JP2020031635A - 多能性幹細胞から生成された光受容体および光受容体前駆体 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、特許法§119(e)の下、「多能性幹細胞から生成された光受容体および光受容体前駆体」との表題の2013年3月15日に出願された米国仮出願第61/793,168号(この全体の内容は、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
Exp. Eye Res. 8巻(2号):234〜241頁、2007年)、H1ヒト胚性幹細胞株からの、神経節細胞、アマクリン細胞、光受容体(ここで、総細胞の0.01%が、S−オプシンまたはロドプシンを発現した)、双極細胞および水平細胞を含む網膜前駆細胞の生成(Lambaら Proc. Natl. Acad. Sci.
10巻(34号):12769〜12774頁、2006年)ならびに網膜前駆細胞を生成するためのヒト線維芽細胞からの人工多能性幹細胞(iPS)の誘導(Lambaら
PLoS ONE 5巻(1号):e8763頁.doi:10.1371/journal.pone.0008763)を記載した。これらのアプローチには、植え込みのための光受容体前駆細胞または光受容体細胞の均一集団を生成したものは存在しなかった。これらのアプローチには、in vivoでの杆体または錐体機能(例えば、視力における改善を付与することによって検出可能)を示した光受容体前駆細胞または光受容体細胞の均一集団を生成したものは存在しなかった。光受容体および光受容体前駆体が単離され得るドナー由来組織(例えば、屍体、胎仔組織および生動物)の供給は、限定的である。幹細胞は、in vitroで無制限に繁殖および拡大増殖され得、ヒト治療のための非ドナー由来細胞の潜在的に無尽蔵の供給源を提供する。光受容体前駆体または光受容体の均一集団への幹細胞の分化は、移植および網膜疾患の処置のための非ドナー由来細胞の豊富な供給を提供し得る。
(b)接着条件下で、好ましくは、マトリックス(例えば、生体材料足場)上で、培養物中の細胞の大部分がPAX6+、CHX10+およびSOX2−として特徴付けられる網膜神経前駆細胞になるまで、神経分化培地中でこれらの細胞球を培養するステップ;
(c)その後、これらの網膜神経前駆細胞が個々の細胞球を形成するのに十分な期間にわたって、低接着条件または非接着条件の間で培養条件を1または複数回交互に繰り返し、次いで、接着条件下で細胞球を含む網膜神経前駆細胞を培養するステップであって、交互に繰り返す培養条件が、これらの細胞の大部分が光受容体前駆細胞になるまで継続され
る、ステップ。
多能性幹細胞供給源、例えば、OCT4、アルカリホスファターゼ、SOX2、SSEA−3、SSEA−4、TRA−1−60およびTRA−1−80を発現する多能性幹細胞(例えば、胚性幹(ES)細胞株または誘導多能性幹(iPS)細胞株であるがこれらに限定されない)から、さらにいっそう好ましくは共通の多能性幹細胞供給源から、分化する。
0単位/mlの濃度のペニシリンおよび任意選択で約0〜100μg/mlの濃度のストレプトマイシン、さらには任意選択で約100単位/mlの濃度のペニシリンおよび任意選択で約100μg/mlの濃度のストレプトマイシンが、含まれ得る。
れる方法に従って生成される光受容体前駆細胞を含む組成物を提供する。別の一態様では、本開示は、任意選択でヒトである光受容体前駆細胞を含む組成物を提供する。
る方法に関する。本発明の方法でフィーダー系を置き換えることで、例えば、75%〜100%または85%〜95%の、より高い均一性の光受容体細胞を生成する。無フィーダー幹細胞の分化は、外因性誘導因子の導入の非存在下でも生じ得、これは、先行技術を超えた実質的な改善である。しかし、ノギンの任意選択の添加は、幹細胞の分化を加速し得るが、分化を生じさせるために必要というわけではない。得られた光受容体前駆細胞は、免疫細胞化学的にPAX6陽性(PAX6(+))およびCHX10陰性(CHX10(−))として、独自に特徴付けられる。
胞)からin vitroで光受容体細胞(PRC)および光受容体前駆細胞(PRPC)を生成することを企図する。
