JP2018135365A - 終末糖化産物(age)前駆体の捕捉剤 - Google Patents
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Abstract
Description
には、容易に明らかとなるであろう。
れ以上のヘテロ原子を含む環原子を有している。
nは0、1、または2であり;
oは0、1、または2であり;
xは2から25,000の整数であり;
R1およびR2は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド;から選択され、
R3およびR4はそれぞれ独立にH、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、
またはnが0の場合R4は不在であり、またoが0の場合R3は不在であり;
R5およびR6はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であるかまたは
R5およびR6はそれらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する)。
nは0、1または2である;
oは0、1、または2であり;
xは2から25,000の整数であり;
Y−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり;
R1およびR2は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド;から選択され、
R3およびR4はそれぞれ独立にH、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、
またはnが0の場合R4は不在であり、またoが0の場合R3は不在であり;
R5およびR6はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であるかまたは
R5およびR6はそれらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する)。
mは0、1または2であり;
R7およびR8はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、または
R7およびR8はそれらが結合する炭素と一緒になって3ないし10員環を形成し、
ここで該3ないし10員環は場合によりポリマーに結合しているまたは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O
)CH3、−OH、アミドまたは−Ry−ポリマーから選択される1ないし4個の基で置換されており、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミド;から選択され、
R9はH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、ポリマー、または−Ry−ポリマーから選択される基であり、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択され、
またはmが0の場合、R9は不在であり;
R10およびR11はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であり、または
R10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって6ないし20員環を形成する)。
mは0、1または2であり;
Y−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シク
ロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、または
R7およびR8はそれらが結合する炭素と一緒になって3ないし10員環を形成し、
ここで該3ないし10員環は場合によりポリマーに結合しているまたは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドまたは−Ry−ポリマーから選択される1ないし4個の基で置換されており、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミド;から選択され、およびR9はH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、ポリマー、または−Ry−ポリマーから選択される基であり、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択され、
またはmが0の場合、R9は不在であり;
R10およびR11はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であり、または
R10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって6ないし20員環を形成する)。
において食物性ジカルボニルを結合する方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、式II−Aに従う化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、哺乳動物において食物性ジカルボニルを結合する方法に関する。
nは0、1、または2であり;
oは0、1、または2であり;
xは2から25,000の整数であり;
R1およびR2は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド;から選択され、
R3およびR4はそれぞれ独立にH、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、
またはnが0の場合R4は不在であり、またoが0の場合R3は不在であり;
R5およびR6はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−
NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であるかまたは
R5およびR6はそれらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する)。
nは0、1または2であり;
oは0、1、または2であり;
xは2から25,000の整数であり;
Y−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり;
R1およびR2は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド;から選択され、
R3およびR4はそれぞれ独立にH、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、
またはnが0の場合R4は不在であり、またoが0の場合R3は不在であり;
R5およびR6はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であるかまたは
R5およびR6はそれらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する)。
mは0、1または2であり;
R7およびR8はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、または
R7およびR8はそれらが結合する炭素と一緒になって3ないし10員環を形成し、
ここで該3ないし10員環は場合によりポリマーに結合しているまたは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドまたは−Ry−ポリマーから選択される1ないし4個の基で置換されており、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミド;から選択され、
R9はH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、ポリマー、または−Ry−ポリマーから選択される基、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択され、
またはmが0の場合、R9は不在であり;
R10およびR11はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であり、または
R10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって6ないし20員環を形成する)。
mは0、1または2であり;
Y−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、または
R7およびR8はそれらが結合する炭素と一緒になって3ないし10員環を形成し、
ここで該3ないし10員環は場合によりポリマーに結合しているまたは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドまたは−Ry−ポリマーから選択される1ないし4個の基で置換されており、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミド;から選択され、およびR9はH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、ポリマー、または−Ry−ポリマーから選択される基であり、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択され、
またはmが0の場合、R9は不在であり;
R10およびR11はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であり、または
R10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって6ないし20員環を形成する)。
nは0、1または2であり;
oは0、1、または2であり;
xは2から25,000の整数であり;
R1およびR2は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド;から選択され、
R3およびR4はそれぞれ独立にH、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、
またはnが0の場合R4は不在であり、またoが0の場合R3は不在であり;
R5およびR6はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(
C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であるかまたは
R5およびR6はそれらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する)。
nは0、1、または2であり;
oは0、1、または2であり;
xは2から25,000の整数であり;
Y−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり;
R1およびR2は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド;から選択され、
R3およびR4はそれぞれ独立にH、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、
またはnが0の場合R4は不在であり、またもしoが0の場合R3は不在であり;
R5およびR6はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であるかまたは
