JP2019537601A - 新規投薬レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月2日に出願された米国仮特許出願第62/416,392号、及び2017年6月6日に出願された米国仮特許出願第62/515,836号の利益を主張し、これらのそれぞれの内容は、引用によりその全体が完全に本明細書に組み込まれる。
本発明は、疼痛、特に、神経障害性疼痛、最も特定的には、三叉神経痛などの、Nav1.7及び他の電位開口型ナトリウムチャネルサブタイプの変調が介在する疾患又は状態を治療する新規方法を対象とする。
本明細書において、式(I):
本発明の第1の態様により、それを必要としている患者において、Nav1.7及び他の電位開口型ナトリウムチャネルの変調が介在する疾患又は状態を治療する方法であって、治療有効量の(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドである化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含み、該化合物又はその医薬として許容し得る塩が、それを必要としている対象に、150mg又は250mgのいずれかを1日3回(t.i.d.)の投薬量で投与され、該150mgの投薬量が、該化合物での治療に対するレスポンダーとして確認された患者に対してのみ投与されるようにすることを特徴とする、前記方法が提供される。
本発明の第1の態様により、それを必要としている患者において、Nav1.7及び他の電位開口型ナトリウムチャネルの変調が介在する疾患又は状態を治療する方法であって、治療有効量の(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドである化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含み、該化合物又はその医薬として許容し得る塩が、それを必要としている対象に、200mgを1日2回(BID)又は150mgもしくは250mgを1日3回(TID)のいずれかの投薬量で投与されることを特徴とする、前記方法が提供される。一実施態様において、前記150mgの投薬量は、前記化合物での治療に対するレスポンダーとして確認された患者に対してのみ投与される。一態様において、前記化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミド塩酸塩の形態で投与される。
i)大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、及び軽躁エピソードを含むうつ状態及び気分障害;大鬱病性障害、気分変調性障害(300.4)、特定不能の鬱病性障害(311)を含む鬱病性障害;双極性I型障害、双極性II型障害(軽躁エピソードを伴う再発性の大鬱病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、及び特定不能の双極性障害(296.80)を含む双極性障害;鬱病的特徴を有する亜型、大鬱病様エピソードを有する亜型、躁病的特徴を有する亜型、及び混合特徴を有する亜型を含む全身病状を原因とする気分障害(293.83)を含む他の気分障害、物質誘発性気分障害(鬱病的特徴を有する亜型、躁病的特徴を有する亜型、及び混合特徴を有する亜型を含む)、並びに特定不能の気分障害(296.90);
ii)亜型の妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、非定型型(295.90)、及び残遺型(295.60)を含む、統合失調症;統合失調症様障害(295.40);亜型の双極型及び鬱型を含む、統合失調性感情障害(295.70);亜型のエロトマニア型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、及び特定不能型を含む、妄想性障害(297.1);短期精神病性障害(298.8);共有精神病性障害(297.3);妄想を伴う亜型及び幻覚を伴う亜型を含む、全身病状を原因とする精神病性障害;妄想を伴う亜型(293.81)及び幻覚を伴う亜型(293.82)を含む、物質誘発性精神病性障害;並びに特定不能の精神病性障害(298.9);
iii)パニック発作を含む不安障害;広場恐怖症を伴わないパニック障害(300.01)及び広場恐怖症を伴うパニック障害(300.21)を含む、パニック障害;広場恐怖症;パニック障害の病歴のない広場恐怖症(300.22)、亜型の動物型、自然環境型、血液-注射-損傷型、状況型、及び他の型を含む、特定恐怖症(300.29、かつての単純恐怖症))、社会恐怖症(社会不安障害、300.23)、強迫性障害(300.3)、心的外傷後ストレス障害(309.81)、急性ストレス障害(308.3)、全般性不安障害(300.02)、全身病状を原因とする不安障害(293.84)、薬物誘発性不安障害、分離不安障害(309.21)、不安を伴う適応障害(309.24)、並びに特定不能の不安障害(300.00);
iv)物質使用障害、例えば、物質依存症、物質渇望、及び物質乱用;物質誘発性障害、例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害、及び幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック);アルコール関連障害、例えば、アルコール依存(303.90)、アルコール乱用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定不能のアルコール関連障害(291.9);アンフェタミン(又はアンフェタミン様)関連障害、例えば、アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン乱用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および特定不能のアンフェタミン関連障害(292.9);カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のカフェイン関連障害(292.9);大麻関連障害、例えば、大麻依存(304.30)、大麻乱用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、及び特定不能の大麻関連障害(292.9);コカイン関連障害、例えば、コカイン依存(304.20)、コカイン乱用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒性せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のコカイン関連障害(292.9);幻覚剤関連障害、例えば、幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤乱用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒性せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、及び特定不能の幻覚剤関連障害(292.9);吸入剤関連障害、例えば、吸入剤依存(304.60)、吸入剤乱用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒性せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、及び特定不能の吸入剤関連障害(292.9);ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)、及び特定不能のニコチン関連障害(292.9);オピオイド関連障害、例えば、オピオイド依存(304.00)、オピオイド乱用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害、及び特定不能のオピオイド関連障害(292.9);フェンシクリジン(又はフェンシクリジン様)関連障害、例えば、フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン乱用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒性せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、及び特定不能のフェンシクリジン関連障害(292.9);鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害、例えば、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬依存(304.10)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬乱用(305.40)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒(292.89)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱(292.0)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒性せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱性せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性睡眠障害、及び特定不能の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害(292.9);多剤関連障害、例えば、多剤依存(304.80);並びにタンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、及び亜酸化窒素などの、他の(又は未知の)物質関連障害を含む物質関連障害;
v)他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、うつ状態、認知障害、例えば、アルツハイマー病と関連する他の精神障害及び精神病的状態における認知障害の治療を含む認知の増強;
