitors :
As used herein, MDM2 inhibitors include, but are not limited to:
1. Including (or in addition to) the compounds Nutrin 3, Nutrin 2, and Nutrin 1 (derivatized), and all derivatives and analogs thereof, described below, Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol: 303, pag: 844-848 (2004), and Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. . Lett. 18 (2008) 5904-5908 identified MDM2 inhibitors:
Figure 2020063314
(Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatized, where the group is preferably attached with a methoxy group or as a hydroxyl group)
Figure 2020063314
(Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization has been carried out, where the groups are preferably linked by a methoxy or hydroxyl group);
Figure 2020063314
(Linker group L or
Figure 2020063314
A group is derivatized, preferably linked via a methoxy group or as a hydroxyl group); and
2. trans-4-iodo-4'-boranyl-chalcone
Figure 2020063314
(Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was carried out, in which the groups are attached via a hydroxy group);

IV. ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物：
ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物には、以下に記載する標的に関連する化合物が含まれるが、それらに限定されるわけではなく、ここで「R」はリンカー基Lまたは

Figure 2020063314
基結合のための部位を示す：
1.
タンパク質標的：Brd2、Brd3、Brd4
Figure 2020063314
（ここでRは、それぞれの場合に、リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基の結合のための部位を示す）。 IV. Compounds targeting human BET bromodomain containing proteins :
Compounds that target the human BET bromodomain-containing protein include, but are not limited to, the target-related compounds described below, where "R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Show sites for group attachment:
1.
Protein targets: Brd2, Brd3, Brd4
Figure 2020063314
(Where R is in each case a linker group L or
Figure 2020063314
The site for the attachment of groups is shown).

V. HDAC阻害剤：
HDAC阻害剤（誘導体化）には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1.

Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基の結合のための部位を示す、誘導体化を行った）；および
2. PCT WO0222577（「DEACETYLASE INHIBITORS」）の式（I）で定義される化合物（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がヒドロキシル基を介して結合される、誘導体化を行った）； V. HDAC inhibitors :
HDAC inhibitors (derivatized) include, but are not limited to:
1.
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was carried out, showing sites for attachment of groups); and
2. PCT WO0222577 (“DEACETYLASE INHIBITORS”) defined by formula (I) (linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was carried out, in which the group is attached via a hydroxyl group);

VI. ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤：
ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1.

Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基の結合のための部位を示す、誘導体化を行った）；
2.
Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基の結合のために可能な部位を示す、誘導体化を行った）；
3. アザシチジン（誘導体化）（4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン）（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がヒドロキシまたはアミノ基を介して結合される、誘導体化を行った）；および
4. デシタビン（誘導体化）（4-アミノ-1-(2-デオキシ-b-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン）（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基がヒドロキシ基またはアミノ基のいずれかを介して結合される、誘導体化を行った）。 VI. Human lysine methyltransferase inhibitor :
Human lysine methyltransferase inhibitors include, but are not limited to:
1.
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing the site for attachment of the group);
2.
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing possible sites for attachment of groups);
3. Azacytidine (derivatized) (4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-1,3,5-triazin-2 (1H) -one) (linker group L or
Figure 2020063314
Derivatized, wherein the groups are attached via a hydroxy or amino group); and
4. Decitabine (derivatized) (4-amino-1- (2-deoxy-bD-erythro-pentofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one) (linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was carried out, in which the groups are attached via either hydroxy or amino groups).

VII. 血管形成阻害剤：
血管形成阻害剤には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8に記載の構造およびリンカーへの結合を有する、GA-1（誘導体化）ならびにその誘導体および類縁体：
2. Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211に一般に記載される、リンカー基Lまたは

Figure 2020063314
基に結合されうる、エストラジオール（誘導体化）；
3. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8に一般に記載される構造およびリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基への結合を有する、DHTならびにその誘導体および類縁体を含むが、それらに限定されるわけではない、エストラジオール、テストステロン（誘導体化）および関連誘導体；および
4. Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9および米国特許第7,208,157号に一般に記載される構造およびリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基への結合を有する、オバリシン、フマギリン（誘導体化）、ならびにその誘導体および類縁体。 VII. Angiogenesis inhibitors :
Angiogenesis inhibitors include, but are not limited to:
1. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2 (12): 1350-8, having a structure and a bond to a linker, GA- 1 (derivatized) and its derivatives and analogs:
2.Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211, which is a linker group L or
Figure 2020063314
Estradiol (derivatized), which can be attached to a group;
3.Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2 (12): 1350-8.
Figure 2020063314
Estradiol, testosterone (derivatized) and related derivatives, including, but not limited to, DHT and its derivatives and analogs having a bond to a group; and
4. Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17; 98 (15): 8554-9 and U.S. Pat. Structures and linker groups L or generally described in 7,208,157
Figure 2020063314
Ovalicin, fumagillin (derivatized), and derivatives and analogs thereof having a bond to a group.

VIII. 免疫抑制化合物：
免疫抑制化合物には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1. Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754に一般に記載される構造およびリンカー基Lまたは

Figure 2020063314
基への結合を有する、AP21998（誘導体化）；
2. グルココルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、プレドニソロン、およびメチルプレドニソロン）（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が、例えば、ヒドロキシルのいずれかに結合される、誘導体化を行った）およびジプロピオン酸ベクロメタゾン（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
が、例えば、プロピオン酸エステルに結合される、誘導体化を行った）；
3. メトトレキセート（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が、例えば、末端ヒドロキシルのいずれかに結合されうる、誘導体化を行った）；
4. シクロスポリン（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が、例えば、ブチル基のいずれかで結合されうる、誘導体化を行った）；
5. タクロリムス（FK-506）およびラパマイシン（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が、例えば、メトキシ基の1つで結合されうる、誘導体化を行った）；および
6. アクチノマイシン（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基が、例えば、イソプロピル基の1つで結合されうる、誘導体化を行った）； VIII. Immunosuppressive compounds :
Immunosuppressive compounds include, but are not limited to:
1. Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754.
Figure 2020063314
AP21998 (derivatized) having a bond to a group;
2. Glucocorticoids (eg, hydrocortisone, prednisone, prednisolone, and methylprednisolone) (linker group L or
Figure 2020063314
Groups are attached to any of the hydroxyls, eg derivatized) and beclomethasone dipropionate (linker group L or
Figure 2020063314
Was derivatized, eg linked to a propionate ester);
3. Methotrexate (linker group L or
Figure 2020063314
Groups have been derivatized, eg, can be attached to either of the terminal hydroxyls);
4. Cyclosporine (linker group L or
Figure 2020063314
Groups have been derivatized, which may be attached at any of the butyl groups);
5. Tacrolimus (FK-506) and rapamycin (linker group L or
Figure 2020063314
Groups have been derivatized, eg, may be attached at one of the methoxy groups); and
6. Actinomycin (linker group L or
Figure 2020063314
A group has been derivatized, for example, which may be attached at one of the isopropyl groups);

IX. アリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物：
アリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1. アピゲニン（Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007において一般に示されるとおり、リンカー基Lまたは

Figure 2020063314
基に結合する様式で、誘導体化した）；および
2. Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348に記載される、SR1およびLGC006（リンカー基Lまたは
Figure 2020063314
が結合されるように、誘導体化した）。 IX. Compounds that target the aryl hydrocarbon receptor (AHR) :
Compounds that target the aryl hydrocarbon receptor (AHR) include, but are not limited to:
1.Apigenin (Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007, Linker group L or
Figure 2020063314
Derivatized in a manner to attach groups); and
2.Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348, SR1 and LGC006 (linker group L or
Figure 2020063314
Was derivatized such that

X. RAF受容体（キナーゼ）を標的とする化合物：

Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。 Compounds that target the X. RAF receptor (kinase) :
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing sites for group attachment).

XI. FKBPを標的とする化合物

Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。 XI. Compounds targeting FKBP
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing sites for group attachment).

XII. アンドロゲン受容体（AR）を標的とする化合物
1. アンドロゲン受容体のRU59063リガンド（誘導体化）

Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。
2. アンドロゲン受容体のSARMリガンド（誘導体化）
Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。
3. アンドロゲン受容体リガンドDHT（誘導体化）
Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。 XII. Compounds that target the androgen receptor (AR)
1. RU59063 ligand of androgen receptor (derivatized)
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing sites for group attachment).
2. SARM ligand (derivatization) of androgen receptor
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing sites for group attachment).
3. Androgen receptor ligand DHT (derivatization)
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing sites for group attachment).

XIII. エストロゲン受容体（ER）を標的とする化合物ICI-182780
1. エストロゲン受容体リガンド

Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。 XIII. Compound that targets the estrogen receptor (ER) ICI-182780
1. Estrogen receptor ligand
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing sites for group attachment).

XIV. 甲状腺ホルモン受容体（TR）を標的とする化合物
1. 甲状腺ホルモン受容体リガンド（誘導体化）

Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示し、かつMOMOがメトキシメトキシ基を示す、誘導体化を行った）。 XIV. Compounds that target the thyroid hormone receptor (TR)
1. Thyroid hormone receptor ligand (derivatized)
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was carried out, showing the site for group attachment and MOMO showing the methoxymethoxy group).

XV. HIVプロテアーゼを標的とする化合物
1. HIVプロテアーゼの阻害剤（誘導体化）

Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538参照。
2. HIVプロテアーゼの阻害剤
Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のために可能な部位を示す、誘導体化を行った）。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538参照。 XV. Compounds targeting HIV protease
1. HIV protease inhibitor (derivatization)
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing sites for group attachment). See J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538.
2. HIV protease inhibitor
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed to show possible sites for group attachment). See J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538.

XVI. HIVインテグラーゼを標的とする化合物
1. HIVインテグラーゼの阻害剤（誘導体化）

Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466参照。
2. HIVインテグラーゼの阻害剤（誘導体化）
Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466参照。 XVI. Compounds targeting HIV integrase
1. HIV integrase inhibitor (derivatization)
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing sites for group attachment). See J. Med. Chem. 2010, 53, 6466.
2. HIV integrase inhibitors (derivatization)
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing sites for group attachment). See J. Med. Chem. 2010, 53, 6466.

XVII. HCVプロテアーゼを標的とする化合物
1. HCVプロテアーゼの阻害剤（誘導体化）

Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。 XVII. Compounds targeting HCV protease
1. Inhibitor of HCV protease (derivatization)
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing sites for group attachment).

XVIII. アシル-タンパク質チオエステラーゼ-1および-2（APT1およびAPT2）を標的とする化合物
1. APT1およびAPT2の阻害剤（誘導体化）

Figure 2020063314
（「R」がリンカー基Lまたは
Figure 2020063314
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838 -9842を参照されたく、ここでLは本明細書において別に記載するリンカー基であり、前記
Figure 2020063314
基は本明細書において別に記載するとおりであり、したがって
Figure 2020063314
は
Figure 2020063314
基を本明細書において別に記載する
Figure 2020063314
基に結合する。 XVIII. Compounds that target acyl-protein thioesterases-1 and -2 (APT1 and APT2)
1. APT1 and APT2 inhibitors (derivatization)
Figure 2020063314
("R" is a linker group L or
Figure 2020063314
Derivatization was performed, showing sites for group attachment). Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838-9842, where L is a linker group described elsewhere herein,
Figure 2020063314
The groups are as described elsewhere herein, and thus
Figure 2020063314
Is
Figure 2020063314
Groups are described separately herein
Figure 2020063314
Bind to a group.

「標的タンパク質」なる用語は、本発明の化合物への結合および以下のユビキチンリガーゼによる分解の標的であるタンパク質またはポリペプチドを記載するために用いる。そのような小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物および多形、ならびに関心対象のタンパク質を標的とし得る他の小分子も含まれる。これらの結合部分は

Figure 2020063314
基にリンカー基Lを通じて連結される。 The term "target protein" is used to describe a protein or polypeptide that is the target of binding to the compounds of the invention and of subsequent degradation by ubiquitin ligase. Such small molecule target protein binding moieties also include pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, solvates and polymorphs of these compositions, as well as other small molecules that can target the protein of interest. included. These joints are
Figure 2020063314
The group is linked through the linker group L.

タンパク質標的部分に結合され、ユビキチンリガーゼ結合部分が結合しているリガーゼによって分解されうる標的タンパク質には、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞の運動性、膜融合、細胞連絡、生物プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への反応を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、翻訳調節因子活性を含む）に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に直接関係があるタンパク質が含まれる。関心対象のタンパク質には、特に、薬物療法の標的としての、特にヒト、微生物、ウイルス、真菌および寄生虫、家畜を含む他の動物、抗生物質および他の抗菌物質の標的決定のための微生物や植物、ならびにウイルスを含む、微生物、ウイルス、真菌および寄生虫を含む真核生物および原核生物からのタンパク質が含まれうる。   Target proteins that are bound to protein target moieties and can be degraded by ligase to which ubiquitin ligase binding moieties are bound include catalytic activity, aromatase activity, locomotor activity, helicase activity, metabolic processes (anabolic and catabolic), antioxidant activity, Proteins involved in proteolysis and biosynthesis, kinase activity, oxidoreductase activity, transferase activity, hydrolase activity, lyase activity, isomerase activity, ligase activity, enzyme regulator activity, signal transducer activity, structural molecule activity, binding activity (protein , Lipids, carbohydrates), receptor activity, cell motility, membrane fusion, cell communication, regulation of biological processes, development, cell differentiation, proteins involved in response to stimuli, behavioral proteins, cell adhesion proteins, cell death Protein, transport Protein transporter activity, nuclear transport, ion transporter activity, channel transporter activity, carrier activity, permease activity, secretory activity, electron transporter activity, pathogenicity, chaperone regulatory factor activity, nucleic acid binding activity, transcriptional regulatory factor activity, cell Included are structural proteins, receptors, enzymes, cell surface proteins, and proteins that are directly involved in the integrated function of the cell, including proteins involved in external organization and biogenesis activity, including translational regulator activity). The proteins of interest include, among others, microorganisms for targeting drug therapy, especially for the targeting of humans, microorganisms, viruses, fungi and parasites, other animals including livestock, antibiotics and other antimicrobial agents. Proteins from plants, as well as eukaryotes and prokaryotes, including microorganisms, viruses, fungi and parasites, including viruses, can be included.

より具体的には、ヒト治療薬のためのいくつかの薬物標的は、タンパク質標的部分が結合され、本発明の化合物に組み込まれうる、タンパク質標的である。これらには、例えば、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼタイプ、PDE IVホスホジエステラーゼタイプ4、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、酸化窒素（NO）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（MDR）、プロテインP-糖タンパク質（およびMRP）、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-アルファR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1（HSV-I）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（CMV）プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮成長因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5アルファレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体（P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFのTrkA受容体、ベータ-アミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼA2およびEGF受容体チロシンキナーゼを含む、多くの多遺伝子性疾患において機能を回復するために用いうるタンパク質が含まれる。さらなるタンパク質標的には、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABAゲート塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素イオンチャネルが含まれる。さらなる標的タンパク質には、アセチル-CoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが含まれる。   More specifically, some drug targets for human therapeutics are protein targets to which protein targeting moieties can be attached and incorporated into the compounds of the invention. These include, for example, B7.1 and B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH oxidase, BclIBax and other partners in the apoptotic pathway, C5a receptor, HMG-CoA reductase, PDE V phosphodiesterase type, PDE IV phosphodiesterase type 4, PDE I. , PDEII, PDEIII, squalene cyclase inhibitor, CXCR1, CXCR2, nitric oxide (NO) synthase, cyclooxygenase 1, cyclooxygenase 2, 5HT receptor, dopamine receptor, G protein, namely Gq, histamine receptor, 5-lipoxygenase, tryptase Serine protease, thymidylate synthase, purine nucleoside phosphorylase, GAPDH trypanosomes, glycogen phosphorylase, carbonic anhydrase, chemokine receptors, JAW STAT, RXR and the like, HIV 1 protease, HIV 1 integrase, influenza, Ilaminidase, hepatitis B reverse transcriptase, sodium channel, multidrug resistance (MDR), protein P-glycoprotein (and MRP), tyrosine kinase, CD23, CD124, tyrosine kinase p56 lck, CD4, CD5, IL-2 receptor , IL-1 receptor, TNF-alpha R, ICAM1, Cat + channel, VCAM, VLA-4 integrin, selectin, CD40 / CD40L, neurokinin and receptor, inosine monophosphate dehydrogenase, p38 MAP kinase, RaslRaflMEWERK pathway, inter Leukin-1 converting enzyme, caspase, HCV, NS3 protease, HCV NS3 RNA helicase, glycinamide ribonucleotide formyltransferase, rhinovirus 3C protease, herpes simplex virus-1 (HSV-I), protease, cytomegalovirus (CMV) protease , Poly (ADP-ribose) polymerase, cyclin-dependent kinase, blood vessels Skin growth factor, oxytocin receptor, microsome transfer protein inhibitor, bile acid transport inhibitor, 5 alpha reductase inhibitor, angiotensin 11, glycine receptor, noradrenaline reuptake receptor, endothelin receptor, neuropeptide Y and receptor, Estrogen receptor, Androgen receptor, Adenosine receptor, Adenosine kinase and AMP deaminase, Purine receptor (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), Farnesyl transferase, Geranylgeranyl transferase, NGF TrkA receptor, Beta-amyloid Restores function in many polygenic disorders, including the tyrosine kinase Flk-IIKDR, vitronectin receptor, integrin receptor, Her-21 neu, telomerase inhibition, cytosolic phospholipase A2 and EGF receptor tyrosine kinase It includes proteins that can be used for. Additional protein targets include, for example, ecdysone 20-monooxygenase, ion channels of GABA-gated chloride channels, acetylcholinesterase, voltage sensitive sodium channel proteins, calcium release channels, and chloride channels. Additional target proteins include acetyl-CoA carboxylase, adenylosuccinate synthase, protoporphyrinogen oxidase, and enolpyruvyl shikimate-phosphate synthase.

ハロアルカンデハロゲナーゼ酵素は、本発明の特定の化合物の別の標的である。クロロアルカンペプチド結合部分（C1〜C12、多くの場合約C2〜C10アルキルハロ基）を含む本発明の化合物を用いて、2011年12月6日に提出し、2012年6月14日にWO 2012/0786559として公開された、PCT/US 2012/063401に記載の、融合タンパク質または関連する診断タンパク質において用いられるハロアルカンデハロゲナーゼ酵素を阻害および/または分解し得、前述の特許の内容は参照により本明細書に組み入れられる。 Haloalkane dehalogenase enzymes are another target for certain compounds of the invention. Filed December 6, 2011, June 14, 2012, using compounds of the present invention that include a chloroalkane peptide binding moiety (C 1 -C 12 , often about C 2 -C 10 alkylhalo groups). Published in WO 2012/0786559, described in PCT / US 2012/063401, capable of inhibiting and / or degrading the haloalkane dehalogenase enzyme used in fusion proteins or related diagnostic proteins, the content of the aforementioned patents is Incorporated herein by reference.

これらの様々なタンパク質標的を、タンパク質に結合する化合物部分を同定するスクリーンにおいて用いてもよく、部分を本発明の化合物に組み込むことにより、タンパク質の活性のレベルを治療の最終結果のために変更してもよい。   These various protein targets may be used in screens to identify compound moieties that bind to the protein, incorporating moieties into the compounds of the invention to alter the level of protein activity for the end result of treatment. May be.

「疾患の状況または状態」なる用語は、タンパク質調節不全（すなわち、患者において発現されるタンパク質の量が上がる）が起こり、患者における1つまたは複数のタンパク質の分解が有益な治療法または症状の軽減をそれを必要としている患者に提供しうる、任意の疾患の状況または状態を記載するために用いる。特定の場合に、疾患の状況または状態は治癒されることもある。   The term "disease state or condition" refers to a treatment or symptom relief that results in protein dysregulation (ie, an increase in the amount of protein expressed in a patient), where degradation of one or more proteins in the patient is beneficial. Is used to describe any disease state or condition that may be provided to a patient in need thereof. In certain cases, the disease state or condition may be cured.

本発明の化合物を用いて処置しうる状態の疾患の状況には、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、小児脂肪便症、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（PKD1）または4（PKD2） プラダーウィリー症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群が含まれる。   Disease states of conditions treatable with the compounds of the invention include, for example, asthma, autoimmune diseases such as multiple sclerosis, various cancers, ciliated diseases, cleft palate, diabetes, heart disease, hypertension, Inflammatory bowel disease, mental retardation, mood disorders, obesity, refractive error, infertility, Angelman syndrome, Canavan disease, pediatric steatorrhea, Charcot-Marie-Tooth disease, cystic fibrosis, Duchenne muscular dystrophy, hemochromatosis, Includes hemophilia, Kleinfelter syndrome, neurofibromatosis, phenylketonuria, polycystic kidney disease, (PKD1) or 4 (PKD2) Prader-Willi syndrome, sickle cell disease, Tay-Sachs disease, Turner syndrome .

本発明の化合物によって処置しうるさらなる疾患の状況または状態には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥活動過剰障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠性心疾患、痴呆、うつ、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、狼蒼、代謝症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、分裂病、卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥーレット症候群、血管炎が含まれる。   Additional disease states or conditions that may be treated by the compounds of the present invention include Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (Lou Gehrig's disease), anorexia nervosa, anxiety disorders, atherosclerosis, caution. Hyperactivity disorder, autism, bipolar disorder, chronic fatigue syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, Crohn's disease, coronary heart disease, dementia, depression, type 1 diabetes, type 2 diabetes, epilepsy, Guillain-Barre syndrome, Irritable bowel syndrome, lupus, metabolic syndrome, multiple sclerosis, myocardial infarction, obesity, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, Parkinson's disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, sarcoidosis, schizophrenia, stroke, obstructive thromboangiitis, Includes Tourette's syndrome and vasculitis.

本発明の化合物によって処置しうるさらなる疾患の状況または状態には、特に、セルロプラスミン欠乏症、II型軟骨無発生症、軟骨無形成症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、腺腫様多発結腸ポリープ、ALA脱水酵素欠乏症、アデニロコハク酸リアーゼ欠乏症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠乏症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、アルファ1-アンチトリプシン欠損症、アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全、ALA脱水酵素欠乏症、アンダーソン・ファブリ病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル・リンダウ病）、アペール症候群、くも指（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群#関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、II型神経線維腫症、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン症候群、ベータ-サラセミア両側性聴神経線維腫症（II型神経線維腫症）、第V因子ライデン血栓形成傾向、ブロッホ・ザルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、広母指-母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病/青銅色硬変（ヘモクロマトーシス）、延髄脊髄筋萎縮（ケネディ病）、ビュルガー・グリッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠乏）、CGD慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、ネコなき症候群、CAVD（先天性輸精管欠如）、カイラー心臓面症候群（CBAVD）、CEP（先天性赤血球生成性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨無形成症）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性大腸腺腫症）、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血（ベータ-サラセミア）、銅蓄積病（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルゾン症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイナート症候群（筋緊張性ジストロフィー）、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成（ストラドウィック型）、筋ジストロフィー、デュシェンヌおよびベッカー型（DBMD）、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性神経病、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症、V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠乏、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸シンターゼ欠乏、赤血球増殖性ポルフィリン症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球増殖性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧力感受性神経障害、原発性肺高血圧症（PPH）、膵臓の線維嚢胞性疾患、脆弱X染色体症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド・ストランドベリー症候群（弾力線維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤血球増殖性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症（HEP）、ヒッペル・リンダウ病（フォンヒッペル・リンダウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症症候群（早老症）、アンドロゲン過剰症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー・アストリー症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成、まだら痴呆、ランガー・サルディーノ軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、クニースト異形成を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュエンク症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスレー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨無形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群（パイフェル症候群）、オスラー-ウェーバー-ランデュ病、ポイツ・ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症（マッキューン・オールブライト症候群）、ポイツ・ジェガース症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧症、一次性老年性変性痴呆、プリオン病、早老症（ハッチンソン・ギルフォード早老症候群）、進行性舞踏病、慢性遺伝性（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位筋緊張性ジストロフィー、肺動脈高血圧症、PXE（弾力線維性仮性黄色腫）、Rb（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（I型神経線維腫症）、反復性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レビー症候群、発育遅延および黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症（SADDAN）、リー・フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病、および副腎（SBLA）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、SDAT、先天性SED（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型SED（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、SEDc（先天性脊椎骨端異形成症）SEMD、ストラドウィック型（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、言語およびコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠乏、ベータ-サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（圧迫性麻痺の傾向を伴う遺伝性ニューロパチー）、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群（トリプルX症候群）、21番染色体トリソミー（ダウン症候群）、トリソミーX、VHL症候群（フォンヒッペル・リンダウ病）、視覚障害および盲目（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、マイクロ症候群（Warburg Sjo Fledelius syndrome）、ワイセンバーチャー・ツバイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイセンバーチャー-ツバイミュラー症候群および色素性乾皮症が含まれる。   Additional disease states or conditions that may be treated by the compounds of the invention include, among others, ceruloplasmin deficiency, type II chondrogenesis, achondroplasia, cuspism, type 2 Gaucher disease, acute intermittent porphyria, Canavan disease, adenomatous polyposis coli, ALA dehydratase deficiency, adenylosuccinate lyase deficiency, adrenal genital syndrome, adrenoleukodystrophy, ALA-D porphyria, ALA dehydratase deficiency, alkaptonuria, alexander disease, alkaptonuria ochronosis, Alpha1-antitrypsin deficiency, alpha-1 proteinase inhibitor, emphysema, amyotrophic lateral sclerosis, Alstrom syndrome, Alexander disease, enamel hypoplasia, ALA dehydratase deficiency, Anderson-Fabry disease, androgen intolerance , Anemia, diffuse angiokeratoma of the body, retinal hemangiomatosis Von Hippel-Lindau disease), Apert's syndrome, spider finger (Marfan's syndrome), Stickler's syndrome, congenital polyarticular joint laxity (Elas-Danlos syndrome # joint laxative type), ataxia-telangiectasia, Rett's syndrome , Primary pulmonary hypertension, Sandhoff's disease, type II neurofibromatosis, Bele-Stevenson scalp scalp syndrome, Mediterranean fever, familial, Benjamin syndrome, beta-thalassemia bilateral acoustic neurofibromatosis (type II neurofibroma Disease, factor V Leiden's thrombus formation tendency, Bloch-Salzberger syndrome (pigmentation disorder), Bloom's syndrome, X-linked ferroblastic anemia, Bonnevie-Ullrich's syndrome (Turner's syndrome), Brunuville's disease (tubercle sclerosis) , Prion disease, Bert Hogg-Dube syndrome, osteoporosis (osteoplasty), big toe-toes Rubinstein-Taybi syndrome), bronchial diabetic / bronchial cirrhosis (hemochromatosis), medullary spinal muscular atrophy (Kennedy's disease), Burger-Glitz syndrome (lipoprotein lipase deficiency), CGD chronic granulomatosis, flexor limb dysplasia , Biotinidase deficiency, cardiomyopathy (Noonan syndrome), feline-less syndrome, CAVD (congenital vas deferens), kylar cardiovascular syndrome (CBAVD), CEP (congenital erythropoietic porphyria), cystic fibrosis, congenital Hypothyroidism, chondrodysplasia syndrome (chondrodysplasia), giant epiphyseal dysplasia of the spine and spine, Lesch-Nyhan syndrome, galactoseemia, Elas-Danlos syndrome, lethal osteodysplasia, Coffin-Lowry Syndrome, Cockayne syndrome, (familial colorectal adenomatosis), congenital erythropoietic porphyria, congenital heart disease, methaemo Robinemia / congenital methemoglobinemia, achondroplasia, X-linked sideroblastic anemia, connective tissue disease, conical arterial abnormal facial syndrome, Cooley anemia (beta-thalassemia), copper storage disease (Wilson disease) , Copper transport disease (Menkes disease), hereditary coproporphyria, Cowden syndrome, craniofacial joint abnormality (Courson syndrome), Creutzfeldt-Jakob disease (prion disease), Cockayne syndrome, Cowden syndrome, Kurschmann-Batten-Steinert syndrome (Myotonic dystrophy), Behle Stevenson's circus scalp syndrome, primary hyperoxaluria, vertebral epiphyseal metaphyseal dysplasia (Stradwick type), muscular dystrophy, Duchenne and Becker type (DBMD), Usher syndrome, DO Degenerative gods including Glusey syndrome and Degerin-Sottas syndrome Disease, developmental disorders, distal spinal muscular atrophy, type V, androgen intolerance, diffuse globoid sclerosis (Krabbe disease), DiGeorge syndrome, dihydrotestosterone receptor deficiency, androgen intolerance, Down syndrome, low Stature, erythroproliferative protoporphyria, erythrocyte 5-aminolevulinate synthase deficiency, erythroproliferative porphyria, erythroproliferative protoporphyria, erythroproliferative uroporphyria, Friedreich's ataxia, familial paroxysmal polyserosma Inflammation, late skin porphyria, familial pressure-sensitive neuropathy, primary pulmonary hypertension (PPH), fibrocystic disease of the pancreas, fragile X-chromosome syndrome, galactosemia, hereditary encephalopathy, giant cell hepatitis (Neonatal hemochromatosis), Glenblad Strandberry syndrome (elastic fibrous pseudo yellow) ), Gunter's disease (congenital erythropoietic porphyria), hemochromatosis, Hallgren's syndrome, sickle cell anemia, hemophilia, myelohepatic porphyria (HEP), Hippel-Lindau disease (von Hippel-Lindau disease) , Huntington's disease, Hutchinson-Gilford progeria syndrome (progeria), androgen hypertrophy, hypochondrosis, hypochromic anemia, immune system disorders including X-linked severe combined immunodeficiency, Insley Astley syndrome, Jackson Weiss Syndrome, Joubert Syndrome, Lesch-Nyhan Syndrome, Jackson-Weiss Syndrome, Renal Diseases including Hyperoxaluria, Kleinfelter Syndrome, Kneist Dysplasia, Mottled Dementia, Langer-Sardino Chondrogenesis, Capillary Dilatation Ataxia, Lynch syndrome, lysyl hydroxylase deficiency , Machado-Joseph disease, metabolic disorders including Knyst dysplasia, Marfan syndrome, movement disorder, Mowat-Wilson syndrome, cystic fibrosis, Muenck's syndrome, multiple neurofibromatosis, Nance-Insley syndrome, Nance-Sweeney cartilage Aplasia, Niemann-Pick disease, Noack's syndrome (Pailel syndrome), Osler-Weber-Randu's disease, Peutz-Jeghers syndrome, polycystic kidney disease, fibrosingular dysplasia polyskeletal (McCune-Albright syndrome), Peutz-Jeghers syndrome, Prader-Lovehart-Willi syndrome, hemochromatosis, primary hyperuricemia syndrome (Lesch-Nyhan syndrome), primary pulmonary hypertension, primary senile degenerative dementia, prion disease, progeria (Hutchinson)・ Gilford progeria syndrome), progressive chorea, chronic inheritance (Huntington) (Huntington's disease), progressive muscular atrophy, spinal muscular atrophy, propionic acidemia, protoporphyria, proximal myotonic dystrophy, pulmonary arterial hypertension, PXE (elastic fibrous pseudoxanthoma), Rb (retinoblastoma), Recklinghausen's disease (type I neurofibromatosis), recurrent polyserosalitis, retinal disorders, retinoblastoma, Rett syndrome, type 3 RFALS, Licker syndrome, Riley-day syndrome, Lucy-Levy syndrome, severe chondrodysplasia with growth retardation and keratoderma melanoma (SADDAN), Lee Fraumeni syndrome, sarcoma, breast, leukemia, and adrenal (SBLA) syndrome, tuberous sclerosis (tubercle sclerosis) , SDAT, congenital SED (congenital spinal epiphyseal dysplasia), Stradwick type SED (vertebral epiphyseal metaphyseal dysplasia, stradowick type), SEDc (congenital spinal epiphyseal dysplasia) SEMD, Stra Wick type (vertebral epiphyseal metaphyseal dysplasia, Stradwick type), Sprinzen syndrome, skin pigmentation disorder, Smith-Lemli-Opitz syndrome, South African hereditary porphyria (atypical porphyria), infantile onset ascending hereditary spasticity Paralysis, language and communication disorders, sphingolipidosis, Tay-Sachs disease, spinocerebellar ataxia, Stickler syndrome, stroke, androgen intolerance, tetrahydrobiopterin deficiency, beta-thalassemia, thyroid disease, sausage-like neuropathy (propensity for pressure paralysis) With hereditary neuropathy), Treater-Collins syndrome, tryprox syndrome (triple X syndrome), trisomy 21 (Down syndrome), trisomy X, VHL syndrome (von Hippel-Lindau disease), visual impairment and blindness ( Rustheim syndrome), Florik's disease, Wardenburg's syndrome, Micro syndrome (Warburg Sjo Fledelius syndrome), Weissenberger Zweimuller syndrome, Wolf-Hirschhorn syndrome, Wolff periodic disease, Weissenberger-Zweimuller syndrome and pigmented Includes xerosis.

「新形成」または「癌」なる用語は、本明細書の全体を通して、癌性または悪性新生物、すなわち、細胞増殖により、多くの場合正常よりも急速に成長し、新しい成長を開始した刺激が止まった後も成長し続ける異常組織の形成および成長をもたらす、病理学的過程を意味するために用いる。悪性新生物は構造的秩序および正常組織との機能的協調を部分的または完全に欠き、ほとんどが周囲の組織に侵襲し、いくつかの部位に転移し、除去を試みた後に再発し、十分に処置しなければ患者の死を引き起こす可能性がある。本明細書において用いられる新生物なる用語は、すべての癌性疾患の状況を記載するために用い、悪性血行性、腹水および固形腫瘍に関連する病理学的過程を含む、または包含する。本発明の化合物単独または少なくとも1つの追加の抗癌剤との組み合わせのいずれかによって処置しうる例示的癌には、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺、および胃の癌；白血病；良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起細胞腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍および奇形癌腫が含まれる。本発明の化合物を用いて処置しうるさらなる癌には、例えば、T細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫（T-LL）、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLおよびフィラデルフィア染色体陽性CMLが含まれる。   The term "neoplasia" or "cancer" is used throughout the specification for cancerous or malignant neoplasms, i.e. due to cell proliferation, to grow more rapidly than normal and to cause the stimulus that initiated new growth. Used to mean a pathological process that results in the formation and growth of abnormal tissue that continues to grow after it has stopped. Malignant neoplasms partially or completely lack structural order and functional coordination with normal tissue, mostly invading surrounding tissues, metastasizing to several sites, recurring after attempting removal, and fully If left untreated, it can cause death of the patient. The term neoplasm as used herein is used to describe the context of all cancerous diseases and includes or encompasses pathological processes associated with malignant hematogenous, ascites and solid tumors. Exemplary cancers that can be treated either with the compounds of the invention alone or in combination with at least one additional anti-cancer agent include squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, and renal cell carcinoma, bladder, Cancer of the intestine, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemia; benign and malignant lymphoma, especially Burkitt lymphoma and non-Hodgkin lymphoma; benign And malignant melanoma; myeloproliferative disorders; Ewing sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myoma, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, glioma, astrocytoma, oligodendroma, ependymoma Sarcomas, including glioblastoma, neuroblastoma, ganglionoma, ganglioma, medulloblastoma, pineal cell tumor, meningioma, meningiosarcoma, neurofibroma, and schwannoma; Bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer , Uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms tumor and teratocarcinoma. Additional cancers that may be treated with the compounds of the invention include, for example, T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), T cell lymphoblastic lymphoma (T-LL), peripheral T cells. Lymphoma, adult T-cell leukemia, precursor B-cell ALL, precursor B-cell lymphoma, large B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome-positive ALL and Philadelphia chromosome-positive CML.

「生物活性剤」なる用語は、そのために本発明の化合物を用いる所期の療法、阻害および/または防止/予防を行う助けとなる生物学的活性を有する薬剤として、本発明の化合物との組み合わせで用いる、本発明の化合物以外の薬剤を記載するために用いる。本明細書において用いるための好ましい生物活性剤には、そのために本発明の化合物を使用または投与するものに類似の薬理活性を有する薬剤が含まれ、例えば、抗癌剤、特に抗HIV剤および抗HCV剤を含む抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤などが含まれる。   The term "bioactive agent" is used in combination with a compound of the invention as an agent having a biological activity to aid in the intended therapy, inhibition and / or prevention / prevention for which the compound of the invention is used. Used to describe agents other than the compounds of the invention used in. Preferred bioactive agents for use herein include agents having pharmacological activity similar to those for which the compounds of the invention are used or administered, such as anti-cancer agents, particularly anti-HIV agents and anti-HCV agents. Antiviral agents, antibacterial agents, antifungal agents, etc. are included.

「さらなる抗癌剤」なる用語は、癌を処置するために、本発明の化合物と組み合わせうる抗癌剤を記載するために用いる。これらの薬剤には、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244（ARRY-142886）、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1調節因子、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ（mek）阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ（seliciclib）；PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258）；3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、［D-Ser(But)6,Azgly10］の酢酸塩（ピロ-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩［C59H84N18Oi4-(C2H4O2)xここでx＝1〜2.4］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714；TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ（lapatanib）、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、エルビタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ；アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン（arnsacrine）、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（BCG）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-シス-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン（5-deooxyuridine）、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモホルを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB（epithilone B）、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（zolendronate）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン（ibritgumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（editronate）、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ（Edwina-asparaginase）、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファおよびその混合物が含まれる。 The term "additional anti-cancer agent" is used to describe anti-cancer agents that may be combined with the compounds of this invention to treat cancer. These agents include, for example, everolimus, trabectedin, abraxane, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI. -258, GSK461364, AZD 1152, Enzastaurin, Vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 inhibitor, VEGFR inhibitor, EGFR TK inhibitor , Aurora kinase inhibitor, PIK-1 regulator, Bcl-2 inhibitor, HDAC inhibitor, c-MET inhibitor, PARP inhibitor, Cdk inhibitor, EGFR TK inhibitor, IGFR-TK inhibitor, anti-HGF antibody , PI3 kinase inhibitor, AKT inhibitor, JAK / STAT inhibitor, checkpoint-1 or 2 inhibitor, focal adhesion kinase inhibitor, Map kinase kinase (mek) inhibitor, VEGF trap antibody, pemetrexed, erlotinib, dasatinib, Nilotinib, decatanib, panitumumab, amrubicin, oregobomab Lep-etu, noratrexide, azd2171, batabulin, ofatumumab, zanolimumab, edtecarin, tetrandrine, rubitecan, tesmilifene, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gossypol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-601, ALT-601, ALT 110, BIO 140, CC 8490, Sirengitide, Guimatecan, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR 1 KRX-0402, Lucanton, LY317615, Neuradiab, Vitespan, Rta 744, Sdx 102, Taran panel, Atlasentan , Xr 311, romidepsin, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracil, vorinostat, etoposide, gemcitabine, doxorubicin, liposomal doxorubicin, 5'-deoxy-5-fluorouridine, vincristine, temozolomide, ZK-304709, seliciclib (seliciclib). ); PD0325901, AZD-6244, cape Tabine, L-glutamic acid, N- [4- [2- (2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) ethyl] benzoyl]- Disodium salt heptahydrate, camptothecin, PEG-labeled irinotecan, tamoxifen, toremifene citrate, anastrazole, exemestane, letrozole, DES (diethylstilbestrol), estradiol, estrogen, conjugated estrogen, bevacizumab, IMC-1C11 , CHIR-258); 3- [5- (methylsulfonylpiperazinemethyl) -indolyl-quinolone, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, acetate salt of [D-Ser (But) 6, Azgly10] (pyro-Glu) -His-Trp-Ser-Tyr- D-Ser (But) -Leu-Arg-Pro-Azgly-NH 2 acetate [C 59 H 84 N 18 Oi 4 - (C 2 H 4 O 2) x where x = 1 to 2.4], goserelin acetate, leuprolide acetate, triptorelin pamoate, medroxyprogesterone acetate, caproic acid Droxyprogesterone, megestrol acetate, raloxifene, bicalutamide, flutamide, nilutamide, megestrol acetate, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, ABX-EGF antibody, erbitux , EKB-569, PKI-166, GW-572016, Lonafarnib, BMS-214662, Tipifarnib; amifostine, NVP-LAQ824, suberoyl analide hydroxamic acid, valproic acid, trichostatin A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutethimide, amsacrine, anagrelide, L-asparaginase, bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccine, adriamycin, bleomycin, buserelin, busulfan, carboplatin, carmucin, chlorambucil, cisplatin , Radribin, clodronate, cyproterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, diethylstilbestrol, epirubicin, fludarabine, fludrocortisone, fluoxymesterone, flutamide, glivec, gemcitabine, hydroxyurea, idarubicin, ifosfamide, imatinib, leuprolide. , Levamisole, lomustine, mechlorethamine, melphalan, 6-mercaptopurine, mesna, methotrexate, mitomycin, mitotane, mitoxantrone, nilutamide, octreotide, oxaliplatin, pamidronate, pentostatin, plicamycin, porfimer, procarbazine, raltitrexed, rituximad, rituxedib Streptozocin, teniposide, testosterone, thalidom Id, thioguanine, thiotepa, tretinoin, vindesine, 13-cis-retinoic acid, phenylalanine mustard, uracil mustard, estramustine, altretamine, floxuridine, 5-deooxyuridine, cytosine arabinoside, 6- Mecaptopurine (6-mecaptopurine), deoxycoformycin, calcitriol, valrubicin, mitramycin, vinblastine, vinorelbine, topotecan, lazoxin, marimasat, COL-3, neovastat, BMS-275291, squalamine, endostatin, SU5416, SU6668 , EMD121974, Interleukin-12, IM862, Angiostatin, Vitaxin, Droloxifene, Idoxifene, Spironolactone, Finasteride, Cymitidine, Trastuzumab, Denileukin diftitox, Gefu Itinib, bortezimib, paclitaxel, cremophor-free paclitaxel, docetaxel, epithilone B, BMS-247550, BMS-310705, droloxifene, 4-hydroxy tamoxifen, pipendoxifene, ERA-923, arzoxifene , Fulvestrant, acolbifene, lasofoxifene, idoxifene, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, topotecan, PTK787 / ZK222584, VX-745, PD184352, rapamycin, 40-O- (2-hydroxyethyl) -rapamycin , Temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmannin, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetin, erythropoietin, granulocyte colony stimulation Factor, zolendronate, prednisone, cetuximab, granulocyte macrophage Ronnie stimulating factor, histrelin, pegylated interferon alpha-2a, interferon alpha-2a, pegylated interferon alpha-2b, interferon alpha-2b, azacitidine, PEG-L-asparaginase, lenalidomide, gemtuzumab, hydrocortisone, interleukin-11, dexrazoxane , Alemtuzumab, all-trans retinoic acid, ketoconazole, interleukin-2, megestrol, immunoglobulin, nitrogen mustard, methylprednisolone, ibritgumomab tiuxetan, androgen, decitabine, hexamethylmelamine, bexarotene, tocitumomab , Arsenic trioxide, cortisone, etidronate, mitotane, cyclosporine, liposomal daunorubicin, edo Edwina-asparaginase, strontium 89, casopitant, netupitant, NK-1 receptor antagonist, palonosetron, aprepitant, diphenhydramine, hydroxyzine, metoclopramide, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperide, droperida Included are methylprednisolone, prochlorperazine, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, pegfilgrastim, erythropoietin, epoetin alfa, darbepoetin alfa and mixtures thereof.

「抗HIV剤」または「さらなる抗HIV剤」なる用語は、例えば、特にヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）、他の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（すなわち、本発明の典型ではないもの）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、その例示的化合物には、例えば、3TC（ラミブジン）、AZT（ジドブジン）、(-)-FTC、ddI（ジダノシン）、ddC（ザルシタビン）、アバカビル（ABC）、テノホビル（PMPA）、D-D4FC（リバーセット（Reverset））、D4T（スタブジン）、ラシビル、L-FddC、L-FD4C、NVP（ネビラピン）、DLV（デラビルジン）、EFV（エファビレンツ）、SQVM（メシル酸サキナビル）、RTV（リトナビル）、IDV（インジナビル）、SQV（サキナビル）、NFV（ネルフィナビル）、APV（アンプレナビル）、LPV（ロピナビル）、特にT20などの融合阻害剤、フゼオン（fuseon）および現在臨床試験中または開発中の抗HIV化合物を含む、その混合物が含まれうる。   The term "anti-HIV agent" or "additional anti-HIV agent" refers to, for example, nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), other non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (ie, not representative of the invention), among others, Protease inhibitors, fusion inhibitors, exemplary compounds thereof include, for example, 3TC (lamivudine), AZT (zidovudine), (-)-FTC, ddI (didanosin), ddC (zarcitabine), abacavir (ABC), Tenofovir (PMPA), D-D4FC (Reverset), D4T (Stavudine), Racivir, L-FddC, L-FD4C, NVP (Nevirapine), DLV (Deravirdin), EFV (Efavirenz), SQVM (Mesylate) Fusion inhibitors such as saquinavir), RTV (ritonavir), IDV (indinavir), SQV (saquinavir), NFV (nerfinavir), APV (amprenavir), LPV (lopinavir), especially T20, fuzeon (fuse) on) and anti-HIV compounds currently in clinical trials or under development, and mixtures thereof.

本発明の化合物との同時投与において用いうる他の抗HIV剤には、例えば、他のNNRTI（すなわち、本発明のNNRTI以外）が含まれ、特に、ネビラピン（BI-R6-587）、デラビルジン（U-90152S/T）、エファビレンツ（DMP-266）、UC-781（N-[4-クロロ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニル]-2メチル3-フランカルボチアミド）、エトラビリン（TMC125）、トロビルジン（Ly300046.HCl）、MKC-442（エミビリン、コアクチノン）、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、リルピビリン（TMC-278）、MSC-127、HBY 097、DMP266、バイカリン（TJN-151）ADAM-II（3',3'-ジクロロ-4',4''-ジメトキシ-5',5''-ビス(メトキシカルボニル)-6,6-ジフェニルヘキサン酸メチル）、3-ブロモ-5-(1-5-ブロモ-4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)ヘプタ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸メチル（アルケニルジアリールメタン類縁体、アダム類縁体）、5Cl3PhS-2IndolCONH2（5-クロロ-3-(フェニルスルフィニル)-2'-インドールカルボキサミド）、AAP-BHAP（U-104489またはPNU-104489）、カプラビリン（AG-1549、S-1153）、アテビルジン（U-87201E）、オーリントリカルボン酸（SD-095345）、1-[(6-シアノ-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン（ピペラジン1ピリジン4インドリル誘導体）、1-[5-[[N-(メチル)メチルスルホニルアミノ]-2-インドリルカルボニル-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン（ピペラジン1ピリジン5インドリル誘導体）、1-[3-(エチルアミノ)-2-[ピリジニル]-4-[(5-ヒドロキシ-2-インドリル)カルボニル]ピペラジン、1-[(6-ホルミル-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[[5-(メチルスルホニルオキシ)-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、U88204E、ビス(2-ニトロフェニル)スルホン（NSC 633001）、カラノリドA（NSC675451）、カラノリドB、6-ベンジル-5-メチル-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン-4-オン（DABO-546）、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、ホスカルネット（ホスカビル）、HEPT（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン）、HEPT-M（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(3-メチルフェニル)チオ)チミン）、HEPT-S（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)-2-チオチミン）、イノフィルムP、L-737,126、ミケラミンA（NSC650898）、ミケラミンB（NSC649324）、ミケラミンF、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-5-イソプロピルウラシル、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-(エチオキシメチル)-5-イソプロピルウラシル、NPPS、E-BPTU（NSC 648400）、オルチプラズ（4-メチル-5-(ピラジニル)-3H-1,2-ジチオール-3-チオン）、N-{2-(2-クロロ-6-フルオロフェネチル]-N'-(2-チアゾリル)チオ尿素（PETT Cl、F誘導体）、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]チオ尿素（PETT誘導体）、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N'-[2-(5-メチルピリジル)]チオ尿素（PETTピリジル誘導体）、N-[2-(3-フルオロフラニル)エチル]-N'-[2-(5-クロロピリジル)]チオ尿素、N-[2-(2-フルオロ-6-エトキシフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]チオ尿素、N-(2-フェネチル)-N'-(2-チアゾリル)チオ尿素（LY-73497）、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-ジフルオロベンゾキサゾール-2-イル)エチル}-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン（2-ピリジノン誘導体）、3-[[(2-メトキシ-5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]アミン]-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン（2-ピリジノン3ピリド3MeNH誘導体）、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439（ロビリド）、R90385、S-2720、スラミンナトリウム、TBZ（チアゾロベンズイミダゾール、NSC 625487）、チアゾロイソインドール-5-オン、(+)(R)-9b-(3,5-ジメチルフェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[2,3-a]イソインドール-5(9bH)-オン、チビラピン（R86183）、UC-38およびUC-84からなる群より選択されうる。   Other anti-HIV agents that may be used in co-administration with the compounds of the invention include, for example, other NNRTIs (ie, other than NNRTIs of the invention), particularly nevirapine (BI-R6-587), delavirdine ( U-90152S / T), efavirenz (DMP-266), UC-781 (N- [4-chloro-3- (3-methyl-2-butenyloxy) phenyl] -2methyl 3-furancarbotiamide), etravirine (TMC125), Trovirgin (Ly300046.HCl), MKC-442 (Emivirin, Coactinone), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, Rilpivirin (TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, baicalin (TJN-151) ADAM-II (3 ', 3'-dichloro-4', 4 ''-dimethoxy-5 ', 5' '-bis (methoxycarbonyl) -6,6-diphenylhexanoic acid methyl ester ), 3-Bromo-5- (1-5-bromo-4-methoxy-3- (methoxycarbonyl) phenyl) hept-1-enyl) -2-methoxybenzoate methyl (alkenyldiarylmethane analogs) , Adam analogues), 5Cl3PhS-2IndolCONH2 (5-chloro-3- (phenylsulfinyl) -2'-indolecarboxamide), AAP-BHAP (U-104489 or PNU-104489), capravirin (AG-1549, S-1153) ), Atevirdine (U-87201E), aurintricarboxylic acid (SD-095345), 1-[(6-cyano-2-indolyl) carbonyl] -4- [3- (isopropylamino) -2-pyridinyl] piperazine (piperazine 1-pyridine 4 indolyl derivative), 1- [5-[[N- (methyl) methylsulfonylamino] -2-indolylcarbonyl-4- [3- (isopropylamino) -2-pyridinyl] piperazine (piperazine 1 pyridine 5 Indolyl derivative), 1- [3- (ethylamino) -2- [pyridinyl] -4-[(5-hydroxy-2-indolyl) carbonyl] piperazine, 1-[(6-formyl-2-indolyl) carbonyl] -4- [3- (isopropylamino) -2-pyridinyl] piperazine, 1-[[5- (methylsulfonyloxy ) -2-Indolyl) carbonyl] -4- [3- (isopropylamino) -2-pyridinyl] piperazine, U88204E, bis (2-nitrophenyl) sulfone (NSC 633001), calanolide A (NSC675451), calanolide B, 6 -Benzyl-5-methyl-2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-4-one (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, foscarnet (foscarvir ), HEPT (1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] -6- (phenylthio) thymine), HEPT-M (1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] -6- (3-methylphenyl) thio) Thymine), HEPT-S (1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] -6- (phenylthio) -2-thiothymine), Inofilm P, L-737,126, Michelamine A (NSC650898), Michelamine B (NSC649324), Michelamine F, 6- (3,5-dimethylbenzyl) -1-[(2-hydroxyethoxy) methyl] -5-isopropyluracil, 6- (3,5-dimethylbenzyl) -1- (ethio Cimethyl) -5-isopropyluracil, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), oltipraz (4-methyl-5- (pyrazinyl) -3H-1,2-dithiol-3-thione), N- {2- (2 -Chloro-6-fluorophenethyl] -N '-(2-thiazolyl) thiourea (PETT Cl, F derivative), N- {2- (2,6-difluorophenethyl] -N'-[2- (5- Bromopyridyl)] thiourea (PETT derivative), N- {2- (2,6-difluorophenethyl] -N '-[2- (5-methylpyridyl)] thiourea (PETT pyridyl derivative), N- [2 -(3-Fluorofuranyl) ethyl] -N '-[2- (5-chloropyridyl)] thiourea, N- [2- (2-Fluoro-6-ethoxyphenethyl)]-N'-[2- (5-Bromopyridyl)] thiourea, N- (2-phenethyl) -N '-(2-thiazolyl) thiourea (LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3- [2 -(4,7-Difluorobenzoxazol-2-yl) ethyl} -5-ethyl-6-methyl (pyridine-2 (1H) -thione (2-pyridinone derivative), 3-[[(2-methoxy- 5,6-The Tyl-3-pyridyl) methyl] amine] -5-ethyl-6-methyl (pyridine-2 (1H) -thione (2-pyridinone 3 pyride 3MeNH derivative), R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (robilide), R90385, S-2720, Suramin sodium, TBZ (thiazolobenzimidazole, NSC 625487), thiazoloisoindol-5-one, (+) (R) -9b- (3,5-dimethylphenyl-2,3- It may be selected from the group consisting of dihydrothiazolo [2,3-a] isoindole-5 (9bH) -one, chibirapine (R86183), UC-38 and UC-84.

「薬学的に許容される塩」なる用語は、本明細書の全体を通して、該当する場合には、化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進するために、患者の胃腸管の胃液中の化合物の溶解性を高めるために提示される、本明細書に記載の化合物の1つまたは複数の塩型を記載するために用いる。薬学的に許容される塩には、該当する場合には、薬学的に許容される無機または有機塩基および酸由来のものが含まれる。適切な塩には、薬学の技術分野において周知の多くの他の酸および塩基の中でも、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属由来のものならびにアンモニウム塩が含まれる。本発明のリン酸塩の中和塩として、ナトリウムおよびカリウム塩が特に好ましい。   The term "pharmaceutically acceptable salt" is used throughout the specification to, where applicable, the solubility of a compound in the gastric juices of the gastrointestinal tract of a patient to facilitate dissolution and bioavailability of the compound. Used to describe one or more salt forms of the compounds described herein, which are presented to enhance Pharmaceutically acceptable salts include, where applicable, those derived from pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and acids. Suitable salts include those derived from alkali metals such as potassium and sodium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and ammonium salts, among many other acids and bases well known in the pharmaceutical art. As the neutralizing salt of the phosphate of the present invention, sodium and potassium salts are particularly preferable.

「薬学的に許容される誘導体」なる用語は、本明細書の全体を通して、患者への投与後に、本発明の化合物または本発明の化合物の活性代謝物を直接または間接的に提供する、任意の薬学的に許容されるプロドラッグ型（エステル、アミド他のプロドラッグ基などの）を記載するために用いる。   The term “pharmaceutically acceptable derivative” is used throughout this specification to provide, directly or indirectly, a compound of the invention, or an active metabolite of a compound of the invention, after administration to a patient. Used to describe pharmaceutically acceptable prodrug forms (such as ester, amide and other prodrug groups).

「独立に」なる用語は、本明細書において、独立に適用される変数が適用ごとに独立に変動することを示すために用いる。   The term “independently” is used herein to indicate that variables that apply independently vary independently from application to application.

「ヒドロカルビル」なる用語は、炭素および水素を含み、完全飽和、部分不飽和または芳香族でありうる化合物を意味し、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。   The term "hydrocarbyl" refers to compounds containing carbon and hydrogen and which may be fully saturated, partially unsaturated or aromatic and include aryl, alkyl, alkenyl and alkynyl groups.

