JP2020055850A - 終末糖化産物（ａｇｅ）前駆体の捕捉剤 - Google Patents

終末糖化産物（ａｇｅ）前駆体の捕捉剤 Download PDF

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Randall Holmes-Farley Stephen
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Abstract

【課題】新規ＡＧＥ前駆体の捕捉剤の提供。【解決手段】図（Ｉ）の構造を含む化合物。ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、医薬として、また医薬組成物に用いることができる。このＡＧＥ前駆体の捕捉剤は特に、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、白内障、およびアルツハイマー病のような病気の治療のために、哺乳動物の消化管中でＡＧＥ前駆体と食物性ジカルボニルを結合するのに有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、終末糖化産物（ＡＧＥ）前駆体の捕捉剤に関する。ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、ＡＧＥ形成において重要な前駆体である食物性ジカルボニルと結合する。本発明はさらに、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤の医薬品としての使用および医薬組成物への使用ならびにＡＧＥ前駆体の捕捉剤をＡＧＥ前駆体および食物性ジカルボニルと結合させるために使用することに関する。
本明細書において、用語「アミノ」は、窒素原子と１から２個の水素原子を有する官能基を意味する。「アミノ」は、本明細書中では一般に、第一級、第二級、または第三級アミンを表すのに用いることができ、当業者であれば容易に、本開示においてこの用語が用いられる文脈から、その識別を確かめることができるはずである。用語「アミン」または「アミン基」または「アンモニア基」はアンモニア（ＮＨ３）に由来する窒素原子を含む官能基を意味する。アミン基は、好ましくは第一級アミン、すなわち、窒素が２個の水素原子および置換されたもしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基または脂肪族基もしくは芳香族基を含む１個の置換基と結合したものである。アミン基は、第二級アミン、すなわち窒素が１個の水素原子および、下記で定義する置換されたもしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基または脂肪族基もしくは芳香族基を含む２個の置換基と結合したものでもよい。アミン基は第三級アミン、すなわち、窒素が、置換されたもしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基または脂肪族基もしくは芳香族基を含む３個の置換基と結合したものであってもよい。アミン基はまた、第四級アミン、すなわち指定のアミン基が第４の基と結合して、正に荷電したアンモニウム基になったものであってもよい。
本発明におけるアミンはすべて遊離アミンの形態（すなわち、第一級アミンの場合−ＮＨ２であるように）または医薬として許容されるアニオンと一緒になってプロトン化された形態（すなわち、第一級アミンの場合−ＮＨ３ ＋Ｙ−であるように。ここでＹ−は医薬として許容されるアニオンである）であってもよいと理解すべきである。
本明細書において、用語「アミド基」は、窒素に連結したカルボニル基を含む官能基を意味する。「カルボニル」または「カルボニル基」は（Ｃ＝Ｏ）で表される、酸素原子に二重結合した炭素原子を含む官能基を意味する。
用語「アルカン」は単結合で結合した飽和炭化水素を意味する。アルカンは線状でも分枝状でもよい。「シクロアルカン」は単結合で結合した飽和炭化水素環を意味する。
本明細書において、用語「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、飽和で直鎖状もしくは分枝鎖状または環状の、１から１０個の炭素原子および対応する数の水素原子から本質的になる炭化水素を意味する。一般的に直鎖状または分枝鎖状の基は１から１０個の炭素、またはより一般的には１から５個の炭素を有する。（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基の例は、メチル（−ＣＨ３で表される）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３で表される）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどを含む。他の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は本開示の利益を与えられた当業者には、容易に明らかとなるであろう。
本明細書において、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル」は、飽和で直鎖状もしくは分枝鎖状または環状の、２から１０個の原子から本質的になり、そのうち２から９個の原子は炭素であり、残りの原子は窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される、炭化水素を意味する。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル基の例は本開示の利益を与えられた当業者
には、容易に明らかとなるであろう。
本明細書において、用語「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子および対応する数の水素原子から本質的になる少なくとも１つの環を形成する非芳香族飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は単環式でも多環式でもよい。多環シクロアルキル基のそれぞれの環は、共有結合置換に加えて、例えば、縮合、架橋、スピロなど異なる結合様式を有していてもよい。（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロオクタニル、オクタヒドロ−ペンタレニル、スピロデカニル、シクロブチルで置換したシクロプロピル、シクロペンチルで置換したシクロブチル、シクロプロピルで置換したシクロヘキシルなどを含む。他の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は本開示の利益を与えられた当業者には、容易に明らかとなるであろう。
本明細書において、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環を形成する３から１０個の原子を有する非芳香族基であって、環原子のうちの２から９個が炭素であり残りの環原子が窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるものを意味する。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は単環式でも多環式でもよい。そのような多環式ヘテロシクロアルキル基のそれぞれの環は、共有結合置換に加えて、例えば縮合、架橋、スピロなど、異なる結合様式を有していてもよい。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基の例はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビトゥリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリルなどを含む。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は一般的に炭素原子または窒素原子を介して主構造に結合する。他の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、本開示の利益を与えられた当業者には、容易に明らかとなるであろう。
用語「脂肪族基」または「脂肪族」は、炭素および水素からなる非芳香族基を意味し、場合により１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を含んでもよい。言い換えると、脂肪族基は芳香族性を有さない、炭素および水素からなる任意の基である。脂肪族基は直鎖状でも分枝状または環状でもよく、一般的に約１と約２４の間の炭素原子を含む。
用語「アリール基」は、「アリール」、「アリール環」、「芳香族」、「芳香族基」および「芳香環」と互換的に用いることができる。アリール基は一般的に６から１４個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族基を含む。アリール基はまた、ヘテロアリール基も含み、これは一般的に、５から１４個の、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそ
れ以上のヘテロ原子を含む環原子を有している。
本明細書において、用語「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」は、少なくとも１つの環を形成する６から１４個の炭素原子を有する芳香族官能基を意味する。
本明細書において、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環を形成する５から１０個の原子を有しており、そのうち２から９個の環原子は炭素であり残りの環原子は窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される、芳香族官能基を意味する。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は単環式でも多環式でもよい。この多環式ヘテロアリール基のそれぞれの環は、共有結合置換に加えて、例えば縮合など異なる結合様式を持っていてもよい。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基の例はフリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンズオキサジニルなどを含む。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は一般的に炭素原子を介して主構造に結合する。しかし、当業者であれば、どんな場合に、何らかの他の原子、例えば、ヘテロ環原子が主構造に結合できるかは理解できるであろう。他の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は本開示の利益を与えられた当業者には、容易に明らかとなるであろう。
本明細書において、用語「アルキルアミン」は、１個の水素原子の代わりに、第一級、第二級または第三級アミン基を含む（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味し、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミンおよび（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）２アミンで表される。
用語「アルキルエステル」は、１個の水素原子の代わりに、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルで表されるエステル基を含む（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
用語「アルキル酸」は、１個の水素原子の代わりに、カルボン酸基を含む（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味し、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨで表される。
用語「脂肪酸」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨで表される非芳香族炭化水素の酸を意味する。
用語「ハロ」は、フッ素イオン（Ｆ）、塩素イオン（Ｃｌ）、臭素イオン（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）イオンまたはアスタチンイオン（Ａｔ）を意味する。
用語「メトキシ」は、１個の水素原子の代わりに酸素を含む（Ｃ１）アルキル、であり、−（Ｏ）ＣＨ３で表される。
用語「ポリオール」は、複数のヒドロキシル（−ＯＨ）基を含むアルコールを意味する。
「置換された」は、アルキル基、複素環基またはアリール基の中の炭素を１つまたはそれ以上の非炭素置換基で置き換えることを意味する。非炭素置換基は窒素、酸素および硫黄から選択される。
「非置換の」はその基が水素および炭素のみを含むことを意味する。
用語「ポリマー」は、１０００ダルトンを超える分子量を有し、１つまたはそれ以上の繰り返し単位を含む分子を意味する。用語「繰り返し単位」または「モノマー」は、ポリマー中で多数回繰り返すまたは出現する、ポリマー中の基を意味する。これらに限定されないが、ポリマーの例は、ポリエチレン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、タンパク質、炭水化物、ポリビニルアミンおよびポリアリルアミンを含む。他のポリマーは本開示の利益を与えられた当業者には、容易に明らかとなるであろう。
用語「コポリマー」は２つまたはそれ以上の繰り返し単位を有するポリマーを意味し、ここで繰り返し単位または「コモノマー」は化学的および構造的に互いに異なっている。これらに限定されないが、コポリマーの例には、エチレン−酢酸ビニル、スチレン−アクリロニトリルおよびスチレン−イソプレン−スチレンが含まれる。他のコポリマーは本開示の利益を与えられた当業者には、容易に明らかとなるであろう。
用語「医薬として許容されるアニオン」は、医薬用途に適したアニオンを意味する。これらに限定されないが、医薬として許容されるアニオンには、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、クエン酸二水素イオン、クエン酸水素イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、タウロコール酸イオン、グリコール酸イオン、塩素酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、リンゴ酸イオン、トシレートイオン、吉草酸イオン、ムチン酸イオン、二リン酸イオンおよびマレイン酸イオンが含まれる。
「グアニジノ基」は式（Ａ）で表され：
Figure 2020055850
 （式中ａは０から２５の整数であり）、
「グアジニウムクロライド基」は式（Ｂ）で表され、
Figure 2020055850
 （式中ｂは０から２５の整数であり）、
「グアジニノベンゼン基」は式（Ｃ）で表され、
Figure 2020055850
 （式中ｃは０から２５の整数であり），
「ジヒドロキシ基」は式（Ｄ）で表され、
Figure 2020055850
 （式中ｄは０から２５の整数であり）、または
「ポリエチレングリコール基」（ＰＥＧ）は式（Ｅ）で表される
Figure 2020055850
 （式中ｅは１から４００の整数である）。
用語「ジカルボニル」は２またはそれ以上の隣接カルボニル基を含む有機分子を指す。Ｃ＝Ｏで表されるカルボニル基は、例えばアルデヒド、ケトンおよび炭素原子に二重結合した酸素原子を有する他の基であってよい。これらに限定されないが、例にはグリオキザール、メチルグリオキザール、ジメチルグリオキザールおよび３−デオキシグルコソンがある。
用語「医薬として許容される末端基」は医薬用途に適した末端基を意味する。これらに限定されないが、医薬として許容される末端基の例は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、グアニジノ基、グアジニウムクロライド基、グアニジノベンゼン基、ジヒドロキシ基およびポリエチレングリコール基を含む。
本発明の１つの態様は、式Ｉの構造を含む化合物を含む医薬組成物に関する：
Figure 2020055850
 （式中：
ｎは０、１、または２であり；
ｏは０、１、または２であり；
