JP2020018632A - 生体組織修復剤 - Google Patents
生体組織修復剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020018632A JP2020018632A JP2018145313A JP2018145313A JP2020018632A JP 2020018632 A JP2020018632 A JP 2020018632A JP 2018145313 A JP2018145313 A JP 2018145313A JP 2018145313 A JP2018145313 A JP 2018145313A JP 2020018632 A JP2020018632 A JP 2020018632A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- plga
- gel
- lactide
- tissue repair
- poly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Description
項1. ゲル化剤及び粘土鉱物を含み、且つ細胞及び/又は薬物を含まない複合材料からなる、生体組織修復剤。
項2. 前記ゲル化剤が、生分解性を有するポリマーである、項1に記載の生体組織修復剤。
項3. 前記ゲル化剤が、温度応答性ゲル化特性を有するポリマーである、項1又は2に記載の生体組織修復剤。
項4. 前記温度応答性ゲル化特性を有するポリマーが、2つの疎水性ブロックAと1つの親水性ブロックBを有するABA型トリブロック共重合体である、項3に記載の生体組織修復剤。
項5. 前記疎水性ブロックAが、ポリ(L-ラクチド)、ポリ(D-ラクチド)、ポリ(DL-ラクチド)、ポリグリコリド、ポリ(L-ラクチド‐random‐グリコリド)、ポリ(D-ラクチド‐random‐グリコリド)、及びポリ(DL-ラクチド‐random‐グリコリド)よりなる群から選択される少なくとも1種である、項4に記載の生体組織修復剤。
項6. 前記疎水性ブロックAが、ポリ(L-ラクチド‐random‐グリコリド)、ポリ(D-ラクチド‐random‐グリコリド)、及びポリ(DL-ラクチド‐random‐グリコリド)よりなる群から選択される少なくとも1種であり、且つ前記親水性ブロックBが、ポリエチレングリコールである、項4又は5に記載の生体組織修復剤。
項7. 前記粘土鉱物が、ナノシート構造を有する層状の粘土鉱物である、項1〜6のいずれかに記載の生体組織修復剤。
項8. 前記ナノシート構造を有する層状の粘土鉱物が、合成ヘクトライトである、項7に記載の生体組織修復剤。
項9. 損傷又は欠損した上皮組織及び/又は上皮組織に隣接する結合組織、或は筋組織に適用される、項1〜8のいずれかに記載の生体組織修復剤。
本発明の生体組織修復剤において、ゲル化剤は、投与されると生体内で徐々に分解され、ホスト由来の細胞外マトリクス成分や増殖因子に置き換えられることにより、細胞外微小環境が構築される。
本発明の生体組織修復剤において、粘土鉱物は、生体内で徐々に分解されるゲル化剤と置き換わるホスト由来の細胞外マトリクス成分や増殖因子を保持する役割を果たし、細胞外微小環境の構築に寄与する。
本発明の生体組織修復剤において、ゲル化剤と粘土鉱物の比率としては、例えば、ゲル化剤100重量部当たり、粘土鉱物が1〜500重量部、好ましくは5〜200重量部、更に好ましくは10〜100重量部が挙げられる。
本発明の生体組織修復剤は、細胞及び/又は薬物を含まない点が一つの特徴になっている。従来の生体組織修復剤は、細胞や薬物を含有させ、投与された細胞による組織再建や薬物による薬効に基づいて、損傷した組織の再生が促されるように設計されているが、本発明の生体組織修復剤では、損傷した組織においてゲルの構成成分がゲル化剤からホスト由来の細胞外マトリクス成分や増殖因子に置き換えられ、組織再生を促すホスト由来の細胞が定着することにより、損傷した組織の再生が促されるようになっているので、細胞や薬物を含有させなくとも、損傷した生体組織の修復が可能になっている。
本発明の生体組織修復剤は、液状(ゾル状)又はハイドロゲル状で提供される場合には、基材として水が含まれる。この場合、水の濃度は、ゲル化剤、粘土鉱物、及び必要に応じて配合される添加剤以外の残部になる。
本発明の生体組織修復剤において、ゲル化剤が温度応答性ゲル化特性を有するポリマーである場合、本発明の生体組織修復剤は、ゲル化剤、粘土鉱物、及び水を含むゾル状の複合体として提供される。当該ゾル状の複合体は、損傷した組織に投与されると、体温によって応答しゲル状に変化する。本発明の生体組織修復剤がゾル状の複合体として提供される場合、当該ゾル状の複合体におけるゲル化剤(温度応答性ゲル化特性を有するポリマー)及び粘土鉱物の濃度については、使用する各成分の種類、呈させる粘度、取り扱い性等の観点から適宜設定すればよいが、ゲル化剤(温度応答性ゲル化特性を有するポリマー)の濃度としては、例えば0.3〜20.0重量%、好ましくは0.5〜15.0重量%、更に好ましくは1.0〜10.0重量%が挙げられ、粘土鉱物の濃度としては、例えば、0.5〜3.0重量%、好ましくは0.6〜2.0重量%、更に好ましくは0.7〜1.5重量%が挙げられる。