R5およびR6はそれらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する)。
mは0、1または2であり;
R7およびR8はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、または
R7およびR8はそれらが結合する炭素と一緒になって3ないし10員環を形成し、
ここで該3ないし10員環は場合によりポリマーに結合しているまたは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドまたは−Ry−ポリマーから選択される1ないし4個の基で置換されており、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミド;から選択され、
R9はH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、ポリマー、または−Ry−ポリマーから選択される基であり、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択され、
またはmが0の場合、R9は不在であり;
R10およびR11はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であり、または
R10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって6ないし20員環を形成する)。
mは0、1または2であり;
Y−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、または
R7およびR8はそれらが結合する炭素と一緒になって3ないし10員環を形成し、
ここで該3ないし10員環は場合によりポリマーに結合しているまたは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドまたは−Ry−ポリマーから選択される1ないし4個の基で置換されており、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミド;から選択され、およびR9はH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、ポリマー、または−Ry−ポリマーから選択される基であり、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択され、
またはmが0の場合、R9は不在であり;
R10およびR11はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であり、または
R10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって6ないし20員環を形成する)。
またはR7およびR8はそれらが結合している炭素と一緒になって3ないし10員環を形成しており、ここで該3ないし10員環は場合によりポリマーに結合しているまたは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−CO
OH、−(O)CH3、−OH、アミドまたは−Ry−ポリマーから選択される1ないし4個の基で置換されており、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択される。
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択される。
いる窒素と一緒になって14員環を形成する。別の好ましい実施形態において、R10およびR11はそれらが結合している窒素と一緒になって14員環を形成する。
GE前駆体の捕捉剤またはAGE前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物と同時に投与することもできる。追加の薬物はAGE前駆体の捕捉剤またはAGE前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物と順番に投与することもできる。AGE前駆体の捕捉剤を含む医薬組成物はまた、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、白内障およびアルツハイマー病の治療または防止のために予防的におよび/または治療的に用いる薬物をさらに含むこともできる。
インビトロ研究
実施例1−1:ジカルボニルの捕捉
塩化ナトリウムおよび2−(N−モルフォリノ)エタンスルホン酸(MES)をそれぞれ100mMずつ含有しpHが5.8の水性緩衝液中、メチルグリオキザール(MGO)濃度が50mg/mLの溶液を製造した。3.0のpHにするため、この溶液を1M塩酸で滴定した。
10%エピクロロヒドリン架橋した高分子量ポリ(ビニルアミン)とセベラマー炭酸塩とのインビトロにおける比較結合試験を実施するために、胃および小腸の環境を模倣する条件を確立した。塩化ナトリウムおよび2−(N−モルフォリノ)エタンスルホン酸(MES)をそれぞれ100mMずつ含有し、pHが5.8の水性緩衝液中、メチルグリオキザール(MGO)濃度が50mg/mLの溶液を製造した。3.0のpHにするため、この溶液を1M塩酸で滴定した。これらの溶液は、食後に胃および小腸中に存在するAGE前駆体および食物性ジカルボニルの量を模倣することを意図していた。
た。
インビボ研究
実施例2−1:尿毒症のラットにおけるAGE前駆体の捕捉剤の効果
Sprague Dawleyラットを7日間試験施設に順応させた。次いでラットを別々に代謝ケージに入れ、食物瓶に入れた齧歯動物食を供した。1週間後、食物に1%のアデニンを添加した。それから腎障害を誘発するために2週間にわたってアデニンを0.4%に調整した。次の1週間、ラットはアデニンのない食事を与えられた。その次の週、この齧歯動物は、10%エピクロロヒドリン架橋した高分子量ポリ(ビニルアミン)を混ぜた食事を与えられた。
Sprague Dawleyラットを7日間試験施設に順応させた。次いでラットを別々に代謝ケージに入れ、食物瓶に入れた齧歯動物食を供した。1週間後、食物に1%のアデニンを添加した。それから腎障害を誘発するために2週間にわたってアデニンを0.4%に調整した。次の週、この齧歯動物は、セベラマー炭酸塩を混ぜた食事を与えられた。
ポリマー状のAGEの捕捉剤の合成
実施例3−1:5モル%のエピクロロヒドリンで架橋した低分子量ポリ(ビニルアミン)の合成
実施例3−1−1:低分子量ポリ(ビニルアミン)の合成
10.0gのN−ビニルホルムアミド、225mgのAIBNおよび42mLのイソプロパノールを100mLの三つ口丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を、30分間窒素ガスのゆっくりとした流れでパージした後、この反応混合物を窒素中78℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物に50mLの脱イオンした(DI)水を添加した。生じた溶液を500mLのアセトン中に注いだ。10分間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物を15mLのDI水に溶解し、500mLのアセトン中に析出させた。濾過後、残留物を減圧下で乾燥した。このポリマーを85mLのDI水に溶解し、この溶液に14.6gの苛性ソーダ溶液(50%水溶液)を添加した。反応混合物を75℃で24時間撹拌した。この溶液を、低分子量不純物を除去するために、3,000ダルトンの分子量カットオフのメンブレンを用いて透析した。この溶液を凍結乾燥して、2.75gの生成物をオフホワイトの固体として得た。
1.32gの低分子量ポリ(ビニルアミン)(実施例3−1−1)と5.28gのDI水を10mLのガラスバイアル中で混合した。反応混合物を均一溶液が形成されるまで撹拌しておいた。この溶液に125マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。ゲルが形成されるまでこの反応混合物を撹拌しておいた。このポリマーゲルを48時間放置して硬化させた。小片に砕いた後、このゲル粒子を200mLのDI水中で懸濁し、30分間撹拌し、濾過した。このプロセスをさらに2回繰り返した。濾過したゲルを凍結乾燥して、1.2gの生成物をオフホワイトの固体として得た。
1.32gの低分子量ポリ(ビニルアミン)(実施例3−1−1)と5.28gのDI水を10mLのガラスバイアル中で混合した。反応混合物を均一溶液が形成されるまで撹拌しておいた。この溶液に250マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。ゲルが形成されるまでこの反応混合物を撹拌しておいた。このポリマーゲルを48時間放置して硬化させた。小片に砕いた後、このゲル粒子を200mLのDI水中で懸濁し、30分間撹拌し、濾過した。このプロセスをさらに2回繰り返した。濾過したゲルを凍結乾燥して、1.24gの生成物をオフホワイトの固体として得た。
実施例3−3−1:高分子量ポリ(ビニルアミン)の合成
10.0gのN−ビニルホルムアミド、130mgのV50、および42mLの脱イオン水を250mLの三つ口丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を、30分間窒素ガスのゆっくりとした流れでパージした後、この反応混合物を窒素中60℃で8時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物に50mLの脱イオンした(DI)水を添加した。生じた溶液を500mLのアセトン中に注いだ。10分間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物を20mLのDI水に溶解し、500mLのアセトン中に析出させた。濾過後、残留物を減圧下で乾燥した。得られたポリマーを85mLのDI水に溶解し、この溶液に14.6gの苛性ソーダ溶液(50%水溶液)を添加した。反応混合物を75℃で24時間撹拌した。この溶液を、低分子量不純物を除去するために、8,000ダルトンの分子量カットオフのメンブレンを用いて透析した。この溶液を凍結乾燥して、5.45gの生成物をオフホワイトの固体として得た。
2gの高分子量ポリ(ビニルアミン)(実施例3−3−1)と18mLのDI水を50mLの丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を均一溶液が形成されるまで撹拌しておいた。この溶液に182マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。ゲルが形成されるまでこの反応混合物を撹拌しておいた。このポリマーゲルを48時間放置して硬化させた。小片に砕いた後、このゲル粒子を400mLのDI水中で懸濁し、30分間撹拌し、濾過した。このプロセスをさらに2回繰り返した。濾過したゲルを凍結乾燥して、1.48gの生成物をオフホワイトの固体として得た。
2gの高分子量ポリ(ビニルアミン)(実施例3−3−1)と18mLのDI水を50mLの丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を均一溶液が形成されるまで撹拌しておいた。この溶液に364マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。ゲルが形成されるまでこの反応混合物を撹拌しておいた。このポリマーゲルを48時間放置して硬化させた。小片に砕いた後、このゲル粒子を400mLのDI水中で懸濁し、30分間撹拌し、濾過した。このプロセスをさらに2回繰り返した。濾過したゲルを凍結乾燥して、1.
