JP2020000176A - 細胞培養用積層体、細胞培養用積層体用基材、医療器具および医療器具の使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
その理由としては、従来のコラーゲンゲルは、低密度の線維で構成されるため柔らかく取り扱いが困難であること、また、不透明であるため培養細胞の位相差顕微鏡観察は必ずしも容易でないこと等が考えられてきた。
細胞培養床として用いられるコラーゲンゲル膜と、
上記コラーゲンゲル膜を支持するための基材と、を備え、
23℃、0%RHの条件で測定される、上記基材の酸素透過度が、100cm3/(m2・24h・atm)以上20000cm3/(m2・24h・atm)以下であり、
JIS K7161に準拠し、23℃、引張速度10mm/minの条件で測定される、上記基材の引張強度が10MPa以上100MPa以下である細胞培養用積層体。
[2]
上記[1]に記載の細胞培養用積層体において、
上記コラーゲンゲル膜の目付け量が、0.01mg/cm2以上、0.4mg/cm2以下である細胞培養用積層体。
[3]
上記[1]または[2]に記載の細胞培養用積層体において、
上記基材がフッ素含有環状オレフィンポリマーを含む細胞培養用積層体。
[4]
上記[3]に記載の細胞培養用積層体において、
上記フッ素含有環状オレフィンポリマーが下記一般式(1)で表される繰り返し構造単位を有する細胞培養用積層体。
[5]
上記[1]乃至[4]のいずれか一つに記載の細胞培養用積層体において、
上記基材の厚みが10μm以上、1000μm以下である細胞培養用積層体。
[6]
細胞培養床として用いられるコラーゲンゲル膜と、
上記コラーゲンゲル膜を支持するための基材と、を備え、
上記基材がフッ素含有環状オレフィンポリマーを含む細胞培養用積層体。
[7]
上記[6]に記載の細胞培養用積層体において、
上記フッ素含有環状オレフィンポリマーが下記一般式(1)で表される繰り返し構造単位を有する細胞培養用積層体。
[8]
上記[6]または[7]に記載の細胞培養用積層体において、
上記コラーゲンゲル膜の目付け量が、0.01mg/cm2以上、0.4mg/cm2以下である細胞培養用積層体。
[9]
上記[6]乃至[8]のいずれか一つに記載の細胞培養用積層体において、
上記基材の厚みが10μm以上、1000μm以下である細胞培養用積層体。
[10]
細胞培養床として用いられるコラーゲンゲル膜と、上記コラーゲンゲル膜を支持するための基材と、を備える細胞培養用積層体に用いられる上記基材であって、
23℃、0%RHの条件で測定される、上記基材の酸素透過度が、100cm3/(m2・24h・atm)以上20000cm3/(m2・24h・atm)以下であり、
JIS K7127:1999に準拠し、23℃、引張速度10mm/minの条件で測定される、上記基材の引張強度が1MPa以上100MPa以下である細胞培養用積層体用基材。
[11]
細胞培養床として用いられるコラーゲンゲル膜と、上記コラーゲンゲル膜を支持するための基材と、を備える細胞培養用積層体に用いられる上記基材であって、
上記基材がフッ素含有環状オレフィンポリマーを含む細胞培養用積層体用基材。
[12]
上記[11]に記載の細胞培養用積層体用基材において、
上記フッ素含有環状オレフィンポリマーが下記一般式(1)で表される繰り返し構造単位を有するフッ素含有環状オレフィンポリマーを含む細胞培養用積層体用基材。
[13]
上記[1]乃至[9]のいずれか一つに記載の細胞培養用積層体を備え、細胞培養に用いられる医療器具。
[14]
上記[13]に記載の医療器具において、
当該医療器具が容器であり、
上記細胞培養用積層体における上記基材が上記容器の底面に位置している医療器具。
[15]
上記[13]または[14]に記載の医療器具を使用するための方法であって、
上記コラーゲンゲル膜を再水和する工程を含む医療器具の使用方法。
本実施形態に係る細胞培養用積層体は、細胞培養床として用いられるコラーゲンゲル膜と、上記コラーゲンゲル膜を支持するための基材と、を備え、23℃、0%RHの条件で測定される、上記基材の酸素透過度が、100cm3/(m2・24h・atm)以上20000cm3/(m2・24h・atm)以下であり、JIS K7161に準拠し、23℃、引張速度10mm/minの条件で測定される、上記基材の引張強度が10MPa以上100MPa以下である。
また、本実施形態に係る細胞培養用積層体は、細胞培養床として用いられるコラーゲンゲル膜と、上記コラーゲンゲル膜を支持するための基材と、を備え、上記基材がフッ素含有環状オレフィンポリマーを含む構成であってもよい。
本実施形態に係る細胞培養用積層体によれば、上記構成を備えることによって、長期間にわたって安定的に細胞を培養することができる。
また、本実施形態に係る細胞培養用積層体に用いられる上記基材は酸素透過性および強度のバランスに優れているため、コラーゲンゲル膜の底面からの酸素供給を良好に保ちながら、コラーゲンゲル膜の厚みを薄くすることができ、さらにコラーゲンゲル膜の撓みを抑制することができる。そのため、コラーゲンビトリゲル膜等のコラーゲンゲル膜を上記基材上に配置することで単位面積あたりのコラーゲンゲル膜の使用量を削減し、撓みの無い積層体を提供することができる。さらに、細胞の培養用の容器として長期間の培養に適応できる、当該積層体を具備した医療器具を提供することができる。
創薬および動物実験代替法の研究では、様々な機能細胞を用いて生体を反映した3次元組織モデルと評価システムを構築し、生体を構成する組織や器官の機能を外挿する研究が広く行われている。細胞を培養する際の足場として、これまでにも様々な生体高分子が研究されている。中でもコラーゲンゲルは、安全性とその取扱いの容易さから広く利用されてきた。
また、「ハイドロゲル膜乾燥体」とは、ハイドロゲルから自由水を完全に除去した後、膜状にガラス化が進行しているものをいう。さらに、「ビトリゲル膜」とは、このハイドロゲル膜乾燥体を再水和させたものをいう。そして、「ビトリゲル膜乾燥体」とは、このビトリゲル膜を再びガラス化したものをいう。ビトリゲル膜乾燥体は、必要なときに再水和することで、ビトリゲル膜に変換することができる。
しかしながら、通常のビトリゲル膜乾燥体は再水和して使用する際に、生体高分子材料としての高分子鎖が網目構造を有し、水和された状態のゲルであることから担体としての形状保持に乏しく、ガラス、プラスチックなどの支持体を必要とし、また、ビトリゲル膜乾燥体自体も膜としての厚みは比較的厚く用いる必要があった。
ここで、本実施形態において、コラーゲンゲル膜の目付け量は、コラーゲンゲル膜乾燥体の目付け量をいう。
本実施形態に係る細胞培養用積層体において、コラーゲンゲル膜を支持するための基材は、生体に対して安全な材料であれば特に限定されないが、好ましくはフッ素含有環状オレフィンポリマーを含み、より好ましくは下記一般式(1)で表される繰り返し構造単位を有するフッ素含有環状オレフィンポリマーを含む。