的に添加された薬剤、例えば、周囲の培地中に存在する分化因子を全てが受けるわけではない可能性があり、これは、EBの発生の間に、種々の分化事象および決定を生じ得る。
、少なくとも95%純粋である、または約85%〜95%純粋である、細胞の調製物(例えば、細胞を含む組成物)を指す。例えば、純度のレベルは、例えば、PRのマーカー(本出願において同定されるマーカーまたは当技術分野で公知の他のマーカーを含む)などの1種または複数のマーカーを発現する細胞または発現しない細胞を検出することによって、調製物中の細胞の総数に対する、上記1種または複数のマーカーを発現する、調製物中の細胞の割合を決定することによって、定量され得る。任意選択で、非PR細胞を示すマーカーの発現もまた検出され得、それによって、これらの細胞の検出および/または定量を促進する。利用され得る例示的な方法には、蛍光活性化細胞選別(FACS)、免疫組織化学、in situハイブリダイゼーションおよび当技術分野で公知の他の適切な方法が含まれるがこれらに限定されない。任意選択で、純度の決定は、調製物中に存在する非生存細胞を無視して実施され得る。
Single Blastomeres」Nature 444巻:481〜485頁中に以前に記載された。本発明の例示的な実施形態に従って使用されるヒトES細胞は、GMP標準に従って誘導および維持され得る。
の卵割球から生成され得る。かかる細胞株の例には、NED1、NED2、NED3、NED4、NED5およびNED7が含まれる。使用され得る例示的なヒト胚性幹細胞株は、MA09細胞である。MA09細胞の単離および調製は、Klimanskayaら(2006年)「Human Embryonic Stem Cell lines Derived from Single Blastomeres.」Nature 444巻:481〜485頁中に以前に記載されている。Chungら、2008年、Cell Stem Cell、2巻:113頁もまた参照のこと。これらの株は全て、胚破壊なしに生成されたものである。
胞型)中に所望の因子を送達するために、遺伝子改変または他の方法で改変され得る。
て)引き起こすことによって、再プログラミングされ得る。再プログラミング因子は、Oct3/4、Sox2、NANOG、Lin28、c MycおよびKlf4から選択され得る。再プログラミング因子の発現は、体細胞を、再プログラミング因子の発現を誘発する少なくとも1種の薬剤、例えば有機小分子薬剤と接触させることによって誘発され得る。
aら、Nature、505巻:676〜680頁、2014年に対して参照がなされ得る。
は予防することが含まれる。
2001年;23巻(4〜5号):268〜76頁;Baumerら、Development. 2003年7月;130巻(13号):2903〜15頁、Swaroopら、Nat Rev Neurosci. 2010年8月;11巻(8号):563〜76頁、AgathocleousおよびHarris、Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2009年.25巻:45〜69頁を参照のこと)。これらのマーカー識別子は、文献中および当技術分野において、特に、光受容体、杆体、錐体、光受容体分化、光受容体前駆体、神経分化、神経幹細胞、多能性幹細胞および文脈によって示される他の分野に関連する文献を含み得る、これらの遺伝子識別子が本明細書で列挙される文脈に関連する分野において、一般に使用される。さらに、これらのマーカーは、例えば、文脈が他を示す場合を除き、一般にはヒトである。これらの細胞マーカーは、当業者に周知の技術である、従来の免疫細胞化学的方法または従来のPCR法を使用して同定され得る。
コース、ペニシリン、ストレプトマイシン、GlutaMAX(商標)、N2サプリメント、B27サプリメント(例えば、処方番号080085−SA)を任意選択で含み得る光受容体分化培地(Invitrogen)の利用とが、光受容体細胞への光受容体前駆細胞生成に利用される。例えば、この光受容体分化培地は、例えば、上述の培地中に存在する量で、または異なるもしくはより多い量で、甲状腺ホルモンを含み得る。例えば、この培地は、外因的に添加された甲状腺ホルモンを含み得る。例示的な実施形態では、この光受容体分化培地は、1種、2種、または3種全てのBDNF、CNTFおよびDATP、例えば、BDNF、CNTF、DATP、BDNFおよびCNTF、CNTFおよびDATP、BDNFおよびDATP、またはBDNF、CNTFおよびDATPの3種全てを含み得、この培地は、任意選択でNeurobasal培地を含み得、および/または任意選択で甲状腺ホルモンを含み得る。
