JP2019534319A - 新規のピリミジン化合物、それを調製する方法、及び癌及び炎症性疾患を予防又は治療するための活性成分として該ピリミジン化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

新規のピリミジン化合物、それを調製する方法、及び癌及び炎症性疾患を予防又は治療するための活性成分として該ピリミジン化合物を含有する医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規のピリミジン化合物、それを調製する方法、及び癌及び炎症性疾患を予防又は治療するための活性成分として該ピリミジン化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明による新規のピリミジン化合物は、癌増殖を抑制することが知られるＴＧＦ−βのシグナル系を阻害するＤＲＡＫの活性を著しく阻害するため、この新規のピリミジン化合物は、癌を予防又は治療するための医薬組成物として使用することができ、炎症性疾患を予防又は治療するための医薬組成物として使用することができる。

Description

本発明は、新規のピリミジン化合物、それを調製する方法、及び癌及び炎症性疾患を予防又は治療するための活性成分として該ピリミジン化合物を含有する医薬組成物に関する。
ＴＧＦ−β（形質転換成長因子−β）は、細胞の増殖、分化、アポトーシス、移動、細胞外基質（ＥＣＭ）産生、血管形成及び発生等の様々なｉｎ ｖｉｖｏ生理的過程を調節するサイトカインである。活性ＴＧＦ−βは、２５ｋＤａの二量体の形態である。このサイトカインは、細胞によって分泌され、活性化されると、細胞膜上のセリン／トレオニン受容体キナーゼに結合し、シグナルが伝えられる。細胞膜上のＴＧＦ−β受容体は、Ｉ型及びＩＩ型からなる。受容体がＴＧＦ−βに結合すると、これら２種類の受容体がヘテロ四量体複合体を形成し、常時活性のＩＩ型受容体がＩ型受容体をリン酸化することで、キナーゼの活性化がもたらされる。
ＴＧＦ−βによって媒介されるシグナル伝達では、細胞外シグナルを核内に伝えるメディエーターは、Ｓｍａｄと呼ばれる転写因子である。ＩＩ型受容体によってリン酸化されたＩ型受容体がＳｍａｄをリン酸化し、活性化する。リン酸化Ｓｍａｄタンパク質は、核内に入り、核内の転写因子と協働して様々な遺伝子の発現を調節する（非特許文献１）。
ＴＧＦ−βに対する細胞応答は、細胞の種類及び刺激条件に応じて異なり、例えば増殖、細胞死及び分化等を促進又は阻害する。ＴＧＦ−βファミリーに属するサイトカインは、様々なＩ型及びＩＩ型受容体を用いる。これまで、ＡＬＫ（アクチビン受容体様キナーゼ）と呼ばれる７種類のＩ型受容体が同定され、５種類のＩＩ型受容体が同定されている。殆どの細胞型において、ＴＧＦ−βは、ＡＬＫ５及びＴＲ−２（精巣受容体−２）受容体を用いる。
８種類のＳｍａｄタンパク質が同定されており、これらは、受容体活性化Ｓｍａｄ（Ｒ−Ｓｍａｄ；Ｓｍａｄ１、Ｓｍａｄ２、Ｓｍａｄ３、Ｓｍａｄ５及びＳｍａｄ８）、共通メディエーターＳｍａｄ（Ｃｏ−Ｓｍａｄ；Ｓｍａｄ４）及び抑制性Ｓｍａｄ（ｌ−Ｓｍａｄ；Ｓｍａｄ６及びＳｍａｄ７）のように、機能に応じて３つの群に分けられる。概して、ＴＧＦ−β／アクチビン／Ｎｏｄａｌ群は、Ｓｍａｄ２及びＳｍａｄ３を用い、ＢＭＰ／ＧＤＦ／ＭＩＳ群は、Ｒ−ＳｍａｄのＳｍａｄ１、Ｓｍａｄ５及びＳｍａｄ８を用いる。リガンドが結合すると、Ｉ型受容体は、Ｒ−Ｓｍａｄのカルボキシ末端のＳＳＸＳモチーフを直接リン酸化し、リン酸化Ｒ−ＳｍａｄがＣｏ−ＳｍａｄであるＳｍａｄ４に結合し、これが核内に入り、ＤＮＡ上のＳｍａｄ結合要素（ＳＢＥ）に結合する。ＳＢＥは、他の転写因子の結合部位となることが多く、Ｓｍａｄタンパク質が他の転写因子に結合し、それらと協働して遺伝子発現を調節することが示唆される。Ｒ−Ｓｍａｄ及びＣｏ−Ｓｍａｄとは異なり、Ｉ−Ｓｍａｄ（Ｓｍａｄ６、７）は、Ｉ型受容体によってリン酸化されるカルボキシ末端を有さず、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する。最もよく知られているＴＧＦ−βに対する細胞応答は、細胞成長の停止である。ＴＧＦ−βは上皮細胞、内皮細胞、血液細胞及びニューロンにおける成長停止を誘導する。ＴＧＦ−βの刺激は、細胞周期のいずれの段階においてもシグナル伝達を誘導するが、Ｇ１細胞周期の停止を誘導する。
