JP2019534329A - 摂取および吸収された分子の知的送達 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬剤の経口消費後に肝臓へ、もしくは肝臓を介して標的化する方法、または経口消費後に肝臓を迂回して薬剤を他の場所へ送達する方法に関係する。本発明はまた、薬剤の経口消費後に生物学的利用能の上昇を実現する方法に関係する。該生物学的利用能の上昇は、例えば肝臓、血流、または特定の組織であってもよい。本発明は、生体異物性、両親媒性、親油性、または疎水性の天然または合成起源の摂取および吸収された分子または粒子の輸送を選択的に方向づけて、肝臓への、もしくは肝臓を介した直接的送達を促進する、または肝臓への送達の迂回と、代わりの他の組織の標的化を支援する方法を提供する。このアプローチは、水不溶性薬剤に特に効果的である。1つの特に好ましい例において、本発明は、ω3、ω6およびω7脂肪酸(即ち、オメガ3、オメガ6またはオメガ7脂肪酸)などの必須脂肪酸(EFA)の経口消費後の生物学的利用能の上昇を実現する方法に関係する。
生物学的利用能は、典型的には、例えば全身循環に入る活性剤の割合および量による測定で、該活性剤が利用可能になる度合および割合を指す。不充分な生物学的利用能は、特に経口投与の場合に、多くの物質で重大な問題になる。このため、経口投与は、最も簡便な経路であるが、不充分な生物学的利用能により使用が妨害されることの多い経路である。経口投与された薬剤は、典型的には最初に腸壁を通過し、その後、2種の主な経路の一方を介して進行する。第一の経路は、吸収された分子が門脈系を介して肝臓へ通過するものである。他の主要経路は、肝臓を迂回する、リンパ系を介した循環への直接の通路である。所与の活性剤がどちらの経路で進行するかは、物質の生物学的利用能と、薬剤がどのようにして代謝工程により修飾されるかにも影響を及ぼす可能性がある。例えば、肝臓を介した所与の薬剤のプロセシングは、例えば代謝または非代謝形態で腸に戻される、胆汁によるこれらの分子の酸化、水酸化、共役、代謝変換、および/または排泄に関与する可能性がある。そのような代謝工程は、所与の活性剤を修飾させることができ、または循環に利用可能な活性剤の量を減少させることができる。他の例において、肝臓を介して送達された薬剤は、担体に取り込まれるか、担体と会合するか、または担体に結合し、その後、該薬剤および会合された担体を循環に、そして次に組織に通過させることができる。そのような例では、担体とのそのような会合がなければ、該薬剤またはその活性基は、循環に到達して、次に体内の他の臓器および組織に(生物学的)利用性になり得ないかもしれない。1つより多くのさらなる例として、肝臓へ送達された薬剤は、より容易に輸送可能になって、またはより親水性になって単独で血中でより即座に循環できるように代謝修飾させることができる。
本発明は、とりわけ、(i)薬剤の生物学的利用能を上昇させる方法;(ii)所望の場所への薬剤の標的化を支援する方法;および/または(iii)薬剤の活性を上昇させる方法、を提供する。本発明は、少なくとも一部として、特定の脂質の使用が経口投与後の特定の投与経路を介した所与の薬剤の通過を促進する、とりわけSFA(飽和脂肪酸)、SCFA(短鎖脂肪酸)および/またはMCFA(中鎖脂肪酸)の使用が門脈および肝臓を介した通過を促進する、あるいはMUFA(一価飽和脂肪酸)、PUFA(多価不飽和脂肪酸)および/またはLCFA(長鎖脂肪酸)の使用がリンパ系を介した送達を促進する、という発見に基づく。さらに、特定のSFA、SCFA、MCFA、PUFA、MUFAまたはLCFAの使用が、 投与される薬剤の生物学的利用能上昇を支援し得る。特に好ましい例において、SFAを本発明で用いて、肝臓への、または肝臓を介した送達を促進する。さらに特に好ましい例において、PUFAまたは MUFA、好ましくはPUFAを用いて、肝臓の迂回を促進する。
(a)該方法が、肝臓への、もしくは肝臓を介した1種の薬剤もしくは複数の薬剤の送達を標的化および/もしくは増進するためのものであり、該組成物が、(i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)および/もしくは短鎖脂肪酸(SCFA)および/もしくは中鎖脂肪酸(MCFA)と、(ii)該水不溶性の1種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含むか、または
(b)該方法が、該1種の薬剤もしくは薬剤(複数可)が肝臓を迂回するように、該1種の薬剤もしくは薬剤(複数可)の送達を標的化および/もしくは増進するためのものであり、該組成物が、(i)少なくとも5%の一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和酸(PUFA)および/もしくは長鎖脂肪酸(LCFA)と、(ii)該水不溶性の1種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含む、
組成物を提供する。
本明細書において、単数の用語の任意の言及は、複数も包含する。つまり、例えば「a」または「an」により表される、本明細書の単数の言及は、他に断りがなければ複数を包含する。つまり「a」または「an」などの用語が用いられる場合、提示されたものの1つまたは複数が用いられ得るが、一実施形態において、指定されたものが丁度1つ用いられる場合がある。用語「含むこと」、「含む(comprise)」または「含む(comprises)」が、特定の実施形態で用いられる場合、前記用語がそれぞれ「からなること」、「からなる(consist of)」または「からなる(consists of)」で置き換えられた実施形態、および用語「含むこと」、「含む(comprise)」または「含む(comprises)」が、それぞれ「から本質的になること」、「から本質的になる(consist essentially of)」または「から本質的になる(consists essentially of)」で置き換えられた実施形態も包含する。つまり1つの好ましい実施形態において、本発明の組成物は、列挙された原材料からなるであろう。別の実施形態において、該組成物は、該原材料を含むであろう。さらなる例において、該組成物は、列挙された構成因子から本質的になるであろう。数字範囲または1つの数値の任意の言及は、大まかなその範囲である値または1つの値も包含する。パーセンテージの量が参照される場合、他に断りがなければ、それは、典型的には重量でのパーセンテージ量、特に重量/重量(w/w)を意味する。本明細書で用いられる場合の「および/または」は、他のものを含む、または含まない、2つの指定された特色または成分それぞれの具体的開示ととらえなければならない。例えば「Aおよび/またはB」は、(i)A、(ii)B、ならびに(iii)AおよびB、のそれぞれが、本明細書に個別に提示されるかのごとく、それらのそれぞれの具体的開示ととらえられなければならない。化合物が参照される本明細書のいずれの場所でも、そのような化合物の塩も用いられ得る場合には、それが、本発明においても、特にそのような生理学的に許容できる塩の使用においても包含される。所与の物体が、特定の方法における使用のために本明細書で参照される場合には、そのような方法における使用のための医薬品の製造におけるその物体の使用と同様に、該方法自体もまた提供される。処置方法における使用のための製品が、参照される場合、本発明はまた、同等の処置方法、および医薬品の製造における該製品の使用を提供する。1つより多くの組成物が、投与される場合、それらは、例えば別個、同時、または連続であってもよい。
本発明は、特定の脂肪酸を含む組成物を使用することにより、薬剤を優先的に肝臓へ、もしくは肝臓を介して送達する、または肝臓を迂回するように該薬剤を標的化することが可能である、という予想外の発見に基づく。一例において、送達は、肝臓へ、次に循環へ、特に必須脂肪酸が送達される場所へのものであってもよい。別のアプローチにおいて、送達が、肝臓を迂回しても、つまりリンパ系を標的としてもよく、また、特定の例において、そのようなアプローチが、幾つかの例において必須脂肪酸に用いられてもよい。
1つの好ましい例において、本発明を用いて、所与の薬剤の生物学的利用能を上昇させてもよい。例えば本発明を利用することにより、特に循環における、生物学的利用能を有意に改善してもよい。つまり本発明の利用により、生物学的利用能を上昇させてもよい。生物学的利用能の上昇は、(i)好ましい標的に達する薬剤の量を増加させる方法、および/または(ii)例えば所与の効果を実現するために、最初の場所へ投与される必要がある活性剤の量を低減する方法、として用いられてもよい。本発明の組成物の投与が、生物学的利用能を、例えば少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%または少なくとも100%上昇させてもよい。幾つかの例において、本発明は、少なくとも2倍の生物学的利用能をもたらしてもよい。他の例において、上昇のレベルは、例えば少なくとも3倍、4倍、5倍、6倍または7倍であってもよい。幾つかの例において、生物学的利用能のレベルは、例えば少なくとも10倍上昇してもよい。他の例において、上昇のレベルは、例えば上述の値の任意の対の間、例えば10%〜10倍、25%〜5倍などであってもよい。1つの好ましい例において、血清中の薬剤のレベルは、本発明の組成物中で用いられるSFA、PUFA、MUFA、SCFA、またはLCFAを含まない対照組成物の投与と比較して少なくとも2倍である。少なくとも5倍の上昇が認められてもよい。例えば少なくとも10倍の上昇が、認められる。少なくとも20倍の上昇が、認められてもよい。該上昇は、例えば2〜20倍であってもよい。
本発明を利用して、概ね肝臓へ、または肝臓を介して薬剤を標的化させてもよい。同じく本発明を用いて、肝臓を迂回してもよい。任意の適切な薬剤が、本発明の組成物中に存在してもよく、様々な異なる分類の薬剤が、本明細書で議論される。本発明の1つの特別に好ましい例において、送達される薬剤は、水に不溶性のものであってもよい。別の例において、該薬剤は、水不溶性、または部分的に水溶性であってもよい。該薬剤は、疎水性であってもよい。該薬剤は、親油性であってもよい。該薬剤は、両親媒性であってもよい。水不溶性の薬剤は、該薬剤が層により包囲またはカプセル化された活性剤を含む状況を包含し、それは、得られた構造全体が水不溶性であることを意味する。つまり本発明において、該活性剤は、全体的または部分的に水溶性であるが、薬剤全体が水に不溶性にならないようにカプセル化されたものであってもよい。他の例において、該薬剤は、単独で水不溶性である薬物、化合物、または他の活性剤であってもよい。該薬剤は、健康を促進または増進することに関連するものであってもよく、該薬剤は、栄養剤であってもよい。薬剤は、健康サプリメントであってもよい。該薬剤は、例えば防護的または治療的であってもよい。1つの特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、栄養補助的または薬学的組成物である。本発明の1つの好ましい実施形態において、該組成物は、食糧ではない。他の実施形態において、本発明の組成物は、列挙された構成因子を含む食糧であってもよい。
1つの好ましい例において、該活性剤は、必須脂肪酸(EFA)、特別にはオメガ3、6または7脂肪酸、とりわけオメガ3脂肪酸である。本発明で用いられるEFAの1つの特別に好ましい供給源は、DHAである。一例において、SFA、SCFA、および/またはMCFAを用いて、EFA、特にDHAの送達を促進してもよい。一例において、SFAを用いて、そのようなEFAの生物学的利用能を促進する。別の例において、SFAを用いて、門脈を介した、つまり肝臓を介した送達を促進してもよい。
・ SFAおよびEFAを同じ組成物中で一緒に投与する、EFA、とりわけオメガ3脂肪酸の生物学的利用能を上昇させる方法における使用のためのSFA。
・ SFAおよびEFAを同じ組成物中で一緒に投与する、門脈および肝臓への、またはそれらを介したオメガ3脂肪酸などのEFAを標的化させる方法における使用のためのSFA。
・ SFAおよびEFA、特にオメガ3脂肪酸を含む組成物。
・ EFAがSFAも含む組成物中で投与される、本明細書で参照される病状のいずれか、とりわけEFA、特にオメガ3脂肪酸に関係して以下に参照されるもののいずれかを処置する方法における使用のためのEFA、特にオメガ3脂肪酸。本発明のさらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、必須脂肪酸、とりわけオメガ3脂肪酸、およびSFAを含んでいてもよい。
・ 血清コレステロール、トリグリセリドおよび/またはLDLレベルを低下させる方法における使用のためのSFAおよびEFAを含む組成物。好ましい例において、該EFAは、オメガ3脂肪酸である。さらに好ましい例において、低下されるマーカーは、血清トリグリセリドレベルである。別の例において、LDL:HDL比が、低下される。肝臓へのそのような標的化は、そこがLDLを形成する場所であるため、重要である、
が挙げられる。
・ MUFA、PUFAおよび/またはLCFAを、EFA、特にオメガ3脂肪酸と共に含む組成物。好ましい例において、MUFAおよび/またはPUFAが用いられる。特に好ましい例において、PUFAが、用いられる。
・ EFAに末梢組織を標的化させることにおける使用のため、またはそのような組織へのEFAの標的化を促進するためのそのような組成物。