8gの生成物をオフホワイトの固体として得た。
50gの2,2−ジエトキシエタンアミンおよび80gの氷を含むスラリーを−40℃に冷却した。76mLの5MHClをスラリーに滴下添加し、次いで、100mLのDI水に溶解した50gのカリウムイソシアナートをその反応混合物に滴下添加した。得られた反応混合物を還流温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で50mLの体積になるまで濃縮した。室温まで冷却したとき。白色の沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、乾燥して35gの生成物(ウレア誘導体)を得た。このウレア誘導体を2.5Lフラスコ中で1Lの0.05MH2SO4で処理した。得られた反応混合物を、適当量のBa(OH)2水溶液を添加することによってスラリーのpHを7に維持しながら、48時間撹拌した。反応の終了時に、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固して、16gの2−ヒドロキシイミダゾールをオフホワイトの固体として得た。
5mLガラス製反応バイアル中で、200mgのポリ(メチレンアミン)(実施例3−5−1)と0.4mLのDI水を混合した。反応混合物を均一溶液が得られるまで撹拌した。この溶液に50%苛性ソーダ溶液を3滴、次いで24マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌し、次いで60℃で8時間撹拌した。このポリマーゲルを小片に砕き、水交換を多数回行いながら10キロダルトンの透析膜で透析した。透析したポリマーゲルを凍結乾燥し、170mgのポリマーを得た。
5mLガラス製反応バイアル中で、300mgのポリ(メチレンアミン)(実施例3−5−1)と0.5mLのDI水を混合した。反応混合物を均一溶液が得られるまで撹拌した。この溶液に50%苛性ソーダ溶液を4滴、次いで18マイクロリットルのエピクロロヒドリンを添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌し、次いで60℃で8時間撹拌した。このポリマーゲルを小片に砕き、水交換を多数回行いながら10キロダルトンの透析膜で透析した。透析したポリマーゲルを凍結乾燥し、250mgのポリマーを得た。
実施例3−7−1:2,3−ジ(N−boc)アミノプロパン酸の合成
5.23gの2,3−ジアミノプロパン酸塩酸塩を84mLのジオキサン:水(1:1)混合物中で分散した。この懸濁液に26mLのトリエチルアミンを加え、清澄な溶液になった。19.9gのBoc無水物および該反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物の体積を減圧下で約20mLまで減容した。この濃縮した反応混合物に20mLの4M苛性ソーダを添加した。引き続き反応混合物が均一となるまでDI水を滴下添加した。この水性相をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。この水性相を集めて、そこに100mLの酢酸エチルを添加した。この2相系を、500mL丸底フラスコ中で速く撹拌した。撹拌しながら反応混合物に、水性相のpHが約1.5になるまでゆっくりと1.2MHClを添加した。相を分離し、水性相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を20mLのブラインで洗浄し無水MgSO4上で脱水した。濾過後、反応混合物を蒸発乾固した。残留物を温ジエチルエーテルで処理し、濾過した。この溶媒を減圧下で除去した。エーテル処理を2回繰り返し10.8gの生成物を白色の固体として得た。
250mLの丸底フラスコ中で2.0gの2,3−ジ(N−boc)アミノプロパン酸(実施例3−7−1)、756mgのN−ヒドロキシコハク酸イミドおよび15mLのジクロロメタンを混合した。得られた溶液を氷浴中で0℃まで冷却し、1.56g(7.56mMol)DCCを添加した。0℃で15分間撹拌した後、この反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、さらに3時間室温で撹拌した。この反応混合物を再度0℃まで冷却し、形成された沈殿物を濾別した。残留物を冷ジクロロメタンですすぎ、濾液を10mLのジクロロメタンで希釈した。得られた溶液をDI水(2×25mL)、次いで飽和NaHCO3溶液(2×25mL)で抽出した。有機相を集め、次いでNa2SO4上で脱水した。濾過後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を15mLのジエチルエーテルに溶解し、−20℃に16時間保持した。形成された固体沈殿物を濾過し、5mLの冷エーテルですすいだ。減圧下で乾燥した後、2.44gの所望の生成物が白色の粉末として得られた。
1.1gの2,3−ジ(N−boc)アミノプロパン酸のNHSエステル(実施例3−7−2)、15mLのアセトニトリルおよび1.4mLのトリエチルアミンを100mL丸底フラスコの中で合わせた。この溶液に0.98gのN−(3−アミノプロピル)−メタクリルアミド塩酸塩をゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を最少量のジクロロメタンに溶解し酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適当なフラクションを合わせた後、減圧下で溶媒を除去して、0.75gの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
0.95gの2,3−ジ(N−Boc)アミノ−[[3−[(2−メチル−1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]プロピル]アミノ]−プロパンアミド(実施例3−7−3)、9.5mgのV50、8.7mgのエチレンビスメタクリルアミドおよび1.8mLのエタノールを10mLガラスバイアルに添加した。30分間、窒素のゆっくりとした流れでバブリングした後、この反応混合物を30時間、70℃に保持した。室温まで冷却した後、反応混合物を5mLの3MメタノールHClで処理し、室温で16時間撹拌した;次いでこの反応混合物を50℃に加熱しさらに3時間撹拌した。メタノールを除去し、ポリマーを10kDaの透析膜により48時間で透析した。得られた溶液を凍結乾燥し、0.54gのポリマーを得た。
1.0gの2,3−ジ(N−Boc)アミノ−[[3−[(2−メチル−1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]プロピル]アミノ]−プロパンアミド(実施例3−7−3)、10.0mgのV50および2mLのエタノールを10mLガラスバイアルに添加した。30分間、窒素のゆっくりとした流れでバブリングした後、この反応混合物を24時間、70℃に保持した。室温まで冷却した後、反応混合物を5mLの3MメタノールHClで処理し、室温で16時間撹拌した;次いでこの反応混合物を50℃に加熱しさらに3時間撹拌した。メタノールを除去し、残留物を5mLの1.2MHClに溶解した。得られた溶液を10kDaの透析膜を用いDI水に対し、48時間で透析した。透析した溶液を凍結乾燥し、0.6gのポリマーを得た。
実施例3−9−1:N−(2−アミノエチル)メタクリルアミドの合成