上皮細胞におけるＴＧＦ−βの刺激は、ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１及びｐ１５１ｎｋ４ｂ等のサイクリン依存性キナーゼ阻害因子の転写を誘導することで、抗増殖応答を活性化し、Ｇ１細胞周期の停止を誘導する。加えて、ＴＧＦ−βは成長因子、並びに分解阻害因子ｌｄ１、ｌｄ２及びｌｄ３の転写を阻害する。さらに、ＴＧＦ−βは、様々な細胞死応答を誘導することが知られている。
上記のように、ＴＧＦ−β及びそのシグナル伝達メディエーターＳｍａｄは、細胞の成長、発生及び分化等の生理的機能だけでなく、癌及び線維症等の様々な疾患の発生及び進行においても重要な役割を果たす要素である。したがって、シグナル伝達を調節する活性系及びそれをスクリーニングする方法についての研究が積極的に行われている。
一方、プロテインキナーゼは、セリン、トレオニン又はチロシン（tyrosine）のヒドロキシル基のリン酸化を誘導する触媒酵素であるホスホトランスフェラーゼ（phosphotransferases）の１つである。シグナル伝達系では、受容体チロシンキナーゼは、細胞の成長及び増殖において重要な役割を果たすが、遺伝子過剰発現、遺伝子突然変異及び遺伝子増幅等の様々な理由によって異常に活性化されると様々な疾患の原因となる可能性があるため、治療剤の開発の主要な標的となっている。
ＤＲＡＫ（Death-associated protein-kinase-Related Apoptosis Kinase；細胞死関連プロテインキナーゼ関連アポトーシスキナーゼ）は、ＴＧＦ−βシグナル伝達に関与するタンパク質であり、セリン／トレオニンキナーゼとしてホモ二量体を形成することによって活性化する。
ＤＲＡＫ１及びＤＲＡＫ２によって媒介されるＴＧＦ−βは、上述のように細胞増殖、分化、移動及びアポトーシス等の基本的細胞機能に関与する。ＴＧＦ−βリガンドは、セリン／トレオニンキナーゼであるＩ型及びＩＩ型ＴＧＦ−β受容体に結合することによってシグナルを伝え、メディエーターとしてＩ型ＴＧＦ−β受容体基質Ｓｍａｄ２及びＳｍａｄ３を用いることによって細胞の成長阻害に関与するＴＧＦ−β特異的遺伝子の発現を活性化する。この時点で、ＴＧＦ−βシグナル伝達系によって細胞の恒常性を維持するために、Ｓｍａｄ６及びＳｍａｄ７タンパク質がＴＧＦ−βシグナル伝達の抑制において役割を果たす。ＴＧＦ−βシグナル伝達の結果として、細胞の成長が抑制され、腫瘍を抑制することができる。
正常細胞とは異なり、癌細胞はＴＧＦ−βに対する抵抗性を示すが、これは、ＴＧＦ−β／Ｓｍａｄシグナル伝達経路を制御する阻害性／負のフィードバックループに関与することが知られるＳｍａｄ７、ＴＭＥＰＡ Ｉ及びＦＫＢＰ １２等の負の調節因子の過剰発現に起因するようである。
ＴＧＦ−β関連疾患を理解するために、ＴＧＦ−βシグナル伝達系の既知の負の調節因子に加えて新規の調節因子を開発する必要がある。
Cell Reportの最近の論文に、Ｔ細胞活性化及び自己免疫疾患に関与するセリン／トレオニンキナーゼであるＤＲＡＫ２（細胞死関連プロテインキナーゼ関連アポトーシスキナーゼ２）がＩ型ＴＧＦ−β受容体に結合することが報告されており、これは、酵母ツーハイブリッドシステムを用いてＴＧＦ−β受容体に結合するタンパク質を同定する過程で確認された。ＤＲＡＫ２が上皮細胞癌においてＩ型ＴＧＦ−β受容体に結合することによってＴＧＦ−β／Ｓｍａｄシグナル伝達を負に阻害し、ＴＧＦ−βの癌形成阻害能の干渉を引き起こすことも確認されている。
ＤＲＡＫ１及びＤＲＡＫ２タンパク質の機能は、免疫系疾患に重点が置かれているが、より多様な組織における研究の必要性が提唱されている。特に、ＴＧＦ−βシグナル伝達の新規のアンタゴニストとして機能するこれらのタンパク質は、ＴＧＦ−β関連疾患の治療剤の開発にとって有望な標的となる可能性がある。
このため、本発明者らは、ＤＲＡＫ活性阻害効果を示す化合物の開発を試みた。結果として、本発明者らは、本発明のピリミジン化合物及びその薬学的に許容可能な塩がＤＲＡＫ阻害因子として機能することができ、癌及び炎症性疾患の予防剤又は治療剤として使用され得ることを確認し、本発明の完成に至った。
Masque J. Seoane J, Wotton D.著 Genes ＆ Development 19: p.2783-2810, 2005年.