以下、本実施形態に係るフッ素含有環状オレフィンポリマーの具体例を挙げるが、フッ素含有環状オレフィンポリマーはこれらのみに限定されるものではない。
5−ペルフルオロヘキシル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ヘキシル−5−ペルフルオロヘキシル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−オクチル−5−ペルフルオロヘキシル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロヘプチル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロオクチル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロデカニル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,4,5−トリフルオロ−6−ペルフルオロペンチル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメチル−6−ペルフルオロブチル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,4,5−トリフルオロ−12−ペルフルオロヘキシル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメチル−5−ペルフルオロペンチル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,4,5−トリス(トリフルオロメチル)−5−ペルフルオロ−tert−ブチル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ビス(ペルフルオロヘキシル)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−メチル−3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ペルフルオロエトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,3,4−トリフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ビス(トリフルオロメトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ペルフルオロプロポキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−メチル−4−ペルフルオロプロポキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ブチル−4−ペルフルオロプロポキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ペルフルオロ−iso−プロポキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−メチル−4−ペルフルオロ−iso−プロポキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ジフルオロ−3,4−ビス(トリフルオロメトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ペルフルオロブトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ペルフルオロ−iso−ブトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ペルフルオロ−tert−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−メチル−4−ペルフルオロ−iso−ブトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ブチル−4−ペルフルオロ−iso−ブトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ジフルオロ−3−トリフルオロメトキシ−4−ペルフルオロエトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ((3,3,4−トリフルオロ−4−ペルフルオロブトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ジフルオロ−3−トリフルオロメトキシ−4−ペルフルオロブトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−フルオロ−3−ペルフルオロエトキシ−2,2−ビス(トリフルオロメトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ジフルオロ−3−ペルフルオロプロポキシ−4−トリフルオロメトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ペルフルオロヘトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−メチル−4−ペルフルオロヘトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ブチル−4−ペルフルオロヘトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ヘキシル−4−ペルフルオロヘトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−オクチル−4−ペルフルオロヘトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ペルフルオロヘプトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ペルフルオロオクトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ペルフルオロデトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,3,4−トリフルオロ−ペルフルオロペントキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ジフルオロ−3−トリフルオロメトキシ−4−ペルフルオロブトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,3,4−トリフルオロ−4−ペルフルオロヘトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ジフルオロ−3−トリフルオロメトキシ−4−ペルフルオロペンチル−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ビス(ペルフルオロブトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ビス(ペルフルオロへトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−tert−ブトキシメチル−4−トリフルオロメトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−(2’,2’,2’,−トリフルオロエトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−(2’,2’,3’,3’,3’−ペンタフルオロプロポキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−メチル−4−(2’,2’,3’,3’,3’−ペンタフルオロプロポキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ブチル−4−(2’,2’,3’,3’,3’−ペンタフルオロプロポキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−プロポキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−メチル−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−プロポキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,4’−ヘプタフルオロブトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−ブトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−ブトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−メチル−4−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−ブトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ブチル−4−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−ブトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ジフルオロ−3−トリフルオロメトキシ−4−(2’,2’,2’−トリフルオロエトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,3,4−トリフルオロ−4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,4’−ヘプタフルオロブトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ジフルオロ−3−トリフルオロメトキシ−4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,4’−ヘプタフルオロブトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−フルオロ−3−(2’,2’,2’,−トリフルオロエトキシ)−4,4−ビス(トリフルオロメトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ジフルオロ−3−(2’,2’,3’,3’,3’−ペンタフルオロプロポキシ)−4−トリフルオロメトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−メチル−4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフル
オロヘトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ブチル−4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−ヘキシル−4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−オクチル−4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,7’,7’,7’−トリデカフルオロヘプトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,7’,7’,8’,8’,8’−ペンタデカフルオロオクトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,7’,7’,8’,8’,9’,9’,9’−ヘプタデカフルオロデトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,3,4−トリフルオロ−4−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−プロポキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ジフルオロ−3−トリフルオロメトキシ−4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,4’−ヘプタフルオロブトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,3,4−トリフルオロ−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ビス(2’,2’,3’,3’,4’,4’,4’−ヘプタフルオロブトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(3,4−ビス(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(4−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−メチル−4−