ｘは２から２５，０００の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド；から選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、
またはｎが０の場合Ｒ４は不在であり、またｏが０の場合Ｒ３は不在であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であるかまたは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する）。
本発明の１つの態様においては、式Ｉ−Ａの構造を含む化合物を含む医薬組成物を対象とする：
Figure 2020055850
 （式中：
ｎは０、１または２である；
ｏは０、１、または２であり；
ｘは２から２５，０００の整数であり；
Ｙ−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド；から選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、
またはｎが０の場合Ｒ４は不在であり、またｏが０の場合Ｒ３は不在であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であるかまたは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する）。
本発明の別の態様は、式ＩＩの構造を含む化合物を含む医薬組成物に関する：
Figure 2020055850
 （式中：
ｍは０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、または
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成し、
ここで該３ないし１０員環は場合によりポリマーに結合しているまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ
）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミド；から選択され、
Ｒ９はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、ポリマー、または−Ｒｙ−ポリマーから選択される基であり、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択され、
またはｍが０の場合、Ｒ９は不在であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であり、または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって６ないし２０員環を形成する）。
本発明のさらに別の態様は、式ＩＩ−Ａの構造を含む化合物を含む医薬組成物に関する：
Figure 2020055850
 （式中：
ｍは０、１または２であり；
Ｙ−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シク
ロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、または
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成し、
ここで該３ないし１０員環は場合によりポリマーに結合しているまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミド；から選択され、およびＲ９はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、ポリマー、または−Ｒｙ−ポリマーから選択される基であり、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択され、
またはｍが０の場合、Ｒ９は不在であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であり、または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって６ないし２０員環を形成する）。
別の態様において、本発明は、式Ｉに従う化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、哺乳動物においてＡＧＥ前駆体を結合する方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ａに従う化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、哺乳動物においてＡＧＥ前駆体を結合する方法に関する。別の態様において本発明は、式ＩＩに従う化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、哺乳動物においてＡＧＥ前駆体を結合する方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、式ＩＩ−Ａに従う化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、哺乳動物においてＡＧＥ前駆体を結合する方法に関する。
別の態様において、本発明は、式Ｉに従う化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、哺乳動物において食物性ジカルボニルを結合する方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ａに従う化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、哺乳動物において食物性ジカルボニルを結合する方法に関する。別の態様において本発明は、式ＩＩに従う化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、哺乳動物
において食物性ジカルボニルを結合する方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、式ＩＩ−Ａに従う化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、哺乳動物において食物性ジカルボニルを結合する方法に関する。
食物中の、あるいは消化および／または生物学的酸化／過酸化のいずれかで形成されるいくつかのジカルボニル化合物の構造を示す。 ｐＨ５．８における、ＭＧＯ結合性（ＭＧＯｍｇ／試験化合物ｇ）の比較を示す。 ｐＨ３におけるＭＧＯ結合性（ＭＧＯｍｇ／試験化合物ｇ）の比較を示す。 血漿ＣＭＬ形成の抑制に対する１０％エピクロロヒドリン架橋した高分子量ポリ（ビニルアミン）の効果を示す。 血漿ＣＭＬ形成の抑制に対するセベラマー炭酸塩の効果を示す。
本発明は、新規な終末糖化産物（ＡＧＥ）前駆体の捕捉剤に関する。このＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、様々な構造から成り立っており、アミン基を含んでいる。
これらに限定されないが、終末糖化産物は、アミン基およびグアジニウム基を含むアミノ酸の側鎖官能基とジカルボニル化合物との反応によって形成される改質されたタンパク質およびタンパク質誘導体である。ジカルボニル化合物は、食物の中に存在し、消化の間に形成され、あるいは様々な生化学プロセスを経て体の中で作られる。食物の中に存在するまたは消化の間に腸管の中で形成されるジカルボニルは体内に吸収され、そこでタンパク質と反応してＡＧＥを形成することができる。本発明の目的は、消化管の中に存在するジカルボニルを本発明の材料と反応させ、吸収される前に糞便中に安全に排泄されるようにすることによって、そのような吸収を阻止することにある。
ＡＧＥは、ジカルボニル化合物の、メイラード反応を経るタンパク質のアミノ酸側鎖との反応によって形成される。タンパク質のリジン残基のペンダントアミノ基がカルボニル化合物と反応してシッフ塩基を形成する。シッフ塩基は、生理的条件のもとで、アマドリ転位と呼ばれるプロセスを経て変換する。ジカルボニル化合物は、アルギニンおよび他のアミン−およびグアニジンを含有する生体分子とも、類似のプロセスを経て反応する。生成する化合物であるＡＧＥは、他の毒性メカニズムの中でも特にタンパク質架橋の起因して、毒性である。食物中の、あるいは消化および／または生物学的酸化／過酸化のいずれかで形成されるいくつかのジカルボニル化合物の構造を図１に示す。
ＡＧＥの形成は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）のような代謝性疾患によって促進される。血漿および組織中におけるＡＧＥの形成および蓄積は、アテローム性動脈硬化症および糖尿病性腎症を含む、心臓血管系や腎臓の合併症のいくつかの障害につながる。本発明は、食物中に見いだされる、もしくは消化管中で産生される、食物性ジカルボニルおよび内因性ジカルボニルを、適当なＡＧＥ前駆体の捕捉剤を用いて選択的に除去することによって、ＡＧＥの形成を抑える新規なアプローチに取り組むものである。ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、化学選択的反応によって、カルボニル化合物に結合する。これら高分子量のＡＧＥ前駆体の捕捉剤（好ましくは架橋した、または非架橋のポリマー）は生体安定性であり、全身的に非吸収性である。その結果、捕捉されたジカルボニルは排便によって除去される。本発明のＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、アミン基を含む、可溶性の高分子量ポリマーでも架橋ポリマーヒドロゲル組成物でもよい。本発明は、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、白内障、およびアルツハイマー病のようないくつかの病気を治療するために、これらの物質が、胃腸管の中でジカルボニル化合物を捕捉する、治療的に重要な薬剤として有用であることを開示する。
ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、２、３または４個の炭素で隔てられたアミン基を含有する。アミン基は第一級、第二級または第三級アミンでよい。ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は小分子でもポリマーでもよい。もしＡＧＥ前駆体の捕捉剤がポリマーであれば、それはポリマーでもコポリマーでもよくアミン基はポリマー主鎖でもポリマー主鎖のペンダントでもよい。
本発明のＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、様々な分子量を有する。
ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、胃腸管の中で食物由来のジカルボニル化合物と結合する。捕捉されたジカルボニルは、排便によって除去される。
本発明は、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物に関する。本発明はまたＡＧＥ前駆体化合物を結合する方法および食物性ジカルボニルをＡＧＥ前駆体の捕捉剤と結合する方法にも関する。ＡＧＥ前駆体の捕捉剤およびＡＧＥ前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物は複数回投与形態で投与することもできる。
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの構造を有する化合物を含むＡＧＥ前駆体の捕捉剤に関する：
Figure 2020055850
 （式中：
ｎは０、１、または２であり；
ｏは０、１、または２であり；
ｘは２から２５，０００の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド；から選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、
またはｎが０の場合Ｒ４は不在であり、またｏが０の場合Ｒ３は不在であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であるかまたは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する）。
本発明の別の実施形態は、化合物が式Ｉ−Ａの構造を含むＡＧＥ前駆体の捕捉剤に関する：
Figure 2020055850
 （式中：
ｎは０、１または２であり；
ｏは０、１、または２であり；
ｘは２から２５，０００の整数であり；
Ｙ−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド；から選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、
またはｎが０の場合Ｒ４は不在であり、またｏが０の場合Ｒ３は不在であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であるかまたは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する）。
本発明の別の実施形態は、化合物が式ＩＩの構造を含むＡＧＥ前駆体の捕捉剤に関する：
Figure 2020055850
 （式中：
ｍは０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、または
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成し、
ここで該３ないし１０員環は場合によりポリマーに結合しているまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミド；から選択され、
Ｒ９はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、ポリマー、または−Ｒｙ−ポリマーから選択される基、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択され、
またはｍが０の場合、Ｒ９は不在であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であり、または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって６ないし２０員環を形成する）。
本発明の別の態様は、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤を指向しており、その化合物は、式ＩＩ−Ａの構造を含んでなる：
Figure 2020055850
 （式中：
ｍは０、１または２であり；
Ｙ−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、または
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成し、
ここで該３ないし１０員環は場合によりポリマーに結合しているまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミド；から選択され、およびＲ９はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、ポリマー、または−Ｒｙ−ポリマーから選択される基であり、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択され、
またはｍが０の場合、Ｒ９は不在であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であり、または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって６ないし２０員環を形成する）。
１つの実施形態において、本発明は、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物中におけるＡＧＥ前駆体を結合する方法に関し、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式ＩＩまたは式ＩＩ−Ａの構造を有する化合物を含む。