「アルキル」なる用語は、その文脈の範囲内で、直鎖、分枝鎖または環式完全飽和炭化水素基またはアルキル基、好ましくはC1〜C10、より好ましくはC1〜C6、またはC1〜C3アルキル基を意味し、これは置換されていてもよい。アルキル基の例は、特に、メチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルである。特定の好ましい態様において、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するために用いうる、本発明の化合物。これらの化合物は一般に、その遠位末端にハロゲン置換基（多くの場合塩素または臭素）を有するアルキル基を末端に有する側鎖（多くの場合ポリエチレングリコール基を通じて連結されている）を含み、それによりそのような部分を含む化合物がタンパク質に共有結合することになる。「アルケニル」なる用語は、少なくとも1つのC=C結合を含む、直鎖、分枝鎖または環式C2〜C10（好ましくはC2〜C6）炭化水素基を意味する。「アルキニル」なる用語は、少なくとも1つのC≡C結合を含む、直鎖、分枝鎖または環式C2〜C10（好ましくはC2〜C6）炭化水素基を意味する。「アルキレン」なる用語を用いる場合、これは-(CH2)n-基（nは一般には0〜6の整数である）を意味し、置換されていてもよい。置換されている場合、アルキレン基は好ましくはメチレン基の1つまたは複数においてC1〜C6アルキル基（シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む）、より好ましくはメチル基で置換されているが、1つもしくは複数のハロ基、好ましくは1つから3つのハロ基または1つもしくは2つのヒドロキシル基、O-(C1〜C6アルキル)基もしくは本明細書において別に開示するアミノ酸側鎖で置換されていてもよい。特定の態様において、アルキレン基はウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されていてもよく、これはさらにポリエチレングリコール鎖（1〜10、好ましくは1〜6、多くの場合1〜4つのエチレングリコール単位のもの）で置換されており、これには1つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖が置換（好ましくは、ポリエチレングリコール鎖の遠位末端においてであるが、それに限定されるわけではない）されている。さらに他の態様において、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、天然または非天然アミノ酸の側鎖などのアミノ酸側鎖、例えば、アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンで置換されていてもよい。 The term "alkyl" within its context, linear, branched or cyclic fully saturated hydrocarbon group or an alkyl group, preferably a C 1 -C 10, more preferably or C 1 -C 6, It refers to C 1 -C 3 alkyl group, which may be substituted. Examples of alkyl groups are, in particular, methyl, ethyl, n-butyl, sec-butyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, isopropyl, 2-methylpropyl, cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl and cyclohexyl. In certain preferred embodiments, compounds of the invention that can be used to covalently bind a dehalogenase enzyme. These compounds generally contain a side chain (often linked through a polyethylene glycol group) terminated by an alkyl group with a halogen substituent (often chlorine or bromine) at its distal end, whereby Compounds containing such moieties will be covalently attached to the protein. The term "alkenyl" includes at least one C = C bond, a straight-chain, branched or cyclic C 2 -C 10 (preferably C 2 -C 6) means a hydrocarbon group. The term "alkynyl" includes at least one C≡C bond, a straight-chain, branched or cyclic C 2 -C 10 (preferably C 2 -C 6) means a hydrocarbon group. When using the term "alkylene", which is - (CH 2) n - refers to a group (n is generally an integer of 0 to 6), it may be substituted. When substituted, the alkylene group is preferably substituted on one or more of the methylene groups with C 1 -C 6 alkyl groups (including cyclopropyl groups or t-butyl groups), more preferably methyl groups. , One or more halo groups, preferably 1 to 3 halo groups or 1 or 2 hydroxyl groups, an O- (C 1 -C 6 alkyl) group or an amino acid side chain otherwise disclosed herein. It may be substituted. In certain embodiments, the alkylene groups may be substituted with urethane or alkoxy groups (or other groups), which further includes polyethylene glycol chains (1-10, preferably 1-6, often 1-4). Substituted with an alkyl chain substituted with one halogen group, preferably a chlorine group (preferably at the distal end of the polyethylene glycol chain, but not limited thereto). It is not done). In still other embodiments, the alkylene (often methylene) group is an amino acid side chain, such as the side chain of a natural or unnatural amino acid, for example, alanine, β-alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, cystine, It may be substituted with glutamic acid, glutamine, glycine, phenylalanine, histidine, isoleucine, lysine, leucine, methionine, proline, serine, threonine, valine, tryptophan, or tyrosine.

「無置換」なる用語は、水素原子でのみ置換されていることを意味する。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Hで置き換えられていることを意味する。したがって、C0〜C6である炭素原子の範囲は1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、C0についてはHが炭素の代わりにある。「置換されている」または「置換されていてもよい」なる用語は、独立に（すなわち、複数の置換基が出現する場合、各置換基は別の置換基とは独立である）文脈の範囲内で分子上の任意の位置の炭素（または窒素）における1つまたは複数の置換基（独立に本発明の化合物の部分における5つまでの置換基、好ましくは3つまでの置換基、多くの場合1つまたは2つの置換基で、それ自体がさらに置換されていてもよい置換基を含みうる）を意味し、置換基としてヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（C≡N）、ニトロ（NO2）、ハロゲン（好ましくは、トリフルオロメチルなどの、特にアルキル、特にメチル基上の1、2または3個のハロゲン）、アルキル基（好ましくは、C1〜C10 より好ましくは、C1〜C6）、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えば、ベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくは、フェニルおよび置換フェニルを含む、C1〜C6アルキルまたはアリール）、チオエーテル（C1〜C6アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくは、C1〜C6アシル）、アルキレンエステル（結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上で、これは好ましくはC1〜C6アルキルまたはアリール基で置換されているような）、好ましくは、C1〜C6アルキルもしくはアリールを含むエステルもしくはチオエステル（好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール）、ハロゲン（好ましくは、FまたはCl）、アミン（5または6員環式アルキレンアミンを含み、C1〜C6アルキルアミンまたはC1〜C6ジアルキルアミンをさらに含み、このアルキル基は1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよく）もしくは置換されていてもよい-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1〜C6アルキル)基（これはポリエチレングリコール鎖で置換されていてもよく、これには1つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含むアルキル基がさらに結合している）、ヒドラジン、好ましくは1つもしくは2つのC1〜C6アルキル基で置換されているアミド（1つまたは2つのC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール）が含まれる。本発明の置換基には、例えば、-SiR1R2R3基が含まれ、ここでR1およびR2のそれぞれは本明細書において別に記載するとおりであり、R3はHまたはC1〜C6アルキル基であり、好ましくはこの文脈におけるR1、R2、R3はC1〜C3アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基を含む）である。前述の基のそれぞれは置換部分に直接連結していてもよく、あるいは置換基は置換部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合）に置換されていてもよい-(CH2)m-または置換されていてもよい-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-もしくは-(CH2CH2O)m-基を通じて連結していてもよく、これは前述の置換基の任意の1つまたは複数で置換されていてもよい。アルキレン基-(CH2)m-もしくは-(CH2)n-基または上で特定したエチレングリコール鎖などの他の鎖は、鎖上の任意の箇所で置換されていてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基には、ハロゲンまたはC1〜C6（好ましくはC1〜C3）アルキル基、これは1つもしくは2つのヒドロキシル基、1つもしくは2つのエーテル基（O-C1〜C6基）、3つまでのハロ基（好ましくはF）、または本明細書において別に記載するアミノ酸の側鎖で置換されていてもよく、および置換されていてもよいアミド（好ましくは前述のとおりに置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合1つまたは2つのC0-C6アルキル置換基を有し、その基はさらに置換されていてもよい）が含まれる。特定の態様において、アルキレン基（多くの場合1つのメチレン基）は、1つもしくは2つの置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、好ましくはC1〜C4アルキル基、最も多くの場合メチルもしくはO-メチル基または本明細書において別に記載するアミノ酸の側鎖で置換されている。本発明において、分子内の部分は5つまでの置換基、好ましくは3つまでの置換基で置換されていてもよい。最も多くの場合、本発明において、置換されている部分は1つまたは2つの置換基で置換されている。 The term "unsubstituted" means substituted only with hydrogen atoms. The range of carbon atoms including C 0 means that the carbon is absent and is replaced by H. Thus, the range of carbon atoms that is C 0 to C 6 includes 1, 2, 3, 4, 5, and 6 carbon atoms, where for C 0 H is in place of carbon. The term “substituted” or “optionally substituted” is independently within the scope of the context (ie, when multiple substituents occur, each substituent is independent of another). One or more substituents on carbon (or nitrogen) at any position on the molecule (independently up to 5 substituents, preferably up to 3 substituents in the moieties of the compounds of the invention, many 1 or 2 substituents, which may themselves include further optionally substituted substituents), such as hydroxyl, thiol, carboxyl, cyano (C≡N), nitro (NO 2 ), Halogen (preferably 1,2 or 3 halogen, especially on alkyl, especially methyl, such as trifluoromethyl), alkyl group (preferably C 1 -C 10, more preferably C 1 -C) 6 ), aryl (especially phenyl) And substituted phenyl, such as benzyl or benzoyl), alkoxy groups (preferably C 1 -C 6 alkyl or aryl, including phenyl and substituted phenyl), thioethers (C 1 -C 6 alkyl or aryl), acyl (preferably). , C 1 -C 6 acyl), alkylene ester (where the bond is not on the ester functional group but on the alkylene group, which is preferably substituted with a C 1 -C 6 alkyl or aryl group), preferably Ester or thioester containing C 1 -C 6 alkyl or aryl (preferably C 1 -C 6 alkyl or aryl), halogen (preferably F or Cl), amine (including 5- or 6-membered cyclic alkylene amine, C 1 -C further includes a 6 alkylamine or C 1 -C 6 dialkylamine, the alkyl group one or two Optionally substituted well) or optionally substituted -N (C 0 -C 6 alkyl) C (O) (OC 1 ~C 6 alkyl) group (this is Dorokishiru group substituted with a polyethylene glycol chain Optionally further bound to one halogen, preferably an alkyl group containing a chlorine substituent), hydrazine, preferably an amide substituted with one or two C 1 -C 6 alkyl groups. (Including carboxamides optionally substituted with one or two C 1 -C 6 alkyl groups), alkanols (preferably C 1 -C 6 alkyl or aryl), or alkanoic acids (preferably C 1- ). C 6 alkyl or aryl). Substituents of the present invention include, for example, the --SiR 1 R 2 R 3 groups, where each of R 1 and R 2 is as otherwise described herein, wherein R 3 is H or C 1 To C 6 alkyl groups, preferably R 1 , R 2 , R 3 in this context are C 1 to C 3 alkyl groups (including isopropyl or t-butyl groups). Each of the above groups may be directly linked to a substituent, or the substituent may be substituted on a substituent (preferably in the case of an aryl or heteroaryl moiety)-(CH 2 ) m -or a substituted It may be linked via an-(OCH 2 ) m -,-(OCH 2 CH 2 ) m- or-(CH 2 CH 2 O) m -group, which may be any of the aforementioned substituents. May be substituted with one or more of Alkylene group - (CH 2) m - or - (CH 2) n - other chains such as ethylene glycol chain specified above, or group, may be substituted at any point along the chain. Preferred substituents on the alkylene group include halogen or C 1 to C 6 (preferably C 1 to C 3 ) alkyl groups, which may be 1 or 2 hydroxyl groups, 1 or 2 ether groups (OC 1 C 6 group), up to 3 halo groups (preferably F), or optionally substituted side chains of amino acids described elsewhere herein, and optionally substituted amides (preferably as described above). Carboxamides substituted as above) or urethane groups (often having one or two C 0 -C 6 alkyl substituents, which groups may be further substituted). In certain embodiments, the alkylene group (often one methylene group) is one or two optionally substituted C 1 -C 6 alkyl groups, preferably C 1 -C 4 alkyl groups, most often Where it is substituted with a methyl or O-methyl group or a side chain of an amino acid as described elsewhere herein. In the present invention, a moiety in the molecule may be substituted with up to 5 substituents, preferably up to 3 substituents. Most often, in the present invention, the substituted moieties are substituted with 1 or 2 substituents.

「置換されている」（各置換基は任意の他の置換基とは独立である）なる用語は、その使用の文脈の範囲内で、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1〜C6エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、C1〜C6ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノおよびアミン（特にC1〜C6アルキレン-NR1R2、モノ-またはジ-C1〜C6アルキル置換アミンを含み、これは1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよい）も意味する。これらの基のそれぞれは、特に記載がないかぎり、文脈の範囲内で、1から6個の間の炭素原子を含む。特定の態様において、好ましい置換基には、置換基の使用の文脈に応じて、例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m-（ここで、mおよびnは、文脈において、1、2、3、4、5または6である）、-S-、-S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1〜C6アルキル、-(CH2)nO-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1〜C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1〜C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS（RSはC1〜C6アルキルまたは-(CH2)m-NR1R2基である）、NO2、CNまたはハロゲン（F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl）が含まれる。R1およびR2はそれぞれ、文脈の範囲内で、HまたはC1〜C6アルキル基（1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基、好ましくはフッ素で置換されていてもよい）である。「置換されている」なる用語は、定義する化合物および用いる置換基の化学的文脈の範囲内で、本明細書において別に記載する置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基または置換されていてもよい複素環式基も意味する。アルキレン基は、好ましくは置換されていてもよいC1〜C6アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、したがってキラル中心を提供する）、本明細書において別に記載するアミノ酸基の側鎖、本明細書において前述したアミド基、またはR1およびR2が本明細書において別に記載するとおりであるウレタン基O-C(O)-NR1R2基で、本明細書において別に開示するとおりに置換されていてもよいが、多くの他の基も置換基として用いうる。様々な置換されていてもよい部分は、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。化合物中、分子の特定の位置で置換が必要（主に原子価が理由で）であるが、置換が示されていない場合、その置換基は、置換の文脈がそれ以外であると示唆していないかぎり、Hであると解釈または理解されることに留意される。 The term “substituted” (each substituent being independent of any other substituent), within the context of its use, is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, Halogen, amide, carboxamide, sulfone including sulfonamide, keto, carboxy, C 1 -C 6 ester (oxyester or carbonyl ester), C 1 -C 6 keto, urethane-OC (O) -NR 1 R 2 or- N (R 1 ) -C (O) -OR 1 , nitro, cyano and amines (especially C 1 -C 6 alkylene-NR 1 R 2 , mono- or di-C 1 -C 6 alkyl substituted amines, including Is optionally substituted with one or two hydroxyl groups). Each of these groups, unless the context indicates otherwise, contain between 1 and 6 carbon atoms. In certain embodiments, preferred substituents include, for example, —NH—, —NHC (O) —, —O—, ═O, — (CH 2 ) m — (here, depending on the context of use of the substituent). in, m and n are, in context, is a 2, 3, 4, 5 or 6), - S -, - S (O) -, SO 2 - or -NH-C (O) -NH- , - (CH 2) n OH , - (CH 2) n SH, - (CH 2) n COOH, C 1 ~C 6 alkyl, - (CH 2) n O- (C 1 ~C 6 alkyl), - (CH 2) n C (O ) - (C 1 ~C 6 alkyl), - (CH 2) n OC (O) - (C 1 ~C 6 alkyl), - (CH 2) n C (O) O - (C 1 ~C 6 alkyl), - (CH 2) n NHC (O) -R 1, - (CH 2) n C (O) -NR 1 R 2, - (OCH 2) n OH, - ( CH 2 O) n COOH, C 1 -C 6 alkyl,-(OCH 2 ) n O- (C 1 -C 6 alkyl),-(CH 2 O) n C (O)-(C 1 -C 6 alkyl ),-(OCH 2 ) n NHC (O) -R 1 ,-(CH 2 O) n C (O) -NR 1 R 2 , -S (O) 2 -R S , -S (O) -R S (where R S is C 1 -C 6 alkyl or-(CH 2 ) m -NR 1 R 2 group), NO 2 , CN or halogen (F, Cl, Br, I, preferably F or Cl) included R 1 and R 2 are each, within the context, H or a C 1 -C 6 alkyl group (which may be substituted by 1 or 2 hydroxyl groups or up to 3 halogen groups, preferably fluorine) Is. The term "substituted" is within the chemical context of the compound being defined and the substituents used, and may be an optionally substituted aryl or heteroaryl group, as described elsewhere herein, or optionally substituted. A good heterocyclic group is also meant. The alkylene group is preferably an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group (methyl, ethyl or hydroxymethyl or hydroxyethyl are preferred, thus providing a chiral center), of the amino acid groups described elsewhere herein. A side chain, an amide group as previously described herein, or a urethane group OC (O) -NR 1 R 2 group, wherein R 1 and R 2 are as otherwise described herein, separately disclosed herein. It may be substituted as is, but many other groups may also be used as substituents. The various optionally substituted moieties may be substituted with 3 or more substituents, preferably 3 or less substituents, preferably 1 or 2 substituents. In a compound, substitution is required at a particular position of the molecule (mainly due to valency), but if substitution is not indicated, the substituent suggests that the context of the substitution is otherwise. Note that unless otherwise noted, it is interpreted or understood to be H.

「アリール」または「芳香族」なる用語は、文脈において、単環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど）を有する置換（本明細書において別に記載するとおり）または無置換の一価芳香族基を意味し、本発明の化合物に、環上の任意の可能な安定な位置で、または別に提示する化学構造において示すとおり、結合することができる。アリール基の他の例には、文脈において、特に、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環（単環式）またはインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系において1つまたは複数の窒素、酸素、または硫黄原子を有する複素環式芳香環系「ヘテロアリール」基が含まれてもよく、これらは前述のとおり置換されていてもよい。言及しうるヘテロアリール基の中には、特に、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピリドピリミジンなどの窒素含有ヘテロアリール基；チオフェンおよびベンゾチオフェンなどの硫黄含有芳香族複素環；フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフランおよびイソベンゾフランなどの酸素含有芳香族複素環；ならびにチアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジンおよびオキサゾールなどの、窒素、硫黄および酸素から選択される2つ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環が含まれ、これらはすべて置換されていてもよい。   The term "aryl" or "aromatic", in the context, is a substituent having a single ring (eg, benzene, phenyl, benzyl) or a fused ring (eg, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, etc.) (listed elsewhere herein). As) or an unsubstituted monovalent aromatic group and can be attached to the compounds of the invention at any possible stable position on the ring or as shown in the chemical structure presented separately. Other examples of aryl groups are, in context, especially rings (monocyclic) such as imidazole, furyl, pyrrole, furanyl, thiene, thiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, triazole, oxazole or indole, quinoline, indolizine. , Azaindolizine, a heterocyclic aromatic ring system “heteroaryl” group having one or more nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in a fused ring system such as benzofurazane, which may be substituted as described above. It may have been done. Among the heteroaryl groups that may be mentioned are, in particular, pyrrole, pyridine, pyridone, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrazole, imidazole, triazole, triazine, tetrazole, indole, isoindole, indolizine, azaindolizine, purine, indazole. , Quinoline, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, quinolidine, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, imidazopyridine, imidazotriazine, pyrazinopyridazine, acridine, phenanthridine, carbazole, carbazoline. , Perimidine, phenanthroline, phenacene, oxadiazole, benzimidazole, pyrrolopyridine, Nitrogen-containing heteroaryl groups such as loropyrimidine and pyridopyrimidine; sulfur-containing aromatic heterocycles such as thiophene and benzothiophene; oxygen-containing aromatic heterocycles such as furan, pyran, cyclopentapyran, benzofuran and isobenzofuran; and thiazole , Thiadiazole, isothiazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiadiazole, phenothiazine, isoxazole, flazan, phenoxazine, pyrazolooxazole, imidazothiazole, thienofuran, furopyrrole, pyridoxazine, furopyridine, furopyrimidine, thienopyrimidine and oxazole, Includes aromatic heterocycles containing two or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, all of which may be substituted. .

「複素環」なる用語は、少なくとも1つのヘテロ原子、すなわちO、NまたはSを含み、芳香族（ヘテロアリール）でも非芳香族でもよい、環式基を意味する。したがって、ヘテロアリール部分は、その使用の文脈に応じて、複素環の定義の下に含まれる。例示的ヘテロアリール基は本明細書において前述している。本発明において用いるための例示的非芳香族複素環式基には、例えば、本明細書において記載する、特に、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサチオラニル、ピリドン、2-ピロリドン、エチレン尿素、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フタルイミドおよびスクシンイミドが含まれる。   The term “heterocycle” means a cyclic group containing at least one heteroatom, ie O, N or S, which may be aromatic (heteroaryl) or non-aromatic. Thus, a heteroaryl moiety is included under the definition of heterocycle, depending on the context of its use. Exemplary heteroaryl groups have been previously described herein. Exemplary non-aromatic heterocyclic groups for use in the present invention include, for example, those described herein, particularly pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, morpholinyl, Included are tetrahydropyranyl, azetidinyl, oxetanyl, oxathiolanyl, pyridone, 2-pyrrolidone, ethylene urea, 1,3-dioxolane, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane, phthalimide and succinimide.

本明細書において用いられる「処置する」、「処置すること」、および「処置」などの用語は、本発明の化合物が結合しているタンパク質を通じて調節される任意の疾患の状況または状態の処置を含む、本発明の化合物を投与しうる患者に利益を提供する任意の行為を意味する。本発明の化合物を用いて処置しうる、癌を含む疾患の状況または状態は本明細書において前述している。   As used herein, terms such as “treat”, “treating”, and “treatment” refer to the treatment of any disease state or condition that is modulated through the protein to which the compound of the invention is bound. By any act that provides benefit to a patient to whom a compound of the invention may be administered, including. Disease conditions or conditions, including cancer, that may be treated with the compounds of the invention are described herein above.

「同時投与」または「併用療法」なる用語は、2つ以上の化合物のそれぞれの有効量または濃度が患者において所与の時点で認めうるように、少なくとも2つの化合物または組成物を患者に同時に投与することを意味する。本発明の化合物を同じ時点で患者に同時投与してもよいが、すべての同時投与した化合物または組成物の有効濃度が対象において所与の時点で認められることを条件に、この用語は2つ以上の薬剤の同じ時点または異なる時点での両方の投与を含む。本発明の特定の好ましい局面において、前述の本発明の化合物の1つまたは複数を、特に抗癌剤を含む、少なくとも1つの追加の生物活性剤との組み合わせで同時投与する。本発明の特に好ましい局面において、化合物の同時投与は、抗癌療法を含む相乗的療法をもたらす。   The term "co-administration" or "combination therapy" refers to the administration of at least two compounds or compositions to a patient simultaneously such that an effective amount or concentration of each of the two or more compounds can be seen in the patient at a given time. Means to do. A compound of the invention may be co-administered to a patient at the same time, provided that the effective concentration of all co-administered compounds or compositions is found in the subject at a given time. Both administrations of the above agents at the same time or at different times are included. In certain preferred aspects of the invention, one or more of the aforementioned compounds of the invention are co-administered in combination with at least one additional bioactive agent, particularly including anti-cancer agents. In a particularly preferred aspect of the invention, co-administration of the compounds results in synergistic therapy, including anti-cancer therapy.

少なくとも1つの本発明の二官能性化合物の有効量、およびすべて有効量の本明細書において別に記載する化合物の1つまたは複数の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加物または賦形剤との組み合わせで含む薬学的組成物は、本発明のさらなる局面である。   An effective amount of at least one bifunctional compound of the present invention, and all effective amounts of one or more combinations of the compounds described elsewhere herein, are combined with a pharmaceutically effective amount of a carrier, additive or excipient. Pharmaceutical compositions comprising in combination with agents are a further aspect of the invention.

本発明は、該当する場合には、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、特に酸または塩基付加塩を含む組成物を含む。本発明において有用な前述の塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸塩)］などの、薬学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。   The present invention includes, where applicable, compositions containing pharmaceutically acceptable salts, especially acid or base addition salts, of the compounds of the present invention. The acids used to prepare the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the aforementioned basic compounds useful in the present invention are non-toxic acid addition salts, i.e., especially hydrochloride, hydrobromide, hydrogen iodide. Acid salt, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, acid citrate, tartrate, hydrogen tartrate, succinate, maleate , Fumarate, gluconate, sugar, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate [ie 1,1'- Methylene-bis- (2-hydroxy-3naphthoate)] and the like, which form salts with pharmaceutically acceptable anions.

薬学的に許容される塩基付加塩も、本発明の化合物または誘導体の薬学的に許容される塩型を生成するために用いうる。本来酸性である本発明の化合物の薬学的に許容される塩基性塩を調製するための試薬として用いうる化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性塩基性塩には、特に、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛およびマグネシウム）などの薬理学的に許容されるカチオン由来のもの、N-メチルグルカミン-（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される有機アミンの他の塩基性塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。   Pharmaceutically acceptable base addition salts may also be used to produce pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds or derivatives of this invention. Chemical bases which can be used as reagents for preparing pharmaceutically acceptable basic salts of compounds of the present invention which are acidic in nature are those which form non-toxic basic salts with such compounds. Such non-toxic basic salts include, in particular, those derived from pharmaceutically acceptable cations such as alkali metal cations (eg potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg calcium, zinc and magnesium). , Ammonium- or water-soluble amine addition salts such as N-methylglucamine- (meglumine), and lower alkanolammonium, and other basic salts of pharmaceutically acceptable organic amines, but are not limited thereto. Not necessarily.

本発明の化合物は、本発明に従い、1回または分割用量で、経口、非経口または局所経路により投与してもよい。活性化合物の投与は、持続的（静脈内点滴）から1日に数回の経口投与（例えば、1日4回）までの範囲であってもよく、他の投与経路の中でも、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでいてもよい）、口腔、舌下および坐剤投与が含まれうる。腸溶コーティング経口錠剤も、経口投与経路からの化合物のバイオアベイラビリティを増強するために用いうる。最も有効な剤形は、選択した特定の薬剤の薬物動態ならびに患者の疾患の重症度に依存することになる。本発明の化合物の、鼻内、気管内または肺投与のための噴霧剤、ミスト、またはエアロゾルとしての投与も用いうる。したがって、本発明は、本発明の化合物の有効量を、任意で薬学的に許容される担体、添加物または賦形剤との組み合わせで含む薬学的組成物も目的とする。本発明の化合物を、即時放出、中間型放出または持続もしくは制御放出剤形で投与してもよい。持続または制御放出剤形は、好ましくは経口投与するが、坐剤および経皮または他の局所剤形でも投与する。リポソーム型での筋肉内注射も、注射部位での化合物の放出を制御または持続するために用いうる。   The compounds of the invention may be administered according to the invention in single or divided doses by the oral, parenteral or topical routes. Administration of the active compounds may range from continuous (intravenous infusion) to oral administration several times daily (eg, 4 times daily), among other routes of administration oral, topical, Parenteral, intramuscular, intravenous, subcutaneous, transdermal (which may include penetration enhancers), buccal, sublingual and suppository administrations may be included. Enteric coated oral tablets may also be used to enhance the bioavailability of the compound from the oral route of administration. The most effective dosage form will depend on the pharmacokinetics of the particular drug chosen as well as the severity of the disease in the patient. Administration of the compounds of the present invention as a spray, mist, or aerosol for intranasal, intratracheal or pulmonary administration may also be used. Accordingly, the present invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising an effective amount of a compound of the invention, optionally in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, additive or excipient. The compounds of the present invention may be administered in immediate release, intermediate release or sustained or controlled release dosage forms. Sustained or controlled release dosage forms are preferably administered orally, but suppositories and transdermal or other topical dosage forms are also administered. Intramuscular injection in liposome form may also be used to control or sustain the release of the compound at the site of injection.

本発明の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体を用いて通常の様式で製剤してもよく、制御放出製剤で投与してもよい。これらの薬学的組成物において用いうる薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロラミンなどの電解質の塩、リン酸水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、3ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されるわけではない。   The compositions of the present invention may be formulated in a conventional manner with one or more pharmaceutically acceptable carriers and may be administered in controlled release formulations. Pharmaceutically acceptable carriers that can be used in these pharmaceutical compositions include ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffer substances such as phosphates, glycine, sorbin. Acid, potassium sorbate, partial glyceride mixture of saturated plant fatty acids, water, electrolyte salts such as prolamin sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, magnesium trisilicate, Polyvinylpyrrolidone, cellulosics, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block copolymers, polyethylene glycol and wool fat, but are not limited thereto. Absent.

本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧剤により、局所、直腸、鼻、口腔、膣または埋め込みリザーバーを介して投与してもよい。本明細書において用いられる「非経口」なる用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は経口、腹腔内または静脈内投与する。   The compositions of the invention may be administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally or via an implanted reservoir. The term "parenteral" as used herein refers to subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrabursal, intrasternal, intrathecal, intrahepatic, intralesional and intracranial injection or infusion techniques. including. Preferably the composition is administered orally, intraperitoneally or intravenously.

本発明の組成物の滅菌注射用剤形は水性または油性懸濁剤でありうる。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、当技術分野において公知の技術に従って製剤してもよい。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射用液剤または懸濁剤でもありうる。用いうる許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノ-またはジ-グリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化版などの、天然の薬学的に許容される油と同様、注射剤の調製において有用である。これらの油液剤または懸濁剤は、Ph. Helvまたは類似のアルコールなどの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含みうる。   The sterile injectable dosage form of the compositions of the invention may be an aqueous or oily suspension. These suspensions may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are conventionally used as solvents or suspension media. For this purpose any bland fixed oil may be used including synthetic mono- or di-glycerides. Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives are useful in the preparation of injectables, as are natural pharmaceutically acceptable oils such as olive oil or castor oil, especially their polyoxyethylated versions. These oil solutions or suspensions may also contain a long chain alcohol diluent or dispersant, such as Ph. Helv or a similar alcohol.

本発明の薬学的組成物を、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与してもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に用いられる担体には乳糖およびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に加える。カプセル剤形での経口投与のために、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。望まれる場合には、特定の甘味剤、着香剤または着色剤を加えてもよい。   The pharmaceutical compositions of this invention may be orally administered in any orally acceptable dosage form including, but not limited to, capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions. . In the case of tablets for oral use, carriers that are commonly used include lactose and corn starch. Lubricating agents, such as magnesium stearate, are also typically added. For oral administration in a capsule dosage form, useful diluents include lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions are required for oral use, the active ingredient is mixed with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweetening, flavoring or coloring agents may be added.

または、本発明の薬学的組成物を、直腸投与のために坐剤の形で投与してもよい。これらは薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。   Alternatively, the pharmaceutical compositions of this invention may be administered in the form of suppositories for rectal administration. These can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at room temperature but liquid at rectal temperature, thus melting in the rectum to release the drug. Such materials include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.

本発明の薬学的組成物を局所投与してもよい。適切な局所製剤は、これらの部位および器官のそれぞれに対して容易に調製される。下部腸管のための局所適用を、直腸坐剤製剤（前述参照）または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所的に許容される経皮パッチを用いてもよい。   The pharmaceutical compositions of this invention may be administered topically. Suitable topical formulations are readily prepared for each of these areas and organs. Topical application for the lower intestinal tract can be effected in a rectal suppository formulation (see above) or in a suitable enema formulation. Topically acceptable transdermal patches may be used.

局所適用のために、薬学的組成物を、1つまたは複数の担体中に懸濁または溶解した活性成分を含む適切な軟膏に製剤してもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の特定の好ましい局面において、患者体内のステントで起こる閉塞を阻害またはその見込みを低減するために、化合物を患者に外科的に埋め込むステント上にコーティングしてもよい。   For topical application, the pharmaceutical composition may be formulated in a suitable ointment containing the active component suspended or dissolved in one or more carriers. Carriers for topical administration of the compounds of this invention include, but are not limited to, mineral oil, liquid paraffin, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene, polyoxypropylene compounds, emulsifying waxes and water. Absent. In certain preferred aspects of the invention, the compound may be coated on a stent that is surgically implanted in a patient to inhibit or reduce the likelihood of occlusion occurring with the stent within the patient.

または、薬学的組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリームに製剤してもよい。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、それらに限定されるわけではない。   Alternatively, the pharmaceutical composition may be formulated in a suitable lotion or cream containing the active ingredients suspended or dissolved in one or more pharmaceutically acceptable carriers. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.

眼科使用のために、薬学的組成物を、等張の、pH調整した滅菌食塩水中の微小懸濁液として、または好ましくは等張の、pH調整した滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に、または保存剤なしのいずれかで製剤してもよい。または、眼科使用のために、薬学的組成物をワセリンなどの軟膏に製剤してもよい。   For ophthalmic use, the pharmaceutical composition is prepared as a microsuspension in isotonic, pH-adjusted, sterile saline solution, or preferably as a solution in isotonic, pH-adjusted, sterile saline solution, benzalkonium chloride. May be formulated with or without a preservative such as. Alternatively, the pharmaceutical composition may be formulated in an ointment such as petrolatum for ophthalmic use.

本発明の薬学的組成物を、鼻エアロゾルまたは吸入により投与してもよい。そのような組成物は、薬学的製剤の分野において周知の技術に従って調製し、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の通常の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製してもよい。   The pharmaceutical compositions of this invention may be administered by nasal aerosol or inhalation. Such compositions are prepared according to techniques well known in the pharmaceutical formulation art and include benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to enhance bioavailability, fluorocarbons, and / or other conventional agents. It may be prepared as a solution in saline with solubilizers or dispersants.

1つの剤形を生成するために担体材料と組み合わせうる本発明の薬学的組成物中の化合物の量は、処置する宿主および疾患、特定の投与様式に応じて変動することになる。好ましくは、組成物は、約0.05ミリグラム〜約750ミリグラム以上、より好ましくは約1ミリグラム〜約600ミリグラム、さらにより好ましくは約10ミリグラム〜約500ミリグラムの活性成分を、単独または少なくとも1つの本発明の他の化合物との組み合わせで含むように製剤すべきである。   The amount of compound in the pharmaceutical compositions of the invention that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the disease, the particular mode of administration. Preferably, the composition comprises from about 0.05 milligram to about 750 milligrams or more, more preferably from about 1 milligram to about 600 milligrams, even more preferably from about 10 milligrams to about 500 milligrams of the active ingredient, alone or in at least one of the invention. It should be formulated to be included in combination with other compounds.

任意の特定の患者のための具体的用量および処置法は、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬物組み合わせ、ならびに処置している医師の判断および処置中の特定の疾患または状態の重症度を含む、様々な因子に依存することになる。   The specific dose and method of treatment for any particular patient will be specific compound activity used, age, weight, general health, sex, diet, time of administration, excretion rate, drug combination, and treatment. It will depend on various factors, including the judgment of the physician and the severity of the particular disease or condition being treated.

本発明の化合物を用いての治療を必要としている患者または対象を、任意で薬学的に許容される担体または希釈剤中の本発明の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形を含むその有効量を、単独または本明細書において別に特定する他の公知の赤血球生成刺激剤との組み合わせのいずれかで、患者（対象）に投与することにより処置することができる。   A patient or subject in need of treatment with a compound of the invention is treated with a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or polyamine of a compound of the invention, optionally in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. An effective amount, including the form, can be treated by administering to the patient (subject), either alone or in combination with other known erythropoiesis stimulating agents identified elsewhere herein.

これらの化合物を、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または経皮を含む局所により、液体、クリーム、ゲル、もしくは固体剤形で、またはエアロゾル剤形で投与することができる。   These compounds may be administered by any suitable route, including topically, including oral, parenteral, intravenous, intradermal, subcutaneous, or transdermal, in liquid, cream, gel, or solid dosage forms, or in aerosol dosage forms. Can be administered at.

活性化合物は、薬学的に許容される担体または希釈剤中に、処置する患者において重篤な毒性効果を引き起こすことなく、所望の適応に対する治療的有効量を患者に送達するのに十分な量で含まれる。本明細書において言及する状態すべてに対する活性化合物の好ましい用量は、1日に約10ng/kg〜300mg/kg、好ましくは0.1〜100mg/kg、より一般的には1日に受容者/患者の体重1キログラムあたり0.5〜約25mgの範囲である。典型的な局所用量は、適切な担体中0.01〜5重量％の範囲である。   The active compound is in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent in an amount sufficient to deliver to the patient a therapeutically effective amount for the desired indication without causing serious toxic effects in the treated patient. included. A preferred dose of active compound for all conditions referred to herein is about 10 ng / kg to 300 mg / kg, preferably 0.1 to 100 mg / kg per day, and more commonly the recipient / patient body weight per day. It ranges from 0.5 to about 25 mg per kilogram. A typical topical dose will range from 0.01 to 5% by weight in a suitable carrier.

化合物を、単位剤形ごとに1mg未満、1mg〜3000mg、好ましくは5〜500mgの活性成分を含有するものを含むが、それに限定されるわけではない、任意の適切な単位剤形で都合よく投与する。約25〜250mgの経口用量が多くの場合に好都合である。   The compounds are conveniently administered in any suitable unit dosage form, including but not limited to, containing less than 1 mg, 1 mg to 3000 mg, preferably 5 to 500 mg of active ingredient per unit dosage form. To do. An oral dose of about 25-250 mg is often convenient.

活性成分は、好ましくは、約0.00001〜30mM、好ましくは約0.1〜30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するよう投与する。これは、例えば、任意で食塩水、もしくは水性媒質中の活性成分の溶液または製剤の静脈内注射により、または活性成分のボーラスとしての投与により達成しうる。経口投与も、活性薬剤の有効な血漿濃度を生成するのに適切である。   The active ingredient is preferably administered to achieve peak plasma concentrations of the active compound of about 0.00001-30 mM, preferably about 0.1-30 μM. This may be achieved, for example, by intravenous injection of a solution or formulation of the active ingredient, optionally in saline, or aqueous medium, or by administration of the active ingredient as a bolus. Oral administration is also suitable for producing effective plasma concentrations of the active agent.

薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活化、および排出速度、ならびに当業者には公知の他の因子に依存することになる。用量の値は、軽減すべき状態の重症度によっても変動することに留意すべきである。任意の特定の対象に対し、特定の投与法を、個々の必要性および組成物を投与している、または組成物の投与を監督している者の専門的判断に従って経時的に調節すべきであること、ならびに本明細書に示す濃度範囲は例示にすぎず、特許請求する組成物の範囲または実施を制限する意図はないことがさらに理解されるべきである。活性成分は一度に投与してもよく、または様々な間隔で投与するいくつかのより小さい用量に分割してもよい。   The concentration of active compound in the drug composition will depend on drug absorption, distribution, inactivation, and excretion rates, as well as other factors known to those of skill in the art. It should be noted that dose values will also vary with the severity of the condition to be alleviated. The specific dosage regimen for any particular subject should be adjusted over time according to the individual need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the composition. It should be further understood that the certain, as well as the concentration ranges provided herein, are exemplary only, and are not intended to limit the scope or practice of the claimed compositions. The active ingredient may be administered at once, or may be divided into a number of smaller doses to be administered at varying intervals.

経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むことになる。それらはゼラチンカプセルに封入してもよく、または錠剤に圧縮してもよい。治療的経口投与の目的のために、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセル剤の剤形で用いることができる。薬学的に適合性の結合剤、および/または補助材料を組成物の一部として含めることができる   Oral compositions will generally include an inert diluent or an edible carrier. They may be enclosed in gelatin capsules or compressed into tablets. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compound or prodrug derivative thereof can be incorporated with excipients and used in the form of tablets, troches, or capsules. Pharmaceutically compatible binders, and / or auxiliary materials can be included as part of the composition.

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは以下の成分、または同様の性質の化合物のいずれかを含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel）、もしくはコーンスターチなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテス（Sterotes）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などのすべり剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの着香剤。用量単位剤形がカプセル剤である場合、前述の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むこともできる。加えて、用量単位剤形は、用量単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖、シェラック、または腸溶剤のコーティングを含むこともできる。   Tablets, pills, capsules, troches and the like may contain any of the following ingredients or compounds of similar nature: binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; excipients such as starch or lactose. , Dispersants such as alginic acid, Primogel, or corn starch; lubricants such as magnesium stearate or Sterotes; slip agents such as colloidal silicon dioxide; sweeteners such as sucrose or saccharin; or peppermint, salicylic acid Flavoring agents such as methyl or orange flavors. When the dosage unit form is a capsule, it can also contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as fatty oils. In addition, dosage unit forms can include various other materials that modify the physical form of the dosage unit, for example, coatings of sugar, shellac, or enteric agents.

活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーファー、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよび特定の保存剤、色素ならびに着色剤および香料を含んでいてもよい。   The active compound or its pharmaceutically acceptable salts can be administered as components of elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gum and the like. A syrup may contain, in addition to the active compounds, sucrose as a sweetening agent and certain preservatives, dyes and colorings and flavors.

活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、特に、EPOおよびダルベポエチンアルファを含む、エリスロポエチン刺激剤などの、所望の作用を損なわない他の活性材料と、または所望の作用を補充する材料と混合することもできる。本発明の特定の好ましい局面において、1つまたは複数の本発明の化合物を、本明細書において別に記載する、抗生物質を含む、エリスロポエチン刺激剤または創傷治癒剤などの別の生物活性剤と同時投与する。   Mixing the active compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof with other active ingredients which do not impair the desired effect, such as erythropoietin stimulants, including especially EPO and darbepoetin alfa, or with materials which supplement the desired effect. You can also do it. In certain preferred aspects of the invention, one or more compounds of the invention are co-administered with another bioactive agent, such as an erythropoietin stimulant or wound healing agent, including an antibiotic as described elsewhere herein. To do.

非経口、皮内、皮下、または局所適用のために用いる液剤または懸濁剤は、以下の成分を含み得る：注射水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性の調節のための作用物質。非経口製剤はガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに封入することができる。   Solutions or suspensions for parenteral, intradermal, subcutaneous, or topical application may include the following ingredients: water for injection, saline solution, fixed oils, polyethylene glycols, glycerine, propylene glycol or other synthetic solvents. Sterile diluents such as: benzyl alcohol or methylparabens, antibacterial agents; ascorbic acid or sodium bisulfite, antioxidants; ethylenediaminetetraacetic acid, etc. chelating agents; acetates, citrates or phosphates, etc. buffers And agents for the regulation of tonicity such as sodium chloride or dextrose. The parenteral preparation can be enclosed in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic.

静脈内投与する場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（PBS）である。   For intravenous administration, the preferred carrier is saline or phosphate buffered saline (PBS).

1つの態様において、活性化合物を、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤などの、体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体と共に調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性、生体適合性ポリマーを用いることもできる。そのような製剤の調製法は、当業者には明白であろう。   In one embodiment, the active compounds are prepared with carriers that will protect the compound against rapid elimination from the body, such as a controlled release formulation, including implants and microencapsulated delivery systems. Biodegradable, biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid can also be used. It will be apparent to those skilled in the art how to prepare such formulations.

リポソーム懸濁液も薬学的に許容される担体でありうる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおり、当業者には公知の方法に従って調製してもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（arachadoyl）ホスファチジルコリン、およびコレステロールなどの）を無機溶媒に溶解し、これを次いで蒸発させ、容器の表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことによって調製しうる。次いで、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次いで、容器を手で揺り動かして、脂質材料を容器側壁から遊離させ、脂質凝集物を分散させて、それによりリポソーム懸濁液を生成する。   Liposomal suspensions can also be pharmaceutically acceptable carriers. These may be prepared according to methods known to those of skill in the art, for example, as described in US Pat. No. 4,522,811 (incorporated herein by reference in its entirety). For example, a liposomal formulation may be prepared by dissolving a suitable lipid (such as stearoylphosphatidylethanolamine, stearoylphosphatidylcholine, aracadoylphosphatidylcholine, and cholesterol) in an inorganic solvent, which is then evaporated to dry the dried lipid on the surface of the container. Can be prepared by leaving a thin film of. Then, an aqueous solution of the active compound is introduced into the container. The container is then rocked by hand to release the lipid material from the container sidewalls and disperse the lipid aggregates, thereby forming a liposome suspension.

一般合成アプローチ
ULM誘導体の合成のための一般スキームをここで記載する。簡単に言うと、本発明の化合物を、一般液相合成スキーム（本明細書において以下に示す）および/または本発明の化合物の相合成を目的とする一般スキームIに従って合成する。最初に、ヒドロキシル保護カルボキシ置換（および保護）ピロリジン化合物をカルボン酸含有試薬と反応させ、これはカルボニル基をピロリジン環のアミンに導入してアミド基を形成する。または、ピロリジンアミンを保護し、カルボン酸部分を右側フラグメント上の求核基と縮合させて、ピロリジン部分の右側にアミドを提供してもよい。ピロリジン部分のアミンおよびカルボン酸基上にそれぞれ縮合される左側および右側フラグメントは、好ましくはピロリジン基上に縮合する前に調製するが、他のアプローチを用いて基をピロリジン基上に導入してもよい。ULM基を生成するために組み合わせる個々の成分は、ULM基上の好ましい官能基でブロッキング基を用いて調製することができ、これを除去してリンカー基と反応させてリンカー基を共有結合することができ、リンカー基はすでにタンパク質結合部分もしくはPTMが結合しているPTM部分に適応するよう調製するか、またはさらに反応させてPTM基との共有結合を形成してもよく、これは本発明において別に記載するULM'基を含んでいてもよい。したがって、カルボン酸含有左側フラグメントをピロリンのアミン基上に縮合させ、したがって以下に示すR1左側フラグメントとアミド基を形成してもよい。カルボキシル基上に、任意の数の求核（好ましくは、アミン含有）右側フラグメント（あらかじめ合成した）をカルボキシル基上に縮合させて、以下に示すR2右側フラグメントとのアミド基を提供してもよい。ピロリジンのアミンおよび/またはカルボキシル部分上に縮合させるためのあらかじめ合成した基の生成は、容易な様式で進行する。このアプローチを用いて、実質的に任意の化合物を容易に合成することができる。固相合成法も用いることができ、液相合成において用いる類似の方法を用いるが、主な違いは他の合成段階が起こる間、ヒドロキシル基を固体支持体に結合しうることである。一般合成法は、直接用いるか、または以下の実施例の具体的教示から適合させた、化学合成分野の状態に一致する容易な改変を行って、実質的にすべての本発明の化合物に適用可能である。 General synthetic approach
A general scheme for the synthesis of ULM derivatives is described here. Briefly, the compounds of the invention are synthesized according to the general liquid phase synthesis scheme (shown herein below) and / or general scheme I intended for phase synthesis of the compounds of the invention. First, a hydroxyl-protected carboxy-substituted (and protected) pyrrolidine compound is reacted with a carboxylic acid-containing reagent, which introduces a carbonyl group onto the amine of the pyrrolidine ring to form an amide group. Alternatively, the pyrrolidine amine may be protected and the carboxylic acid moiety condensed with a nucleophilic group on the right fragment to provide an amide to the right of the pyrrolidine moiety. Left and right fragments of the pyrrolidine moiety that are fused onto the amine and carboxylic acid groups, respectively, are preferably prepared prior to condensation onto the pyrrolidine group, although other approaches may be used to introduce groups onto the pyrrolidine group. Good. The individual components that are combined to form the ULM group can be prepared with a blocking group at the preferred functional group on the ULM group, which can be removed and reacted with the linker group to covalently bond the linker group. The linker group may be prepared to accommodate the PTM moiety to which the protein binding moiety or PTM is already attached, or may be further reacted to form a covalent bond with the PTM group, which in the present invention is It may contain a ULM ′ group described separately. Therefore, the carboxylic acid-containing left-hand fragment may be condensed onto the amine group of pyrroline, thus forming an amide group with the R 1 left-hand fragment shown below. On the carboxyl group, any number of nucleophilic (preferably amine containing) right side fragments (pre-synthesized) can be condensed onto the carboxyl group to provide an amide group with the R 2 right side fragment shown below. Good. The formation of pre-synthesized groups for condensation on the amine and / or carboxyl moieties of pyrrolidine proceeds in a straightforward manner. Using this approach, virtually any compound can be readily synthesized. Solid phase synthesis methods can also be used, using similar methods used in liquid phase synthesis, with the major difference being that the hydroxyl groups can be attached to a solid support while the other synthetic steps occur. General synthetic methods are applicable to virtually all compounds of the present invention, either directly used or with easy modifications adapted from the specific teachings of the examples below, consistent with the state of the art of chemical synthesis. Is.

スキーム1 本発明のUML誘導体の液相合成

Figure 2020063314
Scheme 1 Liquid phase synthesis of UML derivatives of the present invention
Figure 2020063314

スキーム2 本発明の化合物の固相合成

Figure 2020063314
Scheme 2 Solid phase synthesis of compounds of the invention
Figure 2020063314

本発明のVHLリガンド固相合成のための別の一般法（詳細は実施例の第二組に示す）を本明細書において示す：   Another general method for the solid phase synthesis of VHL ligands of the present invention (details given in the second set of examples) is presented herein:

本発明の標的タンパク質結合要素（PTM）およびユビキチン化リガンド部分（ULM）をスクリーニングするための化合物生成の合成アプローチ
PTM部分およびULM部分を同定するためのコンビナトリアルケミストリーにおいて用いる2つの基本的方法は、固相および液相法である。これらの方法を用いて、コンビナトリアル化合物を、液相合成、または固相粒子に共有結合した化合物を生成することのいずれかにより作製する。いったんそれらの部分が同定されれば、適当な基（求電子性および/または求核性）を用いて修飾し、リンカー基上に縮合させて、本発明の二官能性化合物を生成してもよい。 Synthetic approaches to compound generation for screening target protein binding members (PTMs) and ubiquitinated ligand moieties (ULMs) of the invention
The two basic methods used in combinatorial chemistry to identify PTM and ULM moieties are solid and liquid phase methods. Using these methods, combinatorial compounds are made either by liquid phase synthesis or by producing compounds covalently bound to solid phase particles. Once those moieties have been identified, they can be modified with appropriate groups (electrophilic and / or nucleophilic) and condensed onto a linker group to produce the bifunctional compounds of the invention. Good.

固相法
固相法は、Fruchtel, et al. 1996, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35, 17-42の教示に頼っており；これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる）。 Solid Phase Method The solid phase method relies on the teachings of Fruchtel, et al. 1996, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35, 17-42; which is hereby incorporated by reference in its entirety. ).

固相合成は、過剰の試薬を加え、各反応段階後に容易に洗浄することができるため、多段階反応を行い、反応を完了へと推進することを容易にする。固相合成を有利にするもう1つの重要な因子は、1982年に開発された技術であるスプリット合成が可能になることである。スプリット合成は、各固相粒子が1つの化合物を保持する大きい支持体結合ライブラリ、または固体支持体からの化合物の切断によって生じる可溶性ライブラリを生成する。例えば、スプリット合成法において、各段階で10の化合物、すなわちそれらの化合物のための10の容器を用いて、3つの化合物付加段階を行う場合。これは103の化合物を生成することになる。同様に、合成に含まれるすべての反応段階を考える場合、3段階化学を用いて固相法により10,000の化合物を作製するには、10,000の容器および30,000の液体処理段階に比べて、化学のための約22の容器および約66の液体処理段階しか必要としない。固相合成のこれらの長所をスプリット合成と組み合わせれば、著しい相乗レベルが得られる。 Solid phase synthesis facilitates performing multi-step reactions and driving the reaction to completion, as excess reagents can be added and easily washed after each reaction step. Another important factor favoring solid phase synthesis is the availability of split synthesis, a technique developed in 1982. Split synthesis produces large support bound libraries, where each solid phase particle holds one compound, or a soluble library resulting from cleavage of the compound from a solid support. For example, in a split synthesis method, where three compounds addition steps are performed, with 10 compounds at each step, ie, 10 vessels for those compounds. This will produce 10 3 compounds. Similarly, considering all the reaction steps involved in the synthesis, the solid-phase method of producing 10,000 compounds using three-step chemistry requires more chemistry than 10,000 container and 30,000 liquid processing steps. Requires only about 22 vessels and about 66 liquid processing steps. When these advantages of solid phase synthesis are combined with split synthesis, significant levels of synergy are obtained.

液相法
液相化学は、液相合成に利用できる有機反応の範囲がより広く、技術は大部分の合成有機化学者によって伝統的に用いられ、かつ溶液中の生成物は標準の薬物標的検定においてより容易に同定し、特徴付けることができるため、ライブラリ構築のために多くの人によって支持されている。1度に1つの分子の液相合成に対する問題は、お金と時間の両方がかかりうる最終精製である。クロマトグラフィは通常役に立つため、一般には最初の手段である。加えて、ライブラリまたはライブラリのための「ブック」を生成するために何万もの化合物を作製しようとする場合、溶液化学に関連する問題はいっそう大きくなる。 Liquid Phase Methods Liquid phase chemistry has a wider range of organic reactions available for liquid phase synthesis, the technique is traditionally used by most synthetic organic chemists, and the products in solution are standard drug-targeted assays. It is favored by many for library construction because it can be more easily identified and characterized in. The problem with liquid phase synthesis of one molecule at a time is the final purification, which can be both costly and time consuming. Chromatography is usually the first step because it is usually useful. In addition, the problems associated with solution chemistry are compounded when trying to make tens of thousands of compounds to produce a library or "book" for a library.

化合物のライブラリの生成において、多くの方法が考案され、可能性のある薬物候補の発見を容易にする、大きい化学物質ライブラリが広く用いられるようになった。溶液中で遊離の化学物質ライブラリの生成は典型的に、ほとんどの薬学産業の目標である。この目的は、多くの薬物標的の性質および関連する検定法による。また、化学物質ライブラリの構築および有用性は典型的に、化学物質ライブラリの基礎を形成するための溶液中の化合物のマスタープレート生成以外は促進されている。したがって、固相合成法の一般的な長所は、典型的には現在の薬物発見に対する取り組みの文脈において、十分に理解されていない。その主な理由は、化合物の薬物標的への結合ではなく、薬物標的の活性の変化を示すことに興味が持たれるためで、これには典型的に溶液中で遊離の化合物が必要とされる。固相上の化合物のライブラリに伴うさらなる懸念が、リンカーの影響の可能性および固相に結合した化合物の立体効果の懸念から持ち上がっている。   Many methods have been devised in the generation of libraries of compounds that have led to the widespread use of large chemical libraries that facilitate the discovery of potential drug candidates. Generation of free chemical libraries in solution is typically the goal of most pharmaceutical industries. The purpose is due to the nature of many drug targets and associated assays. Also, the construction and usefulness of chemical libraries is typically facilitated except for masterplate generation of compounds in solution to form the basis of chemical libraries. Thus, the general advantages of solid-phase synthesis methods are typically not fully understood in the context of current drug discovery efforts. The main reason is that they are interested in exhibiting altered activity of the drug target, rather than binding of the compound to the drug target, which typically requires a free compound in solution. . Further concerns with libraries of compounds on solid phases have arisen from the potential effects of linkers and the steric effects of compounds bound to solid phases.

したがって、標的分子に結合する化合物の発見法は当技術分野において公知である。同様に、最初に発見された化合物の最適化は当技術分野において周知で、より選択的なコンビナトリアルケミストリーアプローチを介して関連化合物のプールの生成により親和性が改善される。   Therefore, methods of discovering compounds that bind to a target molecule are known in the art. Similarly, optimization of first discovered compounds is well known in the art, and affinity is improved by generation of pools of related compounds via a more selective combinatorial chemistry approach.

本発明は、薬物および小分子発見におけるこれらの問題を克服するためのメカニズムを提供する。   The present invention provides a mechanism to overcome these problems in drug and small molecule discovery.

ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）の付加
本発明のための化合物発見経路におけるこの時点で、本発明の化合物の標的タンパク質結合要素が同定されている。これらの最適な結合分子を、次いで、本出願の開示に従い、ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を付加するためのさらなる化学反応にかける。 Addition of Ubiquitin Ligase Binding Moiety (ULM) At this point in the compound discovery pathway for the invention, the target protein binding member of the compound of the invention has been identified. These optimal binding molecules are then subjected to further chemistries to add ubiquitin ligase binding moieties (ULM) according to the disclosure of the present application.