3.2gのN−Boc−エチレンジアミン、3mLのトリエチルアミン、および20mLのアセトニトリルを250mLの三つ口丸底フラスコ中で合わせた。得られた溶液を、20mLのアセトニトリルに溶解した5.5gのN−ヒドロキシコハク酸イミドメタクリル酸エステル、次いで3mLのトリエチルアミンで処理した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をtert−ブチルメチルエーテルに溶解した。残存物をtert−ブチルメチルエーテルと飽和Na2CO3の2相系に溶かした。水性相を20mLのtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を10%クエン酸、次いで飽和NaHCO3で抽出した。有機相を集めて、MgSO4上で脱水した。濾過後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を50mLの丸底フラスコに入れ、10mLの4MHClの1,4−ジオキサン溶液で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。懸濁液を遠心分離した。上清を除去した後、残留物を10mLのDI水に溶解し、凍結乾燥して、1.2gの生成物を白色の固体として得た。
1.55gの2,3−ジ(N−boc)アミノプロパン酸(実施例3−7−1)、15mLのテトラヒドロフラン(THF)および1.1mLのトリエチルアミンを50mL丸底フラスコ中で合わせた。この溶液を0℃で撹拌し、撹拌している溶液に770マイクロリットルのiso−ブチルクロロフォーメートを滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、室温で1時間撹拌した。0.85mLのトリエチルアミンを添加した後、この反応混合物に、3mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に1gのN−[2−アミノエチル]メチルアクリルアミド塩酸塩を含ませた溶液をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、残留物を冷DI水で洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥固体を20mLのメタノールに溶解した。この溶液に6mLの濃HClを滴下添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を15mLのDI水に溶解し、凍結乾燥して、1.1gのモノマーを白色の固体として得た。
0.7gの2,3−ジアミノ−[[2−[(2−メチル−1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]エチル]アミノ]−プロパンアミド(実施例3−9−2)、7.0mgのV50、17.0mgのエチレンビス−メタクリルアミドおよび1.3mLのDI水を10mLのガラスバイアル中で合わせた。ゆっくりとした流れの窒素で20分間バブリングした後、反応混合物を70℃で18時間撹拌した。形成されたポリマーゲルを20mLのエタノールで処理し、24時間撹拌した。得られたゲルを小片に砕き、懸濁液を遠心分離した。上清を傾瀉し、残留物をエタノール(2×20mL)で洗浄した。エタノールを除去した後、残留物を15mLの1.2MHClで処理し、12kDaの透析膜を用い水に対して48時間透析した。透析したスラリーを凍結乾燥し、0.4gのポリマーをオフホワイトの固体として得た。
実施例3−10−1:ポリ(N−アリル−2,3−ジアミノプロパンアミド)の合成
5mLのメタノールに溶解した95mgのポリ(アリルアミン)の溶液に、0.5mLのN−メチルモルホリン(NMP)、次いで2mLのメタノールを添加した。撹拌している間に、この溶液に2.0gの2,3−ジ(N−boc)アミノプロパン酸のNHSエステル(実施例3−7−1))を添加した。清澄な溶液が形成されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、これを50℃で6日間撹拌した。室温まで冷却後、3mLの濃HCl、次いで2mLの水を添加した。得られた反応混合物を50℃で15時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を5kDaの透析膜を通して48時間透析した。透析したポリマー溶液を凍結乾燥して、0.16gのポリマーを得た。
153mgのポリ(2,3−ジアミノ−[アリルアミノ]−プロパンアミド)(実施例3−10−1)と0.4mLのDI水を5mLのガラスバイアル中で合わせた。清澄な溶液が形成されたら、150mgの炭酸ソーダを添加した。撹拌しながら、このポリマー溶液に2μLのエピクロロヒドリンを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、引き続き60℃で15時間撹拌した。形成されたポリマーゲルを10kDaの透析膜を用い、DI水に対して48時間透析した。透析したポリマーを凍結乾燥し、112mgの生成物を
得た。
実施例3−11−1:2−[2,3−ジ(N−Boc)アミノエチル]オキサゾリンの合成
1.1gの2,3−ジ(N−Boc)アミノプロパン酸(実施例3−7−1)、0.88gの2−ブロモエチルアミン臭化水素塩、0.5mLのNMM、および32mLのメタノールを250mLの丸底フラスコに添加した。この溶液に1.2gの4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライドを添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。15mLのメタノールに溶解した0.85gのKOHを添加した後、反応混合物を還流温度で3.5時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物を100mLのtert−ブチルメチルエーテルに溶かした。このエーテル溶液をDI水(2×100mL)で抽出し、有機相をMgSO4上で脱水した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルとヘキサン溶離溶媒のグラジエント系を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して0.8gの所望の生成物を得た。
0.58gの2−[2,3−ジ(N−Boc)アミノエチル]オキサゾリン(実施例3−11−1)と0.46mLの無水のアセトニトリルをオーブンで乾燥した5mLのガラスバイアルに添加した。この溶液に、5.5mgの4,5−ジヒドロ−2,3−ジメチルオキサゾリウムトリフルオロメタンスルホネートの4.3%アセトニトリル溶液を添加した。得られた反応混合物を80℃で5日間撹拌した。室温まで冷却した後、22マイクロリットルのピペリジンを加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固し、残留物を3mLのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液に3mLのトリフルオロ酢酸を添加し、次いで室温で16時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を15mLの1.2MHClで処理した。清澄な溶液が形成された後、1mLの濃HClを添加し、得られた反応混合物を50℃で18時間撹拌した。室温まで冷却後、この溶液を0.2μmの濾紙で濾過し、濾液を凍結乾燥して、0.4gのポリ[2−(2,3−ジアミノエチル)−オキサゾリン)を得た。
実施例3−12−1:4−ビニル−2−ニトロアニリンの合成
250mLの三つ口丸底フラスコに5.76gの2,4,6,8−テトラメチルテトラビニルシクロテトラシロキサン、0.25gのパラジウムジブロミドおよび0.55gの(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィンを添加した。窒素雰囲気を維持しながら、そのフラスコに40mLの1MテトラブチルアンモニウムフルオライドTHF溶液、次いで10mLのTHFに溶かした4.0gの4−ブロモ−2−ニトロアニリンを添加した。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、60mLのジエチルエーテルを添加し、反応混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物をDI水(2×100mL)で抽出した。有機相をシリカのプラグを通過させた。この濾液を蒸発乾固し、残留物を、溶離溶媒としてジクロロメタンとヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。所望のフラクションを集めて蒸発乾固し、2.19gの4−ビニル−2−ニトロアニリンを得た。