または強くTuj1+の細胞を精製もしくは除去するステップ、および/または強くTuj1−の細胞(例えば、低いレベルではあっても検出可能なその発現を欠く細胞)を精製もしくは除去するステップ、およびこれらの集団のうちの一方もしくはもう一方を用いて引き続く方法ステップを進めるステップを含み得る。一実施形態では、ノギンは、EFPCからRNPCへの分化を加速するために添加される。RNPCへの分化は、Neurobasal培地(Invitrogen)、D−グルコース、ペニシリン、ストレプトマイシン、GlutaMAX(商標)、N2サプリメント、B27サプリメントおよびMEM非必須アミノ酸溶液を含み得る神経分化培地中で生じる。ノギンは、5〜100μg/mlの最終濃度で添加され得る。
スクリーニングアッセイ
本発明は、網膜前駆細胞の分化をモジュレートする種々の薬剤をスクリーニングするための方法を提供する。この方法は、培養物中で網膜前駆細胞から生成される成熟光受容体を支持および/またはレスキューする治療剤を発見するためにも使用され得る。本発明の目的のために、「薬剤」は、生物学的もしくは化学的化合物、例えば単純または複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質(例えば、抗体)、ポリヌクレオチド(例えば
、アンチセンス)またはリボザイムを含むがこれらに限定されない意図である。無数の化合物、例えば、ポリマー、例えばポリペプチドおよびポリヌクレオチド、ならびに種々のコア構造に基づく合成有機化合物が合成され得、これらもまた、用語「薬剤」中に含まれる。さらに、種々の天然供給源、例えば、植物または動物の抽出物が、スクリーニングのための化合物などを提供し得る。常に明確に述べているわけではないが、この薬剤は、単独で、または本発明のスクリーニングによって同定された薬剤と同じもしくは異なる生物学的活性を有する別の薬剤と組み合わせて使用されることを理解すべきである。
これらの光受容体前駆細胞、および任意選択でそれらから分化した光受容体細胞は、神経感覚網膜構造を生成するために使用され得る。例えば、本発明は、網膜色素上皮(RPE)細胞および光受容体細胞(または光受容体前駆細胞)から構成される多層細胞構造の生成を企図する。これらの構造は、疾患についてのモデルとして薬物スクリーニングのために、または医薬調製物としてもしくは医薬調製物中で、使用され得る。後者の場合、この医薬調製物は、RPE−光受容体移植片であり得、これは、「パッチ」などの移植され得る生体適合性固体支持体またはマトリックス(好ましくは、生物吸収性マトリックスまたは支持体)上に配置され得る。
、例えばパリレンN、パリレンD、パリレン−C、パリレンAF−4、パリレンSF、パリレンHT、パリレンVT−4およびパリレンCFであり、最も好ましくはパリレン−Cである。
本発明は、この処置を必要とする患者において光受容体細胞を置き換えまたは修復するための方法もまた提供し、この方法は、本発明の光受容体前駆細胞もしくはそれらから誘導された光受容体、またはそれらの組合せを含む医薬調製物を、患者に投与するステップを含む。本明細書に記載されるように、この医薬調製物は、in vitroで移植可能な組織へと形成される細胞の懸濁物または細胞であり得る。多くの場合、これらの細胞は、罹患したまたは変性した網膜の網膜下空間に投与される。しかし、本発明の光受容体前駆細胞は、神経保護効果もまた有するので、これらの細胞は、局所的にではあるが、網膜の外側(例えば、硝子体中)に、または身体の他の部分へのデポーもしくは全身性送達によって、投与され得る。