標的タンパク質結合部分の発見への別のアプローチは、液相スクリーニングに基づいている。そのような例において、化合物（合成、天然物またはArQule（www.arqule.com）、Pharmacopeia（www.pharmacopiea）、およびCerep（www.cerep.com）などの会社のいずれかから入手可能）を入手し、関心対象の標的タンパク質に付加し、次いでサイズ排除にかけて非結合化合物を除去する。次いで、タンパク質結合分画をGC/MSにかけて分子を同定する。この様式で、溶液中の化合物のための液相スクリーニングが迅速かつ容易になる。リガンド結合を判定するために、例えば、特に、リガンド結合後のタンパク質のTmにおける変化を検出することを含む、多くのさらなる様式がある。   Another approach to discovering target protein binding moieties is based on liquid phase screening. In such instances, obtain the compound (either synthetic, natural product or available from companies such as ArQule (www.arqule.com), Pharmacopeia (www.pharmacopiea), and Cerep (www.cerep.com) The target protein of interest and then subjected to size exclusion to remove unbound compounds. The protein-bound fraction is then subjected to GC / MS to identify the molecule. In this manner, liquid phase screening for compounds in solution is quick and easy. There are many additional ways to determine ligand binding, including, for example, notably detecting changes in the Tm of the protein following ligand binding.

標的タンパク質結合要素のスクリーニング
最初に、標的タンパク質、例えば、特定の生物プロセスに関与する酵素またはタンパク質を選択する。本発明のための標的タンパク質は多くの分野から得られ、ここで小分子を用いて真核生物における生物系の調節を達成する。そのような分野の例は、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗寄生虫剤、またはヒト患者における他の薬物標的であり、これらはさらに広範囲でありうる。 Screening for Target Protein Binding Elements First, a target protein is selected, eg, an enzyme or protein involved in a particular biological process. Target proteins for the present invention are obtained from many fields, where small molecules are used to achieve regulation of biological systems in eukaryotes. Examples of such areas are antiviral agents, antibacterial agents, antiparasitic agents, or other drug targets in human patients, which may be more extensive.

次いで、標的タンパク質を、スクリーニングのために十分な材料を提供するために天然原料から精製するか、またはスクリーニングのために十分な材料を提供するために組換え法によって発現させる。   The target protein is then purified from natural sources to provide sufficient material for screening or is expressed by recombinant methods to provide sufficient material for screening.

次いで、標的的タンパク質を放射性、電気化学発光、および化学発光もしくは蛍光標識などの検出可能種で直接標識するか、または酵素、もしくは粒子などの間接的検出可能種で標識する。または、標的タンパク質に対する結合活性を有する抗体または等価物を標識する。   The target protein is then directly labeled with a detectable species such as radioactive, electrochemiluminescent, and chemiluminescent or fluorescent labels, or with an indirect detectable species such as an enzyme or particle. Alternatively, an antibody or equivalent having binding activity to the target protein is labeled.

次の段階は、スクリーニングのための化合物のライブラリを提供することである。1,000〜1,000,000のライブラリが、スクリーニングするサイズの典型である。これらは、当技術分野において周知の一連の会社から入手可能である。これらの化合物のライブラリを用いて、標的タンパク質の結合についてスクリーニングする。理想的には、化合物を固相に結合したままで購入するか、またはスクリーニングについて以下に記載する方法を用いて、固定化標的タンパク質への直接結合についてスクリーニングする。   The next step is to provide a library of compounds for screening. A library of 1,000 to 1,000,000 is typical of the size to be screened. These are available from a range of companies well known in the art. Libraries of these compounds are used to screen for target protein binding. Ideally, compounds are purchased attached to the solid phase or screened for direct binding to the immobilized target protein using the methods described below for screening.

異なる可能性がある化合物を生じるための通常の方法に従い、固相に結合した様々な可能性のある結合分子の化学物質ライブラリを生成することも可能である。化学物質ライブラリ構築のために最適な方法は、固相（前述のとおり）と連結したスプリット合成の方法を用いることである。ライブラリの基礎を形成する様々な編集物を生じるなどの、一連の固相化学を用いてライブラリを生成する。ライブラリをライブラリの形で、または編集物の形でスクリーニングする。典型的には、スプリット合成から生成物を取り、固相をプールし、これをスクリーニングの基礎として用いることになる。   It is also possible to generate a chemical library of various potential binding molecules bound to a solid phase, according to the usual methods for generating potentially different compounds. The optimal method for chemical library construction is to use the method of split synthesis linked to a solid phase (as described above). The library is generated using a series of solid-phase chemistries, such as producing the various edits that form the basis of the library. Screen the library in the form of a library or in the form of a compilation. Typically, the product will be taken from a split synthesis and the solid phases will be pooled and used as the basis for screening.

合成のための固相として用いたビーズのプールに、緩衝液、界面活性剤、塩および血清アルブミンまたは他のタンパク質などのブロッキング剤の混合物を加える。この緩衝液添加段階を用いて、選択した標的タンパク質の任意の著しい非特異的結合が起こらないように、ビーズまたは固相をブロックする。このブロッキング段階の後、ビーズを洗浄し、続いて標識した、または標識していない標的タンパク質を加える。次いで、ビーズまたは固相をインキュベートして、標的タンパク質結合要素を標的タンパク質に結合させる。標的分子のビーズまたは固相とのインキュベーションの後、ビーズを洗浄し、次いで標識した標的タンパク質の結合を直接検出する。別の形式において、標的タンパク質を酵素などの間接的に検出可能な標識で標識する場合、ビーズを基質反応溶液に入れて、酵素標識の有無を検出する。酵素標識の場合、これらの検出法のための基質は不溶性色素産生生成物に基づいている。標的タンパク質を標識しておらず、抗体または等価物が利用可能である場合、標的タンパク質の標識について示唆したとおり、ビーズを、抗体または等価物を直接または間接的に標識する、別の結合反応にかける。この段階で、標識抗体または等価物を用いず、標識抗体または等価物を用いるさらなる段階を加えることも可能である。これらの追加の段階は、直接標識した標的タンパク質について示唆したとおり、当技術分野において公知の同じ標準の方法を用いて検出することができる。   To the pool of beads used as the solid phase for the synthesis is added a mixture of buffer, detergent, salts and blocking agents such as serum albumin or other proteins. This buffer addition step is used to block the beads or solid phase so that any significant non-specific binding of the selected target protein does not occur. After this blocking step, the beads are washed, followed by the addition of labeled or unlabeled target protein. The beads or solid phase are then incubated to allow the target protein binding member to bind to the target protein. After incubation of the target molecule with the beads or solid phase, the beads are washed and then the binding of the labeled target protein is directly detected. In another format, when the target protein is labeled with an indirectly detectable label such as an enzyme, the beads are placed in a substrate reaction solution to detect the presence or absence of the enzyme label. In the case of enzyme labels, the substrates for these detection methods are based on insoluble chromogenic products. If the target protein is unlabeled and the antibody or equivalent is available, the beads are subjected to another binding reaction, which directly or indirectly labels the antibody or equivalent, as suggested for labeling the target protein. Call. It is possible at this stage to add a further step without labeled antibody or equivalent, but with labeled antibody or equivalent. These additional steps can be detected using the same standard methods known in the art, as suggested for directly labeled target proteins.

これらの段階の後、一連のビーズを同定し、これらのビーズをビーズ母集団から選択し、この実施例のとおり、標的タンパク質を結合しうる結合分子の構造を決定するための分析にかける。これは、GC/MSの使用により、または前述のライブラリ構築中に用いた分子タグを介して達成する。または、陽性であったプールを再度作製して、スクリーニングおよびさらなる再合成のための一連のサブプールを生成し、分析のために1つのウェル中に1つの化合物が提示されるまで、様々なプールした化合物を分割して、活性化合物の判定を可能にする。   After these steps, a set of beads is identified, these beads are selected from the bead population and subjected to analysis to determine the structure of the binding molecule capable of binding the target protein, as in this example. This is achieved by the use of GC / MS or through the molecular tags used during library construction described above. Alternatively, the pool that was positive was regenerated to generate a series of sub-pools for screening and further resynthesis, with various pools until one compound was presented in one well for analysis. The compound can be resolved to allow determination of active compound.

この方法を、実質的に任意の標的タンパク質に対するペプチド標的結合部分（PTM）を同定するために繰り返し、および/または適合させることができる。   This method can be repeated and / or adapted to identify peptide target binding moieties (PTMs) for virtually any target protein.

化学物質ライブラリからの結合分子のスクリーニング
特定の分子についてのスクリーニング段階は、本発明においては、結合活性だけが望まれ、伝統的な薬物発見において必要とされる標的タンパク質の特異的調節は望まれないため、容易になる。 Screening of binding molecules from chemical libraries The screening step for a particular molecule is desired in the present invention only for binding activity, not the specific regulation of target protein required in traditional drug discovery. Therefore, it will be easier.

スクリーニングのための化合物ライブラリを購入することができる。1,000〜1,000,000のライブラリが、スクリーニングしうるサイズの典型である。これらはいくつかの会社から入手可能である。これらの化合物のライブラリを用いて、標的タンパク質の結合についてスクリーニングする。理想的には、化合物を固相に結合したままで購入するか、またはスクリーニングについて以下に記載する方法を用いて、固定化標的タンパク質への直接結合についてスクリーニングする。   A compound library for screening can be purchased. 1,000 to 1,000,000 libraries are typical of screenable sizes. These are available from several companies. Libraries of these compounds are used to screen for target protein binding. Ideally, compounds are purchased attached to the solid phase or screened for direct binding to the immobilized target protein using the methods described below for screening.

前述のスプリット合成法を用いて、固相上に含まれる1,000〜100,000の化合物のライブラリを生成することも可能である。一連の化学的方法を用いてライブラリを構築して、合成中に用いる固相のプールを得てもよく、これはライブラリを構成する構成要素の基礎を形成する。加えて、様々な構成要素を構築するために用いる最終の化学結合段階において、固相プールをライブラリ中のサブプールに保存する。これらのいわゆる構成要素およびサブプールは、化合物のプールだけでなく、合成において用いる公知の化学結合段階も含むため、スクリーニングのための基礎を形成する。   It is also possible to generate a library of 1,000-100,000 compounds contained on a solid phase using the split synthesis method described above. The library may be constructed using a series of chemical methods to obtain a pool of solid phases for use during synthesis, which forms the basis of the building blocks that make up the library. In addition, the solid phase pool is stored in a subpool in the library at the final chemical coupling step used to construct the various components. These so-called components and subpools form the basis for screening because they include not only the pool of compounds but also the known chemical coupling steps used in the synthesis.

次いで、ライブラリを2つのアプローチを用いてスクリーニングすることができる。両方の場合に、スクリーニングする化学物質ライブラリからの固相を、例えば、下記などのブロッキング剤を含む検定緩衝液とのインキュベーションにかける；タンパク質（すなわち、BSA、ゼラチン）、ポリビニルピロリドン、フィコール、ヘパリン、界面活性剤（すなわち、SDS、トゥイーン、NP40、トリトンX-100）。このインキュベーション段階は、ライブラリの生成において用いる固相上の非特異的結合部位をブロックし、特異的結合事象の判定を可能にするためである。この最初のインキュベーションは、ELISA、サザン、ウェスタンなどの様々な結合検定における当技術分野において認められている段階である。このブロッキング剤とのインキュベーションの後、関心対象のタンパク質を緩衝液に加える。この緩衝液は典型的にはブロッキング段階中のものと同じ組成を有するが、結合反応中に典型的には常に存在する界面活性剤を除き、より少ない追加のブロッキング剤を用いて、または追加のブロッキング剤を用いずに、改変することもできる。   The library can then be screened using two approaches. In both cases, the solid phase from the chemical library to be screened is subjected to incubation with an assay buffer containing a blocking agent such as: protein (ie BSA, gelatin), polyvinylpyrrolidone, ficoll, heparin, Surfactants (ie SDS, Tween, NP40, Triton X-100). This incubation step is to block non-specific binding sites on the solid phase used in the generation of the library and allow the determination of specific binding events. This initial incubation is an art-recognized step in various binding assays such as ELISA, Southern, Western and the like. After incubation with this blocking agent, the protein of interest is added to the buffer. This buffer typically has the same composition as during the blocking step, but with the exception of detergents that are typically always present during the binding reaction, with less additional blocking agent, or with additional blocking agent. It can also be modified without the use of blocking agents.

スクリーニング法の1つにおいては、ブロッキング段階の後の構成要素を、次いで、精製した標的タンパク質との結合にかける。次いで、このインキュベーションから得た固相を洗浄し、受容体サブユニットの発現のための組換え操作中に受容体サブユニットに加えるタグ配列に結合する標識試薬との第二の結合段階にかける。典型的には、このタグに対する抗体はタグ配列を認識し；よく用いられるタグ配列の例はmyc、flag、およびhisエピトープである。タグ特異的結合種とのインキュベーションの後、標識結合種の存在を、典型的にはアルカリ性ホスファターゼまたはペルオキシダーゼなどの酵素である標識の存在によって検出する。検出段階は、典型的には、目視により、または画像分析系により、容易に検出される不溶性色素産生基質を利用する。   In one of the screening methods, the components after the blocking step are then subjected to binding with purified target protein. The solid phase obtained from this incubation is then washed and subjected to a second binding step with a labeling reagent which binds to a tag sequence added to the receptor subunit during the recombinant procedure for expression of the receptor subunit. Antibodies to this tag typically recognize the tag sequence; examples of commonly used tag sequences are the myc, flag, and his epitopes. After incubation with the tag-specific binding species, the presence of labeled binding species is detected by the presence of the label, which is typically an enzyme such as alkaline phosphatase or peroxidase. The detection step typically utilizes an insoluble chromogenic substrate that is easily detected by eye or by an image analysis system.

もう1つの方法において、可溶性基質を用い、ELISAプレート読み取り器、目視または他の分光光度法を用いてスクリーニングすることもできる。その最も単純な形において、ライブラリからの様々な構成要素を目視によりスクリーニングして、色素産生基質に対する酵素作用によって発色したビーズを探す。これらの着色ビーズは、受容体サブユニットが構成要素群の範囲内の化合物の1つに結合していることを示し、次の段階は、これらのいわゆる構成要素の陽性群が特異的結合を含むかどうか、または結合がタグ結合試薬に対するものであるか、もしくは色素産生基質のいくらかの非特異的活性化にすぎないかどうかを判定することである。これを達成するために、陽性であった構成要素を、受容体サブユニットへの特異的結合段階を行わずにスクリーニングする。これらの陽性であった構成要素がここで陰性になるか、または混合物中の陽性固相に関してシグナルの著しい低減を示す場合、これらはスクリーニングにおける真の陽性ヒットであると考えられる。次いで、これらの真に陽性である構成要素を再合成にかける。この再合成において、特異的結合分子を作製するための最初の化学段階は不明であるが、化合物合成の最後の化学結合段階は、構成要素群を構築する最後の化学段階を構成するため、この段階だけは公知である。陽性区分の再合成中には、最後の化学結合の前の化学段階を最初の合成と同様に実施するが、固相は最終の化学結合のためにプールおよび分割せず別々のプールとして維持し、次いでその区分に対して公知の化学結合段階にかける。この再合成により、最後の2つの化学結合段階が公知の、新しい一連の固相化合物プールが形成されることになる。この新しい一連の固相化合物プールを、最初のスクリーニングと同様にスクリーニングし、陽性プールを以前の結合特異性の場合と同様にチェックして、陽性プールを同定する。ここで、陽性プールは、受容体サブユニットに特異的に結合する化合物の生成の最後の2段階によるプールの再合成を可能にする。次いで、陽性プールを、直前に述べた再合成およびスクリーニングの同じサイクルにかけるが、ここで最後の2つの化学結合段階は公知であり、プールは最後の公知の段階の前に個別に維持される。この様式で、受容体サブユニットに結合しうる特異的化合物の合成を化学物質ライブラリからデコンボリューションして同定する。   In another method, soluble substrates can be used and screened using an ELISA plate reader, visual or other spectrophotometric methods. In its simplest form, various components from the library are visually screened looking for beads that are colored enzymatically on the chromogenic substrate. These colored beads show that the receptor subunit is bound to one of the compounds within the constituency group, the next step is that the positive group of these so-called constituents contains specific binding. Or whether the binding is to a tag binding reagent or is only some non-specific activation of the chromogenic substrate. To achieve this, the positive components are screened without a specific binding step to the receptor subunits. If these positive components become negative here or show a significant reduction in signal for the positive solid phase in the mixture, then they are considered to be true positive hits in the screen. These truly positive components are then subjected to resynthesis. In this resynthesis, the first chemical step to make the specific binding molecule is unknown, but the last chemical binding step of compound synthesis constitutes the last chemical step to build up the building blocks. Only the steps are known. During the resynthesis of the positive section, the chemical steps before the last chemical bond are performed as for the first synthesis, but the solid phase is kept as a pool and a non-split separate pool for the final chemical bond. , Then subjected to the known chemical bonding steps for that section. This resynthesis will result in the formation of a new set of solid phase compound pools with the last two chemical coupling steps known. This new set of solid phase compound pools is screened as in the initial screen and the positive pools are checked as for previous binding specificities to identify positive pools. Here, the positive pool allows resynthesis of the pool by the last two steps of production of compounds that specifically bind to the receptor subunit. The positive pool is then subjected to the same cycle of resynthesis and screening just described, where the last two chemical coupling steps are known and the pools are maintained individually before the last known step. . In this manner, the synthesis of specific compounds capable of binding the receptor subunits is deconvoluted from the chemical library and identified.

別の方法においては、陽性固相をスクリーニング物から取り出し、回収する。次いで、これらを切断反応にかけ、それにより固相から特異的化学物質を取り出し、続いて様々な化学種を、個々の化合物を分離するためのGCと、続く分子量を求めるためのMSを用いて分析する。この情報を、用いた合成法と共に用いて、化合物の同一性を決定する。これらの様々な候補となる特異的結合分子を決定した後、次いでこれらを再合成し、結合検定にかけて、これらが陽性固相をもたらす特異的化合物であるかどうかをチェックする。   In another method, the positive solid phase is removed from the screen and collected. These are then subjected to a cleavage reaction, which removes the specific chemical from the solid phase, followed by analysis of various chemical species using GC to separate individual compounds and subsequent MS to determine molecular weight. To do. This information is used with the synthetic method used to determine the identity of the compound. After determining these various candidate specific binding molecules, they are then resynthesized and subjected to a binding assay to check if they are specific compounds leading to a positive solid phase.

ユビキチンリガーゼ結合部分のスクリーニング
当技術分野において公知の方法およびプロトコルに従ってのこのスクリーニング作業により、ユビキチンリガーゼに結合する本発明の化合物の同定が可能になる。ここですでに同定したこれらの化合物は、本発明の化合物の開発の基礎を形成する。次いで、これらの化合物を、固相化学の開発において用いるリンカー基の使用に基づき、さらなる化学反応にかける。このリンカー基に、様々なユビキチンリガーゼ結合部分および/またはタンパク質結合部分を、一般には縮合反応または他の反応を通じて付加して、リガンドをユビキチンリガーゼ結合部分またはタンパク質結合部分に結合する。これらの反応は当技術分野において周知である。リンカー基の誘導体化は当技術分野において周知で、リンカー基のいずれか、または両方の末端に求核基（例えば、アルコール、アミン、チオールまたは他の求核基）または求電子基（例えば、エステル、カルボン酸、ハロゲン化アシル、ハロゲンなど）を提供することで構成され得、これらを用いてリンカーに、適切に修飾したULM基および/またはPTM基を縮合して共有結合を生じてもよい。この化学の最終段階は本発明の化合物を生じる。次いで、本発明の化合物を分析にかけて、どの個々のユビキチンリガーゼ結合部分要素を有する、化学物質ライブラリスクリーニングからのどの化合物が、標的タンパク質の標的ユビキチン化および/または分解において最も有効に機能しうるかを判定する。ユビキチンリガーゼ結合部分は、本明細書における以下の実施例の項で別に記載する方法によって判定してもよい。加えて、本発明の化合物を哺乳動物の組織培養系において試験することもでき、ここで標的タンパク質は完全なまま、または改変した断片として発現される。そのような哺乳動物の組織培養系において、標的タンパク質のレベルに対する化合物の効果を、哺乳動物組織培養試験系の構築中に標的タンパク質の組換え発現に組み込むことができるタグ配列を利用することにより判定する。前述のとおりスクリーニングおよび合成した、可能性がある化合物とのインキュベーション中に標的タンパク質のレベルを求めるためにタグ配列を用いる。タグ配列についてのこの検定は、例えば、ウェスタンブロットの形を取るか、またはELISAを介して行うことができる。使用する価値のある他のタグは、緑色蛍光タンパク質に基づくもので、これにより生きている細胞および/または生物におけるタンパク質レベルの分析が可能になる。 Screening for Ubiquitin Ligase Binding Moiety This screening procedure according to methods and protocols known in the art allows the identification of compounds of the invention that bind ubiquitin ligase. These compounds already identified here form the basis for the development of the compounds of the invention. These compounds are then subjected to further chemical reactions based on the use of linker groups used in the development of solid phase chemistry. To this linker group, various ubiquitin ligase and / or protein binding moieties are added, generally through condensation reactions or other reactions, to attach the ligand to the ubiquitin ligase or protein binding moiety. These reactions are well known in the art. Derivatization of linker groups is well known in the art and is either a nucleophilic group (eg, alcohol, amine, thiol or other nucleophile) or an electrophilic group (eg, ester) at either or both termini of the linker group. , Carboxylic acids, acyl halides, halogens, etc.), which may be used to condense appropriately modified ULM and / or PTM groups to the linker to form a covalent bond. The final step in this chemistry gives rise to the compounds of this invention. The compounds of the invention are then analyzed to determine which individual ubiquitin ligase binding sub-elements from the chemical library screen may function most effectively in targeted ubiquitination and / or degradation of the target protein. To do. Ubiquitin ligase binding moieties may be determined by the methods described elsewhere herein below in the Examples section. In addition, the compounds of the invention can be tested in mammalian tissue culture systems where the target protein is expressed intact or as a modified fragment. In such mammalian tissue culture systems, the effect of the compound on the level of the target protein is determined by utilizing a tag sequence that can be incorporated into the recombinant expression of the target protein during the construction of the mammalian tissue culture test system. To do. The tag sequence is used to determine the level of target protein during incubation with potential compounds screened and synthesized as described above. This assay for tag sequences can take the form of, for example, a Western blot, or can be performed via ELISA. Another tag of value to use is based on green fluorescent protein, which allows analysis of protein levels in living cells and / or organisms.

次いで、試験系において最適な活性を示す化合物は、薬物開発の次のステージのための基礎を形成することになる。この次のステージにおいて、これらの選択した化合物を認識された薬物開発経路にかける。薬物開発経路は、化合物をヒトでの試験について考慮する前に、動物モデルにおけるバイオアベイラビリティ；毒性学、薬理学および有効性を含む一連の因子を評価することによって、化合物の潜在的価値を判定する。   The compounds that show optimal activity in the test system will then form the basis for the next stage of drug development. In this next stage, these selected compounds are subject to recognized drug development pathways. The drug development pathway determines the potential value of a compound by assessing a series of factors, including bioavailability in animal models; toxicology, pharmacology and efficacy, before considering the compound for testing in humans. .

タンパク質レベルの制御
本発明は、細胞によるタンパク質レベルの制御の方法にも関する。これは、インビボでの標的タンパク質の分解が、好ましくは特定の治療的利益が得られるよう、生物系におけるタンパク質の量の制御をもたらすように、特定の標的タンパク質と相互作用することが公知の、本発明の化合物の使用に基づいている。 Control of Protein Level The present invention also relates to a method of controlling protein level by a cell. This is known to interact with a particular target protein such that degradation of the target protein in vivo preferably results in control of the amount of the protein in the biological system, so as to obtain a particular therapeutic benefit, It is based on the use of the compounds according to the invention.

以下の実施例は、本発明の記載を助けるために用いるが、いかなる様式でも本発明を制限すると理解されるべきではない。   The following examples are used to help describe the invention, but should not be understood as limiting the invention in any way.

第一組
HIF-1α上のHyp564残基がVHLとの重要な相互作用を形成し14、HIF-1α結合にとって非常に重要である15ため、本発明者らは当初、VHL/HIF-1α相互作用の小分子阻害剤を、ヒドロキシプロリン（Hyp）を出発点として用いて、合理的に設計しうるとの仮説を立てた。本発明者らは、もっともらしいヒドロキシプロリン類縁体の選択を誘導するために、新規設計ソフトウェアBOMBを用いた16。1および2を合成して、HIFペプチド（549〜582）に結合したVHLの構造中で観察される結晶学的な水と相互作用するよう配置したイソキサゾール部分14およびTyr98の側鎖に沿って積み重なったベンジル基を特徴とする、有望な設計を試験した。それらのVHLに結合する能力を、蛍光偏光（FP）を用いて、蛍光HIF-1αペプチドの競合により測定した17。両方とも、高濃度ではあったが、蛍光ペプチドに取って代わることができた（表1A）。一方、より小さい3は蛍光ペプチドに完全に取って代わることはできなかった。WaterLOGSYおよび飽和移動差（STD）NMRの使用を通じて観察されたVHLへの結合。ヒドロキシプロリン単独の場合結合は観察されなかったため、これは本発明者らが最小のファルマコフォアを同定したことを示唆していた（図2参照）。 First group
15 for Hyp564 residues on HIF-l [alpha] is very important to form an important interactions and 14, HIF-l [alpha] binding to VHL, the present inventors have initially small in VHL / HIF-1α interaction It was hypothesized that a molecular inhibitor could be rationally designed using hydroxyproline (Hyp) as a starting point. We used the newly designed software BOMB to guide the selection of plausible hydroxyproline analogs 16 . 1 and 2 were synthesized and stacked along the side chain of isoxazole moiety 14 and Tyr98 arranged to interact with crystallographic water observed in the structure of VHL bound to HIF peptide (549-582). A promising design featuring a benzyl group was tested. Their ability to bind VHL was measured by competition for fluorescent HIF-1α peptides using fluorescence polarization (FP) 17 . Both were able to replace fluorescent peptides, albeit at high concentrations (Table 1A). On the other hand, the smaller 3 could not completely replace the fluorescent peptide. Binding to VHL observed through the use of WaterLOGSY and Saturation Transfer Difference (STD) NMR. No binding was observed with hydroxyproline alone, suggesting that we identified the smallest pharmacophore (see Figure 2).

（表１Ａ）VHLへの初期リガンドの結合

Figure 2020063314
a平均IC50値は3つの独立の試行をそれぞれ三つ組で行って求めた。 (Table 1A) Binding of early ligands to VHL
Figure 2020063314
a mean The IC 50 values were determined by performing in triplicate three independent trials, respectively.

これらの初期の結果に勇気づけられ、本発明者らは我々のVHLリガンドの親和性を、1のベンジルアミン部分を改変する一方、メチル-イソキサゾールフラグメントを維持することにより高めようとした。類縁体を迅速に生成するために、発明者らはFmoc-Hyp-Oアリルのワング樹脂への結合を含む、固相合成を開発した18。Fmoc脱保護、3-メチル-5-イソキサゾール酢酸との結合、続くアリルエステル脱保護および様々なアミンとの結合、ならびにその後のトリフルオロ酢酸による切断により、VHLリガンドを迅速に生成することになった（スキーム1）19、20。次いで、これらのリガンドを、HIFペプチドFP置換検定を用いて、VHLに結合するそれらの能力について試験した。 Encouraged by these early results, we sought to increase the affinity of our VHL ligands by modifying the benzylamine moiety of 1 while maintaining the methyl-isoxazole fragment. To rapidly generate analogs, the inventors have developed solid phase synthesis involving the attachment of Fmoc-Hyp-O allyl to Wang resin 18 . Fmoc deprotection, conjugation with 3-methyl-5-isoxazole acetic acid, followed by allyl ester deprotection and conjugation with various amines, followed by cleavage with trifluoroacetic acid resulted in rapid generation of VHL ligand. (Scheme 1) 19, 20 . These ligands were then tested for their ability to bind VHL using the HIF peptide FP displacement assay.

様々なハロゲン化ベンジルアミンの組み込みは、パラ置換で最も高い親和性が得られること、および塩化物と臭化物との間に親和性の差はわずかしかないが、対応するフッ化物の効力は低いことを示した。発明者らは、エステル、ニトロ基、ニトリル、およびケトンなどの電子吸引基による置換は、電子供与性のメトキシおよびt-ブチル置換基による置換よりも効力の高いリガンドを生じることも見いだした。分子動力学によるシミュレーションは、Arg107は柔軟であり、パラ位のより嵩高い基に適応しうることを示唆していた。したがって、発明者らは、ベンジルアミン部分のパラ位に、より大きい複素環式置換基を考慮して15を合成し、これは4.1μMのIC50値で結合することが判明した（以下の表2）。 Incorporation of various halogenated benzylamines results in the highest affinity for para-substitution and only a small difference in affinity between chloride and bromide but the potency of the corresponding fluorides is low. showed that. The inventors have also found that substitution with electron withdrawing groups such as esters, nitro groups, nitriles, and ketones results in more potent ligands than with electron donating methoxy and t-butyl substituents. Simulations by molecular dynamics suggested that Arg107 was flexible and could adapt to the bulkier groups in the para position. We therefore synthesized 15 in the para position of the benzylamine moiety, taking into account the larger heterocyclic substituents, which were found to bind with an IC 50 value of 4.1 μM (Table below). 2).

蛍光偏光検定
VCB上のHIF1α結合部位に対してVHLリガンドが競合する能力を、文献中に記載されている蛍光偏光競合検定を通じて判定した（Buckley et al. JACS, 2012, 134, 4465-4468）。 Fluorescence polarization assay
The ability of VHL ligands to compete for HIF1α binding sites on VCB was determined through the fluorescence polarization competition assay described in the literature (Buckley et al. JACS, 2012, 134, 4465-4468).

（表２）親和性の表-ほとんどの化合物は約200マイクロモル以下の範囲内で活性を示した

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(Table 2) Affinity table-Most compounds showed activity in the range below about 200 micromolar
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合成法
一般化学
すべての反応を、特に記載がないかぎり、ゴム栓付きの、乾燥器乾燥または火炎乾燥したガラス器具内で、窒素の陽圧下で実施した。空気および水分に感受性の液体はシリンジまたはカニューレで移した。THFはナトリウム/ベンゾフェノンから蒸溜した。ジクロロメタンは水素化カルシウムから蒸溜した。分析用薄層クロマトグラフィ（TLC）は、シリカゲルをあらかじめコーティングした（0.25mm）ガラスプレートを用いて実施した。TLCプレートはUV光（UV）またはKMnO4への曝露によって可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィはシリカゲル60（230〜400メッシュ、Merck）および示した溶媒を用いて実施した。 Synthetic Methods General Chemistry All reactions were performed under positive pressure of nitrogen in oven-dried or flame-dried glassware with rubber stoppers unless otherwise noted. Air and moisture sensitive liquids were transferred by syringe or cannula. THF was distilled from sodium / benzophenone. Dichloromethane was distilled from calcium hydride. Analytical thin layer chromatography (TLC) was performed using silica gel precoated (0.25 mm) glass plates. TLC plates were visualized by exposure to UV light (UV) or KMnO 4 . Flash column chromatography was performed using silica gel 60 (230-400 mesh, Merck) and the indicated solvents.

1Hおよび13CスペクトルはBruker Avance DPX-500またはBruker Avance DPX- 400 NMR分光計で記録した。1H NMRスペクトルは以下のとおりに表す：化学シフト、多重度（s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、m＝多重線、br＝広幅）、積分、およびカップリング定数（J(Hz)）。1H NMRの化学シフトはCDCl3（7.26ppm）、d6-DMSO（2.50ppm）およびd4-MeOD（3.31ppm）に対して報告する。13C NMRはCDCl3の中心線（77.16ppm）、d6-DMSO（39.52ppm）およびd4-MeOD（49.00 ppm）に対して記録した。ほとんどの場合、主となる回転異性体のピークのみを報告する。質量スペクトルはPerkin-Elmer API 150 EX分光計を用いて得た。精製した試料のMALDI-TOF分析はVoyager-DE-PRO 6268（Applied Biosystems）で、シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックスを用いて実施した。特に記載がないかぎり、HPLCはDynamax UV-1吸光度検出器およびYMC-Pack ODS-AM調製用カラム（250×20mm、粒径5μm、孔径12nm）に接続したDynamax SD200溶媒送達装置を用いて実施した。一定の0.1％TFAを含む、H2O中20％〜100％MeCNの直線勾配で40分かけて溶出した。
化学合成の一般法
以下の8つの一般化学合成法（本明細書において以下に記載する、方法A〜Fならびに固相合成AおよびB）を、前記表2の親和性の表に示す、本発明の多くの化合物を合成するために提供する。各方法は特定の化合物に関して提示し、その合成の詳細は本明細書において前述している。番号を付けた化合物はすべて、本明細書において以下に示す直接的方法を用いて比較的容易に合成しうる。特定の場合に、本明細書において別に開示するいくつかの他の化合物を合成するためのテンプレートとして役立ちうるようにその情報を提示するために、特定の好ましい態様のためのさらなる合成の詳細を提供する。 1 H and 13 C spectra were recorded on a Bruker Avance DPX-500 or Bruker Avance DPX-400 NMR spectrometer. 1 H NMR spectra are represented as follows: chemical shift, multiplicity (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad), integral. , And the coupling constant (J (Hz)). 1 H NMR chemical shifts are reported for CDCl 3 (7.26 ppm), d 6 -DMSO (2.50 ppm) and d 4 -MeOD (3.31 ppm). 13 C NMR was recorded for the CDCl 3 centerline (77.16 ppm), d 6 -DMSO (39.52 ppm) and d 4 -MeOD (49.00 ppm). In most cases, only the major rotamer peak is reported. Mass spectra were obtained using a Perkin-Elmer API 150 EX spectrometer. MALDI-TOF analysis of purified samples was performed on a Voyager-DE-PRO 6268 (Applied Biosystems) using a cyano-4-hydroxycinnamic acid matrix. Unless otherwise stated, HPLC was performed using a Dynamax SD200 solvent delivery system connected to a Dynamax UV-1 Absorbance Detector and YMC-Pack ODS-AM preparative column (250 x 20 mm, particle size 5 μm, pore size 12 nm). . Including certain 0.1% TFA, and eluted over 40 min with a linear gradient of in H 2 O 20% ~100% MeCN.
General Methods of Chemical Synthesis The following eight general chemical synthetic methods (Methods A to F and solid phase synthesis A and B, described herein below) are shown in the affinity table of Table 2 above. Many compounds are provided for synthesis. Each method is presented with respect to a particular compound, the details of its synthesis have been previously described herein. All numbered compounds can be synthesized relatively easily using the direct methods set forth herein below. In certain cases, further synthetic details are provided for certain preferred embodiments in order to present that information so that it may serve as a template for the synthesis of some of the other compounds disclosed elsewhere herein. To do.

A

Figure 2020063314
一例として、以下に示す表IIの化合物VL133の合成を参照されたい。 A
Figure 2020063314
As an example, see the synthesis of compound VL133 in Table II below.

B

Figure 2020063314
ヒドロキシル基の保護を含む、表IIのVL116の一般合成を参照されたい。 B
Figure 2020063314
See the general synthesis of VL116 in Table II, including protection of the hydroxyl group.

C

Figure 2020063314
以下に記載する表IIの化合物VL156の一般合成を参照されたい。 C
Figure 2020063314
See the general synthesis of compound VL156 in Table II below.

D

Figure 2020063314
以下に記載する表IIの化合物VL217の一般合成を参照されたい。 D
Figure 2020063314
See the general synthesis of compound VL217 in Table II, described below.

E

Figure 2020063314
以下に記載する表IIのVL219の一般合成を参照されたい。 E
Figure 2020063314
See the general synthesis of VL219 in Table II below.

F

Figure 2020063314
方法Fは方法C、DおよびEを包含し、市販のアミンを通じて進行する一般法である。 F
Figure 2020063314
Method F includes Methods C, D and E and is a general method that proceeds through commercially available amines.

上に示す一般合成法に従い、また以前に記載されたとおり、以下の化合物が類推によって合成される。

Figure 2020063314
Following the general synthetic methods set out above and as previously described, the following compounds are synthesized by analogy.
Figure 2020063314

(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-((9H-フルオレン-9-イル)メチル)2-アリル（Fmoc-Hyp(OtBu)-Oアリル）

Figure 2020063314
Fmoc-Hyp(OtBu)OH（24.9g、60.8mmol、1当量）をDMF（300mL）に室温で溶解した。炭酸水素ナトリウム（12.8g、152mmol、2.5当量）と、続いて臭化アリル（25.3mL、300mmol、4.9当量）を加えた。溶液に空気冷却器を取り付け、50℃で20時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、1M HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した15。カラムクロマトグラフィ（15〜33％EtOAc/ヘキサン）で精製して、Fmoc-Hyp(OtBu)Oアリル（23.42g、52.1mmol、86％）をわずかに黄色の油状物で得た。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4- (tert-Butoxy) pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-((9H-fluoren-9-yl) methyl) 2-allyl (Fmoc-Hyp (OtBu) -Oallyl)
Figure 2020063314
Fmoc-Hyp (OtBu) OH (24.9g, 60.8mmol, 1eq) was dissolved in DMF (300mL) at room temperature. Sodium bicarbonate (12.8 g, 152 mmol, 2.5 eq) was added followed by allyl bromide (25.3 mL, 300 mmol, 4.9 eq). The solution was fitted with an air condenser and heated at 50 ° C. for 20 hours. It was then cooled to room temperature, diluted with EtOAc and washed with 1M aq HCl, saturated sodium bicarbonate, water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated 15 . Purification by column chromatography (15-33% EtOAc / hexane) gave Fmoc-Hyp (OtBu) O allyl (23.42 g, 52.1 mmol, 86%) as a slightly yellow oil.
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-((9H-フルオレン-9-イル)メチル)2-アリル（Fmoc-Hyp(OH)-Oアリル）

Figure 2020063314
Fmoc-Hyp(OtBu)-Oアリル（23.42g、52.1mmol）をDCM（306mL）に室温で溶解した。TFA（54mL、15体積％）を加え、溶液を13時間撹拌した。溶液を水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えて中和し、DCMで2回とEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（30〜80％EtOAc/ヘキサン）で精製して、Fmoc-Hyp(OH)-Oアリルを帯黄色油状物で得た（16.7g、42.4mmol、81％）。1Hおよび13C NMRスペクトルは文献中に報告されているものに一致した16。 (2S, 4R) -4-Hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-((9H-fluoren-9-yl) methyl) 2-allyl (Fmoc-Hyp (OH) -Oallyl)
Figure 2020063314
Fmoc-Hyp (OtBu) -O allyl (23.42 g, 52.1 mmol) was dissolved in DCM (306 mL) at room temperature. TFA (54 mL, 15 vol%) was added and the solution was stirred for 13 hours. The solution was poured into water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was slowly added to neutralize, and the mixture was extracted twice with DCM and once with EtOAc. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Purification by column chromatography (30-80% EtOAc / hexanes) gave Fmoc-Hyp (OH) -O allyl as a yellowish oil (16.7g, 42.4mmol, 81%). 1 H and 13 C NMR spectra were consistent with those reported in the literature 16 .

Figure 2020063314
Figure 2020063314

Fmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル

Figure 2020063314
ワング樹脂（12.1g、1.1mmol/gローディング、13.3mmol、1当量）をガラス反応容器中、DCM（90mL）で膨潤させ、4℃に冷却した。トリクロロアセトニトリル（20mL、200mmol、15当量）を加え、続いてDBU（3mL、20mmol、1.5当量）を3回に分け、3分かけて加え、添加の間に反応容器を手で振盪した。反応容器を4℃で1時間旋回させ、次いでDCM、DMSO、THFと、次いでDCMで2回、室温で洗浄した17。次いで、DCM（40mL）およびTHF（40mL）中のFmoc-Hyp(OH)-Oアリル（26.15g、66.5mmol、5当量）の溶液を加え、30分間振盪し、次いでDCMで2回、DCMで3回と、次いでMeOHで2回の後、DCMで洗浄した。最初のDCM洗液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（33％〜80％EtOAc）で精製して、Fmoc-Hyp(OH)-Oアリル出発原料を回収した（21.51g、54.67mmol、82％）。樹脂を風乾し、次いで減圧下で乾燥して、15.5gのFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリルを得た18。樹脂のローディングは質量の増加に基づき0.53mmol/gと推定した。 Fmoc-Hyp (O Wang) -O Allyl
Figure 2020063314
Wang resin (12.1 g, 1.1 mmol / g loading, 13.3 mmol, 1 eq) was swollen with DCM (90 mL) in a glass reaction vessel and cooled to 4 ° C. Trichloroacetonitrile (20 mL, 200 mmol, 15 eq) was added, followed by DBU (3 mL, 20 mmol, 1.5 eq) in 3 portions, added over 3 min, and the reaction vessel was shaken by hand between additions. The reaction vessel was swirled at 4 ° C. for 1 hour, then washed with DCM, DMSO, THF, then twice with DCM at room temperature 17 . Then a solution of Fmoc-Hyp (OH) -O allyl (26.15 g, 66.5 mmol, 5 eq) in DCM (40 mL) and THF (40 mL) was added, shaken for 30 min, then twice with DCM, DCM. Wash 3 times followed by MeOH and then DCM. The first DCM wash was concentrated and purified by column chromatography (33% -80% EtOAc) to recover the Fmoc-Hyp (OH) -O allyl starting material (21.51 g, 54.67 mmol, 82%). The resin was air dried and then dried under reduced pressure to give 15.5 g of Fmoc-Hyp (O wang) -O allyl 18 . The resin loading was estimated to be 0.53 mmol / g based on the increase in mass.

Figure 2020063314
Figure 2020063314

固相合成一般法A
Fmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（1当量）をDMFで膨潤させ、次いでDMF中20％ピペリジンと30分間反応させた。次いで、樹脂をピペリジンで1回洗浄し、再度20％ピペリジンと30分間反応させて、完全な脱保護を確実にした。次いで、樹脂をDMFで2回と、MeOHで1回の後、DCMで洗浄した。得られた遊離アミンを、次いで、DMF中3-メチル-5-イソキサゾール酢酸（4当量）、PyBOP（4当量）HOBt（4当量）およびDIPEA（7当量）と4時間結合させた。次いで、樹脂をDMFで3回と、MeOHで2回の後、DCMで洗浄した。次いで、樹脂を新しく蒸留したDCMで膨潤させ、Pd(PPh3)4（0.1当量）およびPhSiH3（10当量）と30分間反応させた。次いで、樹脂をDCMで1回洗浄し、蒸留したDCM中、Pd(PPh3)4（0.1当量）およびPhSiH3（10当量）と30分間再度反応させ、その後樹脂をDMFで2回とMeOHで1回の後、DCMで洗浄した。得られたカルボン酸を、次いで、DMF中、適切なアミン（または適切なアミンの塩）、RNH2（4当量）と、PyBOP（4当量）、HOBt（4当量）およびDIPEA（遊離アミンの7当量、アミン塩の8当量）により4時間結合させた。次いで、樹脂をDMFで5回、MeOHで3回と、DCMで5回洗浄した。次いで、樹脂をDCM中20％TFAと2時間反応させた。次いで、反応混合物を排出し、樹脂をDCMで洗浄した。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（MeOH/DCM中1％〜10％0.5M NH3またはDCM中1％〜10％MeOH）で精製して、所望のVHLリガンドを得た。 Solid Phase Synthesis General Method A
Fmoc-Hyp (O wang) -O allyl resin (1 eq) was swollen with DMF and then reacted with 20% piperidine in DMF for 30 minutes. The resin was then washed once with piperidine and again reacted with 20% piperidine for 30 minutes to ensure complete deprotection. The resin was then washed twice with DMF, once with MeOH and then DCM. The resulting free amine was then coupled with 3-methyl-5-isoxazoleacetic acid (4 eq), PyBOP (4 eq) HOBt (4 eq) and DIPEA (7 eq) in DMF for 4 h. The resin was then washed 3 times with DMF, 2 times with MeOH and then with DCM. Then swollen in freshly distilled DCM the resin, Pd was (PPh 3) 4 is reacted (0.1 eq) and PhSiH 3 (10 equiv) and 30 min. The resin was then washed once with DCM and re-reacted with Pd (PPh 3 ) 4 (0.1 eq) and PhSiH 3 (10 eq) in distilled DCM for 30 min, after which the resin was twice with DMF and MeOH. After one time, it was washed with DCM. The resulting carboxylic acid was then combined with the appropriate amine (or salt of the appropriate amine), RNH 2 (4 eq), PyBOP (4 eq), HOBt (4 eq) and DIPEA (7 eq of free amine) in DMF. Equivalent, 8 equivalents of amine salt) for 4 hours. The resin was then washed 5 times with DMF, 3 times with MeOH and 5 times with DCM. The resin was then reacted with 20% TFA in DCM for 2 hours. The reaction mixture was then drained and the resin washed with DCM. Concentrated in vacuo and purified by column chromatography (MeOH / 1% ~10% 0.5M NH 3 or 1% to 10% MeOH in DCM in DCM), to give the desired VHL ligand.

Figure 2020063314
Figure 2020063314

固相合成一般法B
簡単に言うと、Fmoc-Hyp-(Oワング)-Oアリル樹脂（1当量）を新しく蒸留したDCMで膨潤させ、Pd(PPh3)4（0.1当量）およびPhSiH3（10当量）と30分間反応させた。次いで、樹脂をDCMで1回洗浄し、蒸留したDCM中、Pd(PPh3)4（0.1当量）およびPhSiH3（10当量）と30分間再度反応させ、その後樹脂をDMFで2回とMeOHで1回の後、DCMで洗浄した。得られたカルボン酸を、次いで、DMF中、4-クロロベンジルアミン（4当量）、PyBOP（4当量）、HOBt（4当量）およびDIPEA（7当量）と4時間結合させた。次いで、樹脂をDMF中20％ピペリジンと30分間反応させた。次いで、樹脂をDMFで1回洗浄し、再度20％ピペリジンと30分間反応させて、完全な脱保護を確実にした。次いで、樹脂をDMF中、適切なカルボン酸（RCO2H、4当量）、PyBOP（4当量）、HOBt（4当量）およびDIPEA（7当量）と4時間結合させた。次いで、樹脂をDMFで4回と、メタノールで2回の後、DCMで洗浄した。次いで、樹脂をDCM中20％TFAと2時間反応させた。次いで、反応混合物を排出し、樹脂をDCMで洗浄した。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（MeOH/DCM中1％〜10％0.5M NH3またはDCM中1％〜10％MeOH）で精製して、所望のVHLリガンドを得た。収率は樹脂のローディングに基づいており、これはその質量の変化に基づいて推定した。 General solid phase synthesis B
Briefly, Fmoc-Hyp- (O Wang) -O allyl resin (1 eq) was swollen with freshly distilled DCM and treated with Pd (PPh 3 ) 4 (0.1 eq) and PhSiH 3 (10 eq) for 30 min. It was made to react. The resin was then washed once with DCM and re-reacted with Pd (PPh 3 ) 4 (0.1 eq) and PhSiH 3 (10 eq) in distilled DCM for 30 min, after which the resin was twice with DMF and MeOH. After one time, it was washed with DCM. The resulting carboxylic acid was then coupled with 4-chlorobenzylamine (4 eq), PyBOP (4 eq), HOBt (4 eq) and DIPEA (7 eq) in DMF for 4 hours. The resin was then reacted with 20% piperidine in DMF for 30 minutes. The resin was then washed once with DMF and reacted again with 20% piperidine for 30 minutes to ensure complete deprotection. The resin was then coupled with the appropriate carboxylic acid (RCO 2 H, 4 eq), PyBOP (4 eq), HOBt (4 eq) and DIPEA (7 eq) in DMF for 4 hours. The resin was then washed 4 times with DMF, 2 times with methanol and then with DCM. The resin was then reacted with 20% TFA in DCM for 2 hours. The reaction mixture was then drained and the resin washed with DCM. Concentrated in vacuo and purified by column chromatography (MeOH / 1% ~10% 0.5M NH 3 or 1% to 10% MeOH in DCM in DCM), to give the desired VHL ligand. The yield was based on resin loading, which was estimated based on the change in its mass.

Figure 2020063314
Figure 2020063314

4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（Boc-Amb-N(OMe)Me）

Figure 2020063314
Boc-Amb-OH（2.55g、10.16mmol、1当量）をDCM（68mL）に溶解し、氷浴中で4℃まで冷却した。EDC（2.34g、12.2mmol、1.2当量）、HOBt（1.65g、12.2mmol、1.2当量）およびDIPEA（6.2mL、35.6mmol、3.5当量）を加えた。溶液を30分間撹拌し、次いでN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.09g、11.2mmol、1.1当量）を加えた。溶液を室温までゆっくり加温し、21時間後、食塩水中に注ぎ、少量のクロロホルムで得られた乳濁液を分離した。分離後、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（40〜75％EtOAc/ヘキサン）で精製して、無色油状物を得た（2.45g、8.33mmol、82％）。
Figure 2020063314
。 Tert-Butyl 4- (methoxy (methyl) carbamoyl) benzylcarbamate (Boc-Amb-N (OMe) Me)
Figure 2020063314
Boc-Amb-OH (2.55g, 10.16mmol, 1eq) was dissolved in DCM (68mL) and cooled to 4 ° C in an ice bath. EDC (2.34g, 12.2mmol, 1.2eq), HOBt (1.65g, 12.2mmol, 1.2eq) and DIPEA (6.2mL, 35.6mmol, 3.5eq) were added. The solution was stirred for 30 minutes and then N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.09 g, 11.2 mmol, 1.1 eq) was added. The solution was slowly warmed to room temperature and after 21 hours poured into brine and the resulting emulsion was separated with a small amount of chloroform. After separation, the aqueous layer was extracted twice with EtOAc. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Purification by column chromatography (40-75% EtOAc / hexane) gave a colorless oil (2.45g, 8.33mmol, 82%).
Figure 2020063314
.

4-ホルミルベンジルカルバミン酸tert-ブチル（Boc-Amb-H）

Figure 2020063314
Boc-Amb-N(OMe)Me（2.45g、8.33mmol、1当量）をTHF（83mL）に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（0.41g、10.83mmol、1.3当量）を2回に分けて5分間で加えた。50分後、懸濁液を氷浴中で4℃まで加温した。3.5時間後、TLC（10％硫酸水素カリウムおよびEtOAc、50％EtOAc/ヘキサン中での簡易後処理）により反応が完了したと思われ、10％硫酸水素カリウムを4℃でゆっくり加えることにより反応停止した。混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。THFのほとんどを減圧下で除去し、混合物を水で希釈し,EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（40〜50％EtOAc/ヘキサン）で精製して、Boc-Amb-Hを白色固体で得た（1.66g、7.1mmol、85％）。
Figure 2020063314
。 Tert-Butyl 4-formylbenzylcarbamate (Boc-Amb-H)
Figure 2020063314
Boc-Amb-N (OMe) Me (2.45g, 8.33mmol, 1eq) was dissolved in THF (83mL) and cooled to -78 ° C in a dry ice / acetone bath. Lithium aluminum hydride (0.41g, 10.83mmol, 1.3eq) was added in two portions over 5 minutes. After 50 minutes, the suspension was warmed to 4 ° C in an ice bath. After 3.5 hours the reaction was deemed complete by TLC (10% potassium bisulfate and EtOAc, 50% EtOAc / Hexane in hexane) and quenched by slow addition of 10% potassium bisulfate at 4 ° C. did. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. Most of the THF was removed under reduced pressure, the mixture was diluted with water and extracted 3 times with EtOAc. The combined organic layers were washed once with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification by column chromatography (40-50% EtOAc / hexane) gave Boc-Amb-H as a white solid (1.66g, 7.1mmol, 85%).
Figure 2020063314
.

4-(オキサゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
炭酸カリウム（0.13g、0.94mmol、1.2当量）およびイソシアン化トルエンスルホニルメチル（0.184g、0.94mmol、1.2当量）をMeOH（7.8mL）に室温で加えた。丸底に還流冷却器を取り付け、45℃に加熱した。15分後、Boc-Amb-H（0.1835g、0.78mmol、1当量）を加え、混合物を75℃で3時間加熱し、次いで室温まで冷却した。MeOHを減圧下で除去し、粗製材料をEtOAcおよび飽和炭酸ナトリウムと水の1：2混合物に懸濁し、分離した。次いで、水層をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（20〜35％EtOAc/ヘキサン）で精製して、白色固体を得た。
Figure 2020063314
。 Tert-Butyl 4- (oxazol-5-yl) benzylcarbamate
Figure 2020063314
Potassium carbonate (0.13 g, 0.94 mmol, 1.2 eq) and toluenesulfonylmethyl isocyanide (0.184 g, 0.94 mmol, 1.2 eq) were added to MeOH (7.8 mL) at room temperature. A round bottom was equipped with a reflux condenser and heated to 45 ° C. After 15 minutes, Boc-Amb-H (0.1835g, 0.78mmol, 1eq) was added and the mixture heated at 75 ° C for 3 hours then cooled to room temperature. MeOH was removed under reduced pressure and the crude material was suspended in EtOAc and a 1: 2 mixture of saturated sodium carbonate and water and separated. The aqueous layer was then extracted once with EtOAc. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Purification by column chromatography (20-35% EtOAc / hexane) gave a white solid.
Figure 2020063314
.

(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミントリフルオロ酢酸塩

Figure 2020063314
DCM（40mL）中の4-(オキサゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（1.09g）の溶液にTFA（4mL）を室温で加えた。溶液を16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミンのトリフルオロ酢酸塩（1.984g）をクリーム色固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
Figure 2020063314
。 (4- (oxazol-5-yl) phenyl) methanamine trifluoroacetate
Figure 2020063314
TFA (4 mL) was added at room temperature to a solution of tert-butyl 4- (oxazol-5-yl) benzylcarbamate (1.09 g) in DCM (40 mL). The solution was stirred for 16 hours and concentrated under reduced pressure to give the trifluoroacetate salt of (4- (oxazol-5-yl) phenyl) methanamine (1.984g) as a cream solid which was not further purified. Used for.
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-N-(3-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（VL4）

Figure 2020063314
VL4を一般法Fに従って白色固体として合成した。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -N- (3-Chlorobenzyl) -4-hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxamide (VL4)
Figure 2020063314
VL4 was synthesized as a white solid according to General Method F.
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシフェネチル)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（VL2）

Figure 2020063314
VL2を一般法Fに従って合成した。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4-hydroxyphenethyl) -1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxamide (VL2)
Figure 2020063314
VL2 was synthesized according to general method F.
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（VL26）

Figure 2020063314
VL26を一般法Fに従って合成し、無色油状物で単離した（28mg、0.105mmol、80％）。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-N-methyl-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxamide (VL26)
Figure 2020063314
VL26 was synthesized according to general method F and isolated as a colorless oil (28 mg, 0.105 mmol, 80%).
Figure 2020063314
.

VL34

Figure 2020063314
VL34をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.3mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（14.7mg）。
Figure 2020063314
。 VL34
Figure 2020063314
VL34 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl (0.3 mmol) according to general solid phase synthesis method A. It was isolated as a white solid (14.7 mg).
Figure 2020063314
.

VL28

Figure 2020063314
VL28をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.3mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを黄色固体で単離した（19.1mg）。
Figure 2020063314
。 VL28
Figure 2020063314
VL28 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl (0.3 mmol) according to general solid phase synthesis method A. It was isolated as a yellow solid (19.1 mg).
Figure 2020063314
.

VL21

Figure 2020063314
VL21をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.2mmol）から、固相合成一般法Aを用いて合成した。これを白色固体で単離した（15.9mg）。
Figure 2020063314
。 VL21
Figure 2020063314
VL21 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl (0.2 mmol) using general solid phase synthesis method A. It was isolated as a white solid (15.9 mg).
Figure 2020063314
.