本発明の目的は、新規のピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の別の目的は、上記の新規のピリミジン化合物の調製方法を提供することである。
癌の予防又は治療のための活性成分として新規のピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供することも本発明の目的である。
炎症性疾患の予防又は治療のための活性成分として新規のピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供することが本発明の更なる目的である。
癌の予防又は改善のための活性成分として新規のピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む健康機能食品を提供することも本発明の目的である。
上記の目的を達成するために、本発明は、下記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2019534319
 式１中、
ｎは１又は２の整数であり、
Ｒ１は−Ｈ、ハロゲン、又はＣ１〜１０直鎖状若しくは分岐鎖状アルキルであり、
Ｒ２は−Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ３は−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜１０直鎖状若しくは分岐アルキル、Ｃ１〜１０直鎖状若しくは分岐鎖状アルコキシ、
Figure 2019534319
 であり、Ｒ４及び各隣接炭素に連結して、
Figure 2019534319
 を形成し、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、又は非置換若しくは１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜１０直鎖状若しくは分岐鎖状アルキルである。
本発明は、上記式１で表される化合物の調製方法であって、下記反応式１に示されるように、式２で表される化合物と式３で表される化合物とを反応させることによって、式４で表される化合物を調製する工程（工程１）と、上記工程１において調製された式４で表される化合物と、式５で表される化合物とを酸の存在下で反応させることによって、式１で表される化合物を調製する工程（工程２）とを含む、調製方法も提供する。
Figure 2019534319
反応式１中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、式１において規定される通りである。
さらに、本発明は、癌の予防又は治療のための活性成分として上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、炎症性疾患の予防又は治療のための活性成分として上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、癌の予防又は改善のための活性成分として上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む健康機能食品も提供する。
本発明は、上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む医薬組成物又は健康機能食品を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、癌を予防又は治療する方法も提供する。
本発明は、癌の予防又は治療のための活性成分として上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物又は健康機能食品の使用も提供する。
本発明は、上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む医薬組成物又は健康機能食品を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、炎症性疾患を予防又は治療する方法も提供する。
加えて、本発明は、炎症性疾患の予防又は治療のための活性成分として上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物又は健康機能食品の使用を提供する。
本発明の新規のピリミジン化合物は、癌増殖の阻害において役割を果たすＴＧＦ−βシグナル伝達系に干渉することが知られるＤＲＡＫの活性を顕著に阻害する。したがって、このピリミジン化合物は、癌及び炎症性疾患を予防又は治療するための医薬組成物として使用することができる。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2019534319
 式１中、
ｎは１又は２の整数であり、
Ｒ１は−Ｈ、ハロゲン、又はＣ１〜１０直鎖状若しくは分岐鎖状アルキルであり、
Ｒ２は−Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ３は−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜１０直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜１０直鎖状若しくは分岐鎖状アルコキシ、
Figure 2019534319
 であり、Ｒ４及び各隣接炭素に連結して、
Figure 2019534319
 を形成し、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、又は非置換若しくは１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜１０直鎖状若しくは分岐鎖状アルキルである。
好ましくは、
ｎが１又は２の整数であり、
Ｒ１が−Ｈ、ハロゲン、又はＣ１〜８直鎖状若しくは分岐鎖状アルキルであり、
Ｒ２が−Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ３が−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜８直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜８直鎖状若しくは分岐鎖状アルコキシ、
Figure 2019534319
 であり、Ｒ４及び各隣接炭素に連結して、
Figure 2019534319
 を形成し、
Ｒ４が−Ｈ、ハロゲン、又は非置換若しくは１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜８直鎖状若しくは分岐鎖状アルキルである。
より好ましくは、
ｎが１又は２の整数であり、
Ｒ１が−Ｈ、−Ｃｌ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ２が−Ｈ又は−Ｃｌであり、
Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、−ＯＣＨ３、
Figure 2019534319
 であり、Ｒ４及び各隣接炭素に連結して、
Figure 2019534319
 を形成し、
Ｒ４が−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３である。
最も好ましくは、上記式１で表される化合物が、以下の化合物：
（１）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（３）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−イソプロピルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（４）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−ペンチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（５）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−オクチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（６）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（７）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（８）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（９）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１０）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１１）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−エチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１２）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−ヘキシルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１３）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１４）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３，４−ジメチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１５）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１６）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミン、
（１７）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミン、
（１８）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１９）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
（２０）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミン、
（２１）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２２）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２３）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２４）６−（４−（３−アミノプロピルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、
（２５）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２６）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２７）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
（２８）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