かでも、視覚系に影響を与える種々の加齢性疾患が含まれる。かかる疾患は、若年動物においてよりも高齢動物において、より高い尤度および/または頻度で生じる。例えば、神経感覚網膜層を含む視覚系に影響を与え得、その変質を引き起こし得る疾患の例は、種々の形態の網膜炎、視神経炎、黄斑変性症、増殖性もしくは非増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、進行性網膜萎縮症、進行性網膜変性症、突発性後天性網膜変性症、免疫媒介性網膜症、網膜異形成、脈絡網膜炎、網膜虚血、網膜出血(網膜前、網膜内および/または網膜下)、高血圧性網膜症、網膜炎症、網膜浮腫、網膜芽細胞腫または網膜色素変性症である。
。
状態は、AMDと分類される場合が多い。時折、視覚喪失の発症前のステップは、患者が特徴的ドルーゼンおよび関連する家族歴を有する場合、AMDと分類されてきた。
Cell Transplantation, Gene Therapy, and
Cellular Immunotherapy、G. MorstynおよびW. Sheridan編、Cambridge University Press、1996年を参照されたい。細胞性賦形剤および組成物の任意の付随する要素の選択は、投与に使用される経路およびデバイスに従って適合される。これらの細胞は、注射、カテーテルなどによって導入され得る。これらの細胞は、液体窒素温度で凍結され得、長期間にわたって貯蔵され得、解凍の際に使用が可能である。凍結される場合、これらの細胞は、通常、10% DMSO、50% FCS、40% RPMI 1640培地中に貯蔵される。
。かかる組成物は、移植される細胞をさらに含み得る。
PRPCまたは光受容体細胞は、薬学的に許容される担体と共に製剤化され得る。例えば、PRPCまたは光受容体細胞は、単独で、または医薬製剤の成分として、投与され得る。対象化合物は、薬における使用のために、任意の簡便な方法で投与のために製剤化され得る。投与に適切な医薬調製物は、1種または複数の薬学的に許容される無菌等張水性または非水性溶液(例えば、平衡塩類溶液(BSS))、分散物、懸濁物もしくは乳濁物、または使用の直前に無菌の注射可能な溶液もしくは分散物へと再構成され得る無菌粉末と組み合わせて、PRPCまたは光受容体細胞を含み得、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、溶質または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る。例示的な医薬調製物は、ALCON(登録商標)BSS PLUS(登録商標)(水中、各1mL中に、塩化ナトリウム7.14mg、塩化カリウム0.38mg、塩化カルシウム二水和物0.154mg、塩化マグネシウム六水和物0.2mg、リン酸水素二ナトリウム0.42mg、炭酸水素ナトリウム2.1mg、デキストロース0.92mg、グルタチオンジスルフィド(酸化型グルタチオン)0.184mg、塩酸および/または水酸化ナトリウム(pHをおよそ7.4に調節するため)を含む平衡塩類溶液)と組み合わせて、PRPCまたは光受容体細胞を含む。
を培養することによって調製され得、この基材上に、細胞が接着し、培養温度で増殖し、次いで、温度シフトの際に、この表面特徴は変更されて、細胞の培養されたシートの放出を引き起こす(例えば、下限臨界溶液温度(LCST)を下回るまで冷却することによって)(その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる、da Silvaら、Trends Biotechnol. 2007年12月;25巻(12号):577〜83頁;Hsiueら、Transplantation. 2006年2月15日;81巻(3号):473〜6頁;Ide, T.ら(2006年);Biomaterials 27巻、607〜614頁、Sumide, T.ら(2005年)、FASEB