別の実施形態において、本発明は、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物中における食物性ジカルボニルを結合する方法に関し、該ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式ＩＩまたは式ＩＩ−Ａの構造を有する化合物を含む。
本発明の別の実施形態において、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、医薬組成物中の活性医薬成分である。本発明のある好ましい実施形態において、医薬組成物は化合物を含んでおり、その化合物は式Ｉの構造を含んでいる：
Figure 2020055850
 （式中：
ｎは０、１または２であり；
ｏは０、１、または２であり；
ｘは２から２５，０００の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド；から選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、
またはｎが０の場合Ｒ４は不在であり、またｏが０の場合Ｒ３は不在であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（
Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であるかまたは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する）。
本発明の別の好ましい実施形態において、医薬組成物は化合物を含んでおり、その化合物は式Ｉ−Ａの構造を含んでいる：
Figure 2020055850
 （式中：
ｎは０、１、または２であり；
ｏは０、１、または２であり；
ｘは２から２５，０００の整数であり；
Ｙ−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド；から選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、
またはｎが０の場合Ｒ４は不在であり、またもしｏが０の場合Ｒ３は不在であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であるかまたは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する）。
本発明の別の実施形態において、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、医薬組成物中の活性医薬成分である。本発明のある好ましい実施形態において、医薬組成物は化合物を含んでおり、その化合物は式ＩＩの構造を含んでいる：
Figure 2020055850
 （式中：
ｍは０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、または
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成し、
ここで該３ないし１０員環は場合によりポリマーに結合しているまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミド；から選択され、
Ｒ９はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、ポリマー、または−Ｒｙ−ポリマーから選択される基であり、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択され、
またはｍが０の場合、Ｒ９は不在であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であり、または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって６ないし２０員環を形成する）。
本発明の別の実施形態において、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、医薬組成物中の活性医薬成分である。本発明のある好ましい実施形態において、医薬組成物は化合物を含んでおり、その化合物は式ＩＩ−Ａの構造を含んでいる：
Figure 2020055850
 （式中：
ｍは０、１または２であり；
Ｙ−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Ｒｘ−ポリマーであり、
ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、または
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成し、
ここで該３ないし１０員環は場合によりポリマーに結合しているまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミド；から選択され、およびＲ９はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、ポリマー、または−Ｒｙ−ポリマーから選択される基であり、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択され、
またはｍが０の場合、Ｒ９は不在であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であり、または
Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって６ないし２０員環を形成する）。
本発明の１つの実施形態において、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤はポリマーである。いくつかの実施形態において、前記ポリマーは、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式ＩＩまたは式ＩＩ−Ａに従う繰り返し単位を有する化合物を含むモノマーを含むことができる。他の実施形態において、ポリマーは２またはそれ以上の繰り返し単位を有する化合物を含むモノマーを含むことができ、ここで繰り返し数の上限は重要ではないと考えられる。したがって、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、２から１００万回超、好ましくは２から２５，０００回繰り返すモノマーを含むことができる。本発明の１つの実施形態において、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤はコポリマーである。いくつかの実施形態において、コポリマーは、１つもしくはそれ以上の他のコモノマーまたはオリゴマーもしくは他の重合性基と共重合される少なくとも１つのユニットを有する化合物を含むモノマーを含むことができる。
本発明の好ましい実施形態において、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、ｎとｏが共に０である、およびｎとｏが共に１である、式Ｉもしくは式Ｉ−Ａの化合物である。別の好ましい実施形態において、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、ｍが０である式ＩＩもしくは式ＩＩ−Ａの化合物である。別の好ましい実施形態において、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤はポリマーである。本発明のある好ましい実施形態において、式Ｉまたは式Ｉ−ＡのＡＧＥ前駆体の捕捉剤はポリ（ビニルアミン）である。別の好ましい実施形態において、式Ｉまたは式Ｉ−ＡのＡＧＥ前駆体の捕捉剤はポリ（メチレンアミン）である。別の好ましい実施形態において、式ＩＩまたは式ＩＩ−ＡのＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、ポリ｛２，３−ジアミノ｛［３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］プロピル］アミノ｝プロパンアミド−ｃｏ−エチレンビスメタクリルアミド｝である。さらに別の好ましい実施形態において、式ＩＩまたは式ＩＩ−ＡのＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、ポリ（３，４−ジアミノスチレン−ｃｏ−ジビニルベンゼン）である。
本発明のある好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、医薬として許容される末端基である。本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、−Ｒｘ−ポリマーであり、ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成しており、ここで該３ないし１０員環は場合によりポリマーに結合しているまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯ
ＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択される。
より好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、またＲ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択される基、グアニジノ基、グアジニウムクロライド、グアニジノベンゼン基、ジヒドロキシ基、ポリエチレングリコール基、ポリマー、−Ｒｘ−ポリマー、ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、または、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成し、ここで、該３ないし１０員環は場合によりポリマーに結合するか、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択される。
本発明のある好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、またＲ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２である。より好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３である。別の好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれＨである。
本発明のある好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素と一緒になって６ないし２０員環を形成する。好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合して
いる窒素と一緒になって１４員環を形成する。別の好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素と一緒になって１４員環を形成する。
本発明のある好ましい実施形態において、Ｙ−は、医薬として許容されるアニオンである。別の好ましい実施形態において、Ｙ−は独立に炭酸イオン、重炭酸イオンまたは塩素イオンから選択される。別の好ましい実施形態において、Ｙ−は独立に、炭酸イオンまたは重炭酸イオンから選択される。別の好ましい実施形態において、Ｙ−は塩素イオンである。
好ましい実施形態において、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式ＩＩまたは式ＩＩ−ＡのＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、架橋したポリマーである。式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式ＩＩまたは式ＩＩ−ＡのＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、式Ｆで表されるエピクロロヒドリンで架橋されている。
Figure 2020055850
式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式ＩＩまたは式ＩＩ−Ａに従う適当なＡＧＥ前駆体の捕捉剤の例は表１に示されているが、これらの限定されない。表１に示した構造のアミン類はどれでもすべて、遊離アミン形態または医薬として許容されるアニオンと共にプロトン化された形態であってもよい、と理解すべきである。これらに限定されないが、好ましい医薬として許容されるアニオンは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、クエン酸二水素イオン、クエン酸水素イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、タウロコール酸イオン、グリココール酸イオン、コール酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、リンゴ酸イオン、トシル酸イオン、吉草酸イオン、ムチン酸イオン、二リン酸イオンおよびマレイン酸イオンを含む。医薬として許容される最も好ましいアニオンは塩素イオン、炭酸イオンおよび重炭酸イオンを含む。
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本発明の実施形態において、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、所望の治療効果を達成するのに有効な量で投与される。当業者であれば、治療される人およびその状況に応じて、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤の有効量を決めることができるであろう。
本発明の１つの実施形態において、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤およびＡＧＥ前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物は、ＡＧＥ前駆体化合物および食物性ジカルボニル化合物を結合させるために用いることができる。本発明のＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、単独で投与してもよいし、１つのＡＧＥ前駆体の捕捉剤もしくは複数のＡＧＥ前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物の中に入れて投与してもよい。適切な医薬組成物は、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤および１つまたはそれ以上の医薬として許容される賦形剤を含むことができる。ＡＧＥ前駆体の捕捉剤が投与される形態は、例えば、粉末、錠剤、カプセル、溶液または乳剤であり、それは投与されるルートにもよる。ＡＧＥ前駆体の捕捉剤は、例えば、経口で投与することができる。これらに限定されないが、適切な賦形剤は、ゼラチン、アルブミン、乳糖、デンプン、安定剤、溶融剤、乳化剤、塩および緩衝剤のような無機または有機材料を含む。軟膏、クリームおよびゲルのような局所的製剤のための医薬として許容される適切な賦形剤は、これらに限定されないが、市場で入手可能な不活性なゲルもしくは液体に、アルブミン、メチルセルロースもしくはコラーゲンマトリックスを補充したものを含む。
ＡＧＥ前駆体の捕捉剤およびＡＧＥ前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物は、単独で投与することもできるし、１つまたはそれ以上の追加の薬物と組み合わせて投与することもできる。本発明のＡＧＥ前駆体の捕捉剤およびＡＧＥ前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物と組み合わせて投与される追加の薬物は、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、白内障およびアルツハイマー病の治療のための療法を含む。追加の薬物は、Ａ