3.45gの4−ビニル−2−ニトロアニリン(実施例3−12−1)、20.2gの硫化ナトリウム3水和物、30mLのエタノールおよび30mLのDI水を250mLの
丸底フラスコ中で合わせた。この反応混合物を18時間還流した。減圧でエタノールを除去した後、水性相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し次いで無水MgSO4上で脱水した。濾過後、この溶液に0.5gの活性炭を加え、スラリーを加熱して30分間還流した。スラリーをセライト・プラグを通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、残留物を、固定相としてアミン変成したシリカゲルを、移動相として酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを合わせて、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンの混合物から再結晶し、1.8gの生成物を得た。
75gの3,4−ジアミノスチレン(実施例3−12−2)と20mLのアセトンを100mLの三つ口丸底フラスコ中で混合した。この溶液に、8.54gのt−Boc無水物を加え、次いで20mLの1M苛性ソーダを添加した。反応混合物を室温で84時間撹拌した。濾過後、アセトンを減圧下で除去した。残留物を25mLの酢酸エチルおよび25mLのDI水で処理した。振盪した後、相分離した。水性相を25mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で脱水した。濾過後、溶媒を蒸発させた。残留物を50mLのヘキサンで処理し、30分間撹拌し蒸発乾固した。引き続き残留物を125mLの還流しているヘキサンに溶解した。この溶液を濾過し、濾液を−20℃に18時間保持した。形成した固体を濾過し、5mLの冷ヘキサンで洗浄した。残留物を減圧下で乾燥し、3.55gの所望の生成物を得た。
すべての操作は光への露出を最低限にして行った。10gのt−Boc保護した3,4−ジアミノスチレン(実施例3−12−3)、8mgの1,4−ジビニルベンゼン、3mLのトルエンおよび10mgのAIBNを、10mLガラスバイアル中で合わせた。この溶液をゆっくりした窒素の流れで15分間フラッシュした後、反応混合物を80℃で18時間保持し、膨潤したゲルを得た。ゲルを6mLのメタノール、次いで6mLの3MメタノールHClで処理した。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌し、それから45℃で3時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を10mLの1.2MHClで処理し、12kDaの透析膜を用いてDI水に対して48時間透析した。このゲルを引き続き凍結乾燥して、0.4gの所望の生成物を得た。
すべての操作は最低限の露光下で実施した。10gのt−Boc保護した3,4−ジアミノスチレン(実施例3−12−3)、3mLのトルエンおよび10mgのAIBNを10mLのガラスバイアル中で合わせた。得られた溶液をゆっくりとした流れの窒素で15分間バブルした。反応バイアルを密閉し、80℃で18時間加熱した。トルエンを除去した後、残留物を6mLのメタノールに溶解し、次いで6mLの3MメタノールHClを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで45℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を10mLの1.2MHClに溶解した。得られた溶液を12kDaの透析膜を用い、DI水に対して48時間透析した。透析した溶液を凍結乾燥して、0.65gのポリマーを得た。
1.5mLDI水に溶解した0.63gのポリ−3,4−ジアミノスチレン(実施例3−13−1)を30.4mgの50重量%グルタルアルデヒド水溶液に添加した。この溶液に、撹拌しながら0.2gのナトリウムボロシアノハイドライドを添加した。得られた
反応混合物を45℃で48時間撹拌した。反応混合物に5mLの1.2MHClを添加し、さらに24時間撹拌した。それから反応混合物を10kDaの透析膜でDI水に対して48時間透析した。透析したゲルを凍結乾燥し、0.3gのポリマーゲルを得た。
実施例3−14−1:アルギニンメタクリルアミドモノマーの合成
1.6gの重炭酸カリウム、12mLのDI水および1gのアルギニンを100mLの丸底フラスコ中で合わせた。この溶液に5mLのアセトンを添加した。反応混合物を0℃に冷却した。この撹拌している冷溶液に、3mLのジオキサンに溶解した0.6gのメタクロイルクロライドを10分間にわたり滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物のpHを濃HClで10にした。20mLの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した後、反応混合物を酢酸エチル(3×25mL)で洗浄した。次いで酢酸エチル層を捨てた。水層を1:1(v/v)の酢酸エチル:イソプロパノール混合物(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧濾過で濃縮した。追加のイソプロパノールを添加し、再び溶液を濃縮した。析出した塩化ナトリウムを濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固して0.8gの所望の生成物を無色の粘性油状物として得た。
0.8gのアルギニンメタクリルアミド塩酸塩(実施例3−14−1)、26mgのエチレンビス−メタクリルアミドおよび2.2mLのDI水を10mLのガラスバイアルの中で合わせた。この溶液に7.3mgのV50を添加した。ゆっくりとした流れの窒素で30分間フラッシュした後、このバイアルを密閉して65℃で16時間撹拌した。この形成されたポリマーゲルを20mLの1MHCl中に分散し、遠心分離した。上清を取り除き、このプロセスをさらに4回繰り返した。残留物を凍結乾燥して、0.4gのポリマーゲルを得た。
実施例3−15−1:アグマチンメタクリルアミドモノマーの合成
4.14gの炭酸カリウム、10mLのDI水および2.28gのアグマチン硫酸塩および5mLのアセトンを100mLの丸底フラスコ中で合わせた。0℃で撹拌しながら、2mLのジオキサンに溶解した2.1gのメタクロイルクロライドを10分間にわたって滴下添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で脱水した。これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を10mLのTHFに再溶解した。この溶液に1mLの4MジオキサンHClを添加した。形成された沈殿物を単離し、減圧下で乾燥して1.2gの所望の生成物を得た。
0.92gのアグマチンメタクリルアミドHCl(実施例3−15−1)、77.1mgのエチレンビス−メタクリルアミドおよび3mLのDI水を10mLのガラスバイアルの中で合わせた。清澄な溶液が得られたら、9.22mgのV50を添加した。得られた反応混合物をゆっくりとした流れの窒素で30分間バブルした。バイアルを密閉し、65℃で18時間撹拌した。形成されたゲルを20mLの1MHClで処理した。ゲルを小片に砕いた後、生じた懸濁液を遠心分離した。上清を除去し、残留物を集めた。1MHCl処理および遠心分離プロセスを3回繰り返した。濾過された残留物を凍結乾燥して、0.