J. 20巻、392〜394頁;Nishida, K.ら(2004年)、Transplantation 77巻、379〜385頁;およびNishida, K.ら(2004年)、N. Engl. J. Med. 351巻、1187〜1196頁を参照のこと)。例えば、移植に適切な基材上でこれらの細胞を培養すること、または別の基材(例えば、熱応答性ポリマー)から移植に適切な基材上にこれらの細胞を放出することによって調製される細胞のシートは、移植に適切な基材、例えば、宿主生物中にこのシートが移植される場合にin vivoで溶解し得る基材に対して接着性であり得る。移植に潜在的に適切な例示的な基材は、ゼラチンを含み得る(Hsiueら、上記を参照のこと)。移植に適切であり得る代替的な基材には、フィブリンベースのマトリックスなどが含まれる。細胞のシートは、網膜変性症の疾患の予防または処置のための医薬の製造において使用され得る。PRPCSまたは光受容体細胞のシートは、それを必要とする対象の眼中への導入のために製剤化され得る。例えば、細胞のシートは、PRPCSまたは光受容体細胞のシートの移植と共に、中心窩下膜切除術によってそれを必要とする眼中に導入され得るか、または中心窩下膜切除術後の移植のための医薬の製造のために使用され得る。
20、30、40、50、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190もしくは200μL、またはそれ超であり得る。
光受容体前駆細胞の生成
ヒト胚性幹細胞を、Matrigel(商標)(Engelbreth−Holm−Swarm(EHS)マウス肉腫細胞由来の可溶性調製物、BD Biosciences)表面上でmTESR1培地(Stem Cell Technology)中で無フィーダー条件下で培養した。80〜90%コンフルエンスになったところで、細胞を継代または凍結した。幹細胞の継代を、酵素的(ディスパーゼ)または非酵素的(EDTAベースの細胞解離緩衝液、Invitrogen)技術を使用して実施した。
眼野前駆体(EFPC):7〜30日/65%〜98%純度
網膜神経前駆体(RNPC):21〜45日/70%〜95%純度
杆体光受容体および錐体光受容体の両方になることが可能な光受容体前駆体(PhRP):1〜4カ月/85%〜95%純度
杆体光受容体(錐体光受容体ではなく)になるその能力における喪失を有するまたは低減を経験したと考えられる光受容体前駆体(PhRP):5〜12カ月/85%〜95%純度。
N2:1%(100mlの培地当たり1mlのN2)
B27:0.2%(100ml当たり0.2mlのb27)
ヒトインスリン:20μg/ml(N2によって補充された5μg/mlのインスリンに加えて)。インスリンの最終濃度は25μg/mlであった。
た。細胞コロニーは、ND培地中で増殖し続けた。縁の細胞は、平らで大きくなったが、中心部の細胞は、より小さく、コンパクトな細胞クラスターを形成した(図2B)。14日目ごろに、コロニーの中心に位置した細胞は、ロゼット様構造を形成し始めた(図2C)。21日目に、これらの細胞の90%超が、免疫染色およびフローサイトメトリーによって明らかなように、PAX6およびRX1を同時発現した(図3A〜3B)。免疫染色によって、細胞は、ネスチンおよびSOX2について陽性であった(図3C〜3D)。細胞は、ES細胞マーカー(具体的にはOCT4)および網膜神経前駆体マーカー(具体的にはCHX10)について陰性であった。RT−PCRによって、細胞は、眼野転写因子:PAX6、RX1、LHX2、SIX3、SIX6、TBX3およびSOX2を発現した(図3E)。これらの結果は、これらの細胞が眼野前駆細胞であったことを示している。
2のステップを交互に繰り返し、細胞を、3カ月目の最後まで、そのように維持した。
光受容体前駆細胞の分化:レチノイン酸およびタウリンによる細胞処理。
よび100μM(または任意選択で20〜500μM)のタウリンを補充したND培地。培養培地の半分を、2日毎に交換した。
ヒトESC由来網膜神経前駆体の凍結保存。
シュタルガルト黄斑ジストロフィー動物モデルにおける動物研究。
波の両方の暗順応ERG振幅の顕著な増加によって明らかな、杆体光受容体機能の顕著な改善を示した(図8)。光受容体前駆体ならびにレチノイン酸およびタウリン処理した光受容体前駆体の尾部静脈注射を受けたマウスは、a波およびb波の両方の暗順応ERG振幅の顕著な増加によって明らかな、杆体光受容体機能の顕著な改善を示した(図9)。
色覚障害(色覚異常)の動物モデルおよび夜間視力の改善
実施例1または実施例2に記載した方法に従って生成した細胞を、色覚障害(色覚異常)のマウス、ヒツジ、および/またはイヌモデルにおいて試験する。以下のモデルを使用する:
