JP2019535675A - 新規なハイブリッドactriibリガンドトラップタンパク質を用いた筋消耗及び骨疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月20日に出願された米国特許仮出願第62/410,595号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示された全ての参考文献は、あらゆる目的のためにその全体を参照により本明細書に組み込む。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書では互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを意味する。各種実施形態では、「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」は、α炭素がペプチド結合を介して連結しているアミノ酸の鎖である。この鎖の一端(アミノ末端)にある末端アミノ酸は、したがって遊離アミノ基を持ち、この鎖の他端(カルボキシ末端)にある末端アミノ酸は、遊離カルボキシル基を持つ。本明細書で使用される場合、用語「アミノ末端」(略して、N−末端)とは、ペプチドのアミノ末端にあるアミノ酸の遊離αアミノ基を意味するか、またはペプチド内の他の任意の位置にあるアミノ酸のαアミノ基(ペプチド結合に関与する場合のイミノ基)を意味する。同様に、用語「カルボキシ末端」とは、ペプチドのカルボキシ末端の遊離カルボキシル基、または、ペプチド内の他の任意の位置にあるアミノ酸のカルボキシル基を意味する。ペプチドはまた、限定するものではないが、アミド結合ではなくエーテルによって結合したアミノ酸などのペプチド模倣体を含む任意のポリアミノ酸を本質的に含む。
1)アラニン(A)、セリン(S)、及びスレオニン(T)
2)アスパラギン酸(D)及びグルタミン酸(E)
3)アスパラギン(N)及びグルタミン(Q)
4)アルギニン(R)及びリジン(K)
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、及びバリン(V)
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、及びトリプトファン(W)
一態様では、本開示は、薬学的に許容可能なキャリア中の治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含む、対象におけるミオスタチン関連障害またはアクチビンA関連障害を治療する方法を提供する。重要なことには、本開示の薬学的組成物は、既存のActRIIB−Fc融合タンパク質ベースの治療薬に関して報告されている安全性の懸念を回避しながら、除脂肪筋肉量を体重における割合として増加させ、体脂肪量を体重における割合として減少させるために使用することができる。
本明細書で使用される場合、本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップ及び1つ以上の他の治療剤について言及する用語「共投与」、「共投与した」、及び「組み合わせて」とは、以下のことを意味することを意図し、以下のことに言及し、以下のことを含む:本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップ及び治療剤(複数可)のこのような組み合わせを、このような成分が対象に実質的に同時に該成分を放出する単一の剤形へと共に製剤化されている場合、処置の必要な対象へ同時投与すること;本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップ及び治療剤(複数可)のこのような組み合わせを、このような成分が対象によって実質的に同時に摂取されると前記対象に実質的に同時に該成分を放出する個別の剤形へと互いに別々に製剤化されている場合、処置の必要な対象へ実質的に同時に投与すること;本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップ及び治療剤(複数可)のこのような組み合わせを、このような成分が各投与の間にかなりの時間間隔を置いて対象によって連続して摂取されると前記対象に実質的に異なる時間に該成分を放出する個別の剤形へと互いに別々に製剤化されている場合、処置の必要な対象へ逐次投与すること;ならびに、本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップ及び治療剤(複数可)のこのような組み合わせを、このような成分が制御された方法で前記成分を放出すると対象に同じ及び/または異なる時間に該成分を同時に、連続して、及び/または重なって放出する(各要素は同じまたは異なる経路のいずれかによって投与され得る)単一の剤形へと共に製剤化されている場合、処置の必要な対象へ逐次投与すること。
本明細書で使用される場合、アクチビンIIB型受容体(ActRIIB)という用語は、アクセッション番号NP_001097.2(本明細書では配列番号45)を有するヒトアクチビン受容体、及びその変異体を意味する。用語「野生型ActRIIB−ECD」とは、ActRIIBの細胞外ドメイン、配列番号45のアミノ酸1〜134(シグナル配列を含む)またはアミノ酸19〜134(シグナル配列を含まない)(本明細書では配列番号46と呼ぶ)を意味する。アクチビンIIA型受容体(ActRIIIA)という用語は、アクセッション番号UniProtKB/Swiss−Prot P27037.1(本明細書では配列番号47)を有するヒトアクチビン受容体、及びその変異体を意味する。用語「野生型ActRIIIA−ECD」とは、ActRIIIAの細胞外ドメイン、配列番号46のアミノ酸1〜135(シグナル配列を含む)またはアミノ酸20〜135(シグナル配列を含まない)(本明細書では配列番号48と呼ぶ)を意味する。
本開示の方法は、野生型ActRIIB−ECD及び野生型ActRIIA−ECDに由来する新規なハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドを利用する。ハイブリッド可溶性ActRIIBポリペプチドは、切断型野生型ActRIIB−ECDの1つ以上のアミノ酸を、アミノ酸レベルでの2つの切断型ActRII−ECDドメイン間の配列アラインメントに基づいて対応する位置にある切断型野生型ActRIIA−ECDのアミノ酸で置換することにより特異的に改変される。1つ以上のアミノ酸置換は、強いミオスタチン中和性及びアクチビンA中和性を完全に保持しながら、野生型ActRIIB−ECDポリペプチドと比較して著しく低いBMP9中和性を示すハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドを提供する目的で特異的に選択される。
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号1)。
ETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPP(配列番号2)。
3、L48、Y36、S38、R40、S42、T45、K51、F58、Q64、E65、A68、T69、E70、E71、N72、Q74、F84、R88、T90、H91、L92、E94、A95、G96、G97、P98、E99、V100、Y102、E103、P105、P106、T107、A108またはT110の少なくとも25個が別のアミノ酸で置換されている配列番号1のアミノ酸配列を有するハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドを含み、前記ハイブリッドActRIIB−ECDポリペプチドは、ミオスタチン及びアクチビンAに結合可能であるが、野生型ActRIIB−ECDポリペプチドと比較してBMP9に対する結合親和性が減少している。各種実施形態では、前記ハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質は、アミノ酸残基R3、I6、Y7、Y8、L14、E15、S20、L22、R24、E26、E28、Q29、L33、L48、Y36、S38、R40、S42、T45、K51、F58、Q64、E65、A68、T69、E70、E71、N72、Q74、F84、R88、T90、H91、L92、E94、A95、G96、G97、P98、E99、V100、Y102、E103、P105、P106、T107、A108またはT110の少なくとも30個が別のアミノ酸で置換されている配列番号1のアミノ酸配列を有するハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドを含み、前記ハイブリッドActRIIB−ECDポリペプチドは、ミオスタチン及びアクチビンAに結合可能であるが、野生型ActRIIB−ECDポリペプチドと比較してBMP9に対する結合親和性が減少している。
別の態様では、ハイブリッドActRIIリガンドトラップは、ハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチド、及び直接またはリンカー配列を介して前記ActRIIB−ECDポリペプチドに結合して本明細書においてハイブリッドActRIIBリガンドトラップと呼ばれる融合タンパク質を形成する少なくとも1つの異種タンパク質を含む。本明細書で使用される場合、用語「融合タンパク質」とは、組換えDNA技術を介して結合した異種ポリペプチドを有するタンパク質を意味する。各種実施形態では、前記異種タンパク質は、限定するものではないが、ポリヒスチジンタグ、Glu−Glu、グルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)、チオレドキシン、プロテインA、プロテインG、蛍光タンパク質、マルトース結合タンパク質(MBP)、ヒト血清アルブミン、またはFcポリペプチドもしくはFcドメインから選択される。各種実施形態では、前記Fcドメインは、ヒトIgGFcドメインである。各種実施形態では、前記Fcドメインは、配列番号38に記載のヒトIgG1重鎖定常ドメイン配列に由来する。各種実施形態では、前記Fcドメインは、配列番号39に記載のアミノ酸配列を有するFcドメインである。各種実施形態では、前記Fcドメインは、配列番号40に記載のヒトIgG2重鎖定常ドメイン配列に由来する。各種実施形態では、前記Fcドメインは、配列番号41に記載のアミノ酸配列を有するFcドメインである。各種実施形態では、前記Fcドメインは、配列番号42に記載のヒトIgG4重鎖定常ドメイン配列に由来する。各種実施形態では、前記Fcドメインは、配列番号43に記載のアミノ酸配列を有するFcドメインである。
前記ハイブリッドActRIIBハイブリッドトラップは、「リンカー」または「ヒンジリンカー」配列を場合によりさらに含み得る。リンカーは、ハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチド、異種タンパク質もしくは他の種類の融合体間、または2つ以上のハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチド間のスペーサーとして主に機能する。各種実施形態では、前記異種タンパク質は、リンカーまたはヒンジリンカーペプチドによって、前記ハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドに結合する。前記リンカー及び/またはヒンジリンカーは、二次構造を比較的含まない5、10、15、20、30、40またはそれ以上のアミノ酸間の人工配列であり得る。各種実施形態では、前記リンカーは、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、及びリジンから選択されるアミノ酸を含む。各種実施形態では、前記リンカーは、グリシン及びアラニンのような立体障害のないアミノ酸で大部分が構成され、該アミノ酸はポリグリシン(特に(Gly)5、(Gly)8、ポリ(Gly−Ala))及びポリアラニンである。各種実施形態では、前記リンカーは、G/S含有量が豊富である(例えば、リンカー中のアミノ酸の少なくとも約60%、70%、80%、90%またはそれ以上がGまたはSである)。各種実施形態では、前記リンカーは、(GGGGS(配列番号44))nモチーフ(n=1〜6)を有する。そのようなリンカー及びヒンジリンカーは、当技術分野において詳しく説明されてきた(例えば、そのようなリンカーを教示する目的で参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,410,043号(Sunら)を参照のこと)。各種実施形態では、本開示のハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドにヒトIgG1 Fc(配列番号39)またはヒトIgG4 Fc(配列番号43)を連結するために、配列番号44に記載のアミノ酸配列を有するリンカー及び配列番号118に記載のアミノ酸配列を有するヒンジリンカーを使用する。
ハイブリッドActRIIBリガンドトラップの異なる要素は、所望の機能性と一致する任意の様式で配置され得ることが理解される。例えば、異種タンパク質はハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドのC末端に配置されてもよく、または該ハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドが異種ドメインのC末端に配置されてもよい。ハイブリッド可溶性ActRII−ECDポリペプチドドメイン及び異種ドメインは隣接する必要はなく、追加のドメインまたはアミノ酸配列が、いずれかのドメインのC末端もしくはN末端、またはドメイン間に含まれ得る(すなわち、本明細書に記載のリンカーを含む)。新規なActRIIBリガンドトラップの例示的な分子構成は、図1に示される。
別の態様では、本開示は、本開示のハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸分子を提供する。対象核酸は、一本鎖または二本鎖であり得る。このような核酸は、DNAまたはRNA分子であり得る。DNAには、例えば、cDNA、ゲノムDNA、合成DNA、PCRによって増幅されたDNA、及びこれらの組み合わせが含まれる。ActRIIBポリペプチドをコードするゲノムDNAは、数多くの種に利用可能なゲノムライブラリーから得られる。合成DNAは、重複するオリゴヌクレオチド断片を化学合成し、続いて該断片のアセンブリによりコード領域及び隣接配列の一部または全てを再構成することから得られる。RNAは、T7プロモーター及びRNAポリメラーゼを使用するベクターなどのmRNAの高レベル合成を指示する原核生物発現ベクターから得ることができる。cDNAは、ActRIIBを発現する様々な組織から単離されたmRNAから調製されたライブラリーから得られる。本開示のDNA分子は、完全長遺伝子、ならびにポリヌクレオチド及びその断片を含む。前記完全長遺伝子はまた、N末端シグナル配列をコードする配列を含んでもよい。
別の態様では、本開示は、薬学的に許容可能なキャリアと混合して単離したハイブリッド可溶性ActRIIBポリペプチドまたはハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質を含む薬学的組成物を提供する。このような薬学的に許容可能なキャリアは、当業者に周知であり、当業者により理解されるとともに、広範に説明されてきた(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,A.R.Gennaro,ed.,Mack Publishing Company,1990を参照のこと)。この薬学的に許容可能なキャリアは、例えば、組成物の、pH、浸透圧モル濃度、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解または放出速度、吸着または浸透速度を変更、維持、または保存する目的で含んでもよい。このような薬学的組成物は、ポリペプチドの物理的状態、安定性、in vivo放出速度、及びin vivoクリアランス速度に影響し得る。