（２９）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（３０）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（３１）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
（３２）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
（３３）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（３４）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（３５）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
（３６）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
（３７）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
（３８）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
（３９）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
（４０）Ｎ４−（４−ｎ−アミノブチル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミン、及び、
（４１）Ｎ４−（４−ｎ−アミノブチル）−Ｎ２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミンからなる群から選択される。
本発明の式１で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態として使用することができ、該塩は、薬学的に許容可能な遊離酸によって形成される酸付加塩であることが好ましい。本明細書において、酸付加塩を、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸及び亜リン酸等の無機酸；脂肪族モノ／ジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエート、アルカンジオエート（alkandioate）、芳香族酸、及び脂肪族／芳香族スルホン酸等の毒性のない有機酸；又は酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、酒石酸及びフマル酸等の有機酸から得ることができる。薬学的に毒性のない塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩（propiolate）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩（sebacate）、フマル酸塩、マレイン酸塩（maleate）、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキサン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩（phenylbutyrate）、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩（hydroxybutyrate）、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩により例示される。
本発明において酸付加塩を、当業者に知られている従来の方法によって調製することができる。例えば、式１で表される誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン及びアセトニトリル等の有機溶媒に溶解し、これに有機酸又は無機酸を添加して沈殿を誘導する。次いで、沈殿物を濾過し、乾燥させて塩を得る。或いは、溶媒及び過剰な酸を減圧下で留出させ、乾燥させて塩を得る。或いは、沈殿物を有機溶媒中で結晶化させて塩を得る。
薬学的に許容可能な金属塩は、塩基を使用して調製することができる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩は以下の方法によって得られる：過剰なアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物の溶液中に化合物を溶解し、不溶性化合物塩を濾過し、残留する溶液を蒸発させ、それを乾燥させる。この時、金属塩は、好ましくはナトリウム、カリウム又はカルシウムの塩の薬学的に好適な形態で調製される。また、対応する銀塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩と適切な銀塩（例えば、硝酸銀）との反応によって調製される。
本発明は、式１で表される化合物だけでなく、その薬学的に許容可能な塩、及びこの化合物から作製される可能性がある溶媒和化合物、立体異性体又は水和物も含む。
本発明は、下記反応式１に示されるように、式２で表される化合物と式３で表される化合物とを反応させることによって、式４で表される化合物を調製する工程（工程１）と、上記工程１において調製された式４で表される化合物と、式５で表される化合物とを酸の存在下で反応させることによって、式１で表される化合物を調製する工程（工程２）とを含む、上記式１で表される化合物の調製方法も提供する。
Figure 2019534319
反応式１中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、式１において規定される通りである。
以下、本発明の式１で表される化合物の調製方法を段階的により詳細に説明する。
本発明の式１で表される化合物の調製方法において、工程１は、式２で表される化合物と式３で表される化合物とを反応させることによって、式４で表される化合物を調製する工程である。
この際、反応温度は特に限定されないが、反応は０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜７０℃、より好ましくは２０℃〜４０℃、最も好ましくは２５℃で行うことができる。
反応時間もまた特に限定されないが、反応は１時間〜１０時間、好ましくは２時間〜８時間、より好ましくは３時間〜６時間、最も好ましくは５時間にわたって行うことができる。
本発明による式１で表される化合物の調製方法において、工程２は、上記工程１において調製された式４で表される化合物と、式５で表される化合物とを反応させることによって、式１で表される化合物を調製する工程である。
この際、反応温度は特に限定されないが、反応は３０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１４０℃、より好ましくは６０℃〜１２０℃、最も好ましくは１００℃で行うことができる。
反応時間もまた特に限定されないが、反応は６時間〜２０時間、好ましくは１０時間〜１８時間、より好ましくは１２時間〜１８時間、最も好ましくは１６時間にわたって行うことができる。
酸は、−Ｂｏｃの脱保護が可能な酸であれば限定されず、例えば塩酸を使用することができる。
本発明は、癌の予防又は治療のための活性成分として上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物も提供する。ここで、上記癌は、偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉症、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞癌、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、結腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌（sinonasal cancer）、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、腎癌（renal cancer）、腎臓癌（kidney cancer）、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部腫瘍、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発不明癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質癌、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛性（gestational trophoblastic）疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、前庭神経鞘腫、膵癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮癌、肺腺癌、肺癌、肺の扁平上皮（squamous cell）癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌及び胸腺癌からなる群から選択される。
本発明は、炎症性疾患の予防又は治療のための活性成分として上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物も提供する。ここで、炎症性疾患は自己免疫疾患の炎症性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、黄斑変性症、関節炎、１型糖尿病、脳炎及びウイルス性髄膜炎からなる群から選択される。
本発明による式１で表される化合物は、一般に使用される希釈剤、又は充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤及び界面活性剤等の賦形剤と混合することによって経口投与又は非経口投与のために調製することができる。
経口投与用の製剤は、錠剤、丸剤、硬質／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、顆粒、及びエリキシル剤等によって例示される。これらの製剤は、活性成分に加えて、希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン）、及び滑沢剤（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩又はカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール）を含んでもよい。錠剤は、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、澱粉糊、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン等の結合剤を含んでもよく、また必要に応じて、デンプン、アガロース、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩等の崩壊剤、又は共沸混合物及び／又は吸収剤、着色剤、香料及び甘味料を更にそこに含んでもよい。
式１で表される化合物を活性成分として含む医薬組成物は、非経口投与することができ、非経口投与には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射及び胸腔内注射が含まれる。
組成物を非経口投与用の製剤として調製するためには、式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を安定化剤又は緩衝剤と混合して、溶液又は懸濁液を作製し、これを続いてアンプル又はバイアルとして製剤化する。本明細書の組成物は滅菌することができ、防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化剤、浸透圧の調整のための塩及び／又はバッファー、並びに他の治療的に有用な物質を更に含んでもよく、該組成物を従来の混合、造粒、又はコーティングの方法によって製剤化することができる。