・ 認知、CNS発達、目の機能または皮膚の機能を増進または促進することにおける使用のためのそのような組成物、
も提供する。
(a)1種または複数の必須脂肪酸の血清濃度を上昇させ、好ましくはDHAおよび/もしくはEPAの、より好ましくは両方の血清濃度を上昇させること;
(b)オメガ3の血清濃度を上昇させること;
(c)血清脂質を低下させること、好ましくはトリグリセリドおよび/もしくはLDLコレステロールレベルを、より好ましくは血清トリグリセリドレベルを低下させること;
(d)炎症性酸化傷害を低減すること;または
(e)LDL酸化を低減すること、
の方法における使用のためであってもよい。
1つの特に好ましい例において、本発明の組成物は、ポリフェノールを含んでいてもよい。一例において、用いられる好ましいポリフェノールは、排他的にシキミ酸/フェニルプロパノイドおよび/またはポリケチド経路から得られ、1つより多くのフェノール単位を特色とし、窒素に基づく官能基が欠如した、化合物である。特に好ましい例において、本発明で用いられるポリフェノールは、抗酸化活性を有するものである。1つの好ましい例において、用いられるポリフェノールは、天然由来のポリフェノールであってもよい。代わりの好ましい例において、用いられるポリフェノールは、合成ポリフェノールであってもよい。つまり本発明を用いて、ポリフェノールの生物学的利用能を上昇させてもよい。本発明を用いて、1種のポリフェノールまたは複数のポリフェノールを肝臓に、または肝臓を介して標的化させてもよい。生物学的利用能および/または標的化の上昇のレベルは、本明細書で議論されるもののいずれであってもよい。薬剤、ならびにSFA、SCFA、MUFA、PUFAおよび/またはLCFAの相対的量は、例えば本明細書で参照される量のいずれであってもよい。
本発明の1つの特別に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、1種のカロテノイドまたは複数のカロテノイドを含んでいてもよい。カロテノイド化合物は、長鎖ポリエンを含有するテトラテルペノイドの1クラスである。カロテノイドとしては、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンおよびアスタキサンチンなどのキサントフィル、ベータカロテン、アルファカロテン、ゼトカロテン(zeto−carotene)およびリコペンなどのカロテン、ならびに関連の分子、例えば1−HO−3’, 4’−ジヒドロリコペン、3, 1’−(HO)2−ガンマカロテン、1,1’−(HO)2−3, 4, 3’, 4’−テトラヒドロリコペン、1,1’−(HO)2−3, 4−ジヒドロリコペンが挙げられる。1つの特に好ましい実施形態において、用いられる1種のカロテノイドまたは複数のカロテノイドは、特にEFAが送達される場合、好ましくは送達が肝臓へである、または肝臓を介する場合には、1種のカロテンまたは複数のカロテンである。別の好ましい実施形態において、用いられる該1種のカロテノイドまたは複数のカロテノイドは、特にEFAが送達される場合、好ましくは送達が肝臓を迂回することを意図する場合には、1種または複数のキサントフィルである。
(a)該カロテノイドは、リコペンである;
(b)該カロテノイドは、ルテインである;
(c)該カロテノイドは、ゼアキサンチンである;
(d)該カロテノイドは、アスタキサンチンである;
(e)該カロテノイドは、メソゼアキサンチンである;
(f)該カロテノイドは、βまたはαカロテンである;
(g)該カロテノイドは、別の、先に列挙されていないカロテンまたはキサントフィルである;
(h)該カロテノイドは、先に列挙されたカロテノイドの組み合わせである;
(j)該組成物は、0.001%以上のカロテノイド(複数可)を含む;
(k)該組成物は、0.01%以上のカロテノイドを含む;
(l)該組成物は、0.1%以上のカロテノイドを含む;
(m)該組成物は、1%以上のカロテノイドを含む;そして/または
(n)該組成物は、10%以上のカロテノイドを含む。
・ (a)1種または複数の必須脂肪酸(EFA)と、(b)少なくとも0.001重量%の量の1種または複数のカロテノイドと、(c)少なくとも5%、好ましくは少なくとも10重量%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と、を含む組成物。
・ (a)少なくとも10%のEFAと、(b)少なくとも0.001%のカロテノイドと、少なくとも5%、好ましくは少なくとも10%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と、を含むそのような組成物。
・ 該1種または複数のカロテンが(a)カロテン(複数可)または(b)キサントフィル(複数可)である、そのような組成物。
・ 該1種のカロテノイドまたは複数のカロテノイドが本明細書に記載されたもののいずれかである、そのような組成物。
・ (i)EFAとしての少なくとも10%のDHA、少なくとも0.005%のカロテノイドおよび少なくとも5%、好ましくは少なくとも10%のSFA;(ii)EFAとしての少なくとも25%のDHA、少なくとも0.01%のカロテノイドおよび少なくとも10%のSFA;または(iii)EFAとしての少なくとも50%のDHA、少なくとも0.01%のカロテノイドおよび少なくとも10%のSFA、である上記の組成物のいずれか。
・ 好ましい組成物としては、(i)該組成物がカロテノイドリコペンを含むもの、または(ii)該組成物がルテインとゼアキサンチンの一方または両方を含むものが挙げられる。特に好ましい実施形態において、該組成物は、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの3つ全てを含む。
・ 特に好ましい組成物は、カカオ脂を含む。
・ (a)総量で50〜1000mgの1種または複数の必須脂肪酸と、(b)総量で1〜25mgの1種または複数のカロテノイドと、(c)50〜500mgの量のカカオ脂と、を含む上記組成物のいずれか。
・ (a)125〜550mgのDHA、0.1〜25mg、好ましくは3〜20mgのカロテノイド、および20〜600mgのカカオ脂;
(b)200〜500mgのDHA、1〜20mg、好ましくは5〜15mgのカロテノイド、および40〜500mgのカカオ脂;
(c)約250mgのDHA、約7mgのカロテノイド、および約80〜100mgのカカオ脂;
(d)約500mgのDHA、約14mgのカロテノイド、および約160〜200mgのカカオ脂;ならびに/または
(e)(a)〜(d)のいずれかの複数を含む組成物、
を含む上記組成物のいずれか。
・ 1種または複数のEFAと、1種または複数のカロテノイドと、カカオ脂と、を含み、この3種の比が、
(a)1部のEFA:0.002〜0.1部のカロテノイド:0.2〜2部のカカオ脂;
(b)1部のEFA:0.010〜0.050部のカロテノイド:0.25〜0.50部のカカオ脂;
(c)1部のEFA:0.020〜0.040部のカロテノイド:0.25〜0.40部のカカオ脂;
(d)1部のEFA:0.025〜0.030部のカロテノイド:0.25〜0.35部のカカオ脂;
(d)該EFAがDHAである、(a)〜(d)のいずれか;
(e)該カロテノイドがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか;または
(f)該EFAがDHAであり、該カロテノイドがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか、
である、上記組成物のいずれか。
・ 約250mgのDHA(または別のEFA、またはEFAの組み合わせ)+約7mgのリコペン(または別のカロテン)+約80〜100mgのカカオ脂(または主に飽和および/もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物)を含む組成物。
・ 約125〜500mgのDHA(または別のEFA、またはEFAの組み合わせ)+約3.5〜14mgのリコペン(またはカロテン)+約60〜400mgのカカオ脂(または主に飽和および/もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物)を含む組成物。
・ 1部のDHA(または別のEFA、またはEFAの組み合わせ);約0.002〜0.1部のリコペン(またはカロテン);約0.2〜2部のカカオ脂(または主に飽和および/もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物)を含む組成物。
・ 約250mgのDHA(または別のEFA、またはEFAの組み合わせ)+約7mgのルテインおよび1.4mgのゼアキサンチン(またはキサントフィル、またはキサントフィルの組み合わせ)+約90〜100mgカカオ脂(または主に飽和および/もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物)を含む組成物。
・ 約125〜500mgのDHA(または別のEFA、またはEFAの組み合わせ)+約3.5〜14mgのルテインおよび約0.7〜2.8mgのゼアキサンチン(またはキサントフィル、またはキサントフィルカロテンの組み合わせ)+約50〜400mgのカカオ脂(または主に飽和および/もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物)を含む組成物。
・ 約1部のDHA(または別のEFA、またはEFAの組み合わせ):0.002〜0.1部のルテイン(またはキサントフィル):0.0005〜0.1部のカロテン:0.2〜2部のカカオ脂(または主に飽和および/もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物)を含む組成物。
さらに好ましい例において、本発明の組成物は、ビタミンを含んでいてもよい。つまり本発明は、SFA、SCFA、および/またはMCFA、特にSFAと、1種のビタミンまたは複数のビタミンと、を含む本発明の組成物を対象に摂取させることを含む、1種のビタミンまたは複数のビタミンの生物学的利用能を上昇させる方法を提供する。本発明は、SFA、SCFA、および/またはMCFA、特にSFAを含む組成物を、1種のビタミンまたは複数のビタミンと共に投与することを含む、ビタミンを肝臓へ、または肝臓を介して標的化させる方法を提供する。本発明で用いられ得るビタミンの例としては、ビタミンA、B1〜B9、B12、C、D1−D2−D3、EおよびKが挙げられる。1つの特別に好ましい例において、該ビタミンは、ビタミンDであってもよい。1つのさらに好ましい例において、該ビタミンは、ビタミンB、特にビタミンB12であってもよい。幾つかの例において、1種より多くのビタミンが、存在してもよく、例えば該組成物が、マルチビタミン組成物であってもよい。そのようなマルチビタミン組成物は、少なくとも2種、4種、6種、8種、10種、12種もしくはより多いビタミン、またはエンドポイントとしてそれらの2つの値のいずれかを含む範囲内のビタミン数を含んでいてもよい。1つの特別に好ましい例において、本発明の組成物は、ビタミンDのみもしくはビタミンB12のみ、またはそれらのビタミンの両方を含んでいてもよい。1つの好ましい例において、本発明の組成物は、ビタミンA、D、EおよびKから選択される1種のビタミンまたは複数のビタミン、好ましくはそれらのビタミンの2種、3種または4種を含んでいてもよい。特に好ましい例において、本発明の組成物は、ビタミンA、D、EおよびKの全てを含んでいてもよい。ビタミンDは、肝臓により生成される担体と会合し、つまりSFAおよびビタミンDを含む組成物は、肝臓へのビタミンDの送達促進がより高い生物学的利用能に導くため、特に好ましい。つまり本発明はまた、ビタミンDと、SFA、SCFA、および/またはMCFAと、を含む本発明の組成物を対象へ投与することを含む、肝臓への、または肝臓を介したビタミンD送達を増加させる方法を提供する。好ましい例において、該組成物は、ビタミンDおよびSFAを含む。
1つの好ましい例において、本明細書に記載された組成物は、1種または複数のカロテノイドと、さらなる薬剤と、本明細書に記載された脂肪酸、特にSFA、SCFA、および/またはMCFA、特別にはSFAと、を含んでいてもよい。代わりの実施形態において、SFAよりむしろ、MUFA、PUFAおよび/またはLCFA、特にPUFAおよび/またはMUFA、特別にはPUFAを用いてもよい。つまりSFA、SCFA、および/またはMCFA、特にSFAを含む組成物が、特に肝臓へ、または肝臓を介して標的化するために用いられてもよく、あるいはMUFA、PUFAおよび/またはLCFA、特にPUFAおよび/MUFA、特別にはPUFAを含む組成物が、肝臓を迂回することを意図する場合に用いられてもよい。そのような組成物は、1種または複数のカロテノイドと、さらなる薬剤と、を含んでいてもよい。
さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、1種のリン脂質または複数のリン脂質を含んでいてもよい。つまり本明細書に記載された組成物のいずれかが、リン脂質も含んでいてよい。そのようなリン脂質は、該薬剤として、または本明細書に記載された他の薬剤に加えて、存在してもよい。リン脂質は、典型的にはグリセロールまたはスフィンゴシンバックボーンにエステル化された脂肪酸と、リン酸基と、親水性残基と、からなる両親媒性脂質である。1つの好ましい例において、本発明で用いられるリン脂質は、ホスファチジルコリンであってもよい。用いられ得るリン脂質の1つの供給源は、レシチンである。リン脂質の供給源は、卵またはダイズなどの天然の供給源、および合成の供給源が挙げられる。任意の適切なリン脂質が、本発明で用いられてもよい。