5gの所望のポリマーを得た。
0.92gのアグマチンメタクリルアミドHCl(実施例3−15−1)、38.4mgのエチレンビス−メタクリルアミドおよび3mLのDI水を10mLのガラスバイアル中で合わせた。清澄な溶液が得られた後、この溶液に9.22mgのV50を添加した。生じた反応混合物をゆっくりとした流れの窒素で30分間バブルした。バイアルを密閉し65℃で18時間撹拌した。形成されたゲルを20mLの1MHClで処理した。ゲルを小片に砕いた後、生じた懸濁液を遠心分離した。上清を除去し、残留物を集めた。1MHCl処理および遠心分離プロセスを3回繰り返した。濾過した残留物を凍結乾燥して、0.45gの所望のポリマーを得た。
実施例3−16−1:ポリ(O−ビニルヒドロキシルアミン−co−ビニルアルコール)の合成
2.0gのポリ(ビニルアルコール)(分子量10kDa)と20mLの脱水したNMPを100mLの丸底フラスコ中で合わせた。反応混合物を60℃に加熱した。生じた溶液を脱水したトルエンを用いて5サイクルの共沸蒸留に供した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を真空乾燥した。次いで、乾燥したポリマーを窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコに移し、100mLの脱水NMPを添加した。このポリマー溶液に47.3gのトリフェニルホスフィンおよび29.5gのN−ヒドロキシフタルイミドを添加した。反応混合物を45℃に加熱して清澄な溶液を得た。塩/氷浴を用いて−3℃まで冷却した後、反応混合物に1.6gの活性化モレキュラーシーブ(4A)を添加した。この撹拌している反応混合物に35.2mLのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを30分間にわたって滴下添加した。生じた反応混合物を−3℃で1時間撹拌し、ゆっくりと室温まで温め、それから室温で48時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去した後、溶液を2LのDI水の中に入れ沈殿させた。溶媒を除去し、残留物を最少量のメタノール:エタノール混合物(1:1、v/v)中に溶解させた。生じた溶液を2Lのジエチルエーテル中に入れて沈殿させた。溶媒を除去した後、残留物を最少量のクロロホルムに溶解し、2Lのジエチルエーテルで沈殿させた。溶媒を除去した後、沈殿物減圧乾燥して3.8gの生成物を得た。
0.31gのポリ(O−ビニルヒドロキシルアミン−co−ビニルアルコール)(実施例3−16−1)と1.8mLのDI水とを10mLのガラスバイアル中で合わせた。清澄な溶液が得られた後、8マイクロリットルの40%グリオキザール水溶液を添加した。反応混合物を5分間撹拌して柔らかいゲルを形成させた。このゲル粒子を砕き、20mL
のDI水と共に100mL丸底フラスコに移した。懸濁液に63mgのナトリウムボロシアノハイドライドを添加し、生じた反応混合物を45℃で48時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。残留物を10mLのDI水中に分散し、1MHClをゆっくり添加して分散液のpHを2.0にした。20分間撹拌後、1M苛性ソーダをゆっくり添加してpH8.0に上昇させた。濾過後、残留物を30mLのDI水中に分散させ、30分間撹拌した。ポリマーを濾過し、この水処理プロセスを2回繰り返した。最後に残留物を、8kDaの透析膜を用いDI水に対して72時間透析した。透析したポリマーゲルを凍結乾燥して、0.12gのポリマーを得た。
0.15gの10モル%エピクロロヒドリン架橋高分子量ポリ(ビニルアミン)(実施例3−4)と15mLの脱イオン水とを100mLの三つ口丸底フラスコ中で合わせた。この懸濁液に、10.0mLのジメチルスルホキシドに溶解した1.71gのN−ヒドロキシコハク酸イミドのt−Boc保護アミノオキシグリシンエステルを添加した。生じた反応混合物を60℃で2時間撹拌した。次いで2mLのジメチルスルホキシドに溶解した1.65gのN−ヒドロキシコハク酸イミドのt−Boc保護アミノオキシグリシンエステルを添加し、反応混合物を60℃でさらに6時間撹拌した。プロセスを通じて適宜1MNaOHを添加して、反応混合物のpHを10.0に維持した。濾過後、ゲル粒子を25mLのメタノール中に懸濁させ、30分間撹拌した。ポリマーを濾過し、濾過したゲルをさらに2回、メタノール処理プロセスに供した。次いでゲルを25mLのDI水に分散し、30分間撹拌して濾過した。水処理プロセスをさらに2回繰り返した後、濾過したポリマーを凍結乾燥し、176mgのポリマーゲルを得た。
実施例3−18−1:エピクロロヒドリン架橋したポリ(ビニルアミン)の合成
50mLのビーカーに2gのポリ(ビニルアミン)と18.00mLの脱イオン水を入れた。反応混合物を、清澄な溶液が得られるまで室温で撹拌した。この溶液に0.36mLのエピクロロヒドリンを添加した。得られた反応混合物をゲルが形成されるまで撹拌した(およそ22分後)。撹拌を中止し、ゲルを室温で48時間放置した。次いでゲルをさらに小さく砕き、400mLの脱イオン水中に懸濁し、30分間撹拌して、濾過した。この洗浄プロセスをさらに2回繰り返した後、濾過したゲルを凍結乾燥して、2.2gのポリマーをオフホワイトの固体として得た。
250mL三ツ口丸底フラスコに0.5gのエピクロロヒドリン架橋ポリ(ビニルアミン)(実施例3−18−1)と50mLの脱イオン水を入れた。適当量の50%(w/w)NaOH水溶液を添加することにより、懸濁液のpHを10.55に調整し、窒素下で撹拌した。100mLの丸底フラスコに6.97gのピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩および25mLの脱イオン水を入れた。適当量の1MNaOHを添加することにより、
この溶液のpHを6.85に調整した。生じた溶液を該ポリマー懸濁液に添加し、適当量の50%NaOH水溶液を添加することによりpHを10.60に調整した。得られた反応混合物を窒素下、60℃で40時間撹拌した。室温まで冷却後、この懸濁液を濾過し、100mLの脱イオン水中に懸濁し、30分間撹拌、濾過した。洗浄プロセスをさらに4回繰り返した後、濾過したゲルを凍結乾燥して、0.52gのポリマーをオフホワイトの固体として得た。
実施例3−19:ポリ(3,4−ジアミノスチレン−co−ジビニルベンゼン)(95:5)の合成
実施例3−19−1:ジビニルベンゼン架橋した3,4−ジアミノスチレンポリマーの合成
すべての操作は、露光を最低限にして実施した。10gのt−Boc保護3,4−ジアミノスチレン(実施例3−12−3)、19.5mgの1,4−ジビニルベンゼン、2gのトルエンおよび10mgのAIBNを10mLのガラスバイアル中で合わせた。この溶液をゆっくりとした流れの窒素で15分間フラッシュした後、反応混合物を18時間80℃に保ち、膨潤したゲルを得た。このゲルを6mLのメタノール、次いで6mLの3MメタノールHClで処理した。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで45℃で3時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を10mLの1.2MHClで処理し、12kDaの透析膜を用いてDI水に対して48時間透析した。その後ゲルを凍結乾燥して、0.4gの所望生成物を得た。
Claims (122)
- 式Iの構造を含む化合物を含む医薬組成物:
nは0、1、または2であり;
oは0、1、または2であり;
xは2から25,000の整数であり;
R1およびR2は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド;から選択され、
R3およびR4はそれぞれ独立にH、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、
またはnが0の場合R4は不在であり、またoが0の場合R3は不在であり;
R5およびR6はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であるかまたは
R5およびR6はそれらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する)。 - R1およびR2はそれぞれ独立に:
H、
(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、式(A)で表されるグアニジノ基
式(B)で表されるグアジニウムクロライド基
式(C)で表されるグアニジノベンゼン基
式(D)で表されるジヒドロキシ基
式(E)で表されるポリエチレングリコール基
から選択される基である、請求項1に記載の医薬組成物。 - nは0である、請求項1に記載の医薬組成物。
- nは1である、請求項1に記載の医薬組成物。
- nは2である、請求項1に記載の医薬組成物。
- oは0である、請求項1に記載の医薬組成物。
- oは1である、請求項1に記載の医薬組成物。
- oは2である、請求項1に記載の医薬組成物。
- nは0でoは0である。請求項1に記載の医薬組成物。
- nは1でoは1である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物はポリマーである、請求項1に記載の医薬組成物。
- ポリマーは架橋されている、請求項11に記載の医薬組成物。
- ポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項12に記載の医薬組成物。