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−5−トリフルオロメトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロエトキシ−7,9−トリシクロ[4.3.0.12,5]デカニレンエチレン)、ポリ(4,4,5−トリフルオロ−5−トリフルオロメトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ビス(トリフルオロメトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロプロポキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−メチル−5−ペルフルオロプロポキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ブチル−5−ペルフルオロプロポキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロ−iso−プロポキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−メチル−5−ペルフルオロ−iso−プロポキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4,5−ビス(トリフルオロメトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロブトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロ−iso−ブトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロ−tert−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−メチル−5−ペルフルオロ−iso−ブトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ブチル−5−ペルフルオロ−iso−ブトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−5−ペルフルオロエトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ((4,4,5−トリフルオロ−5−ペルフルオロブトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−5−ペルフルオロブトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−フルオロ−4−ペルフルオロエトキシ−5,5−ビス(トリフルオロメトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4−ペルフルオロプロポキシ−5−トリフルオロメトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロヘトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−メチル−5−ペルフルオロヘトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ブチル−5−ペルフルオロヘトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ヘキシル−5−ペルフルオロヘトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−オクチル−5−ペルフルオロヘトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロヘプトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロオクトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ペルフルオロデトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,4,5−トリフルオロ−ペルフルオロペントキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−5−ペルフルオロブトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,4,5−トリフルオロ−5−ペルフルオロヘトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−5−ペルフルオロペンチル−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ビス(ペルフルオロブトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ビス(ペルフルオロへトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−tert−ブトキシメチル−5−トリフルオロメトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−(2’,2’,2’,−トリフルオロエトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−(2’,2’,3’,3’,3’−ペンタフルオロプロポキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−メチル−5−(2’,2’,3’,3’,3’−ペンタフルオロプロポキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ブチル−5−(2’,2’,3’,3’,3’−ペンタフルオロプロポキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6