VL20

Figure 2020063314
VL20をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.15mmol）から、固相合成一般法Aを用いて合成した。これを白色固体で単離した（9.9mg）。
Figure 2020063314
。 VL20
Figure 2020063314
VL20 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl (0.15 mmol) using general solid phase synthesis method A. It was isolated as a white solid (9.9 mg).
Figure 2020063314
.

VL29

Figure 2020063314
VL29をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.3mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを淡黄色固体で単離した（16.4mg）。
Figure 2020063314
。 VL29
Figure 2020063314
VL29 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl (0.3 mmol) according to the general solid-phase synthesis method A. It was isolated as a pale yellow solid (16.4mg).
Figure 2020063314
.

VL31

Figure 2020063314
VL31をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.3mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（19.8mg）。
Figure 2020063314
。 VL31
Figure 2020063314
VL31 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl (0.3 mmol) according to the general solid-phase synthesis method A. It was isolated as a white solid (19.8 mg).
Figure 2020063314
.

VL47

Figure 2020063314
VL47をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.156mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（9.1mg）。
Figure 2020063314
。 VL47
Figure 2020063314
VL47 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl (0.156 mmol) according to general solid-phase synthesis method A. It was isolated as a white solid (9.1 mg).
Figure 2020063314
.

VL35

Figure 2020063314
VL35をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.156mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（14.1mg）。
Figure 2020063314
。 VL35
Figure 2020063314
VL35 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl (0.156 mmol) according to the general solid-phase synthesis method A. It was isolated as a white solid (14.1 mg).
Figure 2020063314
.

VL48

Figure 2020063314
VL48をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.156mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（11.4mg）。
Figure 2020063314
。 VL48
Figure 2020063314
VL48 was synthesized from Fmoc-Hyp (O wang) -O allyl (0.156 mmol) according to the general solid-phase synthesis method A. It was isolated as a white solid (11.4 mg).
Figure 2020063314
.

VL88

Figure 2020063314
VL88をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.156mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを澄明油状物で単離した（8.0mg）。
Figure 2020063314
。 VL88
Figure 2020063314
VL88 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl (0.156 mmol) according to general solid phase synthesis method A. It was isolated as a clear oil (8.0 mg).
Figure 2020063314
.

VL95

Figure 2020063314
VL95をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.156mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（23mg）。
Figure 2020063314
。 VL95
Figure 2020063314
VL95 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl (0.156 mmol) according to general solid phase synthesis method A. It was isolated as a white solid (23mg).
Figure 2020063314
.

VL111

Figure 2020063314
VL111をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.2mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（18.2mg）。
Figure 2020063314
。 VL111
Figure 2020063314
VL111 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl (0.2 mmol) according to General Method A for Solid Phase Synthesis. It was isolated as a white solid (18.2 mg).
Figure 2020063314
.

VL116右側フラグメント（代表的な方法B合成）

Figure 2020063314
VL116 right fragment (typical method B synthesis)
Figure 2020063314

4-ブロモベンジルカルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチル

Figure 2020063314
4-ブロモベンジルアミン塩酸塩（354mg、1.59mmol、1当量）をDMF（6.4mL）および水（2.1mL）に溶解し、室温で撹拌した。次いで、トリエチルアミン（0.33mL、2.39mmol、1.5当量）およびTeocOSu（454mg、1.75mmol、1.1当量）を加えた。12時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（10〜20％EtOAc/ヘキサン）で精製して、無色油状物を得た（0.4158g、1.26mmol、79％）。
Figure 2020063314
。 2- (Trimethylsilyl) ethyl 4-bromobenzylcarbamate
Figure 2020063314
4-Bromobenzylamine hydrochloride (354 mg, 1.59 mmol, 1 eq) was dissolved in DMF (6.4 mL) and water (2.1 mL) and stirred at room temperature. Triethylamine (0.33 mL, 2.39 mmol, 1.5 eq) and TeocOSu (454 mg, 1.75 mmol, 1.1 eq) were then added. After 12 hours, the mixture was diluted with EtOAc and washed with 1M HCl, saturated sodium hydrogen carbonate, water and brine. The organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography (10-20% EtOAc / hexane) gave a colorless oil (0.4158g, 1.26mmol, 79%).
Figure 2020063314
.

4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチル

Figure 2020063314
4-ブロモベンジルカルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチル（132mg、0.4mmol、1当量）、4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（114.5mg、0.8mmol、2当量）、塩化テトラブチルアンモニウム水和物（118mg、0.4mmol、1当量）、炭酸セシウム（196mg、0.6mmol、1.5当量）およびPd(P(tBu)3)2（40.8mg、0.08mmol、0.2当量）をDMF（4mL）に溶解した1。反応混合物をマイクロ波反応器中、170℃で16分間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、食塩水で3回、飽和炭酸水素ナトリウムで1回、水、および次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（10〜35％EtOAc/ヘキサン）で精製して、無色油状物を得た（61.7mg、0.177mmol、44％）。
Figure 2020063314
。 2- (Trimethylsilyl) ethyl 4- (4-methylthiazol-5-yl) benzylcarbamate
Figure 2020063314
2- (Trimethylsilyl) ethyl 4-bromobenzylcarbamate (132 mg, 0.4 mmol, 1 eq), 4-methylthiazole-5-carboxylic acid (114.5 mg, 0.8 mmol, 2 eq), tetrabutylammonium chloride hydrate ( 118 mg, 0.4 mmol, 1 eq), cesium carbonate (196 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq) and Pd (P (tBu) 3 ) 2 (40.8 mg, 0.08 mmol, 0.2 eq) were dissolved in DMF (4 mL) 1 . The reaction mixture was heated in a microwave reactor at 170 ° C. for 16 minutes. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with EtOAc, washed with brine three times, saturated sodium bicarbonate once, water, and then brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography (10-35% EtOAc / hexane) gave a colorless oil (61.7 mg, 0.177 mmol, 44%).
Figure 2020063314
.

(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン

Figure 2020063314
4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチル（51.8mg、0.149mmol、1当量）をアセトニトリル（6mL）に室温で溶解した。THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1モル溶液（0.45mL、0.45mmol、3当量）を加え、溶液を24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（0.5〜4％0.5N NH3（MeOH）/DCM）で精製して、淡黄色油状物を得た（27.2mg、0.133mmol、89％）。
Figure 2020063314
。 (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) methanamine
Figure 2020063314
2- (Trimethylsilyl) ethyl 4- (4-methylthiazol-5-yl) benzylcarbamate (51.8 mg, 0.149 mmol, 1 eq) was dissolved in acetonitrile (6 mL) at room temperature. A 1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (0.45 mL, 0.45 mmol, 3 eq) was added and the solution was stirred for 24 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography (0.5~4% 0.5N NH 3 (MeOH ) / DCM), to give a pale yellow oil (27.2mg, 0.133mmol, 89%) .
Figure 2020063314
.

別の経路：
4-ブロモベンゾニトリル（5.1g、28mmol、1当量）、4-メチルチアゾール（5.56g、56mmol、2当量）酢酸カリウム（5.5g、56mmol、2当量）、酢酸パラジウム(II)（63mg、0.28mmol、1モル％）をジメチルアセトアミドに溶解し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。（CITE JOC, 2009, 74, 1179）混合物を150℃まで加熱し、19時間撹拌し、次いで500mLのEtOAcで希釈し、300mLの水で4回洗浄した。次いで、最初の洗液を300mLのEtOAcで逆抽出し、次いで100mLの水で4回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、ベージュ固体（5.55g、27.7mmol、99％）を得、これは報告されているスペクトルデータと一致した[8]。次いで、固体をMeOH（280mL）に溶解し、4℃まで冷却した。塩化コバルト（9.9g、41.6mmol、1.5当量）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（5.2g、139mmol、5当量）をゆっくり分割して加え、激しい発泡が起こった。90分後、水および水酸化アンモニウムを加えて反応停止した。混合物をクロロホルムで4回抽出し、カラムクロマトグラフィ（10〜30％0.5M NH3（MeOH）/DCM）で精製して、暗色の油状物を得た（4.12g、20.2mmol、73％）。 Alternative route:
4-bromobenzonitrile (5.1 g, 28 mmol, 1 eq), 4-methylthiazole (5.56 g, 56 mmol, 2 eq) potassium acetate (5.5 g, 56 mmol, 2 eq), palladium (II) acetate (63 mg, 0.28 mmol) , 1 mol%) was dissolved in dimethylacetamide and stirred under an argon atmosphere. (CITE JOC, 2009, 74, 1179) The mixture was heated to 150 ° C., stirred for 19 hours, then diluted with 500 mL EtOAc and washed 4 times with 300 mL water. The first wash was then back-extracted with 300 mL EtOAc and then washed 4 times with 100 mL water. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a beige solid (5.55 g, 27.7 mmol, 99%), which is consistent with the reported spectral data [8]. . The solid was then dissolved in MeOH (280 mL) and cooled to 4 ° C. Cobalt chloride (9.9 g, 41.6 mmol, 1.5 eq) was added, followed by sodium borohydride (5.2 g, 139 mmol, 5 eq) in slow portions and vigorous bubbling occurred. After 90 minutes, the reaction was stopped by adding water and ammonium hydroxide. The mixture was extracted 4 times with chloroform, and purified by column chromatography (10~30% 0.5M NH 3 (MeOH ) / DCM), to give a dark oil (4.12g, 20.2mmol, 73%) .

一般液相合成
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)ピロリジン-2-カルボン酸アリル

Figure 2020063314
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-((9H-フルオレン-9-イル)メチル)2-アリル（7.0g、15.57mmol、1当量）をDCM（156mL）に溶解し、4℃まで冷却した。トリス(2-アミノエチル)アミン（5.8mL、38.9mmol、2.5当量）を加え、溶液を4℃で1時間と、室温で4.5時間撹拌した。次いで、混合物をシリカゲル（約20g）と混合し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（1〜5％0.5N NH3（MeOH）/DCM）で精製して、不透明油状物を得た（3.44g、15.1mmol、97％）。
Figure 2020063314
。 General liquid phase synthesis
(2S, 4R) -4- (tert-butoxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid allyl
Figure 2020063314
DCM (2S, 4R) -4- (tert-butoxy) pyrrolidin-1,2-dicarboxylic acid 1-((9H-fluoren-9-yl) methyl) 2-allyl (7.0 g, 15.57 mmol, 1 eq) was added to DCM. It was dissolved in (156 mL) and cooled to 4 ° C. Tris (2-aminoethyl) amine (5.8 mL, 38.9 mmol, 2.5 eq) was added and the solution was stirred at 4 ° C. for 1 h and room temperature for 4.5 h. The mixture was then mixed with silica gel (about 20 g), concentrated in vacuo, and purified by column chromatography (1~5% 0.5N NH 3 (MeOH ) / DCM), yielding an opaque oil (3.44 g , 15.1 mmol, 97%).
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸アリル

Figure 2020063314
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)ピロリジン-2-カルボン酸アリル（0.148g、0.65mmol、1当量）をDMF（6.5mL）に溶解し、4℃まで冷却した。2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸（0.12g、0.85mmol、1.3当量）、EDC（0.163g、0.85mmol、1.3当量）、HOBt（0.123g、0.91mmol、1.4当量）、およびDIPEA（0.283mL、1.63mmol、2.5当量）を加え、溶液を室温までゆっくり加温した。12時間後、混合物を食塩水中に注ぎ、EtOAcで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜3％MeOH/DCM）で精製して、淡黄色油状物を得た（0.2008g、0.573mmol、88％）。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4- (tert-butoxy) -1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid allyl
Figure 2020063314
Allyl (2S, 4R) -4- (tert-butoxy) pyrrolidine-2-carboxylate (0.148g, 0.65mmol, 1eq) was dissolved in DMF (6.5mL) and cooled to 4 ° C. 2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetic acid (0.12 g, 0.85 mmol, 1.3 eq), EDC (0.163 g, 0.85 mmol, 1.3 eq), HOBt (0.123 g, 0.91 mmol, 1.4 eq), And DIPEA (0.283 mL, 1.63 mmol, 2.5 eq) was added and the solution was slowly warmed to room temperature. After 12 hours, the mixture was poured into brine and extracted 4 times with EtOAc. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography (1-3% MeOH / DCM) gave a pale yellow oil (0.208g, 0.573mmol, 88%).
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸

Figure 2020063314
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸アリル（1.67g、4.77mmol、1当量）をTHF（48mL）に室温で溶解した。次いで、Pd(PPh3)4（0.55g、0.48mmol、0.1当量）およびモルホリン（4.2mL、48mmol、10当量）を加えた。35分後、溶液を減圧下で濃縮し、DCMに再度溶解し、1M HCl水溶液で4回洗浄した。次いで、水層をDCMで1回逆抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜20％MeOH/DCM）で精製して、黄色固体を得た（1.27g、4.1mmol、86％）。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4- (tert-Butoxy) -1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4- (tert-butoxy) -1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylate allyl (1.67 g, 4.77 mmol, 1 eq) Was dissolved in THF (48 mL) at room temperature. Then Pd (PPh 3 ) 4 (0.55 g, 0.48 mmol, 0.1 eq) and morpholine (4.2 mL, 48 mmol, 10 eq) were added. After 35 minutes, the solution was concentrated under reduced pressure, redissolved in DCM and washed 4 times with 1M aq. HCl. The aqueous layer was then back extracted once with DCM. The combined organic layers were then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography (1-20% MeOH / DCM) gave a yellow solid (1.27g, 4.1mmol, 86%).
Figure 2020063314
.

一般法B代表的手順（ヒドロキシル基保護）：VL116
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（53.7mg、0.173mmol、1.3当量）、(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン（27.2mg、0.133mmol、1当量）、EDC（33.2mg、0.173mmol、1.3当量）、およびHOBt（23.4mg、0.173mmol、1.3当量）をDMF（3.5mL）に4℃で溶解した。DIPEA（0.07mL、0.4mmol、3当量）を加え、溶液を室温までゆっくり加温した。19時間後、混合物を食塩水中に注ぎ、EtOAcで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜5％MeOH/DCM）で精製して、無色油状物を得た（58.1mg、0.117mmol、88％）。
Figure 2020063314
。 General method B Representative procedure (hydroxyl group protection): VL116
(2S, 4R) -4- (tert-Butoxy) -1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl ) Pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4- (tert-butoxy) -1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (53.7 mg, 0.173 mmol, 1.3 equivalents), (4- (4-Methylthiazol-5-yl) phenyl) methanamine (27.2 mg, 0.133 mmol, 1 eq), EDC (33.2 mg, 0.173 mmol, 1.3 eq), and HOBt (23.4 mg, 0.173 mmol, 1.3 eq) Was dissolved in DMF (3.5 mL) at 4 ° C. DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol, 3 eq) was added and the solution was slowly warmed to room temperature. After 19 hours, the mixture was poured into brine and extracted 4 times with EtOAc. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography (1-5% MeOH / DCM) gave a colorless oil (58.1 mg, 0.117 mmol, 88%).
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（VL116）

Figure 2020063314
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（58.1mg、0.117mmol）をDCM（8mL）に溶解した。TFA（2mL、20体積％）を加え、溶液を室温で12時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％0.5N NH3（MeOH）/DCM）で精製して、無色油状物を得た（28.4mg、0.065mmol、56％）。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2 -Carboxamide (VL116)
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4- (tert-Butoxy) -1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl ) Pyrrolidine-2-carboxamide (58.1 mg, 0.117 mmol) was dissolved in DCM (8 mL). TFA (2 mL, 20 vol%) was added and the solution was stirred at room temperature for 12 hours then concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography (1~10% 0.5N NH 3 (MeOH ) / DCM), to give a colorless oil (28.4mg, 0.065mmol, 56%) .
Figure 2020063314
.

一般法A代表的手順：VL133
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸

Figure 2020063314
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（124.9mg、0.4mmol、1当量）をDCM（18mL）に室温で溶解した。TFA（2mL、10％）を加え、溶液を12時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（4〜20％MeOH/DCM）で精製して、黄色油状物（99.7mg、0.39mmol、98％）を得た。
Figure 2020063314
。 General Procedure A Representative procedure: VL133
(2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4- (tert-butoxy) -1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (124.9 mg, 0.4 mmol, 1 equivalent) Dissolved in DCM (18 mL) at room temperature. TFA (2 mL, 10%) was added and the solution was stirred for 12 hours. It was then concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (4-20% MeOH / DCM) to give a yellow oil (99.7 mg, 0.39 mmol, 98%).
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-N-(4-(1H-ピロール-3-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（VL133）

Figure 2020063314
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（52.6mg、0.207mmol、1.3当量）、(4-(1H-ピロール-3-イル)フェニル)メタンアミン（27.3mg、0.159mmol、1当量）、EDC（39.7mg、0.207mmol、1.3当量）およびHOBt（28mg、0.207mmol、1.3当量）をDMF（4.1mL）に溶解し、4℃まで冷却した。DIPEA（0.083mL、0.477mmol、3当量）を加え、溶液を室温までゆっくり加温した。16時間後、混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％0.5N NH3（MeOH）/DCM）で精製して、オフホワイト固体を得た（41.5mg、0.102mmol、64％）。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -N- (4- (1H-Pyrrol-3-yl) benzyl) -4-hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2- Carboxamide (VL133)
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (52.6 mg, 0.207 mmol, 1.3 eq), (4- ( 1H-pyrrol-3-yl) phenyl) methanamine (27.3 mg, 0.159 mmol, 1 eq), EDC (39.7 mg, 0.207 mmol, 1.3 eq) and HOBt (28 mg, 0.207 mmol, 1.3 eq) in DMF (4.1 mL) And was cooled to 4 ° C. DIPEA (0.083 mL, 0.477 mmol, 3 eq) was added and the solution was slowly warmed to room temperature. After 16 hours, the mixture was poured into half saturated aqueous sodium chloride solution and extracted 3 times with EtOAc. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography (1~10% 0.5N NH 3 (MeOH ) / DCM), to give an off-white solid (41.5mg, 0.102mmol, 64%) .
Figure 2020063314
.

さらなる参照文献については、以下の論文およびその中に引用される文献を参照されたい：
（1）Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468。
（2）Van Molle I et al. A Chemistry & Biology 2012, 19, 1300-1312
（3）Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467
（4）Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634。 For further references, see the following articles and references cited therein:
(1) Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468.
(2) Van Molle I et al. A Chemistry & Biology 2012, 19, 1300-1312
(3) Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467.
(4) Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634.

実施例第二組
VL50

Figure 2020063314
VL50をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（29.8mg、0.084mmol、54％）。
Figure 2020063314
。 Second set of examples
VL50
Figure 2020063314
VL50 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.156 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a white solid (29.8 mg, 0.084 mmol, 54%).
Figure 2020063314
.

VL52

Figure 2020063314
VL52をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（7.7mg、0.021mmol、14％）。
Figure 2020063314
。 VL52
Figure 2020063314
VL52 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.156 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a white solid (7.7 mg, 0.021 mmol, 14%).
Figure 2020063314
.

VL73

Figure 2020063314
VL73をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを澄明油状物で単離した（38.9mg、0.099mmol、55％）。
Figure 2020063314
。 VL73
Figure 2020063314
VL73 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.18 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a clear oil (38.9 mg, 0.099 mmol, 55%).
Figure 2020063314
.

VL64

Figure 2020063314
VL64をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（27.5mg、0.077mmol、49％）。
Figure 2020063314
。 VL64
Figure 2020063314
VL64 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.156 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a white solid (27.5mg, 0.077mmol, 49%).
Figure 2020063314
.

VL69

Figure 2020063314
VL69をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（26.1mg、0.62mmol、40％）。
Figure 2020063314
。 VL69
Figure 2020063314
VL69 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.156 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a white solid (26.1 mg, 0.62 mmol, 40%).
Figure 2020063314
.

VL70

Figure 2020063314
VL70をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを無色油状物で単離した（31.1mg、0.083mmol、53％）。
Figure 2020063314
。 VL70
Figure 2020063314
VL70 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.156 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a colorless oil (31.1 mg, 0.083 mmol, 53%).
Figure 2020063314
.

VL71

Figure 2020063314
VL71をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを無色油状物で単離した（31.1mg、0.080mmol、51％）。
Figure 2020063314
。 VL71
Figure 2020063314
VL71 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.156 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a colorless oil (31.1 mg, 0.080 mmol, 51%).
Figure 2020063314
.

VL72

Figure 2020063314
VL72をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを黄色油状物で単離した（31.3mg、0.084mmol、54％）。
Figure 2020063314
。 VL72
Figure 2020063314
VL72 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.156 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a yellow oil (31.3 mg, 0.084 mmol, 54%).
Figure 2020063314
.

VL74

Figure 2020063314
VL74をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（36.3mg、0.092mmol、51％）。
Figure 2020063314
。 VL74
Figure 2020063314
VL74 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.18 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a white solid (36.3 mg, 0.092 mmol, 51%).
Figure 2020063314
.

VL75

Figure 2020063314
VL75をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（25.0mg、0.066mmol、37％）。
Figure 2020063314
。 VL75
Figure 2020063314
VL75 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.18 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a white solid (25.0 mg, 0.066 mmol, 37%).
Figure 2020063314
.

VL76

Figure 2020063314
VL76をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（29.6mg、0.067mmol、38％）。
Figure 2020063314
。 VL76
Figure 2020063314
VL76 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.18 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a white solid (29.6 mg, 0.067 mmol, 38%).
Figure 2020063314
.

VL77

Figure 2020063314
VL77をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（31.0mg、0.081mmol、45％）。
Figure 2020063314
。 VL77
Figure 2020063314
VL77 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.18 mmol) according to the general solid-phase synthesis method B. It was isolated as a white solid (31.0 mg, 0.081 mmol, 45%).
Figure 2020063314
.

VL79

Figure 2020063314
VL79をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（34.9mg、0.090mmol、50％）。
Figure 2020063314
。 VL79
Figure 2020063314
VL79 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.18 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a white solid (34.9 mg, 0.090 mmol, 50%).
Figure 2020063314
.

VL80

Figure 2020063314
VL80をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（41.2mg、0.110mmol、61％）。
Figure 2020063314
。 VL80
Figure 2020063314
VL80 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.18 mmol) according to the general solid-phase synthesis method B. It was isolated as a white solid (41.2 mg, 0.110 mmol, 61%).
Figure 2020063314
.

VL81

Figure 2020063314
VL81をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを無色油状物で単離した（42.9mg、0.091mmol、50％）。
Figure 2020063314
。 VL81
Figure 2020063314
VL81 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.18 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a colorless oil (42.9 mg, 0.091 mmol, 50%).
Figure 2020063314
.

VL96

Figure 2020063314
VL96をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.155mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを淡黄色油状物で単離した（36.6mg、0.102mmol、66％）。
Figure 2020063314
。 VL96
Figure 2020063314
VL96 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.155 mmol) according to general solid phase synthesis method B. It was isolated as a pale yellow oil (36.6 mg, 0.102 mmol, 66%).
Figure 2020063314
.

VL112

Figure 2020063314
VL112をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.2mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これをクリーム色固体で単離した（22.6mg、0.055mmol、28％）。
Figure 2020063314
。 VL112
Figure 2020063314
VL112 was synthesized from Fmoc-Hyp (O-Wang) -O allyl resin (0.2 mmol) according to general solid phase synthesis method A. It was isolated as a cream solid (22.6 mg, 0.055 mmol, 28%).
Figure 2020063314
.

VL115

Figure 2020063314
VL115を一般法Bに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL115
Figure 2020063314
VL115 was synthesized according to General Method B.
Figure 2020063314
.

VL154

Figure 2020063314
VL154を一般法Bに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL154
Figure 2020063314
VL154 was synthesized according to General Method B.
Figure 2020063314
.

VL155

Figure 2020063314
VL155を一般法Bに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL155
Figure 2020063314
VL155 was synthesized according to General Method B.
Figure 2020063314
.

VL118

Figure 2020063314
VL118を一般法Aに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL118
Figure 2020063314
VL118 was synthesized according to General Method A.
Figure 2020063314
.

VL119

Figure 2020063314
VL119を一般法Aに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL119
Figure 2020063314
VL119 was synthesized according to General Method A.
Figure 2020063314
.

VL131

Figure 2020063314
VL131を一般法Bに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL131
Figure 2020063314
VL131 was synthesized according to General Method B.
Figure 2020063314
.

VL138

Figure 2020063314
VL138を一般法Bに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL138
Figure 2020063314
VL138 was synthesized according to General Method B.
Figure 2020063314
.

VL139

Figure 2020063314
VL139を一般法Bに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL139
Figure 2020063314
VL139 was synthesized according to General Method B.
Figure 2020063314
.

VL152

Figure 2020063314
VL152を一般法Bに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL152
Figure 2020063314
VL152 was synthesized according to general method B.
Figure 2020063314
.

VL158

Figure 2020063314
VL158を一般法Bに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL158
Figure 2020063314
VL158 was synthesized according to General Method B.
Figure 2020063314
.

VL160

Figure 2020063314
VL160を一般法Bに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL160
Figure 2020063314
VL160 was synthesized according to general method B.
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-((4-クロロベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル

Figure 2020063314
Fmoc-Hyp(OtBu)-OH（1.23g、3mmol、1当量）をDCM（15mL）に溶解し、4℃まで冷却した。次いで、EDC（0.69g、3.6mmol、1.2当量）およびHOBt（0.49g、3.6mmol、1.2当量）を加えた。20分後、4-クロロベンジルアミン（0.48mL、3.9mmol、1.3当量）を加え、溶液を室温までゆっくり加温した。15時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（25〜100％EtOAc/ヘキサン）で精製して、白色泡状物を得た（1.42g、2.66mmol、89％）。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4- (tert-Butoxy) -2-((4-chlorobenzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid (9H-fluoren-9-yl) methyl
Figure 2020063314
Fmoc-Hyp (OtBu) -OH (1.23g, 3mmol, 1eq) was dissolved in DCM (15mL) and cooled to 4 ° C. Then EDC (0.69 g, 3.6 mmol, 1.2 eq) and HOBt (0.49 g, 3.6 mmol, 1.2 eq) were added. After 20 minutes, 4-chlorobenzylamine (0.48 mL, 3.9 mmol, 1.3 eq) was added and the solution was slowly warmed to room temperature. After 15 hours, the mixture was diluted with EtOAc and washed with 1M HCl, sodium hydrogen carbonate, water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Purification by column chromatography (25-100% EtOAc / hexane) gave a white foam (1.42g, 2.66mmol, 89%).
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-((4-クロロベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル（0.5g、0.94mmol、1当量）をDCM（15mL）に溶解し、4℃まで冷却した。トリス(2-アミノエチル)アミン（0.35mL、2.34mmol、2.5当量）をゆっくり滴加した。30分後、反応混合物を室温まで加温し、さらに14時間撹拌した。これをシリカカラムに直接ロードし、カラムクロマトグラフィ（1〜7％0.5N メタノール性アンモニア/DCM）で精製して、白色固体を得た（0.2871g、0.92mmol、98％）。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4- (tert-Butoxy) -N- (4-chlorobenzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4- (tert-Butoxy) -2-((4-chlorobenzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid (9H-fluoren-9-yl) methyl (0.5 g, 0.94 mmol, 1 eq. ) Was dissolved in DCM (15 mL) and cooled to 4 ° C. Tris (2-aminoethyl) amine (0.35 mL, 2.34 mmol, 2.5 eq) was added slowly dropwise. After 30 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for an additional 14 hours. This was loaded directly onto a silica column and purified by column chromatography (1-7% 0.5N methanolic ammonia / DCM) to give a white solid (0.2871g, 0.92mmol, 98%).
Figure 2020063314
.

一般法C：代表的手順：VL156

Figure 2020063314
1H-イミダゾール-1-イル酢酸（20.6mg、0.163mmol、1.3当量）、EDC（31.2mg、0.163mmol、1.3当量）およびHOBt（22mg、0.163mmol、1.3当量）を、1つのドラムバイアル中でDCM（2.5mL）およびDMF（0.4mL）に室温で溶解した。15分間撹拌した後、DIPEA（0.055mL、0.313mmol、2.5当量）と、続いてさらに30分後、(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（38.9mg、0.125mmol、1当量）を加えた。混合物を14時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％MeOH/DCM）で精製して、白色固体を得、これを次の段階で直接用いた。
Figure 2020063314
。 General method C: Typical procedure: VL156
Figure 2020063314
1H-imidazol-1-ylacetic acid (20.6 mg, 0.163 mmol, 1.3 eq), EDC (31.2 mg, 0.163 mmol, 1.3 eq) and HOBt (22 mg, 0.163 mmol, 1.3 eq) in DCM in one drum vial. (2.5 mL) and DMF (0.4 mL) dissolved at room temperature. After stirring for 15 minutes, DIPEA (0.055 mL, 0.313 mmol, 2.5 eq) was added, followed by (2S, 4R) -4- (tert-butoxy) -N- (4-chlorobenzyl) pyrrolidine- 2-Carboxamide (38.9 mg, 0.125 mmol, 1 eq) was added. The mixture was stirred for 14 hours then diluted with EtOAc and washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Purification by column chromatography (1-10% MeOH / DCM) gave a white solid which was used directly in the next step.
Figure 2020063314
.

白色固体をDCM（9mL）に室温で溶解した。TFA（1mL）を加え、混合物を12時間撹拌して、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜20％0.5Nメタノール性アンモニア/DCM）で精製して、白色固体を得た（39.8mg、0.11mmol、2段階で88％。

Figure 2020063314
。 The white solid was dissolved in DCM (9 mL) at room temperature. TFA (1 mL) was added and the mixture was stirred for 12 hours and concentrated. Purification by column chromatography (1-20% 0.5N methanolic ammonia / DCM) gave a white solid (39.8 mg, 0.11 mmol, 88% over 2 steps).
Figure 2020063314
.

VL120

Figure 2020063314
VL120を一般法Cに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL120
Figure 2020063314
VL120 was synthesized according to general method C.
Figure 2020063314
.

VL157

Figure 2020063314
VL157を一般法Cに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL157
Figure 2020063314
VL157 was synthesized according to general method C.
Figure 2020063314
.

VL173

Figure 2020063314
VL173を一般法Cに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL173
Figure 2020063314
VL173 was synthesized according to general method C.
Figure 2020063314
.

Figure 2020063314
Figure 2020063314

アジド酢酸

Figure 2020063314
THF-H2O（12mL/12mL）中のアジド酢酸エチル（530mg、4.107mmol）の溶液に、室温でLiOH・H2O（345mg、8.214mmol）を加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌し、蒸発させ、H2O（10mL）で希釈し、0℃まで冷却し、1N-HClでpH4に調節した。得られた混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。濃縮物をシリカゲルの短いカラムクロマトグラフィ（最初100％ヘキサンから、ヘキサン中2％酢酸エチルまでの勾配で溶出）で精製して、アジド酢酸1（372mg、89％）を淡黄色油状物で得た。
Figure 2020063314
。 Azidoacetic acid
Figure 2020063314
THF-H 2 O (12mL / 12mL) azide ethyl acetate in (530mg, 4.107mmol) to a solution of was added LiOH · H 2 O at room temperature (345mg, 8.214mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours, evaporated, diluted with H 2 O (10 mL), cooled to 0 ° C. and adjusted to pH 4 with 1N HCl. The resulting mixture was extracted twice with diethyl ether, washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated. The concentrate was purified by short column chromatography on silica gel (first eluting with a gradient from 100% hexanes to 2% ethyl acetate in hexanes) to give azidoacetic acid 1 (372 mg, 89%) as a pale yellow oil.
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-1-(2-アジドアセチル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
CH2Cl2-DMF（1.5mL/1.5mL）中のアジド酢酸（32mg、0.315mmol）の溶液に室温で(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（93mg、0.300mmol）、DIPEA（0.19mL、1.080mmol）、およびHOBt（48mg、0.360mmol）を加えた。混合物を0℃まで冷却し、次いでEDC（69mg、0.360mmol）を混合物に0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、室温で17時間撹拌し、0℃まで冷却した。得られた混合物をH2O（5mL）で反応停止し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。濃縮物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（最初ヘキサン中5％酢酸エチルから、ヘキサン中40％酢酸エチルまでの勾配で溶出）で精製して、結合生成物を得た（110mg、93％）。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -1- (2-Azidoacetyl) -4- (tert-butoxy) -N- (4-chlorobenzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
A solution of azidoacetic acid (32 mg, 0.315 mmol) in CH 2 Cl 2 -DMF (1.5 mL / 1.5 mL) at room temperature (2S, 4R) -4- (tert-butoxy) -N- (4-chlorobenzyl). Pyrrolidine-2-carboxamide (93 mg, 0.300 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.080 mmol), and HOBt (48 mg, 0.360 mmol) were added. The mixture was cooled to 0 ° C. then EDC (69 mg, 0.360 mmol) was added to the mixture at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred at room temperature for 17 hours and cooled to 0 ° C. The resulting mixture was quenched with H 2 O (5 mL) and extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The concentrate was purified by column chromatography on silica gel (first eluting with a gradient from 5% ethyl acetate in hexane to 40% ethyl acetate in hexane) to give the coupled product (110 mg, 93%).
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)-1-(2-(4-(メトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
t-BuOH-H2O（1：1、1mL）およびTHF（1mL）中のメチルプロパルギルエーテル（7mg、0.067mmol）および(2S,4R)-1-(2-アジドアセチル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（25mg、0.0636mmol）の溶液に室温でCuSO4・5H2O（1.5mg、0.006mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（H2O中1.0M、2滴）を加えた。反応混合物を室温で19時間撹拌し、蒸発させた。残渣をH2O（5mL）で希釈し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、所望のトリアゾールを得た（25mg、85％）。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4- (tert-Butoxy) -N- (4-chlorobenzyl) -1- (2- (4- (methoxymethyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl) Acetyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
Methyl propargyl ether (7 mg, 0.067 mmol) and (2S, 4R) -1- (2-azidoacetyl) -4- (tert) in t-BuOH-H 2 O (1: 1, 1 mL) and THF (1 mL). -Butoxy) -N- (4-chlorobenzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (25 mg, 0.0636 mmol) at room temperature in CuSO 4 .5H 2 O (1.5 mg, 0.006 mmol) and sodium ascorbate (in H 2 O) 1.0M, 2 drops) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours and evaporated. The residue was diluted with H 2 O (5mL), and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired triazole (25 mg, 85%).
Figure 2020063314
.

VL141

Figure 2020063314
CH2Cl2（1.5mL）中の対応するt-ブチルエーテル（22mg、0.0475mmol）の溶液に0℃でTFA（0.2mL）を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ（最初100％CH2Cl2から、CH2Cl2中7％CH3OHまでの勾配で溶出）にかけて、5を得た（18.5mg、96％）。
Figure 2020063314
。 VL141
Figure 2020063314
To a solution of the corresponding t-butyl ether (22 mg, 0.0475 mmol) in CH 2 Cl 2 (1.5 mL) at 0 ° C. was added TFA (0.2 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours and concentrated. The residue (initially 100% CH 2 Cl 2, eluted with a gradient of up in CH 2 Cl 2 7% CH 3 OH) silica gel chromatography over to give the 5 (18.5mg, 96%).
Figure 2020063314
.

VL167

Figure 2020063314
VL167を一般法Cに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL167
Figure 2020063314
VL167 was synthesized according to general method C.
Figure 2020063314
.

VL216

Figure 2020063314
VL216を一般法Cに従って合成した。 VL216
Figure 2020063314
VL216 was synthesized according to general method C.

Figure 2020063314
Figure 2020063314

(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル

Figure 2020063314
撹拌子を入れた丸底フラスコに(2S,4R)-1-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-4-(tert-ブトキシ)ピロリジン-2-カルボン酸（0.587、1.4mmol 1.0当量）、EDC（380mg、2.0mmol、1.4当量）、HOBt（310mg、2.0mmol、1.4当量）および(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン（250mg、1.4mmol、1.0当量）を加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を25mlのDCMで希釈し、クエン酸（2×50mL）、および飽和NaHCO3（2×50mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（DCM〜2％MeOH（0,5N NH3）で精製して、515mg（収率65％）の生成物を粘稠油状物で得た。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4- (tert-Butoxy) -2-((4- (oxazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid (9H-fluoren-9-yl) methyl
Figure 2020063314
In a round bottom flask containing a stir bar (2S, 4R) -1-(((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -4- (tert-butoxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid (0.587, 1.4 mmol 1.0 eq), EDC (380 mg, 2.0 mmol, 1.4 eq), HOBt (310 mg, 2.0 mmol, 1.4 eq) and (4- (oxazol-5-yl) phenyl) methanamine (250 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq). added. After stirring for 18 hours, the reaction mixture was diluted with 25 ml DCM, washed with citric acid (2 × 50 mL), and saturated NaHCO 3 (2 × 50 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , concentrated and then purified by silica gel chromatography (DCM to 2% MeOH (0,5N NH 3 ) to give 515 mg (65% yield) of product as a viscous oil. Got with.
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
36mL DCM中の(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル（2,5g、3.61mmol、1.0当量）にトリス(2-アミノエチル)アミン mol、9.0mmol、2.5当量）を加えた。□(400 3時間撹拌した後、混濁混合物をシリカゲルで希釈し、濃縮した。次いで、材料をシリカゲルカラムにドライロードし、精製（DCM〜DCM中5％MeOH（0.5N NH3））して、820mg（収率67％）を白色固体で得た。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -1- (3-Ethoxybenzoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4- (tert-Butoxy) -2-((4- (oxazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid (9H-fluoren-9-yl) in 36 mL DCM To methyl (2,5 g, 3.61 mmol, 1.0 eq) was added tris (2-aminoethyl) amine mol, 9.0 mmol, 2.5 eq). □ (400 After stirring for 3 hours, the cloudy mixture was diluted with silica gel and concentrated. The material was then dry loaded onto a silica gel column, purified (DCM to 5% MeOH in DCM (0.5N NH 3 )), 820 mg (67% yield) was obtained as a white solid.
Figure 2020063314
.

Figure 2020063314
。
Figure 2020063314
.

一般法D：代表的手順：
VL217

Figure 2020063314
General Method D: Typical Procedure:
VL217
Figure 2020063314

(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(3-エトキシベンゾイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
3-エトキシ安息香酸（13.3mg、0.08mmol、1当量）、EDC（16.9mg、0.088mmol、1.1当量）およびHOBt（11.9mg、0.88mmol、1.1当量）をDCM（0.8mL）に室温で溶解した。DIPEA（0.0279mL、0.16mmol、2当量）と、続いて(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（33.0mg、0.096mmol、1.2当量）を加えた。溶液を21時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、10％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜5％MeOH/DCM）で精製して、無色油状物を得た（36.1mg、0.073mmol、92％）。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4- (tert-Butoxy) -1- (3-ethoxybenzoyl) -N- (4- (oxazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
3-Ethoxybenzoic acid (13.3 mg, 0.08 mmol, 1 eq), EDC (16.9 mg, 0.088 mmol, 1.1 eq) and HOBt (11.9 mg, 0.88 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DCM (0.8 mL) at room temperature. . DIPEA (0.0279 mL, 0.16 mmol, 2 eq) followed by (2S, 4R) -4- (tert-butoxy) -N- (4- (oxazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (33.0 mg, 0.096mmol, 1.2eq) was added. The solution was stirred for 21 hours then diluted with EtOAc and washed with 10% citric acid, saturated sodium hydrogen carbonate and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Purification by column chromatography (1-5% MeOH / DCM) gave a colorless oil (36.1 mg, 0.073 mmol, 92%).
Figure 2020063314
.

VL217

Figure 2020063314
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(3-エトキシベンゾイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（36.1mg、0.073mmol、1当量）をDCM（9mL）に室温で溶解した。TFA（1mL）を加え、溶液を13時間撹拌し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％MeOH/DCM）で精製して、無色油状物を得た（22.9mg、0.053mmol、72％）。
Figure 2020063314
。 VL217
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4- (tert-butoxy) -1- (3-ethoxybenzoyl) -N- (4- (oxazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (36.1 mg, 0.073 mmol, 1 Equivalent) was dissolved in DCM (9 mL) at room temperature. TFA (1 mL) was added and the solution was stirred for 13 hours then concentrated. Purification by column chromatography (1-10% MeOH / DCM) gave a colorless oil (22.9 mg, 0.053 mmol, 72%).
Figure 2020063314
.

Figure 2020063314
Figure 2020063314

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（366mg、1.58 mmol、1当量）を15mLのDMFに溶解し、EDC（380mg、2.0mmol 1.3当量）、およびHOBt（310mg、2.0mmol、1.5当量）を加え、5分間撹拌した後、(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン（325mg、1.58mmol、1当量）を加えた。15時間撹拌した後、反応混合物を25mLのEtOAcで希釈し、25mLの食塩水（2×）と、続いて25mLの飽和NaHCO3（2×）で洗浄した。有機層を濃縮して、650mg（収率98％）の生成物を黄色油状物で得た。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1- (tert-Butoxycarbonyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (366 mg, 1.58 mmol, 1 eq) was dissolved in 15 mL DMF and EDC (380 mg, 2.0 mmol 1.3 eq) , And HOBt (310 mg, 2.0 mmol, 1.5 eq) were added and after stirring for 5 minutes, (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) methanamine (325 mg, 1.58 mmol, 1 eq) was added. After stirring for 15 h, the reaction mixture was diluted with EtOAc and 25mL, saline 25mL and (2 ×), then washed with saturated NaHCO 3 in 25mL (2 ×). The organic layer was concentrated to give 650 mg (98% yield) of product as a yellow oil.
Figure 2020063314
.

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
丸底フラスコ中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（650mg、1.40mmol、1当量）に、9mLのジオキサン中4M HCL（36mmol、26当量）を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、その後N2を1時間通気し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粘稠油状物を水中で洗浄溶解し、50mLのEtOACで洗浄した。次いで、水層を1M NaOHでpH12まで塩基性化し、次いで、50mLのEtOAC（3×）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、250mg（収率79％）の生成物を褐色粘稠油状物で得た。
Figure 2020063314
。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
Tert-butyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate in a round bottom flask (650 mg, 1.40 mmol, To 1 eq) was added 9 mL 4M HCL in dioxane (36 mmol, 26 eq). The reaction mixture was stirred for 1 hour then bubbled with N 2 for 1 hour and the volatiles removed under reduced pressure. The resulting viscous oil was washed and dissolved in water and washed with 50 mL of EtOAC. The aqueous layer was then basified to pH 12 with 1 M NaOH and then extracted with 50 mL EtOAC (3x). The organic layer was dried and concentrated to give 250 mg (79% yield) of product as a brown viscous oil.
Figure 2020063314
.

一般法E：代表的手順：VL219

Figure 2020063314
VL219
Figure 2020063314
3-エトキシ安息香酸（17mg、0.1mmol、1当量）を1mLの10：1 DCM：DMFに溶解し、EDC（25mg、0.13mmol 1.3当量）、およびHOBt（21mg、0.13mmol、1.3当量）を加えた。5分間撹拌した後、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（31mg、0.095mmol、1当量）を加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を15mLのEtOAcで希釈し、25mLの10％クエン酸水溶液および25mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（DCM〜DCM中9％MeOH（0.5N NH3））で精製して、25mg（収率56％）の生成物を白色固体で得た。
Figure 2020063314
。 General Law E: Typical Procedure: VL219
Figure 2020063314
VL219
Figure 2020063314
3-Ethoxybenzoic acid (17 mg, 0.1 mmol, 1 eq) was dissolved in 1 mL of 10: 1 DCM: DMF and EDC (25 mg, 0.13 mmol 1.3 eq) and HOBt (21 mg, 0.13 mmol, 1.3 eq) were added. It was After stirring for 5 minutes, (2S, 4R) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (31 mg, 0.095 mmol, 1 eq) was added. . After stirring for 18 hours, the reaction mixture was diluted with 15 mL EtOAc and washed with 25 mL 10% aqueous citric acid solution and 25 mL saturated NaHCO 3 . The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by silica gel chromatography (DCM to DCM in 9% MeOH (0.5N NH 3) ), to give the product 25 mg (56% yield) as a white solid.
Figure 2020063314
.

VL210

Figure 2020063314
VL210を一般法Dに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL210
Figure 2020063314
VL210 was synthesized according to General Method D.
Figure 2020063314
.

VL224

Figure 2020063314
VL224を一般法Eに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL224
Figure 2020063314
VL224 was synthesized according to General Method E.
Figure 2020063314
.

VL215

Figure 2020063314
VL215を一般法Dに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL215
Figure 2020063314
VL215 was synthesized according to General Method D.
Figure 2020063314
.

VL228

Figure 2020063314
VL228を一般法Eに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL228
Figure 2020063314
VL228 was synthesized according to General Method E.
Figure 2020063314
.

VL177

Figure 2020063314
VL177を一般法Dに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL177
Figure 2020063314
VL177 was synthesized according to General Method D.
Figure 2020063314
.

VL226

Figure 2020063314
VL226を一般法Eに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL226
Figure 2020063314
VL226 was synthesized according to General Method E.
Figure 2020063314
.

VL211

Figure 2020063314
VL211を一般法Dに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL211
Figure 2020063314
VL211 was synthesized according to General Method D.
Figure 2020063314
.

VL225

Figure 2020063314
Vl225を一般法Eに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL225
Figure 2020063314
Vl225 was synthesized according to General Method E.
Figure 2020063314
.

VL178

Figure 2020063314
VL178を一般法Dに従って合成した。
Figure 2020063314
。 VL178
Figure 2020063314
VL178 was synthesized according to General Method D.
Figure 2020063314
.

VL229

Figure 2020063314
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（24mg、0.0756mmol、1当量）、3-アミノ-2-メチル安息香酸（13mg、0.083mmol、1.1当量）、EDC（16mg、0.083mmol、1.1当量）およびHOBt（11mg、0.083mmol、1.1当量）をDMF（0.76mL）に室温で溶解した。DIPEA（0.02mL、0.113mmol、1.5当量）を加え、溶液を17時間撹拌した。次いで、溶液を1M NaOHとEtOAcとの間で分配し、分離し、EtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％0.5Nメタノール性アンモニア/DCM）で精製して、白色固体を得た（20.5mg、0.045mmol、60％）。
Figure 2020063314
。 VL229
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (24 mg, 0.0756 mmol, 1 eq), 3-amino-2-methylbenzoic acid The acid (13 mg, 0.083 mmol, 1.1 eq), EDC (16 mg, 0.083 mmol, 1.1 eq) and HOBt (11 mg, 0.083 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DMF (0.76 mL) at room temperature. DIPEA (0.02 mL, 0.113 mmol, 1.5 eq) was added and the solution was stirred for 17 hours. The solution was then partitioned between 1M NaOH and EtOAc, separated and extracted twice more with EtOAc. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Purification by column chromatography (1-10% 0.5N methanolic ammonia / DCM) gave a white solid (20.5 mg, 0.045 mmol, 60%).
Figure 2020063314
.

さらなる参照文献については、以下の論文およびその中に引用される文献を参照されたい：
（1）Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468。
（2）Van Molle I et al. A Chemistry & Biology 2012, 19, 1300-1312
（3）Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467
（4）Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634。 For further references, see the following articles and references cited therein:
(1) Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468.
(2) Van Molle I et al. A Chemistry & Biology 2012, 19, 1300-1312
(3) Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467.
(4) Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634.

実施例-親和性の表IIの化合物165〜266
以下の化合物を前述の一般法に従って合成し、標準のクロマトグラフィ法で精製し、所望の構造に一致する1Hおよび13C NMRならびにMSデータを有していた。 Example-Affinity Table II compounds 165-266
The following compounds were synthesized according to the general method described above, purified by standard chromatographic methods and had 1 H and 13 C NMR and MS data consistent with the desired structure.

VL165：

Figure 2020063314
VL165を一般法Bに従って合成した。 VL165:
Figure 2020063314
VL165 was synthesized according to General Method B.

VL168および169
キラルRHSアミンフラグメントを、Surya Prakash, G. K.; Mandal, M.; Olah, G. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 589-690からの手順を用いて合成した。 VL168 and 169
The chiral RHS amine fragment was synthesized using the procedure from Surya Prakash, GK; Mandal, M .; Olah, GA Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 589-690.

VL168

Figure 2020063314
VL168を一般法Fに従って合成した。 VL168
Figure 2020063314
VL168 was synthesized according to General Method F.

VL169

Figure 2020063314
VL169を一般法Fに従って合成した。 VL169
Figure 2020063314
VL169 was synthesized according to General Method F.

VL174

Figure 2020063314
VL174 一般法C VL174
Figure 2020063314
VL174 General method C

VL175：一般法C

Figure 2020063314
VL175: General method C
Figure 2020063314

VL170：一般法C

Figure 2020063314
VL170: General Law C
Figure 2020063314

VL190：一般法B

Figure 2020063314
VL190: General method B
Figure 2020063314

VL191：一般法B

Figure 2020063314
VL191: General Law B
Figure 2020063314

VL182：一般法B

Figure 2020063314
VL182: General Law B
Figure 2020063314

VL183：一般法B

Figure 2020063314
VL183: General Law B
Figure 2020063314

VL184：一般法C

Figure 2020063314
VL184: General Law C
Figure 2020063314

VL185：一般法C

Figure 2020063314
VL185: General law C
Figure 2020063314

VL187：一般法B

Figure 2020063314
VL187: General method B
Figure 2020063314

VL188：一般法B

Figure 2020063314
VL188: General Law B
Figure 2020063314

VL189：一般法B

Figure 2020063314
VL189: General Law B
Figure 2020063314

VL192〜VL205：固相合成一般法B VL192-VL205: General solid-phase synthesis method B

VL206：一般法C

Figure 2020063314
VL206: General law C
Figure 2020063314

VL207 一般法C

Figure 2020063314
VL207 General method C
Figure 2020063314

VL212 一般法C

Figure 2020063314
VL212 General method C
Figure 2020063314

VL214 一般法C

Figure 2020063314
VL214 General method C
Figure 2020063314

VL218 一般法C

Figure 2020063314
VL218 General method C
Figure 2020063314

VL220 一般法C

Figure 2020063314
VL220 General method C
Figure 2020063314

VL221 一般法C

Figure 2020063314
VL221 General method C
Figure 2020063314

VL222 一般法C

Figure 2020063314
VL222 General method C
Figure 2020063314

VL255 一般法C

Figure 2020063314
VL255 General method C
Figure 2020063314

VL256 一般法E

Figure 2020063314
VL256 General Law E
Figure 2020063314

VL213：一般法C

Figure 2020063314
VL213: General Law C
Figure 2020063314

VL223：一般法D

Figure 2020063314
VL223: General method D
Figure 2020063314

VL230：一般法D

Figure 2020063314
VL230: General method D
Figure 2020063314

VL231：一般法E

Figure 2020063314
VL231: General Law E
Figure 2020063314

VL238：一般法B

Figure 2020063314
VL238: General Law B
Figure 2020063314

VL240：一般法E

Figure 2020063314
VL240: General Law E
Figure 2020063314

VL241：一般法B

Figure 2020063314
VL241: General method B
Figure 2020063314

VL242：一般法E

Figure 2020063314
VL242: General Law E
Figure 2020063314

VL243：一般法E

Figure 2020063314
VL243: General Law E
Figure 2020063314

VL244：一般法B

Figure 2020063314
VL244: General Law B
Figure 2020063314

VL245：一般法E

Figure 2020063314
3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸（26.3mg、0.173mmol、1.1当量）、EDC（33.2mg）およびHOBt（23.4mg）をDCM（0.8mL）およびDMF（0.1mL）に4℃で溶解した。10分後、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（DCM中100mg/mL溶液を0.5mL）を加え、混合物を室温まで加温した。21時間後、混合物を10mLの半飽和塩化ナトリウムで希釈し、10mLのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％MeOH/DCM）で精製して、白色固体を得た（29.2mg、0.0647、41％）。
Figure 2020063314
。 VL245: General Law E
Figure 2020063314
3-Hydroxy-2-methylbenzoic acid (26.3 mg, 0.173 mmol, 1.1 eq), EDC (33.2 mg) and HOBt (23.4 mg) were dissolved in DCM (0.8 mL) and DMF (0.1 mL) at 4 ° C. After 10 minutes, (2S, 4R) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (0.5 mL of 100 mg / mL solution in DCM) was added, The mixture was warmed to room temperature. After 21 hours, the mixture was diluted with 10 mL half-saturated sodium chloride and extracted 3 times with 10 mL EtOAc. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Purification by column chromatography (1-10% MeOH / DCM) gave a white solid (29.2 mg, 0.0647, 41%).
Figure 2020063314
.

VL247：一般法C

Figure 2020063314
VL247: General Law C
Figure 2020063314

VL248：一般法E

Figure 2020063314
VL248: General Law E
Figure 2020063314

VL249：一般法E

Figure 2020063314
VL249: General Law E
Figure 2020063314

VL250：一般法E

Figure 2020063314
VL250: General Law E
Figure 2020063314

VL253：一般法C

Figure 2020063314
VL253: General law C
Figure 2020063314

VL254：一般法C

Figure 2020063314
VL254: General Law C
Figure 2020063314

VL257：一般法C

Figure 2020063314
VL257: General Law C
Figure 2020063314

VL258：一般法C

Figure 2020063314
VL258: General Law C
Figure 2020063314

VL259：一般法C

Figure 2020063314
VL259: General Law C
Figure 2020063314

VL260：一般法E

Figure 2020063314
VL260: General Law E
Figure 2020063314

VL261：一般法E

Figure 2020063314
VL261: General Law E
Figure 2020063314

VL262：一般法E

Figure 2020063314
VL262: General Law E
Figure 2020063314

VL263：一般法E

Figure 2020063314
VL263: General Law E
Figure 2020063314

VL264：一般法E

Figure 2020063314
VL264: General Law E
Figure 2020063314

VL265：一般法E

Figure 2020063314
VL265: General Law E
Figure 2020063314

VL251
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アセトアミド-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
VL251
(2S, 4R) -1-((S) -2-((S) -2-acetamido-4-methylpentanamide) propanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazole-5- Yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314

((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
Boc-Ala-OH（189mg、1.0-mmol）を10mLのDCMに溶解し、EDC（248mg、1.2mmol）、およびHOBt（202mg、1.3mmol）を加え、5分間撹拌した後、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（317mg、1.0mmol）を加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を10mLのDCMで希釈し、10mLの10％クエン酸水溶液と、続いて5mLの飽和NaHCO3で洗浄した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOH勾配）で精製して、210mg（収率43％）の生成物を白色固体で得た。
Figure 2020063314
。 ((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropane- 2-yl) tert-butyl carbamate
Figure 2020063314
Boc-Ala-OH (189 mg, 1.0-mmol) was dissolved in 10 mL DCM, EDC (248 mg, 1.2 mmol) and HOBt (202 mg, 1.3 mmol) were added, and after stirring for 5 minutes, (2S, 4R) 4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (317 mg, 1.0 mmol) was added. After stirring for 18 hours, the reaction mixture was diluted with 10 mL DCM and washed with 10 mL 10% aqueous citric acid solution, followed by 5 mL saturated NaHCO 3 . The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH gradient) to give 210 mg (43% yield) of product as a white solid.
Figure 2020063314
.