- ポリマーはコポリマーである、請求項11に記載の医薬組成物。
- コポリマーは架橋されている、請求項14に記載の医薬組成物。
- コポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項15に記載の医薬組成物。
- R1およびR2はそれぞれ独立にHまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1およびR2はそれぞれ独立にHまたは−CH3である、請求項16に記載の医薬組成物。
- R1およびR2はそれぞれHである、請求項18に記載の医薬組成物。
- R3およびR4はそれぞれ独立にHまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R3およびR4は、それぞれ独立にHまたは−CH3である、請求項20に記載の医薬組成物。
- R3およびR4はHである、請求項21に記載の医薬組成物。
- R5およびR6はそれぞれ独立にHまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R5およびR6は、それぞれ独立にHまたは−CH3である、請求項23に記載の医薬組成物。
- R5およびR6はHである、請求項24に記載の医薬組成物。
- R5およびR6は、それらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する、請求項1に記載の医薬組成物。
- R5およびR6は、それらが結合する窒素と一緒になって14員環を形成する、請求項26に記載の医薬組成物。
- nは1であり;
oは1であり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、医薬として許容される末端基であり;
R3およびR4はそれぞれHであり;
R5およびR6はそれぞれHである、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 式I−Aの構造を含む化合物を含む医薬組成物:
nは0、1、または2であり;
oは0、1、または2であり;
xは2から25,000の整数であり;
Y−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり;
R1およびR2は、それぞれ独立に、医薬として許容される末端基、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド;から選択され、
R3およびR4はそれぞれ独立にH、ポリマー、または−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、
またはnが0の場合R4は不在であり、またoが0の場合R3は不在であり;
R5およびR6はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であるかまたは
R5およびR6はそれらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する)。 - 請求項29に記載の医薬組成物であって、
R1およびR2はそれぞれ独立に:
H、
(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、式(A)で表されるグアニジノ基
式(B)で表されるグアジニウムクロライド基
式(C)で表されるグアニジノベンゼン基
式(D)で表されるジヒドロキシ基
式(E)で表されるポリエチレングリコール基
から選択される基である、請求項29に記載の前記医薬組成物。 - Y−は独立に炭酸イオン、重炭酸イオンまたは塩素イオンである、請求項29に記載の医薬組成物。
- Y−は独立に炭酸イオンまたは重炭酸イオンである、請求項31に記載の医薬組成物。
- Y−は塩素イオンである、請求項31に記載の医薬組成物。
- nは0である、請求項29に記載の医薬組成物。
- nは1である、請求項29に記載の医薬組成物。
- nは2である、請求項29に記載の医薬組成物。
- oは0である、請求項29に記載の医薬組成物。
- oは1である、請求項29に記載の医薬組成物。
- oは2である、請求項29に記載の医薬組成物。
- nは0でoは0である、請求項29に記載の医薬組成物。
- nは1でoは1である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 化合物はポリマーである、請求項29に記載の医薬組成物。
- ポリマーは架橋されている、請求項42に記載の医薬組成物。
- ポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項43に記載の医薬組成物。
- ポリマーはコポリマーである、請求項42に記載の医薬組成物。
- コポリマーは架橋されている、請求項45に記載の医薬組成物。
- コポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項46に記載の医薬組成物。
- R1およびR2はそれぞれ独立にHまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項29に記載の医薬組成物。
- R1およびR2は、それぞれ独立にHまたは−CH3である、請求項47に記載の医薬組成物。
- R1およびR2はそれぞれHである、請求項49に記載の医薬組成物。
- R3およびR4はそれぞれ独立にHまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項29に記載の医薬組成物。
- R3およびR4は、それぞれ独立にHまたは−CH3である、請求項51に記載の医薬組成物。
- R3およびR4はHである、請求項52に記載の医薬組成物。
- R5およびR6はそれぞれ独立にHまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項29に記載の医薬組成物。
- R5およびR6は、それぞれ独立にHまたは−CH3である、請求項54に記載の医薬組成物。
- R5およびR6はHである、請求項55に記載の医薬組成物。
- R5およびR6は、それらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する、請求項29に記載の医薬組成物。
- R5およびR6は、それらが結合する窒素と一緒になって14員環を形成する、請求項57に記載の医薬組成物。
- nは1であり;
oは1であり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、医薬として許容される末端基であり;
R3およびR4はそれぞれ独立にHである、
請求項29に記載の医薬組成物。 - 式IIの構造を含む化合物を含む医薬組成物:
mは0、1または2であり;
R7およびR8はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、または
R7およびR8はそれらが結合する炭素と一緒になって3ないし10員環を形成し、
ここで該3ないし10員環は場合によりポリマーに結合しているまたは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドまたは−Ry−ポリマーから選択される1ないし4個の基で置換されており、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミド;から選択され、
R9はH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、ポリマー、または−Ry−ポリマーから選択される基であり、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択され、
またはmが0の場、R9は不在であり;
R10およびR11はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であり、または
R10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって6ないし20員環を形成する)。 - 請求項60に記載の医薬組成物であって、
R7およびR8はそれぞれ独立に:
H、
(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、式(A)で表されるグアニジノ基
式(B)で表されるグアジニウムクロライド基
式(C)で表されるグアニジノベンゼン基
式(D)で表されるジヒドロキシ基
式(E)で表されるポリエチレングリコール基
から選択される基である、請求項60に記載の前記医薬組成物。 - mは0である、請求項60に記載の医薬組成物。
- mは1である、請求項60に記載の医薬組成物。
- mは2である、請求項60に記載の医薬組成物。
- 化合物はポリマーである、請求項60に記載の医薬組成物。
- ポリマーは架橋されている、請求項65に記載の医薬組成物。
- 化合物はコポリマーである、請求項65に記載の医薬組成物。
- コポリマーは架橋されている、請求項67に記載の医薬組成物。
- R7およびR8はそれぞれ独立にHまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項60に記載の医薬組成物。
- R7およびR8は、それぞれ独立にHまたは−CH3である、請求項69に記載の医薬組成物。
- R9は、Hまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項60に記載の医薬組成物。