カロテノイド、ポリフェノールおよび必須脂肪酸が、送達される活性剤の特に好ましい例を表す場合、提供される組成物を用いて、任意の適切な薬剤を送達してもよい。投与され得る他の活性剤の例としては:
(a)タンパク質、ペプチドおよびアミノ酸、例えばルシン(lucin)、アルギニンのうちの少なくとも1つ;
(b)核酸;
(c)多糖;
(d)天然もしくは合成分子;および/または
(e)医薬品もしくは栄養補助品、好ましくは肝臓により必要とされるもの、または肝臓内で活性化されるもの、
が挙げられる。
一例において、本発明の組成物は、SFA、SCFA、および/またはMCFA、とりわけSFAを含む。つまり本発明の組成物のいずれかが、他に述べられない限り、この節に記載される通りSFA、SCFA、および/またはMCFA、とりわけSFAを含んでいてもよい。一実施形態において、重量で少なくとも5%が、存在するであろう。例えば好ましい実施形態において、少なくとも10%が、存在するであろう。幾つかの例において、少なくとも25%が、存在するであろう。幾つかの好ましい例において、少なくとも50%が、存在するであろう。例えば少なくとも50〜99.9%が、存在してもよい。例えば少なくとも60%が、存在してもよい。例えば少なくとも75%が、存在してもよい。幾つかの例において、少なくとも80%が、存在してもよい。少なくとも90%が、存在してもよい。幾つかの例において、組成物は、少なくとも半量のSFA、SCFA、および/またはMCFA、とりわけSFAを含んでいてもよい。例えば50〜95%。組成物は、少なくとも65%を含んでいてもよい、例えば50〜89%が、存在してもよい。
先に議論される通り、本発明の特に好ましい実施形態は、SFA、SCFA、および/またはMCFAを用いて肝臓へ標的化させること、および/または生物学的利用能を上昇させることである。別の好ましい例において、しかしPUFA、MUFAおよびLCFA、特にPUFAおよび/またはMUFA、とりわけPUFAを用いて、薬剤に肝臓から離れて標的化してもよい。つまり他に言及されなければ、本発明の組成物は、この節に記載される通り、PUFA、MUFAおよび/またはLCFA、特にPUFAを含むものであってもよい。
・ オメガ3脂肪酸、例えばHTA、ALA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、DHA、テトラコサペンタエン酸、およびテトラコサヘキサエン酸(tetracosahexanoic acid);
・ オメガ6脂肪酸、例えばリノレン酸、GLA、エイコサジエン酸、DGLA、AA、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、およびテトラコサペンタエン酸;
・ オメガ9脂肪酸、例えばミード酸など;
・ 共役脂肪酸、例えばルメニン酸、アルファカレンジン酸、ベータカレンジン酸、Jaric Acid、アルファエレオステアリン酸、ベータエレオステアリン酸(beta eleostearuc acid)、カタルプ酸、プニカ酸、ルメレニン酸、アルファパリナリン酸、ベータパリナリン酸およびボセオペンタエン酸;ならびに
・ 他のPUFA、例えばピノレン酸またはポドカルピン酸など
が挙げられる。
本発明の組成物は、典型的には、本明細書に記載された通り、例えば1種または複数の医薬的または栄養補助的に許容できる担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定化剤、または他の材料を含んでいてもよい。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容できる」は、典型的には,健全な医学的判断の範囲内で、対象の組織との接触する使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を起こさず、合理的利益/リスク比に釣り合う、化合物、材料、組成物、および/または投与剤形に関する。各担体、賦形剤などは、配合物の他の原材料と適合性のあるという意味でも「許容でき」なければならない。適切な担体、賦形剤などは、標準の医薬教書、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990に見出すことができる。本明細書で用いられる用語「栄養補助的に許容できる」は、食品および食事製品の中での一般的または広範囲で使用され、概ね非毒性と見なされる、化合物、材料、組成物、および/または投与剤形に関し、例えば化合物は、米国FDA認証の「GRAS」(一般に安全と見なされる)または他の管轄において同等の食品添加物の資格を有し得る。一例において、本発明の組成物は、まさしく列挙された構成因子を含んでいてもよく、または列挙された構成因子から本質的になっていてもよい。とりわけ組成物は、好ましい例において、経口投与に適した形態で、例えば経口投与に適した丸薬ケース内に、配合されていてもよい。経口投与は、本発明の組成物のための特別に好ましい投与経路である。
本明細書の他の箇所で議論される通り、本発明の特別に好ましい例において、本発明の組成物は、1種または複数のカロテノイドを含む。幾つかの例において、カロテノイド(複数可)の存在を利用して、送達にさらに影響を及ぼしてもよい。以下の節は、カロテノイドを含む組成物、およびそれらの使用の幾つかの好ましい例を提示している。
・ (a)50〜1000mgの総量の1種または複数の必須脂肪酸と;(b)1〜25mgの総量の1種または複数のカロテノイドと;(c)50〜500mgの量のカカオ脂と、を含む組成物、
・ (a)125〜550mgのDHA、3〜20mgのカロテン、および20〜600mgのカカオ脂;(b)200〜500mgのDHA、5〜15mgのカロテン、および40〜500mgのカカオ脂;(c)約250mgのDHA、約7mgのカロテン、および約80〜100mgのカカオ脂;(d)約500mgのDHA、約14mgのカロテン、および約160〜200mgのカカオ脂、を含む組成物;(e)(a)〜(d)のいずれかの複数を含む組成物;(f)カロテノイドがリコペンである、(a)〜(f)のいずれか、
・ 1種または複数のEFAと、1種または複数のカロテンと、カカオ脂と、を含み、その3つの比が、(a)1部のEFA;0.002〜0.1部のカロテン:0.2〜2部のカカオ脂;(b)1部のEFA;0.010〜0.050部のカロテン:0.25〜0.50部のカカオ脂;(c)1部のEFA;0.020〜0.040部のカロテン:0.25〜0.40部のカカオ脂;(d)1部のEFA;0.025〜0.030部のカロテン:0.25〜0.35部のカカオ脂;(d)EFAがDHAである、(a)〜(d)のいずれか;(e)該カロテンがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか;または(f)該EFAがDHAであり、該カロテンがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか、である組成物、
を包含する。
・ (i)EFAとしてのDHAと;(ii)キサントフィルとしてのルテイン、ゼアキサンチン、またはその両方の組み合わせと;(iii)SFAの供給源としてのカカオ脂と、を含む組成物(好ましくはそのような組成物は、存在するカロテノイドとして、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの3つ全てを含むであろう);
・ DHAと、カカオ脂と、ルテインおよびゼアキサンチンの一方または両方と、を含む組成物(好ましくはそのような組成物は、存在するカロテノイドとして、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの3つ全てを含むであろう);
・ (a)50〜1000mgの総量の1種または複数の必須脂肪酸と;(b)1〜25mgの総量の1種または複数のキサントフィルと;(c)50〜500mgの量のカカオ脂と、を含む組成物;
・ (a)125〜550mgのDHA、3〜20mgのキサントフィル、および20〜600mgのカカオ脂;(b)200〜500mgのDHA、5〜15mgのキサントフィル、および40〜500mgのカカオ脂;(c)約250mgのDHA、約7mgのキサントフィル、および約80〜100mgのカカオ脂;(d)約500mgのDHA、約14mgのキサントフィル、および約160〜200mgのカカオ脂;(e)(a)〜(d)のいずれかの複数を含む組成物;または(f)該キサントフィルがルテイン、ゼアキサンチンもしくはその両方である、(a)〜(f)のいずれか、を含む組成物;
・ 1種または複数のEFAと、1種または複数のカロテンと、カカオ脂と、を含み、その3つの比が、(a)1部のEFA;0.002〜0.1部のカロテン:0.2〜2部のカカオ脂;(b)1部のEFA;0.010〜0.050部のカロテン:0.25〜0.50部のカカオ脂;(c)1部のEFA;0.020〜0.040部のカロテン:0.25〜0.40部のカカオ脂;(d)1部のEFA;0.025〜0.030部のカロテン:0.25〜0.35部のカカオ脂;(d)該EFAがDHAである、(a)〜(d)のいずれか;(e)カロテンがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか;または(f)該EFAがDHAであり、該カロテンがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか、である組成物;
・ (a)約250mgのDHA、約7mgのルテイン、約1.4mgのゼアキサンチン、および約90〜100mgのカカオ脂;(b)約125〜500mgのDHA、約3.5〜14mgのルテイン、約0.7〜2.8mgのゼアキサンチン、および約50〜400mgのカカオ脂、を含むか;または(c)DHA:ルテイン:カカオ脂の比が1部のDHA:0.002〜0.1部のルテイン(またはキサントフィル):0.0005〜0.01のカロテン:0.2〜2部のカカオ脂、である組成物、
であってもよい。
1つの好ましい例において、本発明の組成物は、病状を処置するのではなく、例として対象が単に適当な薬物動態プロファイルおよび生物学的利用能レベルを有する薬剤を確実に与えられるために投与されてもよい。例えば本発明の組成物は、栄養サプリメントまたは栄養補助品などのサプリメントとして用いられてもよい。つまり一実施形態において、該対象は、健常な対象であってもよい。別の好ましい例において、本発明の組成物は、ビタミンサプリメントであってもよく、該組成物は、単に対象が該組成物に含有されるビタミンを確実に受け取るように摂取される。他の実施形態において、本発明の組成物を防護的に用いて、本明細書で言及されるもののいずれかなどの病状の発症リスクの予防または低減を支援してもよい。他の実施形態において、組成物を用いて、本明細書で言及された病状のいずれかを処置してもよい。本発明の組成物は、個体の健康維持を支援するために与えられてもよい。
以下のものは、本発明のさらなる番号付けされた好ましい実施形態を表す:
1.(a)1種または複数の必須脂肪酸(EFA)と、(b)少なくとも0.001重量%の量の1種または複数のカロテノイドと、(c)少なくとも10重量%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と、を含む、組成物。
2.(a)少なくとも10重量%のEFAと、(b)少なくとも0.001重量%のカロテノイドと、少なくとも10重量%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と、を含む、(1)の組成物。
3.該1種または複数のカロテンが(a)カロテン(複数可)または(b)キサントフィル(複数可)である 、(1)または(2)の組成物。
4.(i)EFAとしての少なくとも10%のDHA、少なくとも0.005%のカロテノイドおよび少なくとも10%のSFA;
(ii)EFAとしての少なくとも25%のDHA、少なくとも0.01%のカロテノイドおよび少なくとも10%のSFA;または
(iii)EFAとしての少なくとも50%のDHA、少なくとも0.01%のカロテノイドおよび少なくとも10%のSFA、
である、(1)〜(3)のいずれか1つの組成物。
5.(i)カロテノイドリコペンを含むか、または
(ii)ルテインとゼアキサンチンの一方または両方を含む、
(1)〜(5)のいずれか1つの組成物。
6.カカオ脂を含み、該カカオ脂が、好ましくはSFA、SCFAおよび/またはMCFA、特にSFAの供給源である、(1)〜(5)のいずれか1つの組成物。
7.(a)総量で50〜1000mgの1種または複数の必須脂肪酸と、
(b)総量で1〜25mgの1種または複数のカロテノイドと、
(c)50〜500mgの量のカカオ脂と、
を含む、(1)〜(6)のいずれか1つの組成物。
8.(a)125〜550mgのDHA、3〜20mgのカロテノイド、および20〜600mgのカカオ脂;
(b)200〜500mgのDHA、5〜15mgのカロテノイド、および40〜500mgのカカオ脂;
(c)約250mgのDHA、約7mgのカロテノイド、および約80〜100mgのカカオ脂;
(d)約500mgのDHA、約14mgのカロテノイド、および約160〜200mgのカカオ脂;ならびに/または