]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−プロポキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−メチル−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−プロポキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,4’−ヘプタフルオロブトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−ブトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−ブトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−メチル−5−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−ブトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ブチル−5−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−ブトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−5−(2’,2’,2’−トリフルオロエトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,4,5−トリフルオロ−5−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,4’−ヘプタフルオロブトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,4’−ヘプタフルオロブトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−フルオロ−4−(2’,2’,2’,−トリフルオロエトキシ)−5,5−ビス(トリフルオロメトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4−(2’,2’,3’,3’,3’−ペンタフルオロプロポキシ)−5−トリフルオロメトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−メチル−5−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ブチル−5−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−ヘキシル−5−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−オクチル−5−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,7’,7’,7’−トリデカフルオロヘプトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,7’,7’,8’,8’,8’−ペンタデカフルオロオクトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,7’,7’,8’,8’,9’,9’,9’−ヘプタデカフルオロデトキシ−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,4,5−トリフルオロ−5−(1’,1’,1’−トリフルオロ−iso−プロポキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−5−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,4’−ヘプタフルオロブトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,4,5−トリフルオロ−(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ビス(2’,2’,3’,3’,4’,4’,4’−ヘプタフルオロブトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)、ポリ(4,5−ビス(2’,2’,3’,3’,4’,4’,5’,5’,6’,6’,6’−ウンデカフルオロヘトキシ)−10,12−ペンタシクロ[6.5.1.02,7.09,13.13,6]ペンタデカニレンエチレン)等。
ポリ(1−フルオロ−2−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−フルオロ−1−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−メチル−1−フルオロ−2−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,1−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ジフルオロ−1−ヘプタフルオロ−iso―プロピル−2−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ジフルオロ−1−ペンタフルオロエチル−2−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ペルフルオロエチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,1−ビス(トリフルオロメチル)−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,1,2−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ビス(トリフルオロメチル)−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ペルフルオロプロピル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−メチル−2−ペルフルオロプロピル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ブチル−2−ペルフルオロプロピル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ペルフルオロ−iso−プロピル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−メチル−2−ペルフルオロ−iso−プロピル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ジフルオロ−1,2−ビス(トリフルオロメチル)−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,1,2,2,3,3,3a,6a−オクタフルオロシクロペンチル−4,6−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,1,2,2,3,3,4,4,3a,7a−デカフルオロシクロヘキシル−5,7−