本発明の生体組織修復剤は、生体組織の損傷部位や欠損部位に投与し、生体組織の修復を行うために使用される。本発明の生体組織修復剤を損傷又は欠損した組織に適用すると、患部に定着したゲル状の複合体中のゲル化剤が徐々に加水分解されると共に、細胞外マトリクス成分や増殖因子がゲル状の複合体中に吸着保持されて集積し、組織再生を担うホスト由来の細胞の足場が形成され、ホスト由来の細胞による組織再生が効率的に行われる。
表1に示す所定量のポリエチレングリコール、DL-ラクチド、及びグリコリドを乳鉢で均一な粉末状になるまで混合した後、ナス型フラスコに移し、攪拌子を入れて表1に示す所定量の2-エチルヘキサン酸すず(II)を攪拌子に乗せるように加えた。その後、初めの30分間は5分毎に窒素置換を行い、その後減圧乾燥を行った。その後、フラスコ内に窒素ガスを充填し、150℃のオイルバスに浸漬して攪拌させながら6時間重合反応を行った。反応終了後、オイルバスからナス型フラスコをあげて室温まで戻し、クロロホルム10 mLを加えて生成物を溶解させた。次いで、冷却したジエチルエーテルに生成物を滴下し、冷却したまま1時間攪拌して精製を行った。上清を捨て、生成物に含まれるジエチルエーテルが完全に揮発するまで減圧乾燥を行った。1H-NMR(solvent: CDCl3)とGPC (eluent: DMSO, standard: PEG)により、生成したPLGA-PEG-PLGAの分析を行った。
得られたPLGA-PEG-PLGA(P3000)の必要量を秤量し、作製する水溶液と同量のアセトンに溶解させ、その後精製水を加えて10℃以下で超音波照射(30 min)を行った後、アスピレータによりアセトンが完全に揮発するまで減圧乾燥した。得られたPLGA-PEG-PLGA水溶液と所定量の合成ヘクトライト(「Laponite XLG」、ROCKWOOD社製、ナノシート一層の厚み:0.92 nm、平均粒子径:25 nm)を含む溶液を等量ずつ混合しPLGA-PEG-PLGA/LP複合体溶液(ゾル状)を作製した。
所定量(3重量%、5重量%、及び10重量%)のPLGA-PEG-PLGAと、所定量(0.7重量%、0.9重量%、1.1重量%、及び1.4重量%)の合成ヘクトライト(「Laponite XLG」、ROCKWOOD社製、ナノシート一層の厚み:0.92 nm、平均粒子径:25 nm)を含むPLGA-PEG-PLGA/LP複合体溶液(ゾル状)について、10〜40℃でのゲル化特性を評価した。具体的には、各PLGA-PEG-PLGA/LP複合体溶液(ゾル状)200μLをミクロバイアルに入れて、ウォーターバス内に浸漬し、所定の温度(10〜40℃)で2分間静置した。その後、ミクロバイアルを傾斜させ、バイアル内の溶液が流れれば「ゾル(Sol)」、流れなければ「ゲル(Gel)」と判定した。
PLGA-PEG-PLGA/LP複合体溶液(ゾル状)によって形成されたゲル(複合体ゲル)について、水中及び血清を含む細胞培養液中での加水分解挙動を調べるための試験を行った。具体的には、3重量%のPLGA-PEG-PLGA A(P3000)と0.9重量%の合成ヘクトライト(「Laponite XLG」、ROCKWOOD社製、ナノシート一層の厚み:0.92 nm、平均粒子径:25 nm)を含むPLGA-PEG-PLGA(P3000)/LP複合体溶液(ゾル状)350 μLをミクロバイアルに入れて、37℃の恒温槽で5時間静置し、複合体ゲルを形成させた。次いで、複合体ゲルの上に2 mLの10%牛血清含有培地(DMEM/FBS)又は滅菌水を加え、37℃で静置した。所定の日数(1、3、7、14、30日)後に上清を取り除き、ゲルを凍結乾燥した後、乾燥体の重量を測定した。また、GPC(eluent: DMSO, standard: PEG)により、分解したPLGA-PEG-PLGAの分子量分析を行った。また、比較のために、3重量%のPLGA-PEG-PLGA(P3000)のみを含む溶液(ゾル状)を使用してゲル(単独ゲル)を形成させ、前記と同様の試験を行った。
PLGA-PEG-PLGA/LP複合体溶液(ゾル状)によって形成されたゲル(複合体ゲル)について、細胞外マトリクス構成分子に対する吸着能を調べるための試験を行った。具体的には、3重量%のPLGA-PEG-PLGA(P3000)と0.9重量%の合成ヘクトライト(「Laponite XLG」、ROCKWOOD社製、ナノシート一層の厚み:0.92 nm、平均粒子径:25 nm)を含む複合体溶液(ゾル状)150 μLをミクロバイアルに入れ、37℃の恒温槽に5時間静置してゲル(複合体ゲル)を形成させた。そこに、FITCラベル化I型コラーゲン(1 mg/mL)、又はFITCラベル化ヘパリン(1 mg/mL)溶液を1 mL加えて静置した。所定の時間(1、3、5、12、24、48時間)後に上清の蛍光測定を行い、上清中のコラーゲン及びヘパリンの濃度を求めた。更に、48時間後に、上清を全て取り除いて1 mLの純水を加えた。水を加えてから所定の時間 (1、3、5、12、24、48時間) 後に上清の蛍光測定を行い、ゲルから放出されたコラーゲン及びヘパリンの濃度を行った。比較のために、PLGA-PEG-PLGA(P1500)のみを含む水溶液によって形成されたゲル(PLGA-PEG-PLGA単独ゲル)についても、同様の試験を行った。また、合成ヘクトライト(「Laponite XLG」、ROCKWOOD社製、ナノシート一層の厚み:0.92 nm、平均粒子径:25 nm)は、水中で3重量%以上の濃度になるとゲル化するので、当該合成ヘクトライトを3重量%含む水溶液によって形成されたゲル(合成ヘクトライト単独ゲル)についても、同様の試験を行った。