(e)(a)〜(d)ののいずれかの複数を含む組成物、
を含む、(1)〜(7)のいずれか1つの組成物。
9.1種または複数のEFAと、1種または複数のカロテノイドと、カカオ脂と、を含み、それら3つの比が、
(a)1部のEFA:0.002〜0.1部のカロテノイド:0.2〜2部のカカオ脂;
(b)1部のEFA:0.010〜0.050部のカロテノイド:0.25〜0.50部のカカオ脂;
(c)1部のEFA:0.020〜0.040部のカロテノイド:0.25〜0.40部のカカオ脂;
(d)1部のEFA:0.025〜0.030部のカロテノイド:0.25〜0.35部のカカオ脂;
(d)該EFAがDHAである、(a)〜(d)のいずれか;
(e)該カロテノイドがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか;または
(f)該EFAがDHAであり、該カロテンがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか、
である、(1)〜(8)のいずれか1つの組成物。
10.1種もしくは複数の必須脂肪酸(EFA)の生物学的利用能および/もしくは活性を上昇させる方法における、または肝臓への、もしくは肝臓を介したEFAの送達を容易にすることにおける使用のための組成物であって、経口投与され、
(a)1種または複数の必須脂肪酸(EFA)と;
(b)少なくとも0.001重量%の量のカロテンと;
(c)少なくとも10%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と、
を含む、組成物。
11.少なくとも10重量%の量の1種または複数の飽和脂肪酸(SFA)を含む、(10)の組成物。
12.(i)EFAとしてのDHAと;
(ii)好ましくはリコペンである、カロテンと;
(iii)SFAの供給源としてのカカオ脂と、
を含む、(10)または(11)の組成物。
13.DHA、リコペンおよびカカオ脂を含む、(10)〜(12)のいずれか1つの組成物。
14.(a)50〜1000mgの総量の1種または複数の必須脂肪酸と;
(b)1〜25mgの総量の1種または複数のカロテンと;
(c)50〜500mgの量のカカオ脂と、
を含む、(10)〜(13)のいずれか1つの組成物。
15.(a)125〜550mgのDHA、3〜20mgのカロテン、および20〜600mgのカカオ脂;
(b)200〜500mgのDHA、5〜15mgのカロテン、および40〜500mgのカカオ脂;
(c)約250mgのDHA、約7mgのカロテン、および約80〜100mgのカカオ脂;
(d)約500mgのDHA、約14mgのカロテン、および約160〜200mgのカカオ脂;
(e)(a)〜(d)のいずれかの複数を含む組成物;
(f)該カロテノイドがリコペンである、(a)〜(f)のいずれか、
を含む、(10)〜(14)のいずれか1つの組成物。
16.1種または複数のEFAと、1種または複数のカロテンと、カカオ脂と、を含み、その3つの比が、
(a)1部のEFA:0.002〜0.1部のカロテン:0.2〜2部のカカオ脂;
(b)1部のEFA:0.010〜0.050部のカロテン:0.25〜0.50部のカカオ脂;
(c)1部のEFA:0.020〜0.040部のカロテン:0.25〜0.40部のカカオ脂;
(d)1部のEFA:0.025〜0.030部のカロテン:0.25〜0.35部のカカオ脂;
(d)該EFAがDHAである、(a)〜(d)のいずれか;
(e)該カロテンがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか;または
(f)該EFAがDHAであり、該カロテンがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか、
である、(10)〜(15)のいずれか1つの組成物。
17.(d)1種または複数の必須脂肪酸(EFA)と;
(e)少なくとも0.001重量%の量の1種または複数のキサントフィルと;
(f)少なくとも10重量%の量の1種または複数の飽和脂肪酸(SFA)と、
を含む、経口投与後に肝臓を迂回する方法における使用のための組成物。
18.少なくとも10重量%の量の1種または複数の飽和脂肪酸(SFA)を含む、(17)の組成物。
19.(i)EFAとしてのDHAと;
(ii)キサントフィルとしてのルテイン、ゼアキサンチン、またはその両方の組み合わせと;
(iii)SFAの供給源としてのカカオ脂と、
を含む、(18)の組成物。
20.DHAと、カカオ脂と、ルテインおよびゼアキサンチンの一方または両方と、を含む、(19)の組成物。
21.(a)50〜1000mgの総量の1種または複数の必須脂肪酸と;
(b)1〜25mgの総量の1種または複数のキサントフィルと;
(c)50〜500mgの量のカカオ脂と、
を含む、(17)〜(20)のいずれか1つの組成物。
22.(a)125〜550mgのDHA、3〜20mgのキサントフィル、および20〜600mgのカカオ脂;
(b)200〜500mgのDHA、5〜15mgのキサントフィル、および40〜500mgのカカオ脂;
(c)約250mgのDHA、約7mgのキサントフィル、および約80〜100mgのカカオ脂;
(d)約500mgのDHA、約14mgのキサントフィル、および約160〜200mgのカカオ脂;
(e)(a)〜(d)のいずれかの複数を含む組成物;または
(f)該キサントフィルがルテイン、ゼアキサンチンもしくはその両方である、(a)〜(f)のいずれか、
を含む、いずれか1つの(17)〜(21)の組成物。
23.1種または複数のEFAと、1種または複数のカロテンと、カカオ脂と、を含み、その3つの比が、
(a)1部のEFA;0.002〜0.1部のカロテン:0.2〜2部のカカオ脂;
(b)1部のEFA;0.010〜0.050部のカロテン:0.25〜0.50部のカカオ脂;
(c)1部のEFA;0.020〜0.040部のカロテン:0.25〜0.40部のカカオ脂;
(d)1部のEFA;0.025〜0.030部のカロテン:0.25〜0.35部のカカオ脂;
(d)該EFAがDHAである、(a)〜(d)のいずれか;
(e)該カロテンがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか;または
(f)該EFAがDHAであり、該カロテンがリコペンである、(a)〜(d)のいずれか、
である(17)〜(22)のいずれか1つの組成物。
24.(a)約250mgのDHA、約7mgのルテイン、約1.4mgのゼアキサンチン、および約90〜100mgのカカオ脂;
(b)約125〜500mgのDHA、約3.5〜14mgのルテイン、約0.7〜2.8mgのゼアキサンチン、および約50〜400mgのカカオ脂;または
(c)DHA:ルテイン:カカオ脂の比が1部のDHA:0.002〜0.1部のルテイン(またはキサントフィル):0.0005〜0.01カロテン:0.2〜2部のカカオ脂であること、
を含む、(23)の組成物。
25.(a)1種または複数の必須脂肪酸(EFA)と、
(b)少なくとも0.001重量%の量のカロテンと、
(c)少なくとも10重量%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と、
(d)1種のスタチンまたは複数のスタチンと、
を含む組成物を、必要とする対象へ投与することを含む、スタチンを肝臓へ送達する方法における使用のための組成物。
26.該組成物が(10)〜(16)の任意の1つで提示された構成因子、およびスタチンを含む、(25)の方法。
1.水不溶性の1種の薬剤、または複数の薬剤を標的化する方法における使用のための組成物であって:
(a)該方法が、肝臓へ、または肝臓を介して1種の薬剤または複数の薬剤を標的化するためのものであり、該組成物が、(i)少なくとも10%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と、(ii)該水不溶性の1種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含むか、あるいは
(b)該方法が、該薬剤または薬剤(複数可)が肝臓を迂回するように、該薬剤または薬剤(複数可)を標的化するためのものであり、該組成物が、(i)少なくとも10%の一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和酸(PUFA)および/または長鎖脂肪酸(LCFA)と、(ii)該水不溶性の1種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含む、
組成物。
2.該方法が、該水不溶性の1種の薬剤または複数の薬剤の生物学的利用能および/または活性の上昇をもたらす、(1)の方法における使用のための組成物。
3.該1種の薬剤または複数の薬剤が、疎水性、親油性および/または両親媒性である、請求項(1)または(2)の方法における使用のための組成物。
4.該1種の薬剤または複数の薬剤が、健康支持薬(複数可)、健康増進剤(複数可)、栄養剤(複数可)、栄養剤(複数可)である薬剤、予防薬(複数可)および治療薬(複数可)から選択される、前記請求項のいずれか1項における使用のための組成物。
5.(a)界面活性剤、例えば類似の構造機能的性質を有するホスファチジルコリンおよび/もしくは他のリン脂質;ならびに/または
(b)1種より多くの薬剤、
を含む、(1)〜(4)のいずれか1つの方法における使用のための組成物。
6.該方法が、肝臓へ、または肝臓を介して該1種の薬剤または複数の薬剤を標的化するためのものである、(1)〜(5)のいずれか1つの方法における使用のための組成物。
7.(a)該飽和脂肪酸が、C12〜C18脂肪酸である;
(b)該飽和脂肪酸が、C4〜C16短鎖もしくは中鎖脂肪酸である;
(c)該組成物が、30%以上のSFA、SCFAおよび/もしくはMCFAを含む;そして/または
(d)該組成物が、50%以上のSFA、SCFAおよび/もしくはMCFAを含む、
(6)の方法における使用のための組成物。
8.必須脂肪酸、ポリフェノール、カロテノイド、およびビタミンから選択される薬剤を含む、(6)または(7)の方法における使用のための組成物。
9.(a)好ましくは抗酸化剤および/もしくはシャペロンも存在する、オメガ3 DHA、もしくはEPA、もしくは他のEFA、多価不飽和分子およびそれらの組み合わせ;
(b)ビタミン、例えばビタミンD1−2−3、もしくはB12;
(c)カロテン、例えばリコペン;
(d)キサントフィル、例えばルテイン、もしくはメソゼアキサンチン、もしくはゼアキサンチン、もしくはアスタキサンチン;
(e)(c)および(d)の組み合わせ;
(f)レスベラトロール、アントシアニン、アントシアニジンおよびカテキンのうちの少なくとも1つ;
(g)タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸、例えばルセイン(luceine)、アルギニンのうちの少なくとも1つ;
(h)核酸;
(i)多糖;
(j)補酵素;
(k)天然もしくは合成分子;ならびに/または
(l)医薬品もしくは栄養補助品、好ましくは肝臓により必要とされるもの、もしくは肝臓において活性化されるもの、
を有する自己組織化されたカロテノイド構成要素を含む、(6)〜(8)のいずれか1つの方法における使用のための組成物。
10.該薬剤が、好ましくはリコペン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、および/またはアスタキサンチンから選択される、カロテノイドである、(6)〜(9)のいずれか1つにおける使用のための組成物。
11.該方法が、
(a)低比重リポタンパク質粒子LDLへのカロテノイドの組み込みを促進して、その生物学的利用能を促進するため;
(b)肝臓により生成されたリポタンパク質を組み込まれた、もしくは会合された他の疎水性もしくは両親媒性分子、例えばレスベラトロールを促進して、それらの生物学的利用能、循環における濃度、ならびに他の臓器および組織への送達レベルを増大するため;
(c)肝臓により代謝活性化された他の疎水性もしくは両親媒性分子、例えばカテキンを促進して、肝臓の通過後に、それらの生物学的利用能、循環における濃度、ならびに他の臓器および組織への送達レベルを増大するため;
(d)低比重リポタンパク質の過酸化の防御を促進するため;
(e)高総コレステロールを低下させるため;
(f)高LDLコレステロールを低下させるため;
(g)LDL:HDL比を低下させるため;
(h)肝臓における酸化傷害反応および/もしくは酸化傷害により生じた代謝的結果を低減するため;
(i)肝臓における炎症性酸化傷害反応および/もしくは酸化傷害により生じた代謝的結果を低減するため;
(j)オメガ3および他のEFAの生物学的利用能を改善するため;
(k)オメガ3の副作用、例えばLDLの上昇、下痢もしくは吐気を中和するため;そして/または
(l)服薬順守を改善し得るように、オメガ3および他のEFAの代謝および/もしくは治療有効用量を低下させるため、
のものである、(6)〜(10)のいずれか1項の方法における使用のための組成物。
12.該方法が、
(a)高トリグリセリドの低下のため;
(b)インスリン感受性を上昇させるため;
(c)空腹時グルコースの低下のため;そして/または
(d)メタボリックシンドロームを処置するため、もしくは処置を支援するため、
である、(6)〜(11)のいずれか1つの方法における使用のための組成物。
13.該方法が、該1種の治療薬または複数の治療薬が肝臓を迂回するように該1種の薬治療薬または複数の治療薬を標的化させるためのものである、(1)〜(12)のいずれか1つの方法における使用のための組成物。
14.(a)該飽和脂肪酸が、C19以上の長さの脂肪酸である長鎖脂肪酸である;
(b)該組成物が、30%以上のMUFA、PUFAおよび/もしくはLCFAを含む;そして/または
(c)該組成物が、50%以上のMUFA、PUFAおよび/もしくはLCFAを含む、
(13)の方法における使用のための組成物。
15.該送達が、肝臓を迂回するカイロミクロン粒子を介する、(13)または(14)の方法における使用のための組成物。
16.該方法が、
(a)末梢臓器および組織における酸化傷害反応を低下させるため;
(b)肝臓以外、ならびに低酸素症および代謝的結果に関連する組織以外の臓器における炎症性酸化傷害反応の低下のため;
のものである、(13)〜(15)のいずれか1つの方法における使用のための組成物。
17.該活性剤が、カロテノイド、好ましくはリコペンであり、該方法が、臨床的および亜臨床的低酸素症、ならびに酸素の組織飽和不足の改善のため、好ましくは身体能力および精神能力を改善するため、または臨床および亜臨床性組織低酸素症、年齢関連の骨格筋疲労性の病状、サルコペニア、悪質液、心不全、癌、および慢性臓器/組織疲労性の病状もしくは疾患から選択される病状を予防、軽減もしくは処置するためのものである、(13)〜(16)のいずれか1つの方法における使用のための組成物。
18.(a)該薬剤が、ルテインおよび/もしくはゼアキサンチン、または神経細胞、脳および網膜などの他の臓器、その他の健康に寄与し得る他のカロテノイドである;
(b)該薬剤が、レスベラトロール、アントシアニン、アントシアニジン、またはカテキンから選択される;
(c)該薬剤が、タンパク質またはペプチドまたはアミノ酸、例えばロイシンまたはアルギニンから選択される;
(d)該薬剤が、核酸、多糖、天然または合成分子から選択される;
(e)該薬剤が、医薬品または栄養補助品から選択される、
(13)〜(17)のいずれか1つの方法における使用のための組成物。
19.1種のオメガ3脂肪酸または複数の該脂肪酸と、少なくとも10%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と、を含む、組成物。
実施例1 カロテノイドリコペンと、SFAの例としてのカカオ脂と、を含むカプセルの調製
以下に、リコペンと、SFA(飽和脂肪酸)が豊富な構成因子の例としてのカカオ脂と、を含む配合物を調製する、本発明の組成物を作製するための一アプローチの例を提供している。とりわけ、以下の材料および機器を用いて、リコペンを含有するカプセルを調製した。
Lycored Lyc−O−Mato 15% 温度制御式インキュベータ
Lipoid P20 ホスファチジルコリン20% 実験用天秤
カカオ脂 高速ハンドブレンダー
サイズ00 ゼラチンカプセル ピペッターおよびチップ
ビーフゼラチン カプセルラック
カプセルシール機
47mg Lyc−O−Mato 15% 14.1g
50mg Lipoid P20 ホスファチジルコリン20% 15.0g
650mg カカオ脂 195.0g
以下に、リコペンと、PUFA(多価不飽和脂肪酸)が豊富な構成因子の例としてのヒマワリ油と、を含む配合物を調製する、本発明の組成物を作製するための一アプローチの例を提供している。とりわけ、以下の材料および機器を用いて、リコペンを含有するカプセルを調製することができる。
Lycored Lyc−O−Mato 15% 温度制御式インキュベータ
Lipoid P20 ホスファチジルコリン20% 実験用天秤
ヒマワリ油 高速ハンドブレンダー
サイズ00 ゼラチンカプセル ピペッターおよびチップ
ビーフゼラチン カプセルラック
カプセルシール機
47mg Lyc−O−Mato 15% 14.1g
50mg Lipoid P20 ホスファチジルコリン20% 15.0g
650mg ヒマワリ油 195.0g
3.1 緒言
リコペンは、カロテン化合物群に属する分子であり、酸素不含カロテノイドであり、本試験のモデルカロテノイドとして選択された。リコペンは、最も強力な抗酸化剤の1種である。その高い疎水性により、リコペンは、脂質または膜細胞構造内で最も効果的になり得る。それらの同様の疎水性により、リコペンは、既存の脂質構造に直接侵入することができず、構造が組織化される時に組み込まれる。
血清リコペン濃度に及ぼす、リコペン含有のSFA、MFAおよびPUFA配合物の影響について、比較を実施した。先に示された通り、カカオ脂をSFAのモデルとして用い;オリーブ油をMUFAのモデルとして用い;ヒマワリ油をPUFAのモデルとして用いた。以下の表1は、カカオ脂(SFA)リコペン配合物が、ヒマワリ油(PUFA)リコペン配合物の200±21ng/mlおよびオリーブ油(MUFA)リコペン配合物の100±14ng/mlに比較して、血清リポタンパク質中のリコペン濃度の最大増加380±39ng/mlを与えたことを示している。SFA配合物とPUFAの影響の差についてのp値は、p<0.01であり、SFA配合物とMUFA配合物の間では、p<0.001であった。リコペンの血清濃度は、門脈および肝臓を介した送達の尺度であるため、得られた結果から、SFAがMUFAおよびPUFA配合物に比較して、その経路を介して送達の改善を提供することが示される。
次に、門脈および肝臓を介した血清への選択的送達を試験するさらなる方法として、リコペンの強い抗酸化活性を前提として、酸化に及ぼす該配合物の影響を測定した。以下の表2は、カカオ脂(SFA)リコペン配合物が、補充の2週間目に51±5.2μMという、血清リポタンパク質中の最速および最深のIOD(炎症性酸化傷害)阻害を与えたが、オリーブ油MUFA配合物は、30±3.1というより低い阻害を与え、ヒマワリ油PUFA配合物は、1±2.2μMの阻害しか示さなかった。試験終了までの配合物のIODの最終レベルは、SFAがベースラインの45%、MUFAが57%、PUFAが51%であった。それゆえSFA配合物はまた、血清への良好な送達を促進すること、つまりより大きな抗炎症効果を促進することに関して、MUFAおよびPUFA配合物より優れていた。
肝臓を中心とした脂質代謝に及ぼす異なるリコペン配合物の影響も試験し、結果を以下の表3に表す。これらの配合物の幾つかによるコレステロールとトリグリセリドの両方の有意な低下が、認められた。SFAリコペン配合物についての総コレステロール低下は、26±2.9mg/dLであり、PUFA配合物での低下は、前の生成物で認められたものの65%に過ぎず、具体的には17±2.0mg/dLの低下であり、MUFAで認められた低下は、ほぼ5倍低い値、具体的には5±1.4mg/dLの低下であった。
4.1 緒言
トランスレスベラトロールおよびカテキンの送達に及ぼすSFAおよびPUFA配合物の影響が、試験であった。得られた結果を以下にさらに記載するが、要約して、肝臓への送達、この臓器におけるポリフェノールの代謝活性化を促進し、最終的に生物学的利用能を上昇させる方法としてのSFAの能力をさらに確認する。
一般にポリフェノール、とりわけカテキンは、食物基質から単離または抽出形態で摂取された場合に、不充分な生物学的利用能を有することが知られている。肝臓は、主要臓器の1つであり、それらを酵素により活性化して、それらを硫酸化、グルクロン酸化、およびメチル化されたエピカテキンの形態で輸送可能な分子に転換することができる。本発明者らは、35〜55歳の男性3名および女性3名からなる志願者6名による薬物動態クロスオーバー試験を実施した。本発明者らは、カテキン、とりわけエピカテキンの供給源として、アロニアのベリーであるアロニア・メラノカルパからの特許保護された抽出物を選択した。本発明者らは、この抽出物のPUFAおよびSFA配合物を調製し、抽出物のみの対照試料も作製した。各カプセルは、総カテキン400μgを含有した。
4.3 レスベラトロール
ほとんどのポリフェノールとしての単離または抽出形態のトランスレスベラトロールt−RSVの生物学的利用能は、非常に乏しい。t−RSVは、高疎水性分子であり、遊離形態で血中を循環することができず、リポタンパク質分子との会合のみである。90%のリポタンパク質が、肝臓により合成および産生される。つまり、t−RSVの生物学的利用能を増大するためには、t−RSVをこの臓器への吸収後に誘導する必要があった。
コエンザイムQ10が不充分な生物学的利用能を有することは、公知である。このことに影響を及ぼし得る要因の1つが、この分子が血中で循環されるためには肝臓で合成されたタンパク質と会合されなければならない、ということである。つまり、血中濃度を上昇させず、つまりQ10を末梢組織に到達させるためには、肝臓への吸収後にこの分子の送達を誘導することが重要である。
5.1 概要
必須脂肪酸EFAは、構造的および機能的分子としてヒトにとって重要であり、体内の多くの代謝的および生理学的プロセスに関与する。このことには、限定ではないが、トリグリセリド合成および細胞膜シグナル伝達の制御、神経および他の組織における重大な構造要素であること、プロスタグランジン代謝の調整を介した炎症反応の調節などが挙げられる[1〜5]。ヒトは、EFAを合成することができないため、ヒトは、EFAを食物、とりわけ植物、動物、魚または海産物製品から獲得することしかできない。EFAの代替的または追加的供給源が、EFAを含む栄養補助品であり、それは例えば、上述の食物供給源からの濃縮抽出物、または合成分子を挙げることができる。
EFAサプリメント、特にオメガ3サプリメントは、広く使用されているが、使用に関連する難題が複数存在し、それを以下に議論する。
EFAオメガ3配合物の先進の形態が、例えば医薬製品、例えばLovaza(登録商標)およびEpanova(登録商標)として登録されている。トリグリセリド低下のための代謝活性日用量は、4グラムである。この用量の週1回の投与は、同期間にアラスカサーモン150gを連日消費することにより提供され得る用量の10倍を超える。抽出されたオメガ3が食物基質中に存在する形態よりも多いそのような高い用量で摂取される必要があるかの理由は、複数ある[6、7]。
オメガ3の投与における別の難題は、患者による処置の中止またはこの製品を推奨した医師による重大な懸念のいずれかを引き起こし得る複数の副作用である。患者により観察または経験され得る製品の副作用は、下痢、吐気、腹部不快感、魚臭の逆流、口内の魚臭などである。これらの影響が、多量のこれらの油に基づく製品に関連する場合、別の潜在的有害反応は、本質的に代謝性であり、通常は患者に気づかれず、医師のみが気づく。とりわけそれは、オメガ3を摂取するヒトの血漿中の低比重リポタンパク質LDLの濃度の上昇、特にLDL:HDL比の上昇である。それゆえ、代謝的/治療的用量のこれらの製品の投与のための任意の処方または推奨は、LDL血中レベルの定期的モニタリングを伴わなければならない[8、9]。このレベルが、注目すべき程度にまで上昇し始める場合、オメガ3が処置ターゲットに到達する前であっても、オメガ3の投与を終了しなければならない。本発明者らは、上記難題を克服する全く新しい方法を提示する。本発明の組成物のいずれか、特にEFA、特別にはオメガ3を含む本明細書で言及されたものは、例えば上記副作用を予防または処置するために、例えばそれを排除もしくは低減すること、またはそれらの重症度を軽減することにおいて、用いられてもよい。
以下にさらに議論される通り、SFAが、数ある中でも以下の事柄のいずれかのために用いられ得ることが、本発明者らのアプローチから示される:
・ 肝臓への必須脂肪酸送達を容易にし、他の臓器および組織への利用性を低下させないだけでなく上昇させること;
・ 血清トリグリセリドを低下させて、EFAの有意により低い代謝活性/治療用量の利用を可能にする、EFAの能力を増進すること;
・ LDL血中レベルに関するオメガ3の有害反応を中和するだけでなく、反対の効果、即ち該有害作用の有意な低下を実現すること;および/または
・ EFAの抗酸化および抗炎症性の効力を増進すること。
EFAは、主に大きなカイロミクロンと共に吸収される傾向があるPUFAであり、好ましくは門脈よりもむしろリンパ系を介して循環へ進む。これらの分子の肝臓を標的化した送達を容易にするために、本発明者らは、SFAを用いた。これをさらに促進するために、本発明者らは、良好な親和性を有してSFAおよびPUFAをはじめとする広範囲の脂質と相互作用する、自己組織化カロテノイドを用いた。これらのカロテノイドの他の有利な特性は、それらが胃の酸性度および消化器酵素に対してかなりより耐性であることである。それゆえ、EFAを捕捉し得る自己組織化物質Lycosomeを作製するためのそれらの使用は、胃腸酸化および分解からのこれらの脂肪酸の防御を支援することができる[10]。
以下に、DHAと、カロテノイドと、SFAの供給源としてのカカオ脂と、を含む配合物を調製した、本発明の2種の組成物を作製するための一アプローチの例を提供している。1つの配合物において、該カロテノイドは、カロテンリコペンであり、別のものでは、それは、キサントフィルルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの組み合わせLMZであった。とりわけ、以下の材料および機器を用いてDHA−リコペン−カカオ脂を含有するカプセルを調製することができる。
材料: 機器:
DSM lifeのDHA40% 温度制御式
Lycored Lyc−O−Mato 15% インキュベータ
カカオ脂 実験用天秤
ビーフゼラチン 高速ハンドブレンダー
サイズ00 ゼラチンカプセル ピペッターおよびチップ
カプセルラック
カプセルシール機
625mg DSM lifeのDHA40% 187.5g
47mg Lycored Lyc−O−Mato 15% 14.1g
88mg カカオ脂 26.4g
DHAおよびカカオ脂を混合ボールに分配した後、Lycored Lyc−O−Mato 15%を分配する。それらを、高速ハンドブレンダーを用いて徹底してブレンドする。必要とする比重のリコペンを基剤とするLycosome(商標)組織化の顕微鏡検証を、粒子の視覚化により実施してもよい。
とりわけ、以下の材料および機器を用いて、DHA−LMZ−カカオ脂を含有するカプセルを調製することができる。
DSM lifeのDHA40% 温度制御式インキュベータ
Lycored Lyc−O−ルテイン 20% 実験用天秤
PIVEG MariZ ゼアキサンチン 20% 高速ハンドブレンダー
カカオ脂 ピペッターおよびチップ
サイズ00 ゼラチンカプセル カプセルラック
ビーフゼラチン カプセルシール機
1カプセル カプセル300個分
625mg DSM lifeのDHA40% 187.5g
35mg Lycored Lyc−O−ルテイン 20% 10.5g
7mg PIVEG MariZ ゼアキサンチン 20% 2.1g
93mg カカオ脂 27.9g
DHAおよびヒマワリ油を混合ボールに分配した後、Lycored Lyc−O−ルテイン 20%およびPIVEG MariZ ゼアキサンチン 20%を分配する。それらを、高速ハンドブレンダーを用いて徹底してブレンドする。必要とする比重のLMZを基剤とするLycosome(商標)組織化の顕微鏡検証を、実施してもよい。その後、同様の手順を、配合物1について先に記載された通り実施する。
作製された各カプセルは、125mgのDHAおよび7mgのルテイン/1.4mgゼアキサンチンを含有した。そのようなカプセル300個分の配合物は、以下の通りであった。
1カプセル カプセル300個分
312.5mg DSM lifeのDHA40% 93.75g
35mg Lycored Lyc−O−ルテイン 20% 10.5g
7mg PIVEG MariZ ゼアキサンチン 20% 2.1g
405mg カカオ脂 121.65g
5.4.1 DHAおよびEPAの薬物動態
表5に表されたデータから、DHAのみ500mgの連日投与が試験2週目に血清中でDHAを26%、そしてEPAを21%と少量上昇させ、試験終了時の4週目までにその濃度が、ほとんどベースラインに戻ることが実証される。リコペンおよびSFAを含むDHA250mgの配合物の投与は、患者の血清中のDHAおよびEPAの低下または上昇のいずれももたらさなかった。しかしLMZおよびSFAを配合されたHDA250mgは、全試験期間にDHAおよびEPAの両方の有意で安定した上昇をもたらした。対照のDHA用量のわずか半量を含むこの配合物の投与が、この脂肪酸の送達を4倍増加させたことから、認められた結果は、印象的な観察である。
肝臓脂質代謝に及ぼすEFAのSFA配合物の影響についての結果の比較を、以下の表6に表す。1日500mgのDHA投与により、血清トリグリセリド13mg/dLの有意な低下をもたらした。同時に、対照用量の半量のみを含有するDHAのSFA配合物は両者とも、有意なトリグリセリド低下効果を実証し、DHA−LMZでは低下が17mg/dL、DHA−リコペンでは25mg/dLであった。対照群において、リコペンまたはLMZのいずれかが、DHA配合物中に存在するのと同じ用量で投与された場合、試験終了までにトリグリセリド濃度の有意な変動はなかった。肝臓が、トリグリセリドを合成して主要な臓器であり、リポタンパク質粒子中で循環に産生されるため、これらの結果は、DHAがSFAを含むこれらの配合物中で投与された時に、この臓器におけるDHAレベルおよび/またはその効力が増大したことを強く示している。
・ 第一に、トリグリセリドの場合と同様に、肝臓がLDL産生を担う主要臓器である。つまりこれらのリポタンパク質レベルにおける有意な変動が、これらの新しいDHA−SFA配合物の肝臓トロピズムを超える観察を確証した。
・ 第二は、これらの新しい生成物が、DHAの主要な代謝副作用の1つを中和することによりそれ自体が有益であるLDLレベルに影響を及ぼすだけでなく、これらのリポタンパク質のレベルを能動的に低下させることである。
DHAそのものは、抗酸化および抗炎症性を有するため、カロテノイドおよびSFAを含む配合物がそれらの性質を変化させるか否かを評定することが重要であった。酸化傷害および炎症性障害の血中マーカーに及ぼすDHAおよび新しい配合物の影響の比較を、表7に表す。
6.1 概要
ヒトの体内には、最高レベルのカロテノイド受容体を有する4つの臓器があり、それは肝臓、副腎、精巣および前立腺である。肝臓をどのようにして選択的に標的化するかを同定することで、肝臓へのカロテノイド「運搬」を減少させる可能性を、肝臓送達を迂回する方法、つまり代わりに末梢臓器および組織への送達を増加させる方法として検討した。主にMUFAまたはPUFAに包埋されたリコペンを含む2種の配合物を、それらに包埋された分子のリンパ系への駆動を容易にし、それにより門脈を介した輸送を減少させるするモデルとして作製した。つまりこれらの配合物を、肝臓への送達を迂回し、代わりに末梢組織への送達を増加させる能力について検討した。SFAは、肝臓を介した送達を増加させる方法として同定されたため、リコペンなどのカロテノイドのMUFAおよびPUFA配合物の使用では、その逆を実施した。
先に言及された通り、門脈を介した肝臓への送達は、SFAを用いて促進することができる。送達をその経路から離れるように切り替えるMUFAおよびPUFAの能力を、志願者10名での食後クロスオーバー試験を利用して試験した。最初の実験では、志願者がMUFA配合物中のリコペン7mgの1カプセルを摂取した後の食後血液で、リコペン濃度を計測した。1週間の中断後に、同じ志願者にリコペン7mlの1カプセルを摂取するように依頼し、この時、MUFA配合物ではなく代わりにSFA配合物で行った。両方の実験で、志願者の血中カイロミクロンの外観を同定することができず、志願者の血清リコペン濃度には変化が認められなかった。
主に不飽和脂肪酸を含むカイロミクロンによりリコペンの肝臓運搬の回避を増大することが、カロテノイドの接近に利益をもたらすことを検証するために、本発明者らは次に、耳糞または耳垢中のリコペンの可能な出現について測定することを決定した。以下の表9は、得られた結果を要約しており、4週間の補充後のPUFA配合物中のリコペンが、MUFAに基づく配合物65±7.3ng/ml(p<0.01)に対して、耳糞中のリコペン濃度の最大増加116±12.3ng/mgを提供することを実証している。耳垢中のリコペン濃度増加の増分は、SFA配合物の補充の同期間の後、3つの生成物全ての中で最も低かった。つまり同じく、結果から、SFAよりむしろPUFAまたはMUFAの使用を介して、肝臓を介した送達を迂回して、代わりに末梢組織への送達を標的化することが可能であることが示される。
カロテノイドが豊富な副腎は、血圧(BP)をはじめとする体内の複数の本質的な生理学的工程を制御する上で必須である。つまり同じく、カロテノイドを選択的に標的化する能力は、著しい利点である。リコペンの補充またはリコペンが豊富な食事が脈管系のパラメータ、とりわけBPの損傷を改善しるという発表が複数存在する[11、12]。しかしこれらの結果は、必ずしも再現性があるわけではなく、このことは、可変性のある食事因子、食物基質の差による可能性があり、これは多くの場合、可変性のある補充賦形剤と比べものにならない[13、14]。先に認められた結果を前提とし、本発明者らはさらに、主要循環への送達を最大にして肝臓を迂回し、それにカロテノイド受容体が豊富なそれらの他の臓器および組織がこの余分の利用可能なリコペンから利益を受ける最大の機会を提供する、リコペンの配合物を生成するための可能な方法としての本発明者らのアプローチの能力を試験した。この可能性を検証するために、高血圧前症の志願者における収縮期および拡張期血圧のパラメータに及ぼす該配合物の影響を試験した。先に議論されたこれまでの結果から、主要循環への直接的送達を容易にするリコペンのPUFAに基づく配合物を、SFA配合物と比較した。
次に、送達を選択的に標的化する能力を、重要な組織パラメータを表す低酸素ストレステストで酸素飽和StO2を回復させる方法として試験した。つまり肝臓を迂回するリコペンのPUFAおよびMUFA配合物を再度、迂回しないSFAリコペン配合物と比較した。得られたデータを以下の表11に表しており、これはリコペンのMUFA配合物、そしてとりわけPUFA配合物での志願者の補充がSFAリコペンを摂取した群よりも有意に高いStO2増加をもたらすことを実証した。
高レベルのリコペンと前立腺癌の低発症率とを結びつけた文献は少なからぬ存在する[15〜18]。しかし、このカロテノイドを含むリコペンが豊富な食事製品またはサプリメントでの介入試験から、陽性の、または有益でない、即ち決定的でない結果が示されている[19、20]。同じくこれは、食事因子の可変性、食物基質の差による可能性があり、これは多くの場合、可変性のある補充賦形剤と比べものにならない[13、14]。前立腺肥大の背後にある主な原因の1つは、前立腺組織における低酸素状態の発生である[21、22]。
7.1 緒言
アスタキサンチン、ルテイン、自然に抽出されたルテイン調製物中に存在するルテインの異性体であるメソゼアキサンチン、およびゼアキサンチンは、酸素化カロテノイドの化合物のキサントフィル群に属する分子である。アスタキサンチン、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンは、強力な酸化剤であり、他の疎水性カロテノイドと同様に、脂質または膜細胞構造内で最も効果的である。リコペンと同様の疎水性により、それらは両者とも、既存の脂質構造に直接侵入せず、代わりに組織化の際に組み込まれる。リコペン、アスタキサンチン、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンは、ヒトの体内の主要な疎水性カロテノイドであり、ほとんど全ての臓器および組織内に存在する。リコペンの場合と同様に、肝臓は、胆管系を介して過剰のルテインおよびゼアキサンチンを腸に効果的に戻すことができる主要臓器である。リコペンは、主としてLDLにより運搬されるが、アスタキサンチン、ルテインおよびゼアキサンチンは、いずれのリポタンパク質粒子にも組み込まれ、運搬され得る。リコペンに比較してルテインおよびゼアキサンチンの別の差異は、それらの荷電したヒドロキシル基により、これらの2種のカロテノイドがリコペンに比較してより容易に血液脳関門(BBB)を交差することである。そのことで、これらのカロテノイドは脳および網膜組織内の主要カロテノイドとされる。
以下の表13は、PUFA補充の4週間後に、ルテイン−メソゼアキサンチン−ゼアキサンチンLMZ配合物が、SFA配合物の400±4.1ng/mlに対して、血清中ルテイン濃度の最大上昇540±5.4ng/mlを提供したことを実証している。ゼアキサンチンの場合、薬物動態が、わずかに異なった。最大濃度はPUFA配合物と同様で、補充後2週間目に最大値29ng/mlに達した。PUFAゼアキサンチン配合物の補充の4週間で、血清中の濃度が下降し、ベースラインレベルとの差は22ng/mlに減少した。MUFA配合物では、ゼアキサンチン濃度の最大値は、4週目の25ng/mlであった。
次に、酸化から防御する該配合物の能力の試験を実施した。表15は、結果を要約しており、MUFA LMZ配合物が、補充の2週目にELISAによる測定で、LDL過酸化LDL−Pxの最速かつ最深の阻害95±10.1×10−3を提供することを実証している。試験終了までに、その配合物の阻害は、208±22.3×10−3ELISAとなった。PUFA配合物の場合、このパラメータの試験期間終了までの同期間の低下は、65±9.2で、MUFA配合物に対してp<0.01となり、SFA配合物では該阻害は、62±6.8×10−3ELISAであり、MUFA配合物に対してp<0.001、そしてPUFA配合物に対してp<0.05であった。
アスタキサンチンは、強力な抗酸化剤であるだけでなく、強い抗炎症性も有する。本発明者らは、このマーカーの存在が陽性である人々の血中IOD変動を測定することにより、この二重の活性に及ぼす、異なる脂肪酸を含むカロテノイド配合物の影響を評定する。表16に表された結果から、アスタキサンチンPUFAがSFAジ配合物よりも2倍強かったことが示される。補充の4週後に、前者生成物は、IODを125μM阻害したが、後者は58μMであった。
先に表された結果から、不飽和、とりわけ多価不飽和脂肪酸配合物が、リコペンのカイロミクロン輸送の効果的促進物質であり、該配合物が他の臓器および組織でのカロテンの利用能を上昇させることが見出された。さらにこのアプローチがルテインおよびゼアキサンチンへ適用され得ることを検証するために、本発明者らは、低酸素ストレステスト後に酸素飽和量StO2を回復する能力としての重要な組織パラメータについて、SFA配合物を含むそれらのカロテノイドのPUFAおよびMUFA配合物の効力を比較した。
1. Walz CP, Barry AR, Koshman SL − Omega−3 polyunsaturated fatty acid supplementation in the prevention of cardiovascular disease. − Can Pharm J (Ott). 2016 May: 149(3):166−7.