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ペルフルオロブチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ペルフルオロ−iso−ブチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ペルフルオロ−tert−ブチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−メチル−2−ペルフルオロ−iso−ブチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ブチル−2−ペルフルオロ−iso−ブチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ジフルオロ−1−トリフルオロメチル−2−ペルフルオロエチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−(1−トリフルオロメチル−2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロ−シクロペンチル)−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ((1,1,2−トリフルオロ−2−ペルフルオロブチル)−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ジフルオロ−1−トリフルオロメチル−2−ペルフルオロブチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−フルオロ−1−ペルフルオロエチル−2,2−ビス(トリフルオロメチル)−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ジフルオロ−1−ペルフルオロプロパニル−2−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ペルフルオロヘキシル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−メチル−2−ペルフルオロヘキシル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ブチル−2−ペルフルオロヘキシル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ヘキシル−2−ペルフルオロヘキシル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−オクチル−2−ペルフルオロヘキシル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ペルフルオロヘプチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ペルフルオロオクチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−ペルフルオロデカニル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,1,2−トリフルオロ−ペルフルオロペンチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ジフルオロ−1−トリフルオロメチル−2−ペルフルオロブチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,1,2−トリフルオロ−ペルフルオロヘキシル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ジフルオロ−1−トリフルオロメチル−2−ペルフルオロペンチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ビス(ペルフルオロブチル)−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,2−ビス(ペルフルオロヘキシル)−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−メトキシ−2−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1−tert−ブトキシメチル−2−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)、ポリ(1,1,3,3,3a,6a−ヘキサフルオロフラニル−3,5−シクロペンチレンエチレン)等。
フッ素含有環状オレフィンポリマーの製造方法、より具体的には、一般式(1)で表される構造単位を含むポリマーの製造方法(重合方法)について説明する。
フッ素含有環状オレフィンポリマーは、例えば、下記の一般式(2)で表わされるフッ素含有環状オレフィンモノマーを、開環メタセシス重合触媒によって重合し、得られた重合体の主鎖のオレフィン部を水素添加することによって製造することができる。より具体的には、本実施形態に係るフッ素含有環状オレフィンポリマーは、例えば、国際公開第2011/024421号の段落0075〜0099に記載の方法に準じて製造することができる。
本実施形態に係る細胞培養用積層体に用いる基材は、生体に対して安全な材料であれば特に限定されないが、好ましくはフッ素含有環状オレフィンポリマーを含み、より好ましくは上記一般式(1)で表される繰り返し構造単位を有するフッ素含有環状オレフィンポリマーを含んでいる。この場合、基材は、フッ素含有環状オレフィンポリマーのみであってもよいが、本発明の目的を損なわない範囲で、他のポリマーや安定剤などの他の成分が含まれていてもよい。基材に含まれるフッ素含有環状オレフィンポリマーの含有量は、好ましくは50質量%上、より好ましくは60質量%以上、さらに好ましくは70質量%以上、特に好ましくは80質量%以上である。フッ素含有環状オレフィンポリマーの含有量の好ましい上限値は勿論100質量%であるが、例えば、好ましくは98質量%以下、より好ましくは96%以下、さらに好ましくは93質量%以下であることが好ましい場合がある。
本実施形態に係る細胞培養用積層体を製造する方法としての一例として、予め、一般式(1)で表されるフッ素含有環状オレフィンポリマーからなる基材を容器枠と複合化した容器を作製し、その容器底部に具備した基材上にコラーゲンビトリゲル膜乾燥体を配置する方法について説明するが、本法になんら限定されるものでは無い。例えば、以下の工程(1)〜(5)を経ることによって作製することができる。
ハイドロゲルの作製に用いられる原料としての天然物由来高分子は、例えば、コラーゲン(I型、II型、III型、V型、XI型など)、マウスEHS腫瘍抽出物(IV型コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸プロテオグリカンなどを含む)より再構成された基底膜成分(商品名:マトリゲル)、ゼラチン、寒天、アガロース、フィブリン、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、プロテオグリカンなどを例示することができる。それぞれのゲル化に至適な塩等の成分、その濃度、pHなどを選択しハイドロゲルを作製することが可能である。原料を組み合わせることで、様々な生体内組織を模倣したビトリゲル膜を得ることができる。
乾燥により、完全にハイドロゲル内の自由水を除去しガラス化する。このガラス化工程の期間を長くするほど、再水和した際には透明度、強度に優れたビトリゲル膜を得ることができる。なお、必要に応じて短期間のガラス化後に再水和して得たビトリゲル膜をPBS等で洗浄し、再度ガラス化することもできる。
乾燥方法としては、例えば、風乾、密閉容器内で乾燥(容器内の空気を循環させ、常に乾燥空気を供給する)、シリカゲルを置いた環境下で乾燥する等、種々の方法を用いてよい。例えば、風乾の方法としては、10℃、40%湿度で無菌に保たれたインキュベーターで2日間乾燥させる、もしくは無菌状態のクリーンベンチ内で一昼夜、室温で乾燥する等の方法を例示することができる。
ハイドロゲル乾燥体をPBSや使用する培養液などで再水和することでビトリゲル膜を作製する。ここで、再水和する液体には、生理活性物質などの各種の成分が含まれていてもよく、例えば、生理活性物質としては、抗生物質をはじめとする各種医薬品、細胞増殖因子、分化誘導因子、細胞接着因子、抗体、酵素、サイトカイン、ホルモン、レクチン、またはゲル化しない細胞外マトリックス成分としてファイブロネクチン、ビトロネクチン、エンタクチン、オステオポエチン等が挙げられる。また、これらを複数含有させることも可能である。
乾燥方法は、工程(3)と同様に、風乾、密閉容器内で乾燥(容器内の空気を循環させ、常に乾燥空気を供給する)、シリカゲルを置いた環境下で乾燥する等、種々の方法を用いることができる。
に変換することができる。
さらに、ビトリゲル膜乾燥体は、例えば、ゲル化する前のゾル溶液に、含有させたい生理活性物質を混合し、その後、ゲル化・ガラス化等のビトリゲル膜の作製工程を経て作製することもできる。
生理活性物質を含有するビトリゲル膜乾燥体は、細胞の接着・増殖・分化などに必要な因子をビトリゲル膜側から供給することができるので、より良い培養環境を実現することができる。また、含有させた生理活性物質の細胞に対する影響を調べる試験を行うのに非常に有用である。
なお、上記のように特定の容器底面にビトリゲル膜乾燥体を形成した積層体を作製する方法は、積層体の形成が完了した時点で、本実施形態に係る医療器具となる。
本実施形態に係る医療器具は本実施形態に係る細胞培養用積層体を備え、細胞培養に用いられるものである。また、本実施形態に係る医療器具は、全体の形状が容器であり、本実施形態に係る細胞培養用積層体における基材が容器の底面に位置している構成が好ましい。
本実施形態に係る医療器具とは、上記した方法で作製した医療器具の他にも、細胞の3次元モデルを構築するための目的であれば広く適応でき、その用途、医療器具としての形態は特に限定されない。
本実施形態に係る医療器具を用いた医療現場での適応の一例として、細胞培養について説明するが、本法に医療器具の形態、使用法は何ら限定されない。なお、ここでの医療現場とは、製薬メーカーでの創薬開発、企業、大学での基礎、臨床研究(応用)、再生医療などの広く細胞を扱う分野を意味する。
下記の条件下でゲルパーミュエーションクロマトグラフィー(GPC)を使用して、テトラヒドロフラン(THF)またはトリフルオロトルエン(TFT)に溶解したポリマーの重量平均分子量(Mw)および数平均分子量(Mn)を、ポリスチレンスタンダードによって分子量を較正して測定した。
検出器:日本分光社製RI−2031および875−UVまたはViscotec社製Model270、直列連結カラム:Shodex K−806M、804、803、802.5、カラム温度:40℃、流量:1.0ml/min、試料濃度:3.0〜9.0mg/ml
島津製作所社製DSC−50を用い、測定試料を窒素雰囲下で10℃/分の昇温速度で加熱し測定した。
ポリマー試料を重水素化アセトンに溶解し、270MHz、1H−NMRスペクトルのケミカルシフトδ=5.0〜7.0ppm範囲で二重結合炭素の水素に帰属するピークの積分値で測定した。
JIS K7161に準拠し、株式会社島津製作所社製「引張試験機(AG−X−5)を用い、幅10mm、長さ180mmのダンベル状に切り出したサンプルをチャック間150mmの幅で固定し、試験n数3の条件で、23℃の温度で、10mm/minの速度で破断するまで引張り、破断時の強度を測定した。
東洋精機社製「差圧法ガス透過試験機」を使用して、25cm2に切り出したサンプルの中心付近の有効面積を5cm2として、試験温度23℃、試験湿度0%、試験n数3の条件で測定した。
5,5,6−トリフルオロ−6−(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン(100g)と1−ヘキセン(0.268g)のテトラヒドロフラン溶液に、Mo(N−2,6−Pri 2C6H3)(CHCMe2Ph)(OBut)2(50mg)のテトラヒドロフラン溶液を添加し、70℃で開環メタセシス重合をモノマーが完全に消費するように行った。得られたポリマーのオレフィン部を、パラジウム5%担持カーボン触媒(5g)存在下120℃で水素添加反応を行い、ポリ(1,1,2−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3,5−シクロペンチレンエチレン)のテトラヒドロフラン溶液を得た。
作製したフィルム1を幅10mm、長さ180mmのダンベル状に3枚切り出し引張強度試験を実施した。同様にフィルム1を50mm×50mmのサイズに3枚切り出し酸素透過度試験を実施した。フィルムの引張り強度は50.0MPa、50.4MPa,および50.0MPaであり平均値は50.1MPaであった。フィルムの酸素透過度は3660cm3/(m2・24h・atm)、3610cm3/(m2・24h・atm)、3690cm3/(m2・24h・atm)であり平均値は3653cm3/(m2・24h・atm)であった。
実施例1で得られたポリマー1からなる厚み50μmのフィルム1を、24個の貫通穴が開いたポリスチレン製の容器枠に貼り合わせ、容器底部にポリマー1からなるフィルムを具備した24穴マルチウェルプレートを作製し、ガンマ線による滅菌処理した。