VL251
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アセトアミド-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
Boc-Ala-Hyp-ベンジルチアゾール（116mg、0.225mmol）を1mLのDCMに溶解し、2.3mLのジオキサン中4M HCLを加えた。1時間撹拌した後、窒素ガスを混合物に15分間通気し、残りの揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、得られた泡状物を5mLの1：1 DCM：DMFに溶解し、EDC（56mg、0.29mmol）、HOBt（45mg、0.29mmol）、およびAc-Leu-OH（43mg、0.25mmol）を加えた。5分間撹拌した後、トリエチルアミンを加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を10mLのEtOAcで希釈し、10mLの10％クエン酸水溶液と、続いて5mLの飽和NaHCO3で洗浄した。次いで、水層を2×10mLのDCMで逆抽出した。有機層を合わせ、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOH勾配）で精製して、35mg（収率29％）の生成物を白色固体で得た。
Figure 2020063314
。 VL251
(2S, 4R) -1-((S) -2-((S) -2-acetamido-4-methylpentanamide) propanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazole-5- Yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
Boc-Ala-Hyp-benzylthiazole (116 mg, 0.225 mmol) was dissolved in 1 mL DCM and 2.3 mL 4M HCL in dioxane was added. After stirring for 1 hour, nitrogen gas was bubbled through the mixture for 15 minutes and the remaining volatiles were removed on a rotary evaporator. The resulting foam was then dissolved in 5 mL of 1: 1 DCM: DMF and EDC (56 mg, 0.29 mmol), HOBt (45 mg, 0.29 mmol), and Ac-Leu-OH (43 mg, 0.25 mmol) were added. added. After stirring for 5 minutes, triethylamine was added. After stirring for 18 hours, the reaction mixture was diluted with 10 mL EtOAc and washed with 10 mL 10% aqueous citric acid solution, followed by 5 mL saturated NaHCO 3 . The aqueous layer was then back extracted with 2 x 10 mL DCM. The organic layers were combined, the mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH gradient) to give 35 mg (29% yield) of product as a white solid.
Figure 2020063314
.

VL252
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
Boc-Ala-Hyp-ベンジルチアゾール（116mg、0.225mmol）を1mLのDCMに溶解し、2.3mLのジオキサン中4M HCLを加えた。1時間撹拌した後、窒素ガスを混合物に15分間通気し、残りの揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、得られた泡状物を5mLの1：1 DCM：DMFに溶解し、EDC（56mg、0.29mmol）、HOBt（45mg、0.29mmol）、およびBoc-Leu-OH（62mg、0.25mmol）を加えた。5分間撹拌した後、トリエチルアミンを加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を10mLのEtOAcで希釈し、10mLの10％クエン酸水溶液と、続いて5mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を合わせ、混合物を濃縮して、55mg（収率40％）の生成物を白色固体で得た。LRMS (ESI) 602.0 (M+H)+。質量分析による確認後、生成物を2mLの1：1 DCM：MeOHに溶解し、3mLのジオキサン中4M HClを加えた。45分間撹拌した後、5mlのメタノール中0,5Nアンモニアで反応停止した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOH（0.5N NH3）の勾配で精製して、50mgの純粋な生成物を白色固体で得た。
Figure 2020063314
。 VL252
(2S, 4R) -1-((S) -2-((S) -2-amino-4-methylpentanamide) propanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazole-5- Yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
Boc-Ala-Hyp-benzylthiazole (116 mg, 0.225 mmol) was dissolved in 1 mL DCM and 2.3 mL 4M HCL in dioxane was added. After stirring for 1 hour, nitrogen gas was bubbled through the mixture for 15 minutes and the remaining volatiles were removed on a rotary evaporator. The resulting foam was then dissolved in 5 mL of 1: 1 DCM: DMF and EDC (56 mg, 0.29 mmol), HOBt (45 mg, 0.29 mmol), and Boc-Leu-OH (62 mg, 0.25 mmol) were added. added. After stirring for 5 minutes, triethylamine was added. After stirring for 18 hours, the reaction mixture was diluted with 10 mL EtOAc and washed with 10 mL 10% aqueous citric acid solution, followed by 5 mL saturated NaHCO 3 . The organic layers were combined and the mixture was concentrated to give 55 mg (40% yield) of product as a white solid. LRMS (ESI) 602.0 (M + H) + . After confirmation by mass spectroscopy, the product was dissolved in 2 mL of 1: 1 DCM: MeOH and 3 mL of 4M HCl in dioxane was added. After stirring for 45 minutes, the reaction was quenched with 5 ml of 0.5N ammonia in methanol. The solvent was evaporated and purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH (0.5N NH 3 ) gradient) to give 50 mg of pure product as a white solid.
Figure 2020063314
.

VL253：一般法C

Figure 2020063314
VL253: General law C
Figure 2020063314

VL254：一般法C

Figure 2020063314
VL254: General Law C
Figure 2020063314

VL257：一般法C

Figure 2020063314
VL257: General Law C
Figure 2020063314

VL258：一般法C

Figure 2020063314
VL258: General Law C
Figure 2020063314

VL259：一般法C

Figure 2020063314
VL259: General Law C
Figure 2020063314

VL260：一般法E

Figure 2020063314
VL260: General Law E
Figure 2020063314

VL261：一般法E

Figure 2020063314
VL261: General Law E
Figure 2020063314

VL262：一般法E

Figure 2020063314
VL262: General Law E
Figure 2020063314

VL263：一般法E

Figure 2020063314
VL263: General Law E
Figure 2020063314

VL264：一般法E

Figure 2020063314
VL264: General Law E
Figure 2020063314

VL265：一般法E

Figure 2020063314
VL265: General Law E
Figure 2020063314

図15の化合物に関する実施例
以下の手順を用いて、示した本発明の化合物を合成および/または特徴付けした。 Examples for the compounds of Figure 15 The following procedures were used to synthesize and / or characterize the compounds of the invention shown.

LCMSの方法：
分析をAcquity UPLC BEH C18カラム（50mm×内径2.1mm 充填剤粒径1.7μm）により40℃で行った。 LCMS method:
The analysis was carried out at 40 ° C. on an Acquity UPLC BEH C18 column (50 mm × 2.1 mm inner diameter packing particle size 1.7 μm).

用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％ギ酸/水溶液。
B＝0.1体積％ギ酸/アセトニトリル溶液。 The solvents used were:
A = 0.1 vol% formic acid / water solution.
B = 0.1% by volume formic acid / acetonitrile solution.

用いた勾配は以下のとおりであった：

Figure 2020063314
The gradient used was as follows:
Figure 2020063314

UV検出は210nmから350nmの波長からの平均シグナルで、質量スペクトルは質量分析計により交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。   UV detection was the average signal from wavelengths from 210 nm to 350 nm and mass spectra were recorded on the mass spectrometer using alternating scan positive and negative mode electrospray ionization.

下記は、化合物を質量分析による自動分取HPLCで精製する場合に用いた移動相および勾配を例示している。   The following illustrates the mobile phases and gradients used when purifying compounds by automated preparative HPLC by mass spectrometry.

質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）
HPLC分析をSunfire C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。 Automatic preparative HPLC by mass spectrometry (formate modifier)
HPLC analysis was carried out at ambient temperature on a Sunfire C18 column (150 mm x 30 mm inner diameter, packing particle size 5 μm).

用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％ギ酸/水溶液。
B＝0.1体積％ギ酸/アセトニトリル溶液。 The solvents used were:
A = 0.1 vol% formic acid / water solution.
B = 0.1% by volume formic acid / acetonitrile solution.

質量分析による自動分取HPLC（トリフルオロ酢酸モディファイア）
HPLC分析をSunfire C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。 Automatic preparative HPLC by mass spectrometry (trifluoroacetic acid modifier)
HPLC analysis was carried out at ambient temperature on a Sunfire C18 column (150 mm x 30 mm inner diameter, packing particle size 5 μm).

用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％トリフルオロ酢酸/水溶液。
B＝0.1体積％トリフルオロ酢酸/アセトニトリル溶液。 The solvents used were:
A = 0.1% by volume trifluoroacetic acid / water solution.
B = 0.1% by volume trifluoroacetic acid / acetonitrile solution.

質量分析による自動分取HPLC（炭酸水素アンモニウムモディファイア）
HPLC分析をXBridge C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。 Automatic preparative HPLC by mass spectrometry (ammonium hydrogen carbonate modifier)
HPLC analysis was performed on an XBridge C18 column (150 mm x 30 mm inner diameter, packing particle size 5 μm) at ambient temperature.

用いた溶媒は下記であった：
A＝アンモニア溶液でpH10に調節した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液。
B＝アセトニトリル。 The solvents used were:
A = 10 mM ammonium hydrogen carbonate aqueous solution adjusted to pH 10 with an ammonia solution.
B = acetonitrile.

質量分析による自動分取精製のそれぞれについて、用いたモディファイアには関係なく、用いた勾配は、分析LCMSにおいて記録された、精製を行っている特定の化合物の保持時間に依存し、以下のとおりであった：   For each of the automated preparative purifications by mass spectrometry, regardless of the modifier used, the gradient used was dependent on the retention time of the particular compound being purified, recorded in the analytical LCMS, as follows: Met:

分析LCMSの保持時間が0.6分未満の化合物については、以下の勾配を用いた：

Figure 2020063314
For compounds with analytical LCMS retention times less than 0.6 min, the following gradient was used:
Figure 2020063314

分析LCMSの保持時間が0.6から0.9分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：

Figure 2020063314
For compounds with analytical LCMS retention times between 0.6 and 0.9 min, the following gradient was used:
Figure 2020063314

分析LCMSの保持時間が0.9から1.2分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：

Figure 2020063314
For compounds with analytical LCMS retention times between 0.9 and 1.2 minutes, the following gradient was used:
Figure 2020063314

分析LCMSの保持時間が1.2から1.4分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：

Figure 2020063314
For compounds with analytical LCMS retention times between 1.2 and 1.4 minutes, the following gradient was used:
Figure 2020063314

UV検出は210nmから350nmの波長からの平均シグナルで、質量スペクトルは質量分析計により交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。   UV detection was the average signal from wavelengths from 210 nm to 350 nm and mass spectra were recorded on the mass spectrometer using alternating scan positive and negative mode electrospray ionization.

化学名はAdvanced Chemistry Development, Inc.のACD Name Proバージョン6.02を用いて生成した。   Chemical names were generated using ACD Name Pro version 6.02 from Advanced Chemistry Development, Inc.

実施例
(2S,4R)-1-(2-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1mL）中の2-エトキシ安息香酸（例えば、Aldrichから市販されている）（29mg、0.17mmol）、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（50mg、0.17mmol）およびDIPEA（0.061mL、0.35mmol）の溶液をHATU（80mg、0.21mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）による精製にかけ、表題化合物（38mg、0.087mmol、収率50％）を得た。LCMS RT= 0.72分、ES+ve m/z 436 [M+H]+。 Example
(2S, 4R) -1- (2-Ethoxybenzoyl) -4-hydroxy-N- (4- (oxazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
2-Ethoxybenzoic acid (eg commercially available from Aldrich) in DMF (1 mL) (29 mg, 0.17 mmol), (2S, 4R) -4-hydroxy-N- (4- (oxazol-5-yl)) A solution of benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (50 mg, 0.17 mmol) and DIPEA (0.061 mL, 0.35 mmol) was treated with HATU (80 mg, 0.21 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The product was then subjected to purification by automated preparative HPLC by mass spectrometry (formate modifier) to give the title compound (38 mg, 0.087 mmol, 50% yield). LCMS RT = 0.72 min, ES + ve m / z 436 [M + H] + .

(2S,4R)-1-(2-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1- (2-Ethoxybenzoyl) -4-hydroxy-N- (4- (oxazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide using a method similar to Prepared:
Figure 2020063314
Figure 2020063314

酢酸(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルおよび(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-ヒドロキシプロパノイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1.2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（60mg、0.19mmol）および(S)-2-アセトキシプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（25mg、0.19mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.13mL、0.74mmol）と、次いでHATU（85mg、0.22mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、反応混合物の半分を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、酢酸(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル（21mg、0.052mmol、収率28％）を得た。LCMS RT＝ 0.58分、ES+ve m/z 402 [M+H]+。 Acetic acid (S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (oxazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropan-2-yl And (2S, 4R) -4-hydroxy-1-((S) -2-hydroxypropanoyl) -N- (4- (oxazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (oxazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (60 mg, 0.19 mmol) and (S) -2 in DMF (1.2 mL) -A mixture of acetoxypropanoic acid (commercially available from Aldrich, for example) (25 mg, 0.19 mmol) was stirred, which was treated with DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol) and then HATU (85 mg, 0.22 mmol), The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. Then, half of the reaction mixture was subjected to automatic preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to obtain acetic acid (S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (oxazole-5 There was obtained -yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropan-2-yl (21 mg, 0.052 mmol, yield 28%). LCMS RT = 0.58 min, ES + ve m / z 402 [M + H] + .

反応混合物の残りの半分をアンモニア（メタノール中2M溶液）（2mL）で処理し、密封し、1日放置した。次いで、溶液を蒸発乾固させ、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-ヒドロキシプロパノイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（18mg、0.050mmol、収率27％）を得た。LCMS RT= 0.53分、ES+ve m/z 360 [M+H]+。 The other half of the reaction mixture was treated with ammonia (2M solution in methanol) (2 mL), sealed and left for 1 day. The solution was then evaporated to dryness and the product was subjected to automated preparative HPLC by mass spectrometry (formate modifier) to give (2S, 4R) -4-hydroxy-1-((S) -2-hydroxypropanoyl). -N- (4- (oxazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (18 mg, 0.050 mmol, yield 27%) was obtained. LCMS RT = 0.53 min, ES + ve m / z 360 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸ベンジル

Figure 2020063314
DMF（9mL）中の2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸（例えば、Aldrichから市販されている）（0.91g、6.4mmol）および(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸ベンジル塩酸塩（1.67g、6.5mmol）の混合物を氷冷し、これをDIPEA（3.4mL、19mmol）と、次いでHATU（2.56g、6.7mmol）で20分間処理した。混合物を冷却しながら30分間と、次いで周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理し、ジクロロメタン（4×60mL）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（100gのカートリッジ）で、ジクロロメタン中0％〜15％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（2.3g、6.7mmol、定量的）を得た。LCMS RT= 0.75分、ES+ve m/z 345 [M+H]+。 Benzyl (2S, 4R) -4-hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylate
Figure 2020063314
2- (3-Methylisoxazol-5-yl) acetic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (0.91 g, 6.4 mmol) and (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-in DMF (9 mL). A mixture of benzyl 2-carboxylate hydrochloride (1.67g, 6.5mmol) was ice cooled and this was treated with DIPEA (3.4mL, 19mmol) followed by HATU (2.56g, 6.7mmol) for 20 minutes. The mixture was stirred with cooling for 30 minutes and then at ambient temperature overnight. The mixture was then treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL), extracted with dichloromethane (4 x 60 mL), the combined organic phases were filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (100 g cartridge) using a gradient elution of 0% to 15% methanol in dichloromethane to give the title compound (2.3 g, 6.7 mmol, quantitative). LCMS RT = 0.75 min, ES + ve m / z 345 [M + H] + .

(2S,4R)-N-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-イル)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（90mg、0.35mmol）、(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-イル)メタンアミン（例えば、Fluorochemから市販されている）（58mg、0.35mmol）およびDIPEA（0.155mL、0.89mmol）の溶液をHATU（139mg、0.37mmol）で処理し、1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（84mg、0.21mmol、収率60％）を得た。LCMS RT= 0.61分、ES+ve m/z 401 [M+H]+。 (2S, 4R) -N-((3,4-Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) methyl) -4-hydroxy-1- (2- (3-methyliso (Xazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (90 mg, 0.35 mmol) in DMF (2 mL), (3 A solution of 2,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) methanamine (eg commercially available from Fluorochem) (58 mg, 0.35 mmol) and DIPEA (0.155 mL, 0.89 mmol). Was treated with HATU (139 mg, 0.37 mmol) and stirred for 1 hour. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (84 mg, 0.21 mmol, 60% yield). LCMS RT = 0.61 min, ES + ve m / z 401 [M + H] +.

(2S,4R)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1mL）中の(4-クロロフェニル)メタンアミン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.021mL、0.17mmol）および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（40mg、0.16mmol）の溶液をDIPEA（0.082mL、0.47mmol）と、次いでHATU（66mg、0.17mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（24mg、0.064mmol、収率40％）を得た。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 378 [M+H]+。 (2S, 4R) -N- (4-Chlorobenzyl) -4-hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(4-Chlorophenyl) methanamine (commercially available, for example, from Aldrich) (0.021 mL, 0.17 mmol) and (2S, 4R) -4-hydroxy-1- (2- (3-methyliso) in DMF (1 mL). A solution of xazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (40 mg, 0.16 mmol) was treated with DIPEA (0.082 mL, 0.47 mmol) followed by HATU (66 mg, 0.17 mmol) and the mixture was allowed to come to ambient temperature. It was stirred for 2 hours. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (24 mg, 0.064 mmol, 40% yield). LCMS RT = 0.73 min, ES + ve m / z 378 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1.6mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（60mg、0.24mmol）および5-(4-(アミノメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン塩酸塩（65mg、0.24mmol）の混合物をDIPEA（0.124mL、0.71mmol）およびHATU（99mg、0.26mmol）で処理し、混合物を30分間撹拌した。次いで、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（64mg、0.13mmol、収率57％）を得た。LCMS RT= 0.70分、ES+ve m/z 477 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) -N- (4- (2-oxo-2,3-dihydrobenzo [d] oxazole -5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (60 mg, 0.24 mmol) and 5 in DMF (1.6 mL) A mixture of-(4- (aminomethyl) phenyl) benzo [d] oxazol-2 (3H) -one hydrochloride (65 mg, 0.24 mmol) with DIPEA (0.124 mL, 0.71 mmol) and HATU (99 mg, 0.26 mmol). Treated and the mixture was stirred for 30 minutes. The product was then subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (64 mg, 0.13 mmol, 57% yield). LCMS RT = 0.70 min, ES + ve m / z 477 [M + H] + .

(2S,4R)-N-(1-(ベンゾフラン-2-イル)エチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（90mg、0.35mmol）、1-(ベンゾフラン-2-イル)エタンアミン（例えば、Enamineから市販されている）（57mg、0.35mmol）およびDIPEA（0.155mL、0.89mmol）の溶液を撹拌し、これをHATU（139mg、0.37mmol）で処理した。1時間後、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（91mg、0.21mmol、収率65％）を得た。LCMS RT= 0.79分、ES+ve m/z 398 [M+H]+。 (2S, 4R) -N- (1- (Benzofuran-2-yl) ethyl) -4-hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (90 mg, 0.35 mmol) in DMF (2 mL), 1- A solution of (benzofuran-2-yl) ethanamine (commercially available from Enamine, for example) (57 mg, 0.35 mmol) and DIPEA (0.155 mL, 0.89 mmol) was stirred and treated with HATU (139 mg, 0.37 mmol). did. After 1 hour, the product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (91 mg, 0.21 mmol, 65% yield). LCMS RT = 0.79 min, ES + ve m / z 398 [M + H] + .

(2S,4R)-N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（30mg、0.12mmol）および[1,1'-ビフェニル]-4-イルメタンアミン（例えば、Aldrichから市販されている）（22mg、0.12mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.08mL、0.47mmol）と、次いでHATU（49mg、0.13mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（40mg、収率81％）を得た。LCMS RT= 0.86分、ES+ve m/z 420 [M+H]+。 (2S, 4R) -N-([1,1'-biphenyl] -4-ylmethyl) -4-hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2- Carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (30 mg, 0.12 mmol) and [in DMF (0.8 mL) and [ A mixture of 1,1′-biphenyl] -4-ylmethanamine (commercially available, for example, from Aldrich) (22 mg, 0.12 mmol) was stirred which was added to DIPEA (0.08 mL, 0.47 mmol) and then HATU ( 49 mg, 0.13 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (40 mg, 81% yield). LCMS RT = 0.86 min, ES + ve m / z 420 [M + H] + .

(2S,4R)-N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
(2S, 4R) -N-([1,1'-biphenyl] -4-ylmethyl) -4-hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2- The following compounds were prepared using a method similar to carboxamide:
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314

(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-フェネチルピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（24mg、0.10mmol）および2-フェニルエタンアミン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.012mL、0.10mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.07mL、0.39mmol）と、次いでHATU（45mg、0.12mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（25mg、収率72％）を得た。LCMS RT= 0.56分、ES+ve m/z 348 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2-acetamidopropanoyl) -4-hydroxy-N-phenethylpyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-acetamidopropanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (24 mg, 0.10 mmol) and 2-phenylethanamine (for example, in DMF (0.8 mL) , (Commercially available from Aldrich) (0.012 mL, 0.10 mmol) was stirred and this was treated with DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol) followed by HATU (45 mg, 0.12 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature. Stir for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (25 mg, 72% yield). LCMS RT = 0.56 min, ES + ve m / z 348 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-フェネチルピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
Using a method similar to (2S, 4R) -1-((S) -2-acetamidopropanoyl) -4-hydroxy-N-phenethylpyrrolidine-2-carboxamide, the following compounds were prepared:
Figure 2020063314

酢酸(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルおよび(2S,4R)-1-アセチル-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（31mg、0.088mmol）および(S)-2-アセトキシプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（8μL、0.09mmol）の混合物を氷冷し、これをDIPEA（0.074mL、0.42mmol）で処理した。次いで、HATU（34mg、0.088mmol）を分割して10分かけて加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、酢酸(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル（15mg、0.035mmol、収率41％）LCMS RT= 0.64分、ES+ve m/z 432 [M+H]+および(2S,4R)-1-アセチル-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（9mg、0.025mmol、収率30％）LCMS RT= 0.57分、ES+ve m/z 360 [M+H]+を得た。 Acetic acid (S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropane- 2-yl and (2S, 4R) -1-acetyl-4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (31 mg, 0.088 mmol) and (S A mixture of) -2-acetoxypropanoic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (8 μL, 0.09 mmol) was ice-cooled and this was treated with DIPEA (0.074 mL, 0.42 mmol). HATU (34 mg, 0.088 mmol) was then added in portions over 10 minutes and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The product was subjected to automatic preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give acetic acid (S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazole-5- (Yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropan-2-yl (15 mg, 0.035 mmol, yield 41%) LCMS RT = 0.64 min, ES + ve m / z 432 [M + H] + And (2S, 4R) -1-Acetyl-4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (9 mg, 0.025 mmol, yield 30%) LCMS At RT = 0.57 min, ES + ve m / z 360 [M + H] + was obtained.

(2S,4R)-1-(2-(シアノメチル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.7mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（50mg、0.17mmol）および2-(シアノメチル)安息香酸（例えば、Aldrichから市販されている）（29mg、0.18mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.086mL、0.49mmol）と、次いでHATU（69mg、0.18mmol）で処理し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（31mg、0.067mmol、収率41％）を得た。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 461 [M+H]+。 (2S, 4R) -1- (2- (Cyanomethyl) benzoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (thiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (50 mg, 0.17 mmol) and 2- (cyanomethyl) benzoic acid in DMF (0.7 mL) A mixture of (commercially available from Aldrich, for example) (29 mg, 0.18 mmol) was stirred and this was treated with DIPEA (0.086 mL, 0.49 mmol) followed by HATU (69 mg, 0.18 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature. And stirred for 10 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (31 mg, 0.067 mmol, 41% yield). LCMS RT = 0.73 min, ES + ve m / z 461 [M + H] + .

(2S,4R)-1-(2-(シアノメチル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Using a method similar to (2S, 4R) -1- (2- (cyanomethyl) benzoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide The following compounds were prepared:
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314
Figure 2020063314

3-(2-(2-(2-(3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸

Figure 2020063314
DMF（12mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（682mg、2.2mmol）、3-((14,14-ジメチル-12-オキソ-3,6,9,13-テトラオキサペンタデシル)オキシ)安息香酸（778mg、2.0mmol）、DIPEA（1.36mL、7.8mmol）の混合物を氷冷し、これをHATU（817mg、2.2mmol）で処理した．混合物を周囲温度まで加温し、30分間撹拌し、次いで水（70mL）で処理し、酢酸エチル（3×70mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）、水（100mL）、食塩水（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物をジクロロメタン（6mL）に溶解し、TFA（2.0mL）で処理した。1時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（60gのC18カートリッジ）で、水（+0.1％ギ酸）中10〜95％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（568mg、収率45％）を得た。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 642 [M+H]+。 3- (2- (2- (2- (3-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carbonyl ) Phenoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) propanoic acid
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (682 mg, 2.2 mmol) in DMF (12 mL), 3- ( A mixture of (14,14-dimethyl-12-oxo-3,6,9,13-tetraoxapentadecyl) oxy) benzoic acid (778 mg, 2.0 mmol) and DIPEA (1.36 mL, 7.8 mmol) was ice-cooled, This was treated with HATU (817 mg, 2.2 mmol). The mixture was warmed to ambient temperature, stirred for 30 minutes, then treated with water (70 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 70 mL). The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL), water (100 mL), brine (100 mL), dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness. The crude product was dissolved in dichloromethane (6 mL) and treated with TFA (2.0 mL). After 1 h, the reaction mixture was evaporated to dryness and the product was flash chromatographed (60 g C18 cartridge) using gradient elution of 10-95% acetonitrile (+ 0.1% formic acid) in water (+ 0.1% formic acid). Purification gave the title compound (568 mg, yield 45%). LCMS RT = 0.73 min, ES + ve m / z 642 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（55mg、0.13mmol）および炭酸カリウム（55mg、0.40mmol）の混合物を1-ブロモ-2-メトキシエタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.024mL、0.25mmol）で処理し、50℃で2.5時間撹拌した。1-ブロモ-2-メトキシエタン（0.024mL、0.25mmol）を追加し、混合物を50℃で終夜撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（41mg、0.083mmol、収率66％）を得た。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 496 [M+H]+ (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (3- (2-methoxyethoxy) benzoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (3-hydroxybenzoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (55 mg in DMF (0.8 mL) , 0.13 mmol) and potassium carbonate (55 mg, 0.40 mmol) were treated with 1-bromo-2-methoxyethane (commercially available, for example, from Aldrich) (0.024 mL, 0.25 mmol) at 50 ° C. for 2.5 hours. It was stirred. 1-Bromo-2-methoxyethane (0.024 mL, 0.25 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (41 mg, 0.083 mmol, 66% yield). LCMS RT = 0.74 min, ES + ve m / z 496 [M + H] +

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)ベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（55mg、0.13mmol）および炭酸カリウム（55mg、0.40mmol）の混合物を1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.034mL、0.25mmol）で処理し、反応混合物を50℃で2.5時間撹拌した。1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン（0.034mL、0.25mmol）を追加し、混合物を50℃で終夜撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（40mg、0.074mmol、収率59％）を得た。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 540 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (3- (2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) benzoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2- Carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (3-hydroxybenzoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (55 mg in DMF (0.8 mL) , 0.13 mmol) and potassium carbonate (55 mg, 0.40 mmol) treated with 1-bromo-2- (2-methoxyethoxy) ethane (commercially available from Aldrich) (0.034 mL, 0.25 mmol), The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 2.5 hours. 1-Bromo-2- (2-methoxyethoxy) ethane (0.034mL, 0.25mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ° C overnight. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (40 mg, 0.074 mmol, 59% yield). LCMS RT = 0.74 min, ES + ve m / z 540 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アセトアミド-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.7mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（50mg、0.12mmol）および(S)-2-アセトアミド-4-メチルペンタン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（22mg、0.12mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.062mL、0.35mmol）と、次いでHATU（49mg、0.13mmol）で処理し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（42mg、0.077mmol、収率66％）を得た。LCMS RT= 0.68分、ES+ve m/z 544 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2-((S) -2-acetamido-4-methylpentanamide) propanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazole-5- Yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-Aminopropanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine- in DMF (0.7 mL) A mixture of 2-carboxamide hydrochloride (50 mg, 0.12 mmol) and (S) -2-acetamido-4-methylpentanoic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (22 mg, 0.12 mmol) was stirred and this was stirred with DIPEA. (0.062 mL, 0.35 mmol) followed by HATU (49 mg, 0.13 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 10 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (42 mg, 0.077 mmol, 66% yield). LCMS RT = 0.68 min, ES + ve m / z 544 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミド-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
ジクロロメタン（2mL）中の((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（120mg、0.23mmol）の溶液を1,4-ジオキサン中4M塩酸（1mL）で処理した。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をDMF（1mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.08mL、0.58mmol）と、続いて無水酢酸（0.02mL、0.21mmol）で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（53mg、収率49％）を得た。LCMS RT= 0.65分、ES+ve m/z 460 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2-acetamido-3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) in dichloromethane (2 mL) A solution of tert-butyl-3-methyl-1-oxobutan-2-yl) carbamate (120 mg, 0.23 mmol) was treated with 4M hydrochloric acid in 1,4-dioxane (1 mL). The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes then evaporated to dryness. The residue was dissolved in DMF (1 mL), treated with triethylamine (0.08 mL, 0.58 mmol) followed by acetic anhydride (0.02 mL, 0.21 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (53 mg, 49% yield). LCMS RT = 0.65 min, ES + ve m / z 460 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミド-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-acetamido-3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide The following compounds were prepared using a method similar to:
Figure 2020063314

(2S,4R)-1-((S)-2-(3-エトキシ-N-メチルベンズアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（20mg、0.05mmol）、DIPEA（0.043mL、0.25mmol）および3-エトキシ安息香酸（例えば、Aldrichから市販されている）（8mg、0.05mmol）の混合物をHATU（19mg、0.05mmol）で処理し、混合物を20分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（14mg、0.025mmol、収率50％）を得た。LCMS RT= 0.82分、ES+ve m/z 551 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2- (3-Ethoxy-N-methylbenzamido) propanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine -2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2- (methylamino) propanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine in DMF (1 mL) A mixture of -2-carboxamide (20 mg, 0.05 mmol), DIPEA (0.043 mL, 0.25 mmol) and 3-ethoxybenzoic acid (eg commercially available from Aldrich) (8 mg, 0.05 mmol) in HATU (19 mg, 0.05 mmol). ) And the mixture was stirred for 20 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (14 mg, 0.025 mmol, 50% yield). LCMS RT = 0.82 min, ES + ve m / z 551 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-メトキシプロパンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
無水DMF（3mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（107mg、0.25mmol）、3-メトキシプロピオン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（0.028mL、0.30mmol）およびDIPEA（0.2mL、1.15mmol）の混合物の溶液をHATU（115mg、0.30mmol）で処理した。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物をメタノールで予備コンディショニングしたアミノプロピル固相抽出カートリッジ（2g）にロードし、これをメタノール（3カラム量）で溶出した。得られた溶出液を蒸発乾固させ、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（57mg、0.12mmol、収率48％）を得た。LCMS RT= 0.62分、ES+ve m/z 475 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2- (3-methoxypropanamide) propanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2- Carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-Aminopropanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-in anhydrous DMF (3 mL) A solution of a mixture of 2-carboxamide hydrochloride (107 mg, 0.25 mmol), 3-methoxypropionic acid (commercially available from Aldrich) (0.028 mL, 0.30 mmol) and DIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol) in HATU ( 115 mg, 0.30 mmol). The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The mixture was loaded onto an aminopropyl solid phase extraction cartridge (2 g) preconditioned with methanol, which was eluted with methanol (3 column volumes). The obtained eluate was evaporated to dryness, and the product was subjected to automatic preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to obtain the title compound (57 mg, 0.12 mmol, yield 48%). LCMS RT = 0.62 min, ES + ve m / z 475 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メトキシプロパンアミド)-2-メチルプロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
無水DMF（3mL）中の(2S,4R)-1-(2-アミノ-2-メチルプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（95mg、0.24mmol）、3-メトキシプロピオン酸（0.028mL、0.30mmol）およびDIPEA（0.2mL、1.15mmol）の混合物の溶液をHATU（115mg、0.30mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物をメタノールで予備コンディショニングしたアミノプロピル固相抽出カートリッジ（NH2）にロードし、これをメタノール（3カラム量）で溶出した。得られた溶出液を蒸発乾固させ、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（45mg、0.09mmol、収率37％）を得た。LCMS RT= 0.68分、ES+ve m/z 489 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (2- (3-methoxypropanamide) -2-methylpropanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2 -Carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1- (2-Amino-2-methylpropanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-in anhydrous DMF (3 mL) A solution of a mixture of 2-carboxamide (95 mg, 0.24 mmol), 3-methoxypropionic acid (0.028 mL, 0.30 mmol) and DIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol) was treated with HATU (115 mg, 0.30 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature. Stirred at temperature for 30 minutes. The mixture was loaded onto an aminopropyl solid phase extraction cartridge (NH2) preconditioned with methanol, which was eluted with methanol (3 column volumes). The obtained eluate was evaporated to dryness, and the product was subjected to automatic preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to obtain the title compound (45 mg, 0.09 mmol, yield 37%). LCMS RT = 0.68 min, ES + ve m / z 489 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-メトキシアセトアミド)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（20mg、0.044mmol）、2-メトキシ酢酸（3μL、0.039mmol）およびDIPEA（0.035mL、0.20mmol）の混合物をHATU（18mg、0.047mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（14mg、0.029mmol、収率73％）を得た。LCMS RT= 0.70分、ES+ve m/z 489 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2- (2-methoxyacetamido) -3-methylbutanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) Pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-Amino-3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl in DMF (1 mL) ) A mixture of pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (20 mg, 0.044 mmol), 2-methoxyacetic acid (3 μL, 0.039 mmol) and DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol) was treated with HATU (18 mg, 0.047 mmol) at ambient temperature. And stirred for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (14 mg, 0.029 mmol, 73% yield). LCMS RT = 0.70 min, ES + ve m / z 489 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-メトキシ-N-メチルアセトアミド)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（19mg、0.041mmol）、2-メトキシ酢酸（3μL、0.039mmol）およびDIPEA（0.035mL、0.20mmol）の混合物をHATU（18mg、0.047mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（16mg、0.032mmol、収率81％）を得た。LCMS RT= 0.70分、ES+ve m/z 503 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2- (2-methoxy-N-methylacetamido) -3-methylbutanoyl) -N- (4- (4-methylthiazole-5- Yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) in DMF (1 mL) ) Benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (19 mg, 0.041 mmol), 2-methoxyacetic acid (3 μL, 0.039 mmol) and DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol) were treated with HATU (18 mg, 0.047 mmol), Stir for 30 minutes at ambient temperature. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (16 mg, 0.032 mmol, 81% yield). LCMS RT = 0.70 min, ES + ve m / z 503 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-(N,3-ジメチルオキセタン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（15mg、0.037mmol）、DIPEA（0.032mL、0.18mmol）および3-メチルオキセタン-3-カルボン酸（例えば、Fluorochemから市販されている）（3μL、0.037mmol）の混合物をHATU（14mg、0.037mmol）で処理し、混合物を1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）で精製して、表題化合物（9mg、0.019mmol、収率51％）を得た。LCMS RT= 0.62分、ES+ve m/z 501 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2- (N, 3-Dimethyloxetane-3-carboxamido) propanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl ) Pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2- (methylamino) propanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine in DMF (1 mL) A mixture of -2-carboxamide (15 mg, 0.037 mmol), DIPEA (0.032 mL, 0.18 mmol) and 3-methyloxetane-3-carboxylic acid (commercially available, for example, from Fluorochem) (3 μL, 0.037 mmol) HATU ( 14 mg, 0.037 mmol) and the mixture was stirred for 1 hour. The product was purified by automated preparative HPLC by mass spectrometry (formate modifier) to give the title compound (9 mg, 0.019 mmol, 51% yield). LCMS RT = 0.62 min, ES + ve m / z 501 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（2mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（21mg、0.043mmol）、DIPEA（0.043mL、0.25mmol）および3-メチルオキセタン-3-カルボン酸（例えば、Fluorochemから市販されている）（6mg、0.05mmol）の混合物を撹拌し、これをHATU（19mg、0.05mmol）で処理し、30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）で精製いて、表題化合物（14mg、0.029mmol、収率60％）を得た。LCMS RT= 0.59分、ES+ve m/z 487 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2- (3-methyloxetane-3-carboxamido) propanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine -2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-Aminopropanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2 in DMF (2 mL) -A mixture of carboxamide (21 mg, 0.043 mmol), DIPEA (0.043 mL, 0.25 mmol) and 3-methyloxetane-3-carboxylic acid (eg commercially available from Fluorochem) (6 mg, 0.05 mmol) was stirred and this Was treated with HATU (19 mg, 0.05 mmol) and stirred for 30 minutes. The product was purified by automated preparative HPLC by mass spectrometry (formate modifier) to give the title compound (14 mg, 0.029 mmol, 60% yield). LCMS RT = 0.59 min, ES + ve m / z 487 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-(3-エトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（3.2mL）中の3-エトキシ安息香酸（例えば、Aldrichから市販されている）（20mg、0.12mmol）および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（56mg、0.13mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.063mL、0.36mmol）と、次いでHATU（50mg、0.13mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（36mg、0.067mmol、収率56％）を得た。LCMS RT= 0.80分、ES+ve m/z 537 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2- (3-Ethoxybenzamido) propanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
3-Ethoxybenzoic acid (eg commercially available from Aldrich) (20 mg, 0.12 mmol) and (2S, 4R) -1-((S) -2-aminopropanoyl) -4 in DMF (3.2 mL). A mixture of -hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (56 mg, 0.13 mmol) was stirred and this was combined with DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol). , Then treated with HATU (50 mg, 0.13 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was then subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (36 mg, 0.067 mmol, 56% yield). LCMS RT = 0.80 min, ES + ve m / z 537 [M + H] + .

(2S,4R)-N-((1H-インドール-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸（10mg、0.031mmol）、DIPEA（0.038mL、0.22mmol）および(1H-インドール-3-イル)メタンアミン（例えば、Fluorochemから市販されている）（6mg、0.041mmol）の溶液をHATU（15mg、0.039mmol）で処理し、1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）で精製して、表題化合物（3.1mg、6.9μmol、収率22％）を得た。LCMS RT= 0.75分、ES+ve m/z 447 [M+H]+。 (2S, 4R) -N-((1H-Indol-3-yl) methyl) -4-hydroxy-1-((S) -2- (1-oxoisoindoline-2-yl) propanoyl) pyrrolidine-2 -Carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2- (1-oxoisoindoline-2-yl) propanoyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (10 mg, 0.031 mmol) in DMF (0.8 mL) ), DIPEA (0.038 mL, 0.22 mmol) and (1 H-indol-3-yl) methanamine (commercially available from Fluorochem) (6 mg, 0.041 mmol) treated with HATU (15 mg, 0.039 mmol). It was stirred for 1 hour. The product was purified by automated preparative HPLC by mass spectrometry (formate modifier) to give the title compound (3.1 mg, 6.9 μmol, 22% yield). LCMS RT = 0.75 min, ES + ve m / z 447 [M + H] + .

(2S,4R)-N-((R)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドおよび(2S,4R)-N-((S)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン（例えば、Chem-Impex International, Inc.から市販されている）（13mg、0.094mmol）および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸（25mg、0.079mmol）の混合物をDIPEA（0.055mL、0.31mmol）と、次いでHATU（33mg、0.086mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物混合物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物を得た：異性体1（最初に溶出）（12mg、0.027mmol、収率35％）。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 436 [M+H]+。異性体2（二番目に溶出）（13mg、0.030mmol、収率38％）。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 436 [M+H]+。 (2S, 4R) -N-((R) -2,3-Dihydrobenzofuran-3-yl) -4-hydroxy-1-((S) -2- (1-oxoisoindoline-2-yl) propanoyl ) Pyrrolidine-2-carboxamide and (2S, 4R) -N-((S) -2,3-dihydrobenzofuran-3-yl) -4-hydroxy-1-((S) -2- (1-oxoiso Indoline-2-yl) propanoyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
2,3-Dihydrobenzofuran-3-amine (commercially available from Chem-Impex International, Inc.) (13 mg, 0.094 mmol) and (2S, 4R) -4-hydroxy-in DMF (0.8 mL). A mixture of 1-((S) -2- (1-oxoisoindoline-2-yl) propanoyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (25 mg, 0.079 mmol) was added to DIPEA (0.055 mL, 0.31 mmol) and then HATU ( 33 mg, 0.086 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product mixture was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound : Isomer 1 (first eluted) (12 mg, 0.027 mmol, 35% yield). LCMS RT = 0.73 min, ES + ve m / z 436 [M + H] + . Isomer 2 (second eluting) (13 mg, 0.030 mmol, 38% yield). LCMS RT = 0.74 min, ES + ve m / z 436 [M + H] + .

(2S,4R)-N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドの2つのジアステレオ異性体と類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
(2S, 4R) -N- (2,3-Dihydrobenzofuran-3-yl) -4-hydroxy-1-((S) -2- (1-oxoisoindoline-2-yl) propanoyl) pyrrolidine-2 -Using methods similar to the two diastereoisomers of carboxamide, the following compounds were prepared:
Figure 2020063314

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1.6mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（125mg、0.34mmol）および(S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタン酸（83mg、0.36mmol）の混合物をDIPEA（0.24mL、1.4mmol）およびHATU（140mg、0.37mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（120mg、0.22mmol、収率65％）を得た。LCMS RT= 0.81分、ES+ve m/z 549 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (2-hydroxy-4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) -1-((S) -3-methyl-2- (1-oxoiso Indoline-2-yl) butanoyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (2-hydroxy-4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (125 mg, 0.34 mmol) in DMF (1.6 mL) ) And (S) -3-methyl-2- (1-oxoisoindoline-2-yl) butanoic acid (83 mg, 0.36 mmol) as a mixture of DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol) and HATU (140 mg, 0.37 mmol). And the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (120 mg, 0.22 mmol, 65% yield). LCMS RT = 0.81 min, ES + ve m / z 549 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((R)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1.6mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（65mg、0.18mmol）および(R)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタン酸（43mg、0.19mmol）の混合物をDIPEA（0.123mL、0.70mmol）およびHATU（74mg、0.19mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（64mg、0.12mmol、収率66％）を得た。LCMS RT= 0.80分、ES+ve m/z 549 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (2-hydroxy-4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) -1-((R) -3-methyl-2- (1-oxoiso Indoline-2-yl) butanoyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (2-hydroxy-4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (65 mg, 0.18 mmol) in DMF (1.6 mL) ) And (R) -3-methyl-2- (1-oxoisoindoline-2-yl) butanoic acid (43 mg, 0.19 mmol) as a mixture of DIPEA (0.123 mL, 0.70 mmol) and HATU (74 mg, 0.19 mmol). And the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (64 mg, 0.12 mmol, 66% yield). LCMS RT = 0.80 min, ES + ve m / z 549 [M + H] + .

((S)-1-((2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
DMF（0.7mL）中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸（115mg、0.57mmol）および(2R,4S)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（200mg、0.57mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.4mL、2.3mmol）と、次いでHATU（215mg、0.57mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（146mg、0.29mmol、収率51％）を得た。LCMS RT= 0.84分、ES+ve m/z 503 [M+H]+。 ((S) -1-((2R, 4S) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropane- 2-yl) (methyl) carbamate tert-butyl ester
Figure 2020063314
(S) -2-((tert-Butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanoic acid (115 mg, 0.57 mmol) in DMF (0.7 mL) and (2R, 4S) -4-hydroxy-N- (4- ( A mixture of 4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (200 mg, 0.57 mmol) was stirred which was then DIPEA (0.4 mL, 2.3 mmol) followed by HATU (215 mg, 0.57 mmol). And the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (146 mg, 0.29 mmol, 51% yield). LCMS RT = 0.84 min, ES + ve m / z 503 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-メトキシ-N-メチルプロパンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（50mg、0.12mmol）および3-メトキシプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（0.013mL、0.14mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.087mL、0.50mmol）と、次いでHATU（52mg、0.14mmol）で処理した。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（43mg、収率71％）を得た。LCMS RT= 0.61分、ES+ve m/z 489 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2- (3-methoxy-N-methylpropanamide) propanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) Pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2- (methylamino) propanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) in DMF (0.8 mL) A mixture of pyrrolidine-2-carboxamide (50 mg, 0.12 mmol) and 3-methoxypropanoic acid (eg commercially available from Aldrich) (0.013 mL, 0.14 mmol) was stirred and this was DIPEA (0.087 mL, 0.50 mmol). And then treated with HATU (52 mg, 0.14 mmol). The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (43 mg, 71% yield). LCMS RT = 0.61 min, ES + ve m / z 489 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の1-ブロモ-2-メトキシエタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.013mL、0.14mmol）および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（50mg、0.12mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.054mL、0.31mmol）で処理し、混合物を85℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、生成物を質量分析による自動分取HPLC（炭酸水素アンモニウムモディファイア）精製にかけて、表題化合物（44mg、収率77％）を得た。LCMS RT= 0.51分、ES+ve m/z 461 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2-((2-methoxyethyl) (methyl) amino) propanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl ) Pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
1-Bromo-2-methoxyethane (commercially available, for example, from Aldrich) (0.013 mL, 0.14 mmol) and (2S, 4R) -4-hydroxy-1-((S)-in DMF (0.8 mL). A mixture of 2- (methylamino) propanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (50 mg, 0.12 mmol) was stirred and this was DIPEA (0.054 mL, 0.31 mmol) and the mixture was stirred at 85 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled and the product was subjected to automatic preparative HPLC (ammonium hydrogen carbonate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (44 mg, 77% yield). LCMS RT = 0.51 min, ES + ve m / z 461 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-4-(2-メトキシアセチル)モルホリン-3-カルボニル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-モルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（19mg、0.041mmol）、2-メトキシ酢酸（3μL、0.039mmol）およびDIPEA（0.035mL、0.20mmol）の混合物をHATU（18mg、0.047mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（13mg、0.026mmol、収率66％）を得た。LCMS RT= 0.60分、ES+ve m/z 503 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -4- (2-methoxyacetyl) morpholine-3-carbonyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine -2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) -1-((S) -morpholine-3-carbonyl) pyrrolidine-2 in DMF (1 mL) -Treat a mixture of carboxamide hydrochloride (19 mg, 0.041 mmol), 2-methoxyacetic acid (3 μL, 0.039 mmol) and DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol) with HATU (18 mg, 0.047 mmol) and stir at ambient temperature for 30 minutes. did. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (13 mg, 0.026 mmol, 66% yield). LCMS RT = 0.60 min, ES + ve m / z 503 [M + H] + .

(2S,4R)-N-(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-N-(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド（30mg、0.09mmol）および2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸（例えば、Aldrichから市販されている）（13mg、0.09mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.063mL、0.36mmol）と、次いでHATU（41mg、0.11mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（26mg、収率63％）を得た。LCMS RT= 0.66分、ES+ve m/z 455 [M+H]+。 (2S, 4R) -N- (4- (2,4-Dimethylthiazol-5-yl) benzyl) -4-hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine -2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -N- (4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) benzyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide (30 mg, 0.09 mmol) and 2- in DMF (0.8 mL) A mixture of (3-methylisoxazol-5-yl) acetic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (13 mg, 0.09 mmol) was stirred which was added to DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol) and then HATU ( 41 mg, 0.11 mmol) and stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (26 mg, 63% yield). LCMS RT = 0.66 min, ES + ve m / z 455 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-N-(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-N-(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド（30mg、0.09mmol）および(S)-2-アセトアミドプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（12mg、0.09mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.063mL、0.36mmol）と、次いでHATU（41mg、0.11mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（30mg、収率75％）を得た。LCMS RT= 0.58分、ES+ve m/z 445 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2-acetamidopropanoyl) -N- (4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) benzyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -N- (4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) benzyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide (30 mg, 0.09 mmol) and (S in DMF (0.8 mL) ) -2-Acetamidopropanoic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (12 mg, 0.09 mmol) was stirred with DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol) and then HATU (41 mg, 0.11 mmol). Treated and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (30 mg, 75% yield). LCMS RT = 0.58 min, ES + ve m / z 445 [M + H] + .

(2S,4R)-N-(4-ブロモベンジル)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.5mL）中の(2S,4R)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（73mg、0.26mmol）および(4-ブロモフェニル)メタンアミン塩酸塩（例えば、Aldrichから市販されている）（58mg、0.26mmol）の混合物を氷冷し、これをDMF（1mL）中のDIPEA（0.145mL、0.83mmol）の溶液と、次いでHATU（105mg、0.28mmol）で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（62mg、収率53％）を得た。LCMS RT= 0.90分、ES+ve m/z 447,449 [M+H]+。 (2S, 4R) -N- (4-Bromobenzyl) -1- (3-ethoxybenzoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1- (3-ethoxybenzoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (73 mg, 0.26 mmol) and (4-bromophenyl) methanamine hydrochloride in DMF (0.5 mL) (eg, (Commercially available from Aldrich) (58 mg, 0.26 mmol) was ice-cooled and this was treated with a solution of DIPEA (0.145 mL, 0.83 mmol) in DMF (1 mL) followed by HATU (105 mg, 0.28 mmol). And stirred overnight at ambient temperature. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (62 mg, 53% yield). LCMS RT = 0.90 min, ES + ve m / z 447,449 [M + H] + .

(2S,4R)-N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（30mg、0.11mmol）および[1,1'-ビフェニル]-4-イルメタンアミン（例えば、Aldrichから市販されている）（20mg、0.11mmol）の混合物をDIPEA（0.075mL、0.43mmol）と、次いでHATU（45mg、0.12mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（26mg、収率55％）を得た。LCMS RT= 0.98分、ES+ve m/z 445 [M+H]+。 (2S, 4R) -N-([1,1'-biphenyl] -4-ylmethyl) -1- (3-ethoxybenzoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1- (3-Ethoxybenzoyl) -4-hydroxypyrrolidin-2-carboxylic acid (30 mg, 0.11 mmol) and [1,1'-biphenyl] -4-yl in DMF (0.8 mL) A mixture of methanamine (commercially available from Aldrich, for example) (20 mg, 0.11 mmol) was treated with DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmol) followed by HATU (45 mg, 0.12 mmol) and stirred at ambient temperature for 30 minutes. . The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (26 mg, 55% yield). LCMS RT = 0.98 min, ES + ve m / z 445 [M + H] + .

2S,4R)-N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて。以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
Using a method similar to 2S, 4R) -N-([1,1'-biphenyl] -4-ylmethyl) -1- (3-ethoxybenzoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide. The following compounds were prepared:
Figure 2020063314

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メトキシプロパンアミド)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-(2-アミノアセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（134mg、0.33mmol）および3-メトキシプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（37mg、0.36mmol）の混合物をDIPEA（0.23mL、1.3mmol）と、次いでHATU（136mg、0.36mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（36mg、収率24％）を得た。LCMS RT= 0.56分、ES+ve m/z 461 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (2- (3-methoxypropanamide) acetyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1- (2-Aminoacetyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (134 mg in DMF (0.8 mL) , 0.33 mmol) and 3-methoxypropanoic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (37 mg, 0.36 mmol) were treated with DIPEA (0.23 mL, 1.3 mmol) followed by HATU (136 mg, 0.36 mmol). , Stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (36 mg, 24% yield). LCMS RT = 0.56 min, ES + ve m / z 461 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.6mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（20mg、0.04mmol）および3-メチルオキセタン-3-カルボン酸（例えば、Chemgenxから市販されている）（5mg、0.04mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.03mL、0.17mmol）と、次いでHATU（20mg、0.05mmol）で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（18mg、収率80％）を得た。LCMS RT= 0.76分、ES+ve m/z 529 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -3,3-Dimethyl-2- (3-methyloxetane-3-carboxamido) butanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazole-5 -Yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-Amino-3,3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazole-5- in DMF (0.6 mL) A mixture of (yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (20 mg, 0.04 mmol) and 3-methyloxetane-3-carboxylic acid (commercially available from Chemgenx) (5 mg, 0.04 mmol) is stirred and this Was treated with DIPEA (0.03 mL, 0.17 mmol) then HATU (20 mg, 0.05 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 h. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (18 mg, 80% yield). LCMS RT = 0.76 min, ES + ve m / z 529 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -3,3-Dimethyl-2- (3-methyloxetane-3-carboxamido) butanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazole-5 The following compounds were prepared using a method similar to -yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide:
Figure 2020063314

(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)モルホリン-3-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
DMF（0.6mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（40mg、0.086mmol）および(S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-カルボン酸（例えば、Astatech, Inc.から市販されている）（20mg、0.086mmol）の混合物をDIPEA（0.06mL、0.35mmol）と、次いでHATU（40mg、0.10mmol）で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、中間体Boc保護生成物を得た。次いで、中間体をジクロロメタン（1mL）およびメタノール（0.5mL）の混合物に溶解し、1,4-ジオキサン中4M塩酸（0.4mL、1.6mmol）で処理し、周囲温度で1時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（31mg、収率62％）を得た。LCMS RT= 0.60分、ES+ve m/z 544 [M+H]+。 (S) -N-((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3,3-Dimethyl-1-oxobutan-2-yl) morpholine-3-carboxamide hydrochloride
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-Amino-3,3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazole-5- in DMF (0.6 mL) (Yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (40 mg, 0.086 mmol) and (S) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-3-carboxylic acid (e.g. commercially available from Astatech, Inc.) (20 mg, A mixture of 0.086 mmol) was treated with DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol) followed by HATU (40 mg, 0.10 mmol) and stirred at ambient temperature for 1 hour. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the intermediate Boc protected product. The intermediate was then dissolved in a mixture of dichloromethane (1 mL) and methanol (0.5 mL), treated with 4M hydrochloric acid in 1,4-dioxane (0.4 mL, 1.6 mmol) and stirred at ambient temperature for 1 hour before the mixture. Was evaporated to dryness to give the title compound (31 mg, 62% yield). LCMS RT = 0.60 min, ES + ve m / z 544 [M + H] + .

(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)モルホリン-3-カルボキサミド塩酸塩と類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
(S) -N-((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) The following compounds were prepared using a method similar to -3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) morpholine-3-carboxamide hydrochloride:
Figure 2020063314

4-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび4-((R)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）および2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)プロパン酸（85mg、0.31mmol）の混合物をDIPEA（0.20mL、1.13mmol）と、次いでHATU（129mg、0.34mmol）で処理し、次いで周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（炭酸水素アンモニウムモディファイア）精製にかけて、表題化合物を得た：異性体1（最初に溶出）（48mg、収率30％）。LCMS RT= 0.85分、ES+ve m/z 572 [M+H]+。異性体2（二番目に溶出）（51mg、収率32％）。LCMS RT= 0.86分、ES+ve m/z 572 [M+H]+。 4-((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxo Propan-2-yl) piperazine-1-carboxylate tert-butyl and 4-((R) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazole-5- Yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropan-2-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.28 mmol) and 2- in DMF (0.8 mL) A mixture of (4- (tert-butoxycarbonyl) -2-oxopiperazin-1-yl) propanoic acid (85 mg, 0.31 mmol) was treated with DIPEA (0.20 mL, 1.13 mmol) followed by HATU (129 mg, 0.34 mmol). And then stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (ammonium hydrogen carbonate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound : Isomer 1 (first eluted) (48 mg, 30% yield). LCMS RT = 0.85 min, ES + ve m / z 572 [M + H] + . Isomer 2 (second eluting) (51 mg, 32% yield). LCMS RT = 0.86 min, ES + ve m / z 572 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-2-(ピペラジン-1-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((R)-2-(ピペラジン-1-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
4-(1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの異性体1および異性体2（48mg、0.08mmol）をジクロロメタン（0.3mL）およびメタノール（0.1mL）の混合物に別々に溶解し、それぞれ1,4-ジオキサン中の4M塩酸（0.3mL、1.2mmol）で処理した。周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させて、表題化合物を塩酸塩で得た。異性体1（42mg、収率99％）。LCMS RT= 0.62分、ES+ve m/z 472 [M+H]+。異性体2（42mg、収率99％）。LCMS RT= 0.60分、ES+ve m/z 472 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) -1-((S) -2- (piperazin-1-yl) propanoyl) pyrrolidine-2- Carboxamide hydrochloride and (2S, 4R) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) -1-((R) -2- (piperazin-1-yl) propanoyl) Pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
Figure 2020063314
4- (1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropane-2- Is) 1 and 2 (48 mg, 0.08 mmol) of tert-butyl (piI) piperazine-1-carboxylate were dissolved separately in a mixture of dichloromethane (0.3 mL) and methanol (0.1 mL), each with 1,4- Treated with 4M hydrochloric acid in dioxane (0.3 mL, 1.2 mmol). After stirring for 1 hour at ambient temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness to give the title compound as the hydrochloride salt. Isomer 1 (42 mg, 99% yield). LCMS RT = 0.62 min, ES + ve m / z 472 [M + H] + . Isomer 2 (42 mg, 99% yield). LCMS RT = 0.60 min, ES + ve m / z 472 [M + H] + .

(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(2-メトキシエチル)モルホリン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（0.5mL）中の1-ブロモ-2-メトキシエタン（4μL、0.04mmol）、(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)モルホリン-2-カルボキサミド塩酸塩（20mg、0.04mmol）およびDIPEA（0.019mL、0.11mmol）の混合物を85℃で6時間撹拌した。冷却した生成物を質量分析による自動分取HPLC（炭酸水素アンモニウムモディファイア）精製にかけて、表題化合物（9mg、収率41％）を得た。LCMS RT= 0.88分、ES+ve m/z 602 [M+H]+。 (S) -N-((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3,3-Dimethyl-1-oxobutan-2-yl) -4- (2-methoxyethyl) morpholine-2-carboxamide
Figure 2020063314
1-Bromo-2-methoxyethane (4 μL, 0.04 mmol) in DMF (0.5 mL), (S) -N-((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-(( 4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) morpholine-2-carboxamide hydrochloride (20 mg, 0.04 mmol) And a mixture of DIPEA (0.019 mL, 0.11 mmol) was stirred at 85 ° C. for 6 hours. The cooled product was subjected to automated preparative HPLC (ammonium hydrogen carbonate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (9 mg, 41% yield). LCMS RT = 0.88 min, ES + ve m / z 602 [M + H] + .

(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(2-メトキシエチル)モルホリン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
(S) -N-((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) The following compounds were prepared using a method analogous to -3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) -4- (2-methoxyethyl) morpholine-2-carboxamide:
Figure 2020063314

4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル

Figure 2020063314
DMF（2mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（102mg、0.19mmol）、DIPEA（0.165mL、0.95mmol）および4-メトキシ-4-オキソブタン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（25mg、0.19mmol）の混合物をHATU（64mg、0.17mmol）で処理し、混合物を周囲温度で20分間撹拌した。食塩水（10mL）を加え、生成物を酢酸エチル（20mL）で抽出した。有機相を食塩水（2×20mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固させた。生成物を逆相シリカのクロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜70％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（73mg、0.12mmol、収率63％）を得た。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 616 [M+H]+。 4-(((S) -1-(((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine Methyl-1-yl) -1-oxopropan-2-yl) amino) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) amino) -4-oxobutanoate
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-((S) -2-amino-4-methylpentanamido) propanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4 -Methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (102 mg, 0.19 mmol), DIPEA (0.165 mL, 0.95 mmol) and 4-methoxy-4-oxobutanoic acid (eg commercially available from Aldrich ) (25 mg, 0.19 mmol) was treated with HATU (64 mg, 0.17 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 20 minutes. Brine (10 mL) was added and the product was extracted with ethyl acetate (20 mL). The organic phase was washed with brine (2 x 20 mL), dried using a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The product was purified by chromatography on reverse phase silica using a gradient elution of 5% to 70% acetonitrile (+ 0.1% formic acid) in water (+ 0.1% formic acid) to give the title compound (73 mg, 0.12 mmol, 63% yield). %) Was obtained. LCMS RT = 0.74 min, ES + ve m / z 616 [M + H] + .

4-(3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)ブタン酸(

Figure 2020063314
ジクロロメタン（3mL）中の4-(3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)ブタン酸tert-ブチル（130mg、0.22mmol）の溶液をTFA（0.5mL、6.5mmol）で処理し、周囲温度で5時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（65mg、0.12mmol、収率55％）を得た。LCMS RT= 0.70分、ES+ve m/z 524 [M+H]+。 4- (3-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carbonyl) phenoxy) butanoic acid (
Figure 2020063314
4- (3-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carbonyl) phenoxy) in dichloromethane (3 mL) A solution of tert-butyl butanoate (130 mg, 0.22 mmol) was treated with TFA (0.5 mL, 6.5 mmol) and stirred at ambient temperature for 5 hours. The solvent was evaporated to dryness and the product was subjected to automated preparative HPLC by mass spectrometry (formate modifier) to give the title compound (65 mg, 0.12 mmol, 55% yield). LCMS RT = 0.70 min, ES + ve m / z 524 [M + H] + .

4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸

Figure 2020063314
メタノール（3mL）中の4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル（73mg、0.12mmol）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（2M、0.6mL、1.2mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、生成物を逆相シリカのクロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜60％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（53mg、0.088mmol、収率74％）を得た。LCMS RT= 0.69分、ES+ve m/z 602 [M+H]+。 4-(((S) -1-(((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine -1-yl) -1-oxopropan-2-yl) amino) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) amino) -4-oxobutanoic acid
Figure 2020063314
4-(((S) -1-(((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl- ) Benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropan-2-yl) amino) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) amino) -4-oxobutanoic acid methyl ester (73 mg, 0.12 mmol Was treated with aqueous sodium hydroxide solution (2M, 0.6 mL, 1.2 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture was evaporated to dryness and the product was purified by chromatography on reverse phase silica using a gradient elution of 5% to 60% acetonitrile (+ 0.1% formic acid) in water (+ 0.1% formic acid) to give the title compound (53mg , 0.088 mmol, yield 74%) was obtained. LCMS RT = 0.69 min, ES + ve m / z 602 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-((S)-2-(2-メトキシアセトアミド)-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（30mg、0.056mmol）、2-メトキシ酢酸（例えば、Aldrichから市販されている）（4.3uL、0.056mmol）およびDIPEA（0.05mL、0.29mmol）の混合物をHATU（25mg、0.066mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（18mg、0.031mmol、収率56％）を得た。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 574 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2-((S) -2- (2-methoxyacetamido) -4-methylpentanamido) propanoyl) -N- (4- (4- Methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-((S) -2-amino-4-methylpentanamido) propanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4 -Methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (30 mg, 0.056 mmol), 2-methoxyacetic acid (eg commercially available from Aldrich) (4.3 uL, 0.056 mmol) and DIPEA (0.05 mL). , 0.29 mmol) was treated with HATU (25 mg, 0.066 mmol) and stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (18 mg, 0.031 mmol, 56% yield). LCMS RT = 0.73 min, ES + ve m / z 574 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-((S)-2-(3-メトキシプロパンアミド)-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（1mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（30mg、0.056mmol）、3-メトキシプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（5.2uL、0.056mmol）およびDIPEA（0.05mL、0.29mmol）の混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（20mg、0.034mmol、収率61％）を得た。LCMS RT= 0.72分、ES+ve m/z 588 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-hydroxy-1-((S) -2-((S) -2- (3-methoxypropanamide) -4-methylpentanamide) propanoyl) -N- (4- (4 -Methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-((S) -2-amino-4-methylpentanamido) propanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4 -Methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (30 mg, 0.056 mmol), 3-methoxypropanoic acid (eg commercially available from Aldrich) (5.2 uL, 0.056 mmol) and DIPEA (0.05 (mL, 0.29 mmol) was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (20 mg, 0.034 mmol, 61% yield). LCMS RT = 0.72 min, ES + ve m / z 588 [M + H] + .

(2S,4R)-1-(6-シアノピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMSO（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（58mg、0.16mmol）および6-フルオロピコリノニトリル（例えば、Aldrichから市販されている）（20mg、0.16mmol）の混合物をDIPEA（0.10mL、0.57mmol）で処理し、密封し、Biotage「Initiator」マイクロ波中、100℃で60分間加熱した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（23mg、0.055mmol、収率34％）を得た。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 420 [M+H]+。 (2S, 4R) -1- (6-Cyanopyridin-2-yl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (58 mg, 0.16 mmol) and 6-fluoro in DMSO (1 mL) A mixture of picolinonitrile (eg commercially available from Aldrich) (20 mg, 0.16 mmol) was treated with DIPEA (0.10 mL, 0.57 mmol), sealed and in a Biotage “Initiator” microwave at 100 ° C. for 60 min. Heated. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (23 mg, 0.055 mmol, 34% yield). LCMS RT = 0.74 min, ES + ve m / z 420 [M + H] + .

中間体
4-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル

Figure 2020063314
メタノール（200mL）中の4-ホルミルベンゾニトリル（例えば、Aldrichから市販されている）（5.32g、41mmol）、1-((イソシアノメチル)スルホニル)-4-メチルベンゼン（例えば、Aldrichから市販されている）（8.83g、45mmol）および炭酸カリウム（7.3g、53mmol）の混合物を周囲温度で80分間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ；残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）で処理し、ジクロロメタン（3×100mL）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（75mL）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、次いで蒸発乾固させて、表題化合物（7.19g、42mmol、定量的）を得た。LCMS RT= 0.48分、ES+ve m/z 171 [M+H]+。 Intermediate
4- (oxazol-5-yl) benzonitrile
Figure 2020063314
4-formylbenzonitrile (eg commercially available from Aldrich) (5.32 g, 41 mmol), 1-((isocyanomethyl) sulfonyl) -4-methylbenzene (eg commercially available from Aldrich) in methanol (200 mL). (8.83 g, 45 mmol) and potassium carbonate (7.3 g, 53 mmol) were stirred at ambient temperature for 80 minutes. The mixture was then evaporated to dryness; the residue was treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) and extracted with dichloromethane (3 x 100 mL). The combined organics were washed with brine (75 mL), passed through a hydrophobic frit and then evaporated to dryness to give the title compound (7.19 g, 42 mmol, quantitative). LCMS RT = 0.48 min, ES + ve m / z 171 [M + H] + .

(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、メタノール（50mL）中の4-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル（900mg、5.29mmol）および塩化コバルト(II)6水和物（例えば、Aldrichから市販されている）（1.8g、7.9mmol）の混合物を氷冷し、これを水素化ホウ素ナトリウム（1g、26mmol）で分割して5分かけて処理した。混合物を30分間撹拌し、次いで水（50mL）および濃アンモニア水（20mL）で処理した。混合物をクロロホルム（3×150mL）で抽出し、合わせた有機物を蒸発乾固させ、生成物をシリカのクロマトグラフィで、ジクロロメタン（+0.1％トリエチルアミ）中0％〜30％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（580mg、3.3mmol、収率63％）を得た。LCMS RT= 0.35分、ES+ve m/z 175 [M+H]+。 (4- (oxazol-5-yl) phenyl) methanamine
Figure 2020063314
Under a nitrogen atmosphere, 4- (oxazol-5-yl) benzonitrile (900 mg, 5.29 mmol) and cobalt (II) chloride hexahydrate (eg commercially available from Aldrich) in methanol (50 mL) (1.8 g, 7.9 mmol) was ice-cooled and this was partitioned with sodium borohydride (1 g, 26 mmol) and treated over 5 minutes. The mixture was stirred for 30 minutes then treated with water (50 mL) and concentrated aqueous ammonia (20 mL). The mixture was extracted with chloroform (3 x 150 mL), the combined organics were evaporated to dryness and the product was chromatographed on silica using a gradient elution of 0% to 30% methanol in dichloromethane (+ 0.1% triethylami). Purification gave the title compound (580 mg, 3.3 mmol, 63% yield). LCMS RT = 0.35 min, ES + ve m / z 175 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
無水DMF（20mL）中の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（0.66g、2.9mmol）の溶液を撹拌し、これに(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン（0.5g、2.87mmol）およびDIPEA（1mL、5.7mmol）を加えた。次いで、この溶液を氷冷し、HATU（1.09g、2.9mmol）を加えた。反応混合物を冷却しながらさらに1時間撹拌し、次いで水（30mL）で処理し、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（60mL）、食塩水（60mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。生成物をシリカのクロマトグラフィで、ジクロロメタン中0％〜25％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（758mg、1.96mmol、収率68％）を得た。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 388 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-2-((4- (oxazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 2020063314
A solution of (2S, 4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (0.66 g, 2.9 mmol) in anhydrous DMF (20 mL) was stirred and added to it (4- ( Oxazol-5-yl) phenyl) methanamine (0.5 g, 2.87 mmol) and DIPEA (1 mL, 5.7 mmol) were added. This solution was then ice-cooled and HATU (1.09g, 2.9mmol) was added. The reaction mixture was stirred for an additional hour with cooling, then treated with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (60 mL), brine (60 mL), dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 25% methanol in dichloromethane to give the title compound (758 mg, 1.96 mmol, 68% yield). LCMS RT = 0.73 min, ES + ve m / z 388 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
メタノール（10mL）およびジクロロメタン（15mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.74g、7.1mmol）の溶液を塩酸（1,4-ジオキサン中4M）（8.8mL、35mmol）で処理し、混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣をメタノールに懸濁し、ろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（2.24g、6.9mmol、収率98％）を得た。LCMS RT= 0.44分、ES+ve m/z 288 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (oxazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
Figure 2020063314
Tert-Butyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (oxazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate (2.74g) in methanol (10mL) and dichloromethane (15mL) , 7.1 mmol) was treated with hydrochloric acid (4M in 1,4-dioxane) (8.8 mL, 35 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 24 hours. The mixture was evaporated to dryness. The residue was suspended in methanol, filtered, and dried under reduced pressure to give the title compound (2.24 g, 6.9 mmol, yield 98%). LCMS RT = 0.44 min, ES + ve m / z 288 [M + H] + .

(2S,4R)-2-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
DMF（200mL）中の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（7.95g、34mmol）および(4-ブロモフェニル)メタンアミン（例えば、Fluorochemから市販されている）（6.4g、34mmol）の混合物を氷冷し、これをDIPEA（18mL、103mmol）と、次いでHATU（14.4g、38mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を水（200mL）で処理し、酢酸エチル（2×200mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2×300mL）、水（100mL）、食塩水（200mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（750gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン中0％〜10％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（12.9g、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.87分、ES+ve m/z 401 [M+H]+。 (2S, 4R) -2-((4-Bromobenzyl) carbamoyl) -4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1- (tert-Butoxycarbonyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (7.95 g, 34 mmol) and (4- A mixture of bromophenyl) methanamine (commercially available from Fluorochem) (6.4 g, 34 mmol) was ice cooled, this was treated with DIPEA (18 mL, 103 mmol) followed by HATU (14.4 g, 38 mmol) and the mixture Was stirred for 30 minutes at ambient temperature. The mixture was treated with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL). The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 x 300 mL), water (100 mL), brine (200 mL), dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (750 g silica cartridge) using a gradient elution of 0% to 10% methanol in dichloromethane to give the title compound (12.9 g, 94% yield). LCMS RT = 0.87 min, ES + ve m / z 401 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、N-メチル-2-ピロリドン（80mL）中の(2S,4R)-2-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（12.9g、32mmol）、4-メチルチアゾール（例えば、Aldrichから市販されている）（5.9mL、65mmol）、酢酸パラジウム(II)（例えば、Aldrichから市販されている）（0.145g、0.65mmol）および酢酸カリウム（6.34g、65mmol）の混合物を120℃で18時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水（100ml）を加え、生成物を酢酸エチル（4×300mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（5×200mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（750gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン中0％〜10％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（8.0g、収率59％）を得た。LCMS RT= 0.75分、ES+ve m/z 418 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 2020063314
Under nitrogen atmosphere, tert-butyl (2S, 4R) -2-((4-bromobenzyl) carbamoyl) -4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate in N-methyl-2-pyrrolidone (80 mL) (12.9 g , 32 mmol), 4-methylthiazole (eg commercially available from Aldrich) (5.9 mL, 65 mmol), palladium (II) acetate (eg commercially available from Aldrich) (0.145 g, 0.65 mmol) and potassium acetate. A mixture of (6.34 g, 65 mmol) was stirred at 120 ° C. for 18 hours. After cooling to ambient temperature, water (100 ml) was added and the product was extracted with ethyl acetate (4 x 300 mL). The combined organic phases were washed with brine (5 x 200 mL), dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (750 g silica cartridge) using a gradient elution of 0% to 10% methanol in dichloromethane to give the title compound (8.0 g, 59% yield). LCMS RT = 0.75 min, ES + ve m / z 418 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
メタノール（30mL）およびジクロロメタン（20mL）の混合物中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（8g、19mmol）の溶液を1,4-ジオキサン中4M塩酸（8mL、32mmol）で処理した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン中で粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（6.7g、収率99％）を得た。LCMS RT= 0.51分、ES+ve m/z 318 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert in a mixture of methanol (30 mL) and dichloromethane (20 mL) A solution of -butyl (8g, 19mmol) was treated with 4M hydrochloric acid in 1,4-dioxane (8mL, 32mmol). The mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The solvent was evaporated to dryness and the residue was triturated in dichloromethane, filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (6.7g, 99% yield). LCMS RT = 0.51 min, ES + ve m / z 318 [M + H] + .

(2S,4R)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸

Figure 2020063314
3-エトキシ安息香酸（例えば、Aldrichから市販されている）（4g、24mmol）を塩化チオニル（24mL、329mmol）に溶解し、60℃で1時間と、次いで50℃で18時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテル（5mL）で処理した．次いで、混合物を氷冷し、1M水酸化ナトリウム水溶液（27mL、27mmol）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩（例えば、Aldrichから市販されている）（4.44g、27mmol）の溶液で処理した。反応混合物を周囲温度まで加温し、18時間撹拌した。混合物を分離し；水相をジエチルエーテルで洗浄し、次いで2M塩酸水溶液で酸性化した。生成物をジエチルエーテル（2×70mL）中で抽出し、合わせたエーテル相を蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（340gのC18カートリッジ）で、水（+0.1％ギ酸）中10〜30％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（3.5g、収率52％）を得た。LCMS RT= 0.55分、ES+ve m/z 280 [M+H]+。 (2S, 4R) -1- (3-ethoxybenzoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid
Figure 2020063314
3-Ethoxybenzoic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (4g, 24mmol) was dissolved in thionyl chloride (24mL, 329mmol) and stirred at 60 ° C for 1 hour and then at 50 ° C for 18 hours. After cooling to ambient temperature, the mixture was evaporated to dryness and the residue treated with diethyl ether (5 mL). The mixture was then ice-cooled and (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride (commercially available from Aldrich) (4.44 g) in 1 M aqueous sodium hydroxide solution (27 mL, 27 mmol). , 27 mmol) solution. The reaction mixture was warmed to ambient temperature and stirred for 18 hours. The mixture was separated; the aqueous phase was washed with diethyl ether then acidified with 2M aqueous hydrochloric acid. The product was extracted into diethyl ether (2 x 70 mL) and the combined ether phases were evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (340 g C18 cartridge) using a gradient elution of 10-30% acetonitrile (+ 0.1% formic acid) in water (+ 0.1% formic acid) to give the title compound (3.5 g, yield 52). %) Was obtained. LCMS RT = 0.55 min, ES + ve m / z 280 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸ベンジル

Figure 2020063314
DMF（5mL）中の(S)-2-アセトアミドプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（2.80g、21mmol）および(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸ベンジル塩酸塩（例えば、Aldrichから市販されている）（5g、19mmol）の混合物を氷冷し、これをDIPEA（14mL、78mmol）と、続いてHATU（8.11g、21mmol）で10分間処理した。混合物を周囲温度まで加温し、1時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL）で処理し、5分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（3×100mL）で抽出し、合わせた有機相を水（100mL）、食塩水（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（330gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン中0〜10％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（2.0g、収率31％）を得た。LCMS RT= 0.63分、ES+ve m/z 335 [M+H]+。 Benzyl (2S, 4R) -1-((S) -2-acetamidopropanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate
Figure 2020063314
(S) -2-acetamidopropanoic acid (eg commercially available from Aldrich) (2.80 g, 21 mmol) and (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl hydrochloride in DMF (5 mL) A mixture of (eg commercially available from Aldrich) (5 g, 19 mmol) was ice cooled and this was treated with DIPEA (14 mL, 78 mmol) followed by HATU (8.11 g, 21 mmol) for 10 minutes. The mixture was warmed to ambient temperature and stirred for 1 hour, then treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) and stirred for 5 minutes. The mixture was then extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL) and the combined organic phases washed with water (100 mL), brine (100 mL), dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (330 g silica cartridge) using a gradient elution of 0-10% methanol in dichloromethane to give the title compound (2.0 g, 31% yield). LCMS RT = 0.63 min, ES + ve m / z 335 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸

Figure 2020063314
エタノール（10mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸ベンジル（2g、6.0mmol）の溶液を、炭素担持パラジウム（1.27g、1.2mmol）（10％、Degussaタイプ）を含むフラスコに窒素雰囲気下で加えた。フラスコに水素を充填し、溶液を周囲温度で2時間撹拌した。触媒をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（1.37g、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.28分、ES+ve m/z 244 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2-acetamidopropanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid
Figure 2020063314
A solution of benzyl (2S, 4R) -1-((S) -2-acetamidopropanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (2 g, 6.0 mmol) in ethanol (10 mL) was treated with palladium on carbon ( 1.27 g, 1.2 mmol) (10%, Degussa type) was added to the flask under nitrogen atmosphere. The flask was charged with hydrogen and the solution was stirred at ambient temperature for 2 hours. The catalyst was removed by filtration through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (1.37 g, yield 94%). LCMS RT = 0.28 min, ES + ve m / z 244 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、エタノール（60mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸ベンジル（2.3g、6.7mmol）の溶液を炭素担持パラジウム（0.071g、0.67mmol）（10％、Degussaタイプ）に加え、次いで水素雰囲気下で撹拌した。2時間後、混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をシクロヘキサンで粉砕し、減圧下で乾燥して、白色固体を得た。生成物を質量分析による自動分取HPLC（TFAモディファイア）精製にかけて、表題化合物（650mg、2.6mmol、収率38％）を得た。LCMS RT= 0.38分、ES+ve m/z 255 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid
Figure 2020063314
Benzyl (2S, 4R) -4-hydroxy-1- (2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetyl) pyrrolidine-2-carboxylate (2.3 g in ethanol (60 mL) under a nitrogen atmosphere. , 6.7 mmol) was added to palladium on carbon (0.071 g, 0.67 mmol) (10%, Degussa type) and then stirred under hydrogen atmosphere. After 2 hours, the mixture was filtered through Celite. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was triturated with cyclohexane and dried under reduced pressure to give a white solid. The product was subjected to automated preparative HPLC (TFA modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (650 mg, 2.6 mmol, 38% yield). LCMS RT = 0.38 min, ES + ve m / z 255 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル

Figure 2020063314
DMF（4mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩（例えば、Aldrichから市販されている）（1.77g、9.8mmol）および(S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパン酸（2g、9.8mmol）の混合物をDIPEA（5.11mL、29mmol）と、次いでHATU（4.08g、10.7mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）で処理し、酢酸エチル（2×200mL）で抽出した。合わせた有機相を水（100mL）、食塩水（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（120gのC18カートリッジ）で、水（+0.1％ギ酸）中10％〜50％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（1.0g、収率31％）を得た。LCMS RT= 0.60分、ES+ve m/z 333 [M+H]+。 Methyl (2S, 4R) -4-hydroxy-1-((S) -2- (1-oxoisoindoline-2-yl) propanoyl) pyrrolidine-2-carboxylate
Figure 2020063314
Methyl (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride (commercially available, for example, from Aldrich) (1.77 g, 9.8 mmol) and (S) -2- (1) in DMF (4 mL). A mixture of -oxoisoindoline-2-yl) propanoic acid (2g, 9.8mmol) was treated with DIPEA (5.11mL, 29mmol) followed by HATU (4.08g, 10.7mmol) and stirred at ambient temperature for 30 minutes. The mixture was treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL). The combined organic phases were washed with water (100 mL), brine (100 mL), dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (120 g C18 cartridge) using gradient elution from 10% to 50% acetonitrile (+ 0.1% formic acid) in water (+ 0.1% formic acid) to give the title compound (1.0 g, yield). 31%). LCMS RT = 0.60 min, ES + ve m / z 333 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸

Figure 2020063314
メタノール（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル（1g、3.0mmol）の溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（5mL、10mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで2M塩酸水溶液（6mL）で酸性化した。次いで、混合物を元の量の約半分まで蒸発させ、次いで氷冷した。得られた沈澱をろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（615mg、収率64％）を得た。LCMS RT= 0.51min、ES+ve m/z 319 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2- (1-oxoisoindoline-2-yl) propanoyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid
Figure 2020063314
Methyl (2S, 4R) -4-hydroxy-1-((S) -2- (1-oxoisoindoline-2-yl) propanoyl) pyrrolidine-2-carboxylate (1 g, 3.0 mmol) in methanol (2 mL) Was treated with 2M aqueous sodium hydroxide solution (5 mL, 10 mmol), the mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours and then acidified with 2M aqueous hydrochloric acid solution (6 mL). The mixture was then evaporated to about half of its original volume and then ice cooled. The obtained precipitate was filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (615 mg, yield 64%). LCMS RT = 0.51 min, ES + ve m / z 319 [M + H] + .

3-(4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブトキシ)安息香酸メチル

Figure 2020063314
DMF(10mL）中の3-ヒドロキシ安息香酸メチル（例えば、Aldrichから市販されている）（1g、6.6mmol）およびK2CO3（1.82g、13.2mmol）の溶液を4-ブロモブタン酸tert-ブチル（例えば、Aldrichから市販されている）（2.2g、9.9mmol）で処理し、混合物を60℃で16時間撹拌した。さらにK2CO3（1.82g、13.2mmol）および4-ブロモブタン酸tert-ブチル（2.2g、9.9mmol）を追加し、混合物を60℃でさらに6時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（50mL）と水（50mL）との間で分配した。有機相を食塩水（2×50mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、蒸発乾固させた。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（1.4g、4.8mmol、収率72％）を得た。LCMS RT= 1.26分、ES+ve m/z 312 [M+H]+。 Methyl 3- (4- (tert-butoxy) -4-oxobutoxy) benzoate
Figure 2020063314
A solution of methyl 3-hydroxybenzoate (eg commercially available from Aldrich) (1 g, 6.6 mmol) and K 2 CO 3 (1.82 g, 13.2 mmol) in DMF (10 mL) was added to tert-butyl 4-bromobutanoate. It was treated with (commercially available, for example, from Aldrich) (2.2 g, 9.9 mmol) and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours. Further K 2 CO 3 (1.82 g, 13.2 mmol) and tert-butyl 4-bromobutanoate (2.2 g, 9.9 mmol) were added and the mixture was heated at 60 ° C. for another 6 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and partitioned between ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was washed with brine (2 x 50 mL), dried (hydrophobic frit) and evaporated to dryness. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (1.4g, 4.8mmol, 72% yield). LCMS RT = 1.26 min, ES + ve m / z 312 [M + H] + .

3-(4-(Tert-ブトキシ)-4-オキソブトキシ)安息香酸

Figure 2020063314
メタノール（10mL）中の3-(4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブトキシ)安息香酸メチル（1.4g、4.8mmol）および水酸化ナトリウム水溶液（2M、4.8mL、9.6mmol）の混合物を周囲温度で5時間撹拌した。メタノールを減圧下（加熱なし）で除去し、水相を飽和クエン酸水溶液でpH3まで酸性化した。生成物を酢酸エチル（60mL）で抽出し、有機抽出物を食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をシリカのクロマトグラフィで、ジクロロメタン中0％〜25％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（625mg、2.2mmol、収率47％）を得た。LCMS RT= 1.06分、ES+ve m/z 279 [M-H]-。 3- (4- (Tert-butoxy) -4-oxobutoxy) benzoic acid
Figure 2020063314
Around a mixture of methyl 3- (4- (tert-butoxy) -4-oxobutoxy) benzoate (1.4 g, 4.8 mmol) and aqueous sodium hydroxide solution (2M, 4.8 mL, 9.6 mmol) in methanol (10 mL). Stir at temperature for 5 hours. The methanol was removed under reduced pressure (no heating) and the aqueous phase was acidified to pH 3 with saturated aqueous citric acid solution. The product was extracted with ethyl acetate (60 mL), the organic extracts were washed with brine (20 mL), dried with a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 25% methanol in dichloromethane to give the title compound (625mg, 2.2mmol, 47% yield). LCMS RT = 1.06 min, ES + ve m / z 279 [MH] - .

3-((14,14-ジメチル-12-オキソ-3,6,9,13-テトラオキサペンタデシル)オキシ)安息香酸メチル

Figure 2020063314
THF（40mL）中の3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸tert-ブチル（例えば、Aldrichから市販されている）（2.0g、7.2mmol）、トリフェニルホスフィン（2.3g、8.6mmol）および3-ヒドロキシ安息香酸メチル（例えば、Aldrichから市販されている）（1.2g、7.9mmol）の混合物を氷冷し、これにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.68mL、8.6mmol）を5分間かけて滴下して処理した。混合物を周囲温度まで加温し、18時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（100gのシリカカートリッジ）で、40分間にシクロヘキサン中0〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（2.53g、収率85％）を得た。LCMS RT= 1.14分、ES+ve m/z 430 [M+NH4]+。 Methyl 3-((14,14-dimethyl-12-oxo-3,6,9,13-tetraoxapentadecyl) oxy) benzoate
Figure 2020063314
Tert-Butyl 3- (2- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) ethoxy) propanoate (eg commercially available from Aldrich) in THF (40 mL) (2.0 g, 7.2 mmol), triphenylphosphine A mixture of (2.3 g, 8.6 mmol) and methyl 3-hydroxybenzoate (commercially available, for example, from Aldrich) (1.2 g, 7.9 mmol) was ice-cooled to which diisopropyl azodicarboxylate (1.68 mL, 8.6 mmol) was added. ) Was added dropwise over 5 minutes for treatment. The mixture was warmed to ambient temperature and stirred for 18 hours. The mixture was then evaporated to dryness and purified by flash column chromatography (100 g silica cartridge) using a gradient elution of 0-100% methyl tert-butyl ether in cyclohexane over 40 minutes to give the title compound (2.53 g, yield 85%). LCMS RT = 1.14 min, ES + ve m / z 430 [M + NH 4 ] + .

3-((14,14-ジメチル-12-オキソ-3,6,9,13-テトラオキサペンタデシル)オキシ)安息香酸(

Figure 2020063314
メタノール（25mL）中の3-((14,14-ジメチル-12-オキソ-3,6,9,13-テトラオキサペンタデシル)オキシ)安息香酸メチル（2.53g、4.9mmol）の溶液を水（7mL）中1M水酸化ナトリウム（0.3g、7.6mmol）水溶液で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸（0.45mL、7.9mmol）をゆっくり加え、混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィ（100gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン（+1％トリエチルアミン）中0％〜15％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（1.37g、収率70％）を得た。LCMS RT= 0.99分、ES+ve m/z 399 [M+H]+。 3-((14,14-Dimethyl-12-oxo-3,6,9,13-tetraoxapentadecyl) oxy) benzoic acid (
Figure 2020063314
A solution of methyl 3-((14,14-dimethyl-12-oxo-3,6,9,13-tetraoxapentadecyl) oxy) benzoate (2.53 g, 4.9 mmol) in methanol (25 mL) was added to water ( (7 mL) was treated with 1 M aqueous sodium hydroxide (0.3 g, 7.6 mmol) in water and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 h. Acetic acid (0.45 mL, 7.9 mmol) was added slowly, the mixture was evaporated to dryness and purified by flash chromatography (100 g silica cartridge) using gradient elution from 0% to 15% methanol in dichloromethane (+ 1% triethylamine). The title compound (1.37 g, yield 70%) was obtained. LCMS RT = 0.99 min, ES + ve m / z 399 [M + H] + .

((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
DMF（0.9mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（125mg、0.35mmol）および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（77mg、0.35mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.22mL、1.3mmol）と、次いでHATU（134mg、0.35mmol）で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（120mg、収率72％）を得た。LCMS RT= 0.87分、ES+ve m/z 517 [M+H]+。 ((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1 -Oxobutan-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (125 mg, 0.35 mmol) and (S ) -2-((tert-Butoxycarbonyl) amino) -3-methylbutanoic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (77 mg, 0.35 mmol) is stirred and this is DIPEA (0.22 mL, 1.3 mmol). And then treated with HATU (134 mg, 0.35 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 h. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (120 mg, 72% yield). LCMS RT = 0.87 min, ES + ve m / z 517 [M + H] + .

((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1 The following compounds were prepared using a method similar to tert-butyl -oxobutan-2-yl) carbamate:
Figure 2020063314

(2S,4R)-1-(2-アミノアセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（3mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸（例えば、Aldrichから市販されている）（49mg、0.28mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.20mL、1.1mmol）と、次いでHATU（118mg、0.31mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。水（20ml）を加え、生成物を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）、水（20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。次いで、残渣をジクロロメタン（3mL）に溶解し、TFA（1mL、13mmol）で処理した。周囲温度で10分間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を最少量のメタノールに溶解し、次いで予備コンディショニング（メタノール）したアミノプロピル固相抽出カートリッジ（5g）にロードした。カラムをメタノール（3倍量）で溶出し、生成物を含む分画を蒸発乾固させて、表題化合物（104mg、収率99％）を得た。LCMS RT= 0.44分、ES+ve m/z 375 [M+H]+。 (2S, 4R) -1- (2-Aminoacetyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.28 mmol) and 2- (in DMF (3 mL) A mixture of (tert-butoxycarbonyl) amino) acetic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (49 mg, 0.28 mmol) was stirred which was then DIPEA (0.20 mL, 1.1 mmol) followed by HATU (118 mg, 0.31 mmol). ) And the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. Water (20 ml) was added and the product was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL), water (20 mL), brine (20 mL), filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The residue was then dissolved in dichloromethane (3 mL) and treated with TFA (1 mL, 13 mmol). After stirring for 10 minutes at ambient temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness. The residue was dissolved in a minimum amount of methanol and then loaded onto a preconditioned (methanol) aminopropyl solid phase extraction cartridge (5g). The column was eluted with methanol (3 volumes) and the fractions containing the product were evaporated to dryness to give the title compound (104 mg, 99% yield). LCMS RT = 0.44 min, ES + ve m / z 375 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-モルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
ジクロロメタン（0.5mL）中の(S)-3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（115mg、0.22mmol）の溶液をTFA（0.5mL）で処理し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、次いで残渣を最少量のメタノール：ジクロロメタン（1：1）の混合物に溶解し、予備コンディショニング（メタノール）したアミノプロピル固相抽出カートリッジ（2g）にロードした。カラムをメタノール（3倍量）で溶出し、生成物を含む分画を減圧下で蒸発させて、表題化合物（89mg、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.47分、ES+ve m/z 431 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) -1-((S) -morpholine-3-carbonyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(S) -3-((2S, 4R) -4-Hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carbonyl) in dichloromethane (0.5 mL) A solution of tert-butyl morpholine-4-carboxylate (115 mg, 0.22 mmol) was treated with TFA (0.5 mL) and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The mixture was evaporated to dryness, then the residue was dissolved in a minimum amount of a mixture of methanol: dichloromethane (1: 1) and loaded onto a preconditioned (methanol) aminopropyl solid phase extraction cartridge (2g). The column was eluted with methanol (3 volumes) and the product containing fractions were evaporated under reduced pressure to give the title compound (89 mg, 94% yield). LCMS RT = 0.47 min, ES + ve m / z 431 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
DMF（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-メチルブタン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（65mg、0.28mmol）およびDIPEA（0.247mL、1.41mmol）の混合物をHATU（118mg、0.31mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。Boc保護中間体を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけた。精製した中間体をメタノール：ジクロロメタン（1：1、3mL）に溶解し、1,4-ジオキサン中の塩酸（4M、3mL、12mmol）で処理し、1時間放置した。次いで、混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（107mg、0.23mmol、収率81％）を得た。LCMS RT= 0.55分、ES+ve m/z 431 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2 -Carboxamide hydrochloride
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.28 mmol), (S) in DMF (2 mL) A mixture of -2-((tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) -3-methylbutanoic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (65 mg, 0.28 mmol) and DIPEA (0.247 mL, 1.41 mmol) was added to HATU ( 118 mg, 0.31 mmol) and stirred for 30 minutes at ambient temperature. The Boc protected intermediate was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry. The purified intermediate was dissolved in methanol: dichloromethane (1: 1, 3 mL), treated with hydrochloric acid in 1,4-dioxane (4M, 3 mL, 12 mmol) and left for 1 hour. The mixture was then evaporated to dryness to give the title compound (107mg, 0.23mmol, 81% yield). LCMS RT = 0.55 min, ES + ve m / z 431 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
THF（5mL）中の((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（287mg、0.56mmol）の溶液を1,4-ジオキサン中4M塩酸（10mL）で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（224mg、0.49mmol、定量的）を得た。LCMS RT= 0.55分、ES+ve m/z 417 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2-Amino-3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide Hydrochloride
Figure 2020063314
((S) -1-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) in THF (5 mL) A solution of tert-butyl-3-methyl-1-oxobutan-2-yl) carbamate (287 mg, 0.56 mmol) was treated with 4M hydrochloric acid in 1,4-dioxane (10 mL) and stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture was evaporated to dryness to give the title compound (224mg, 0.49mmol, quantitative). LCMS RT = 0.55 min, ES + ve m / z 417 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
DMF（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（70mg、0.20mmol）および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（例えば、Flukaから市販されている）（50mg、0.22mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.14mL、0.79mmol）と、次いでHATU（90mg、0.24mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、中間体boc保護生成物を得た。次いで、中間体をジクロロメタン（0.5mL）およびメタノール（0.1mL）の混合物に溶解し、1,4-ジオキサン中4M塩酸（0.25mL、1,0mmol）で処理し、周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタンで粉砕して固体とし、減圧下で乾燥して、表題化合物（76mg、収率82％）を得た。LCMS RT= 0.58分、ES+ve m/z 431 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2-Amino-3,3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2 -Carboxamide hydrochloride
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (70 mg, 0.20 mmol) and (S) in DMF (1 mL) A mixture of -2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -3,3-dimethylbutanoic acid (commercially available from Fluka, for example) (50 mg, 0.22 mmol) was stirred and this was treated with DIPEA (0.14 mL, 0.79 mL). mmol) followed by HATU (90 mg, 0.24 mmol) and stirred at ambient temperature for 30 minutes. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the intermediate boc protected product. The intermediate was then dissolved in a mixture of dichloromethane (0.5mL) and methanol (0.1mL), treated with 4M hydrochloric acid in 1,4-dioxane (0.25mL, 1,0mmol) and stirred for 1 hour at ambient temperature. The reaction mixture was evaporated to dryness, the residue triturated with dichloromethane to a solid and dried under reduced pressure to give the title compound (76 mg, 82% yield). LCMS RT = 0.58 min, ES + ve m / z 431 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
DMF（5mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（507mg、1.2mmol）、DIPEA（0.868mL、4.97mmol）および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（230mg、0.99mmol）の混合物の溶液をHATU（416mg、1.1mmol）で処理し、 周囲温度で2時間撹拌した。水（50mL）を加え、生成物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機相を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をメタノール：ジクロロメタン（1：1、15mL）に溶解し、1,4-ジオキサン中の塩酸（4M、5mL、20mmol）で処理し、周囲温度で3時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン（10mL）に懸濁し、超音波処理し、ろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（280mg、0.56mmol、収率56％）を得た。LCMS RT= 0.55分、ES+ve m/z 502 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2-((S) -2-amino-4-methylpentanamide) propanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazole-5- Yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
Figure 2020063314
(2S, 4R) -1-((S) -2-Aminopropanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2 in DMF (5 mL) -Carboxamide hydrochloride (507 mg, 1.2 mmol), DIPEA (0.868 mL, 4.97 mmol) and (S) -2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -4-methylpentanoic acid (eg commercially available from Aldrich ) (230 mg, 0.99 mmol) mixture was treated with HATU (416 mg, 1.1 mmol) and stirred at ambient temperature for 2 hours. Water (50 mL) was added and the product was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic phase was washed with brine (2 x 50 mL), dried using a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The residue was dissolved in methanol: dichloromethane (1: 1, 15 mL), treated with hydrochloric acid in 1,4-dioxane (4M, 5 mL, 20 mmol) and stirred at ambient temperature for 3 hours. The mixture was evaporated to dryness and the residue suspended in dichloromethane (10 mL), sonicated, filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (280 mg, 0.56 mmol, 56% yield). LCMS RT = 0.55 min, ES + ve m / z 502 [M + H] + .

(2S,4R)-2-((4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、N-メチル-2-ピロリドン（2mL）中の(2S,4R)-2-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200mg、0.50mmol）、2,4-ジメチルチアゾール（例えば、Avocadoから市販されている）（113mg、1.0mmol）、酢酸パラジウム(II)（例えば、Aldrichから市販されている）（2mg、10μmol）および酢酸カリウム（98mg、1.0mmol）の混合物を120℃で18時間撹拌した。冷却した混合物を水（25ml）で処理し、生成物を酢酸エチル（4×30mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（5×20mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（142mg、収率66％）を得た。LCMS RT= 0.77分、ES+ve m/z 432 [M+H]+。 (2S, 4R) -2-((4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) -4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 2020063314
Under a nitrogen atmosphere, tert-butyl (2S, 4R) -2-((4-bromobenzyl) carbamoyl) -4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate in N-methyl-2-pyrrolidone (2 mL) (200 mg, 0.50 mmol), 2,4-dimethylthiazole (eg commercially available from Avocado) (113 mg, 1.0 mmol), palladium (II) acetate (eg commercially available from Aldrich) (2 mg, 10 μmol) and potassium acetate A mixture of (98 mg, 1.0 mmol) was stirred at 120 ° C. for 18 hours. The cooled mixture was treated with water (25 ml) and the product was extracted with ethyl acetate (4 x 30 mL). The combined organic phases were washed with brine (5 x 20 mL), filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (142 mg, 66% yield). LCMS RT = 0.77 min, ES + ve m / z 432 [M + H] + .

(2S,4R)-N-(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
メタノール（0.5mL）およびジクロロメタン（1.5mL）の混合物中の(2S,4R)-2-((4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（142mg、0.33mmol）の溶液を1,4-ジオキサン中の4M塩酸（0.63mL、2.5mmol）で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕して固体とし、減圧下で乾燥して、表題化合物（120mg、収率99％）を得た。LCMS RT= 0.49分、ES+ve m/z 332 [M+H]+。 (2S, 4R) -N- (4- (2,4-Dimethylthiazol-5-yl) benzyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
Figure 2020063314
(2S, 4R) -2-((4- (2,4-Dimethylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) -4-hydroxypyrrolidine-1 in a mixture of methanol (0.5 mL) and dichloromethane (1.5 mL) A solution of tert-butyl carboxylate (142 mg, 0.33 mmol) was treated with 4M hydrochloric acid in 1,4-dioxane (0.63 mL, 2.5 mmol) and stirred at ambient temperature for 2 hours. The solvent was evaporated to dryness, the residue was triturated with diethyl ether to a solid and dried under reduced pressure to give the title compound (120 mg, 99% yield). LCMS RT = 0.49 min, ES + ve m / z 332 [M + H] + .

(S)-3-メチル-2-(3-メチル-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ブタン酸

Figure 2020063314
酢酸（1mL）中の3-メチルフラン-2,5-ジオン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.12mL、1.3mmol）および(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸（例えば、Apollo Scientificから市販されている）（150mg、1.3mmol）の混合物を密封し、Biotage「Initiator」マイクロ波中、120℃で1時間加熱した。混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（253mg、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.75分、ES+ve m/z 212 [M+H]+ (S) -3-Methyl-2- (3-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) butanoic acid
Figure 2020063314
3-Methylfuran-2,5-dione (commercially available from Aldrich) (0.12 mL, 1.3 mmol) and (S) -2-amino-3-methylbutanoic acid (eg Apollo) in acetic acid (1 mL). (Commercially available from Scientific) (150 mg, 1.3 mmol) was sealed and heated in a Biotage "Initiator" microwave at 120 ° C for 1 h. The mixture was evaporated to dryness to give the title compound (253 mg, 94% yield). LCMS RT = 0.75 min, ES + ve m / z 212 [M + H] +

2-(3-オキソモルホリノ)プロパン酸ベンジル

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、DMF（2mL）中のモルホリン-3-オン（例えば、Aldrichから市販されている）（100mg、1.0mmol）の溶液を氷冷し、これを水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（40mg、1.0mmol）で処理した。5分後、2-ブロモプロパン酸ベンジル（例えば、Aldrichから市販されている）（240mg、1.0mmol）を加え、混合物を冷却しながら30分間と、次いで周囲温度でさらに18時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で注意深く処理し、次いで酢酸エチル（2×40mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（25mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（105mg、収率40％）を得た。LCMS RT= 0.80分、ES+ve m/z 264 [M+H]+。 Benzyl 2- (3-oxomorpholino) propanoate
Figure 2020063314
Under a nitrogen atmosphere, a solution of morpholin-3-one (commercially available, for example, from Aldrich) (100 mg, 1.0 mmol) in DMF (2 mL) was ice-cooled and this was sodium hydride (60 wt% in mineral oil). ) (40 mg, 1.0 mmol). After 5 minutes, benzyl 2-bromopropanoate (commercially available, for example, from Aldrich) (240 mg, 1.0 mmol) was added and the mixture was stirred with cooling for 30 minutes and then at ambient temperature for a further 18 hours. The reaction mixture was carefully treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) and then extracted with ethyl acetate (2 x 40 mL). The combined organic phases were washed with brine (25 mL), filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (105 mg, 40% yield). LCMS RT = 0.80 min, ES + ve m / z 264 [M + H] + .

2-(3-オキソモルホリノ)プロパン酸

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、エタノール（3mL）中の2-(3-オキソモルホリノ)プロパン酸ベンジル（90mg、0.34mmol）の溶液を、炭素担持パラジウム（36mg、0.034mmol）（10％、Degussaタイプ）を含むフラスコに加えた。次いで、フラスコに水素を充填し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。触媒をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（55mg、収率93％）を得た。LCMS RT= 0.33分、ES+ve m/z 174 [M+H]+。 2- (3-oxomorpholino) propanoic acid
Figure 2020063314
A solution of benzyl 2- (3-oxomorpholino) propanoate (90 mg, 0.34 mmol) in ethanol (3 mL) under nitrogen atmosphere containing palladium on carbon (36 mg, 0.034 mmol) (10%, Degussa type). Add to flask. The flask was then charged with hydrogen and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The catalyst was removed by filtration through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (55 mg, yield 93%). LCMS RT = 0.33 min, ES + ve m / z 174 [M + H] + .

4-(1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、DMF（4mL）中の3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（例えば、Aldrichから市販されている）（200mg、1.0mmol）の溶液を氷冷し、これを水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（44mg、1.1mmol）で処理した。5分後、2-ブロモプロパン酸ベンジル（例えば、Aldrichから市販されている）（255mg、1.05mmol）を加えた。混合物を0℃で30分間と、次いで室温でさらに18時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）で注意深く処理し、次いで酢酸エチル（2×40mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（25mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（20gのシリカカートリッジ）で、シクロヘキサン中0％〜100％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（230mg、収率64％）を得た。LCMS RT= 1.05分、ES+ve m/z 363 [M+H]+。 4- (1- (benzyloxy) -1-oxopropan-2-yl) -3-oxopiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 2020063314
Under a nitrogen atmosphere, a solution of tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate (commercially available, for example, from Aldrich) (200 mg, 1.0 mmol) in DMF (4 mL) was ice-cooled and hydrogenated. Treated with sodium (60 wt% in mineral oil) (44 mg, 1.1 mmol). After 5 minutes, benzyl 2-bromopropanoate (commercially available, for example, from Aldrich) (255 mg, 1.05 mmol) was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for a further 18 hours. The reaction mixture was carefully treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) and then extracted with ethyl acetate (2 x 40 mL). The combined organic phases were washed with brine (25 mL), filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The product was purified by flash column chromatography (20 g silica cartridge) using gradient elution from 0% to 100% ethyl acetate in cyclohexane to give the title compound (230 mg, 64% yield). LCMS RT = 1.05 min, ES + ve m / z 363 [M + H] + .

2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソピペラzin-1-イル)プロパン酸

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、エタノール（3mL）中の4-(1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（230mg、0.64mmol）の溶液を、炭素担持パラジウム（68mg、0.063mmol）（10％、Degussaタイプ）を含むフラスコに加えた。フラスコに水素を充填し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。触媒をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（171mg、収率99％）を得た。LCMS RT= 0.62分、ES+ve m/z 290 [M+H]+。 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) -2-oxopiperazin-1-yl) propanoic acid
Figure 2020063314
Of tert-butyl 4- (1- (benzyloxy) -1-oxopropan-2-yl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate (230 mg, 0.64 mmol) in ethanol (3 mL) under nitrogen atmosphere The solution was added to a flask containing palladium on carbon (68 mg, 0.063 mmol) (10%, Degussa type). The flask was charged with hydrogen and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The catalyst was filtered off through Celite and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (171 mg, 99% yield). LCMS RT = 0.62 min, ES + ve m / z 290 [M + H] + .

4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、DMF（4mL）中の(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（387mg、1.54mmol）、5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン（例えば、Aldrichから市販されている）（300mg、1.40mmol）および炭酸ナトリウム（446mg、4.21mmol）の混合物をジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)（例えば、Aldrichから市販されている）（72mg、0.098mmol）で処理し、次いで密封し、Biotage「Initiator」マイクロ波中、110℃で1時間加熱した。冷却した生成物混合物をジクロロメタン（50mL）および水（10mL）で処理した。混合物を分離し、有機画分を蒸発乾固させた。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（178mg、0.52mmol、収率37％）を得た。LCMS RT= 1.03分、ES+ve m/z 341 [M+H]+。 4- (2-oxo-2,3-dihydrobenzo [d] oxazol-5-yl) benzylcarbamate tert-butyl ester
Figure 2020063314
Under a nitrogen atmosphere, (4-(((tert-butoxycarbonyl) amino) methyl) phenyl) boronic acid (commercially available, for example, from Aldrich) in DMF (4 mL) (387 mg, 1.54 mmol), 5-bromobenzo A mixture of [d] oxazol-2 (3H) -one (commercially available, for example, from Aldrich) (300 mg, 1.40 mmol) and sodium carbonate (446 mg, 4.21 mmol) was added to dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphine). Fino) ferrocene] palladium (II) (eg commercially available from Aldrich) (72 mg, 0.098 mmol), then sealed and heated in a Biotage “Initiator” microwave at 110 ° C. for 1 h. The cooled product mixture was treated with dichloromethane (50 mL) and water (10 mL). The mixture was separated and the organic fraction was evaporated to dryness. The product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (178 mg, 0.52 mmol, 37% yield). LCMS RT = 1.03 min, ES + ve m / z 341 [M + H] + .

5-(4-(アミノメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン塩酸塩

Figure 2020063314
THF（10mL）中の4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（130mg、0.38mmol）の溶液を塩酸（1,4-ジオキサン中4M）（1mL、4mmol）で処理し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をジエチルエーテル（40mL）で処理し；得られた沈殿をろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（87mg、0.31mmol、収率82％）を得た。LCMS RT= 0.49分、ES+ve m/z 241 [M+H]+。 5- (4- (aminomethyl) phenyl) benzo [d] oxazol-2 (3H) -one hydrochloride
Figure 2020063314
A solution of tert-butyl 4- (2-oxo-2,3-dihydrobenzo [d] oxazol-5-yl) benzylcarbamate (130 mg, 0.38 mmol) in THF (10 mL) was added to hydrochloric acid (1,4-dioxane). 4M) (1 mL, 4 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature overnight. The mixture was treated with diethyl ether (40 mL); the resulting precipitate was filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (87 mg, 0.31 mmol, yield 82%). LCMS RT = 0.49 min, ES + ve m / z 241 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（4mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（217mg、0.61mmol）、3-ヒドロキシ安息香酸（85mg、0.61mmol）およびDIPEA（0.321mL、1.84mmol）の溶液を氷冷し、これをHATU（240mg、0.63mmol）で分割して1分かけて処理し、次いで周囲温度で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）で処理し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（3×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、次いで蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（50gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン中0〜25％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（234mg、0.53mmol、収率87％）を得た。LCMS RT= 0.49分、ES+ve m/z 241 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (3-hydroxybenzoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (217 mg, 0.61 mmol), 3-hydroxy in DMF (4 mL) A solution of benzoic acid (85 mg, 0.61 mmol) and DIPEA (0.321 mL, 1.84 mmol) was ice-cooled, this was treated with HATU (240 mg, 0.63 mmol) in 1 min, then at ambient temperature for 1 h. It was stirred. The mixture was treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The combined organic phases were washed with brine (3 x 30 mL), filtered through a hydrophobic frit and then evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (50 g silica cartridge) using a gradient elution of 0-25% methanol in dichloromethane to give the title compound (234 mg, 0.53 mmol, 87% yield). LCMS RT = 0.49 min, ES + ve m / z 241 [M + H] + .

(S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパン酸

Figure 2020063314
アセトニトリル（150mL）中のフタルアルデヒド（例えば、Aldrichから市販されている）（4g、30mmol）および(S)-2-アミノプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（2.39g、27mmol）の混合物を還流温度で5時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、終夜放置した。得られた結晶性沈澱をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物（4.46g、22mmol、収率73％）を得た。LCMS RT= 0.59分、ES+ve m/z 206 [M+H]+。 (S) -2- (1-oxoisoindoline-2-yl) propanoic acid
Figure 2020063314
Of phthalaldehyde (eg commercially available from Aldrich) (4 g, 30 mmol) and (S) -2-aminopropanoic acid (eg commercially available from Aldrich) (2.39 g, 27 mmol) in acetonitrile (150 mL) The mixture was heated at reflux temperature for 5 hours, then cooled to ambient temperature and left overnight. The obtained crystalline precipitate was filtered, washed with acetonitrile and dried under reduced pressure to give the title compound (4.46 g, 22 mmol, yield 73%). LCMS RT = 0.59 min, ES + ve m / z 206 [M + H] + .

(S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパン酸と類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：

Figure 2020063314
The following compounds were prepared using a method similar to (S) -2- (1-oxoisoindoline-2-yl) propanoic acid:
Figure 2020063314

2-(5-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、DMF（2.5mL）中の5-メトキシイソインドリン-1-オン（例えば、Chem Impexから市販されている）（105mg、0.64mmol）の溶液を氷冷し、これを水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（31mg、0.77mmol）で処理した。混合物を周囲温度まで加温し、2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチル（例えば、Alfa Aesarから市販されている）（135mg、0.64mmol）で処理し、周囲温度で2時間撹拌し、次いで70℃でさらに18時間加熱した。次いで、混合物を氷冷し、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（31mg、0.77mmol）と、続いて2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチル（135mg、0.64mmol）で処理し、70℃でさらに24時間撹拌した。次いで、冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）で注意深く処理し、生成物を酢酸エチル（2×25mL）で抽出した。合わせた有機相を水（20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（20gのシリカカートリッジ）で、シクロヘキサン中0％〜50％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（44mg、収率23％）を得た。LCMS RT= 1.01分、ES+ve m/z 292 [M+H]+ Ethyl 2- (5-methoxy-1-oxoisoindoline-2-yl) -3-methylbutanoate
Figure 2020063314
Under a nitrogen atmosphere, a solution of 5-methoxyisoindoline-1-one (commercially available, for example, from Chem Impex) (105 mg, 0.64 mmol) in DMF (2.5 mL) was ice-cooled and this was sodium hydride. (60 wt% in mineral oil) (31 mg, 0.77 mmol). The mixture was warmed to ambient temperature, treated with ethyl 2-bromo-3-methylbutanoate (commercially available, for example, from Alfa Aesar) (135 mg, 0.64 mmol), stirred at ambient temperature for 2 hours, then at 70 ° C. Heated for another 18 hours. The mixture was then cooled with ice and treated with further sodium hydride (60 wt% in mineral oil) (31 mg, 0.77 mmol) followed by ethyl 2-bromo-3-methylbutanoate (135 mg, 0.64 mmol) at 70 ° C. It was stirred for another 24 hours. The cooled mixture was then carefully treated with saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL) and the product extracted with ethyl acetate (2 x 25 mL). The combined organic phases were washed with water (20 mL), brine (20 mL), filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (20 g silica cartridge) using a gradient elution of 0% to 50% ethyl acetate in cyclohexane to give the title compound (44 mg, 23% yield). LCMS RT = 1.01 min, ES + ve m / z 292 [M + H] +

2-(6-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、DMF（2.5mL）中の6-メトキシイソインドリン-1-オン（例えば、Astatechから市販されている）（105mg、0.64mmol）の溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（31mg、0.77mmol）で処理し、混合物を周囲温度まで加温した。次いで、混合物を2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチル（例えば、Alfa Aesarから市販されている）（135mg、0.64mmol）で処理し、混合物を18時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）で注意深く処理した。生成物を酢酸エチル（2×25mL）で抽出し、合わせた有機相を水（20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（20gのシリカカートリッジ）で、シクロヘキサン中0〜50％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（40mg、収率21％）を得た。LCMS RT= 1.03分、ES+ve m/z 292 [M+H]+ Ethyl 2- (6-methoxy-1-oxoisoindoline-2-yl) -3-methylbutanoate
Figure 2020063314
Under a nitrogen atmosphere, a solution of 6-methoxyisoindoline-1-one (commercially available from Astatech) (105 mg, 0.64 mmol) in DMF (2.5 mL) was ice-cooled and sodium hydride (in mineral oil). 60 wt%) (31 mg, 0.77 mmol) and the mixture was warmed to ambient temperature. The mixture was then treated with ethyl 2-bromo-3-methylbutanoate (commercially available, for example, from Alfa Aesar) (135 mg, 0.64 mmol), the mixture was stirred for 18 hours and then saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL). Treated carefully. The product was extracted with ethyl acetate (2 x 25 mL), the combined organic phases were washed with water (20 mL), brine (20 mL), filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (20 g silica cartridge) using a gradient elution of 0-50% ethyl acetate in cyclohexane to give the title compound (40 mg, 21% yield). LCMS RT = 1.03 min, ES + ve m / z 292 [M + H] +

2-(6-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸

Figure 2020063314
エタノール（0.4mL）中の2-(6-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル（40mg、0.14mmol）の溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（0.20mL、0.41mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、水（10mL）で処理し、2M塩酸水溶液を用いてpH3まで酸性化した。生成物を酢酸エチル（2×10mL）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物（34mg、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.80分、ES+ve m/z 264 [M+H]+。 2- (6-methoxy-1-oxoisoindoline-2-yl) -3-methylbutanoic acid
Figure 2020063314
A solution of ethyl 2- (6-methoxy-1-oxoisoindoline-2-yl) -3-methylbutanoate (40 mg, 0.14 mmol) in ethanol (0.4 mL) was added to a 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.20 mL, 0.41 mmol). ) And the mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness, treated with water (10 mL) and acidified to pH 3 with 2M aqueous hydrochloric acid. The product was extracted with ethyl acetate (2 x 10 mL) and the combined organic phases were filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness to give the title compound (34 mg, 94% yield). LCMS RT = 0.80 min, ES + ve m / z 264 [M + H] + .

2-(5-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸

Figure 2020063314
エタノール（0.4mL）中の2-(5-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル（40mg、0.14mmol）の溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（0.20mL、0.41mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ；残渣を水（10mL）で処理し、2M塩酸水溶液を用いてpH3まで酸性化した。生成物を酢酸エチル（2×10mL）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物（33mg、収率93％）を得た。LCMS RT= 0.76分、ES+ve m/z 264 [M+H]+。 2- (5-methoxy-1-oxoisoindoline-2-yl) -3-methylbutanoic acid
Figure 2020063314
A solution of ethyl 2- (5-methoxy-1-oxoisoindoline-2-yl) -3-methylbutanoate (40 mg, 0.14 mmol) in ethanol (0.4 mL) was added to a 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.20 mL, 0.41 mmol). ) And the mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture was then evaporated to dryness; the residue was treated with water (10 mL) and acidified to pH 3 with 2M aqueous hydrochloric acid. The product was extracted with ethyl acetate (2 x 10 mL) and the combined organic phases were filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness to give the title compound (33 mg, 93% yield). LCMS RT = 0.76 min, ES + ve m / z 264 [M + H] + .

2-(7-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、DMF（2.5mL）中の7-クロロイソインドリン-1-オン（例えば、JW Pharmから市販されている）（150mg、0.90mmol）の溶液を氷冷し、これを水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（50mg、1.25mmol）で処理した。混合物を周囲温度まで加温し、次いで2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチル（例えば、Alfa Aesarから市販されている）（187mg、0.90mmol）で処理し、5時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷し、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（50mg、1.25mmol）および2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチル（187mg、0.90mmol）で処理し、混合物を周囲温度でさらに24時間撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）で注意深く処理し、生成物を酢酸エチル（2×25mL）で抽出した。合わせた有機相を水（20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（20gのシリカカートリッジ）で、シクロヘキサン中0〜50％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（40mg、収率15％）を得た。LCMS RT= 1.07分、ES+ve m/z 296 [M+H]+。 Ethyl 2- (7-chloro-1-oxoisoindoline-2-yl) -3-methylbutanoate
Figure 2020063314
Under a nitrogen atmosphere, a solution of 7-chloroisoindoline-1-one (commercially available, for example, from JW Pharm) (150 mg, 0.90 mmol) in DMF (2.5 mL) was ice-cooled and the solution was sodium hydride. (60 wt% in mineral oil) (50 mg, 1.25 mmol). The mixture was warmed to ambient temperature then treated with ethyl 2-bromo-3-methylbutanoate (commercially available, for example, from Alfa Aesar) (187 mg, 0.90 mmol) and stirred for 5 hours. The mixture was then cooled with ice and treated with further sodium hydride (60% by weight in mineral oil) (50 mg, 1.25 mmol) and ethyl 2-bromo-3-methylbutanoate (187 mg, 0.90 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature. It was stirred for another 24 hours. The mixture was then carefully treated with saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL) and the product extracted with ethyl acetate (2 x 25 mL). The combined organic phases were washed with water (20 mL), brine (20 mL), filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (20 g silica cartridge) using a gradient elution of 0-50% ethyl acetate in cyclohexane to give the title compound (40 mg, 15% yield). LCMS RT = 1.07 min, ES + ve m / z 296 [M + H] + .

2-(7-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸

Figure 2020063314
エタノール（0.4mL）中の2-(7-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル（40mg、0.14mmol）の溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（0.22mL、0.45mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ、水（10mL）で処理し、次いで2M塩酸を用いてpH3まで酸性化した。生成物を酢酸エチル（2×10mL）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物（34mg、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.82分、ES+ve m/z 268 [M+H]+。 2- (7-chloro-1-oxoisoindoline-2-yl) -3-methylbutanoic acid
Figure 2020063314
A solution of ethyl 2- (7-chloro-1-oxoisoindoline-2-yl) -3-methylbutanoate (40 mg, 0.14 mmol) in ethanol (0.4 mL) was added to a 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.22 mL, 0.45 mmol). ) And the mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture was then evaporated to dryness, treated with water (10 mL) then acidified to pH 3 with 2M hydrochloric acid. The product was extracted with ethyl acetate (2 x 10 mL) and the combined organic phases were filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness to give the title compound (34 mg, 94% yield). LCMS RT = 0.82 min, ES + ve m / z 268 [M + H] + .

2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリル

Figure 2020063314
窒素雰囲気下で、1-メチル-2-ピロリドン（125mL）中の4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル（例えば、Fluorochemから市販されている）（15g、76mmol）、4-メチルチアゾール（例えば、Aldrichから市販されている）（14mL、152mmol）、酢酸カリウム（14.9g、152mmol）および酢酸パラジウム(II)（0.34g、1.52mmol）の混合物を110℃で3時間加熱した。次いで、混合物を50℃まで冷却し、水（300mL）に加え、酢酸エチル（3×350mL）で抽出した。合わせた有機画分をろ過し、次いでろ液を食塩水（3×400mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。残渣をトルエンと、次いでジエチルエーテルから再度蒸発させ、次いでメタノール中でスラリー化して、黄色固体を沈澱させ、これをろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、氷冷したメタノール中でスラリー化して、黄色固体の第二バッチを得た。合わせた固体を減圧下で乾燥して、表題化合物（12g、56mmol、収率73％）を得た。LCMS RT= 0.75分、ES+ve m/z 217 [M+H]+。 2-hydroxy-4- (4-methylthiazol-5-yl) benzonitrile
Figure 2020063314
Under a nitrogen atmosphere, 4-bromo-2-hydroxybenzonitrile (eg commercially available from Fluorochem) in 1-methyl-2-pyrrolidone (125 mL) (15 g, 76 mmol), 4-methylthiazole (eg Aldrich). Commercially available) (14 mL, 152 mmol), potassium acetate (14.9 g, 152 mmol) and palladium (II) acetate (0.34 g, 1.52 mmol) were heated at 110 ° C. for 3 hours. The mixture was then cooled to 50 ° C., added to water (300 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 350 mL). The combined organic fractions were filtered, then the filtrate was washed with brine (3 x 400 mL), filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The residue was re-evaporated from toluene then diethyl ether then slurried in methanol to precipitate a yellow solid which was filtered. The filtrate was evaporated to dryness and slurried in ice-cold methanol to give a second batch of yellow solid. The combined solids were dried under reduced pressure to give the title compound (12g, 56mmol, 73% yield). LCMS RT = 0.75 min, ES + ve m / z 217 [M + H] + .

2-(アミノメチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノール

Figure 2020063314
THF（550mL）中の2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリル (12g、56mmol）の溶液を氷冷し、これに水素化アルミニウムリチウム（THF中1M、140mL、140mmol）を5分かけて滴加して処理した。次いで、得られた混合物を50℃で30分間加熱し、水素化アルミニウムリチウム（THF中1M、20mL、20mmol）を追加した。さらに30分後、混合物を氷浴中で冷却し、水（14mL）と、続いて水酸化ナトリウム水溶液（4M、42mL、168mmol）および最後に水（14mL）で注意深く処理した。3日間放置した後、混合物をろ過し、ろ過した固体をTHFで洗浄した。合わせたろ液を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン：メタノール（4：1）中セライト（約20g）と共にスラリー化し、ろ過した。ろ過した固体をジクロロメタン/メタノール（4：1）で3回洗浄し、合わせたろ液を蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィで（330gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン（+1％トリエチルアミン）中0〜15％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（6.2g、28mmol、収率51％）を得た。LCMS RT= 0.41分、ES+ve m/z 221 [M+H]+。 2- (aminomethyl) -5- (4-methylthiazol-5-yl) phenol
Figure 2020063314
A solution of 2-hydroxy-4- (4-methylthiazol-5-yl) benzonitrile (12g, 56mmol) in THF (550mL) was ice-cooled, to which lithium aluminum hydride (1M in THF, 140mL, 140mmol) was added. ) Was added dropwise over 5 minutes for treatment. The resulting mixture was then heated at 50 ° C. for 30 minutes and lithium aluminum hydride (1M in THF, 20 mL, 20 mmol) was added. After an additional 30 minutes, the mixture was cooled in an ice bath and carefully treated with water (14 mL) followed by aqueous sodium hydroxide solution (4M, 42 mL, 168 mmol) and finally water (14 mL). After standing for 3 days, the mixture was filtered and the filtered solid was washed with THF. The combined filtrates were evaporated to dryness and the residue slurried with Celite (~ 20g) in dichloromethane: methanol (4: 1) and filtered. The filtered solid was washed 3 times with dichloromethane / methanol (4: 1) and the combined filtrates were evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (330 g silica cartridge) using a gradient elution of 0-15% methanol in dichloromethane (+ 1% triethylamine) to give the title compound (6.2 g, 28 mmol, 51% yield). Obtained. LCMS RT = 0.41 min, ES + ve m / z 221 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
DMF（35mL）中の2-(アミノメチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノール（3.05g、13.8mmol）および(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（2.94mL、13.8mmol）の溶液を氷冷し、これをDIPEA（7.25mL、42mmol）と、続いてHATU（5.79g、15.2mmol）で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理し、酢酸エチル（3×80mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（60mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（330gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン中0〜15％メタノールの勾配を用いて精製し、表題生成物（4.8g、11mmol、収率80％）を得た。LCMS RT= 0.76分、ES+ve m/z 434 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-2-((2-hydroxy-4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 2020063314
2- (Aminomethyl) -5- (4-methylthiazol-5-yl) phenol (3.05 g, 13.8 mmol) and (2S, 4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4 in DMF (35 mL) -Hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (2.94 mL, 13.8 mmol) in ice-cooled solution, which was treated with DIPEA (7.25 mL, 42 mmol) followed by HATU (5.79 g, 15.2 mmol) and the mixture was allowed to cool to ambient. Stirred at temperature for 1 hour. The mixture was treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 80 mL). The combined organic phases were washed with brine (60 mL), filtered through a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (330 g silica cartridge) using a gradient of 0-15% methanol in dichloromethane to give the title product (4.8 g, 11 mmol, 80% yield). LCMS RT = 0.76 min, ES + ve m / z 434 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
ジクロロメタン：メタノール 20：1（50mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.8g、11mmol）の溶液を塩酸（1,4-ジオキサン中4M）（35mL、140mmol）で処理し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ、残渣固体をジクロロメタンに懸濁し、ろ過した。ろ過した固体をジクロロメタンでさらに洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物（4g、10.8mmol、収率98％）を得た。LCMS RT= 0.46分、ES+ve m/z 334 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (2-hydroxy-4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-2-((2-hydroxy-4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carvone in dichloromethane: methanol 20: 1 (50 mL) A solution of tert-butyl acidate (4.8 g, 11 mmol) was treated with hydrochloric acid (4M in 1,4-dioxane) (35 mL, 140 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature overnight. The mixture was then evaporated to dryness, the residual solid suspended in dichloromethane and filtered. The filtered solid was further washed with dichloromethane and dried under reduced pressure to give the title compound (4 g, 10.8 mmol, yield 98%). LCMS RT = 0.46 min, ES + ve m / z 334 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
無水DMF（3mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（64mg、0.34mmol）およびDIPEA（0.197mL、1.13mmol）の混合物を撹拌し、これをHATU（129mg、0.34mmolで処理し、周囲温度で30分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配し、有機相を食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、蒸発乾固させた。残渣をメタノールに溶解し、メタノールで予備コンディショニングしたアミノプロピル固相抽出カートリッジ（2g）に加え、メタノール（3カラム量）で溶出した。得られた溶出物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン：メタノール（1：1、8mL）に溶解し、塩酸（1,4-ジオキサン中4M）（1mL、4mmol）に溶解した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで蒸発乾固させて、表題化合物（107mg、0.25mmol、収率89％）を得た。LCMS RT= 0.51分、ES+ve m/z 389 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2-Aminopropanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.28 mmol) in anhydrous DMF (3 mL), (S ) -2-((tert-Butoxycarbonyl) amino) propanoic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (64 mg, 0.34 mmol) and DIPEA (0.197 mL, 1.13 mmol) was stirred and this was mixed with HATU ( Treated with 129 mg, 0.34 mmol and stirred for 30 min at ambient temperature, then the mixture was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL), the organic phase was washed with brine (30 mL) and dried. (Hydrophobic frit) and evaporated to dryness.The residue was dissolved in methanol and added to an aminopropyl solid phase extraction cartridge (2 g) preconditioned with methanol and eluted with methanol (3 column volumes). The eluate was evaporated to dryness and the residue was dissolved in dichloromethane: methanol (1: 1, 8 mL). Dissolved and dissolved in hydrochloric acid (4M in 1,4-dioxane) (1 mL, 4 mmol) The mixture was stirred at ambient temperature for 16 h then evaporated to dryness to give the title compound (107 mg, 0.25 mmol, yield 89 LCMS RT = 0.51 min, ES + ve m / z 389 [M + H] + .

(2S,4R)-1-(2-アミノ-2-メチルプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
無水DMF（3mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（69mg、0.34mmol）およびDIPEA（0.197mL、1.13mmol）の混合物の溶液をHATU（129mg、0.34mmolで処理し、周囲温度で30分間撹拌し、次いで酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機相を食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、蒸発乾固させた。残渣をメタノールに溶解し、メタノールで予備コンディショニングしたアミノプロピル固相抽出カートリッジ（2g）に加え、メタノールで溶出した。得られた溶出物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン：メタノール（1：1、8mL）に溶解し、1,4-ジオキサン中4M塩酸（1mL、4mmol）に溶解した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（4mL）に懸濁し、TFA（1mL）で処理し、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノールに溶解し、メタノールで予備コンディショニングしたスルホン酸固相抽出カートリッジ（2g）に加え、メタノール（3カラム量）と、次いでメタノール中のアンモニア（2M、3カラム量）で溶出した。生成物を含む分画を蒸発乾固させて、表題化合物（95mg、0.24mmol、収率84％）を得た。LCMS RT= 0.53分、ES+ve m/z 403 [M+H]+。 (2S, 4R) -1- (2-Amino-2-methylpropanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.28 mmol), 2- in anhydrous DMF (3 mL) A solution of a mixture of ((tert-butoxycarbonyl) amino) -2-methylpropanoic acid (commercially available from Aldrich) (69 mg, 0.34 mmol) and DIPEA (0.197 mL, 1.13 mmol) was added to HATU (129 mg, 0.34 mmol). Treated with mmol, stirred at ambient temperature for 30 minutes, then partitioned between ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL) The organic phase was washed with brine (30 mL) and dried (hydrophobic frit). The residue was dissolved in methanol and added to an aminopropyl solid phase extraction cartridge (2 g) preconditioned with methanol and eluted with methanol.The eluate obtained was evaporated to dryness and the residue was diluted with dichloromethane. : 4M salt in 1,4-dioxane, dissolved in methanol (1: 1 8mL) (1 mL, 4 mmol) .The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 16 h then evaporated to dryness. The residue was suspended in dichloromethane (4 mL), treated with TFA (1 mL) and the mixture at ambient temperature. Stir for 4 h.Evaporate the mixture to dryness, dissolve the residue in methanol and add to a sulfonic acid solid phase extraction cartridge (2 g) preconditioned with methanol, add methanol (3 column volumes) and then ammonia in methanol ( The fractions containing the product were evaporated to dryness to give the title compound (95 mg, 0.24 mmol, 84% yield) LCMS RT = 0.53 min, ES + ve m. / z 403 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
DMF（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（120mg、0.34mmol）および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（76mg、0.37mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.24mL、1.36mmol）と、次いでHATU（155mg、0.41mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。粗生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、中間体Boc保護生成物を得た。中間体をジクロロメタン（0.5mL）に懸濁し、TFA（0.5mL）で処理した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣を最少量のメタノール：ジクロロメタン（1：1）の混合物に溶解し、次いで予備コンディショニング（メタノール）したアミノプロピル固相抽出カートリッジ（5g）にロードした。カラムをメタノール（3倍量）で溶出し、生成物を含む分画を合わせて蒸発乾固させ、表題化合物（103mg、収率75％）を得た。LCMS RT= 0.47分、ES+ve m/z 403 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-((S) -2- (methylamino) propanoyl) -N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (120 mg, 0.34 mmol) and (S) in DMF (2 mL) A mixture of -2-((tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanoic acid (commercially available, for example, from Aldrich) (76 mg, 0.37 mmol) was stirred and this was combined with DIPEA (0.24 mL, 1.36 mmol). , Then treated with HATU (155 mg, 0.41 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The crude product was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the intermediate Boc protected product. The intermediate was suspended in dichloromethane (0.5 mL) and treated with TFA (0.5 mL). The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour and then evaporated to dryness. The residue was dissolved in a minimum amount of a mixture of methanol: dichloromethane (1: 1) and then loaded onto a preconditioned (methanol) aminopropyl solid phase extraction cartridge (5g). The column was eluted with methanol (3 volumes) and the fractions containing the product were combined and evaporated to dryness to give the title compound (103 mg, 75% yield). LCMS RT = 0.47 min, ES + ve m / z 403 [M + H] + .

(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-モルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩

Figure 2020063314
DMF（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）、(S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-カルボン酸（例えば、Astatechから市販されている）（65mg、0.28mmol）およびDIPEA（0.247mL、1.41mmol）の混合物をHATU（118mg、0.311mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。Boc保護中間体を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけた。中間体をメタノール：ジクロロメタン（1：1、3mL）に溶解し、1,4-ジオキサン中の塩酸（4M、3mL、12mmol）で処理し、1時間放置した。混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（110mg、0.24mmol、収率83％）を得た。LCMS RT= 0.50分、ES+ve m/z 431/432 [M+H]+。 (2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) -1-((S) -morpholine-3-carbonyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
Figure 2020063314
(2S, 4R) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.28 mmol), (S) in DMF (2 mL) A mixture of -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-3-carboxylic acid (eg commercially available from Astatech) (65 mg, 0.28 mmol) and DIPEA (0.247 mL, 1.41 mmol) in HATU (118 mg, 0.311 mmol). And stirred for 30 minutes at ambient temperature. The Boc protected intermediate was subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry. The intermediate was dissolved in methanol: dichloromethane (1: 1, 3 mL), treated with hydrochloric acid in 1,4-dioxane (4M, 3 mL, 12 mmol) and left for 1 hour. The mixture was evaporated to dryness to give the title compound (110mg, 0.24mmol, 83% yield). LCMS RT = 0.50 min, ES + ve m / z 431/432 [M + H] + .

4-(3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)ブタン酸tert-ブチル

Figure 2020063314
無水DMF（3mL）中の3-(4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブトキシ)安息香酸（95mg、0.34mmol）、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）およびDIPEA（0.2mL、1.15mmol）の混合物の溶液をHATU（129mg、0.34mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物をアミノプロピル固相抽出カートリッジに加え、メタノール（3カラム量）で溶出した。得られた溶出物を蒸発乾固させ、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（130mg、0.22mmol、収率79％）を得た。LCMS RT= 0.98分、ES+ve m/z 580 [M+H]+。 Tert-butyl 4- (3-((2S, 4R) -4-hydroxy-2-((4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carbonyl) phenoxy) butanoate
Figure 2020063314
3- (4- (tert-Butoxy) -4-oxobutoxy) benzoic acid (95 mg, 0.34 mmol) in anhydrous DMF (3 mL), (2S, 4R) -4-hydroxy-N- (4- (4- (4- A solution of a mixture of methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.28 mmol) and DIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol) was treated with HATU (129 mg, 0.34 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature. Stirred at temperature for 30 minutes. The mixture was added to an aminopropyl solid phase extraction cartridge and eluted with methanol (3 column volumes). The obtained eluate was evaporated to dryness, and the product was subjected to automatic preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to obtain the title compound (130 mg, 0.22 mmol, yield 79%). LCMS RT = 0.98 min, ES + ve m / z 580 [M + H] + .

実施例-エストロゲン受容体に結合するVHL Protac（Estrogen Protact）
略語：
DCM：ジクロロメタン
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF：N,N-ジメチルホルムミド
HATU：2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HPLC：高性能液体クロマトグラフィ
LCMS：液体クロマトグラフィ-質量分析
Min：分
RT：保持時間
tBu：tert-ブトキシド
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン Example-VHL Protac (Estrogen Protact) Binding to Estrogen Receptor
Abbreviations:
DCM: dichloromethane
DIPEA: N, N-diisopropylethylamine
DMF: N, N-dimethylformamide
HATU: 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HPLC: High Performance Liquid Chromatography
LCMS: Liquid chromatography-mass spectrometry
Min: minutes
RT: Hold time
tBu: tert-butoxide
TFA: trifluoroacetic acid
THF: tetrahydrofuran

LCMSの方法：
分析をAcquity UPLC BEH C18カラム（50mm×内径2.1mm 充填剤粒径1.7μm）により40℃で行った。 LCMS method:
The analysis was carried out at 40 ° C. on an Acquity UPLC BEH C18 column (50 mm × 2.1 mm inner diameter packing particle size 1.7 μm).

用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％ギ酸/水溶液。
B＝0.1体積％ギ酸/アセトニトリル溶液。 The solvents used were:
A = 0.1 vol% formic acid / water solution.
B = 0.1% by volume formic acid / acetonitrile solution.

用いた勾配は以下のとおりであった：

Figure 2020063314
The gradient used was as follows:
Figure 2020063314

UV検出は210nmから350nmの波長からの平均シグナルで、質量スペクトルは質量分析計により交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。   UV detection was the average signal from wavelengths from 210 nm to 350 nm and mass spectra were recorded on the mass spectrometer using alternating scan positive and negative mode electrospray ionization.

下記は、化合物を質量分析による自動分取HPLCで精製する場合に用いた移動相および勾配を例示している。   The following illustrates the mobile phases and gradients used when purifying compounds by automated preparative HPLC by mass spectrometry.

質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）
HPLC分析をSunfire C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。 Automatic preparative HPLC by mass spectrometry (formate modifier)
HPLC analysis was carried out at ambient temperature on a Sunfire C18 column (150 mm x 30 mm inner diameter, packing particle size 5 μm).

用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％ギ酸/水溶液。
B＝0.1体積％ギ酸/アセトニトリル溶液。 The solvents used were:
A = 0.1 vol% formic acid / water solution.
B = 0.1% by volume formic acid / acetonitrile solution.

質量分析による自動分取HPLC（トリフルオロ酢酸モディファイア）
HPLC分析をSunfire C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。 Automatic preparative HPLC by mass spectrometry (trifluoroacetic acid modifier)
HPLC analysis was carried out at ambient temperature on a Sunfire C18 column (150 mm x 30 mm inner diameter, packing particle size 5 μm).

用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％トリフルオロ酢酸/水溶液。
B＝0.1体積％トリフルオロ酢酸/アセトニトリル溶液。 The solvents used were:
A = 0.1% by volume trifluoroacetic acid / water solution.
B = 0.1% by volume trifluoroacetic acid / acetonitrile solution.

質量分析による自動分取HPLC（炭酸水素アンモニウムモディファイア）
HPLC分析をXBridge C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。 Automatic preparative HPLC by mass spectrometry (ammonium hydrogen carbonate modifier)
HPLC analysis was performed on an XBridge C18 column (150 mm x 30 mm inner diameter, packing particle size 5 μm) at ambient temperature.

用いた溶媒は下記であった：
A＝アンモニア溶液でpH10に調節した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液。
B＝アセトニトリル。 The solvents used were:
A = 10 mM ammonium hydrogen carbonate aqueous solution adjusted to pH 10 with an ammonia solution.
B = acetonitrile.

質量分析による自動分取精製のそれぞれについて、用いたモディファイアには関係なく、用いた勾配は、分析LCMSにおいて記録された、精製を行っている特定の化合物の保持時間に依存し、以下のとおりであった：   For each of the automated preparative purifications by mass spectrometry, regardless of the modifier used, the gradient used was dependent on the retention time of the particular compound being purified, recorded in the analytical LCMS, as follows: Met:

分析LCMSの保持時間が0.6分未満の化合物については、以下の勾配を用いた：

Figure 2020063314
For compounds with analytical LCMS retention times less than 0.6 min, the following gradient was used:
Figure 2020063314

分析LCMSの保持時間が0.6から0.9分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：

Figure 2020063314
For compounds with analytical LCMS retention times between 0.6 and 0.9 min, the following gradient was used:
Figure 2020063314

分析LCMSの保持時間が0.9から1.2分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：

Figure 2020063314
For compounds with analytical LCMS retention times between 0.9 and 1.2 minutes, the following gradient was used:
Figure 2020063314

分析LCMSの保持時間が1.2から1.4分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：

Figure 2020063314
For compounds with analytical LCMS retention times between 1.2 and 1.4 minutes, the following gradient was used:
Figure 2020063314

分析LCMSの保持時間が1.4分よりも長い（LCMSの方法A）または3.6分よりも長い（LCMSの方法B）化合物については、以下の勾配を用いた：

Figure 2020063314
For compounds with analytical LCMS retention times greater than 1.4 minutes (LCMS Method A) or greater than 3.6 minutes (LCMS Method B), the following gradients were used:
Figure 2020063314

UV検出は210nmから350nmの波長からの平均シグナルで、質量スペクトルは質量分析計により交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。   UV detection was the average signal from wavelengths from 210 nm to 350 nm and mass spectra were recorded on the mass spectrometer using alternating scan positive and negative mode electrospray ionization.

化学名はAdvanced Chemistry Development, Inc.のACD Name Proバージョン6.02を用いて生成した。   Chemical names were generated using ACD Name Pro version 6.02 from Advanced Chemistry Development, Inc.

8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン

Figure 2020063314
(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オンは、Xiang-Rong Jiang, J. Walter Sowell, Bao Ting Zhu, Steroids, 2006, 71, 334-342. (doi:10.1016/j.steroids.2005.11.008)によって記載されるプロセスに従って調製することができる。 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-Bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] Phenanthrene-6-on
Figure 2020063314
(8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-Bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H- Cyclopenta [a] phenanthren-6-one is described by Xiang-Rong Jiang, J. Walter Sowell, Bao Ting Zhu, Steroids, 2006, 71, 334-342. (Doi: 10.1016 / j.steroids.2005.11.008). Can be prepared according to the process described.

15-ブロモ-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン

Figure 2020063314
DMF（2mL）中の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.250g、6.24mmol）の懸濁液に、DMF（2mL）中の2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール（1g、4.16mmol）（例えば、Fluorochemから市販されている）の溶液を0℃で加えた。25分間撹拌した後、DMF（2mL）に溶解した1,4-ジブロモブタン（例えば、Aldrichから市販されている）（4.04g、18.73mmol）を混合物に滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下で2.5時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.250g、6.24mmol）を追加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。最後の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.250g、6.24mmol）を追加し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで週末の間放置した。反応混合物をセライトを通してろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液をDCM（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（711mg、1.89mmol、収率46％）を得た。LCMS RT= 1.16分、ES+ve m/z 375.2/377.1 [M+H]+。 15-Bromo-1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecane
Figure 2020063314
2- (2- (2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethoxy) in DMF (2 mL) to a suspension of sodium hydride, 60 wt% (0.250 g, 6.24 mmol) in mineral oil in DMF (2 mL). A solution of ethanol (1 g, 4.16 mmol) (commercially available, for example, from Fluorochem) was added at 0 ° C. After stirring for 25 minutes, 1,4-dibromobutane (commercially available, for example, from Aldrich) (4.04 g, 18.73 mmol) dissolved in DMF (2 mL) was added dropwise to the mixture. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere for 2.5 hours. Additional sodium hydride, 60 wt% in mineral oil (0.250 g, 6.24 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. A final portion of sodium hydride, 60% by weight in mineral oil (0.250 g, 6.24 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then left over the weekend. The reaction mixture was filtered through Celite and the solid washed with DCM. The filtrate was partitioned between DCM (30 mL) and water (30 mL). The organic extract was washed with brine (2 x 30 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (711 mg, 1.89 mmol, 46% yield). LCMS RT = 1.16 min, ES + ve m / z 375.2 / 377.1 [M + H] + .

15-ヨード-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン

Figure 2020063314
アセトン（10mL）中の15-ブロモ-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン（711mg、1.894mmol）およびヨウ化ナトリウム（568mg、3.79mmol）の混合物を還流条件下で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物をセライトを通してろ過し、固体をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（30mL）に溶解し、水（30mL）および食塩水（2×30mL）で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（759mg、1.797mmol、収率95％）を得た。LCMS RT= 1.23分、ES+ve m/z 440.0 [M+NH4]+。 15-iodo-1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecane
Figure 2020063314
A mixture of 15-bromo-1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecane (711 mg, 1.894 mmol) and sodium iodide (568 mg, 3.79 mmol) in acetone (10 mL) under reflux conditions for 4 hours. Heated. The reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was filtered through Celite and the solid washed with acetone. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 mL) and washed with water (30 mL) and brine (2 x 30 mL). The organic extract was dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure to give the title compound (759mg, 1.797mmol, 95% yield). LCMS RT = 1.23 min, ES + ve m / z 440.0 [M + NH 4 ] + .

(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン

Figure 2020063314
THF中のKOtBuの溶液（1M、1.282mL、1.282mmol）を、無水THF（2mL）中の(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（240mg、0.641mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。THF（1mL）中の15-ヨード-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン（789mg、1.868mmol）の溶液を滴加した。溶液を-78℃で2分間撹拌し、0℃まで加温し、その温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を水（30mL）と酢酸エチル（30mL）との間で分配した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（234mg、0.350mmol、収率55％）を得た。LCMS RT= 1.48分、ES+ve m/z 669.3 [M+H]+、686.4 [M+NH4]+。 (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-Bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7- (1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecan-15-yl ) -7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one
Figure 2020063314
A solution of KOtBu in THF (1M, 1.282mL, 1.282mmol) was added to (8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl- in anhydrous THF (2mL). Add 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one (240 mg, 0.641 mmol) to a cooled solution (0 ° C). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes and then cooled to -78 ° C. A solution of 15-iodo-1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecane (789 mg, 1.868 mmol) in THF (1 mL) was added dropwise. The solution was stirred at -78 ° C for 2 minutes, warmed to 0 ° C and stirred at that temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was partitioned between water (30 mL) and ethyl acetate (30 mL). The organic extract was dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% ethyl acetate in cyclohexane to give the title compound (234mg, 0.350mmol, 55% yield). LCMS RT = 1.48 min, ES + ve m / z 669.3 [M + H] + , 686.4 [M + NH 4 ] + .

(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン

Figure 2020063314
HCl水溶液（6M、2.3mL、13.80mmol）をTHF（2.3mL）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（234mg、0.350mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水（30mL）を加え、生成物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（200mg、0.344mmol、収率98％）を得た。LCMS RT= 1.07分、ES+ve m/z 581.3 [M+H]+、598.3 [M+NH4]+。 (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-Dihydroxy-13-methyl-7- (1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecan-15-yl) -7, 8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene-6-one
Figure 2020063314
Aqueous HCl (6M, 2.3mL, 13.80mmol) was added to (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7- (in THF (2.3mL). 1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecane-15-yl) -7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene Added to a solution of -6-one (234 mg, 0.350 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water (30 mL) was added and the product was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic extract was washed with brine (2 × 30 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure to give the title compound (200 mg, 0.344 mmol, 98% yield). LCMS RT = 1.07 min, ES + ve m / z 581.3 [M + H] + , 598.3 [M + NH 4 ] + .

(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール

Figure 2020063314
トリエチルシラン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.550mL、3.44mmol）を、TFA（2mL、26.0mmol）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（200mg、0.344mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（30mL）と食塩水（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH（5mL）に溶解し、NaOH水溶液（2M、5mL、10.00mmol）で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（30mL）と10％クエン酸溶液（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜95％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（150mg、0.265mmol、収率77％）を得た。LCMS RT= 1.18分、ES+ve m/z 567.3 [M+H]+、584.3 [M+NH4]+。 (7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -13-Methyl-7- (1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecan-15-yl) -7,8,9,11, 12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene-3,17-diol
Figure 2020063314
Triethylsilane (commercially available, for example, from Aldrich) (0.550 mL, 3.44 mmol) was added to (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy- in TFA (2 mL, 26.0 mmol). 13-Methyl-7- (1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecan-15-yl) -7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro- 6H-Cyclopenta [a] phenanthren-6-one (200 mg, 0.344 mmol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 16 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and brine (30 mL). The organic extract was washed with brine (2 x 30 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (5 mL) and treated with aqueous NaOH solution (2M, 5 mL, 10.00 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and 10% citric acid solution (30 mL). The organic extract was washed with brine (30 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by reverse phase chromatography using gradient elution from 5% to 95% acetonitrile (+ 0.1% formic acid) in water (+ 0.1% formic acid) to give the title compound (150 mg, 0.265 mmol, 77% yield). Got LCMS RT = 1.18 min, ES + ve m / z 567.3 [M + H] + , 584.3 [M + NH 4 ] + .

15-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン

Figure 2020063314
バイアルにTHF（10mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール（150mg、0.265mmol）およびDIPEA（0.555mL、3.18mmol）を加えた。バイアルを密封し、溶液を0℃まで冷却し、クロロ(メトキシ)メタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.2mL、2.63mmol）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、70℃で40時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（100mL）と水（100mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（122mg、0.186mmol、収率70％）を得た。LCMS RT= 1.60分、ES+ve m/z 672.5 [M+NH4]+。 15-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17 -Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecane
Figure 2020063314
(7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -13-Methyl-7- (1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecane-15-yl)-in THF (10 mL) in a vial 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene-3,17-diol (150mg, 0.265mmol) and DIPEA (0.555mL, 3.18mmol) Was added. The vial was sealed, the solution cooled to 0 ° C. and chloro (methoxy) methane (commercially available, for example, from Aldrich) (0.2 mL, 2.63 mmol) was added. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 1 hour and heated at 70 ° C. for 40 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL). The organic extract was washed with brine (2 x 50 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (122 mg, 0.186 mmol, 70% yield). LCMS RT = 1.60 min, ES + ve m / z 672.5 [M + NH 4] +.

2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール

Figure 2020063314
エタノール（4mL）中の15-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン（115mg、0.176mmol）および10重量％炭素担持パラジウム（100mg、0.094mmol）の混合物を室温、水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。炭素担持パラジウムをセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（15mL）と食塩水（15mL）との間で分配した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（81mg、0.143mmol、収率82％）を得た。LCMS RT= 1.36分、ES+ve m/z 582.4 [M+NH4]+。 2- (2- (2- (4-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12, 13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) butoxy) ethoxy) ethoxy) ethanol
Figure 2020063314
15-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14 in ethanol (4mL) , 15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxapentadecane (115mg, 0.176mmol) and 10wt% palladium on carbon A mixture of (100 mg, 0.094 mmol) was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 1.5 hours. Palladium on carbon was filtered through Celite and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (15mL) and brine (15mL). The organic extract was dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure to give the title compound (81 mg, 0.143 mmol, yield 82%). LCMS RT = 1.36 min, ES + ve m / z 582.4 [M + NH 4 ] + .

16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-酸tert-ブチル

Figure 2020063314
水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（10mg、0.250mmol）を、DMF（2mL）中の2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール（81mg、0.143mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物をその温度で10分間撹拌し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル（例えば、Aldrichから市販されている）（32μL、0.217mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間と、室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機層を食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（60mg、0.088mmol、収率62％）を得た。LCMS RT= 1.57分、ES+ve m/z 696.5 [M+NH4]+。 16-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17 -Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -3,6,9,12-tetraoxahexadecane-1-acid tert-butyl
Figure 2020063314
Sodium hydride, 60 wt% in mineral oil (10 mg, 0.250 mmol) was added to 2- (2- (2- (4-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3 in DMF (2 mL). , 17-Bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) butoxy) ethoxy ) Ethoxy) ethanol (81 mg, 0.143 mmol) was added to a cold solution (0 ° C). The reaction mixture was stirred at that temperature for 10 minutes and tert-butyl 2-bromoacetate (commercially available, for example, from Aldrich) (32 μL, 0.217 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for a further 2 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL). The organic layer was washed with brine (30 mL), dried (hydrophobic frit) and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (60 mg, 0.088 mmol, 62% yield). LCMS RT = 1.57 min, ES + ve m / z 696.5 [M + NH 4 ] + .

16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-酸

Figure 2020063314
16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-酸tert-ブチル（133mg、0.196mmol）をTHF（1.5mL）に溶解し、HCl水溶液（6M、1.5mL、9.00mmol）で処理した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（60mg、0.112mmol、収率57％）を得た。LCMS RT= 0.89分、ES+ve m/z 535.3 [M+H]+、552.3 [M+NH4]+。 16-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-Dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H -Cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -3,6,9,12-tetraoxahexadecane-1-acid
Figure 2020063314
16-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17 -Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -3,6,9,12-tetraoxahexadecane-1-acid tert-butyl (133 mg, 0.196 mmol) was dissolved in THF (1.5 mL), Treated with aqueous HCl (6M, 1.5 mL, 9.00 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was directly subjected to automatic preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to obtain the title compound (60 mg, 0.112 mmol, yield 57%). LCMS RT = 0.89 min, ES + ve m / z 535.3 [M + H] + , 552.3 [M + NH 4 ] + .

(2S,4R)-1-((S)-19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザノナデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
HATU（16mg、0.042mmol）を、DMF（1mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（25mg、0.055mmol）、16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-酸（15mg、0.028mmol）およびDIPEA（0.05mL、0.286mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（20mg、0.021mmol、収率76％）を得た。LCMS RT= 0.99分、ES+ve m/z 933.3 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -19-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12, 13,14,15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -2-isopropyl-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azanonadecane-1-oil ) -4-Hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
HATU (16 mg, 0.042 mmol) was added to (2S, 4R) -1-((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4 -Methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (25 mg, 0.055 mmol), 16-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy-13-methyl -7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -3,6,9,12-tetraoxahexadecane-1- It was added to a mixture of acid (15 mg, 0.028 mmol) and DIPEA (0.05 mL, 0.286 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was directly subjected to automatic preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (20 mg, 0.021 mmol, yield 76%). LCMS RT = 0.99 min, ES + ve m / z 933.3 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-ブチル)-19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザノナデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
HATU（22mg、0.058mmol）を、DMF（1mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（25mg、0.054mmol）、16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-酸（23mg、0.043mmol）およびDIPEA（0.040mL、0.229mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（26mg、0.027mmol、収率64％）を得た。LCMS RT= 1.02分、ES+ve m/z 947.8 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2- (Tert-butyl) -19-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy-13-methyl-7, 8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azanonadecane -1-Oil) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
HATU (22 mg, 0.058 mmol) was added to (2S, 4R) -1-((S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-Methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (25 mg, 0.054 mmol), 16-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy-13 -Methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -3,6,9,12-tetraoxahexadecane- Added to a mixture of 1-acid (23 mg, 0.043 mmol) and DIPEA (0.040 mL, 0.229 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was directly subjected to automatic preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to obtain the title compound (26 mg, 0.027 mmol, yield 64%). LCMS RT = 1.02 min, ES + ve m / z 947.8 [M + H] + .

((2-(2-(4-ブロモブトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ベンゼン

Figure 2020063314
DMF（5mL）中の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.92g、22.9mmol）の懸濁液に、DMF（5mL）中の2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エタノール（例えば、Aldrichから市販されている）（2.74mL、15.29mmol）の溶液を0℃で加えた。25分間撹拌した後、DMF（5mL）に溶解した1,4-ジブロモブタン（例えば、Aldrichから市販されている）（14.9g、68.8mmol）を混合物に滴加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、窒素雰囲気下で2.5時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.92g、22.9mmol）を追加し、反応混合物を0℃で30分間と、周囲温度で30分間撹拌した。最後の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.92g、22.9mmol）を追加し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで終夜放置した。反応混合物をセライトを通してろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液をDCM（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜80％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（3g、9.06mmol、収率59％）を得た。LCMS RT= 1.19分、ES+ve m/z 331.2/333.2 [M+H]+。 ((2- (2- (4-bromobutoxy) ethoxy) ethoxy) methyl) benzene
Figure 2020063314
Sodium hydride in DMF (5 mL), a suspension of 60 wt% (0.92 g, 22.9 mmol) in mineral oil was added to 2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethanol (eg Aldrich) in DMF (5 mL). (Commercially available from S.A.) (2.74 mL, 15.29 mmol) at 0 ° C. After stirring for 25 minutes, 1,4-dibromobutane (commercially available, for example, from Aldrich) (14.9 g, 68.8 mmol) dissolved in DMF (5 mL) was added dropwise to the mixture. The reaction mixture was warmed to ambient temperature and stirred under nitrogen atmosphere for 2.5 hours. Further sodium hydride, 60% by weight in mineral oil (0.92 g, 22.9 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at ambient temperature for 30 minutes. A final addition of sodium hydride, 60 wt% in mineral oil (0.92 g, 22.9 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours and then left overnight. The reaction mixture was filtered through Celite and the solid washed with DCM. The filtrate was partitioned between DCM (30 mL) and water (30 mL). The organic extract was washed with brine (2 x 30 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0-80% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (3g, 9.06mmol, 59% yield). LCMS RT = 1.19 min, ES + ve m / z 331.2 / 333.2 [M + H] + .

((2-(2-(4-ヨードブトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ベンゼン

Figure 2020063314
アセトン（10mL）中の((2-(2-(4-ブロモブトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ベンゼン（3g、9.06mmol）およびヨウ化ナトリウム（2.72g、18.11mmol）の混合物を還流条件下で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物をセライトを通してろ過し、固体をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（30mL）に溶解し、水（30mL）および食塩水（2×30mL）で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜50％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（3.1g、8.2mmol、収率90％）を得た。LCMS RT= 1.25分、ES+ve m/z 379.2 [M+H]+。 ((2- (2- (4-iodobutoxy) ethoxy) ethoxy) methyl) benzene
Figure 2020063314
A mixture of ((2- (2- (4-bromobutoxy) ethoxy) ethoxy) methyl) benzene (3g, 9.06mmol) and sodium iodide (2.72g, 18.11mmol) in acetone (10mL) under reflux conditions. Heated for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was filtered through Celite and the solid washed with acetone. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (30 mL) and washed with water (30 mL) and brine (2 x 30 mL). The organic extract was dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 50% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (3.1 g, 8.2 mmol, 90% yield). LCMS RT = 1.25 min, ES + ve m / z 379.2 [M + H] + .

(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン

Figure 2020063314
THF中のKOtBuの溶液（1M、3.2mL、3.2mmol）を、無水THF（6mL）中の(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（600mg、1.6mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。THF（3mL）中の((2-(2-(4-ヨードブトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ベンゼン（910mg、2.4mmol）の溶液を滴加した。溶液を-78℃で2分間撹拌し、次いで0℃まで加温し、その温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を水（30mL）と酢酸エチル（30mL）との間で分配した。有機抽出物を分離し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜50％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（450mg、0.72mmol、収率45％）を得た。LCMS RT= 1.49分、ES+ve m/z 625.5 [M+H]+。 (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (4- (2- (2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethoxy) butyl) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one
Figure 2020063314
A solution of KOtBu in THF (1 M, 3.2 mL, 3.2 mmol) was added to (8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl- in anhydrous THF (6 mL). Add 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one (600 mg, 1.6 mmol) to a cooled solution (0 ° C). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes and then cooled to -78 ° C. A solution of ((2- (2- (4-iodobutoxy) ethoxy) ethoxy) methyl) benzene (910 mg, 2.4 mmol) in THF (3 mL) was added dropwise. The solution was stirred at -78 ° C for 2 minutes, then warmed to 0 ° C and stirred at that temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was partitioned between water (30 mL) and ethyl acetate (30 mL). The organic extract was separated, dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 50% ethyl acetate in cyclohexane to give the title compound (450 mg, 0.72 mmol, 45% yield). LCMS RT = 1.49 min, ES + ve m / z 625.5 [M + H] + .

(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン

Figure 2020063314
HCl水溶液（6M、4.6mL、27.6mmol）をTHF（4.6mL）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（470mg、0.752mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水（30mL）を加え、生成物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（390mg、0.727mmol、収率97％）を得た。LCMS RT= 1.08分、ES+ve m/z 537.2 [M+H]+、554.2 [M+NH4]+。 (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (4- (2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethoxy) butyl) -3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8, 9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one
Figure 2020063314
Aqueous HCl solution (6M, 4.6mL, 27.6mmol) was added to (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (4- (2- (2- (benzyloxy) ethoxy)) in THF (4.6mL). (Ethoxy) butyl) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene-6 -On (470 mg, 0.752 mmol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water (30 mL) was added and the product was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic extract was washed with brine (2 × 30 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure to give the title compound (390 mg, 0.727 mmol, 97% yield). LCMS RT = 1.08 min, ES + ve m / z 537.2 [M + H] + , 554.2 [M + NH 4 ] + .

(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール

Figure 2020063314
トリエチルシラン（例えば、Aldrichから市販されている）1.161mL、7.27mmol）を、TFA（4.2mL、54.5mmol）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（390mg、0.727mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL）と食塩水（50mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH（10mL）に溶解し、NaOH水溶液（2M、5mL、10.0mmol）で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（30mL）とHCl水溶液（1M、20mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜95％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（270mg、0.517mmol、収率71％）を得た。LCMS RT= 1.18分、ES+ve m/z 523.5 [M+H]+、540.5 [M+NH4]+。 (7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (4- (2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethoxy) butyl) -13-methyl-7,8,9,11,12, 13,14,15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene-3,17-diol
Figure 2020063314
Triethylsilane (commercially available, for example, from Aldrich) 1.161 mL, 7.27 mmol) was added to (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (4- ( 2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethoxy) butyl) -3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H- Cyclopenta [a] phenanthren-6-one (390 mg, 0.727 mmol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 18 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate (50mL) and brine (50mL). The organic extract was washed with brine (2 x 30 mL), saturated sodium hydrogen carbonate (30 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (10 mL) and treated with aqueous NaOH solution (2M, 5 mL, 10.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and aqueous HCl (1M, 20 mL). The organic extract was washed with brine (20 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by reverse phase chromatography using gradient elution from 5% to 95% acetonitrile (+ 0.1% formic acid) in water (+ 0.1% formic acid) to give the title compound (270 mg, 0.517 mmol, 71% yield). Got LCMS RT = 1.18 min, ES + ve m / z 523.5 [M + H] + , 540.5 [M + NH 4 ] + .

(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン

Figure 2020063314
クロロ(メトキシ)メタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.390mL、5.14mmol）を、THF（16mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール（270mg、0.517mmol）およびDIPEA（1.083mL、6.20mmol）の冷却（0℃）溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、次いで70℃で40時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、DIPEA（0.271mL、1.550mmol）およびクロロ(メトキシ)メタン（0.098mL、1.291mmol）を追加した。反応混合物を70℃まで加熱し、さらに24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（100mL）と水（100mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（220mg、0.36mmol、収率70％）を得た。LCMS RT= 1.62分、ES+ve m/z 628.6 [M+NH4]+。 (7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (4- (2- (2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethoxy) butyl) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene
Figure 2020063314
Chloro (methoxy) methane (e.g., commercially available from Aldrich) (0.390 mL, 5.14 mmol) was added to (7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (4- (4- ( 2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethoxy) butyl) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene- 3,17-diol (270 mg, 0.517 mmol) and DIPEA (1.083 mL, 6.20 mmol) were added to a cold (0 ° C.) solution. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 1 hour and then heated at 70 ° C. for 40 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and DIPEA (0.271 mL, 1.550 mmol) and chloro (methoxy) methane (0.098 mL, 1.291 mmol) were added. The reaction mixture was heated to 70 ° C. and stirred for another 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and partitioned between ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL). The organic extract was washed with brine (2 x 50 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (220mg, 0.36mmol, 70% yield). LCMS RT = 1.62 min, ES + ve m / z 628.6 [M + NH 4 ] + .

2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エタノール

Figure 2020063314
エタノール（4mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン（220mg、0.36mmol）および10重量％炭素担持パラジウム（100mg、0.094mmol）の混合物を室温、水素雰囲気下で1時間撹拌した。炭素担持パラジウムをセライトを通してろ過し、エタノール（50ml）で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（186mg、0.357mmol、収率99％）を得た。LCMS RT= 1.36分、ES+ve m/z 521.5 [M+H]+、538.5 [M+NH4]+。 2- (2- (4-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14 , 15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) butoxy) ethoxy) ethanol
Figure 2020063314
(7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (4- (2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethoxy) butyl) -3,17-bis (methoxymethoxy) in ethanol (4mL) ) -13-Methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene (220 mg, 0.36 mmol) and 10 wt% palladium on carbon (100 mg , 0.094 mmol) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour. Palladium on carbon was filtered through Celite, washed with ethanol (50 ml), and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (186 mg, 0.357 mmol, yield 99%). LCMS RT = 1.36 min, ES + ve m / z 521.5 [M + H] + , 538.5 [M + NH 4 ] + .

2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-イズ(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル

Figure 2020063314
水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（25.0mg、0.625mmol）を、DMF（4.5mL）中の2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エタノール（186mg、0.357mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル（例えば、Aldrichから市販されている）（79μL、0.536mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間と、室温でさらに6時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、さらに水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（15.72mg、0.393mmol）と、続いて2-ブロモ酢酸tert-ブチル（0.053mL、0.357mmol）を追加した。反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水（30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（90mg、0.142mmol、収率40％）を得た。LCMS RT= 1.56分、ES+ve m/z 652.6 [M+NH4]+、657.5 [M+Na]+。 2- (2- (2- (4-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-ids (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12, 13,14,15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) butoxy) ethoxy) ethoxy) tert-butyl acetate
Figure 2020063314
Sodium hydride, 60 wt% in mineral oil (25.0 mg, 0.625 mmol) was added to 2- (2- (4-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3, 17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) butoxy) ethoxy) It was added to a cold solution (0 ° C.) of ethanol (186 mg, 0.357 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and tert-butyl 2-bromoacetate (commercially available, for example, from Aldrich) (79 μL, 0.536 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for a further 6 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and additional sodium hydride, 60 wt% in mineral oil (15.72 mg, 0.393 mmol) was added, followed by tert-butyl 2-bromoacetate (0.053 mL, 0.357 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for a further 18 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL). The organic layer was separated, washed with brine (30 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (90 mg, 0.142 mmol, 40% yield). LCMS RT = 1.56 min, ES + ve m / z 652.6 [M + NH 4 ] + , 657.5 [M + Na] + .

2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸

Figure 2020063314
2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル（80mg、0.126mmol）をTHF（1mL）に溶解し、HCl水溶液（6M、1mL、6.0mmol）で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（23mg、0.047mmol、収率37％）を得た。LCMS RT= 0.89分、ES+ve m/z 491.4 [M+H]+。 2- (2- (2- (4-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,13,14, 15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene-7-yl) butoxy) ethoxy) ethoxy) acetic acid
Figure 2020063314
2- (2- (2- (4-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12, 13,14,15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) butoxy) ethoxy) ethoxy) acetate tert-butyl (80 mg, 0.126 mmol) was dissolved in THF (1 mL) and HCl Treated with aqueous solution (6M, 1 mL, 6.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was directly subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (23 mg, 0.047 mmol, 37% yield). LCMS RT = 0.89 min, ES + ve m / z 491.4 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザヘキサデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
HATU（12mg、0.03mmol）を、DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（23mg、0.05mmol）、2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸（10mg、0.02mmol）およびDIPEA（0.04mL、0.20mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（15mg、0.017mmol、収率84％）を得た。LCMS RT= 0.98分、ES+ve m/z 889.7 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -16-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12, 13,14,15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -2-isopropyl-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azahexadecane-1-oil) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
HATU (12 mg, 0.03 mmol) was added to (2S, 4R) -1-((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- ( 4-Methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (23 mg, 0.05 mmol), 2- (2- (2- (4-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-Dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) butoxy) ethoxy) ethoxy ) Added to a mixture of acetic acid (10 mg, 0.02 mmol) and DIPEA (0.04 mL, 0.20 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was directly subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (15 mg, 0.017 mmol, 84% yield). LCMS RT = 0.98 min, ES + ve m / z 889.7 [M + H] + .