本発明の式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の効果的な投与量は患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患の重症度に応じて変化し得る。体重７０ｋｇの成人患者に基づくと、投与量は概して０．１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日である。本発明の組成物は、医師又は薬剤師の判断に従って１日１回、又は所定の時間間隔で数回投与することができる。
本発明は、癌の予防又は改善のための活性成分として上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む健康機能食品も提供する。
本発明は、上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む医薬組成物又は健康機能食品を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、癌を予防又は治療する方法も提供する。
本発明は、癌の予防又は治療のための活性成分として上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物又は健康機能食品の使用も提供する。
本発明は、上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む医薬組成物又は健康機能食品を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、炎症性疾患を予防又は治療する方法も提供する。
加えて、本発明は、炎症性疾患の予防又は治療のための活性成分として上記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物又は健康機能食品の使用を提供する。
本発明の新規のピリミジン化合物は、低濃度で著しく優れたＤＲＡＫ阻害活性を示すため、癌及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物として効果的に使用することができる。このことは、以下の実験によって支持されている。
本発明の実際的な現時点で好ましい実施形態は、以下の実施例に示されるように例示的なものである。
しかしながら、当業者が本開示を検討することで、本発明の趣旨及び範囲内の変更及び改善を行い得ることが理解される。
実施例１：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメートの調製
２，４，５−トリクロロピリミジン（５．７ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）をイソプロパノール（４０ｍＬ）に０℃で添加し、続いて撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（５．７ｍｍｏｌ、１ｇ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２９ｍｍｏｌ、４ｍＬ）をこれにゆっくりと添加し、室温で５時間反応させた。反応の終了後に、反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。混合物をｍｐｌｃ（中圧液体クロマトグラフィー）によって分離した。結果として、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメートが白色の固体として収率８９％で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の計算値３２０．１、実測値３２１．１
工程２：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバメート（０．２７ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）及び４−クロロベンゼンアミン（０．５４ｍｍｏｌ、８７ｍｇ）を、０．０８Ｎ ＨＣｌを含有する２−エトキシエタノールに溶解し、続いて１００℃で１６時間加熱した。反応の終了後に、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。混合物を分取ＴＬＣ（分取薄層（平面）クロマトグラフィー）によって分離した。結果として、Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンが固体として収率４０％で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５の計算値３１１．０、実測値３１２．１。
実施例２：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
３，５−ジクロロベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率１２％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ３Ｎ５の計算値３４５．０、実測値３４６．０。
実施例３：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−イソプロピルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−イソプロピルベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率２１％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，６Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ５の計算値３１９．１、実測値３２０．０。
実施例４：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−ペンチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−ペンチルベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率２６％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ５の計算値３４７．１、実測値３４８．１。
実施例５：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−オクチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−オクチルベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率４９％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，８Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ２１Ｈ３２ＣｌＮ５の計算値３８９．２、実測値３９０．２。
実施例６：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
３−クロロ−４−メチルベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３８％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５の計算値３２５．１、実測値３２６．１。
実施例７：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
３−クロロ−４−フルオロベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率１１％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ５の計算値３２９．０、実測値３３０．０。
実施例８：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
３，４−ジクロロベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率２０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ３Ｎ５の計算値３４５．０、実測値３４６．０。
実施例９：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−フルオロベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率４０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，５００ＭＨｚ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＦＮ５の計算値２９５．１、実測値２９６．１。
実施例１０：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−フェノキシベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率８９％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，５００ＭＨｚ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏの計算値３６９．１、実測値３７０．１。
実施例１１：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−エチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−エチルベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率５５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，５００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５の計算値３０５．１、実測値３０５．９。
実施例１２：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−ヘキシルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−ヘキシルベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率２０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，５００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，６Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ５の計算値３６１．２、実測値３６２．２。
実施例１３：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，５００ＭＨｚ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの計算値４６２．１、実測値４６３．１。
実施例１４：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３，４−ジメチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