- R9は、Hまたは−CH3である、請求項71に記載の医薬組成物。
- R10およびR11はそれぞれ独立にHまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項60に記載の医薬組成物。
- R10およびR11は、それぞれ独立にHまたは−CH3である、請求項73に記載の医薬組成物。
- R10およびR11はHである、請求項74に記載の医薬組成物。
- R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する、請求項60に記載の医薬組成物。
- R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって14員環を形成する、請求項76に記載の医薬組成物。
- R7はHであり、R8はポリマーに結合したアミドである、請求項60に記載の医薬組成物。
- アミドは1,2−ジアミノエチルカルボキシアミド−3−n−プロピルアミドである、請求項78に記載の医薬組成物。
- R7およびR8はそれらが結合する炭素と一緒になって3ないし10員環を形成し、
ここで該3ないし10員環は場合により(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドまたは−Ry−ポリマーから選択される1ないし4個の基で置換されており、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択される、
請求項60に記載の前記医薬組成物。 - 環は6員環である、請求項80に記載の医薬組成物。
- 6員環は芳香族である、請求項81に記載の医薬組成物。
- 6員環はポリマーに結合している、請求項81に記載の医薬組成物。
- ポリマーは架橋されている、請求項83に記載の医薬組成物。
- ポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項84に記載の医薬組成物。
- 式II−Aの構造を含む化合物を含む医薬組成物
mは0、1または2であり;
Y−はそれぞれ独立に医薬として許容されるアニオンであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に医薬として許容される末端基もしくはポリマー、−Rx−ポリマーであり、
ここでRxは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドから選択され、または
R7およびR8はそれらが結合する炭素と一緒になって3ないし10員環を形成し、
ここで該3ないし10員環は場合によりポリマーに結合しているまたは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドまたは−Ry−ポリマーから選択される1ないし4個の基で置換されており、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミド;から選択され、
R9はH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、ポリマー、または−Ry−ポリマーから選択される基であり、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリー
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択され、
またはmが0の場合、R9は不在であり;
R10およびR11はそれぞれ独立にH、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、−NH2、−NH(C1〜C10)アルキル、−N[(C1〜C10)アルキル]2であり、または
R10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって6ないし20員環を形成する)。 - 請求項86に記載の医薬組成物であって、
R7およびR8はそれぞれ独立に:
H、
(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミド、式(A)で表されるグアニジノ基
式(B)で表されるグアジニウムクロライド基
式(C)で表されるグアニジノベンゼン基
式(D)で表されるジヒドロキシ基
式(E)で表されるポリエチレングリコール基
から選択される基である、請求項86に記載の前記医薬組成物。 - Y−は独立に炭酸イオン、重炭酸イオンまたは塩素イオンである、請求項86に記載の医薬組成物。
- Y−は独立に炭酸イオンまたは重炭酸イオンである、請求項88に記載の医薬組成物。
- Y−は塩素イオンである、請求項88に記載の医薬組成物。
- mは0である、請求項86に記載の医薬組成物。
- mは1である、請求項86に記載の医薬組成物。
- mは2である、請求項86に記載の医薬組成物。
- 化合物はポリマーである、請求項86に記載の医薬組成物。
- ポリマーは架橋されている、請求項94に記載の医薬組成物。
- ポリマーはコポリマーである、請求項94に記載の医薬組成物。
- コポリマーは架橋されている、請求項95に記載の医薬組成物。
- R7およびR8はそれぞれ独立にHまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項86に記載の医薬組成物。
- R7およびR8は、それぞれ独立にHまたは−CH3である、請求項98に記載の医薬組成物。
- R9はHまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項92に記載の医薬組成物。
- R9は、Hまたは−CH3である、請求項100に記載の医薬組成物。
- R10およびR11はそれぞれ独立にHまたは(C1〜C10)アルキルである、請求項86に記載の医薬組成物。
- R10およびR11は、それぞれ独立にHまたは−CH3である、請求項102に記載の医薬組成物。
- R10およびR11はHである、請求項103に記載の医薬組成物。
- R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって6から20員環を形成する、請求項87に記載の医薬組成物。
- R10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって14員環を形成する、請求項105に記載の医薬組成物。
- R7はHであり、R8はポリマーに結合したアミドである、請求項88に記載の医薬組成物。
- アミドは1,2−ジアミノエチルカルボキシアミド−3−n−プロピルアミドである、請求項102に記載の医薬組成物。
- 請求項86に記載の医薬組成物であって、R7およびR8はそれらが結合する炭素と一緒になって3ないし10員環を形成し、
ここで該3ないし10員環は場合により(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、アミドまたは−Ry−ポリマーから選択される1ないし4個の基で置換されており、
ここでRyは(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、−O(O)C−(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキル−COOH、(C3〜C10)シクロアルキル−COOH、−(O)CH3、−OH、またはアミドから選択される、
である請求項86に記載の前記医薬組成物。 - 環は6員環である、請求項109に記載の医薬組成物。
- 6員環は芳香族である、請求項110に記載の医薬組成物。
- 6員環はポリマーに結合している、請求項110に記載の医薬組成物。
- ポリマーは架橋されている、請求項112に記載の医薬組成物。
- ポリマーはエピクロロヒドリンで架橋されている、請求項113に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物に請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてAGE前駆体を結合する方法。
- 哺乳動物に請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において食物
性ジカルボニルを結合する方法。 - 哺乳動物に請求項29に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてAGE前駆体を結合する方法。
- 哺乳動物に請求項29に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において食物性ジカルボニルを結合する方法。
- 哺乳動物に請求項60に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてAGE前駆体を結合する方法。
- 哺乳動物に請求項60に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において食物性ジカルボニルを結合する方法。
- 患者に請求項86に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてAGE前駆体を結合する方法。
- 患者に請求項86に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において食物性ジカルボニルを結合する方法。
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