vi)原発性睡眠障害、例えば、睡眠異常、例えば、原発性不眠症(307.42)、原発性過眠症(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(307.45)、及び特定不能の睡眠異常(307.47);原発性睡眠障害、例えば、睡眠時随伴症、例えば、悪夢障害(307.47)、睡眠時驚愕障害(307.46)、睡眠時遊行障害(307.46)、及び特定不能の睡眠時随伴症(307.47);別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症(307.42)及び別の精神障害に関連する過眠症(307.44);全身病状を原因とする睡眠障害、特に、神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群、心及び肺疾患などの疾患と関連する睡眠障害;並びに亜型の不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、及び混合型を含む、物質誘発性睡眠障害;睡眠時無呼吸及び時差ぼけ症候群を含む睡眠障害;
vii)摂食障害、例えば、亜型の制限型及び過食/パージング型を含む、神経性無食欲(307.1);亜型のパージング型及び非パージング型を含む神経性過食症(307.51);肥満症;強迫性摂食障害;過食障害;並びに特定不能の摂食障害(307.50);
viii)自閉症性障害(299.00)、アスペルガー障害(299.80)、レット障害(299.80)、小児期崩壊性障害(299.10)、及び特定不能の広汎性障害(299.80、非定型自閉症を含む)を含む自閉症スペクトラム障害;
ix)亜型の注意欠陥/多動障害混合型(314.01)、注意欠陥/多動障害不注意優勢型(314.00)、注意欠陥/多動障害多動-衝動型(314.01)、及び特定不能の注意欠陥/多動障害(314.9);多動性障害;破壊的行動障害、例えば、亜型の小児期発症型(321.81)、青年期発症型(312.82)、及び不特定発症型(312.89)を含む行為障害、反抗挑戦性障害(313.81)、並びに特定不能の破壊的行動障害;並びにチック障害、例えば、トゥレット障害(307.23)を含む注意欠陥/多動障害;
x)亜型の妄想性パーソナリティ障害(301.0)、スキゾイドパーソナリティ障害(301.20)、統合失調型パーソナリティ障害(301,22)、反社会性パーソナリティ障害(301.7)、境界型パーソナリティ障害(301,83)、演技性パーソナリティ障害(301.50)、自己愛性パーソナリティ障害(301,81)、回避性パーソナリティ障害(301.82)、依存性パーソナリティ障害(301.6)、強迫性パーソナリティ障害(301.4)、及び特定不能のパーソナリティ障害(301.9)を含むパーソナリティ障害;並びに
xi)性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害(302.71)及び性嫌悪障害(302.79);性的興奮障害、例えば、女性の性的興奮障害(302.72)及び男性の勃起障害(302.72);オルガズム障害、例えば、女性のオルガズム障害(302.73)、男性のオルガズム障害(302.74)、及び早漏症(302.75);性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症(302.76)及び腟痙(306.51);特定不能の性機能障害(302.70);性的倒錯、例えば、露出症(302.4)、フェティシズム(302.81)、接触性愛(302.89)、小児性愛(302.2)、性的マゾヒズム(302.83)、性的サディズム(302.84)、服装倒錯性フェティシズム(302.3)、窃視症(302.82)、及び特定不能の性的倒錯(302.9);性同一性障害、例えば、小児の性同一性障害(302.6)及び青年又は成人の性同一性障害(302.85);並びに特定不能の性障害(302.9)を含む、性機能障害;
xii)間欠性爆発性障害(312.34)、窃盗症(312.32)、病的賭博(312.31)、放火症(312.33)、抜毛症(312.39)、特定不能の衝動制御障害(312.3)、過食、買い物嗜癖、強迫性性行動、及び強迫性ため込みを含む衝動制御障害。
本発明は、以下に記載する試験によって例示される:
本発明の150及び250mg TID用量の選択は、3つの異なる基準:疼痛の前臨床モデルにおけるエフィカシー、有痛性腰仙部神経根症第2相試験において臨床的利益を示した350mg BID用量との比較、及び主要な標的であるhNav1.7での活性を定量化するインビトロアッセイを用いる、三叉神経痛における市販の薬物の有効用量との比較に基づいていた。
いくつかの用量での臨床抗けいれん薬及び実施例1の活性の比較:阻害のレベル(%阻害)が、各Navサブタイプについて、中間点不活性化で実施例1用量-反応プロットから抽出される。実施例1の曝露量は、用量モデリングプロットから抽出され、市販の抗けいれん薬の曝露量/用量は、以下のさまざまな文献情報源に記載されている。
2処方情報カルバマゼピン、https://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/tegretol.pdf,2015年9月。
3 Wiffenらの文献(2013年)「成人の慢性神経障害性疼痛及び線維筋痛症のためのラモトリギン(Lamotrigine for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults)」,Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12。
4 Rambeck B及びWolf P.の文献(1993年)「ラモトリギン臨床薬物動態(Lamotrigine clinical pharmacokinetics)」,Clinical Pharmacokinetics, 25(6):433-43。
臨床試験を行い、150mg TIDで7日間投与された場合の実施例1の化合物のある特定の薬物動態学的パラメーターを評価した。15名の若年男性及び18歳〜45歳の女性が、8日間の第1の期間中の150mg TIDの実施例1の化合物及びそれに続く8日間の第2の期間中のプラセボ;又は第1の期間中のプラセボ及び第2の期間中の実施例1の化合物のいずれかを受けるようスケジュールを立てた。
本試験は、36日間実施例1の化合物(BIIB074)で処置された健康志願者において入院及び外来自由行動下血圧測定(ABPM)を評価するよう設計された第1相、無作為化クロスオーバー試験の結果を報告する。
(試験設計)
これは、健康な参加者における自由行動下血圧(ABP)に対するBIIB074 300〜400mg bidの作用を調査する、第1相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、反復投与、2期間クロスオーバー試験とした(図2)。本試験は:スクリーニング(第1のベースライン評価の前に最長で30日間行われる);2回の36日処置期間(それぞれの前に、ベースライン受診が行われ、7日間の洗い流しによって分離されている)(可能性のある持ち越し効果を最小化するため);及び最終投与後の7〜14日間の追跡期間を含んでいた。本試験の前に、BIIB074を受けていた女性はおらず;このために、400mgの用量レベルでの単回投与BIIB074セッションも、第1期間のベースライン受診の1週間前に女性参加者で行われた。本セッションに続き、参加者の一部は、定常状態で400mg bidを受ける場合、予め規定されたPK限度(血漿濃度時間曲線下面積[AUC]97μg.h/mL)を超えると予測された。従って、試験の後の段階では、女性参加者は全て、より少ない用量である300mg bidを受けた(男性は、400mg bidを受けた)。
適格参加者は、18歳〜65歳の年齢の間の健康な男性又は女性であった。以下の追加の基準が、適格性に適用される:体重≧50kg;19〜40.0kg/m2の範囲内のボディ・マス・インデックス(BMI);臨床検査、臨床化学、又は血液学的パラメーターに著しい異常がないこと;妊娠の可能性がないこと又は同意した避妊方法を進んで用いること。
参加者は、検証されたソフトウェアを用いて、試験の開始前に、Discovery Biometricsによって作成された無作為化スケジュールに従って処置シーケンスに割り当てられた。試験処置は、36日間の男性に対するBIIB074 400mg bid/女性に対するBIIB074 300mg bid、又はプラセボであった。投薬前に、志願者は、以下BIIB074(期間1):プラセボ(期間2)、又はプラセボ(期間1):BIIB074(期間2)の処置シーケンス、より具体的には、男性の場合AB及びBA、女性の場合CAB及びCBA(ここで、A=プラセボ、B=男性でBIIB074 400mg bid、女性で300mg bid、C=女性でBIIB074 400mg単回投与)のうちの1つに無作為化された。無作為化番号は、各群においてシーケンス(AB/BA及びCAB/CBA)のバランスがあったことを保証するサイトによって割り当てられた。期間1及び2は、患者及び試験担当者に対して二重にマスクされた。
BIIB074は、2つの強度:150mg及び200mgの、フィルムコートされた、黄褐色、横長の、両凸の錠剤として供給された。プラセボ錠剤は、前記活性な錠剤と視覚的に一致させた。全ての錠剤は、240mLの水で経口的に服用された。
主要エンドポイントは、ABPMによって決定される、第36日までの24時間平均SBP及びDBPのベースラインからの変化であった。2次的評価項目には:第4日及び第15日までの24時間平均SBP及びDBPのベースラインからの変化;第14日及び第35日までの12時間の投薬間隔内での平均SBP及びDBPのベースラインからの変化(入院患者);第4、15、及び36日までの24時間平均自由行動下心拍数のベースラインからの変化;24時間SBP及びDBPが、ベースラインと比較して<5、5〜9、10〜14、15〜19、及び>20mm Hg増加した参加者の比率;健康な女性参加者における単回経口投与後、及び健康な男性及び女性参加者に対して1日2回行われた繰り返し経口投与後のBIIB074のPKパラメーター;ABPと血漿レベルとの間の相関を調査するPK/薬力学的(PD)分析、及び/又はBIIB074の全身曝露の指標が含まれていた。
非劣性は、SBP又はDBPにおける≧5mmHgの作用を除いて、BIIB074/プラセボの片側95%信頼区間(CI)に基づいて行われた。8.21mmHgの被験者内標準偏差(SDw)と仮定して、少なくとも90%の検出力のために、反復投与段階の間にABPMを評価可能な48名を最低でも得るために、約60名の参加者を動員することが計画された。
最初の参加者は、2009年7月13日に本試験に登録され、最後の参加者は、2009年12月21日に完了した。全体で、60名の参加者が登録し、そのうちの10名が早期に離脱した(7名はAEが原因であり、2名は治験責任医師の裁量であり、1名は同意を撤回した)。
(ベースライン人口統計)
*バイタルサインは、各処置期間の第1日の投与前の時間に立位で記録された。クロスオーバーデザイン及び洗い流しはあるものの処置期間の間の持ち越しの可能性に注意して、データは解釈されるべきである。
プロトコールに規定されたフラッギング基準(flagging criteria)に合致するか又は治験責任医師によって臨床的に重要であるとみなされたBP又は心拍数の変化がみられた参加者はいなかった。
36日間の最後での24時間にわたる毎時BPのベースラインからの変化を、図3に示す。これらのデータは、BIIB074が、24時間BPに対してプラセボと類似の作用を有していたことを示す。
24時間平均SBP及びDBPのベースラインから第4日、15日、及び36日までの変化の解析の概要(外来患者)
*両側90%CIは、片側95%CIに等しい。
第4日、15日、及び36日の24時間にわたるSBPの変化が、高血圧範囲(SBP>130mmHg及びDBP>80mmHg)へのシフトを引き起こした>10mmHgであった観測値の比率(外来患者)
入院患者12時間ABPMの解析は、外来患者として24時間にわたり収集したABPMデータと非常によく似た知見を示した(図5)。36日間の療法後のBIIB074とプラセボとの間に著しい差はない。外来患者ABPM結果と同様に、第35日での入院患者12時間SBP及びDBP測定値の大部分は、双方の処置について、それらの関連する時間を一致させたベースラインから0〜10mmHgの範囲内であった。SBPの≧30mmHgの増加を示した観測はなく、少数の観測でのみ、DBPの≧20mmHgの増加がみられた。
BIIB074処置の間に最も好発したAEは、神経系障害、例えば、頭痛及びめまい、それに続く上咽頭炎、嘔気、及び嘔吐であった。AEの割合は、概して、プラセボに非常に似ており、特に、最も好発するAEの頭痛で非常に似ていた(BIIB074 300〜400mg bid反復投与でn=11[20%]であるのに対し、プラセボでn=10[19%])。BIIB074 300〜400mg bid反復投与に関連するAEの大部分は、中程度の強度の9件のAE(頭痛、めまい、2×中咽頭痛、鼻閉、潰瘍性出血[逐語的:「口唇の出血性の潰瘍」]、頚部痛、眼痛、肝機能検査異常)及び重篤な強度の2件のAE(頭痛、口腔障害[逐語的:「口の病変」])は別として、性質が軽度であった。女性でのBIIB074 400mg単回投与に関係する全てのAEは、性質が軽度であった。表6に、任意の処置群において≧2名の参加者に起こったAEをまとめる。
女性参加者への単回投与後、BIIB074は、迅速かつ広範な吸収を特徴とした(血漿濃度は、0.5時間目から24時間目までの間、全ての女性参加者で測定可能であった)。ピークレベルは、投薬後1.5時間以内に達成され、その後、血漿レベルは、〜9時間の終末相半減期中央値(t1/2)で低下した(表7)。24時間の投薬間隔の間のAUC[AUC(0〜24)]は、小さい被験者間可変性を特徴とした(対象間の変動の係数[CV%]20〜25%)。第14日及び第35日の、400mg bidの用量レベルでBIIB074反復投与を受けている男性のAUC(0〜24)は、同じ化合物を300mg bidの用量レベルで受けている女性のものよりも平均で10%高かった。同じ状態で、男性の最高観測濃度(Cmax)は、女性のものよりも平均で11〜19%高かった。反復投与後の(第14日及び第35日)、用量規格化AUC及びCmaxは、平均で、17〜18%であり、女性の参加者よりも男性で11〜17%低く(表7)、おそらく、体の大きさに対するBIIB074曝露の依存性が原因であろう。
本試験の総合的な結果に基づき、外来患者ABPM及び入院患者ABPMは、一貫して、36日間のBIIB074の反復投与後に、臨床的に意義のあるSBP及びDBPの変化がないことを示したと結論づけられた。BIIB074-プラセボに対する両側90%CI(片側95%CI)が、外来患者及び入院患者収縮期及び拡張期BPの5mmHgの作用を排除したので、非劣性が実証された。ABPM入院患者データのPK/PD解析により、BIIB074観測血漿濃度の増加に伴う、DBP及びSBPのわずかな増加が示された。しかしながら、本解析は、該増加が、DBP及びSBPについてそれぞれ3及び2mmHgよりも少なく、かつ臨床的に意義のあるもとはみなされなかったことを示唆した。
BIIB074とカルバマゼピン(CBZ)との間の相互作用を、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、3期間、第1相試験において調査した。健康な対象をCBZ(100mgを1日2回[BID]、第1日〜第3日、200mg BID、第4日〜第21日)又はプラセボ(BID、第1日〜第21日)のいずれかに性別で無作為化した。第16日〜第21日の間、両群の対象は、BIIB074 150mgを1日3回(TID)受けた。その後、CBZ又はプラセボでの処置を中止する一方で、BIIB074の投薬をさらに7日間(第22日〜第28日)継続した。第一の目的は、BIIB074定常状態PKに対するCBZの作用を評価することであった;第二の目的は、CBZ中止後の、BIIB074 PK回復を観察することであった。
比率、第1群/第2群のAdj Geo平均の比率;TID、1日3回。
注:第1群は、第1日〜第3日に100mg CBZ BID、及び第4日〜第21日に200mg CBZ BIDを受けた対象からなっていた;第2群は、第1日〜第21日にマッチしたプラセボを受けた対象からなっていた。全ての対象は、第16日〜第28日に150mg BIIB074 TIDを受けた。