PLGA-PEG-PLGA/LP複合体溶液(ゾル状)によって形成されたゲル(複合体ゲル)について、皮膚損傷治癒効果を評価するための試験を行った。
PLGA-PEG-PLGA/LP複合体溶液(ゾル状)について、筋組織再生効果を評価するための試験を行った。
PLGA-PEG-PLGA//LP複合体溶液(ゾル状)について、血管再生効果を評価するための試験を行った。
Claims (9)
- ゲル化剤及び粘土鉱物を含み、且つ細胞及び/又は薬物を含まない複合材料からなる、生体組織修復剤。
- 前記ゲル化剤が、生分解性を有するポリマーである、請求項1に記載の生体組織修復剤。
- 前記ゲル化剤が、温度応答性ゲル化特性を有するポリマーである、請求項1又は2に記載の生体組織修復剤。
- 前記温度応答性ゲル化特性を有するポリマーが、2つの疎水性ブロックAと1つの親水性ブロックBを有するABA型トリブロック共重合体である、請求項3に記載の生体組織修復剤。
- 前記疎水性ブロックAが、ポリ(L-ラクチド)、ポリ(D-ラクチド)、ポリ(DL-ラクチド)、ポリグリコリド、ポリ(L-ラクチド‐random‐グリコリド)、ポリ(D-ラクチド‐random‐グリコリド)、及びポリ(DL-ラクチド‐random‐グリコリド)よりなる群から選択される少なくとも1種である、請求項4に記載の生体組織修復剤。
- 前記疎水性ブロックAが、ポリ(L-ラクチド‐random‐グリコリド)、ポリ(D-ラクチド‐random‐グリコリド)、及びポリ(DL-ラクチド‐random‐グリコリド)よりなる群から選択される少なくとも1種であり、且つ前記親水性ブロックBが、ポリエチレングリコールである、請求項4又は5に記載の生体組織修復剤。
- 前記粘土鉱物が、ナノシート構造を有する層状の粘土鉱物である、請求項1〜6のいずれかに記載の生体組織修復剤。
- 前記ナノシート構造を有する層状の粘土鉱物が、合成ヘクトライトである、請求項7に記載の生体組織修復剤。
- 損傷又は欠損した上皮組織及び/又は上皮組織に隣接する結合組織、或は筋組織に適用される、請求項1〜8のいずれかに記載の生体組織修復剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018145313A JP7205819B2 (ja) | 2018-08-01 | 2018-08-01 | 生体組織修復剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018145313A JP7205819B2 (ja) | 2018-08-01 | 2018-08-01 | 生体組織修復剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020018632A true JP2020018632A (ja) | 2020-02-06 |
JP7205819B2 JP7205819B2 (ja) | 2023-01-17 |
Family
ID=69589274
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018145313A Active JP7205819B2 (ja) | 2018-08-01 | 2018-08-01 | 生体組織修復剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7205819B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023229187A1 (ko) * | 2022-05-25 | 2023-11-30 | 주식회사 로즈랩 | 친수성 생체적합성 고분자 및 소수성 생체적합성 고분자 공중합체를 포함하는 조직수복용 조성물 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007117275A (ja) * | 2005-10-26 | 2007-05-17 | Kawamura Inst Of Chem Res | 創傷被覆材 |
JP2009501559A (ja) * | 2005-07-15 | 2009-01-22 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 再吸収性ポリエーテルエステル及び医療用インプラントを製造するためのその使用 |
US20090247666A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Industrial Technology Research Institute | Biodegradable copolymer and thermosensitive material |
JP2011057962A (ja) * | 2009-08-11 | 2011-03-24 | Kawamura Inst Of Chem Res | 有機無機複合ヒドロゲルおよびその製造方法 |
JP2015040276A (ja) * | 2013-08-23 | 2015-03-02 | 旭化成株式会社 | 生分解性ポリマーと粘土鉱物とを複合してなるヒドロゲル化剤 |