培養後の24ウェル容器の各ウェルの培養液を除去後、モデル薬物としてFluorescein diacetate(以下、FDとする)を含む培養液を添加した。その後、37℃で60分間培養した。FDを含む培養液を除去して新鮮な培養液に交換し60分培養した後、ハンクス平衡塩溶液(以下、HBSSとする)で2回洗浄し、次いで、蛍光顕微鏡で観察した。
培養後の24ウェル容器の各ウェルの培養液を除去後、ダルベッコPBS(−)で2回洗浄した後、Ethidum homodimer−1を含むハンクス平衡塩溶液(以下、HBSSとする)を添加し、10分間培養して、蛍光顕微鏡で観察した。
各培養期間におけるCYP3A4活性測定は、P450−GloTM CYP3A4 Assay kit(Promega)を使用して測定した。培養後の24ウェル容器の各ウェルの培養液を除去して培養液で2回洗浄した後、培養液で希釈したLuciferin−IPAを添加して60分間培養した。培養後の24ウェル容器の各ウェルから96ウェルプレートにLuciferin−IPAを含む培養液を移した後、Luciferin Detection RegentとReconstitution Bufferの混合液を添加して、室温で遮光して20分間反応させた。20分後、ルミノメーターで発光量(Relative Light Unit、RLU)を測定した。
24穴マルチウェルプレートの1つの穴(ウェルとも称す:面積:1.9cm2)あたりに、ウシ由来ネイティブコラーゲン溶液(高研社製、I−AC、コラーゲン濃度0.5質量%)と培養液とを等量混合した0.25%コラーゲンゾルの注入量を80μLに変更したこと以外は、実施例2と同様な方法でHepG2細胞を37℃の恒温下培養し、各培養日数に応じて、モデル薬物の代謝物の毛細胆管構造への排泄、死細胞の確認、CYP3A4活性測定を行った。
容器底部の厚みが2mmであり、底部を切り出して測定した引張強度が40MPa、酸素透過度が60cm3/(m2・24h・atm)であるコーニング社製24マルチウェルプレートを使用し、実施例2と同様な方法でHepG2細胞を播種、培養してモデル薬物の代謝物の毛細胆管構造への排泄、死細胞の確認、CYP3A4活性測定を行った。
コラーゲンビトリゲル膜乾燥体の目付け量は1ウェルあたり0.053mg/cm2である。培養したHepG2細胞は凝集塊を形成し、凝集塊内には多くの死細胞が観察され、最長21日後の細胞ではその殆どが死細胞として観察された(21培養の細胞凝集塊の様子、図2参照)。また、培養7日後のCYP3A4活性は12,381±1,300(RLU/106cells)であり、最長21日間の評価において活性は9,612±711(RLU/106cells)であり活性は低く、活性の長期安定性は4/5以下に減衰した。
コラーゲンビトリゲル膜乾燥体の目付け量が1ウェルあたり0.5mg/cm2である、市販のコラーゲンビトリゲル膜チャンバー(関東化学製、ad−MED Vitrigel、以下、ad−Med容器とする)をプラスチック製支持基板上に固定してad−Med容器内にHepG2細胞を播種(密度:5×104cells/cm2)し、37℃のCO2インキュベーター内で2日間にわたり液相固相の界面培養を行った。その後、培養3日目よりad−Med容器をプラスチック製支持基板より外して、実質的にコラーゲンビトリゲル膜が単層の状態となるように液相気相の界面培養を開始した。
Claims (15)
- 細胞培養床として用いられるコラーゲンゲル膜と、
前記コラーゲンゲル膜を支持するための基材と、を備え、
23℃、0%RHの条件で測定される、前記基材の酸素透過度が、100cm3/(m2・24h・atm)以上20000cm3/(m2・24h・atm)以下であり、
JIS K7161に準拠し、23℃、引張速度10mm/minの条件で測定される、前記基材の引張強度が10MPa以上100MPa以下である細胞培養用積層体。 - 請求項1に記載の細胞培養用積層体において、
前記コラーゲンゲル膜の目付け量が、0.01mg/cm2以上、0.4mg/cm2以下である細胞培養用積層体。 - 請求項1または2に記載の細胞培養用積層体において、
前記基材がフッ素含有環状オレフィンポリマーを含む細胞培養用積層体。 - 請求項3に記載の細胞培養用積層体において、
前記フッ素含有環状オレフィンポリマーが下記一般式(1)で表される繰り返し構造単位を有する細胞培養用積層体。
- 請求項1乃至4のいずれか一項に記載の細胞培養用積層体において、
前記基材の厚みが10μm以上、1000μm以下である細胞培養用積層体。 - 細胞培養床として用いられるコラーゲンゲル膜と、
前記コラーゲンゲル膜を支持するための基材と、を備え、
前記基材がフッ素含有環状オレフィンポリマーを含む細胞培養用積層体。 - 請求項6に記載の細胞培養用積層体において、
前記フッ素含有環状オレフィンポリマーが下記一般式(1)で表される繰り返し構造単位を有する細胞培養用積層体。
- 請求項6または7に記載の細胞培養用積層体において、
前記コラーゲンゲル膜の目付け量が、0.01mg/cm2以上、0.4mg/cm2以下である細胞培養用積層体。 - 請求項6乃至8のいずれか一項に記載の細胞培養用積層体において、
前記基材の厚みが10μm以上、1000μm以下である細胞培養用積層体。 - 細胞培養床として用いられるコラーゲンゲル膜と、前記コラーゲンゲル膜を支持するための基材と、を備える細胞培養用積層体に用いられる前記基材であって、
23℃、0%RHの条件で測定される、前記基材の酸素透過度が、100cm3/(m2・24h・atm)以上20000cm3/(m2・24h・atm)以下であり、
JIS K7127:1999に準拠し、23℃、引張速度10mm/minの条件で測定される、前記基材の引張強度が1MPa以上100MPa以下である細胞培養用積層体用基材。 - 細胞培養床として用いられるコラーゲンゲル膜と、前記コラーゲンゲル膜を支持するための基材と、を備える細胞培養用積層体に用いられる前記基材であって、
前記基材がフッ素含有環状オレフィンポリマーを含む細胞培養用積層体用基材。 - 請求項11に記載の細胞培養用積層体用基材において、
前記フッ素含有環状オレフィンポリマーが下記一般式(1)で表される繰り返し構造単位を有するフッ素含有環状オレフィンポリマーを含む細胞培養用積層体用基材。
- 請求項1乃至9のいずれか一項に記載の細胞培養用積層体を備え、細胞培養に用いられる医療器具。
- 請求項13に記載の医療器具において、
当該医療器具が容器であり、
前記細胞培養用積層体における前記基材が前記容器の底面に位置している医療器具。 - 請求項13または14に記載の医療器具を使用するための方法であって、
前記コラーゲンゲル膜を再水和する工程を含む医療器具の使用方法。
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