Claims (34)
- それを必要としている患者において、Nav1.7及び他の電位開口型ナトリウムチャネルの変調が介在する疾患又は状態を治療する方法であって、治療有効量の(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドである化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含み、該化合物又はその医薬として許容し得る塩が、それを必要としている対象に、200mgを1日2回(BID)又は150mgもしくは250mgを1日3回(TID)のいずれかの投薬量で投与され、該150mgの投薬量が、該化合物での治療に対するレスポンダーとして確認された患者に対してのみ投与されるようにすることを特徴とする、前記方法。
- それを必要としている患者において、Nav1.7及び他の電位開口型ナトリウムチャネルの変調が介在する疾患又は状態を治療する方法であって、治療有効量の(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドである化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含み、該化合物又はその医薬として許容し得る塩が、それを必要としている対象に、150mg又は250mgのいずれかを1日3回(TID)の投薬量で投与され、該150mgの投薬量が、該化合物での治療に対するレスポンダーとして確認された患者に対してのみ投与されるようにすることを特徴とする、前記方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が、200mgを1日2回(BID)の投薬量で投与される、請求項1又は2記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が、150mgを1日3回(TID)の投薬量で投与される、請求項1又は2記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が、250mgを1日3回(TID)の投薬量で投与される、請求項1又は2記載の方法。
- 前記250mgの投薬量が、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩で以前に治療されたことのない患者に投与される、請求項1、2、又は5のいずれか1項記載の方法。
- 前記250mgの投薬量が、150mgの投薬量の前記化合物が以前投与された患者に投与され、かつ該患者が、該150mgの投薬量の該化合物又はその医薬として許容し得る塩での治療に対するノンレスポンダーとして確認されている、請求項1、2、又は5のいずれか1項記載の方法。
- それを必要としている患者において、Nav1.7及び他の電位開口型ナトリウムチャネルの変調が介在する疾患又は状態を治療する方法であって、治療有効量の(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドである化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含み、該化合物又はその医薬として許容し得る塩が、それを必要としている対象に、300mg又は400mgのいずれかを1日2回(BID)の投薬量で投与されることを特徴とする、前記方法。
- 前記300mg BIDの投薬量が、女性患者に投与される、請求項8記載の方法。
- 前記300mg BIDの投薬量が、初期の400mg BIDの投薬量の後に投与される、請求項8又は請求項9記載の方法。
- 前記初期が、約1週間を含む、請求項10記載の方法。
- 前記400mg BIDの投薬量が、男性患者に投与される、請求項8記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が、経口投与される、請求項1〜12のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が、1つ以上の治療上有効な薬物と組み合わせて投与される、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
- 前記疾患又は状態が、疼痛から選択される、請求項1〜14のいずれか1項記載の方法。
- 前記疼痛が、神経障害性疼痛から選択される、請求項15記載の方法。
- 前記神経障害性疼痛が:糖尿病性神経障害;坐骨神経痛;非特異的腰痛;有痛性腰仙部神経根症;多発性硬化症疼痛;線維筋痛症;HIV関連神経障害;帯状疱疹後神経痛;三叉神経痛;及び身体的外傷、切断、がん、毒素、又は慢性炎症状態から生ずる疼痛から選択される、請求項16記載の方法。
- 前記神経障害性疼痛が、三叉神経痛、有痛性腰仙部神経根症、肢端紅痛症、及び小径線維ニューロパチーから選択される、請求項17記載の方法。
- 前記神経障害性疼痛が、三叉神経痛又は有痛性腰仙部神経根症から選択される、請求項17又は請求項18記載の方法。
- 前記神経障害性疼痛が、三叉神経痛(TN)であり、かつ前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が、それを必要としている対象に、250mgを1日3回(TID)の投薬量で投与される、請求項19記載の方法。