ＧＥ前駆体の捕捉剤またはＡＧＥ前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物と同時に投与することもできる。追加の薬物はＡＧＥ前駆体の捕捉剤またはＡＧＥ前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物と順番に投与することもできる。ＡＧＥ前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物はまた、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、白内障およびアルツハイマー病の治療または防止のために予防的におよび／または治療的に用いる薬物をさらに含むこともできる。
本発明の１つの実施形態において、繰り返し単位の数および分子量は、ＡＧＥ前駆体の捕捉剤の合成によって調節される。本発明の好ましいＡＧＥ前駆体の捕捉剤を製造し繰り返し単位の数および分子量を調節する方法は、実施例３に記載される。
〔実施例１〕
インビトロ研究
実施例１−１：ジカルボニルの捕捉
塩化ナトリウムおよび２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）をそれぞれ１００ｍＭずつ含有しｐＨが５．８の水性緩衝液中、メチルグリオキザール（ＭＧＯ）濃度が５０ｍｇ／ｍＬの溶液を製造した。３．０のｐＨにするため、この溶液を１Ｍ塩酸で滴定した。
各ＭＧＯ溶液（ｐＨ５．８およびｐＨ３．０）５０ｍＬに５０ｍｇのポリマー状ＡＧＥ捕捉剤を添加した。反応混合物を撹拌し、５分から２４時間の範囲の適当な時間にアリコートを取り出し、最低限１つのアリコートを６０分時点で取り出した。所定時間このポリマーに曝し、引き続き濾過してポリマーを除いた後、試験溶液中に存在するＭＧＯの量を、ＭＧＯをｏ−フェニレンジアミンで誘導体化した後、ガスクロマトグラフィーで決定した。ＡＧＥ前駆体の捕捉剤に結合したＭＧＯの量は、結合した溶液中に存在する残存ＭＧＯを開始時のＭＧＯ濃度から差し引くことによって決定した。ｐＨ５．８、６０分における、ＭＧＯ結合性（ＭＧＯｍｇ／ＡＧＥ前駆体の捕捉剤ｇ）を下記表２に示す。
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実施例１−２：ジカルボニル捕捉比較：ＡＧＥ前駆体の捕捉剤とセベラマー炭酸塩
１０％エピクロロヒドリン架橋した高分子量ポリ（ビニルアミン）とセベラマー炭酸塩とのインビトロにおける比較結合試験を実施するために、胃および小腸の環境を模倣する条件を確立した。塩化ナトリウムおよび２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）をそれぞれ１００ｍＭずつ含有し、ｐＨが５．８の水性緩衝液中、メチルグリオキザール（ＭＧＯ）濃度が５０ｍｇ／ｍＬの溶液を製造した。３．０のｐＨにするため、この溶液を１Ｍ塩酸で滴定した。これらの溶液は、食後に胃および小腸中に存在するＡＧＥ前駆体および食物性ジカルボニルの量を模倣することを意図していた。
５０ｍｇの試験化合物（１０％エピクロロヒドリン架橋した高分子量ポリ（ビニルアミン）またはセベラマー炭酸塩）を、それぞれｐＨ５．８でそれぞれ５０ｍＬのＭＧＯ溶液に添加した。反応混合物を撹拌し、５分から２４時間の範囲の適当な時間にアリコートを取り出した。所定時間このポリマーに曝し、引き続き濾過して試験化合物を除いた後、試験溶液中に存在するＭＧＯの量を、ＭＧＯをｏ−フェニレンジアミンで誘導体化した後、ガスクロマトグラフィーで決定した。試験化合物に結合したＭＧＯの量は、結合した溶液中に存在する残存ＭＧＯを開始時のＭＧＯ濃度から差し引くことによって決定した。
ｐＨ５．８における、ＭＧＯ結合性（ＭＧＯｍｇ／試験化合物ｇ）の比較を下記図２に示す。この比較分析は、ｐＨ５．８において１０％エピクロロヒドリン架橋した高分子量ポリ（ビニルアミン）はＭＧＯを結合するのにセベラマー炭酸塩より１０−２０倍強力であることを示した。
ｐＨ３におけるＭＧＯ結合性（ＭＧＯｍｇ／試験化合物ｇ）の比較を、下記図３に示す。この比較分析は、ｐＨ３において１０％エピクロロヒドリン架橋した高分子量ポリ（ビニルアミン）はＭＧＯを結合するのにセベラマー炭酸塩より２０倍強力であることを示し
た。
〔実施例２〕
インビボ研究
実施例２−１：尿毒症のラットにおけるＡＧＥ前駆体の捕捉剤の効果
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを７日間試験施設に順応させた。次いでラットを別々に代謝ケージに入れ、食物瓶に入れた齧歯動物食を供した。１週間後、食物に１％のアデニンを添加した。それから腎障害を誘発するために２週間にわたってアデニンを０．４％に調整した。次の１週間、ラットはアデニンのない食事を与えられた。その次の週、この齧歯動物は、１０％エピクロロヒドリン架橋した高分子量ポリ（ビニルアミン）を混ぜた食事を与えられた。
各週の終わりに血液サンプルが採取され、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて、クレアチニンおよびカルボキシメチルリジン（ＣＭＬ）が分析された。ＣＭＬはＭＧＯとタンパク質の側鎖リジンとの反応によって産生する。ＣＭＬ値の上昇は、ＡＧＥ形成に対応する。血漿ＣＭＬ形成の抑制に対する１０％エピクロロヒドリン架橋した高分子量ポリ（ビニルアミン）の効果を図４に示す。１０％エピクロロヒドリン架橋した高分子量ポリ（ビニルアミン）は効果的に血漿ＣＭＬの形成を抑制した。
実施例２−２：尿毒症のラットにおけるセベラマー炭酸塩の効果
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを７日間試験施設に順応させた。次いでラットを別々に代謝ケージに入れ、食物瓶に入れた齧歯動物食を供した。１週間後、食物に１％のアデニンを添加した。それから腎障害を誘発するために２週間にわたってアデニンを０．４％に調整した。次の週、この齧歯動物は、セベラマー炭酸塩を混ぜた食事を与えられた。
各週の終わりに血液サンプルが採取され、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて、クレアチニンおよびカルボキシメチルリジン（ＣＭＬ）が分析された。ＣＭＬはＭＧＯとタンパク質の側鎖リジンとの反応によって産生する。ＣＭＬ値の上昇は、ＡＧＥ形成に対応する。血漿ＣＭＬ形成の抑制に対するセベラマー炭酸塩の効果を図５に示す。セベラマー炭酸塩は血漿ＣＭＬの形成に効果を持たなかった。
〔実施例３〕
ポリマー状のＡＧＥの捕捉剤の合成
実施例３−１：５モル％のエピクロロヒドリンで架橋した低分子量ポリ（ビニルアミン）の合成
実施例３−１−１：低分子量ポリ（ビニルアミン）の合成
１０．０ｇのＮ−ビニルホルムアミド、２２５ｍｇのＡＩＢＮおよび４２ｍＬのイソプロパノールを１００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を、３０分間窒素ガスのゆっくりとした流れでパージした後、この反応混合物を窒素中７８℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物に５０ｍＬの脱イオンした（ＤＩ）水を添加した。生じた溶液を５００ｍＬのアセトン中に注いだ。１０分間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物を１５ｍＬのＤＩ水に溶解し、５００ｍＬのアセトン中に析出させた。濾過後、残留物を減圧下で乾燥した。このポリマーを８５ｍＬのＤＩ水に溶解し、この溶液に１４．６ｇの苛性ソーダ溶液（５０％水溶液）を添加した。反応混合物を７５℃で２４時間撹拌した。この溶液を、低分子量不純物を除去するために、３，０００ダルトンの分子量カットオフのメンブレンを用いて透析した。この溶液を凍結乾燥して、２．７５ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
実施例３−１−２：低分子量ポリ（ビニルアミン）のエピクロロヒドリンによる架橋
１．３２ｇの低分子量ポリ（ビニルアミン）（実施例３−１−１）と５．２８ｇのＤＩ水を１０ｍＬのガラスバイアル中で混合した。反応混合物を均一溶液が形成されるまで撹拌しておいた。この溶液に１２５マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。ゲルが形成されるまでこの反応混合物を撹拌しておいた。このポリマーゲルを４８時間放置して硬化させた。小片に砕いた後、このゲル粒子を２００ｍＬのＤＩ水中で懸濁し、３０分間撹拌し、濾過した。このプロセスをさらに２回繰り返した。濾過したゲルを凍結乾燥して、１．２ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
実施例３−２：１０モル％のエピクロロヒドリンで架橋した低分子量ポリ（ビニルアミン）の合成
１．３２ｇの低分子量ポリ（ビニルアミン）（実施例３−１−１）と５．２８ｇのＤＩ水を１０ｍＬのガラスバイアル中で混合した。反応混合物を均一溶液が形成されるまで撹拌しておいた。この溶液に２５０マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。ゲルが形成されるまでこの反応混合物を撹拌しておいた。このポリマーゲルを４８時間放置して硬化させた。小片に砕いた後、このゲル粒子を２００ｍＬのＤＩ水中で懸濁し、３０分間撹拌し、濾過した。このプロセスをさらに２回繰り返した。濾過したゲルを凍結乾燥して、１．２４ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
実施例３−３：５モル％のエピクロロヒドリンで架橋した高分子量ポリ（ビニルアミン）の合成
実施例３−３−１：高分子量ポリ（ビニルアミン）の合成
１０．０ｇのＮ−ビニルホルムアミド、１３０ｍｇのＶ５０、および４２ｍＬの脱イオン水を２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を、３０分間窒素ガスのゆっくりとした流れでパージした後、この反応混合物を窒素中６０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物に５０ｍＬの脱イオンした（ＤＩ）水を添加した。生じた溶液を５００ｍＬのアセトン中に注いだ。１０分間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物を２０ｍＬのＤＩ水に溶解し、５００ｍＬのアセトン中に析出させた。濾過後、残留物を減圧下で乾燥した。得られたポリマーを８５ｍＬのＤＩ水に溶解し、この溶液に１４．６ｇの苛性ソーダ溶液（５０％水溶液）を添加した。反応混合物を７５℃で２４時間撹拌した。この溶液を、低分子量不純物を除去するために、８，０００ダルトンの分子量カットオフのメンブレンを用いて透析した。この溶液を凍結乾燥して、５．４５ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
実施例３−３−２：高分子量ポリ（ビニルアミン）のエピクロロヒドリンによる架橋
２ｇの高分子量ポリ（ビニルアミン）（実施例３−３−１）と１８ｍＬのＤＩ水を５０ｍＬの丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を均一溶液が形成されるまで撹拌しておいた。この溶液に１８２マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。ゲルが形成されるまでこの反応混合物を撹拌しておいた。このポリマーゲルを４８時間放置して硬化させた。小片に砕いた後、このゲル粒子を４００ｍＬのＤＩ水中で懸濁し、３０分間撹拌し、濾過した。このプロセスをさらに２回繰り返した。濾過したゲルを凍結乾燥して、１．４８ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
実施例３−４：１０モル％のエピクロロヒドリンで架橋した高分子量ポリ（ビニルアミン）の合成
２ｇの高分子量ポリ（ビニルアミン）（実施例３−３−１）と１８ｍＬのＤＩ水を５０ｍＬの丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を均一溶液が形成されるまで撹拌しておいた。この溶液に３６４マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。ゲルが形成されるまでこの反応混合物を撹拌しておいた。このポリマーゲルを４８時間放置して硬化させた。小片に砕いた後、このゲル粒子を４００ｍＬのＤＩ水中で懸濁し、３０分間撹拌し、濾過した。このプロセスをさらに２回繰り返した。濾過したゲルを凍結乾燥して、１．
８ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
実施例３−５：５モル％のエピクロロヒドリンで架橋したポリ（メチレンアミン）の合成実施例３−５−１：ポリ（メチレンアミン）の合成
５０ｇの２，２−ジエトキシエタンアミンおよび８０ｇの氷を含むスラリーを−４０℃に冷却した。７６ｍＬの５ＭＨＣｌをスラリーに滴下添加し、次いで、１００ｍＬのＤＩ水に溶解した５０ｇのカリウムイソシアナートをその反応混合物に滴下添加した。得られた反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で５０ｍＬの体積になるまで濃縮した。室温まで冷却したとき。白色の沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、乾燥して３５ｇの生成物（ウレア誘導体）を得た。このウレア誘導体を２．５Ｌフラスコ中で１Ｌの０．０５ＭＨ２ＳＯ４で処理した。得られた反応混合物を、適当量のＢａ（ＯＨ）２水溶液を添加することによってスラリーのｐＨを７に維持しながら、４８時間撹拌した。反応の終了時に、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固して、１６ｇの２−ヒドロキシイミダゾールをオフホワイトの固体として得た。
生じた１６ｇの２−ヒドロキシイミダゾールと１６０ｍＬの無水酢酸を５００ｍＬの三つ口丸底フラスコの中で混合した。得られた溶液を３時間還流した。この反応混合物を熱時濾過した。その濾液を５０ｍＬにまで濃縮した。その溶液をフリーザーの中に３０分おいて、得られたスラリーを、ＤＩ水を添加することによって粉砕した。このスラリーを５００ｍＬのＤＩ水の中に注ぎ、残留物を濾過し、追加の水で洗浄した。残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水した後、減圧下でメチレンクロライドを除去した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサン、アセトン（５：５：１）のアイソクラティックシステムにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１４ｇのＮ，Ｎ’−ジアセチル−２−イミダゾロンを得た。
１．６２ｇのＮ，Ｎ’−ジアセチル−２−イミダゾロンと１．１８ｍｇの１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）を１０ｍＬの耐圧ガラスバイアルの中で混合した。バイアルを密閉し、ポンプ−窒素放出による数回の凍結−解凍サイクルを経て、反応雰囲気を窒素にした。重合は１３０℃で３時間行った。室温まで冷却した後、残留物を８ｍＬのＤＭＦに溶解し、２００ｍＬのメタノール中に注いだ。この懸濁液を濾過し、上清を捨てた。沈殿サイクルを２回繰り返し、残った残留物を減圧下で乾燥し、１．２ｇのポリマーを得た。
３．８９ｇの得られたポリマー、１１ｍＬのグリセリンおよび６．５ｍＬの３．５４ＭＬｉＣｌ水溶液を２５ｍＬの反応バイアル中で混合した。混合物に９．２ｇの固体ＮａＯＨを添加した。得られた反応混合物を１５０℃で２４時間還流させた。室温まで冷却した後、スラリーを水で希釈した。反応混合物を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌをゆっくり加えて酸性にした。沈殿物が形成され、濾過によって分離した。得られた固体を、ＮａＯＨ、ＬｉＣｌおよびグリセリンのストイキオメトリーを同様に維持して同じプロセスに供した。さらに２４時間後、上記手順を繰り返した。濾液を、数回の水交換をしながら１０キロダルトンのメンブレンフィルターで透析した。透析した溶液を凍結乾燥して、０．９４ｇのポリマーを得た。
実施例３−５−２：ポリ（メチレンアミン）のエピクロロヒドリンによる架橋