2. Backes J, Anzalone D, Hilleman D, Catini J − The clinical relevance of omega−3 fatty acids in the management of hypertriglyceridemia. − Lipids Health Dis. 2016 Jul 22: 15(1):118.
3. Bazan NG, Musto AE, Knott EJ. − Endogenous signaling by omega−3 docosahexaenoic acid−derived mediators sustains homeostatic synaptic and circuitry integrity. − Mol Neurobiol. 2011 Oct;44(2):216−22.
4. Weiser MJ1, Butt CM2, Mohajeri − MH3. Docosahexaenoic Acid and Cognition throughout the Lifespan. − Nutrients. 2016 Feb 17;8(2):99. doi: 10.3390/nu8020099.
5. Kevin L Fritsche − The Science of Fatty Acids and Inflammation. − Adv Nutr. 2015 May; 6(3): 293S−301S.
6. Stine M Ulven1 and Kirsten B Holven − Comparison of bioavailability of krill oil versus fish oil and health effect. − Vasc Health Risk Manag. 2015; 11: 511−524.
7. Wooki Kim1, David N. McMurray, and Robert S. Chapkin − omega−3 polyunsaturated fatty acids − physiological relevance of dose. − Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2010: 82(4−6): 155−158.
8. Nadeem Tajuddin, Ali Shaikh, and Amir Hassan Prescription omega−3 fatty acid products: considerations for patients with diabetes mellitus. − Diabetes Metab Syndr Obes. 2016; 9: 109−118.
9. Bernstein AM1, Ding EL, Willett WC, Rimm EB. A Meta−Analysis Shows That Docosahexaenoic Acid from Algal Oil Reduces Serum Triglycerides and Increases HDL−Cholesterol and LDL−Cholesterol in Persons without Coronary Heart Disease. − J Nutr. 2012 Jan; 142(1):99−104.
10. Petyaev I.M Carotenoid particles and uses thereof. − Patent Application WO2012104576 A2, PCT/GB2012/000075, 2011
11. Ried K, Fakler P. Protective effect of lycopene on serum cholesterol and blood pressure: Meta−analyses of intervention trials. − Maturitas (2011), 68, 299−310.
12. Gajendragadkar PR, Hubsch A, Maki−Petaja KM, Serg M, Wilkinson IB, Cheriyan J. Effects of oral lycopene supplementation on vascular function in patients with cardiovascular disease and healthy volunteers: a randomised controlled trial. − PloS One (2014), 9(6) doi: 10.1371/journal.pone.0099070.
13. Ried K, Frank OR, Stocks NP. Dark chocolate or tomato extract for prehypertension: a randomised controlled trial. − BMC Complementary and Alternative Medicine (2009, 9:22, doi:10.1186/1472−6882−9−22.
14. Burton−Freeman B, Sesso HD. Whole food versus supplement: comparing the clinical evidence of tomato intake and lycopene supplementation on cardiovascular risk factors. − Adv Nutr (2014), 5(5), 457−485.
15. Mills PK, Beeson WL, Phillips RL, Frazer GE. Cohort study ofdiet, lifestyle, and prostate cancer in Adventist men. Cancer (1989), 64, 598−604.
16. Clinton SK, Emenhiser C, Schwartz SJ, Bostwick DG, Willaims AW, Moore BJ, Erdman JW Jr. Cis−trans Lycopene Isomers, Carotenoids, and Retinol in Human Prostate. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention (1996), 5, 823−833.
17. Giovanucci E. A review of epidemiologic studies of tomatoes, lycopene and prostate cancer. Experimental Biology Medicine 2002;227:852−8.
18. Barber NJ, Barber J. Lycopene and prostate cancer. − Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2002), 5, 6−12.
19. Schwartz S, Obermuller−Jevic UC, Hellmis E, Koch W, Jacobi G, Biesalski HK. Lycopene Inhibits Disease Progression in Patients with Benign Prostate Hyperplasia. J Nutr (2008), 138(1), 49−53.
20. Breemen RB, Sharifi R, Viana M, Pajkovic N, Zhu D, Yuan L, Yang Y, Bowen PE, Stacewicz−Sapuntzakis M. Antioxidant Effects of Lycopene in African American Menwith Prostate Cancer or Benign Prostate Hyperplasia: A Randomized, Controlled Trial. − Cancer Prev Res (2011), 4(5), 711−718.
21. Hansen−Smith FM. Capillary Network Patterning During Angiogenesis. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2000), 27:830−5.
22. Baldwin AL. A brief history of capillaries and some examples of their apparently strange behavior. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2000), 27, 821−825.
Claims (37)
- 水不溶性の1種の薬剤、または複数の薬剤の送達を標的化または増進する方法における使用のための組成物であって、
(a)前記方法が、肝臓への、もしくは肝臓を介した前記1種の薬剤もしくは複数の薬剤の送達を標的化および/もしくは増進するためのものであり、前記組成物が、(i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)および/もしくは短鎖脂肪酸(SCFA)および/もしくは中鎖脂肪酸(MCFA)と、(ii)前記水不溶性の1種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含むか;または
(b)前記方法が、前記1種の薬剤もしくは薬剤(複数可)が肝臓を迂回するように、前記1種の薬剤もしくは薬剤(複数可)の送達を標的化および/もしくは増進するためのものであり、前記組成物が、(i)少なくとも5%の一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和酸(PUFA)および/もしくは長鎖脂肪酸(LCFA)と、(ii)前記水不溶性の1種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含む、
組成物。 - (a)栄養補助的もしくは医薬的組成物である;
(b)50%〜99%、好ましくは50%〜90%の飽和脂肪酸(SFA)および/もしくは短鎖脂肪酸(SCFA)および/もしくは中鎖脂肪酸(MCFA)を含む;または
(c)50%〜99%、好ましくは50%〜90%の一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和酸(PUFA)および/もしくは長鎖脂肪酸(LCFA)を含む、
請求項1に記載の方法における使用のための組成物。 - 1種または複数の必須脂肪酸、1種または複数のポリフェノール、1種または複数のカロテノイド、および1種または複数のビタミンから選択される1種の薬剤または複数の薬剤を含む、請求項1または2に記載の方法における使用のための組成物。
- 前記必須脂肪酸のオメガ3を薬剤として含む、請求項3に記載の方法における使用のための組成物。
- 好ましくはリコペン、βまたはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、アスタキサンチンおよびそれらの組み合わせから選択される、1種または複数のカロテノイドを1種の薬剤または複数の薬剤として含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。
- 1種または複数の必須脂肪酸および1種または複数のカロテノイドの両方を含む、請求項5に記載の方法における使用のための組成物。
- (a)1種もしくは複数の必須脂肪酸と、リコペン;または
(b)1種もしくは複数の必須脂肪酸と、ルテイン、メソゼアキサンチン、およびゼアキサンチンのうちの少なくとも1つ、好ましくは、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンのうちの少なくとも2つ、好ましくはルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンの3つ全て、
を含む、請求項6に記載の方法における使用のための組成物。 - 前記方法が、前記水不溶性の1種の薬剤または複数の薬剤の生物学的利用能および/または活性の上昇をもたらし、好ましくは前記生物学的利用能の上昇が、1種の薬剤または複数の薬剤の血清濃度の上昇である、前記請求項のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。
- (a)界面活性剤、例えば類似の構造機能的性質を有するホスファチジルコリンおよび/もしくは他のリン脂質;ならびに/または
(b)1種より多くの薬剤、
を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。 - 好ましくは自己組織化されたカロテノイド構成要素として、
(a)好ましくは抗酸化剤および/もしくはシャペロンも存在する、オメガ3 DHA、もしくはEPA、もしくは他のEFA、多価不飽和分子およびそれらの組み合わせ;
(b)ビタミン、例えばビタミンD1−2−3、B12もしくはK2−4−7;
(c)カロテン、例えばリコペン;
(d)キサントフィル、例えばルテイン、もしくはメソゼアキサンチン、もしくはゼアキサンチン、もしくはアスタキサンチン;
(e)(c)および(d)の組み合わせ;
(f)レスベラトロール、アントシアニン、アントシアニジンおよびカテキンのうちの少なくとも1つ;
(g)タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸、例えばルセイン(luceine)、アルギニンのうちの少なくとも1つ;
(h)核酸;
(i)多糖;
(j)補酵素;
(k)天然もしくは合成分子;ならびに/または
(l)医薬品もしくは栄養補助品、好ましくは肝臓により必要とされるもの、もしくは肝臓において活性化されるもの、
を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。 - 前記方法が、前記1種の薬剤または複数の薬剤を肝臓へ、または肝臓を介して標的化させるためのものである、前記請求項のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。
- (a)前記飽和脂肪酸が、C12〜C18脂肪酸である;
(b)前記飽和脂肪酸が、C4〜C16短鎖もしくは中鎖脂肪酸である;
(c)前記組成物が、30%以上のSFA、SCFAおよび/もしくはMCFAを含む、そして/または
(d)前記組成物が、50%以上のSFA、SCFAおよび/もしくはMCFAを含む、
請求項11に記載の方法における使用のための組成物。
カカオ脂を含み、好ましくは請求項12に提示されたもののパート(a)、(b)、(c)または(d)が、カカオ脂により提供される、請求項11または12に記載の方法における使用のための組成物。 - 前記方法が、血清脂質、好ましくはトリグリセリドレベルを低下させ、前記組成物が、少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)、カロテノイド、および1種または複数の必須脂肪酸を含み、好ましくは前記組成物が、リコペンおよびDHAを含む、請求項11または12に記載の方法における使用のための組成物。