３，４−ジメチルベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率６４％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５の計算値３０５．１、実測値３０６．１。
実施例１５：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率７０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ５の計算値３６３．１、実測値３６４．１。
実施例１６：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率１８％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＣｌＦ３Ｎ５の計算値４２３．０、実測値４２４．０。
実施例１７：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−ブロモベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＣｌＮ５の計算値３５５．０、実測値３５６．０。
実施例１８：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
３−クロロ−４−メトキシベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率４２％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏの計算値３４１．１、実測値３４２．１。
実施例１９：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率４５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ５の計算値２９１．１、実測値２９２．０。
実施例２０：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率２１％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１．６５Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２の計算値３２１．１、実測値３２２．０。
実施例２１：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３４％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ５の計算値３１７．１４、実測値３１８．１。
実施例２２：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−アミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率２５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２の計算値３３５．１１、実測値３３６．１。
実施例２３：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，４Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ５の計算値３３１．１、実測値３３１．９。
実施例２４：６−（４−（３−アミノプロピルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製
Figure 2019534319
６−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率２０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，５００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏの計算値３４５．１４、実測値３４６．１。
実施例２５：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮ７の計算値３６１．１、実測値３６１．８。
実施例２６：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
４−（ピペリジン−４−イル）ベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率１５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｍ，６Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ６の計算値３６０．１、実測値３６１．１。
実施例２７：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、３−クロロ−４−メチルベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率２７％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｂｒ ｓ，５Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５の計算値３０５．１、実測値３０６．１。
実施例２８：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、４−フルオロベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率４９％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ５の計算値２７５．１、実測値２７６．０。
実施例２９：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率４％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，５００ＭＨｚ）δ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，８Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｂｒ ｓ，５Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１８Ｈ２７Ｎ７の計算値３４１．２、実測値３４２．１。
実施例３０：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３１％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｓ，５Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５の計算値３１１．２、実測値３１２．１。
実施例３１：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝９．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｂｒ ｓ，５Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１５Ｈ１７Ｆ４Ｎ５の計算値３４３．１、実測値３４４．０。
実施例３２：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率２％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｂｒ ｓ，５Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ５の計算値４０３．０、実測値４０３．９。
実施例３３：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、４−フェノキシベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，５Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算値３４９．１、実測値３５０．１。
実施例３４：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｍ，４Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｂｒ ｓ，５Ｈ）；
質量（Ｍ−Ｈ−） Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値４４２．１、実測値４４０．９。
実施例３５：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、４−ブロモベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率８％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．５３（ｍ，５Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，５Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ５の計算値３３５．１、実測値３３６．０。
実施例３６：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−アミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｓ，５Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の計算値３１５．１、実測値３１６．１。
実施例３７：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、３，４−ジメチルベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率３６％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｓ，５Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５の計算値２８５．２、実測値２８６．１。
実施例３８：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、３−クロロ−４−フルオロベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率２６％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ １Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｂｒ ｓ，５Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＦＮ５の計算値３０９．１、実測値３１０．０。
実施例３９：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用し、３，４−ジクロロベンゼンアミンを４−クロロベンゼンアミンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって、標的化合物を収率２６％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｂｒ ｓ，５Ｈ）；