適切な薬学的に許容可能なキャリアには、限定するものではないが、アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなど);抗菌剤、抗酸化剤(アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなど);緩衝剤(ホウ酸塩、重炭酸塩、Tris−HCl、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸など);増量剤(マンニトールまたはグリシンなど)、キレート剤(エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など);錯化剤(カフェイン、ポリビニルピロリドン、β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど);充填剤;単糖類;二糖類及び他の糖質(グルコース、マンノース、またはデキストリンなど);タンパク質(血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど);着色剤;着香剤及び希釈剤;乳化剤;親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど);低分子量ポリペプチド;塩形成対イオン(ナトリウムなど);保存剤(塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素など);溶媒(グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど);糖アルコール(マンニトールまたはソルビトールなど);懸濁化剤;界面活性剤または湿潤剤(プルロニック、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80などのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパールなど);安定性向上剤(スクロースまたはソルビトール);等張性向上剤(ハロゲン化アルカリ金属(好ましくは、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトールソルビトール);送達ビヒクル;希釈剤;賦形剤及び/または薬学的補助剤が含まれる。
本開示のポリペプチドは、当業者に周知である組換えDNA技術にしたがって調製することができる。この例では、ハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドの調製について概して説明される。
この例では、図1に示すように構成されたハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質の調製について概して説明される。
この例では、7つのハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質のミオスタチン結合活性及びBMP9結合活性を評価する。
ミオスタチン及びBMP9に対する結合活性について、ハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質を野生型ActRIIB−ECD−Fc融合タンパク質と比較して調べた。結果は、ハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質が、野生型ActRIIB−ECD−Fc融合タンパク質と比較して、BMP9に対する結合親和性が著しく低いことを示す。いくつかのハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質は、野生型ActRIIB−ECD−Fcタンパク質のものよりもBMP9結合親和性を100倍以上弱く劇的に減少させたが、その一方で、野生型ActRIIB−ECD−Fcタンパク質のものと類似した強いミオスタチン結合親和性を保持していた。Octet Red分析により得られた予備結合データの要約を表3に示す。
KinExA分析により得られた予備結合データの要約を表4に示す。データは、野生型ActRIIB−Fcと同様に、2つの例示的なハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質が一桁台のpM範囲でミオスタチン及びアクチビンAの両方に対して高い親和性を有することを示す。しかしながら、2つのハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質は、一桁台のpM範囲でBMP9に対して強い結合親和性を示す野生型ActRIIB−Fcとは対照的に、BMP9に対して検出可能な結合を示さない。
この例では、ハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質のミオスタチン/アクチビンA遮断活性及びBMP9遮断活性をそれぞれ定量するために使用されたミオスタチン/アクチビンAシグナル伝達アッセイ及びBMP9シグナル伝達アッセイについて説明される。
結果は、野生型ActRIIB−ECD−Fc融合タンパク質と比較して、2つの例示的なハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質が、強いミオスタチン及びアクチビンA中和活性を保持していたが、著しく低いBMP9中和活性を有することを明らかにした(図2参照)。図2では、2つの例示的なハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質、AG−0003(配列番号5)及びAG−0005(配列番号7)の、ミオスタチン、アクチビンA、及びBMP9に対する細胞ベースの中和活性が、野生型対照ActRIIB−ECD−Fc融合タンパク質のものと比較して示される。
この実施例では、実施例4に記載されたミオスタチン/アクチビンAシグナル伝達アッセイ及びBMP9シグナル伝達アッセイを使用して、以下のハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質:AG−0003(配列番号5)、AG−0014(配列番号16)、AG−0023(配列番号25)、AG−0024(配列番号26)、AG−0025(配列番号27)、AG−0027(配列番号29)、AG−0028(配列番号30)、AG−0029(配列番号31)、及びAG−0035(配列番号37)のミオスタチン/アクチビンA遮断活性及びBMP9遮断活性をそれぞれ定量した。
結果は、野生型ActRIIB−ECD−Fc融合タンパク質と比較して、これらのハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質のいくつかが、強いミオスタチン及びアクチビンA中和活性を保持していたが、著しく低いBMP9中和活性を有することを明らかにした。図3では、ミオスタチン、アクチビンA、及びBMP9に対する細胞ベースの中和活性が、2つの例示的なハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質、AG−0014及びAG−0027について、野生型対照ActRIIB−ECD−Fc融合タンパク質のものと比較して示される。
この実施例では、週1回、10mg/kgの用量でPBS(ビヒクル)、野生型ActRIIB−Fc、AG−0014(配列番号16)及びAG−0027(配列番号29)をそれぞれ皮下注射した9週齢の雄C57Bl/6マウスの体重及び筋量への影響を評価した。0日目、5日目、12日目及び18日目に体重を記録した。各群n=6/8とした。体重変化の値は、0日目のベースラインからの体重増加率として算出した。各動物の個々のふくらはぎの筋肉を切開し、最終剖検中に計量した。値は、ビヒクル群のものと比較して、各処置群における平均ふくらはぎ筋量の増加率として表される。図4及び図5及び表7に示すように、2つの例示的なハイブリッドリガンドトラップタンパク質のそれぞれの投与は、野生型ActRIIB−Fcと同様に、マウスの体重を著しく増加させることができる。
この実施例では、週1回、10mg/kgの用量で、PBS(ビヒクル)、野生型ActRIIB−Fc、AG−0014(配列番号16)及びAG−0027(配列番号29)それぞれによって処置した8週齢の雄BalbCマウスのマウス腹腔、マウス精巣、及びマウス肺組織のエバンスブルーの浸透率における影響を評価した。処置の2週間後、200μlのエバンスブルー色素(PBS中0.5%、pH7.2)を尾静脈を介して各群の動物(n=4)に注射した。エバンスブルー色素注射の90分後、剖検を実施した。外科的に露出させた各群の腹腔、切開した精巣器官、及び切開した肺組織の代表的な画像は、それぞれ図6〜図8中に分類されているように示される。青色は血管の漏出を示す。精巣及び肺組織を計量し、次いでホルムアミドを含むバイアルに個別に入れてエバンスブルー色素を抽出した。55℃で24時間インキュベーション後、試料を遠心した。各試料の水相の吸光度を分光光度計を用いて610nmの波長で測定した。異なる処置群における湿肺組織(左パネル)及び精巣組織(右パネル)1mg当たりの血管外溢出エバンスブルー色素の量を図9に示す。