マウス:(1)cpfl5マウス:CNGA3変異を有する、色覚障害の天然に存在するマウスモデル;(2)CNGA3ノックアウトマウス;(3)GNAT2cpfl3マウス:GNAT2に関連する変異;(4)PDE6C−cpfl1:pde6cに関連する変異。
イヌ:CNGA3中の変異について2種の天然に存在するイヌが同定されている:エスキモー犬およびジャーマン・ショートヘアード・ポインターにおける常染色体劣性イヌ錐体変性。
光受容体変性ラットモデル、Royal College of Surgeons(RCS)ラットにおける動物研究。
て単一細胞へと解離させた。細胞を、PBS緩衝液中に再懸濁した。
Claims (38)
- 光受容体前駆細胞の実質的に純粋な調製物であって、
複数の光受容体前駆細胞、および
前記光受容体前駆細胞の生存度を維持するのに適切な培地
を含み、
前記調製物中の前記細胞の90%超が、免疫細胞化学的にPAX6+およびCHX10−であり、qPCRによって検出されるMASH1についてmRNA転写物陽性である、調製物。 - 光受容体前駆細胞の調製物であって、
少なくとも50パーセントの光受容体前駆細胞を含む複数の細胞、および
前記光受容体前駆細胞の生存度を維持するのに適切な培地
を含み、
前記光受容体前駆細胞が、免疫細胞化学的にPAX6(+)およびCHX10(−)であり、qPCRによって検出されるMASH1についてmRNA転写物陽性である、調製物。 - 光受容体前駆細胞の調製物であって、
多能性幹細胞、網膜神経節細胞、成熟光受容体および/またはアマクリン細胞を実質的に含まない複数の光受容体前駆細胞;ならびに
前記光受容体前駆細胞の生存度を維持するのに適切な培地
を含み、
前記光受容体前駆細胞が、免疫細胞化学的にPAX6(+)およびCHX10(−)であり、qPCRによって検出されるMASH1についてmRNA転写物陽性である、調製物。 - 哺乳動物患者における使用に適切な光受容体前駆細胞の医薬調製物であって、
(a)複数の光受容体前駆細胞であって、前記調製物中の前記細胞の90%超が、免疫細胞化学的にPAX6+およびCHX10−であり、qPCRによって検出されるMASH1についてmRNA転写物陽性である、複数の光受容体前駆細胞;ならびに
(b)哺乳動物患者中への移植のために前記光受容体前駆細胞の生存度を維持するための薬学的に許容される担体
を含む、医薬調製物。 - 少なくとも109の光受容体前駆細胞(PRPC)を含む低温細胞調製物であって、
(a)複数の光受容体前駆細胞であって、前記調製物中の前記細胞の90%超が、免疫細胞化学的にPAX6+およびCHX10−であり、qPCRによって検出されるMASH1についてmRNA転写物陽性である、複数の光受容体前駆細胞;ならびに
(b)解凍の際の前記光受容体前駆細胞の生存度と適合性の凍結保存系
を含む、低温細胞調製物。 - 前記光受容体前駆細胞が、多能性幹細胞から誘導される、請求項1から5のいずれか一項に記載の調製物。
- 多能性幹細胞が、ヒト胚性幹細胞および人工多能性幹細胞からなる群より選択される、請求項6に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞がヒト細胞である、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞の大部分が、qPCRによって検出されるNr2e3、Trβ2、RORβおよびNROについてmRNA転写物陽性である、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞が、網膜神経前駆細胞と比較して、分泌されたタンパク質のイムノアッセイまたはqPCRによるmRNA転写物レベルによって検出されるuPA、テネイシン−C、CXCL16、CX3CL1およびキチナーゼ3様−1から選択される1種または複数のマーカーを、少なくとも2倍多く発現する、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞が、細胞培養物中で少なくとも20回の集団倍加を起こす複製能力を有し、前記細胞の25パーセント未満が、20回目の倍加までに、細胞死を起こす、老化する、または表現型的に光受容体でない細胞へと分化する、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞が、それぞれグリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼのタンパク質またはmRNAレベルよりも少なくとも25パーセント少ない、トランスフェリンタンパク質およびまたはトランスフェリンmRNAレベルを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞は、HLAが遺伝子型的に同一である、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞がゲノム的に同一である、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞が、8kbよりも長い平均末端制限断片長(TRF)を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞が、胎仔由来光受容体と比較して、統計的に有意な減少した含量および/または酵素活性の、(i)細胞周期調節および細胞加齢、(ii)細胞エネルギーおよび/または脂質代謝、ならびに(iii)アポトーシスのうちの1つまたは複数に関与するタンパク質を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞が、胎仔由来光受容体と比較して、統計的に有意な増加した含量および/または酵素活性の、細胞骨格構造およびそれに関連する細胞動態に関与するタンパク質を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- ヒト患者への投与に適切である、請求項4に記載の調製物。
- 非ヒト獣医学的患者への投与に適切である、請求項4に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞が、共通の多能性幹細胞供給源から分化する、請求項6または7に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞の生存度を維持するのに適切な前記培地が、ヒト患者における注射に適切な、培養培地、凍結保存剤および生体適合性注射媒体からなる群より選択される、請求項1に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞が、杆体および錐体の両方へと分化する可塑性を維持する、前記
請求項のいずれか一項に記載の調製物。 - 前記光受容体前駆細胞が、ELOVL4−TG2マウスの網膜下空間中に移植された場合に、外顆粒層へと遊走し、前記ELOVL4−TG2マウスにおいて暗順応および明順応ERG応答を改善する、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 発熱物質およびマイコゲンを含まない、請求項4に記載の医薬調製物。
- 前記光受容体前駆細胞が、食作用活性を有し、単離された光受容体外節、pHrodo(商標)Red E.coli BioParticlesまたはそれらの両方を貪食する能力を任意選択で有する、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 前記光受容体前駆細胞が、1種または複数の神経保護因子を分泌する、前記請求項のいずれか一項に記載の調製物。
- 多能性幹細胞由来光受容体細胞の実質的に純粋な調製物であって、
(a)多能性幹細胞由来光受容体細胞であって、前記細胞の90%超が、免疫細胞化学的にPAX6+、CHX10−であり、ロドプシン+および/またはオプシン+である、多能性幹細胞由来光受容体細胞;ならびに
(b)前記幹細胞由来光受容体細胞の生存度を維持するのに適切な培地
を含む、調製物。 - 哺乳動物患者における使用に適切な光受容体の医薬調製物であって、
(a)多能性幹細胞由来光受容体細胞であって、前記細胞の90%超が、免疫細胞化学的にPAX6+、CHX10−であり、ロドプシン+および/またはオプシン+である、多能性幹細胞由来光受容体細胞;ならびに
(b)哺乳動物患者中への移植のために前記光受容体細胞の生存度を維持するための薬学的に許容される担体