５ｍＬガラス製反応バイアル中で、２００ｍｇのポリ（メチレンアミン）（実施例３−５−１）と０．４ｍＬのＤＩ水を混合した。反応混合物を均一溶液が得られるまで撹拌した。この溶液に５０％苛性ソーダ溶液を３滴、次いで２４マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで６０℃で８時間撹拌した。このポリマーゲルを小片に砕き、水交換を多数回行いながら１０キロダルトンの透析膜で透析した。透析したポリマーゲルを凍結乾燥し、１７０ｍｇのポリマーを得た。
実施例３−６：２モル％のエピクロロヒドリンで架橋したポリ（メチレンアミン）の合成
５ｍＬガラス製反応バイアル中で、３００ｍｇのポリ（メチレンアミン）（実施例３−５−１）と０．５ｍＬのＤＩ水を混合した。反応混合物を均一溶液が得られるまで撹拌した。この溶液に５０％苛性ソーダ溶液を４滴、次いで１８マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで６０℃で８時間撹拌した。このポリマーゲルを小片に砕き、水交換を多数回行いながら１０キロダルトンの透析膜で透析した。透析したポリマーゲルを凍結乾燥し、２５０ｍｇのポリマーを得た。
実施例３−７：ポリ｛２，３−ジアミノ｛［３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］プロピル］アミノ｝プロパンアミド−ｃｏ−エチレンビス−メタクリルアミド｝（９８：２）の合成
実施例３−７−１：２，３−ジ（Ｎ−ｂｏｃ）アミノプロパン酸の合成
５．２３ｇの２，３−ジアミノプロパン酸塩酸塩を８４ｍＬのジオキサン：水（１：１）混合物中で分散した。この懸濁液に２６ｍＬのトリエチルアミンを加え、清澄な溶液になった。１９．９ｇのＢｏｃ無水物および該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物の体積を減圧下で約２０ｍＬまで減容した。この濃縮した反応混合物に２０ｍＬの４Ｍ苛性ソーダを添加した。引き続き反応混合物が均一となるまでＤＩ水を滴下添加した。この水性相をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。この水性相を集めて、そこに１００ｍＬの酢酸エチルを添加した。この２相系を、５００ｍＬ丸底フラスコ中で速く撹拌した。撹拌しながら反応混合物に、水性相のｐＨが約１．５になるまでゆっくりと１．２ＭＨＣｌを添加した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２０ｍＬのブラインで洗浄し無水ＭｇＳＯ４上で脱水した。濾過後、反応混合物を蒸発乾固した。残留物を温ジエチルエーテルで処理し、濾過した。この溶媒を減圧下で除去した。エーテル処理を２回繰り返し１０．８ｇの生成物を白色の固体として得た。
実施例３−７−２：２，３−ジ（Ｎ−ｂｏｃ）アミノプロパン酸のＮＨＳエステルの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で２．０ｇの２，３−ジ（Ｎ−ｂｏｃ）アミノプロパン酸（実施例３−７−１）、７５６ｍｇのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドおよび１５ｍＬのジクロロメタンを混合した。得られた溶液を氷浴中で０℃まで冷却し、１．５６ｇ（７．５６ｍＭｏｌ）ＤＣＣを添加した。０℃で１５分間撹拌した後、この反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、さらに３時間室温で撹拌した。この反応混合物を再度０℃まで冷却し、形成された沈殿物を濾別した。残留物を冷ジクロロメタンですすぎ、濾液を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた溶液をＤＩ水（２×２５ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、次いでＮａ２ＳＯ４上で脱水した。濾過後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を１５ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、−２０℃に１６時間保持した。形成された固体沈殿物を濾過し、５ｍＬの冷エーテルですすいだ。減圧下で乾燥した後、２．４４ｇの所望の生成物が白色の粉末として得られた。
実施例３−７−３：２，３−ジアミノ｛［３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］プロピル］アミノ｝プロパンアミドの合成
１．１ｇの２，３−ジ（Ｎ−ｂｏｃ）アミノプロパン酸のＮＨＳエステル（実施例３−７−２）、１５ｍＬのアセトニトリルおよび１．４ｍＬのトリエチルアミンを１００ｍＬ丸底フラスコの中で合わせた。この溶液に０．９８ｇのＮ−（３−アミノプロピル）−メタクリルアミド塩酸塩をゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を最少量のジクロロメタンに溶解し酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適当なフラクションを合わせた後、減圧下で溶媒を除去して、０．７５ｇの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
実施例３−７−４：ポリ｛２，３−ジアミノ｛［３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］プロピル］アミノ｝プロパンアミド−ｃｏ−エチレンビス−メタクリルアミド｝（９８：２）の合成
０．９５ｇの２，３−ジ（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−［［３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］プロピル］アミノ］−プロパンアミド（実施例３−７−３）、９．５ｍｇのＶ５０、８．７ｍｇのエチレンビスメタクリルアミドおよび１．８ｍＬのエタノールを１０ｍＬガラスバイアルに添加した。３０分間、窒素のゆっくりとした流れでバブリングした後、この反応混合物を３０時間、７０℃に保持した。室温まで冷却した後、反応混合物を５ｍＬの３ＭメタノールＨＣｌで処理し、室温で１６時間撹拌した；次いでこの反応混合物を５０℃に加熱しさらに３時間撹拌した。メタノールを除去し、ポリマーを１０ｋＤａの透析膜により４８時間で透析した。得られた溶液を凍結乾燥し、０．５４ｇのポリマーを得た。
実施例３−８：４モル％のエピクロロヒドリンで架橋したポリ｛２，３−ジアミノ｛［３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］プロピル］アミノ｝プロパンアミド｝の合成
１．０ｇの２，３−ジ（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−［［３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］プロピル］アミノ］−プロパンアミド（実施例３−７−３）、１０．０ｍｇのＶ５０および２ｍＬのエタノールを１０ｍＬガラスバイアルに添加した。３０分間、窒素のゆっくりとした流れでバブリングした後、この反応混合物を２４時間、７０℃に保持した。室温まで冷却した後、反応混合物を５ｍＬの３ＭメタノールＨＣｌで処理し、室温で１６時間撹拌した；次いでこの反応混合物を５０℃に加熱しさらに３時間撹拌した。メタノールを除去し、残留物を５ｍＬの１．２ＭＨＣｌに溶解した。得られた溶液を１０ｋＤａの透析膜を用いＤＩ水に対し、４８時間で透析した。透析した溶液を凍結乾燥し、０．６ｇのポリマーを得た。
５ｍＬの反応バイアルに上記ポリマー０．１ｇと０．２５ｍＬのＤＩ水を添加した。清澄な溶液が形成された後、２２ｍｇのＫＯＨ、次いで１マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その間にポリマーゲルが形成された。このゲルを小片に砕き、１０ｋＤａの透析膜を用い、ＤＩ水に対して４８時間透析した。透析したゲルの凍結乾燥により、９１ｍｇの所望のポリマーがオフホワイトの固体として得られた。
実施例３−９：ポリ｛２，３−ジアミノ｛［３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル］プロパンアミド−ｃｏ−エチレンビスメタクリルアミド｝（９５：５）
実施例３−９−１：Ｎ−（２−アミノエチル）メタクリルアミドの合成
３．２ｇのＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン、３ｍＬのトリエチルアミン、および２０ｍＬのアセトニトリルを２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ中で合わせた。得られた溶液を、２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した５．５ｇのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドメタクリル酸エステル、次いで３ｍＬのトリエチルアミンで処理した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解した。残存物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと飽和Ｎａ２ＣＯ３の２相系に溶かした。水性相を２０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相を集めて、ＭｇＳＯ４上で脱水した。濾過後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、１０ｍＬの４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を遠心分離した。上清を除去した後、残留物を１０ｍＬのＤＩ水に溶解し、凍結乾燥して、１．２ｇの生成物を白色の固体として得た。
実施例３−９−２：２，３−ジアミノ｛［３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル］アミノ｝プロパンアミドの合成
１．５５ｇの２，３−ジ（Ｎ−ｂｏｃ）アミノプロパン酸（実施例３−７−１）、１５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１．１ｍＬのトリエチルアミンを５０ｍＬ丸底フラスコ中で合わせた。この溶液を０℃で撹拌し、撹拌している溶液に７７０マイクロリットルのｉｓｏ−ブチルクロロフォーメートを滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、室温で１時間撹拌した。０．８５ｍＬのトリエチルアミンを添加した後、この反応混合物に、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に１ｇのＮ−［２−アミノエチル］メチルアクリルアミド塩酸塩を含ませた溶液をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、残留物を冷ＤＩ水で洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥固体を２０ｍＬのメタノールに溶解した。この溶液に６ｍＬの濃ＨＣｌを滴下添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を１５ｍＬのＤＩ水に溶解し、凍結乾燥して、１．１ｇのモノマーを白色の固体として得た。
実施例３−９−３：ポリ｛２，３−ジアミノ｛［３−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル］アミノ｝プロパンアミド−ｃｏ−エチレンビス−メタクリルアミド｝（９５：５）の合成
０．７ｇの２，３−ジアミノ−［［２−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル］アミノ］−プロパンアミド（実施例３−９−２）、７．０ｍｇのＶ５０、１７．０ｍｇのエチレンビス−メタクリルアミドおよび１．３ｍＬのＤＩ水を１０ｍＬのガラスバイアル中で合わせた。ゆっくりとした流れの窒素で２０分間バブリングした後、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。形成されたポリマーゲルを２０ｍＬのエタノールで処理し、２４時間撹拌した。得られたゲルを小片に砕き、懸濁液を遠心分離した。上清を傾瀉し、残留物をエタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。エタノールを除去した後、残留物を１５ｍＬの１．２ＭＨＣｌで処理し、１２ｋＤａの透析膜を用い水に対して４８時間透析した。透析したスラリーを凍結乾燥し、０．４ｇのポリマーをオフホワイトの固体として得た。
実施例３−１０：エピクロロヒドリン架橋したポリ（Ｎ−アリル−２，３−ジアミノ−プロパンアミド）の合成
実施例３−１０−１：ポリ（Ｎ−アリル−２，３−ジアミノプロパンアミド）の合成
５ｍＬのメタノールに溶解した９５ｍｇのポリ（アリルアミン）の溶液に、０．５ｍＬのＮ−メチルモルホリン（ＮＭＰ）、次いで２ｍＬのメタノールを添加した。撹拌している間に、この溶液に２．０ｇの２，３−ジ（Ｎ−ｂｏｃ）アミノプロパン酸のＮＨＳエステル（実施例３−７−１））を添加した。清澄な溶液が形成されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、これを５０℃で６日間撹拌した。室温まで冷却後、３ｍＬの濃ＨＣｌ、次いで２ｍＬの水を添加した。得られた反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を５ｋＤａの透析膜を通して４８時間透析した。透析したポリマー溶液を凍結乾燥して、０．１６ｇのポリマーを得た。
実施例３−１０−２：ポリ（Ｎ−アリル−２，３−ジアミノプロパンアミド）のエピクロロヒドリン架橋
１５３ｍｇのポリ（２，３−ジアミノ−［アリルアミノ］−プロパンアミド）（実施例３−１０−１）と０．４ｍＬのＤＩ水を５ｍＬのガラスバイアル中で合わせた。清澄な溶液が形成されたら、１５０ｍｇの炭酸ソーダを添加した。撹拌しながら、このポリマー溶液に２μＬのエピクロロヒドリンを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、引き続き６０℃で１５時間撹拌した。形成されたポリマーゲルを１０ｋＤａの透析膜を用い、ＤＩ水に対して４８時間透析した。透析したポリマーを凍結乾燥し、１１２ｍｇの生成物を
得た。
実施例３−１１：ポリ［２−（２，３−ジアミノエチル）オキサゾリン）の合成
実施例３−１１−１：２−［２，３−ジ（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノエチル］オキサゾリンの合成
１．１ｇの２，３−ジ（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノプロパン酸（実施例３−７−１）、０．８８ｇの２−ブロモエチルアミン臭化水素塩、０．５ｍＬのＮＭＭ、および３２ｍＬのメタノールを２５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。この溶液に１．２ｇの４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドを添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。１５ｍＬのメタノールに溶解した０．８５ｇのＫＯＨを添加した後、反応混合物を還流温度で３．５時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物を１００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶かした。このエーテル溶液をＤＩ水（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で脱水した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルとヘキサン溶離溶媒のグラジエント系を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して０．８ｇの所望の生成物を得た。
実施例３−１１−２：２−［２，３−ジ（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノエチル］オキサゾリンの重合
０．５８ｇの２−［２，３−ジ（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノエチル］オキサゾリン（実施例３−１１−１）と０．４６ｍＬの無水のアセトニトリルをオーブンで乾燥した５ｍＬのガラスバイアルに添加した。この溶液に、５．５ｍｇの４，５−ジヒドロ−２，３−ジメチルオキサゾリウムトリフルオロメタンスルホネートの４．３％アセトニトリル溶液を添加した。得られた反応混合物を８０℃で５日間撹拌した。室温まで冷却した後、２２マイクロリットルのピペリジンを加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固し、残留物を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を１５ｍＬの１．２ＭＨＣｌで処理した。清澄な溶液が形成された後、１ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、得られた反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、この溶液を０．２μｍの濾紙で濾過し、濾液を凍結乾燥して、０．４ｇのポリ［２−（２，３−ジアミノエチル）−オキサゾリン）を得た。
実施例３−１２：ポリ（３，４−ジアミノスチレン−ｃｏ−ジビニルベンゼン）（９８：２）の合成
実施例３−１２−１：４−ビニル−２−ニトロアニリンの合成
２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに５．７６ｇの２，４，６，８−テトラメチルテトラビニルシクロテトラシロキサン、０．２５ｇのパラジウムジブロミドおよび０．５５ｇの（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを添加した。窒素雰囲気を維持しながら、そのフラスコに４０ｍＬの１ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドＴＨＦ溶液、次いで１０ｍＬのＴＨＦに溶かした４．０ｇの４−ブロモ−２−ニトロアニリンを添加した。反応混合物を窒素雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、６０ｍＬのジエチルエーテルを添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物をＤＩ水（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をシリカのプラグを通過させた。この濾液を蒸発乾固し、残留物を、溶離溶媒としてジクロロメタンとヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。所望のフラクションを集めて蒸発乾固し、２．１９ｇの４−ビニル−２−ニトロアニリンを得た。
実施例３−１２−２：３，４−ジアミノスチレンの合成
３．４５ｇの４−ビニル−２−ニトロアニリン（実施例３−１２−１）、２０．２ｇの硫化ナトリウム３水和物、３０ｍＬのエタノールおよび３０ｍＬのＤＩ水を２５０ｍＬの
丸底フラスコ中で合わせた。この反応混合物を１８時間還流した。減圧でエタノールを除去した後、水性相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し次いで無水ＭｇＳＯ４上で脱水した。濾過後、この溶液に０．５ｇの活性炭を加え、スラリーを加熱して３０分間還流した。スラリーをセライト・プラグを通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、残留物を、固定相としてアミン変成したシリカゲルを、移動相として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを合わせて、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結晶し、１．８ｇの生成物を得た。
実施例３−１２−３：ｔ−Ｂｏｃで保護した３，４−ジアミノスチレンの合成
７５ｇの３，４−ジアミノスチレン（実施例３−１２−２）と２０ｍＬのアセトンを１００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中で混合した。この溶液に、８．５４ｇのｔ−Ｂｏｃ無水物を加え、次いで２０ｍＬの１Ｍ苛性ソーダを添加した。反応混合物を室温で８４時間撹拌した。濾過後、アセトンを減圧下で除去した。残留物を２５ｍＬの酢酸エチルおよび２５ｍＬのＤＩ水で処理した。振盪した後、相分離した。水性相を２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で脱水した。濾過後、溶媒を蒸発させた。残留物を５０ｍＬのヘキサンで処理し、３０分間撹拌し蒸発乾固した。引き続き残留物を１２５ｍＬの還流しているヘキサンに溶解した。この溶液を濾過し、濾液を−２０℃に１８時間保持した。形成した固体を濾過し、５ｍＬの冷ヘキサンで洗浄した。残留物を減圧下で乾燥し、３．５５ｇの所望の生成物を得た。
実施例３−１２−４：ジビニルベンゼンで架橋した３，４−ジアミノスチレンポリマーの合成
すべての操作は光への露出を最低限にして行った。１０ｇのｔ−Ｂｏｃ保護した３，４−ジアミノスチレン（実施例３−１２−３）、８ｍｇの１，４−ジビニルベンゼン、３ｍＬのトルエンおよび１０ｍｇのＡＩＢＮを、１０ｍＬガラスバイアル中で合わせた。この溶液をゆっくりした窒素の流れで１５分間フラッシュした後、反応混合物を８０℃で１８時間保持し、膨潤したゲルを得た。ゲルを６ｍＬのメタノール、次いで６ｍＬの３ＭメタノールＨＣｌで処理した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、それから４５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を１０ｍＬの１．２ＭＨＣｌで処理し、１２ｋＤａの透析膜を用いてＤＩ水に対して４８時間透析した。このゲルを引き続き凍結乾燥して、０．４ｇの所望の生成物を得た。
実施例３−１３：グルタルアルデヒド架橋したポリ（３，４−ジアミノスチレン）の合成実施例３−１３−１：可溶性のポリ（３，４−ジアミノスチレン）の合成
すべての操作は最低限の露光下で実施した。１０ｇのｔ−Ｂｏｃ保護した３，４−ジアミノスチレン（実施例３−１２−３）、３ｍＬのトルエンおよび１０ｍｇのＡＩＢＮを１０ｍＬのガラスバイアル中で合わせた。得られた溶液をゆっくりとした流れの窒素で１５分間バブルした。反応バイアルを密閉し、８０℃で１８時間加熱した。トルエンを除去した後、残留物を６ｍＬのメタノールに溶解し、次いで６ｍＬの３ＭメタノールＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで４５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１０ｍＬの１．２ＭＨＣｌに溶解した。得られた溶液を１２ｋＤａの透析膜を用い、ＤＩ水に対して４８時間透析した。透析した溶液を凍結乾燥して、０．６５ｇのポリマーを得た。
実施例３−１３−２：５モル％のグルタルアルデヒドで架橋したポリ（３，４−ジアミノスチレン）の合成
１．５ｍＬＤＩ水に溶解した０．６３ｇのポリ−３，４−ジアミノスチレン（実施例３−１３−１）を３０．４ｍｇの５０重量％グルタルアルデヒド水溶液に添加した。この溶液に、撹拌しながら０．２ｇのナトリウムボロシアノハイドライドを添加した。得られた
反応混合物を４５℃で４８時間撹拌した。反応混合物に５ｍＬの１．２ＭＨＣｌを添加し、さらに２４時間撹拌した。それから反応混合物を１０ｋＤａの透析膜でＤＩ水に対して４８時間透析した。透析したゲルを凍結乾燥し、０．３ｇのポリマーゲルを得た。
実施例３−１４：エチレンビス−メタクリルアミドで架橋したポリ（アルギニンメタクリルアミド）（９５：５）の合成
実施例３−１４−１：アルギニンメタクリルアミドモノマーの合成
１．６ｇの重炭酸カリウム、１２ｍＬのＤＩ水および１ｇのアルギニンを１００ｍＬの丸底フラスコ中で合わせた。この溶液に５ｍＬのアセトンを添加した。反応混合物を０℃に冷却した。この撹拌している冷溶液に、３ｍＬのジオキサンに溶解した０．６ｇのメタクロイルクロライドを１０分間にわたり滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを濃ＨＣｌで１０にした。２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した後、反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄した。次いで酢酸エチル層を捨てた。水層を１：１（ｖ／ｖ）の酢酸エチル：イソプロパノール混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧濾過で濃縮した。追加のイソプロパノールを添加し、再び溶液を濃縮した。析出した塩化ナトリウムを濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固して０．８ｇの所望の生成物を無色の粘性油状物として得た。
実施例３−１４−２：ポリ（アルギニンメタクリルアミド−ｃｏ−エチレンビス−メタクリルアミド）の合成
０．８ｇのアルギニンメタクリルアミド塩酸塩（実施例３−１４−１）、２６ｍｇのエチレンビス−メタクリルアミドおよび２．２ｍＬのＤＩ水を１０ｍＬのガラスバイアルの中で合わせた。この溶液に７．３ｍｇのＶ５０を添加した。ゆっくりとした流れの窒素で３０分間フラッシュした後、このバイアルを密閉して６５℃で１６時間撹拌した。この形成されたポリマーゲルを２０ｍＬの１ＭＨＣｌ中に分散し、遠心分離した。上清を取り除き、このプロセスをさらに４回繰り返した。残留物を凍結乾燥して、０．４ｇのポリマーゲルを得た。
実施例３−１５：エチレンビス−メタクリルアミドで架橋したポリ（アグマチンメタクリルアミド）の合成
実施例３−１５−１：アグマチンメタクリルアミドモノマーの合成
４．１４ｇの炭酸カリウム、１０ｍＬのＤＩ水および２．２８ｇのアグマチン硫酸塩および５ｍＬのアセトンを１００ｍＬの丸底フラスコ中で合わせた。０℃で撹拌しながら、２ｍＬのジオキサンに溶解した２．１ｇのメタクロイルクロライドを１０分間にわたって滴下添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で脱水した。これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を１０ｍＬのＴＨＦに再溶解した。この溶液に１ｍＬの４ＭジオキサンＨＣｌを添加した。形成された沈殿物を単離し、減圧下で乾燥して１．２ｇの所望の生成物を得た。
実施例３−１５−２：ポリ（アグマチンメタクリルアミド−ｃｏ−エチレンビス−メタクリルアミド）（９０：１０）の合成
０．９２ｇのアグマチンメタクリルアミドＨＣｌ（実施例３−１５−１）、７７．１ｍｇのエチレンビス−メタクリルアミドおよび３ｍＬのＤＩ水を１０ｍＬのガラスバイアルの中で合わせた。清澄な溶液が得られたら、９．２２ｍｇのＶ５０を添加した。得られた反応混合物をゆっくりとした流れの窒素で３０分間バブルした。バイアルを密閉し、６５℃で１８時間撹拌した。形成されたゲルを２０ｍＬの１ＭＨＣｌで処理した。ゲルを小片に砕いた後、生じた懸濁液を遠心分離した。上清を除去し、残留物を集めた。１ＭＨＣｌ処理および遠心分離プロセスを３回繰り返した。濾過された残留物を凍結乾燥して、０．
５ｇの所望のポリマーを得た。
実施例３−１５−３：ポリ（アグマチンメタクリルアミド−ｃｏ−エチレンビス−メタクリルアミド）（９５：５）の合成
０．９２ｇのアグマチンメタクリルアミドＨＣｌ（実施例３−１５−１）、３８．４ｍｇのエチレンビス−メタクリルアミドおよび３ｍＬのＤＩ水を１０ｍＬのガラスバイアル中で合わせた。清澄な溶液が得られた後、この溶液に９．２２ｍｇのＶ５０を添加した。生じた反応混合物をゆっくりとした流れの窒素で３０分間バブルした。バイアルを密閉し６５℃で１８時間撹拌した。形成されたゲルを２０ｍＬの１ＭＨＣｌで処理した。ゲルを小片に砕いた後、生じた懸濁液を遠心分離した。上清を除去し、残留物を集めた。１ＭＨＣｌ処理および遠心分離プロセスを３回繰り返した。濾過した残留物を凍結乾燥して、０．４５ｇの所望のポリマーを得た。
実施例３−１６：グリオキザールで架橋したポリ（Ｏ−ビニルヒドロキシルアミン−ｃｏ−ビニルアルコール）の合成
実施例３−１６−１：ポリ（Ｏ−ビニルヒドロキシルアミン−ｃｏ−ビニルアルコール）の合成
２．０ｇのポリ（ビニルアルコール）（分子量１０ｋＤａ）と２０ｍＬの脱水したＮＭＰを１００ｍＬの丸底フラスコ中で合わせた。反応混合物を６０℃に加熱した。生じた溶液を脱水したトルエンを用いて５サイクルの共沸蒸留に供した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を真空乾燥した。次いで、乾燥したポリマーを窒素雰囲気下で５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに移し、１００ｍＬの脱水ＮＭＰを添加した。このポリマー溶液に４７．３ｇのトリフェニルホスフィンおよび２９．５ｇのＮ−ヒドロキシフタルイミドを添加した。反応混合物を４５℃に加熱して清澄な溶液を得た。塩／氷浴を用いて−３℃まで冷却した後、反応混合物に１．６ｇの活性化モレキュラーシーブ（４Ａ）を添加した。この撹拌している反応混合物に３５．２ｍＬのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを３０分間にわたって滴下添加した。生じた反応混合物を−３℃で１時間撹拌し、ゆっくりと室温まで温め、それから室温で４８時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去した後、溶液を２ＬのＤＩ水の中に入れ沈殿させた。溶媒を除去し、残留物を最少量のメタノール：エタノール混合物（１：１、ｖ／ｖ）中に溶解させた。生じた溶液を２Ｌのジエチルエーテル中に入れて沈殿させた。溶媒を除去した後、残留物を最少量のクロロホルムに溶解し、２Ｌのジエチルエーテルで沈殿させた。溶媒を除去した後、沈殿物減圧乾燥して３．８ｇの生成物を得た。
乾燥残留物と４０ｍＬのジオキサン：メタノール（２：１）とを２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコの中で合わせた。清澄な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。このポリマー溶液に８．９ｍＬのヒドラジン１水和物を加え、反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を１００ｍＬの脱イオン水中で分散した。分散液のｐＨを濃ＨＣｌで２．０に合わせ、生じた反応混合物を１５分間還流させた。この反応混合物に１００ｍＬのＤＩ水を加え、生じた分散液を４５分間還流させた。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を２ｋＤａの透析膜を用い、ＤＩ水に対して７２時間透析した。透析した溶液を凍結乾燥して０．８４ｇの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
実施例３−１６−２：ポリ（Ｏ−ビニルヒドロキシルアミン−ｃｏ−ビニルアルコール）のグリオキザール架橋
０．３１ｇのポリ（Ｏ−ビニルヒドロキシルアミン−ｃｏ−ビニルアルコール）（実施例３−１６−１）と１．８ｍＬのＤＩ水とを１０ｍＬのガラスバイアル中で合わせた。清澄な溶液が得られた後、８マイクロリットルの４０％グリオキザール水溶液を添加した。反応混合物を５分間撹拌して柔らかいゲルを形成させた。このゲル粒子を砕き、２０ｍＬ
のＤＩ水と共に１００ｍＬ丸底フラスコに移した。懸濁液に６３ｍｇのナトリウムボロシアノハイドライドを添加し、生じた反応混合物を４５℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。残留物を１０ｍＬのＤＩ水中に分散し、１ＭＨＣｌをゆっくり添加して分散液のｐＨを２．０にした。２０分間撹拌後、１Ｍ苛性ソーダをゆっくり添加してｐＨ８．０に上昇させた。濾過後、残留物を３０ｍＬのＤＩ水中に分散させ、３０分間撹拌した。ポリマーを濾過し、この水処理プロセスを２回繰り返した。最後に残留物を、８ｋＤａの透析膜を用いＤＩ水に対して７２時間透析した。透析したポリマーゲルを凍結乾燥して、０．１２ｇのポリマーを得た。