野生型ActRIIB ECD−Fc及び野生型ActRIIA ECD−Fcの両方と比較して、異なる濃度でのハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質のBMP9結合の特性をさらに調べるために自動ELISA分析を実施した。図12に示すように、データは、2つの例示的なハイブリッドタンパク質、AG−0014及びAG−0027それぞれが、WT ActRIIB−FcまたはWT ActRIIA−Fcのいずれかと比較して、BMP9結合を大幅に減少させたことを明らかにする。これらのデータは、ハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質が、WT ActRIIB−Fc及びWT ActRIIA−Fcとは異なるBMP9結合において顕著な選択性を有することを示す。
この実施例では、ハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質AG−0014(配列番号16)及びAG−0027(配列番号29)及びベンチマーク野生型ActRIIB−Fcとの間の差を、雌129S1/SvlmJマウスの血管完全性及び爪床出血へのそれらの潜在的影響に特に関連して評価した。
この実施例では、精巣摘出C57BL/6マウスにおいて、筋量及び骨密度増強におけるAG−0027(配列番号29)のin vivo有効性、ならびにアンドロゲン除去誘発性筋消耗及び骨量減少を回復させるAG−0027の能力を評価した。
糖尿病は、世界的に蔓延しつつある主要な公衆衛生問題である。運動による筋肉量及び機能の向上は、インスリン感受性を改善し、糖尿病状態を改善することができることが示されている。前述の実施例のデータにより、AG−0027(配列番号29)のようなハイブリッドActRIIBリガンドトラップがミオスタチン/アクチビン−Smad2/3シグナル伝達経路に選択的に拮抗することによって、筋成長及び筋肉再生を大幅に増強できることが明確に立証される。この実施例では、グルコース代謝に及ぼす筋成長の影響を、AG−0027またはビヒクルのいずれかによって処置した糖尿病マウスを用いて試験する。
この実施例では、C57Bl/6マウスにおいて、体重増加及び筋成長におけるAG−0014(配列番号16)及びAG−0027(配列番号29)のin vivo有効性が、ベンチマークとして野生型ActRIIB−Fc(WT−ActRIIB−Fc)と比較して評価される。
この実施例では、体重増加及び骨格筋成長の増強におけるAG−0014(配列番号16)及びAG−0027(配列番号29)の用量依存性in vivo有効性を、C57Bl/6マウスにおいて評価する。
筋ジストロフィーは、進行性の衰弱及び筋肉量の低下及び骨の脆弱化を引き起こす非常に衰弱性の疾患群である。前述の実施例のデータにより、AG−0014(配列番号16)及びAG−0027(配列番号29)のようなハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質がミオスタチン/アクチビン−Smad2/3シグナル伝達経路を選択的に拮抗させることによって、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの疾患モデルであるMDXマウスの筋成長、筋肉再生及び骨形成を大幅に増強できることが明確に立証される。この実施例では、筋ジストロフィーを治療するためのAG−0014及びAG−0027の治療可能性を評価する。
アクチビン(アクチビンA、アクチビンB及びアクチビンAB)は、多くの炎症性疾患状態では上方制御されている。循環中の上昇したアクチビンは炎症において重要な役割を果たす。この実施例では、AG−0027(配列番号29)の抗炎症効果は、内毒素血症のマウスモデルを用いて調査し、AG−0027の炎症誘発性サイトカインの誘導及びリポ多糖(LPS)によって誘導される死亡率を低減させる能力が測定される。
線維症は、肺、腎臓、心臓、肝臓、骨髄、消化管、皮膚、及び骨格筋を含む様々な臓器に影響を及ぼす深刻で進行性の病状であり、臓器不全を引き起こす可能性がある。アクチビン−Smad2/3シグナル伝達経路の活性化は、線維症の病因に関与している。この実施例では、AG−0027(配列番号29)の治療可能性を、線維症治療の可能性を研究するために広く使用されている疾患モデルであるブレオマイシン誘発肺線維症を有するマウスにおける線維症に対抗するその能力について、調査した。
骨形成不全症(OI)は、脆弱骨、頻回骨折、及び廃用性筋萎縮を特徴とする非常に衰弱性の遺伝性疾患である。Smad2/3シグナル伝達経路の活性化は、病因及びOIの進行に重要な役割を果たす可能性があることが示されている。この実施例では、骨形成不全症における骨量減少及び廃用性筋萎縮の治療におけるAG−0027(配列番号29)の有効性を評価する。
配列表
添付の配列表に列挙された核酸及びアミノ酸配列は、37C.F.R.1.822に規定されるように、ヌクレオチド塩基の場合、標準的な文字略語を用いて、アミノ酸の場合、3文字コードを用いて示される。
配列番号1は、切断型野生型ヒトActRIIB−ECDポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号2は、切断型野生型ヒトActRIIA−ECDポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号3〜37は、様々なハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号38は、ヒト免疫グロブリンγ−1(IgG1)重鎖定常領域のアミノ酸配列である。
配列番号39は、IgG1 Fcドメインのアミノ酸配列である。
配列番号40は、ヒト免疫グロブリンγ−2重鎖定常領域のアミノ酸配列である。
配列番号41は、IgG2 Fcドメインのアミノ酸配列である。
配列番号42は、ヒト免疫グロブリンγ−4重鎖定常領域のアミノ酸配列である。
配列番号43は、IgG4 Fcドメインのアミノ酸配列である。
配列番号44は、ペプチドリンカーのアミノ酸配列である。
配列番号45は、ヒトActRIIBポリペプチドの完全長アミノ酸配列である。
配列番号46は、野生型ヒトActRIIB細胞外ドメインのアミノ酸配列である(配列番号45の19〜134)。
配列番号47は、ヒトActRIIAポリペプチドの完全長アミノ酸配列である。
配列番号48は、野生型ヒトActRIIA細胞外ドメインのアミノ酸配列である(配列番号47の20〜135)。
配列番号49は、ActRIIB天然シグナルペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号50は、免疫グロブリン軽鎖シグナルペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号51〜117は、様々なハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号118は、ペプチドリンカーのアミノ酸配列である。
配列表
切断型野生型ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号1)
切断型野生型ActRIIA−ECD
ETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPP(配列番号2)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0001)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号3)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0002)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号4)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0003)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号5)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0004)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号6)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0005)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRTDCVEKKDSPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号7)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0006)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号8)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0007)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号9)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0008)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVEKKDSPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号10)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0009)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRQECVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号11)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0010)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号12)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0011)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGDQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号13)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0012)
ETQECIYYNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号14)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0013)
ETQECIYYNANWEKDRTNQTGVEPCEGDQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号15)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0014)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号16)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0015)
ETRECIYYNANWEKDRTNQTGVEPCEGDQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号17)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0016)
ETQECIYYNANWEKDRTNQTGVEPCEGDQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号18)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0017)
ETQECIYYNANWEKDRTNQTGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号19)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0018)
ETQECIYYNANWEKDRTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号20)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0019)
ETRECIYYNANWEKDRTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号21)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0020)
ETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号22)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0021)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCFATWRNSSGTIELVKQGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号23)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0022)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号24)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0023)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATKENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号25)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0024)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号26)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0025)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRQECVATKENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号27)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0026)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGDKDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRQECVATKENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号28)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0027)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGDQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRQECVATKENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号29)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0028)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGDQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATKENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号30)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0029)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGDQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号31)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0030)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRQECVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号32)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0031)
ETRECIFFNANWEKDRTNQTGVEPCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号33)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0032)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCFATWKNISGSIELVKQGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号34)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0033)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRTDCVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号35)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0034)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNMCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号36)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD(AG−0035)
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGDQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号37)
ヒト免疫グロブリンγ−1重鎖定常領域
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号38)
IgG1 Fcドメイン
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号39)
ヒト免疫グロブリンγ−2重鎖定常領域
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号40)
IgG2 Fcドメイン
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号41)
ヒト免疫グロブリンγ−4重鎖定常領域
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号42)
IgG4 Fcドメイン
APEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号43)
ペプチドリンカー配列
GGGGS(配列番号44)
ヒトActRIIBポリペプチドの完全長アミノ酸配列
MTAPWVALALLWGSLCAGSGRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPTLLTVLAYSLLPIGGLSLIVLLAFWMYRHRKPPYGHVDIHEDPGPPPPSPLVGLKPLQLLEIKARGRFGCVWKAQLMNDFVAVKIFPLQDKQSWQSEREIFSTPGMKHENLLQFIAAEKRGSNLEVELWLITAFHDKGSLTDYLKGNIITWNELCHVAETMSRGLSYLHEDVPWCRGEGHKPSIAHRDFKSKNVLLKSDLTAVLADFGLAVRFEPGKPPGDTHGQVGTRRYMAPEVLEGAINFQRDAFLRIDMYAMGLVLWELVSRCKAADGPVDEYMLPFEEEIGQHPSLEELQEVVVHKKMRPTIKDHWLKHPGLAQLCVTIEECWDHDAEARLSAGCVEERVSLIRRSVNGTTSDCLVSLVTSVTNVDLPPKESSI(配列番号45)
野生型ヒトActRIIB細胞外ドメイン(配列番号45の19〜134)
SGRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号46)
ヒトActRIIAポリペプチドの完全長アミノ酸配列
MGAATKLAFAVFLISCSSGAILGRSETQECIYYNANWEKDKTNRSGIEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRNDCIEKKDSPEVFFCCCEGNMCNERFFYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPLFNTLLYSLVPIMGIAVIVLFSFWMYRHHKLAYPPVLVPTQDPGPPPPSPLMGLKPLQLLEIKARGRFGCVWKAQLLNEYVAVKIFPIQDKQSWQNEYEIYSLPGMKHDNILQFIGAEKRGTSIDVDLWLITAFHEKGSLTDFLKANVVSWNELCHIAQTMARGLAYLHEDIPGLKDGHKPAISHRDIKSKNVLLKNNLTACIADFGLALKFEAGKSAGDTHGQVGTRRYMAPEVLEGAINFQRDAFLRIDMYAMGLVLWELASRCTASDGPVDEYMLPFEEEIGQHPSLEDMQEVVVHKKKRPVLRECWQKHSGMAMLCETIEECWDHDAEARLSAGCVEERIIQMQKLTNIITTEDIVTVVTMVTNVDFPPKESSL(配列番号47)
野生型ヒトActRIIA細胞外ドメイン(配列番号47の20〜135)
AILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPP(配列番号48)
ActRIIB天然シグナルペプチド:
MTAPWVALALLWGSLCAG(配列番号49)
免疫グロブリン軽鎖シグナルペプチド:
MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARC(配列番号50)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETQECLFFNANWEKDRTNQSGVEPCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号51)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETQECLFFNANWEKDRTNQSGVEPCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号52)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECLFFNANWEKDRTNQSGVEPCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号53)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETQECLFFNANWEKDRTNQSGVEPCYGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号54)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECLFFNANWEKDRTNQSGVEPCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号55)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号56)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号57)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号58)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETQECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号59)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号60)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号61)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号62)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号63)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDFNCYDRTDCVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号64)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号65)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETQECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号66)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETQECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号67)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETQECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号68)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETQECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号69)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCEGEQDKRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号70)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECLFFNANWEKDRTNQSGVEPCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号71)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECLFFNANWEKDRTNQSGVEPCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号72)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRTDCVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号73)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKQGCWLDDFNCYDRTDCVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号74)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIEIVKKGCWLDDFNCYDRTDCVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号75)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGSIELVKKGCWLDDFNCYDRTDCVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号76)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGEQDKRLHCYASWRNSSGSIEIVKKGCWLDDFNCYDRTDCVATEENPQVYFCCCEGNFCNEKFSYFPQMEVTQPTSNPVTPKPP(配列番号106)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRRHCYASWRNSSGSIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVAKEENPQVYFCCCEGNFCNEKFSYFPQMEVTQPTSNPVTPKPP(配列番号107)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRRHCYASWRNSSGTIEIVKKGCWLDDFNCYDRQECVAKEENPQVYFCCCEGNFCNEKFSYFPQMEVTQPTSNPVTPKPP(配列番号108)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRRHCYASWRNSSGSIEIVKKGCWLDDFNCYDRQECVATKENPQVYFCCCEGNFCNEKFSYFPQMEVTQPTSNPVTPKPP(配列番号109)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGDQDKRLHCYASWRNSSGTIEIVKKGCWLDDFNCYDRQECVATKENPQVYFCCCEGNFCNEKFSYFPQMEVTQPTSNPVTPKPP(配列番号110)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
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ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGDQDKRLHCYASWRNSSGTIEIVKKGCWLDDFNCYDRQECVAKKENPQVYFCCCEGNFCNEKFSYFPQMEVTQPTSNPVTPKPP(配列番号115)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号116)
ハイブリッドhu−ActRIIB−ECD
ETRECIYYNANWELERTNQSGLERCYGDKDKRRHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDINCYDRQECVATKENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(配列番号117)
ペプチドリンカー配列
ESKYGPPCPPCP(配列番号118)
Claims (39)
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における筋消耗を治療または予防する方法。
- 前記筋消耗が、筋ジストロフィー(DMD、ベッカー型MD、肢帯型MD、筋強直性MD及びFSHDなど)、筋炎、ミオパチー(遺伝性ミオパチー及び後天性ミオパチーを含む)、運動ニューロン疾患(ルー・ゲーリック病またはALSなど)、及び神経変性疾患(パーキンソン病、ハンチントン病及びアルツハイマー病など)からなる群から選択される疾患と関連する、請求項1に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における骨疾患を治療または予防する方法。
- 前記骨疾患が、骨粗鬆症、骨軟化症、骨形成不全症、進行性骨化性線維異形成症、コルチコステロイド誘発性骨量減少、骨折、及び骨転移からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における代謝異常を治療または予防する方法。
- 前記代謝異常が、肥満症、脂質異常症、サルコペニア肥満、非アルコール性脂肪性肝炎などの非アルコール性脂肪肝疾患、アルコール性脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、糖尿病、及びメタボリックシンドローム、ならびに糖尿病性ミオパチー、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、及びヘモクロマトーシスからなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における線維症を治療または予防する方法。