を含む、医薬調製物。 - 患者における光受容体の喪失によって引き起こされる疾患または障害を処置する方法であって、請求項4に記載の光受容体前駆細胞の医薬調製物もしくは請求項28に記載の光受容体細胞の医薬調製物またはそれらの両方を投与するステップを含む、方法。
- 細胞の前記調製物が、前記患者の網膜下空間中に注射される、請求項29に記載の方法。
- 光受容体前駆細胞を生成する方法であって、
個々の細胞球を形成するのに十分な期間にわたって低接着条件または非接着条件との間を交互に繰り返す培養条件下で、次いで接着条件下で眼野前駆細胞を培養するステップ
を含み、
前記培養条件を交互に繰り返すことが、前記細胞の大部分が光受容体前駆細胞になるまで継続され、前記光受容体前駆細胞が、PAX6(+)およびCHX10(−)として特徴付けられ、前記光受容体前駆細胞が、レチノイン酸での処理の際に光受容体細胞へと分化する、方法。 - 光受容体前駆細胞を生成する方法であって、
(a)細胞クラスターが個々の細胞球を形成するのに十分な期間にわたって、神経分化培地中で、好ましくは細胞クラスターとして、好ましくは低接着条件または非接着条件下で眼野前駆細胞を培養するステップであって、前記眼野前駆細胞は、免疫染色および/ま
たはフローサイトメトリーによって決定されるPAX6(+)およびRX1(+)およびOCT4(−)およびNANOG(−)として特徴付けられ、好ましくは、SIX3(+)、SIX6(+)、LHX2(+)、TBX3(+)、SOX2(+)およびネスチン+としても特徴付けられる、ステップ;
(b)接着条件下で、好ましくは、ゼラチン、アルギネート、1型コラーゲン、Matrigel(商標)、ポリグリコリド、コラーゲン、フィブリンまたは自己組織化ペプチドなどの生体材料足場上で、培養物中の細胞の大部分がPAX6(+)、CHX10(+)およびSOX2(−)として特徴付けられる網膜神経前駆細胞になるまで、神経分化培地中で前記細胞球を培養するステップ;
(c)その後、前記網膜神経前駆細胞が個々の細胞球を形成するのに十分な期間にわたって、低接着条件または非接着条件の間で培養条件を1回または複数回交互に繰り返し、次いで、接着条件下で細胞球を含む前記網膜神経前駆細胞を培養するステップであって、前記培養条件を交互に繰り返すことが、前記細胞の大部分が光受容体前駆細胞になるまで継続され、前記光受容体前駆細胞が、PAX6(+)およびCHX10(−)として特徴付けられ、好ましくは、qPCRによって検出されるMash1、Nr2e3、Trβ2、RORβおよびNROについてmRNA転写物陽性としても特徴付けられ、前記光受容体前駆細胞が、レチノイン酸での処理の際に光受容体細胞へと分化する、ステップ
を含む、方法。 - 前記光受容体前駆細胞が、多能性幹細胞から誘導される、請求項29から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多能性幹細胞が、胚性幹細胞または人工多能性幹細胞であり、任意選択でヒト胚性幹細胞またはヒト人工多能性幹細胞である、請求項33に記載の方法。
- 多能性幹細胞を実質的に含まない前記光受容体前駆細胞が提供される、請求項33または34に記載の方法。
- 前記光受容体前駆細胞が、他の細胞型に対して、少なくとも50%純粋、少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも95%、少なくとも99%または約100%純粋である、請求項29から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記光受容体前駆細胞を凍結保存するさらなるステップを含む、請求項29から36のいずれか一項に記載の方法。
- 多能性幹細胞由来光受容体前駆細胞の実質的に純粋な培養物を調製するための方法であって、
(a)無フィーダー系において多能性幹細胞を培養して、1つまたは複数の眼野前駆細胞を生成するステップ;
(b)前記1つまたは複数の眼野前駆細胞を培養して、PAX6+およびCHX10+である網膜神経前駆細胞を生成するステップ;
(c)前記網膜神経前駆細胞を培養して、PAX6+およびCHX10−である光受容体前駆細胞(PRPC)を生成するステップ
を含む、方法。
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