実施例３−１７：エピクロロヒドリンで架橋したポリ｛２−（アミノオキシ）−Ｎ−ビニルアセトアミド−ｃｏ−ビニルアミン）の合成
０．１５ｇの１０モル％エピクロロヒドリン架橋高分子量ポリ（ビニルアミン）（実施例３−４）と１５ｍＬの脱イオン水とを１００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中で合わせた。この懸濁液に、１０．０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した１．７１ｇのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドのｔ−Ｂｏｃ保護アミノオキシグリシンエステルを添加した。生じた反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで２ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した１．６５ｇのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドのｔ−Ｂｏｃ保護アミノオキシグリシンエステルを添加し、反応混合物を６０℃でさらに６時間撹拌した。プロセスを通じて適宜１ＭＮａＯＨを添加して、反応混合物のｐＨを１０．０に維持した。濾過後、ゲル粒子を２５ｍＬのメタノール中に懸濁させ、３０分間撹拌した。ポリマーを濾過し、濾過したゲルをさらに２回、メタノール処理プロセスに供した。次いでゲルを２５ｍＬのＤＩ水に分散し、３０分間撹拌して濾過した。水処理プロセスをさらに２回繰り返した後、濾過したポリマーを凍結乾燥し、１７６ｍｇのポリマーゲルを得た。
１００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中でポリマーゲルを１０ｍＬのＤＩ水と混合した。撹拌しながら、４ｍＬの１ＭＨＣｌを添加し、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いで２ｍＬの１ＭＨＣｌを添加し、反応混合物を４０℃でさらに１６時間、撹拌した。室温まで冷却後、１ＭＮａＯＨを添加して懸濁液のｐＨを５．８に合わせた。ポリマーゲルを濾過し、濾過したゲルを２５ｍＬのＤＩ水中に懸濁させた。懸濁液を３０分間撹拌し、濾過した。水処理プロセスを３回繰り返した後、濾過したゲルを凍結乾燥して、１２５ｍｇの所望の生成物を得た。
実施例３−１８：エピクロロヒドリン架橋したポリ（ビニルアミン−ｃｏ−ビニルグアニジン）の合成
実施例３−１８−１：エピクロロヒドリン架橋したポリ（ビニルアミン）の合成
５０ｍＬのビーカーに２ｇのポリ（ビニルアミン）と１８．００ｍＬの脱イオン水を入れた。反応混合物を、清澄な溶液が得られるまで室温で撹拌した。この溶液に０．３６ｍＬのエピクロロヒドリンを添加した。得られた反応混合物をゲルが形成されるまで撹拌した（およそ２２分後）。撹拌を中止し、ゲルを室温で４８時間放置した。次いでゲルをさらに小さく砕き、４００ｍＬの脱イオン水中に懸濁し、３０分間撹拌して、濾過した。この洗浄プロセスをさらに２回繰り返した後、濾過したゲルを凍結乾燥して、２．２ｇのポリマーをオフホワイトの固体として得た。
実施例３−１８−２：エピクロロヒドリン架橋したポリ（ビニルアミン−ｃｏ−ビニルグアニジン）の合成
２５０ｍＬ三ツ口丸底フラスコに０．５ｇのエピクロロヒドリン架橋ポリ（ビニルアミン）（実施例３−１８−１）と５０ｍＬの脱イオン水を入れた。適当量の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を添加することにより、懸濁液のｐＨを１０．５５に調整し、窒素下で撹拌した。１００ｍＬの丸底フラスコに６．９７ｇのピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩および２５ｍＬの脱イオン水を入れた。適当量の１ＭＮａＯＨを添加することにより、
この溶液のｐＨを６．８５に調整した。生じた溶液を該ポリマー懸濁液に添加し、適当量の５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを１０．６０に調整した。得られた反応混合物を窒素下、６０℃で４０時間撹拌した。室温まで冷却後、この懸濁液を濾過し、１００ｍＬの脱イオン水中に懸濁し、３０分間撹拌、濾過した。洗浄プロセスをさらに４回繰り返した後、濾過したゲルを凍結乾燥して、０．５２ｇのポリマーをオフホワイトの固体として得た。
実施例３−１：５モル％エピクロロヒドリン架橋した低分子量ポリ（ビニルアミン）の合成
実施例３−１９：ポリ（３，４−ジアミノスチレン−ｃｏ−ジビニルベンゼン）（９５：５）の合成
実施例３−１９−１：ジビニルベンゼン架橋した３，４−ジアミノスチレンポリマーの合成
すべての操作は、露光を最低限にして実施した。１０ｇのｔ−Ｂｏｃ保護３，４−ジアミノスチレン（実施例３−１２−３）、１９．５ｍｇの１，４−ジビニルベンゼン、２ｇのトルエンおよび１０ｍｇのＡＩＢＮを１０ｍＬのガラスバイアル中で合わせた。この溶液をゆっくりとした流れの窒素で１５分間フラッシュした後、反応混合物を１８時間８０℃に保ち、膨潤したゲルを得た。このゲルを６ｍＬのメタノール、次いで６ｍＬの３ＭメタノールＨＣｌで処理した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで４５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を１０ｍＬの１．２ＭＨＣｌで処理し、１２ｋＤａの透析膜を用いてＤＩ水に対して４８時間透析した。その後ゲルを凍結乾燥して、０．４ｇの所望生成物を得た。

Claims (122)

  1. 式Ｉの構造を含む化合物を含む医薬組成物：
    Figure 2020055850
     （式中：
    ｎは０、１、または２であり；
    ｏは０、１、または２であり；
    ｘは２から２５，０００の整数であり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
    ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド；から選択され、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
    ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、
    またはｎが０の場合Ｒ４は不在であり、またｏが０の場合Ｒ３は不在であり；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であるかまたは
    Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する）。
  2. Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に：
    Ｈ、
    （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、式（Ａ）で表されるグアニジノ基
    Figure 2020055850
     （式中ａは０から２５の整数）、
    式（Ｂ）で表されるグアジニウムクロライド基
    Figure 2020055850
     （式中ｂは０から２５の整数）、
    式（Ｃ）で表されるグアニジノベンゼン基
    Figure 2020055850
     （式中ｃは０から２５の整数）、
    式（Ｄ）で表されるジヒドロキシ基
    Figure 2020055850
     （式中ｄは０から２５の整数）、または
    式（Ｅ）で表されるポリエチレングリコール基
    Figure 2020055850
     （式中ｅは１から４００の整数）
    から選択される基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ｎは０である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. ｎは１である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. ｎは２である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. ｏは０である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. ｏは１である、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. ｏは２である、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. ｎは０でｏは０である。請求項１に記載の医薬組成物。
  10. ｎは１でｏは１である、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 化合物はポリマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. ポリマーは架橋されている、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. ポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. ポリマーはコポリマーである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  15. コポリマーは架橋されている、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. コポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  18. Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨである、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  21. Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３である、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. Ｒ３およびＲ４はＨである、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  24. Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. Ｒ５およびＲ６はＨである、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
  27. Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって１４員環を形成する、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. ｎは１であり；
    ｏは１であり；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、医薬として許容される末端基であり；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨである、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  29. 式Ｉ−Ａの構造を含む化合物を含む医薬組成物：
    Figure 2020055850
     （式中：
    ｎは０、１、または２であり；
    ｏは０、１、または２であり；
    ｘは２から２５，０００の整数であり；
    Ｙ−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
    ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド；から選択され、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨ、ポリマー、または−Ｒｘ−ポリマーであり、
    ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、
    またはｎが０の場合Ｒ４は不在であり、またｏが０の場合Ｒ３は不在であり；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であるかまたは
    Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する）。
  30. 請求項２９に記載の医薬組成物であって、
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に：
    Ｈ、
    （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、式（Ａ）で表されるグアニジノ基
    Figure 2020055850
     （式中ａは０から２５の整数）、
    式（Ｂ）で表されるグアジニウムクロライド基
    Figure 2020055850
     （式中ｂは０から２５の整数）、
    式（Ｃ）で表されるグアニジノベンゼン基
    Figure 2020055850
     （式中ｃは０から２５の整数）、
    式（Ｄ）で表されるジヒドロキシ基
    Figure 2020055850
     （式中ｄは０から２５の整数）、または
    式（Ｅ）で表されるポリエチレングリコール基
    Figure 2020055850
     （式中ｅは１から４００の整数）
    から選択される基である、請求項２９に記載の前記医薬組成物。
  31. Ｙ−は独立に炭酸イオン、重炭酸イオンまたは塩素イオンである、請求項２９に記載の医薬組成物。
  32. Ｙ−は独立に炭酸イオンまたは重炭酸イオンである、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. Ｙ−は塩素イオンである、請求項３１に記載の医薬組成物。
  34. ｎは０である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  35. ｎは１である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  36. ｎは２である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  37. ｏは０である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  38. ｏは１である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  39. ｏは２である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  40. ｎは０でｏは０である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  41. ｎは１でｏは１である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  42. 化合物はポリマーである、請求項２９に記載の医薬組成物。
  43. ポリマーは架橋されている、請求項４２に記載の医薬組成物。
  44. ポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. ポリマーはコポリマーである、請求項４２に記載の医薬組成物。
  46. コポリマーは架橋されている、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. コポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項２９に記載の医薬組成物。
  49. Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３である、請求項４７に記載の医薬組成物。
  50. Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨである、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項２９に記載の医薬組成物。
  52. Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３である、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. Ｒ３およびＲ４はＨである、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項２９に記載の医薬組成物。
  55. Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３である、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. Ｒ５およびＲ６はＨである、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する、請求項２９に記載の医薬組成物。
  58. Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって１４員環を形成する、請求項５７に記載の医薬組成物。
  59. ｎは１であり；
    ｏは１であり；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、医薬として許容される末端基であり；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨである、
    請求項２９に記載の医薬組成物。
  60. 式ＩＩの構造を含む化合物を含む医薬組成物：
    Figure 2020055850
     （式中：
    ｍは０、１または２であり；
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Ｒｘ−ポリマーであり、
    ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、または
    Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成し、
    ここで該３ないし１０員環は場合によりポリマーに結合しているまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
    ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミド；から選択され、
    Ｒ９はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、ポリマー、または−Ｒｙ−ポリマーから選択される基であり、
    ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択され、
    またはｍが０の場、Ｒ９は不在であり；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であり、または
    Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって６ないし２０員環を形成する）。
  61. 請求項６０に記載の医薬組成物であって、
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に：
    Ｈ、
    （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、式（Ａ）で表されるグアニジノ基
    Figure 2020055850
     （式中ａは０から２５の整数）、
    式（Ｂ）で表されるグアジニウムクロライド基
    Figure 2020055850
     （式中ｂは０から２５の整数）、
    式（Ｃ）で表されるグアニジノベンゼン基
    Figure 2020055850
     （式中ｃは０から２５の整数）、
    式（Ｄ）で表されるジヒドロキシ基
    Figure 2020055850
     （式中ｄは０から２５の整数）、または
    式（Ｅ）で表されるポリエチレングリコール基
    Figure 2020055850
     （式中ｅは１から４００の整数）
    から選択される基である、請求項６０に記載の前記医薬組成物。
  62. ｍは０である、請求項６０に記載の医薬組成物。
  63. ｍは１である、請求項６０に記載の医薬組成物。
  64. ｍは２である、請求項６０に記載の医薬組成物。
  65. 化合物はポリマーである、請求項６０に記載の医薬組成物。
  66. ポリマーは架橋されている、請求項６５に記載の医薬組成物。
  67. 化合物はコポリマーである、請求項６５に記載の医薬組成物。
  68. コポリマーは架橋されている、請求項６７に記載の医薬組成物。
  69. Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項６０に記載の医薬組成物。
  70. Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３である、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項６０に記載の医薬組成物。
  72. Ｒ９は、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項７１に記載の医薬組成物。
  73. Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項６０に記載の医薬組成物。
  74. Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３である、請求項７３に記載の医薬組成物。
  75. Ｒ１０およびＲ１１はＨである、請求項７４に記載の医薬組成物。
  76. Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する、請求項６０に記載の医薬組成物。
  77. Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって１４員環を形成する、請求項７６に記載の医薬組成物。
  78. Ｒ７はＨであり、Ｒ８はポリマーに結合したアミドである、請求項６０に記載の医薬組成物。
  79. アミドは１，２−ジアミノエチルカルボキシアミド−３−ｎ−プロピルアミドである、請求項７８に記載の医薬組成物。
  80. Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成し、
    ここで該３ないし１０員環は場合により（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
    ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択される、
    請求項６０に記載の前記医薬組成物。
  81. 環は６員環である、請求項８０に記載の医薬組成物。
  82. ６員環は芳香族である、請求項８１に記載の医薬組成物。
  83. ６員環はポリマーに結合している、請求項８１に記載の医薬組成物。
  84. ポリマーは架橋されている、請求項８３に記載の医薬組成物。
  85. ポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項８４に記載の医薬組成物。
  86. 式ＩＩ−Ａの構造を含む化合物を含む医薬組成物
    Figure 2020055850
     （式中：
    ｍは０、１または２であり；
    Ｙ−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり；
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Ｒｘ−ポリマーであり、
    ここでＲｘは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドから選択され、または
    Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成し、
    ここで該３ないし１０員環は場合によりポリマーに結合しているまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
    ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミド；から選択され、
    Ｒ９はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、ポリマー、または−Ｒｙ−ポリマーから選択される基であり、
    ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリー
    ル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択され、
    またはｍが０の場合、Ｒ９は不在であり；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２であり、または
    Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって６ないし２０員環を形成する）。
  87. 請求項８６に記載の医薬組成物であって、
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に：
    Ｈ、
    （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、式（Ａ）で表されるグアニジノ基
    Figure 2020055850
     （式中ａは０から２５の整数）、
    式（Ｂ）で表されるグアジニウムクロライド基
    Figure 2020055850
     （式中ｂは０から２５の整数）、
    式（Ｃ）で表されるグアニジノベンゼン基
    Figure 2020055850
     （式中ｃは０から２５の整数）、
    式（Ｄ）で表されるジヒドロキシ基
    Figure 2020055850
     （式中ｄは０から２５の整数）、または
    式（Ｅ）で表されるポリエチレングリコール基
    Figure 2020055850
     （式中ｅは１から４００の整数）
    から選択される基である、請求項８６に記載の前記医薬組成物。
  88. Ｙ−は独立に炭酸イオン、重炭酸イオンまたは塩素イオンである、請求項８６に記載の医薬組成物。
  89. Ｙ−は独立に炭酸イオンまたは重炭酸イオンである、請求項８８に記載の医薬組成物。
  90. Ｙ−は塩素イオンである、請求項８８に記載の医薬組成物。
  91. ｍは０である、請求項８６に記載の医薬組成物。
  92. ｍは１である、請求項８６に記載の医薬組成物。
  93. ｍは２である、請求項８６に記載の医薬組成物。
  94. 化合物はポリマーである、請求項８６に記載の医薬組成物。
  95. ポリマーは架橋されている、請求項９４に記載の医薬組成物。
  96. ポリマーはコポリマーである、請求項９４に記載の医薬組成物。
  97. コポリマーは架橋されている、請求項９５に記載の医薬組成物。
  98. Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項８６に記載の医薬組成物。
  99. Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３である、請求項９８に記載の医薬組成物。
  100. Ｒ９はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項９２に記載の医薬組成物。
  101. Ｒ９は、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１００に記載の医薬組成物。
  102. Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項８６に記載の医薬組成物。
  103. Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立にＨまたは−ＣＨ３である、請求項１０２に記載の医薬組成物。
  104. Ｒ１０およびＲ１１はＨである、請求項１０３に記載の医薬組成物。
  105. Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって６から２０員環を形成する、請求項８７に記載の医薬組成物。
  106. Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって１４員環を形成する、請求項１０５に記載の医薬組成物。
  107. Ｒ７はＨであり、Ｒ８はポリマーに結合したアミドである、請求項８８に記載の医薬組成物。
  108. アミドは１，２−ジアミノエチルカルボキシアミド−３−ｎ−プロピルアミドである、請求項１０２に記載の医薬組成物。
  109. 請求項８６に記載の医薬組成物であって、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になって３ないし１０員環を形成し、
    ここで該３ないし１０員環は場合により（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドまたは−Ｒｙ−ポリマーから選択される１ないし４個の基で置換されており、
    ここでＲｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはアミドから選択される、
    である請求項８６に記載の前記医薬組成物。
  110. 環は６員環である、請求項１０９に記載の医薬組成物。
  111. ６員環は芳香族である、請求項１１０に記載の医薬組成物。
  112. ６員環はポリマーに結合している、請求項１１０に記載の医薬組成物。
  113. ポリマーは架橋されている、請求項１１２に記載の医薬組成物。
  114. ポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項１１３に記載の医薬組成物。
  115. 哺乳動物に請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてＡＧＥ前駆体を結合する方法。
  116. 哺乳動物に請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において食物
    性ジカルボニルを結合する方法。
  117. 哺乳動物に請求項２９に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてＡＧＥ前駆体を結合する方法。
  118. 哺乳動物に請求項２９に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において食物性ジカルボニルを結合する方法。
  119. 哺乳動物に請求項６０に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてＡＧＥ前駆体を結合する方法。
  120. 哺乳動物に請求項６０に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において食物性ジカルボニルを結合する方法。
  121. 患者に請求項８６に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてＡＧＥ前駆体を結合する方法。
  122. 患者に請求項８６に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において食物性ジカルボニルを結合する方法。
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