18-ブロモ-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン

Figure 2020063314
DMF（8mL）中の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.85g、21.3mmol）の懸濁液に、DMF（8mL）中の1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オール（例えば、TCI Europe Fine Chemicalsから市販されている）（4.0g、14.2mmol）の溶液を0℃で加えた。25分間撹拌した後、DMF（8mL）に溶解した1,4-ジブロモブタン（例えば、Aldrichから市販されている）（7.62mL、63.8mmol）を混合物に滴加した。反応混合物を室温まで加温し、窒素雰囲気下で30分間撹拌した。さらに水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.85g、21.3mmol）を追加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらに水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.85g、21.3mmol）を追加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。最後の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.43g、10.6mmol）を追加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液をDCM（50mL）と水（50mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜85％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（3.93g、9.37mmol、収率63％）を得た。LCMS RT= 1.16分、ES+ve m/z 419.3/421.2 [M+H]+。 18-Bromo-1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecane
Figure 2020063314
Sodium hydride in DMF (8 mL), a suspension of 60 wt% (0.85 g, 21.3 mmol) in mineral oil, was added to 1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxatridecane in DMF (8 mL). A solution of -13-ol (commercially available, for example, from TCI Europe Fine Chemicals) (4.0g, 14.2mmol) was added at 0 ° C. After stirring for 25 minutes, 1,4-dibromobutane (commercially available, for example, from Aldrich) (7.62 mL, 63.8 mmol) dissolved in DMF (8 mL) was added dropwise to the mixture. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred under a nitrogen atmosphere for 30 minutes. Further sodium hydride, 60 wt% in mineral oil (0.85 g, 21.3 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Additional sodium hydride, 60 wt% in mineral oil (0.85 g, 21.3 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A final portion of sodium hydride, 60 wt% in mineral oil (0.43 g, 10.6 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through Celite and the solid washed with DCM. The filtrate was partitioned between DCM (50 mL) and water (50 mL). The organic extract was washed with brine (2 x 50 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 85% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (3.93g, 9.37mmol, 63% yield). LCMS RT = 1.16 min, ES + ve m / z 419.3 / 421.2 [M + H] + .

18-ヨード-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン

Figure 2020063314
アセトン（10mL）中の18-ブロモ-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン（2.08g、4.91mmol）およびヨウ化ナトリウム（1.47g、9.82mmol）の混合物を還流条件下で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、固体をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（30mL）に溶解し、水（30mL）および食塩水（2×30mL）で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（759mg、1.80mmol、収率95％）を得た。LCMS RT= 1.21分、ES+ve m/z 467.0 [M+H]+、484.0 [M+NH4]+。 18-iodo-1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecane
Figure 2020063314
A mixture of 18-bromo-1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecane (2.08 g, 4.91 mmol) and sodium iodide (1.47 g, 9.82 mmol) in acetone (10 mL) was refluxed. Heated under 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite and the solid washed with acetone. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 mL) and washed with water (30 mL) and brine (2 x 30 mL). The organic extract was dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure to give the title compound (759mg, 1.80mmol, 95% yield). LCMS RT = 1.21 min, ES + ve m / z 467.0 [M + H] + , 484.0 [M + NH 4 ] + .

(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン

Figure 2020063314
THF中のKOtBuの溶液（1M、5.34mL、5.34mmol）を、無水THF（10mL）中の(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（1g、2.67mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。THF（5mL）中の18-ヨード-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン（1.87g、4.01mmol）を滴加した。溶液を-78℃で2分間撹拌し、0℃まで加温し、その温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）と酢酸（2×50mL）との間で分配した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（883mg、1.24mmol、収率46％）を得た。LCMS RT= 1.47分、ES+ve m/z 713.5 [M+H]+。 (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-Bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7- (1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecane-18 -Yl) -7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one
Figure 2020063314
A solution of KOtBu in THF (1M, 5.34 mL, 5.34 mmol) was added to (8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl- in anhydrous THF (10 mL). 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one (1 g, 2.67 mmol) was added to a cold solution (0 ° C). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes and then cooled to -78 ° C. 18-Iodo-1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecane (1.87 g, 4.01 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise. The solution was stirred at -78 ° C for 2 minutes, warmed to 0 ° C and stirred at that temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was partitioned between water (50 mL) and acetic acid (2 x 50 mL). The organic extract was dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% ethyl acetate in cyclohexane to give the title compound (883 mg, 1.24 mmol, 46% yield). LCMS RT = 1.47 min, ES + ve m / z 713.5 [M + H] + .

(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン

Figure 2020063314
HCl水溶液（6M、9.2mL、55.2mmol）を、THF（9.2mL）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（883mg、1.24mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水（30mL）を加え、生成物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（772mg、1.23mmol、収率99％）を得た。LCMS RT= 1.06分、ES+ve m/z 625.3 [M+H]+、642.3 [M+NH4]+。 (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-Dihydroxy-13-methyl-7- (1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecan-18-yl)- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one
Figure 2020063314
Aqueous HCl solution (6M, 9.2mL, 55.2mmol) was added to (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7- in THF (9.2mL). (1-Phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecan-18-yl) -7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [ a] Phenanthren-6-one (883 mg, 1.24 mmol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water (30 mL) was added and the product was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic extract was washed with brine (2 × 30 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure to give the title compound (772 mg, 1.23 mmol, 99% yield). LCMS RT = 1.06 min, ES + ve m / z 625.3 [M + H] + , 642.3 [M + NH 4 ] + .

(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール

Figure 2020063314
トリエチルシラン（例えば、Aldrichから市販されている）（2.0mL、12.9mmol）を、TFA（8.5mL、110mmol）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（830mg、1.29mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL）と食塩水（50mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH（10mL）に溶解し、NaOH水溶液（2M、10mL、20.0mmol）で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（40mL）と1M HCl溶液（20mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜90％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（375mg、0.614mmol、収率47％）を得た。LCMS RT= 1.17分、ES+ve m/z 611.5 [M+H]+、628.6 [M+NH4]+。 (7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -13-Methyl-7- (1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecan-18-yl) -7,8,9, 11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene-3,17-diol
Figure 2020063314
Triethylsilane (commercially available, for example, from Aldrich) (2.0 mL, 12.9 mmol) was added to (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy- in TFA (8.5 mL, 110 mmol). 13-Methyl-7- (1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecan-18-yl) -7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one (830 mg, 1.29 mmol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 16 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate (50mL) and brine (50mL). The organic extract was washed with brine (2 x 50 mL), saturated sodium hydrogen carbonate (50 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (10 mL) and treated with aqueous NaOH solution (2M, 10 mL, 20.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (40 mL) and 1M HCl solution (20 mL). The organic extract was washed with brine (20 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by reverse phase chromatography using gradient elution from 5% to 90% acetonitrile (+ 0.1% formic acid) in water (+ 0.1% formic acid) to give the title compound (375 mg, 0.614 mmol, 47% yield). Got LCMS RT = 1.17 min, ES + ve m / z 611.5 [M + H] + , 628.6 [M + NH 4 ] + .

18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン

Figure 2020063314
クロロ(メトキシ)メタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.5mL、6.58mmol）を、THF（20mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール（375mg、0.614mmol）およびDIPEA（1.5mL、8.59mmol）の冷却（0℃）溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、70℃で72時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（100mL）と水（100mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（357mg、0.51mmol、収率72％）を得た。LCMS RT= 1.60分、ES+ve m/z 716.7 [M+NH4]+、721.7 [M+Na]+。 18-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17 -Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecane
Figure 2020063314
Chloro (methoxy) methane (commercially available, for example, from Aldrich) (0.5 mL, 6.58 mmol) was added to (7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -13-methyl-7- in THF (20 mL). (1-Phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecan-18-yl) -7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [ a] Phenanthrene-3,17-diol (375 mg, 0.614 mmol) and DIPEA (1.5 mL, 8.59 mmol) were added to a cold (0 ° C) solution. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 1 hour and heated at 70 ° C. for 72 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL). The organic extract was washed with brine (2 x 50 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (357 mg, 0.51 mmol, 72% yield). LCMS RT = 1.60 min, ES + ve m / z 716.7 [M + NH 4] +, 721.7 [M + Na] +.

16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-オール

Figure 2020063314
エタノール（5mL）中の18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン（357mg、0.444mmol）および10重量％炭素担持パラジウム（157mg、0.148mmol）の混合物を室温、水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。炭素担持パラジウムをセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（300mg、0.41mmol、収率93％）を得た。LCMS RT= 1.37分、ES+ve m/z 609.6 [M+H]+、631.6 [M+Na]+。 16-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17 -Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -3,6,9,12-tetraoxahexadecan-1-ol
Figure 2020063314
18-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14 in ethanol (5 mL) , 15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxaoctadecane (357mg, 0.444mmol) and 10 wt% carbon A mixture of supported palladium (157 mg, 0.148 mmol) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1.5 hours. Palladium on carbon was filtered through Celite and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (300 mg, 0.41 mmol, yield 93%). LCMS RT = 1.37 min, ES + ve m / z 609.6 [M + H] + , 631.6 [M + Na] + .

19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサノナデカン-1-酸tert-ブチル

Figure 2020063314
水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（30mg、0.75mmol）を、DMF（5mL）中の16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-オール（300mg、0.43mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物をその温度で10分間撹拌し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル（0.095mL、0.643mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間と、次いで室温でさらに18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配した。水層をさらなる酢酸エチル（2×30mL）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（2×30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（177mg、0.245mmol、収率57％）を得た。LCMS RT= 1.58分、ES+ve m/z 740.6 [M+NH4]+、745.6 [M+Na]+。 19-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-Bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17 -Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -3,6,9,12,15-pentaoxanonadecane-1-acid tert-butyl
Figure 2020063314
Sodium hydride, 60 wt% in mineral oil (30 mg, 0.75 mmol) was added to 16-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy)-in DMF (5 mL). 13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -3,6,9,12-tetraoxahexadecane Added to a cold solution (0 ° C.) of 1-ol (300 mg, 0.43 mmol). The reaction mixture was stirred at that temperature for 10 minutes and tert-butyl 2-bromoacetate (0.095 mL, 0.643 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for a further 18 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL). The aqueous layer was extracted with additional ethyl acetate (2 x 30 mL) and the combined organic layers were washed with brine (2 x 30 mL), dried (hydrophobic frit) and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (177 mg, 0.245 mmol, 57% yield). LCMS RT = 1.58 min, ES + ve m / z 740.6 [M + NH 4 ] + , 745.6 [M + Na] + .

19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサノナデカン-1-酸

Figure 2020063314
19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサノナデカン-1-酸tert-ブチル（177mg、0.189mmol）をTHF（2mL）に溶解し、HCl水溶液（6M、2mL、12.0mmol）で処理した。反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（64mg、0.111mmol、収率59％）を得た。LCMS RT= 0.92分、ES+ve m/z 579.4 [M+H]+、596.5 [M+NH4]+。 19-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-Dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H -Cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -3,6,9,12,15-pentaoxanonadecane-1-acid
Figure 2020063314
19-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-Bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17 -Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene-7-yl) -3,6,9,12,15-tert-butyl pentaoxanonadecane-1-acid (177mg, 0.189mmol) dissolved in THF (2mL) And was treated with aqueous HCl (6M, 2 mL, 12.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was directly subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (64 mg, 0.111 mmol, 59% yield). LCMS RT = 0.92 min, ES + ve m / z 579.4 [M + H] + , 596.5 [M + NH 4 ] + .

(2S,4R)-1-((S)-22-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-3-アザドコサン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
HATU（16mg、0.04mmol）を、DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（25mg、0.06mmol）、19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサノナデカン-1-酸（16mg、0.03mmol）およびDIPEA（0.048mL、0.28mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（17.7mg、0.018mmol、収率65％）を得た。LCMS RT= 0.99分、ES+ve m/z 977.4 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -22-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12, 13,14,15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -2-isopropyl-4-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azadocosane-1 -Oil) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
HATU (16 mg, 0.04 mmol) was added to (2S, 4R) -1-((S) -2-amino-3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- ( 4-Methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (25 mg, 0.06 mmol), 19-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy-13- Methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -3,6,9,12,15-pentaoxanona Decane-1-acid (16 mg, 0.03 mmol) and DIPEA (0.048 mL, 0.28 mmol) were added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was directly subjected to automatic preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to obtain the title compound (17.7 mg, 0.018 mmol, yield 65%). LCMS RT = 0.99 min, ES + ve m / z 977.4 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-ブチル)-22-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-4-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-3-アザドコサン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
HATU（16mg、0.04mmol）を、DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（25mg、0.05mmol）、19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサノナデカン-1-酸（16mg、0.03mmol）およびDIPEA（0.048mL、0.28mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（17.5mg、0.017mmol、収率63％）を得た。LCMS RT= 1.03分、ES+ve m/z 991.4 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2- (Tert-butyl) -22-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy-13-methyl-7, 8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -4-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3 -Azadocosan-1-oil) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
HATU (16 mg, 0.04 mmol) was added to (2S, 4R) -1-((S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4 in DMF (0.8 mL). -(4-Methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (25 mg, 0.05 mmol), 19-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy- 13-Methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -3,6,9,12,15-penta Added to a mixture of oxanonadecane-1-acid (16 mg, 0.03 mmol) and DIPEA (0.048 mL, 0.28 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was directly subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (17.5 mg, 0.017 mmol, 63% yield). LCMS RT = 1.03 min, ES + ve m / z 991.4 [M + H] + .

(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン

Figure 2020063314
THF中のKOtBuの溶液（1M、4.81mL、4.81mmol）を、無水THF（10mL）中の(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（900mg、2.403mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで-78 0℃まで冷却した。THF（0.5mL）中の(((5-ヨードペンチル)オキシ)メチル)ベンゼン（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 129-132に記載の手順に従って調製することができる）（2.193g、7.21mmol）を滴加した。溶液を-78℃で2分間撹拌し、室温まで加温し、その温度で1時間撹拌した。反応混合物を水（70mL）と酢酸エチル（70mL）との間で分配した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。中間体をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜50％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製した。残渣をTHF（16mL）に溶解し、HCl水溶液（6M、16mL、96mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（20mL）と水（20mL）との間で分配した。有機抽出物を乾燥（疎水性フリット）し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜85％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（487mg、1.053mmol、収率44％）を得た。LCMS RT= 1.16分、ES+ve m/z 463.4 [M+H]+。 (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (5- (Benzyloxy) pentyl) -3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,13,14, 15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one
Figure 2020063314
A solution of KOtBu in THF (1M, 4.81 mL, 4.81 mmol) was added to (8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl- in anhydrous THF (10 mL). Add 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one (900 mg, 2.403 mmol) to a cooled solution (0 ° C). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes and then cooled to -780 ° C. (((5-Iodopentyl) oxy) methyl) benzene in THF (0.5 mL) (which can be prepared according to the procedure described in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 129-132) (2.193 g, 7.21 mmol) was added dropwise. The solution was stirred at −78 ° C. for 2 minutes, warmed to room temperature and stirred at that temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between water (70 mL) and ethyl acetate (70 mL). The organic extract was dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The intermediate was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 50% ethyl acetate in cyclohexane. The residue was dissolved in THF (16 mL) and aqueous HCl solution (6M, 16 mL, 96 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20mL) and water (20mL). The organic extract was dried (hydrophobic frit) and concentrated under reduced pressure. The product was purified by reverse phase chromatography using gradient elution from 5% to 85% acetonitrile (+ 0.1% formic acid) in water (+ 0.1% formic acid) to give the title compound (487 mg, 1.053 mmol, 44% yield). Got LCMS RT = 1.16 min, ES + ve m / z 463.4 [M + H] + .

(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール

Figure 2020063314
トリエチルシラン（1.681mL、10.53mmol）を、TFA（6mL、78mmol）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（487mg、1.053mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（30mL）と食塩水（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH（4mL）に溶解し、NaOH水溶液（2M、4mL、8.00mmol）で処理した。反応混合物を室温で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中10％〜95％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（410mg、0.914mmol、収率87％）を得た。LCMS RT= 1.30分、ES+ve m/z 449.1 [M+H]+。 (7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (5- (Benzyloxy) pentyl) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene-3,17-diol
Figure 2020063314
Triethylsilane (1.681 mL, 10.53 mmol) was added to (7S, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (5- (benzyloxy) pentyl) -3,17-dihydroxy in TFA (6 mL, 78 mmol). -13-Methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-6-one (487 mg, 1.053 mmol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 16 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and brine (30 mL). The organic extract was washed with brine (2 x 30 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (4 mL) and treated with aqueous NaOH solution (2M, 4 mL, 8.00 mmol). The reaction mixture was heated at room temperature for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL). The organic extract was washed with brine (30 mL), dried (hydrophobic frit) and concentrated under reduced pressure. The product was purified by reverse phase chromatography using gradient elution from 10% to 95% acetonitrile (+ 0.1% formic acid) in water (+ 0.1% formic acid) to give the title compound (410 mg, 0.914 mmol, 87% yield). Got LCMS RT = 1.30 min, ES + ve m / z 449.1 [M + H] + .

(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン

Figure 2020063314
クロロ(メトキシ)メタン（0.7mL、9.22mmol）を、THF（8mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール（410mg、0.914mmol）およびDIPEA（2mL、11.45mmol）の溶液に加えた。反応容器を密封し、窒素雰囲気下に置き、70℃で2日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（50mL）と食塩水（50mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（474mg、0.883mmol、収率97％）を得た。LCMS RT= 1.72分、ES+ve m/z 554.5 [M+NH4]+。 (7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (5- (Benzyloxy) pentyl) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12, 13,14,15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene
Figure 2020063314
Chloro (methoxy) methane (0.7 mL, 9.22 mmol) was added to (7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (5- (benzyloxy) pentyl) -13-methyl- in THF (8 mL). Of 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene-3,17-diol (410 mg, 0.914 mmol) and DIPEA (2 mL, 11.45 mmol) Added to the solution. The reaction vessel was sealed, placed under a nitrogen atmosphere and heated at 70 ° C. for 2 days. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and brine (50 mL). The organic extract was washed with brine (2 x 50 mL), dried using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (474mg, 0.883mmol, 97% yield). LCMS RT = 1.72 min, ES + ve m / z 554.5 [M + NH 4] +.

5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ペンタン-1-オール

Figure 2020063314
エタノール（5mL）およびメチルtert-ブチルエーテル（2mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン（474mg、0.883mmol）および10重量％炭素担持パラジウム（100mg、0.094mmol）の混合物を室温、水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。パラジウムをセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（371mg、0.831mmol、収率94％）を得た。LCMS RT= 1.39分、ES+ve m/z 447.5 [M+H]+（弱いイオン化）。 5-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17 -Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) pentan-1-ol
Figure 2020063314
(7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -7- (5- (Benzyloxy) pentyl) -3,17-bis (methoxymethoxy)-in ethanol (5 mL) and methyl tert-butyl ether (2 mL) 13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthrene (474 mg, 0.883 mmol) and 10 wt% palladium on carbon (100 mg, 0.094 mmol) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1.5 hours. Palladium was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (371 mg, 0.831 mmol, yield 94%). LCMS RT = 1.39 min, ES + ve m / z 447.5 [M + H] + (weak ionization).

4-メチルベンゼンスルホン酸5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ペンチル

Figure 2020063314
塩化4-メチルベンゼン-1-スルホニル（400mg、2.098mmol）を、ピリジン（5mL）中の5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ペンタン-1-オール（371mg、0.831mmol）に加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（30mL）とHCl水溶液（2M、30mL）との間で分配した。有機抽出物を飽和Na2CO3（30mL）、食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（401mg、0.667mmol、収率80％）を得た。LCMS RT= 1.60分、ES+ve m/z 623.4 [M+Na]+。 4-Methylbenzenesulfonic acid 5-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14 , 15,16,17-Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) pentyl
Figure 2020063314
4-Methylbenzene-1-sulfonyl chloride (400 mg, 2.098 mmol) was added to 5-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy)-in pyridine (5 mL). To 13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) pentan-1-ol (371mg, 0.831mmol) added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and aqueous HCl (2M, 30 mL). The organic extract was washed with saturated Na 2 CO 3 (30 mL), brine (30 mL), dried (hydrophobic frit) and concentrated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica using a gradient elution of 0% to 100% methyl tert-butyl ether in cyclohexane to give the title compound (401 mg, 0.667 mmol, 80% yield). LCMS RT = 1.60 min, ES + ve m / z 623.4 [M + Na] + .

18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-13-メチル-4,7,10-トリオキサ-13-アザオクタデカン-1-酸tert-ブチルギ酸塩

Figure 2020063314
マイクロ波バイアルに、THF（2mL）中の4-メチルベンゼンスルホン酸5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ペンチル（100mg、0.166mmol）、5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸tert-ブチル（WO2012054110A2に記載の手順に従って調製することができる）（145mg、0.499mmol）およびDIPEA（0.291mL、1.664mmol）を加えた。バイアルを密封し、真空パージを用いて窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を75℃で48時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（102mg、0.133mmol、収率80％）を得た。LCMS RT= 1.22分、ES+ve m/z 720.6 [M+H]+。 18-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17 -Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -13-methyl-4,7,10-trioxa-13-azaoctadecane-1-acid tert-butylformate
Figure 2020063314
In a microwave vial, 4-methylbenzenesulfonic acid 5-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7, in THF (2 mL), 8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) pentyl (100 mg, 0.166 mmol), 5,8,11-trioxa-2- Tert-Butyl azatetradecane-14-ate (which can be prepared according to the procedure described in WO2012054110A2) (145 mg, 0.499 mmol) and DIPEA (0.291 mL, 1.664 mmol) were added. The vial was sealed and placed under a nitrogen atmosphere with a vacuum purge. The reaction mixture was heated at 75 ° C. for 48 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was directly subjected to automated preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to give the title compound (102 mg, 0.133 mmol, 80% yield). LCMS RT = 1.22 min, ES + ve m / z 720.6 [M + H] + .

18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-13-メチル-4,7,10-トリオキサ-13-アザオクタデカン-1-酸ギ酸塩

Figure 2020063314
18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-13-メチル-4,7,10-トリオキサ-13-アザオクタデカン-1-酸tert-ブチルギ酸塩（100mg、0.131mmol）をTHF（1mL）に溶解し、HCl水溶液（6M、1mL、6.00mmol）で処理した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（24mg、0.039mmol、収率30％）を得た。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 576.5 [M+H]+。 18-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H -Cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -13-methyl-4,7,10-trioxa-13-azaoctadecane-1-acid formate
Figure 2020063314
18-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-bis (methoxymethoxy) -13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17 -Decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -13-methyl-4,7,10-trioxa-13-azaoctadecane-1-acid tert-butyl formate (100 mg, 0.131 mmol) in THF ( 1 mL) and treated with aqueous HCl (6M, 1 mL, 6.00 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was directly subjected to automatic preparative HPLC (formate modifier) purification by mass spectrometry to obtain the title compound (24 mg, 0.039 mmol, yield 30%). LCMS RT = 0.74 min, ES + ve m / z 576.5 [M + H] + .

(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-ブチル)-21-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-16-メチル-4-オキソ-7,10,13-トリオキサ-3,16-ジアザヘンイコサン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド

Figure 2020063314
HATU（13mg、0.034mmol）を、DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（13mg、0.028mmol）、18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-13-メチル-4,7,10-トリオキサ-13-アザオクタデカン-1-酸ギ酸塩（12mg、0.019mmol）およびDIPEA（0.03mL、0.172mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイアと、続いて炭酸アンモニウムモディファイア）精製にかけて、表題化合物（13mg、0.013mmol、収率68％）を得た。LCMS RT= 0.84分、ES+ve m/z 988.8 [M+H]+。 (2S, 4R) -1-((S) -2- (Tert-butyl) -21-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy-13-methyl-7, 8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -16-methyl-4-oxo-7,10,13-trioxa-3 , 16-diazahenicosane-1-oil) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure 2020063314
HATU (13 mg, 0.034 mmol) was added to (2S, 4R) -1-((S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4 in DMF (0.8 mL). -(4-Methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (13 mg, 0.028 mmol), 18-((7R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3,17-dihydroxy- 13-Methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl) -13-methyl-4,7,10-trioxa -13-Azaoctadecane-1-acid formate (12 mg, 0.019 mmol) and DIPEA (0.03 mL, 0.172 mmol) were added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was directly subjected to automated preparative HPLC by mass spectrometry (formate modifier followed by ammonium carbonate modifier) to give the title compound (13 mg, 0.013 mmol, 68% yield). LCMS RT = 0.84 min, ES + ve m / z 988.8 [M + H] + .

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この出願の明細書に記載された発明。   The invention described in the specification of this application.
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Families Citing this family (263)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9296758B2 (en) 2010-07-02 2016-03-29 Gilead Sciences, Inc. 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as HIV antiviral compounds
JP5984218B2 (en) 2010-07-02 2016-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Naphtho-2-ylacetic acid derivatives for treating AIDS
CA2813256A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles
US9006229B2 (en) 2011-04-21 2015-04-14 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
JP6232384B2 (en) * 2012-01-06 2017-11-15 ノバルティス アーゲー Heterocyclic compounds and methods of use thereof
CN104736569A (en) 2012-01-12 2015-06-24 耶鲁大学 Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
EP3070081B1 (en) 2012-04-20 2018-02-28 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
GB201311910D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
WO2014187777A1 (en) * 2013-05-21 2014-11-27 Mediapharma S.R.L. Novel inhibitors of pvhl-elongin c binding
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
KR20210132233A (en) * 2014-04-14 2021-11-03 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20180228907A1 (en) * 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
WO2015171591A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING ANTIAPOPTOTIC Bcl-2 PROTEINS AS ANTI-AGING AGENTS
WO2015184383A1 (en) * 2014-05-29 2015-12-03 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles and methods of making and using same
EP3177144A4 (en) 2014-07-22 2018-01-24 Bioventures, LLC. Compositions and methods for selectively depleting senescent cells
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
WO2016045115A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 姜凡 Hiv-1 integrase inhibitor
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
JP6815318B2 (en) 2014-12-23 2021-01-20 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド How to Induce Targeted Proteolysis by Bifunctional Molecules
KR102110566B1 (en) * 2015-01-20 2020-05-13 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Compounds and methods for targeted degradation of androgen receptors
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
JP7269731B2 (en) * 2015-03-18 2023-05-09 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド Compounds and methods for enhancing target protein degradation
US10343992B2 (en) 2015-03-30 2019-07-09 Missions Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine compounds as USP30 inhibitors
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
EP3302572B8 (en) * 2015-06-04 2021-03-24 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20180147202A1 (en) * 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
JP6954619B2 (en) * 2015-06-19 2021-10-27 学校法人東京理科大学 Proteolysis induction tag and its use
CN105085620B (en) * 2015-06-25 2018-05-08 中山大学附属第一医院 A kind of compound for targeting ubiquitination degraded Smad3
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CA2988430A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 Arvinas, Inc. Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
AU2016294450A1 (en) * 2015-07-13 2017-12-07 Arvinas Operations, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
ES2773046T3 (en) 2015-07-14 2020-07-09 Mission Therapeutics Ltd Cyanopyrrolidines as DUB inhibitors for cancer treatment
EP3331905B1 (en) 2015-08-06 2022-10-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
BR112018008556A2 (en) 2015-10-30 2018-10-23 Patagonia Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions and methods for treating congenital ichthyosis
US9938264B2 (en) 2015-11-02 2018-04-10 Yale University Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same
GB201522768D0 (en) * 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
AU2017250076B2 (en) * 2016-04-12 2021-07-22 The Regents Of The University Of Michigan Bet protein degraders
JP2019514878A (en) 2016-04-20 2019-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Conjugates Comprising RIPK2 Inhibitors
EP3445452A4 (en) * 2016-04-21 2019-10-30 BioVentures, LLC Compounds that induce degradation of anti-apoptotic bcl-2 family proteins and the uses thereof
WO2017185023A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2017185036A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use
CN107305202B (en) * 2016-04-22 2020-04-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 HPLC method for analyzing impurities of levovatinib mesylate and preparation thereof and application of impurities as reference standard
CN109641874A (en) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 C for target protein degradation3The glutarimide degron body of carbon connection
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN105943526B (en) * 2016-05-18 2018-08-14 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 Applications of the PD0325901 in maintaining arterial duct to open
ES2858151T3 (en) 2016-05-20 2021-09-29 Hoffmann La Roche PROTAC-Antibody Conjugates and Procedures for Use
KR101825065B1 (en) * 2016-05-24 2018-02-05 한국화학연구원 Pharmaceutical composition for inducing the degradation of ALK protein and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient
GB201610156D0 (en) * 2016-06-10 2016-07-27 Otsuka Pharma Co Ltd Cliptac compositions
GB201610147D0 (en) * 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US10702504B2 (en) 2016-06-23 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of tripartite motif-containing protein 24 (TRIM24) by conjugation of TRIM24 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
AU2017281903B2 (en) * 2016-06-23 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
WO2018013559A1 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Accutar Biotechnology Inc. Novel compounds and uses thereof
CN106279120A (en) * 2016-07-15 2017-01-04 谢阳 A kind of N aryl-amino-carbonyl proline compounds and pharmaceutical composition thereof and application
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
CN106318920B (en) * 2016-09-14 2019-10-11 中国科学院天津工业生物技术研究所 Flavones -6- hydroxylase and its application in scutellarin synthesis
GB2554071A (en) * 2016-09-14 2018-03-28 Univ Dundee Small molecules
WO2018053354A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
EP4275759A3 (en) 2016-09-26 2024-01-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Quinoline derivatives as chromobox (cbx) protein inhibitors for treating cancer
WO2018064589A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
JP6899993B2 (en) * 2016-10-04 2021-07-07 国立医薬品食品衛生研究所長 Heterocyclic compound
EP3526202A4 (en) * 2016-10-11 2020-04-29 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
SG11201903483VA (en) 2016-10-28 2019-05-30 Icahn School Med Mount Sinai Compositions and methods for treating ezh2-mediated cancer
MX2019005007A (en) 2016-11-01 2019-07-18 Arvinas Inc Tau-protein targeting protacs and associated methods of use.
CN106749060B (en) * 2016-11-11 2019-07-23 湖北龙翔药业科技股份有限公司 A kind of refining methd of ponazuril
EP3543349A4 (en) * 2016-11-15 2020-08-05 Tokyo University of Science Foundation Molecular kinetics evaluation method and screening method
US11007269B2 (en) 2016-11-15 2021-05-18 Tokyo University Of Science Foundation P53 degradation inducing molecule and pharmaceutical composition
BR112019009645A2 (en) 2016-11-15 2019-09-17 Univ Tokyo Science Found ras protein degradation induction molecule and pharmaceutical composition
WO2018098275A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
LT3689868T (en) 2016-12-01 2023-12-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
US11541051B2 (en) 2016-12-08 2023-01-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating CDK4/6-mediated cancer
US10954210B2 (en) 2016-12-08 2021-03-23 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Crystal form of tipifarnib and preparation method and pharmaceutical composition thereof
KR20190101406A (en) * 2016-12-23 2019-08-30 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 EGFR proteolytic targeting chimeric molecules and related methods of use
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
JP2020504741A (en) 2016-12-23 2020-02-13 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Compounds and methods for targeted degradation of RAF (rapidly aggressive fibrosarcoma) polypeptides
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN106749513A (en) * 2017-01-23 2017-05-31 中国药科大学 Bifunctional molecule and its preparation and application based on the induction BET degradeds of VHL parts
EP3573977A4 (en) * 2017-01-26 2020-12-23 Arvinas Operations, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
BR112019015484A2 (en) * 2017-01-31 2020-04-28 Arvinas Operations Inc cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN110621322A (en) * 2017-02-08 2019-12-27 达纳-法伯癌症研究所有限公司 Modulatable endogenous protein degradation with heterobifunctional compounds
EP4119552A1 (en) 2017-02-08 2023-01-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Regulating chimeric antigen receptors
CA3059671A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 University Of Dundee Small molecules
WO2018200981A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Quartz Therapeutics, Inc. Raf-degrading conjugate compounds
WO2018223909A1 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 成都海创药业有限公司 Chimeric molecule and preparation therefor and use thereof
JP2020523319A (en) * 2017-06-07 2020-08-06 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド Antibody conjugates of immunomodulatory compounds and uses thereof
AU2018280194A1 (en) * 2017-06-09 2019-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Improved methods for generating small molecule degraders and dimerizers
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
SG10202110492YA (en) 2017-06-22 2021-11-29 Catalyst Biosciences Inc Modified membrane type serine protease 1 (mtsp-1) polypeptides and methods of use
US11597768B2 (en) 2017-06-26 2023-03-07 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
WO2019023553A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR20200038303A (en) * 2017-08-18 2020-04-10 캠브리지 엔터프라이즈 리미티드 Modular binding protein
CN109422751B (en) * 2017-09-03 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 Compound with activity of degrading tyrosine protein kinase JAK3
CN111315735B (en) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 Dihydrobenzimidazolone
EP3679028A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Dihydroquinolinones
CN111278815B (en) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 Glutarimide
BR112020004800A2 (en) 2017-09-13 2020-09-24 Amgen Inc. saramere-activating bisamide compounds and their uses
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
US11623932B2 (en) 2017-09-22 2023-04-11 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CA3128468A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
WO2019078522A1 (en) 2017-10-20 2019-04-25 한국화학연구원 Cereblon protein degradation inducing compound, preparation method therefor and pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, containing same as active ingredient
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-hydroxypyrrolidin-2-yl)-hydroxamate compounds and methods of use thereof
WO2019084026A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-hydroxypyrrolidin-2-yl)-heterocyclic compounds and methods of use thereof
JP2021502388A (en) 2017-11-10 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ASH1L inhibitor and treatment method using it
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
JP2021014409A (en) * 2017-11-21 2021-02-12 京都薬品工業株式会社 Protein-binding drug
CN111801334B (en) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 Treatment of indolent or invasive B-cell lymphomas using combinations comprising BTK inhibitors
KR102538307B1 (en) * 2017-12-13 2023-05-31 상하이테크 유니버시티 ALK protein degraders and their use in cancer treatment
WO2019121562A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifunctional inhibitors with egfr having a e3 ubiquitin ligase moiety
WO2019133531A1 (en) 2017-12-26 2019-07-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
EP3743066A4 (en) 2018-01-26 2021-09-08 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
TW201945357A (en) 2018-02-05 2019-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 Compounds
WO2019165189A1 (en) * 2018-02-22 2019-08-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) degradation / disruption compounds and methods of use
AU2019231689A1 (en) 2018-03-06 2020-09-24 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (AKT) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2019170150A1 (en) * 2018-03-09 2019-09-12 上海科技大学 Protein degradation targeting bcr-abl compound and antitumor application thereof
US11028088B2 (en) 2018-03-10 2021-06-08 Yale University Modulators of BTK proteolysis and methods of use
US11666661B2 (en) 2018-03-23 2023-06-06 The Regents Of The University Of California Methods and compounds for targeted autophagy
WO2019183523A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Genentech, Inc. Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl)
EP3773576A4 (en) 2018-03-26 2021-12-29 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
MX2020010368A (en) * 2018-04-01 2021-01-08 Arvinas Operations Inc Brm targeting compounds and associated methods of use.
US11161841B2 (en) * 2018-04-04 2021-11-02 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
IL310860A (en) 2018-04-13 2024-04-01 Arvinas Operations Inc Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
WO2019200217A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for selective proteolysis of glucocorticoid receptors
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
EP3556760A1 (en) 2018-04-19 2019-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
CN111741769B (en) * 2018-04-20 2022-09-16 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 Multifunctional compound, preparation method and medical application thereof
WO2019218904A1 (en) * 2018-05-18 2019-11-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 Unnatural amino acid derivative, preparation method therefor and use thereof
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2019238886A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
JP2021533181A (en) 2018-06-13 2021-12-02 アンフィスタ セラピューティクス リミテッド Bifunctional molecule for targeting UchL5
EP3807272A1 (en) 2018-06-13 2021-04-21 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting rpn11
WO2019246570A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Wd40 repeat domain protein 5 (wdr5) degradation / disruption compounds and methods of use
CA3105121A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Protein tyrosine kinase 6 (ptk6) degradation / disruption compounds and methods of use
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
WO2020023851A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Yale University Bifunctional substitued pyrimidines as modulators of fak proteolyse
WO2020027225A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 ファイメクス株式会社 Heterocyclic compound
EP3841100A1 (en) 2018-08-20 2021-06-30 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
JP2022500368A (en) 2018-09-07 2022-01-04 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. Polycyclic compounds and methods for targeted degradation of rapidly progressive fibrosarcoma polypeptides
US20220047596A1 (en) * 2018-09-12 2022-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of parp inhibitor and brd4 inhibitor for the treatment of cancer
US20210393740A1 (en) * 2018-09-19 2021-12-23 La Jolla Institute For Immunology Ptprs and proteoglycans in rheumatoid arthritis
WO2020081450A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
AU2019365238A1 (en) * 2018-10-24 2021-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugated chemical inducers of degradation and methods of use
WO2020093370A1 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 汪义朋 Micromolecular compound specifically degrading tau protein, and application thereof
CN111171113B (en) * 2018-11-09 2023-05-16 汪义朋 Small molecular compound for specifically degrading tau protein and application thereof
CN111233661B (en) * 2018-11-29 2023-03-31 暨南大学 Compound for targeted ubiquitination degradation of ERR alpha protein and medicinal composition and application thereof
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3897635A4 (en) 2018-12-19 2022-08-31 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN113453681A (en) 2018-12-19 2021-09-28 细胞基因公司 Substituted 3- ((3-aminophenyl) amino) piperidine-2, 6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment using the same
WO2020160295A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Montelino Therapeutics, Llc Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
US11547759B2 (en) 2019-01-30 2023-01-10 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
WO2020162725A1 (en) * 2019-02-07 2020-08-13 한국화학연구원 Target protein eed degradation-inducing degraducer, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating diseases related to eed, ezh2, or prc2, comprising same as active ingredient
WO2020168172A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Zamboni Chem Solutions Inc. Conjugate compounds for the degradation of raf
EP3935050A4 (en) 2019-03-06 2023-01-04 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for medical treatment
WO2020191377A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
WO2020191369A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
CN113939300A (en) 2019-04-05 2022-01-14 凯麦拉医疗公司 STAT degradants and uses thereof
EP3953346A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for cbl-b inhibition, and use of a cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
WO2020206608A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co., Ltd. Methods and compositions for targeted protein degradation
WO2020210630A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 C4 Therapeutics, Inc. Tricyclic degraders of ikaros and aiolos
CN110151767B (en) * 2019-05-08 2022-10-18 武汉威立得生物医药有限公司 Application of GNF-7 in preparation of medicine for treating influenza virus infection
US11826430B2 (en) 2019-05-14 2023-11-28 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
AU2020278592A1 (en) 2019-05-17 2021-12-02 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for Cbl-b inhibition and uses thereof
WO2020233512A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 成都海创药业有限公司 Aromatic amine ar and bet targeting protein degradation chimera compound and use
US20220233702A1 (en) * 2019-06-03 2022-07-28 Regents Of The University Of Minnesota Compounds that degrade kinases and uses thereof
US11890346B2 (en) 2019-06-12 2024-02-06 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of c-MYC protein
MX2021015995A (en) 2019-06-28 2022-03-11 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof.
WO2021011913A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
US20220281876A1 (en) * 2019-07-26 2022-09-08 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN114174281A (en) * 2019-08-05 2022-03-11 达纳-法伯癌症研究公司 Degradation agent for cyclin dependent kinase 7(CDK7) and use thereof
CN114787159A (en) * 2019-10-01 2022-07-22 阿尔维纳斯运营股份有限公司 BRM targeting compounds and related methods of use
AU2020368542B2 (en) 2019-10-17 2024-02-29 Arvinas Operations, Inc. Bifunctional molecules containing an E3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a BCL6 targeting moiety
IL292387A (en) 2019-10-23 2022-06-01 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Chimeric polypeptide for regulating immune cells
CN112707900B (en) * 2019-10-24 2022-06-10 上海科技大学 Protein degrading agents and their use in the treatment of disease
CN110713480B (en) * 2019-10-28 2021-02-26 浙江省医学科学院 AChE protein degradation product and preparation method and application thereof
CN110684022B (en) * 2019-11-01 2022-07-08 海南一龄医疗产业发展有限公司 SET8 lysine methyltransferase inhibitor and intermediate, preparation method and application thereof
CN110759902B (en) * 2019-11-01 2022-04-22 海南一龄医疗产业发展有限公司 SET8 lysine methyltransferase inhibitor and preparation method and application thereof
CA3152582A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective histone deacetylase (hdac) degraders and methods of use thereof
EP4058464A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
WO2021113682A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
WO2021113557A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
US11904006B2 (en) 2019-12-11 2024-02-20 University Of Iowa Research Foundation Poly(diaminosulfide) particle-based vaccine
CN112979747A (en) * 2019-12-16 2021-06-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 Hydroxyproline derivative for preparing protein degradation targeting chimera
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
IL293961A (en) 2019-12-19 2022-08-01 Arvinas Operations Inc Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
TW202136265A (en) 2019-12-20 2021-10-01 美商Ｃ４醫藥公司 Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
KR20220151160A (en) 2019-12-23 2022-11-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 SMARCA disintegrant and its uses
EP4114830A1 (en) * 2020-03-04 2023-01-11 Genentech, Inc. Heterobifunctional molecules as tead inhibitors
JP2023516073A (en) 2020-03-05 2023-04-17 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド Compounds for targeted degradation of BRD9
BR112022018678A2 (en) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc MDM2 DEGRADATORS AND THEIR USES
US11858940B2 (en) 2020-03-21 2024-01-02 Arvinas Operations, Inc. Selective modulators of mutant LRRK2 proteolysis and associated methods of use
US20210315896A1 (en) 2020-03-21 2021-10-14 Arvinas Operations, Inc. Indazole based compounds and associated methods of use
KR102319264B1 (en) * 2020-03-27 2021-11-01 (주) 업테라 Benzimidazole thiophene derivative compounds inducing selective degradation of PLK1
WO2021201036A1 (en) * 2020-03-31 2021-10-07 田辺三菱製薬株式会社 Hydroxypyrrolidine derivative and medicinal application thereof
JP2023521698A (en) 2020-04-06 2023-05-25 アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド Compounds and methods for targeted degradation of KRAS
EP4138921A1 (en) * 2020-04-23 2023-03-01 University Of Iowa Research Foundation Gper proteolytic targeting chimeras
CN113563414B (en) * 2020-04-29 2022-08-12 泰比棣医药科技(石家庄)有限公司 Tissue-targeted protein targeted degradation compound and application thereof
CN111606969B (en) * 2020-05-13 2023-02-03 四川大学 PARP1 protein degradation agent and application thereof in tumor resistance
GB202007106D0 (en) 2020-05-14 2020-07-01 Ucl Business Plc Cyclosporine analogues
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
CN113321700B (en) * 2020-06-02 2022-07-01 泰比瑞医药科技(石家庄)有限公司 Bifunctional compound for degrading target protein and application thereof
TW202210483A (en) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Crystalline forms of irak degraders
EP4204418A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
WO2022066928A2 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
IL302137A (en) 2020-10-21 2023-06-01 Arvinas Operations Inc Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor protein
CN112174999A (en) * 2020-11-02 2021-01-05 兰州理工大学 Titanium metal complex post-modification product with anticancer activity and preparation method and application thereof
US20220144809A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor and associated methods of use
CA3197092A1 (en) * 2020-11-11 2022-05-19 Jakob FUHRMANN 1-(2-(4-cyclopropyl-1h-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-4-hydroxy-n-(benzyl)pyrrolidin e-2-carboxamide derivatives as vhl inhibitors for the treatment of anemia and cancer
AR124189A1 (en) * 2020-11-30 2023-02-22 Genentech Inc COMPOUNDS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
CA3206906A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Andras Herner Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
TW202245751A (en) * 2021-02-15 2022-12-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 Quinazoline compound for inducing degradation of g12d-mutation kras protein
WO2022187650A1 (en) * 2021-03-04 2022-09-09 The Scripps Research Institute Heterobifunctional compositions for targeted protein degradation and methods for their use
WO2022192878A1 (en) * 2021-03-09 2022-09-15 Baylor College Of Medicine Cellular selectivity profiling against rna helicases and splicing regulators
CN115043817A (en) * 2021-03-09 2022-09-13 苏州泽璟生物制药股份有限公司 SOS1 proteolysis regulator and preparation method and application thereof
EP4308557A1 (en) 2021-03-19 2024-01-24 Arvinas Operations, Inc. Indazole based compounds and associated methods of use
US11834458B2 (en) 2021-03-23 2023-12-05 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CA3214806A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
WO2022223034A1 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 上海领泰生物医药科技有限公司 Sos1 degradation agent and preparation method therefor and application thereof
CN113603676B (en) * 2021-04-28 2022-05-24 浙江工业大学 Erlotinib-based EGFR protein targeted degradation small molecule compound and preparation method and application thereof
EP4089103A1 (en) 2021-05-12 2022-11-16 Universität Duisburg-Essen Clpcp protease-binding cyclic heptapeptides
US20230099344A1 (en) 2021-06-15 2023-03-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
WO2023283130A1 (en) 2021-07-04 2023-01-12 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
WO2023034411A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted degradation of proteins in a plant cell
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2023076161A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
WO2023097031A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
WO2023096987A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
GB202117225D0 (en) * 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
CN113979999B (en) * 2021-12-23 2022-05-20 北京鑫开元医药科技有限公司 Compound for targeted ubiquitination degradation of BCR-ABL kinase and preparation method, composition and application thereof
WO2023141570A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of kras
WO2023147328A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Genentech, Inc. Antibody-conjugated chemical inducers of degradation with hydolysable maleimide linkers and methods thereof
CN116676273A (en) * 2022-02-22 2023-09-01 中国科学院深圳先进技术研究院 Proteolysis targeting influenza virus and preparation method and application thereof
CN114560908A (en) * 2022-03-11 2022-05-31 国家纳米科学中心 Polypeptide PROTAC molecule, and preparation method and application thereof
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
WO2023220425A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Kymera Therapeutics, Inc. Bcl-xl/bcl-2 degraders and uses thereof
WO2024006781A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and use thereof
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024020221A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of tyk2 proteolysis and associated methods of use
WO2024035780A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Akr1c3 targeted heterobifunctional small molecule proteolysis targeting chimeras
CN115028679B (en) * 2022-08-11 2022-11-15 深圳湾实验室 PROTAC compound with Cyclophilin A degradation activity and preparation method and application thereof
WO2024033538A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Astellas Pharma Inc. Combination of anticancer agents comprising a bifunctional compound with g12d mutant kras inhibitory activity
WO2024033537A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Astellas Pharma Inc. Combination of anticancer agents comprising a bifunctional compound with g12d mutant kras inhibitory activity
KR20240025485A (en) * 2022-08-17 2024-02-27 한국화학연구원 Compounds for inhibiting or degrading CDK2 and/or CDK9 and medical uses thereof
WO2024040080A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN115475164A (en) * 2022-08-22 2022-12-16 西安交通大学 Protein degradation targeting chimera capable of degrading PDGFR-beta and preparation method and application thereof
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024064358A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
CN117024413B (en) * 2023-10-07 2024-01-09 天津匠新致成科技有限公司 3-aminopyrazine-2-formamide targeted proteolytic chimera, and preparation method, pharmaceutical composition and application thereof
CN117402178B (en) * 2023-12-15 2024-03-08 英矽智能科技(上海)有限公司 Pyrimidine compounds as JAK inhibitors and PHD inhibitors

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
DE69411003T2 (en) 1993-04-07 1998-10-08 Pfizer CYCLOALKYLHYDROXY UREAS AND THEIR USE AS LIPOXY GENASE INHIBITORS
WO1997040065A2 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Peptide Therapeutics Limited Substrates and inhibitors of proteolytic enzymes
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
US6218425B1 (en) * 1996-08-06 2001-04-17 Eli Lilly And Company 8-substituted B-nor-6-Thiaequilenin compounds having activity as selective estrogen receptor modulators
CA2218756A1 (en) * 1996-10-25 1998-04-25 Kristin Sue Marron Substituted benzo¢b!thiophene compounds having activity as selective estrogen receptor modulators
HRP970566A2 (en) 1996-10-30 1998-08-31 Jones Deborah Defeo Conjugates useful in the treatment of prostate canser
ATE460423T1 (en) 1997-05-14 2010-03-15 Sloan Kettering Inst Cancer METHOD AND PREPARATIONS FOR DESTROYING CERTAIN PROTEINS
DE69820644D1 (en) 1997-07-10 2004-01-29 Merck & Co Inc CONJUGATES WHICH ARE USEFUL IN TREATING PROSTATE CANCER
ES2255294T3 (en) * 1998-08-07 2006-06-16 Chiron Corporation ISOXAZOL DERIVATIVES REPLACED AS MODULATORS OF THE STROGEN RECEPTOR.
AU1203000A (en) * 1998-10-09 2000-05-01 President And Fellows Of Harvard College Targeted proteolysis by recruitment to ubiquitin protein ligases
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
AU769012B2 (en) * 1999-02-26 2004-01-15 Oklahoma Medical Research Foundation Novel component of von Hippel-Lindau tumor suppressor complex and SCF ubiquitin ligase
US6333344B1 (en) 1999-05-05 2001-12-25 Merck & Co. Prolines as antimicrobial agents
EP1225918A2 (en) 1999-10-19 2002-07-31 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6740495B1 (en) * 2000-04-03 2004-05-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
JP2004509072A (en) * 2000-06-28 2004-03-25 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
CA2420279C (en) * 2000-08-24 2011-07-19 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
PE20020354A1 (en) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag HYDROXAMATE COMPOUNDS AS HISTONE-DESACETILASE (HDA) INHIBITORS
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
AU2001295041A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
JP2005507363A (en) * 2001-02-16 2005-03-17 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー Angiogenesis-inhibiting tripeptides, compositions and methods of their use
HN2002000136A (en) * 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag INHIBITORS OF THE PROTEASE OF HIV VIRUS, COMPOUNDS CONTAINING THEMSELVES, THEIR PHARMACEUTICAL USES AND THE MATERIALS FOR SYNTHESIS
DE60238620D1 (en) * 2001-08-03 2011-01-27 Vertex Pharma KINASEIN HIBITORS DERIVED FROM PYRAZOL AND THEIR USE
US20030133927A1 (en) 2001-10-10 2003-07-17 Defeo-Jones Deborah Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US7053046B2 (en) * 2001-12-21 2006-05-30 Mcgrath Kevin Peptide activators of VEGF
CN100384819C (en) 2002-07-02 2008-04-30 诺瓦提斯公司 Peptide inhibitors of SMAC protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (IAP)
US20030143590A1 (en) 2002-11-18 2003-07-31 Shyam Ramakrishnan Regulation of human dopamine-like g protein- coupled receptor
EP1651595A2 (en) * 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
DK1656360T3 (en) * 2003-06-13 2007-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazoline derivatives as selective androgen receptor modulators
JP5070042B2 (en) * 2004-05-03 2012-11-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Novel indole compounds as selective androgen receptor modulators (SARMS)
CA2570047C (en) 2004-07-08 2010-09-28 Warner-Lambert Company Llc 4-cycloalkoxy benzonitriles as androgen modulators
DE102008020113A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolones and their use
KR20120127754A (en) 2004-12-20 2012-11-23 제넨테크, 인크. Pyrrolidine inhibitors of iap
US20060252698A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-09 Malcolm Bruce A Compounds for inhibiting cathepsin activity
US7718846B2 (en) 2005-05-16 2010-05-18 Gideon Koren Animal models of long QT syndrome and uses thereof
KR20080052611A (en) * 2005-08-26 2008-06-11 메틸진 인크. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
ATE484499T1 (en) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int GLUCOPYRANOSYL-SUBSTITUTED BENZYL DERIVATIVES, MEDICATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS, THEIR USE AND PRODUCTION METHOD THEREOF
EP1984343B1 (en) * 2006-01-24 2013-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulators (sarms)
CA2643267A1 (en) 2006-03-03 2007-09-20 Novartis Ag N-formyl hydroxylamine compounds
WO2008006093A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Estrogen receptor modulators and uses thereof
JP2009544620A (en) 2006-07-20 2009-12-17 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Prolineurea CCR1 antagonists for autoimmune diseases and inflammation
WO2008054827A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
US8518891B2 (en) 2006-11-29 2013-08-27 Longqin Hu Chemotherapeutic conjugates and methods of use
US20080233850A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 3M Innovative Properties Company Abrasive article and method of making and using the same
BRPI0809867A2 (en) 2007-04-30 2014-09-30 Genentech Inc COMPOUND, APOPTOSIS INDUCTION METHOD IN A CELL, CELL SENSITIZATION METHOD FOR AN APOPTOTIC SIGN, METHOD FOR INHIBITING THE CONNECTION OF AN IAP PROTEIN TO A CASPASE PROTEIN AND METHODS
AU2008279097B2 (en) 2007-07-25 2013-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
EP2489656A1 (en) * 2007-12-21 2012-08-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
US8476260B2 (en) 2007-12-28 2013-07-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor agent
WO2010027564A2 (en) 2008-07-18 2010-03-11 Glaxosmithkline Llc Amido anti-viral compounds, compositions, and methods of use
CN101768155B (en) 2008-12-30 2012-09-05 天津药物研究院 Derivatives containing (aminomethyl-five-membered heterocyclo-4-carbonyl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid, preparation method thereof and use thereof
US20120135089A1 (en) * 2009-03-17 2012-05-31 Stockwell Brent R E3 ligase inhibitors
US8614201B2 (en) 2009-06-05 2013-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of TRPA1
WO2011005510A2 (en) * 2009-06-22 2011-01-13 Cerapedics, Inc. Peptide conjugates and uses thereof
US9163330B2 (en) 2009-07-13 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110164191A1 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 Microvision, Inc. Interactive Projection Method, Apparatus and System
JP5935030B2 (en) 2010-05-14 2016-06-15 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Compositions and methods for treating leukemia
HUE031073T2 (en) 2010-05-14 2017-06-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Thienotriazolodiazepine compounds for treating neoplasia
WO2011160016A2 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 binding pockets and identification and use of e3 ligase inhibitors
CN103153335A (en) 2010-06-30 2013-06-12 布兰代斯大学 Small-molecule-targeted protein degradation
WO2012054110A2 (en) 2010-07-07 2012-04-26 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US9050334B2 (en) 2010-07-16 2015-06-09 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
WO2012040527A2 (en) 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
AR084070A1 (en) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc BROMODOMINIUM INHIBITORS AND USES OF THE SAME
CA2823837A1 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
WO2012090104A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
EP3354640A3 (en) 2011-04-13 2018-10-31 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
CN104736569A (en) 2012-01-12 2015-06-24 耶鲁大学 Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
EP2846784A4 (en) 2012-05-11 2016-03-09 Univ Yale Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
IN2014DN11269A (en) 2012-06-25 2015-10-09 Oncoethix Sa
KR101738063B1 (en) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 Method of inhibiting constitutively active phosphorylated flt3 kinase
GB201311910D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
JP2016513118A (en) 2013-02-22 2016-05-12 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 4-substituted pyrrolo- and pyrazolodiazepines
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
ES2860695T3 (en) 2013-11-18 2021-10-05 Forma Therapeutics Inc Tetrahydroquinoline Compositions as BET Bromodomain Inhibitors
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
KR20210132233A (en) 2014-04-14 2021-11-03 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
CA2960090A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Compound
JP6715243B2 (en) 2014-10-27 2020-07-01 テンシャ セラピューティクス，インコーポレイテッド Bromodomain inhibitor
KR102110566B1 (en) 2015-01-20 2020-05-13 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Compounds and methods for targeted degradation of androgen receptors
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
JP7269731B2 (en) 2015-03-18 2023-05-09 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド Compounds and methods for enhancing target protein degradation
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
US9938264B2 (en) * 2015-11-02 2018-04-10 Yale University Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same

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