- 前記線維症が、間質性肺疾患、イディオタイプ肺線維症、嚢胞性線維症、肝線維症、硬変、心臓線維症、腎線維症、骨髄線維症、特発性後腹膜線維症、腎性線維化性皮膚症、炎症性腸疾患、ケロイド、強皮症、及び関節線維症からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における自己免疫/炎症性疾患を治療または予防する方法。
- 前記疾患が、多発性硬化症、全身性硬化症、糖尿病(1型)、糸球体腎炎、重症筋無力症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び原発性胆汁性肝硬変などの自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における心血管疾患の治療方法。
- 前記心血管疾患が、心不全、心臓萎縮、高血圧、心筋炎、冠動脈疾患、心筋梗塞、心臓不整脈、心臓弁膜症、心筋症、心膜疾患、大動脈疾患、及びマルファン症候群からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象におけるがんまたはがん転移を治療または予防する方法。
- 前記がんが、膵臓癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、黒色腫、白血病、骨髄異形成症候群、肺癌、前立腺癌、脳腫瘍、膀胱癌、頭頸部癌、及び横紋筋肉腫からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における慢性腎臓病(CKD)を治療または予防する方法。
- 前記CKDが、腎不全、間質性線維症、及び腎臓透析を含むCKD、ならびにCKDに関連するタンパク質エネルギー障害(PEW)からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における関節炎を治療または予防する方法。
- 前記関節炎が、関節リウマチ及び変形性関節症からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における食欲不振を治療または予防する方法。
- 前記食欲不振が、神経性食思不振症及び食欲不振悪液質症候群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における肝疾患を治療または予防する方法。
- 前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症または肝硬変、肝不全、自己免疫性肝炎、及び肝細胞癌からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における臓器または組織の移植方法。
- 前記移植が、心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、腸及び胸腺の臓器移植、ならびに骨、腱、角膜、皮膚、心臓弁、神経及び血管の組織移植からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における貧血を治療または予防する方法。
- 前記貧血が、鉄欠乏性貧血、鉄過剰症、サラセミア、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、悪性貧血、ファンコニ貧血、及び再生不良性貧血(がん関連貧血及び化学療法誘発性貧血など)からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における疼痛の治療方法。
- 前記疼痛が、神経障害性疼痛、体性痛、内臓痛、炎症性疼痛、がん疼痛、背部痛、及び関節痛からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における老化の治療方法。
- 前記老化状態が、高齢者のフレイル、加齢性サルコペニア、及び変形性関節症からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 治療上有効量の本開示のハイブリッドActRIIBリガンドトラップを薬学的に許容可能なキャリアと混合して対象に投与すること(単剤療法としてまたは併用療法レジメンとして)を含み、このような投与が、筋肉量の低下及び/または筋機能の喪失を軽減する、対象における組織修復または臓器再生のための幹細胞成長を誘導する方法。
- 前記幹細胞が、筋幹(サテライト)細胞、心臓幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞及び多能性幹細胞からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記ハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質が、アミノ酸残基R3、I6、Y7、Y8、L14、E15、S20、L22、R24、E26、E28、Q29、L33、L48、Y36、S38、R40、S42、T45、K51、F58、Q64、E65、A68、T69、E70、E71、N72、Q74、F84、R88、T90、H91、L92、E94、A95、G96、G97、P98、E99、V100、Y102、E103、P105、P106、T107、A108またはT110の少なくとも1個が別のアミノ酸で置換されている配列番号1のアミノ酸配列を有するハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドを含み、前記ハイブリッドActRIIB−ECDポリペプチドが、ミオスタチン及びアクチビンAに結合可能であるが、野生型ActRIIB−ECDポリペプチドと比較してBMP9に対する結合親和性が減少している、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質が、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、及び配列番号117からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記ハイブリッドActRIIBリガンドトラップタンパク質が、前記ハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドに連結した配列番号39、配列番号41、及び配列番号43からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するヒトFcドメインを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記ヒトFcドメインを前記ハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドに連結するために、配列番号44に記載のアミノ酸配列を有するリンカーが、配列番号118に記載のアミノ酸配列を有するヒンジリンカーと共に使用される、請求項35に記載の方法。
- 前記ハイブリッドActRIIBリガンドトラップが、配列番号39、配列番号41及び配列番号43からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するヒトFcドメインに結合した配列番号16及び配列番号29からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドを含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハイブリッドActRIIBリガンドトラップが、配列番号43のアミノ酸配列を有するヒトFcドメインに結合した配列番号16のアミノ酸配列を有するハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記ハイブリッドActRIIBリガンドトラップが、配列番号43のアミノ酸配列を有するヒトFcドメインに結合した配列番号29のアミノ酸配列を有するハイブリッド可溶性ActRIIB−ECDポリペプチドを含む、請求項37に記載の方法。
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