- (i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と;(ii)カロテノイド、好ましくは親油性カロテノイド、より好ましくはリコペンと、を含む、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。
- (a)(i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)カロテノイド、好ましくは親油性カロテノイド、より好ましくはリコペンと、を含む;そして/または
(b)1種の必須脂肪酸(EFA)もしくは複数の必須脂肪酸も含む、
請求項14に記載の方法における使用のための組成物。 - 前記方法が、
(a)低比重リポタンパク質粒子LDLへのカロテノイドの組み込みを促進して、その生物学的利用能を促進するため;
(b)肝臓により生成されたリポタンパク質を組み込まれた、もしくは会合された他の疎水性もしくは両親媒性分子、例えばレスベラトロールを促進して、それらの生物学的利用能、循環における濃度、ならびに他の臓器および組織への送達レベルを増大するため;
(c)肝臓により代謝活性化された他の疎水性もしくは両親媒性分子、例えばカテキンを促進して、肝臓の通過後に、それらの生物学的利用能、循環における濃度、ならびに他の臓器および組織への送達レベルを増大するため;
(d)低比重リポタンパク質の過酸化の防御を促進するため;
(e)高総コレステロールを低下させるため;
(f)高LDLコレステロールを低下させるため;
(g)LDL:HDL比を低下させるため;
(h)肝臓における酸化傷害反応および/もしくは酸化傷害により生じた代謝的結果を低減するため;
(i)肝臓における炎症性酸化傷害反応および/もしくは酸化傷害により生じた代謝的結果を低減するため;
(j)オメガ3および他のEFAの生物学的利用能を改善するため;
(k)オメガ3の副作用、例えばLDLの上昇、下痢、逆流、魚臭もしくは吐気を中和するため;そして/または
(l)服薬順守を改善し得るように、オメガ3および他のEFAの代謝および/もしくは治療有効用量を低下させるため、
のものである、請求項11〜15のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。 - 前記方法が、
(a)高トリグリセリドの低下のため;
(b)インスリン感受性を上昇させるため;
(c)空腹時グルコースの低下のため;そして/または
(d)メタボリックシンドロームを処置するため、もしくは処置を支援するため、
のものである、請求項11〜15のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。 - 前記方法が、前記1種の治療薬または治療薬(複数可)が肝臓を迂回するように前記1種の治療薬または治療薬(複数可)を標的化させるためのものである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。
- (a)前記飽和脂肪酸が、C19以上の長さの脂肪酸である長鎖脂肪酸である;
(b)前記組成物が、30%以上のMUFA、PUFAおよび/もしくはLCFAを含む;そして/または
(c)前記組成物が、50%以上のMUFA、PUFAおよび/もしくはLCFAを含む、
請求項18に記載の方法における使用のための組成物。 - (i)少なくとも5%の一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和酸(PUFA)および/または長鎖脂肪酸(LCFA)と、(ii)カロテノイド、好ましくは極性カロテノイド、より好ましくはキサントフィル、例えばルテインと、を含む、請求項18または19に記載の方法における使用のための組成物。
- (a)少なくとも5%の多価不飽和酸(PUFA)と、(ii)カロテノイド、好ましくは極性カロテノイド、より好ましくはキサントフィル、例えばルテインと、を含む;そして/または
(b)1種の必須脂肪酸(EFA)もしくは複数の必須脂肪酸も含む、
請求項20に記載の方法における使用のための組成物。 - (a)前記送達が、肝臓を迂回するカイロミクロン粒子、好ましくは600〜800nm径のカイロミクロン粒子を介するものである;そして/または
(b)前記組成物が、極性カロテノイドをさらに含む、
請求項18〜21のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。 - 前記方法が、
(a)末梢臓器および組織における酸化傷害反応を低下させるため;
(b)肝臓以外、ならびに低酸素症および代謝的結果に関連する組織以外の臓器における炎症性酸化傷害反応の低下のため;
(c)肝臓を迂回するカイロミクロン粒子への取り込みを増進することにより、前記1種の治療薬または治療薬(複数可)の血中生物学的利用能を改善するため、
のものである、請求項18〜22のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。 - 前記活性剤が、カロテノイド、好ましくはリコペンであり、前記方法が、臨床的および亜臨床的低酸素症、ならびに酸素の組織飽和不足の改善のため、好ましくは身体能力および精神能力を改善するため、または臨床および亜臨床性組織低酸素症、年齢関連の骨格筋疲労性の病状、サルコペニア、悪質液、心不全、癌、および慢性臓器/組織疲労性の病状もしくは疾患から選択される病状を予防、軽減もしくは処置するためのものである、請求項18〜23のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。
- (a)前記薬剤が、ルテインおよび/もしくはゼアキサンチン、または神経細胞、脳および網膜などの他の臓器、その他の健康に寄与し得る他のカロテノイドである;
(b)前記薬剤が、レスベラトロール、アントシアニン、アントシアニジン、またはカテキンから選択される;
(c)前記薬剤が、タンパク質またはペプチドまたはアミノ酸、例えばロイシンまたはアルギニンから選択される;
(d)前記薬剤が、核酸、多糖、天然または合成分子から選択される;そして/あるいは
(e)前記薬剤が、医薬品または栄養補助品から選択される、
請求項18〜24のいずれか1項に記載の方法における使用のための組成物。 - 1種または複数の必須脂肪酸(EFA)と、少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と、を含む、組成物。
- 必須脂肪酸の1種のオメガ3脂肪酸または複数のオメガ3脂肪酸と、少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と、を含む、請求項26に記載の組成物。
- (i)1種または複数の必須脂肪酸(EFA)と;(ii)カカオ脂と;(iii)リコペン、ルテイン、およびゼアキサンチンのうちの少なくとも1つ、好ましくはルテインおよびゼアキサンチンと、を含む、組成物。
- DHA、カカオ脂、ルテイン、およびゼアキサンチンを含み、好ましくは5〜90重量%のDHA、5〜75重量%のカカオ脂、0.5〜20重量%のルテイン、および0.1〜5重量%のゼアキサンチンを含み、好ましくは5〜80%のDHA、より好ましくは5〜50%のDHAを含む、請求項28に記載の組成物。
- (a)1種または複数の必須脂肪酸の血清濃度を上昇させ、好ましくはDHAおよび/もしくはEPAの、より好ましくは両方の血清濃度を上昇させること;
(b)オメガ3の血清濃度を上昇させること;
(c)血清脂質を低下させること、好ましくはトリグリセリドおよび/もしくはLDLコレステロールレベルを、より好ましくは血清トリグリセリドレベルを低下させること;
(d)炎症性酸化傷害を低減すること;ならびに/または
(e)LDL酸化を低減すること、
の方法における使用のための、請求項28または29に記載の組成物。 - (i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と;(ii)1種または複数のカロテノイドと;(iii)1種または複数のEFAと、を含む、1種または複数の必須脂肪酸(EFA)の血清濃度を上昇させる方法における使用のための組成物。
- (a)(i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)リコペン、βまたはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、および/もしくはアスタキサンチンから選択される1種または複数のカロテノイドと;(iii)1種または複数のEFA、好ましくはオメガ3 EFAと、を含む、
(b)(i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)1種または複数のカロテノイドと;(iii)DHAおよび/またはEPA,好ましくはDHAと、を含む、
(c)(i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)少なくとも存在するリコペンと共に1種または複数のカロテノイドと、(iii)DHAおよび/またはEPA,好ましくはDHAと、を含む、
(d)(i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)存在するルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンのうちの少なくとも1つ、好ましくは2つ、より好ましくは3つ全てと共に1種または複数のカロテノイドと;(iii)EFA、好ましくはオメガ3 EFAと、を含む、
(e)(i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)存在するルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンのうちの少なくとも1つ、好ましくは2つ、より好ましくは3つ全てと共に1種または複数のカロテノイドと;(iii)DHAおよび/またはEPAと、を含む、
請求項31に記載の方法における使用のための組成物。 - (a)少なくとも10%のSFAが存在する;
(b)カカオ脂を含み、少なくとも必要とされるSFAレベルが、好ましくはカカオ脂により提供される;
(c)50〜750mgのカカオ脂、好ましくは50〜500mgのカカオ脂を含む;
(d)50〜750mgのEFAを含み、例えば50〜200mgのEFA、好ましくは50〜175mgのEFAを含み、または150〜400mgのEFA、好ましくは150〜300mgのEFAを含む;
(e)0.1〜20mgのカロテノイドなどの0.1〜50mgのカロテノイド、好ましくは0.5〜10mgのカロテノイドを含む;そして/または
(f)総量で1〜50mg、例えば総量で1〜25mg、好ましくは総量で5〜15mgのルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンを概して含む、
請求項32に記載の方法における使用のための組成物。 - (i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)および/または短鎖脂肪酸(SCFA)および/または中鎖脂肪酸(MCFA)と;(ii)1種または複数のカロテノイドと;(iii)1種または複数のEFAと、を含む、血清脂質を低下させる方法における使用のための組成物であって、前記方法が、好ましくは血清トリグリセリドレベルを低下させる、組成物。
- (a)(i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)1種または複数のカロテノイドと;(iii)1種または複数のEFAと、を含む;
(b)(i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)1種または複数の極性カロテノイドと;(iii)DHAと、を含む;
(c)(i)少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)リコペンと;(iii)DHAと、を含む;
(d)(i)カカオ脂により提供された少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)1種または複数のカロテノイドと;(iii)1種または複数のEFAと、を含む;
(e)(i)カカオ脂により提供された少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)1種または複数の極性カロテノイドと;(iii)DHAと、を含む;
(f)(i)カカオ脂により提供された少なくとも5%の飽和脂肪酸(SFA)と;(ii)リコペンと;(iii)DHAと、を含む、
請求項34に記載の方法における使用のための組成物。 - 水不溶性薬剤、好ましくは親油性薬剤の血中レベルを上昇させる方法における使用のための組成物であって、(i)少なくとも5%の一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和酸(PUFA)および/または長鎖脂肪酸(LCFA)と;(ii)1種の前記水不溶性薬剤または複数の水不溶性薬剤と;(iii)カロテノイドと、を含む、組成物。
- (a)(i)少なくとも5%の多価不飽和酸(PUFA)と;(ii)1種の前記水不溶性薬剤もしくは複数の水不溶性薬剤と;(iii)1種もしくは複数のキサントフィルと、を含む、
(b)(i)少なくとも5%の多価不飽和酸(PUFA)と;(ii)1種もしくは複数の必須脂肪酸(EFA)と;(iii)1種もしくは複数のキサントフィルと、を含む、
(c)(i)少なくとも5%の多価不飽和酸(PUFA)と;(ii)1種の前記水不溶性薬剤もしくは複数の水不溶性薬剤と;(iii)ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンおよびアスタキサンチンのうちの1つもしくは複数と、を含む、
(d)(i)少なくとも5%の多価不飽和酸(PUFA)と;(ii)1種もしくは複数の必須脂肪酸(EFA)と;(iii)ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンおよびアスタキサンチンのうちの1つもしくは複数と、を含む、
(e)(i)少なくとも5%の多価不飽和酸(PUFA)と;(ii)1種の前記水不溶性薬剤もしくは複数の水不溶性薬剤と;(iii)ルテインと、を含む、
(f)(i)少なくとも5%の多価不飽和酸(PUFA)と;(ii)1種もしくは複数の必須脂肪酸(EFA)と;(iii)ルテインと、を含む、または
(g)(a)〜(f)のうちのいずれか1つに提示された通りであり、1種もしくは複数の前記薬剤がDHAを含む、
請求項36に記載の方法における使用のための組成物。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
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WO2010064714A1 (ja) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | 味の素株式会社 | 栄養組成物 |
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