-
2018
- 2018-08-01 JP JP2018145313A patent/JP7205819B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009501559A (ja) * | 2005-07-15 | 2009-01-22 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 再吸収性ポリエーテルエステル及び医療用インプラントを製造するためのその使用 |
JP2007117275A (ja) * | 2005-10-26 | 2007-05-17 | Kawamura Inst Of Chem Res | 創傷被覆材 |
US20090247666A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Industrial Technology Research Institute | Biodegradable copolymer and thermosensitive material |
JP2011057962A (ja) * | 2009-08-11 | 2011-03-24 | Kawamura Inst Of Chem Res | 有機無機複合ヒドロゲルおよびその製造方法 |
JP2015040276A (ja) * | 2013-08-23 | 2015-03-02 | 旭化成株式会社 | 生分解性ポリマーと粘土鉱物とを複合してなるヒドロゲル化剤 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023229187A1 (ko) * | 2022-05-25 | 2023-11-30 | 주식회사 로즈랩 | 친수성 생체적합성 고분자 및 소수성 생체적합성 고분자 공중합체를 포함하는 조직수복용 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7205819B2 (ja) | 2023-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11590259B2 (en) | Composition and kits for pseudoplastic microgel matrices | |
Zhou et al. | Genipin cross-linked type II collagen/chondroitin sulfate composite hydrogel-like cell delivery system induces differentiation of adipose-derived stem cells and regenerates degenerated nucleus pulposus | |
Zheng et al. | The electrostimulation and scar inhibition effect of chitosan/oxidized hydroxyethyl cellulose/reduced graphene oxide/asiaticoside liposome based hydrogel on peripheral nerve regeneration in vitro | |
JP6997470B2 (ja) | ガロール基で修飾されたヒアルロン酸誘導体を基材とするヒドロゲルおよびその用途 | |
CN106999635B (zh) | 软骨修复用移植物支架及其制造方法 | |
AU2010314994B2 (en) | Fragmented hydrogels | |
Liu et al. | Regulation of the inflammatory cycle by a controllable release hydrogel for eliminating postoperative inflammation after discectomy | |
Guo et al. | Hyaluronic acid-based interpenetrating network hydrogel as a cell carrier for nucleus pulposus repair | |
AU2010303414B2 (en) | Methods and compositions for skin regeneration | |
WO2020086941A1 (en) | Biogum and botanical gum hydrogel bioinks for the physiological 3d bioprinting of tissue constructs for in vitro culture and transplantation | |
ES2952613T3 (es) | Sistema de sustitución de tejidos diseñado | |
Coluccino et al. | Bioactive TGF-β1/HA alginate-based scaffolds for osteochondral tissue repair: design, realization and multilevel characterization | |