質量（Ｍ−Ｈ−） Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５の計算値３２５．１、実測値３２３．９。
実施例１〜実施例３９において調製された化合物の特定の構造を下記表１に示す。
実施例４０：Ｎ４−（４−ｎ−アミノブチル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブチル）カルバメートを工程１において使用した以外は調製実施例１に記載された方法と同じ方法によって標的化合物を得た（収率：４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程２：Ｎ４−（４−アミノブチル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル）カルバメートを工程２において使用した以外は調製実施例１に記載された方法と同じ方法によって標的化合物を得た（収率：３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５の計算値３２５．１、実測値３２６．１。
実施例４１：Ｎ４−（４−ｎ−アミノブチル）−Ｎ２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノブチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメートの代わりに使用した以外は実施例２に記載された方法と同じ合成方法によって標的化合物を得た（収率：１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）；
質量（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ３Ｎ５の計算値３５９．０、実測値３６０．１。
比較例１：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって標的化合物を得た。
比較例２：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって標的化合物を得た。
比較例３：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって標的化合物を得た。
比較例４：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって標的化合物を得た。
比較例５：Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって標的化合物を得た。
比較例６：Ｎ４−３−アミノプロピル）−５−ブロモ−Ｎ２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって標的化合物を得た。
比較例７：Ｎ４−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノエチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメートの代わりに使用した以外は実施例１に記載された方法と同じ合成方法によって標的化合物を得た。
比較例８：Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Figure 2019534319
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノエチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメートの代わりに使用した以外は実施例１９に記載された方法と同じ合成方法によって標的化合物を得た。
実施例１〜実施例４１において調製された化合物の具体的な構造を下記表１に示し、比較例１〜比較例８において調製された化合物の具体的な構造を下記表２に示す。
Figure 2019534319
Figure 2019534319
Figure 2019534319
Figure 2019534319
Figure 2019534319
実験例１：ＤＲＡＫ１及びＤＡＲＫ２の活性阻害の評価
１−１． 実験準備
ＤＲＡＫ１及びＤＲＡＫ２組み換えタンパク質は、SignalChem Inc.から購入した。キナーゼ酵素活性を測定するために、Promega Inc.によって提供されるＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キットを使用した。キナーゼ反応において使用したバッファーＡは、６０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、３０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．１５％ＢＳＡからなるものであった。実験の直前に、１ｍＭ ＤＴＴを１Ｍ溶液の希釈によって調製し、それに添加した。
１−２． 実験方法
ＤＲＡＫ１及びＤＲＡＫ２の活性を測定するために、基質ＭＲＣＬ３ペプチド及びＡＴＰを酵素と混合した。適切な時間の後に、反応生成物であるＡＤＰを定量的に分析した。
バッファー溶液Ａを用いて、ＡＴＰ及びＭＲＣＬ３ペプチドの最終濃度がそれぞれ１μＭとなるように３倍濃度の３倍基質溶液を作製し、２．５μｌの各溶液をＯｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４（perkin-elmer）マイクロプレートに分注した。
ＡＴＰ及びＭＲＣＬ３ペプチドの最終濃度を、バッファーＡを用いてそれぞれ１ｕＭとし、続いて３倍基質溶液を調製した。調製した基質溶液をＯｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４（Perkin-Elmer）マイクロプレートに分配した（２．５μｌ／ウェル）。次いで、濃度を最終濃度の３倍にした実施例１〜３９の化合物及び比較例１〜６の化合物を、これに分配した（２．５μｌ／ウェル）。最後に、バッファーＡを用いて適切に希釈したＤＲＡＫ１又はＤＲＡＫ２酵素溶液を、これに添加した（２．５μｌ／ウェル）。遠心分離を８００ｒｐｍで１分間行った後、３０℃で酵素反応を誘導した。
２時間後に酵素反応を終了した。残留ＡＴＰを除去するために、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）に含まれるＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬を、先に添加した試薬の合計と同じ量である７．５μｌの濃度で各ウェルに添加し、続いて遠心分離を上記と同じＲＰＭ及び時間で行った。付加的な反応を室温で４０分間誘導した。キナーゼ活性によって生じたＡＤＰをＡＴＰに変換するために、１５μｌのキナーゼ検出バッファーを各ウェルに添加し、続いて遠心分離を行った。遠心分離が完了した５分後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて反応生成物の発光値を決定し、化合物の酵素活性阻害効果を測定した。次いで、各化合物のＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて決定した。
１−３． 実験結果
上記で測定された新規のピリミジン化合物及び比較例化合物のＤＲＡＫ１及びＤＲＡＫ２酵素活性阻害効果を下記表３に示す。
Figure 2019534319
表３に示されるように、本発明の実施例１〜４１の化合物は、優れたＤＲＡＫ１及びＤＲＡＫ２阻害活性を示した。比較例の化合物の幾つかも優れたＤＲＡＫ２阻害効果を選択的に示した。
実験例２：ＤＲＡＫ２選択性の評価
本発明の実施例の化合物がＤＲＡＫ２についてＤＲＡＫ１よりも良好な選択性を有するか否かを評価するために、実験例１に記載された方法と同じ方法によって以下の実験を行った。実施例１及び実施例１９の化合物を実験群として使用し、比較例６の化合物を対照として使用した。結果を表４に示す。
Figure 2019534319
表４に示されるように、本発明の化学式１におけるＲ１がＢｒである比較例６の化合物は、ＤＲＡＫ１阻害活性及びＤＲＡＫ２阻害活性の両方を示し、本発明の実施例１及び１９の化合物は、ＤＲＡＫ２阻害活性のみを示し、化合物が優れたＤＲＡＫ２選択性を有することが示された。
したがって、本発明の実施例の化合物がＤＲＡＫ１を阻害せず、ＤＲＡＫ２のみに対して優れた阻害活性を示したことから、ＤＲＡＫ１阻害によって引き起こされる副作用を防ぐことが可能であることは注目すべきことであった。
一方、本発明の式１で表される化合物は、目的に応じて様々な形態に製剤化することができる。
以下は、本発明の式１で表される化合物を活性成分として含む組成物の製剤の例であるが、本発明はこれらに限定されない。
実験例３：ＤＲＡＫ２阻害活性の評価
ｎの数に応じた式１で表される化合物のＤＲＡＫ２阻害活性を評価するために、実施例１、実施例１９、実施例４０、比較例７及び比較例８の化合物を用いて、実験例１に記載された方法と同じ方法によって実験を行い、ＤＲＡＫ２に対するＩＣ５０を測定した。結果を表５に示す。
Figure 2019534319
表５に示されるように、ｎが１又は２である実施例１、１９及び４０の化合物は、ｎが０である比較例７及び８の化合物よりも顕著に低いＩＣ５０を示した。
製造例１：医薬製剤の調製
１−１． 粉薬の調製
式１の化合物 ５００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
従来の粉薬調製方法に従い、上記の全ての構成成分を混合し、気密パックに充填することによって粉薬を調製した。
１−２． 錠剤の調製
式１の化合物 ５００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
従来の錠剤調製方法により、上記の全ての構成成分を混合することによって錠剤を調製した。
１−３． カプセル剤の調製
式１の化合物 ５００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
従来のカプセル調製方法に従い、上記の全ての構成成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填することによってカプセル剤を調製した。
１−４． 注射液の調製
式１の化合物 ５００ｍｇ
滅菌蒸留水 適量
ｐＨ調整剤 適量
従来の注射液調製方法により、上記の全ての構成成分を混合し、混合物を２ｍｌ容アンプルに入れ、それを滅菌することによって注射液を調製した。
１−４． 液剤の調製
式１の化合物 １００ｍｇ
異性化糖 １０ｇ
マンニトール ５ｇ
精製水 適量
上記の全ての構成成分を精製水に溶解した。レモン香料を添加した後、精製水を添加することによって総量を１００ｍｌに調整した。従来の液剤調製方法によって、混合物を褐色瓶に入れ、滅菌することによって液剤を調製した。
本発明の新規のピリミジン化合物は、癌増殖の抑制において役割を果たすＴＧＦ−βシグナル伝達系に干渉することが知られるＤＲＡＫの活性を顕著に阻害する。したがって、このピリミジン化合物は、癌及び炎症性疾患を予防又は治療するための医薬組成物として使用することができる。

Claims (10)

  1. 下記式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2019534319
     （式１中、
    ｎは１又は２の整数であり、
    Ｒ１は−Ｈ、ハロゲン、又はＣ１〜１０直鎖状若しくは分岐鎖状アルキルであり、
    Ｒ２は−Ｈ又はハロゲンであり、
    Ｒ３は−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜１０直鎖状若しくは分岐アルキル、Ｃ１〜１０直鎖状若しくは分岐鎖状アルコキシ、
    Figure 2019534319
     であり、Ｒ４及び各隣接炭素に連結して、
    Figure 2019534319
     を形成し、
    Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、又は非置換若しくは１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜１０直鎖状若しくは分岐鎖状アルキルである）。
  2. ｎが１又は２の整数であり、
    Ｒ１が−Ｈ、ハロゲン、又はＣ１〜８直鎖状若しくは分岐鎖状アルキルであり、
    Ｒ２が−Ｈ又はハロゲンであり、
    Ｒ３が−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜８直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ１〜８直鎖状若しくは分岐鎖状アルコキシ、
    Figure 2019534319
     であり、Ｒ４及び各隣接炭素に連結して、
    Figure 2019534319
     を形成し、
    Ｒ４が−Ｈ、ハロゲン、又は非置換若しくは１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜８直鎖状若しくは分岐鎖状アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. ｎが１又は２の整数であり、
    Ｒ１が−Ｈ、−Ｃｌ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ２が−Ｈ又は−Ｃｌであり、
    Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、−ＯＣＨ３、
    Figure 2019534319
     であり、Ｒ４及び各隣接炭素に連結して、
    Figure 2019534319
     を形成し、
    Ｒ４が−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記式１で表される化合物が、以下の化合物：
    （１）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （２）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （３）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−イソプロピルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （４）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−ペンチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （５）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−オクチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （６）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （７）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （８）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （９）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （１０）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （１１）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−エチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （１２）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−ヘキシルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （１３）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （１４）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３，４−ジメチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （１５）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （１６）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミン、
    （１７）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミン、
    （１８）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （１９）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    （２０）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミン、
    （２１）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （２２）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （２３）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （２４）６−（４−（３−アミノプロピルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、
    （２５）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （２６）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （２７）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    （２８）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    （２９）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （３０）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （３１）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    （３２）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    （３３）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （３４）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−５−メチル−Ｎ２−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （３５）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    （３６）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    （３７）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    （３８）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    （３９）Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    （４０）Ｎ４−（４−ｎ−アミノブチル）−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミン、及び、
    （４１）Ｎ４−（４−ｎ−アミノブチル）−Ｎ２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 請求項１に記載の式１で表される化合物の調製方法であって、下記反応式１に示されるように、式２で表される化合物と式３で表される化合物とを反応させることによって、式４で表される化合物を調製する工程（工程１）と、上記工程１において調製された式４で表される化合物と、式５で表される化合物とを酸の存在下で反応させることによって、式１で表される化合物を調製する工程（工程２）とを含む、調製方法。
    Figure 2019534319
     （反応式１中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、式１において規定される通りである。）
  6. 癌の予防又は治療のための活性成分として請求項１に記載の式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
  7. 前記癌が偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉症、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞癌、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、結腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、腎癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部腫瘍、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発不明癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質癌、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、前庭神経鞘腫、膵癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮癌、肺腺癌、肺癌、肺の扁平上皮癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌及び胸腺癌からなる群から選択される１つ以上の癌である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 炎症性疾患の予防又は治療のための活性成分として請求項１に記載の式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
  9. 前記炎症性疾患が自己免疫疾患の炎症性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、黄斑変性症、関節炎、１型糖尿病、脳炎及びウイルス性髄膜炎からなる群から選択される１つ以上の疾患である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 癌の予防又は改善のための活性成分として請求項１に記載の式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む健康機能食品。
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