- 前記神経障害性疼痛が、有痛性腰仙部神経根症(PLSR)であり、かつ前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が、それを必要としている対象に、200mgを1日2回(BID)の投薬量で投与される、請求項19記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が、1つ以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含む医薬組成物として投与される、請求項1〜21のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物が、塩酸塩の形態で投与される、請求項1〜22のいずれか1項記載の方法。
- Nav1.7の変調が介在する疾患又は状態を治療する方法であって、治療有効量の(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミド又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要としている対象に投与すること、及びUGT誘導因子の使用又は投与を避けることを含む、前記方法。
- 前記UGT誘導因子が、リファンピン、リトナビル、エチニルエストラジオール、メトスクシミド、フェニトイン、フェノバルビタール、リファブチン、カルバマゼピン、及びオクスカルバゼピンから選択される、請求項24記載の方法。
- 前記UGT誘導因子が、カルバマゼピンである、請求項24記載の方法。
- 前記対象が、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミド又はその医薬として許容し得る塩の投与が開始される前に、カルバマゼピンを用いることを止めるよう指示される、請求項26記載の方法。
- 前記対象が、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミド又はその医薬として許容し得る塩の投与が開始される少なくとも3週間前に、カルバマゼピンを用いることを止めるよう指示される、請求項26記載の方法。
- Nav1.7の変調が介在する疾患又は状態を治療する方法であって、治療有効量の(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミド又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要としている対象に投与することを含み、該対象が、UGT誘導因子を使用中である、前記方法。
- 前記UGT誘導因子が、リファンピン、リトナビル、エチニルエストラジオール、メトスクシミド、フェニトイン、フェノバルビタール、リファブチン、カルバマゼピン、及びオクスカルバゼピンから選択される、請求項29記載の方法。
- 前記UGT誘導因子が、カルバマゼピンである、請求項29記載の方法。
- 前記対象の(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミド又はその医薬として許容し得る塩の投薬量が、該対象が、カルベマゼピン(carbemazepine)を使用していなかったとした場合の量と比較して少なくとも30%増量される、請求項31記載の方法。
- 前記対象の(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミド又はその医薬として許容し得る塩の投薬量が、該対象が、カルベマゼピン(carbemazepine)を使用していなかったとした場合の量と比較して少なくとも50%増量される、請求項31記載の方法。
- 前記対象の(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミド又はその医薬として許容し得る塩の投薬量が、250mg TIDの投薬量まで増量される、請求項33記載の方法。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20221013 |
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C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20221025 |
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A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20221018 |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221110 |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221115 |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20221202 |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20221206 |
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A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20230823 |