Iannitti et al. | A new highly viscoelastic hyaluronic acid gel: rheological properties, biocompatibility and clinical investigation in esthetic and restorative surgery | |
Wang et al. | An injectable and self-strengthening nanogel encapsuled hydrogel gene delivery system promotes degenerative nucleus pulposus repair | |
Wang et al. | Quercetin-based composite hydrogel promotes muscle tissue regeneration through macrophage polarization and oxidative stress attenuation | |
Jarrah et al. | Alginate hydrogels: A potential tissue engineering intervention for intervertebral disc degeneration | |
JP7205819B2 (ja) | 生体組織修復剤 | |
Lin et al. | Hyaluronic acid-filled mammary implants: An experimental study | |
Jiang et al. | A metal–organic framework-incorporated hydrogel for delivery of immunomodulatory neobavaisoflavone to promote cartilage regeneration in osteoarthritis | |
CN115317665B (zh) | 一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂 | |
de Souza et al. | 3D printed wound constructs for skin tissue engineering: A systematic review in experimental animal models | |
Lee et al. | Subcutaneous toxicity of a dual ionically cross-linked atelocollagen and sodium hyaluronate gel: Rat in vivo study for biological safety evaluation of the injectable hydrogel | |
Kim et al. | Liquid-type plasma-controlled in situ crosslinking of silk-alginate injectable gel displayed better bioactivities and mechanical properties | |
Chen et al. | Trilayered biomimetic hydrogel scaffolds with dual-differential microenvironment for articular osteochondral defect repair | |
TWI835690B (zh) | 用於治療節段性骨缺損的可注射型水膠 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A80 | Written request to apply exceptions to lack of novelty of invention |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A80 Effective date: 20180828 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210726 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220228 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220414 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220823 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221011 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221206 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221221 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7205819 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |