JP2019531276A - T細胞区画において自己反応性を低下させることにより免疫障害関連疾患を治療する方法 - Google Patents
T細胞区画において自己反応性を低下させることにより免疫障害関連疾患を治療する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、2016年8月29日に出願された米国仮出願第62/380,904号の優先権の利益を主張する。
記載される発明は、T細胞区画における自己反応性を有する患者を治療するための装置、医薬組成物、および方法に関する。
一般的に免疫応答は、個体と外来性抗原物質、例えば、感染性微生物との遭遇によって開始される。感染した個体は、免疫原の抗原決定基/エピトープに特異的な抗体分子の産生、ならびにサイトカインを産生する細胞と感染細胞を溶解することができるキラーT細胞との両方を含む、抗原特異的制御性およびエフェクターTリンパ球の拡大および分化によって、迅速に応答する。所与の微生物による一次免疫は、微生物に見られる抗原決定基/エピトープに特異的である抗体およびT細胞を誘発するが、通常、無関係の微生物が発現する抗原決定基を認識することができないかまたは不十分にしか認識しない[Paul, W. E., "Chapter 1: The immune system: an introduction," Fundamental Immunology, 4th Edition, Ed. Paul, W. E., Lippicott-Raven Publishers, Philadelphia, (1999), at p. 102]。
この初期応答の結果として、免疫された個体は免疫学的記憶の状態を発達させる。同一のまたは密接に関係した微生物に再び遭遇するとき、二次応答が結果として起こる。この二次応答は、一般的により迅速でより大きな規模であり、より高い親和性で抗原に結合する抗体から構成され、生体から微生物をより効果的に除去する抗体応答、ならびに、同様に増強され、しばしばより効果的なT細胞応答からなる。しかしながら、感染性因子に対する免疫応答は、病原体の排除を常にもたらすわけではない(同上)。
免疫応答は反応性に関して非常に特異的であるが、免疫系によって識別することができる抗原特異性の範囲は非常に広い。
免疫系の細胞は、リンパ球、単球/マクロファージ、樹状細胞、密接に関連したランゲルハンス細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、肥満細胞、好塩基球、および細胞の骨髄細胞系列の他のメンバーを含む。さらに、一連の特殊化された上皮細胞および間質細胞は、しばしば免疫系の細胞において増殖および/または遺伝子活性化を調節する重要な因子を分泌することによって免疫が起こる解剖学的環境を提供し、これはまた、応答における誘導およびエフェクターの相において直接的な役割を果たす(同上)。
免疫系の細胞は、脾臓、リンパ節、腸のパイエル板、扁桃腺などの末梢の組織化された組織に見られる。リンパ球はまた、中枢リンパ器官、胸腺、および骨髄において見られ、そこでは、それらは成熟した免疫系の無数の応答を媒介するのに備える発達段階を経る。リンパ球とマクロファージの大部分は、血液とリンパ液に見られる細胞の再循環プールを構成し、免疫担当細胞をそれらが必要とされる部位に送達しそして局所的に発生する免疫を全身性とする手段を提供する(同上)。
用語「リンパ球」は、生体全体にわたるリンパ組織において形成され、正常な成体において、循環血中の総白血球数の約22〜28%を構成する小さい白血球を指し、疾患に対して生体を防御することにおいて大きな役割を果たす。個別のリンパ球は、それらが限られた組の構造的に関連した抗原に応答することが決定されているという点で特殊化されている。免疫系と所与の抗原との最初の接触の前に存在するこの決定は、リンパ球の表面膜上の抗原の決定基(エピトープ)に特異的な受容体の存在によって表される。各々のリンパ球は、受容体の集団を有し、その全ては同一の結合部位を有する。リンパ球の1組、すなわちクローンは、その受容体の結合領域の構造において別のクローンと異なり、したがってそれが認識することができるエピトープにおいて異なる。リンパ球は、それらの受容体の特異性においてのみではなく、それらの機能においても互いに異なる(同上)。
2つの広いクラスのリンパ球が認識されている:抗体分泌細胞の前駆体であるBリンパ球(B細胞)およびTリンパ球(T細胞)。
Bリンパ球は、骨髄の造血細胞に由来する。成熟B細胞は、その細胞表面によって認識されるエピトープを発現する抗原によって活性化され得る。活性化プロセスは、直接的、すなわち抗原による膜Ig分子の架橋に依存する(架橋依存性B細胞活性化)か、または非直接的、すなわち、同族ヘルプ(cognate help)と呼ばれるプロセスにおける、ヘルパーT細胞との相互作用を介するものであり得る。多くの生理学的状況において、受容体架橋刺激および同族ヘルプは、協調してより活発なB細胞応答をもたらす[Paul, W. E., "Chapter 1: The immune system: an introduction," Fundamental Immunology, 4th Edition, Ed. Paul, W. E., Lippicott-Raven Publishers, Philadelphia, (1999)]。
Tリンパ球は、造血組織の前駆体に由来し、胸腺で分化し、そして次に末梢リンパ組織およびリンパ球の再循環プールにひろがる。Tリンパ球またはT細胞は、広範囲の免疫学的機能を媒介する。これらは、B細胞が抗体産生細胞に発達するのを助ける能力、単球/マクロファージの殺菌作用を増加させる能力、ある種の免疫応答の阻害、標的細胞の直接殺傷、および炎症応答の動員を含む。これらの効果は、それらの特異的な細胞表面分子の発現およびサイトカインの分泌に依存する[Paul, W. E., "Chapter 1: The immune system: an introduction", Fundamental Immunology, 4th Edition, Ed. Paul, W. E., Lippicott-Raven Publishers, Philadelphia, (1999)]。
T細胞はまた、重要なエフェクター機能をも媒介し、そのうちのいくつかは、それらの分泌するサイトカインのパターンによって決定される。サイトカインは、標的細胞に対して直接的に毒性であり得、強力な炎症機序を動員し得る。
T細胞受容体(TCR)は、クラスIIまたはクラスIMHCタンパク質の特殊化された溝に結合した抗原のタンパク質分解に由来するペプチドからなる複合体を認識する。CD4+T細胞は、ペプチド/クラスII複合体のみを認識するが、CD8+T細胞はペプチド/クラスI複合体を認識する[Paul, W. E., "Chapter 1: The immune system: an introduction," Fundamental Immunology, 4th Edition, Ed. Paul, W. E., Lippicott-Raven Publishers, Philadelphia, (1999)]。
T細胞はまた、それらのヘルパーT細胞としての機能に基づいて分類できる:細胞性免疫の誘導に関与するT細胞;サプレッサーT細胞;および細胞傷害性T細胞。
ヘルパーT細胞は、タンパク質および他のT細胞依存性抗原に応答する抗体を作製するようB細胞を刺激するT細胞である。T細胞依存性抗体は、個別のエピトープが一度または限られた回数のみ現れ、その結果、B細胞の膜免疫グロブリン(Ig)を架橋することが不可能であるかまたは非効率的にそうする免疫原である。B細胞は、それらの膜Igを通じて抗原に結合し、複合体がエンドサイトーシスを経る。エンドソームおよびリソソーム区画内で、抗原はタンパク質分解酵素によってペプチドに断片化され、生成されたペプチドの1つ以上がクラスII MHC分子にロードされ、これがこの小胞区画を通過する。生じるペプチド/クラスII MHC複合体は、続いてB細胞表面膜にエクスポートされる。ペプチド/クラスII分子複合体に特異的な受容体を有する細胞は、このB細胞表面の複合体を認識する[Paul, W. E., "Chapter 1: The immune system: an introduction," Fundamental Immunology, 4th Edition, Ed. Paul, W. E., Lippicott-Raven Publishers, Philadelphia (1999)]。
T細胞はまた、単球およびマクロファージの細胞内微生物を破壊する能力を増強するよう作用し得る。特に、ヘルパーT細胞によって産生されるインターフェロン−γ(IFN−γ)は、一酸化窒素の生成および腫瘍壊死因子(TNF)産生の誘導を含む単核食細胞が細胞内細菌および寄生を破壊するいくつかの機序を増強する。TH1細胞は、IFN−γを産生するので殺菌作用を増強するのに効果的である。対照的に、TH2細胞によって産生される主なサイトカインのうちの2つ、IL−4およびIL−10は、それらの活性を遮断する[Paul, W. E., "Chapter 1: The immune system: an introduction," Fundamental Immunology, 4th Edition, Ed. Paul, W. E., Lippicott-Raven Publishers, Philadelphia, (1999)]。
免疫恒常性は、免疫応答の開始と下方制御との間の制御されたバランスによって維持される。アポトーシスとアネルギー(T細胞が抗原遭遇の後に本質的に機能的に不活性化される寛容機序[Scwartz, R. H., "T cell anergy", Annu. Rev. Immunol., Vol. 21: 305-334 (2003)]の両方の機序は、免疫応答の下方制御に寄与する。第3の機序は、サプレッサーまたは制御性CD4+T(Treg)細胞による活性化T細胞の能動的な抑制によって提供される[Kronenberg, M. et al., "Regulation of immunity by self-reactive T cells", Nature, Vol. 435: 598-604 (2005)に概説される]。IL−2受容体α(IL−2Rα)鎖を構成的に発現するCD4+Treg(CD4+CD25+)は、天然に存在する、アネルギー性かつ抑制性のT細胞のサブセットである[Taams, L. S. et al., "Human anergic/suppressive CD4+CD25+ T cells: a highly differentiated and apoptosis-prone population", Eur. J. Immunol. Vol. 31: 1122-1131 (2001)]。CD4+CD25+Tregの枯渇は、マウスにおいて全身性自己免疫疾患を引き起こす。さらに、これらのTregの移植は、自己免疫疾患の発症を防ぐ。ヒトCD4+CD25+Tregは、それらのマウスの同等物の同様に、胸腺で生成し、細胞間接触依存性機序を通じてレスポンダーT細胞の増殖を抑制する能力、IL−2を産生できないこと、およびインビトロでのアネルギー性の表現型を特徴とする。ヒトCD4+CD25+T細胞は、CD25発現のレベルに従って、抑制性(CD25高)および非抑制性(CD25低)の細胞に分割することができる。フォークヘッドファミリーの転写因子のメンバーであるFOXP3は、マウスおよびヒトのCD4+CD25+Tregで発現し、CD4+CD25+Tregの発達を制御するマスター遺伝子であるらしいことが示されている[Battaglia, M. et al., "Rapamycin promotes expansion of functional CD4+CD25+Foxp3+ regulator T cells of both healthy subjects and type 1 diabetic patients", J. Immunol., Vol. 177: 8338-8347, (2006)]。
標的細胞内で産生されたタンパク質由来のペプチドを認識するCD8+T細胞は、標的細胞の溶解を導くという点で細胞傷害性の性質を有する。CTL誘導性溶解の機序は、パーフォリン、すなわち、標的細胞の膜に挿入してその細胞の溶解を促進することができる分子のCTLによる産生を含む。パーフォリン媒介性溶解は、グランザイム、すなわち活性化CTLによって産生される一連の酵素によって増強される。多くの活性CTLはまた、それらの表面に大多数のfasリガンドを発現する。CTL表面上のfasリガンドと標的細胞表面上のfasとの相互作用は、標的細胞のアポトーシスを開始させ、それらの細胞の死をもたらす。CTL媒介性溶解は、ウイルス感染細胞の破壊の主な機序であるらしい。
本明細書で使用されるとき、「抗原刺激されていない細胞」(バージン、ナイーブ、または未経験細胞とも呼ばれる)という用語は、特定の特異性の抗原受容体(T細胞の場合はTCR、B細胞の場合はBCR)を生成したが、抗原に遭遇したことは一度もないT細胞およびB細胞を指す。本明細書で使用されるとき、「抗原刺激」という用語は、T細胞およびB細胞の前駆体が、それらが特異的である抗原と遭遇するプロセスを指す。
「活性化」または「リンパ球活性化」という用語は、RNA、タンパク質、およびDNAの合成、ならびにリンホカインの産生をもたらす特異的抗原、非特異的マイトジェン、または同種異系細胞によるリンパ球の刺激を指し、それは、様々なエフェクターおよびメモリー細胞の増殖および分化が後に続く。例えば、成熟B細胞は、その細胞表面免疫グロブリンIgによって認識されるエピトープを発現する抗原との遭遇によって活性化され得る。活性化プロセスは抗原による膜Ig分子の架橋に依存する直接的なもの(架橋依存性B細胞活性化)、またはヘルパーT細胞との密接な相互作用と関連して最も効率的に起こる間接的なもの(「同族ヘルププロセス」)となり得る。T細胞活性化は、TCR/CD3複合体のその同族リガンド、すなわちクラスIまたはクラスII MHC分子の溝に結合するペプチドとの相互作用に依存する。受容体の結合によって動く分子事象は複雑である。いくつかのシグナル伝達経路を制御する一連の基質のチロシンリン酸化をもたらすチロシンキナーゼの活性化は、最も初期のステップ中に起こるらしい。これらには、TCRをras経路に結び付ける一連のアダプタータンパク質、そのチロシンリン酸化がその触媒活性を高め、イノシトールリン脂質代謝経路に関与し、細胞内遊離カルシウム濃度の上昇およびプロテインキナーゼCの活性化をもたらすホスホリパーゼCγ1、ならびに細胞増殖および分化を制御する一連の他の酵素が含まれる。T細胞の完全な応答性は、受容体の結合に加えて、アクセサリー細胞により送達される共刺激活性、例えば抗原提示細胞(APC)上のCD80および/またはCD86によるT細胞上のCD28の結合を必要とする。活性化Bリンパ球の可溶性産物は免疫グロブリン(抗体)である。活性化Tリンパ球の可溶性産物はリンホカインである。
免疫系は自己抗原に寛容であり、すなわち、それは外来物質上に発現された抗原決定基と宿主の組織により発現された抗原決定基とを識別することができる。免疫寛容または免疫学的寛容と呼ばれる、宿主抗原を無視するシステムの能力は、免疫学的寛容を通じて自己抗原を認識することができる細胞の排除または不活性化を含む能動的なプロセスである[Fundamental immunology, 4th Edn, William E. Paul, Ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, (1999), at p. 2]。
胸腺髄質上皮細胞で通常発現する自己免疫調節因子(Aire)は、末梢自己抗原の異所性発現を媒介し、そして自己反応性T細胞の除去を媒介することによって免疫寛容における役割を果たす[Metzger T.C. et al., "Control of central and peripheral tolerance by Aire", Immunol. Rev. 2011, Vol. 241: 89-103, (2011)]。
ある特定の抗原に対する適切な反応性はまた、反復した曝露の後の寛容の誘導によっても抑制され得る。ナイーブなCD4+ヘルパー細胞は、末梢組織において、または状況に応じて近隣のリンパ組織(リンパ節、粘膜関連リンパ組織など)において、誘導Treg細胞(iTreg細胞)へと分化する。この分化は、T細胞活性化の際に産生されるIL−2、および寛容化樹状細胞(DC)または他の抗原提示細胞を含む様々な供給源のいずれかからのTGF−βによって媒介される[Curotto de Lafaille et al., "Effective recruitment and retention of older adults in physical activity research: PALS study", Immunity, Vol. 30(6): 626-635, (2009)]。
適応免疫応答による病原体の認識と根絶の後、T細胞の大多数(90〜95%)がアポトーシスを起こし、残りの細胞が中枢メモリーT細胞(TCM)、エフェクターメモリーT細胞(TEM)、およびレジデントメモリーT細胞(TRM)と呼ばれるメモリーT細胞のプールを形成する[Clark, R.A., "Resident memory T cells in human health and disease", Sci. Transl. Med., 7, 269rv1, (2015)]。
宿主分子上の抗原決定基/エピトープに対する組織損傷性免疫応答を引き起こす免疫学的寛容の確立の失敗または自己抗原の異常な提示は、しばしば自己免疫疾患をもたらし、これは生体の組織がそれ自身の免疫系によって攻撃されるときに起こる疾病を意味する[Round J.L. et al., "Coordination of tolerogenic immune responses by the commensal microbiota", J Autoimmun, Vol. 34(3): 220-225, (2010)];[Choi J. et al., "The pathogenesis of systemic lupus erythematosus-an update", Curr Opin Immunol, Vol. 24(6): 651-657, (2012)]。自己免疫性であるかまたは主要な自己免疫成分を有する例示的な疾患には、非限定的に、アジソン病、円形脱毛症(AA)、アミロイドーシス、セリアック病、クローン病、糸球体腎炎、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、1型糖尿病、重症筋無力症、多発性筋炎、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、および全身性エリテマトーデスが含まれる。ある自己免疫疾患が存在すると、別の同時の自己免疫疾患を発症する可能性が高くなる。
通常、グルコース摂取に続いて、血漿グルコース濃度の増加がインスリン放出を引き起こし、それは内臓(肝臓および胃腸組織)ならびに末梢グルコースの取り込みを刺激し、内在性(主に肝臓)のグルコース産生を抑制する。健康な成人において、血中グルコースレベルは70〜99mg/dLの範囲内で厳密に調節され、そして代謝要求を満たすために特定のホルモン(例えば、インスリン、グルカゴン、インクレチン)、ならびに中枢神経系および末梢神経系によって維持される。脳、筋肉、消化管、肝臓、腎臓、および脂肪組織内の様々な細胞および組織もまた、取り込み、代謝、貯蔵、および分泌による血中グルコース調節に関与している[DeFronzo R.A., "Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus" Med. Clin. N. Am., Vol. 88: 787-835 (2004)];[Gerich J.E., "Physiology of glucose homeostasis", Diabetes Obes. Metab. Vol. 2: 345-350, (2000)]。通常の生理的状況下では、高炭水化物食を摂取した後さえ、グルコースレベルが140mg/dLを超えることはまれである。
グルコースは全ての細胞膜を通って容易に拡散することはできないので、ほとんどの細胞に入るためにはインスリンと輸送タンパク質のファミリー(促進性グルコース輸送体[GLUT]分子)との両方からの補助を必要とする。[Bryant, et al, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. "Regulated transport of the glucose transporter GLUT 4", Vol. 3(4): 267-277, (2002)]。GLUTはシャトルとして作用し、そうでなければ疎水性である細胞膜を横切る水性の孔を形成し、それを通してグルコースはより容易に移動することができる。12個の既知のGLUT分子のうち、GLUT4は脂肪、筋肉、および心臓組織の主要な輸送体と考えられているが、GLUT1、2、3、および8は他の器官(例えば、脳、肝臓)へのグルコース流入を促進する。GLUT4の活性化、そして次に筋肉および脂肪組織へのグルコース拡散の促進はインスリンの存在に依存するが、一方で他のGLUTの機能はインスリンとはより独立している[Uldry M. et al., "The SLC2 family of facilitated hexose and polyol transporters", Thorens B, Eur. J. Physiol. 2004;Vol. 447: 480-489, (2004)]。
肝臓はグルコース取り込みを促進するためにインスリンを必要としないが、グルコース生産量を調節するためにインスリンを必要とする。したがって、例えば、インスリン濃度が低いと、肝臓のグルコース生産量は上昇する。さらに、インスリンは、グリコーゲンの形態で吸収されたグルコースのほとんどを肝臓が貯蔵するのを助ける。
腎臓は、循環系へのグルコースの放出(グルコース新生)、腎臓のエネルギー需要を満たすための循環系からのグルコースの取り込み、および近位尿細管でのグルコースの再吸収を介してグルコース恒常性において役割を果たす。腎臓はまた、尿中でのその排泄を促進することによって過剰なグルコース(レベルが約180mg/dLを超えるとき、この閾値は慢性高血糖症の間に上昇する可能性がある)の排除を助ける。
ヒト膵島において、インスリン含有β細胞は、膵島内の他の細胞型と混在しており、すなわち、インスリン、グルカゴン、およびソマトスタチンを含有する細胞は、ヒト膵島全体に分布していることが見出されている[Cabrera O. et al., "The unique cytoarchitecture of human pancreatic islets has implications for islet cell function", Proc. Natl Acad. Sci. U.S., Vol. 103: 2334-2339, (2006)]。ヒトの膵島は明らかな細分化を示さないが、α細胞の90%がβ細胞と直接接触しており、β細胞は膵島全体にわたって他の内分泌細胞と自由に混在している。β、α、およびδ細胞は、膵島内の血管への同等かつランダムなアクセスを有し、異なる内分泌細胞が血管の周囲の層に組織化されている可能性を排除している。これらの結果は、膵島灌流の決められた順番が存在せず、そして任意の所与の細胞型がそれ自身の細胞型を含む他の細胞型に影響を及ぼし得るモデルを支持する[G. da Silva Xavier et al., "Per-arnt-sim (PAS) domain-containing protein kinase is downregulated in human islets in type 2 diabetes and regulates glucagon secretion", Diabetologia, Vol. 54: 819-827, (2011)]。
糖尿病は、高血糖症を特徴とする一群の代謝性疾患である。慢性高血糖症は、眼、腎臓、神経、心臓、および血管を含む器官の長期的な損傷、機能障害、および起こり得る不全に関連する。糖尿病を治療するための理想的な治療薬はまだ開発されていない。
1型糖尿病(T1D)において、β細胞は、自己免疫プロセスによって破壊され、大部分がα細胞によって置き換えられている[Unger R.H. et al., "Paracrinology of islets and the paracrinopathy of diabetes", Proc. Natl Acad. Sci., U.S., Vol. 107(37): 16009-16012, (2010)]。これらのα細胞は、並置されたβ細胞からのインスリンの高局所濃度によって通常提供される持続性の制限を欠き、不適切な高グルカゴン血症をもたらし[Raskin P. et al. Glucagon and diabetes. The Medical Clinics of North America 62, 713 (1978)];[Habener J. F. et al., "Alpha cells some of age", Trends in Endocrinology & Metabolism: TEM Vol. 24, 153-163 (2013)];[Unger R.H. et al., "Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover", J. Clinical Investig. Vol. 122(1): 4-12, (2012)];[Vuguin P.M. et al. "Novel insight into glucagon receptor action: lessons from knockout and transgenic mouse models", Diabetes, Obesity & Metabolism, Vol. 13(1), 144-150, (2011)]、それは、グルカゴン分泌を増加させる高血糖の急増を引き起こす[Unger R.H. et al., "Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover", J. Clinical Investig. Vol. 122(1): 4-12, (2012)]。超常的インスリンレベルは、隣接するβ細胞が正常な膵島のα細胞に与えるインスリンと一致させるために必要とされる。これは生涯にわたる高インスリン血症をもたらし、それは対象を低血糖症の頻繁な発生にさらし、それは血管壁における低密度リポタンパク質(LDL)の蓄積のような続発症を増加させ、アテローム性動脈硬化症の閉塞および冠状動脈疾患を引き起こす。
T1Dにおける免疫機能障害は複雑であり、膵島と膵臓外との両方に影響を及ぼす。免疫系の異なる構成要素[例えば、CD4+、CD8+T細胞、T制御性細胞(Treg)、B細胞、樹状細胞(DC)、単球/マクロファージ/(Mo/Mφ)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)]は全て、T1Dの自己免疫応答に能動的に寄与することが想定されているため、疾患を有する個体を超えて効果のある効果的かつ成功した治療または治療法を開発するための起こり得る努力は、難しいものとなる。いくつかの臨床治験[Bach J.F., "Anti-CD3 antibodies for type 1 diabetes: beyond expectations", Lancet., Vol. 378: 459-460, (2011)];[Wherrett D.K. et al., "Antigen-based therapy with glutamic acid decarboxylase (GAD) vaccine in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomized double-blind trial", Lancet., Vol. 378: 319-327, (2011)]は、T1Dの治療法の開発および治療法の発見における障害を明らかにし、免疫系の1つまたはいくつかの構成要素の膵臓効果を標的とするよりもむしろ局所膵臓レベルと全身レベルとの両方で包括的な免疫調節をもたらすアプローチの必要性を指摘する。
幹細胞療法は破壊された膵島β細胞を置き換える手段として探求されてきたが、このアプローチは根本的な自己免疫応答を低下させることがなく、ほとんど役に立たない。
2型糖尿病(T2D)は、β細胞が存在する高血糖障害であり、したがって1型糖尿病と区別される。多数の因子がT2Dの発症に寄与しているが、中心的な欠陥は、ホルモン作用の複雑な経路における1つ以上の地点での不十分なインスリン分泌(インスリン欠乏)および/またはインスリンに対する組織応答の低下(インスリン抵抗性)である[Triplitt C.L., "Examining the mechanisms of glucose regulation", Am. J. Manag. Care, Vol. 18 (1 Suppl) S4-S10, (2012)]。高血糖症への寄与はT2Dのスペクトラム内で大きく異なり得るが、インスリン欠乏とインスリン抵抗性はしばしば共存する。
多細胞生物において、共通の機能を果たすように特殊化された細胞は、通常、分泌された細胞外巨大分子である細胞外マトリックス(ECM)の複雑なネットワークに埋め込まれた協同的集合体に組織化されて特殊化された組織区画を形成する。そのような組織区画内の個別の細胞は、ECM巨大分子と接触している。ECMは細胞と区画を一緒に保持するのを助け、そして細胞が移動し互いに相互作用することができる組織化された格子または足場を提供する。多くの場合、区画内の細胞は、直接的な細胞間接着によって適所に保持され得る。脊椎動物において、そのような区画は4つの主要な種類:結合組織区画、上皮組織区画、筋肉組織区画、および神経組織区画であり得、これらは3つの胚性胚葉:外胚葉、中胚葉、および内胚葉に由来する。神経組織区画および上皮区画の一部は外胚葉から分化し、結合組織区画、筋肉組織区画、および上皮組織区画のさらなる部分は中胚葉に由来する[Kiecker C. et al., "Molecular specification of germ layers in vertebrate embryos", Cell Mol Life Sci., Epub ahead of print, (2015) PMID: 26667903]。
成体組織区画は、生体内のそれらの位置に応じて決定された内胚葉性、中胚葉性、または外胚葉性の運命の多様な細胞系統に分化することができる成体幹細胞の内在性ニッチを含む。例えば、内部および外部シグナルの適切なセットの存在下で、骨髄由来成体造血幹細胞(HSC)は、血液、内皮細胞、肝細胞、および筋肉細胞に分化する可能性を有し;脳由来神経幹細胞(NSC)は、ニューロン、星状細胞、オリゴデンドロサイト、および血球に分化する可能性を有し;腸および表皮由来の成体上皮幹細胞(EpSC)は、上皮陰窩および表皮層の細胞を生じる可能性を有し;脂肪由来幹細胞(ASC)は、脂肪、筋肉、軟骨、内皮細胞、ニューロン様細胞、および骨芽細胞を生じる可能性を有し;骨髄由来成体間葉系幹細胞(MSC)は、骨、軟骨、腱、脂肪、筋肉、骨髄間質、および神経細胞を生じる可能性を有する[Hodgkinson T. et al., "Adult stem cells in tissue engineering", Expert Rev Med Devices, Vol. 6(6): 621-640]。
増殖因子は、細胞表面受容体に結合し、細胞内シグナル伝達経路を誘発し、増殖、分化、または他の細胞応答をもたらす細胞外ポリペプチド分子である。これらの経路はタンパク質および他の巨大分子の蓄積を刺激し、そしてそれらはそれらの合成速度を増加させることおよびそれらの分解速度を減少させることとの両方によってそれを実施する。増殖因子受容体によって活性化される1つの細胞内シグナル伝達経路には、ATPからのリン酸を細胞膜中のイノシトールリン脂質の3位に付加する酵素PI3−キナーゼが含まれる。PI3−キナーゼの活性化は、S6キナーゼを含むいくつかのタンパク質キナーゼの活性化をもたらす。S6キナーゼはリボソームタンパク質S6をリン酸化し、そのほとんどがリボソームの構成要素をコードするmRNAのサブセットを翻訳するリボソームの能力を増加させ、その結果、タンパク質合成が増加する。DrosophilaにおいてS6キナーゼをコードする遺伝子が不活性化されているとき、細胞数は正常であるが、細胞サイズは異常に小さく、そして変異バエは小さい。増殖因子はeIF4Eと呼ばれる翻訳開始因子も活性化し、タンパク質合成と細胞増殖をさらに促進する[Farrar W.L. et al., "Hematopoietic growth-factor signal transduction and regulation of gene expression", Vol. 49: 379-410, (1990)]。
線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、現在、構造的に関連した1ダースを超えるメンバーを有する。FGF1は酸性FGFとしても知られている。FGF2は、場合によっては、塩基性FGF(bFGF)とも呼ばれ、FGF7は、場合によっては、ケラチノサイト増殖因子という名前で呼ばれることもある。脊椎動物において、1ダースを超える異なるFGF遺伝子が知られている。それらは、異なる組織においてそれらのRNAスプライシングまたは開始コドンを変えることによって数百のタンパク質アイソフォームを生成することができる。FGFは、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)と呼ばれる1組の受容体型チロシンキナーゼを活性化することができる。受容体型チロシンキナーゼは細胞膜を通って伸長するタンパク質である。パラクリン因子に結合するタンパク質の一部が細胞外側にあり、一方休眠状態のチロシンキナーゼ(すなわちATPを分割することによって別のタンパク質をリン酸化することができるタンパク質)は細胞内側にある。FGF受容体がFGFと結合すると(そしてそれがFGFと結合するときにのみ)、休眠状態のキナーゼが活性化され、応答細胞内のある特定のタンパク質をリン酸化し、それらのタンパク質を活性化する[Li X. et al., "Fibroblast growth factors, old kids on the new block", Semin Cell Dev Biol. Epub ahead of print, PMID: 26768548, (2016)]。
VEGF、IGF、PDGF、HGF、FGF、TGFβ、アンジオポエチン−1、および幹細胞因子(SCF)などの血管新生因子の発現レベルは、骨由来、軟骨由来、および脂肪由来のMSCの間で異なることが見出されている[Peng et al., "Stems Cells and Development", Vol. 17: 761-774, (2008)]。
インスリンと分子構造が似ているホルモンであるIGF−1は、生体内のほぼ全ての細胞、特に骨格筋、軟骨、骨、肝臓、腎臓、神経、皮膚、造血細胞、および肺で増殖促進効果を有する。それは小児期の成長において重要な役割を果たしており、成人において同化作用を有し続けている。IGF−1は主に肝臓によって内分泌ホルモンとして、ならびに標的組織においてパラクリン/オートクリン様式で産生される。産生は成長ホルモン(GH)によって刺激され、栄養失調、成長ホルモン不感受性、成長ホルモン受容体の欠如、またはSHP2およびSTAT5Bを含む下流のシグナル伝達分子の不全によって抑制されることがある。その主な作用は、多くの組織中の多くの細胞型に存在するその特異的受容体であるインスリン様増殖因子1受容体(IGF1R)への結合によって媒介される。受容体型チロシンキナーゼであるIGF1Rへの結合により、細胞内シグナル伝達が開始され、IGF−1は、AKTシグナル伝達経路の最も強力な天然の活性化因子の1つ、細胞増殖および増殖の刺激因子、ならびにプログラム細胞死の強力な阻害剤である。IGF−1は成長ホルモン(GH)の効果の主要なメディエーターである。成長ホルモンは下垂体で作られ、血流中に放出され、そして次に肝臓を刺激してIGF−1を産生させる。次にIGF−1は、全身の生体の成長を刺激する。そのインスリン様効果に加えて、IGF−1はまた、特に神経細胞における細胞の増殖および発生、ならびに細胞のDNA合成を調節することができる[Aquirre G.A. et al., "Insulin-like growth factor-1 deficiency and metabolic syndrome, J. Trans. Med., Vol. 14(1): 1-23, (2016)]。
30を超える構造的に関連したTGF−βスーパーファミリーのメンバーが存在し、それらは発生における最も重要な相互作用のいくつかを調節している。TGF−βスーパーファミリー遺伝子によってコードされるタンパク質は、カルボキシ末端領域が成熟ペプチドを含むように処理される。これらのペプチドは、ホモ二量体(それ自体と共に)またはヘテロ二量体(他のTGF−βペプチドと共に)に二量体化され、そして細胞から分泌される。TGF−βスーパーファミリーには、TGF−βファミリー、アクチビンファミリー、骨形成タンパク質(BMP)、Vg−1ファミリー、ならびにグリア由来神経栄養因子(GDNF、腎臓および腸管ニューロンの分化に必要)および哺乳動物の性別決定に関与するミュラー管抑制因子を含む他のタンパク質が含まれる。TGF−βファミリーメンバーTGF−β1、2、3、および5は、細胞間の細胞外マトリックスの形成の調節および細胞分裂の調節(正と負との両方)において重要である。TGF−β1は、コラーゲンおよびフィブロネクチン合成を刺激することによって、ならびにマトリックス分解を阻害することによって、上皮細胞が作る細胞外マトリックスの量を増加させる。TGF−βは、上皮が分岐して、腎臓、肺、および唾液腺の管路を形成できる場所と時期を制御するのに重要である可能性がある[Aschner Y. et al., "Transforming Growth Factor-β: Master Regulator of the Respiratory System in Health and Disease", Am J Respir Cell Mol Biol, Epub ahead of print PMID: 26796672, (2016)]。
本明細書で使用されるとき、「幹細胞」という用語は、最終分化を経て1種を超える異なる細胞表現型へと分化することができる娘細胞を生成することができる、自己再生する能力を有する高い増殖能を有する未分化細胞を指す。幹細胞は、2つの特徴によって他の細胞型と区別される。第1に、それらは細胞分裂を通して、場合によっては、長期間の不活性の後にそれ自身を再生することができる非特殊化細胞である。第2に、ある特定の生理学的または実験的条件下において、それらは特別な機能を有する組織または器官特異的細胞になるように誘導され得る。腸および骨髄などの一部の器官において、幹細胞が定期的に分裂して磨耗または損傷した組織を修復および置換する。しかしながら、膵臓および心臓などの他の器官において、幹細胞は特別な条件下でのみ分裂する[Romito A. et al., "Pluripotent Stem Cells: Current Understanding and Future Directions", Stem Cells Int., ID 9451492, 2016)]。
造血幹細胞(骨髄性およびリンパ性の細胞(CFU−M、L)、またはCD34+細胞のコロニー形成単位としても知られる)は、生涯の血球の継続的な生産に関与する造血器官内のまれな多能性細胞である[Li Y. et al., "Inflammatory signaling regulates embryonic hematopoietic stem and progenitor cell production", Genes Dev., Vol. 28(23): 2596-2612, (2014)]。
造血幹細胞が独占的に発現する単一細胞表面マーカーは存在しないが、ヒトHSCが以下の抗原性プロファイルを有することが一般に認められている:CD34+、CD59+、Thyl+(CD90)、CD38low/−およびC−kit−/low。CD45もまた、血小板と赤血球を除くHSCの一般的なマーカーである。HSCは、赤血球、好中球、好塩基球、好酸球、血小板、肥満細胞、単球、組織マクロファージ、破骨細胞、ならびにTおよびBリンパ球を含む様々な細胞型を生成することができる。造血幹細胞の調節は、自己複製、生存および増殖、分化系列決定および分化を含む複雑なプロセスであり、固有の細胞プログラミングならびに微小環境間質との接着相互作用およびサイトカインの作用などの外部刺激を含む多様な機序によって調整される。
間葉系幹細胞(MSC)(骨髄間質幹細胞または骨格幹細胞としても知られる)は、様々な組織に見られる非血液成体幹細胞である。それらは、形態学的にそれらの紡錘形によって、それらの細胞表面上の特異的マーカーの発現によって、そして適切な条件下で、最低3系統(骨形成性、軟骨形成性、および脂肪生成性)に沿って分化するその能力によって、特徴付けられる[Najar M. et al., "Mesenchymal stromal cells and immunomodulation: A gathering of regulatory immune cells", Cytotherapy, Vol. 18(2): 160-171, (2016)]。
マウスモデルはTregの調節が自己免疫疾患の治療を強化することができることを示唆している[Allenbach et al., "Role of regulatory T cells in a new mouse model of experimental autoimmune myositis", Am J. Pathol., Vol. 174(3): 989-998, (2014)]。
臍帯幹細胞は、上皮組織区画の細胞の例である。インビボにおいて、2種類の臍帯幹細胞、すなわち造血幹細胞(UC−HS)および間葉系幹細胞が見出され得、次にそれらは臍帯血(UC−MS)またはワルトン膠様質(UC−MM)に見出され得る。臍帯血は、以下のようないくつかの理由で移植用幹細胞の重要な供給源として長い間研究者の注目を集めてきた:(1)それは、骨髄よりも迅速に増殖する、より多くの数の体積単位当たりの原始造血幹細胞(HSC)を含む;(2)移植後の拒絶反応の危険性がより少ない;(3)移植は(骨髄の場合とは異なり)完全なHLA抗原の一致を必要としない;(4)UC血液はすでに先天性代謝異常の治療において成功裏に使用されている;ならびに(5)そのような方法は長い間確立されているので、臍帯血からの単核細胞の収集および貯蔵のための新しい技術の必要がない[Mihu C. et al., "Isolation and characterization of stem cells from the placenta and the umbilical cord", Romanian Journal of Morphology and Embryology, 2008, 49(4):441-446, (2008)]。
連続閉ループシステムによる治療は、示唆的ではあるが、その使用期間中は人の付き添いを必要とし、そして使用するのに費用がかかるので、インキュベーションの効率が制限されるという点で市販するには実用的ではない。
本明細書で使用されるとき、「投与する」という用語は、施すことまたは適用することを意味する。本明細書で使用されるとき、「投与すること」という用語は、インビボ投与、ならびにエクスビボでの組織への直接投与を含む。
用語「成人」または「成体ヒト」は、年齢にかかわらず、成熟したヒトまたは成熟したヒト細胞などの成熟した生物または成熟した細胞を指す。
本明細書で使用されるとき、「同種異系」という用語は、同一の種に属するかまたは同一の種から得られるが、遺伝的に異なることを指す。
本明細書で使用されるとき、「改善する」という用語は、何かをより良くする、もしくは何かがより良くなる、または病状を改善することを意味する。病状は、これらに限定されないが、I型糖尿病またはII型糖尿病などの炎症性状態であり得る。
本明細書で使用されるとき、「アネルギー」という用語は、外来物質に対する生体の防御機序による反応の欠如を指し、末梢リンパ球寛容の直接誘導からなる。
本明細書で使用されるとき、「アフェレーシス」という用語は、ドナーまたは患者の血液を、1つの特定の成分を分離し、残りをドナーまたは患者の循環系に戻す装置に通過させる医療技術を指す。
本明細書で使用されるとき、「適用する」という用語は、接触させること、または置くことまたは広げることを指す。
「自己分泌シグナル伝達」という用語は、細胞がそれ自体にまたは他の同一の種類の隣接細胞に作用するシグナル分子を分泌する細胞シグナル伝達の1種を指す。
本明細書で使用されるとき、「ベータ細胞」または「β細胞」という用語は、インスリンを産生する膵臓細胞を指す。
本明細書で使用されるとき、「血中グルコースレベル」という用語は、所与の量の血液中のグルコースの量を指す。それはデシリットル中のミリグラムの単位で、またはmg/dLで表される。
本明細書で使用されるとき、「血中グルコースモニタリング」という用語は、糖尿病を管理するために定期的に血中グルコースレベルをチェックすることを指す。
本明細書で使用されるとき、細胞「培養」という用語は、典型的には細胞増殖と適合性のある、またはその生存率を維持するための、規定された境界空間および増殖条件内に細胞を提供することを指す。同様に、動詞として使用される用語「培養する」は、細胞の増殖に適した空間および増殖条件を提供するかまたはその生存率を維持するプロセスを指す。
本明細書で使用されるとき、「CD8」という用語は、T細胞受容体(TCR)に対する共受容体として機能する膜貫通糖タンパク質を指す。TCRと同様に、CD8は主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子に結合するが、クラスI MHCタンパク質に特異的である[Leahy D. J. et al., "Crystal structure of a soluble form of the human T cell coreceptor CD8 at 2.6 A resolution", Cell, Vol. 68(6): 1145-62, (1992)]。
本明細書で使用されるとき、「CD13」という用語は、いくつかの種類の急性非リンパ性白血病において発現するペプチドからのNH2末端アミノ酸の除去を触媒する亜鉛結合メタロプロテアーゼとして作用する骨髄細胞上に見出されるII型膜貫通タンパク質を指す[Xu W. et al., "Progress in the development of aminopeptidase N (APN/CD13) inhibitors", Curr Med Chem Anticancer Agents., Vol. 5(3): 281-301, (2005)]。
本明細書で使用されるとき、「CD25」という用語は、活性化T細胞、活性化B細胞、いくつかの胸腺細胞、骨髄前駆体、およびオリゴデンドロサイト上に存在し、CD122と会合してIL−2に対する高親和性受容体として作用することができるヘテロ二量体を形成するI型膜貫通タンパク質を指す[Triplett, T. A. et al., European Journal of Immunology, Vol. 42(7): 1893-1898, (2012)]。
本明細書で使用されるとき、「CD38」という用語は、リンパ球と内皮細胞との間の接着を媒介し得る、マクロファージ、樹状細胞、ならびに活性化B細胞およびNK細胞上に存在するタンパク質マーカーを指す[Orciani M. et al., "CD38 is constitutively expressed in the nucleus of human hematopoietic cells", J. Cell. Biochem., Vol. 105(3): 905-912, (2008)]。
本明細書で使用されるとき、「CD59」という用語は、補体媒介性溶解からヒト細胞を保護するグリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)結合膜糖タンパク質を指す[Huang Y. et al., "Defining CD59-C9 binding interaction", J. Biol. Chem., Vol. 281(37): 27398-27404, (2006)]。
本明細書で使用されるとき、「CD80」という用語は、T細胞活性化および生存に必要な共刺激シグナルを提供する、活性化B細胞および単球上に見出されるタンパク質を指す[Zuccarino-Catania G. V. et al., "CD80 and PD-L2 define functionally distinct memory B cell subsets that are independent of antibody isotype", Nat Immunol., Vol. 15(7):631-637, (2012)]。
本明細書で使用されるとき、「CD86」という用語は、T細胞活性化および生存に必要な共刺激シグナルを提供する、抗原提示細胞上で発現するタンパク質を指す[Jellis C. L. et al., "Genomic organization of the gene coding for the costimulatory human B-lymphocyte antigen B7-2 (CD86)", Immunogenetics, Vol. 42: 85-89, (1995)]。
本明細書で使用されるとき、「CD100」という用語は、セマフォリンファミリーのタンパク質を指す。セマフォリンは、軸索成長円錐ガイダンス分子として作用する分泌タンパク質および膜タンパク質の1種である。それらは主に短距離抑制シグナルおよびマルチマー受容体複合体を介したシグナルとして作用する[Elhabazi A.., "Structure and function of the immune semaphorin CD100/SEMA4D", Crit Rev Immunol., Vol. 23(1-2): 65-81, (2003)]。
本明細書で使用されるとき、「走化性(chemotactic)」という用語は、化学的刺激に向かう方向または化学的刺激から離れる方向での化学濃度勾配に沿った細胞の遊走または配向を指す。
本明細書で使用されるとき、「化学走性(chemotaxis)」という用語は、それが誘因性であると考えられる環境条件へ向かう、および/またはそれが忌避的であると考える環境から遠ざかる、運動細胞またはその一部の定方向の運動を指す。
本明細書で使用されるとき、「コロニー刺激因子」という用語は、白血球の産生を制御することを担うサイトカインを指す。種類には、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「相溶性」という用語は、通常の使用条件下で組成物の有効性を実質的に低下させるような相互作用がないような方法で組成物の成分を互いに組み合わせることができることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「構成要素」という用語は、構成部分、要素または成分を指す。
本明細書で使用されるとき、「状態」という用語は、様々な健康状態を指し、任意の根本的な機序、障害、または傷害によって引き起こされる障害または疾患を含むことを意味する。
本明細書で使用されるとき、「結果」という用語は、以前に起こったことの効果、結果、または成果を指す。
本明細書で使用されるとき、「接触」という用語およびその全ての文法形態は、接触しているかまたは直ぐ隣もしくは局所的に近接している状態または状態(state or condition)を指す。
用語「臍帯血由来幹細胞(CB−SC)」および「臍帯血単核細胞」は、用語「臍帯血単核幹細胞」と交換可能に使用される。
本明細書で使用されるとき、「培地」という用語は、一般に、生細胞の培養に使用される任意の調製物を指す。「細胞培養物」はインビトロで培養された細胞を指す。
本明細書で使用されるとき、「疾患」または「障害」という用語は、健康の障害または異常な機能の状態を指す。
本明細書で使用されるとき、「教育された」という用語は、2つの細胞集団が相互作用し得るような条件下で患者の単核細胞とUC−SCを共培養した結果を指し、互恵的効果または互いに対する影響を有することを意味する。
本明細書で使用されるとき、「濃縮する」という用語は、所望の物質の割合を増加させること、例えば、細胞集団におけるその天然の頻度と比較して、細胞のサブタイプの相対的頻度を高めることを指す。
本明細書で使用されるとき、「新鮮な」という用語は、患者から少なくとも1時間以内に収集されるか、または4℃で保存される生物由来物質を指すが、生物由来物質は凍結融解されていない。生物由来物質は、非限定的に、以下の末梢血、臍帯血、バフィーコート、骨髄などから単離された白血球、単核細胞、または幹細胞であり得る。
本明細書で使用されるとき、「増殖」という用語は、細胞集団および/または細胞サイズの拡大を指す。本明細書で使用されるとき、「増殖因子」という用語は、細胞増殖の速度または度合いを誘導または調節する物質を指す。
本明細書で使用されるとき、「HLA−DR」という用語は、抗原提示細胞、B細胞、単球、マクロファージ、および活性化T細胞を含むいくつかの細胞型上に存在するヒトクラスII組織適合性抗原を指す。
本明細書で使用されるとき、「ホルモン」という用語は、生体の特定の機能を誘発または調節するために生体の一部で産生されて血中に放出される化学物質を指す。
本明細書で使用されるとき、「免疫障害関連疾患」という用語は、免疫系の混乱が疾患の病因の一因となる疾患を指す。
本明細書で使用されるとき、「免疫寛容」または「免疫学的寛容」という用語は、通常は免疫応答を誘発する能力を有する物質に対する免疫系の無反応の状態を指す。
本明細書で使用されるとき、「免疫調節細胞」という用語は、ケモカイン、サイトカイン、および他の免疫応答のメディエーターを発現することによって免疫応答を増強または減少させることができる細胞を指す。
本明細書で使用されるとき、「注入する」という用語およびその他の文法形態は、治療目的のための、ヒトを含む対象の血管への血液以外の流体の導入を指す。
本明細書で使用されるとき、「注入溶液」という用語は、25USP単位/mLのヘパリンおよび1%のヒト血清アルブミン(HSA)を補充した無血清のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む溶液を指す。
本明細書で使用されるとき、「阻害剤」という用語は、第1の分子に結合し、それによって第1の分子の活性を低下させる第2の分子を指す。阻害剤はしばしば、それらの特異性および効力によって評価される。
本明細書で使用されるとき、「単離された」という用語は、その天然の環境に見られるように通常それに付随するかまたは相互作用する構成要素を実質的にまたは本質的に含まない、細胞または細胞集団などであるがこれらに限定されない物質を指す。
本明細書で使用されるとき、「白血球(leukocyte)」または「白血球(WBC:white blood cell)」という用語は、免疫細胞の1種を指す。ほとんどの白血球は骨髄で作られ、血液やリンパ組織に見られる。白血球は、生体が感染症や他の疾患と戦うのを助ける。顆粒球、単球、およびリンパ球は白血球である。
本明細書で使用されるとき、「リンパ球」という用語は、生体を疾患から防御するのに大きな役割を果たす小さな白血球(白血球)(white blood cell (leukocyte))を指す。リンパ球には主に2つの種類:B細胞およびT細胞が存在する。B細胞は、細菌や毒素を攻撃する抗体を作り、T細胞は体細胞自体を攻撃する。リンパ球は、他の多くの種類の細胞の機能的活性を調節する生成物(リンホカイン)を分泌し、そしてしばしば慢性炎症の部位に存在する。
本明細書で使用されるとき、「主要組織適合遺伝子複合体(MHC)」という用語は、組織適合性を決定することによって全ての脊椎動物における免疫系の必須部分を制御する細胞表面分子をコードする1組の遺伝子を指す。MHC分子の主な機能は、病原体に由来するペプチド断片に結合し、そしてそれらを適切なT細胞による認識のために細胞表面に提示することである。
本明細書で使用されるとき、「分裂促進性化合物」という用語は、増殖または培養に適した少なくとも1組の条件下で少なくとも1つの細胞型について細胞分裂速度に影響を及ぼすことができる化合物を指す。
本明細書で使用されるとき、「調節する」という用語は、ある特定の尺度または割合を調節、変更、適応、または調整することを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ネガティブセレクション」という用語は、残存する対象の細胞型を除く全ての細胞型の枯渇または除去を指す。
本明細書で使用されるとき、「パラクリンシグナル伝達」という用語は、隣接細胞に作用する分泌シグナル分子を介した短距離の細胞間情報伝達を指す。
本明細書で使用されるとき、「糖尿病前症」という用語は、血中グルコースレベルが正常よりも高いが糖尿病と診断するほど高くはない状態を指す。糖尿病前症を有する人々は、2型糖尿病を発症する危険性ならびに心臓病および脳卒中の危険性が高い。糖尿病前症を示す結果は:5.7%〜6.4%のA1C、100mg/dL〜125mg/dLの空腹時血中グルコース、および140mg/dL〜199mg/dLの経口グルコース負荷試験(OGTT)2時間の血中グルコースを含む。
本明細書で使用されるとき、「ポジティブセレクション」という用語は、標的細胞集団の単離を指す。
本明細書で使用されるとき、「増殖する」という用語およびその様々な文法形態は、数の増加を指す。用語「増殖する」および「拡大する」は、本明細書では交換可能に使用される。
「増やす」または「増やすこと」という用語は、数または量を増加させるために複製することを指す。
本明細書で使用されるとき、「精製する」という用語は、外来物質または無関係の要素から解放することを指す。
本明細書で使用されるとき、「低減された」または「低減させる」という用語は、程度、強度、度合い、サイズ、量、密度または数の減少、低下、減衰、または軽減を指す。
本明細書で使用されるとき、「制御性T細胞(Treg)」という用語は、以前はサプレッサーT細胞として知られており、自己抗原に対する寛容を維持して自己免疫疾患を無効にするために免疫系を調節するT細胞の亜集団を指す。
本明細書で使用されるとき、「幹細胞」という用語は、最終分化を経て1種を超える異なる細胞表現型へと分化することができる娘細胞を生成することができる、自己再生する能力を有する高い増殖能を有する未分化細胞を指す。
本明細書中で使用されるとき、用語「実質的に均質」とは、細胞に適用される場合、1つ以上の分化マーカーについてのアッセイによって決定されるとき、集団中の細胞の少なくとも約70%が同一の細胞型である細胞集団を指す。
本明細書で使用されるとき、「抑制する」という用語は、生物学的事象を阻害する、隠す、または無効にすることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「治療成分」という用語は、ある割合の集団における特定の疾患の徴候の進行を排除、低減、または予防する治療上有効な投与量(すなわち用量および投与頻度)を指す。一般的に使用される治療成分の例はED50であり、これは集団の50%における特定の疾患の徴候に対して治療的に有効である特定の投与量における用量を表す。
本明細書で使用されるとき、「治療効果」という用語は、治療の結果を意味し、その結果は、望ましくかつ有益であると判断される。治療効果は、直接的または間接的な、疾患の徴候の阻止、軽減、または排除を含み得る。治療効果はまた、直接的または間接的な、疾患の徴候の進行の阻止、軽減、または排除を含み得る。
この場合、有効性および最小の毒性に関連する薬物の所望の目標定常状態濃度(通常は血漿中)が選択され、この値を達成すると予想される投与量が計算される、目標レベル戦略が合理的である。続いて薬物濃度を測定し、必要な場合には投与量を調整して標的をより厳密に近似させる。
本明細書中で使用されるとき、「全能性細胞」という用語は、生体中のありとあらゆる細胞型に加えて胚体外細胞または胎盤の細胞を生じさせる可能性を有する細胞を指す。受精後の最初の2〜3回の細胞分裂中の胚細胞は全能性細胞である。
本明細書で使用されるとき、「臍帯(UC)単核細胞(MNC)」、「(UC−MNC)」という用語は、臍帯血(CB)に由来する、リンパ球、単球、幹細胞、および前駆細胞、ならびに間葉系間質細胞などの造血系統の細胞を指す。
一態様によると、記載された発明は、リンパ球の自己反応性を特徴とする疾患を治療する方法であって、
(1)リンパ球の自己反応性を特徴とする疾患に罹患している対象からの単核細胞を含む全血試料を滅菌条件下で取得することと;
(2)(1)の全血試料を処理施設に搬送することと;
(3)全血試料から単核細胞(MNC)を滅菌的に精製して単核細胞調製物を形成することと;
(4)少なくとも80%コンフルエントである接着性臍帯血幹細胞(UC−SC)の生存可能な集団を含むバイオリアクター装置に単核細胞調製物を導入することと;
(5)単核細胞調製物中の単核細胞とCB−SCが滅菌条件下で少なくとも0.1時間、少なくとも0.2時間、少なくとも0.3時間、少なくとも0.4時間、少なくとも0.5時間、少なくとも0.6時間、少なくとも0.7時間、少なくとも0.8時間、少なくとも0.9時間、少なくとも1.0時間、少なくとも1.5時間、少なくとも2時間、少なくとも2.5時間、少なくとも3時間、少なくとも3.5時間、少なくとも4時間、少なくとも4.5時間、少なくとも5時間、少なくとも5.5時間、少なくとも6時間、少なくとも6.5時間、少なくとも7時間、少なくとも7.5時間、または少なくとも8時間相互作用することができるように単核細胞調製物をCB−SCと共培養して、教育された単核細胞生成物を形成することと;
(6)バイオリアクター装置から滅菌条件下で教育された単核細胞生成物を採取することと;
(7)少なくとも104、少なくとも105、少なくとも106、少なくとも107、または、少なくとも108の単核細胞を有する、教育された単核細胞生成物の純度、滅菌性、およびパーセント生存率を確認することと;
(8)教育された単核細胞生成物を対象への血管内注入のために臨床施設に搬送することと;
(9)治療有効量の教育された単核細胞生成物を対象に血管内注入することと;
(10)対象の生涯にわたって必要に応じて複数の注入日で、ステップ(1)から(9)を順番に繰り返すことと
を順番に含み、
治療有効量の教育された単核細胞生成物は、対象のT細胞区画における自己反応性を調節するため、および免疫疾患の症状を軽減するために有効である、方法を提供する。
いくつかの実施形態によると、リンパ球の自己反応性を特徴とする疾患は、1型糖尿病(T1D)または2型糖尿病(T2D)からなる群から選択される。いくつかの実施形態によると、リンパ球の自己反応性を特徴とする疾患は、糖尿病である。いくつかの実施形態によると、リンパ球の自己反応性を特徴とする疾患は、1型糖尿病である。いくつかの実施形態によると、リンパ球の自己反応性を特徴とする疾患は、2型糖尿病である。
いくつかの実施形態によると、全血試料からの単核細胞の精製は、自動アフェレーシス分離器を用いたアフェレーシスによる。手短に、全血が患者から採取され、次いで回転チャンバーを含む装置を通過する。血液は、チャンバーの壁に沿って重力によってその成分(血漿、多血小板血漿、白血球および赤血球)に分離する。単核細胞を選別し、残りの血液成分を患者の血流に再導入する。
いくつかの実施形態によると、磁気ビーズ活性化細胞選別は、末梢血単核細胞から特定の細胞集団を精製するために使用されるポジティブセレクション技術である。所望の細胞の量および活性はそのようなプロトコールの後に減少する可能性があるので、より穏やかな基質接着およびネガティブセレクションのプロトコールを好む人もいる。
(a)健康なドナーから取得した新鮮な臍帯血ユニットを取得することと;
(b)密度勾配遠心分離により臍帯血から単核細胞画分を単離することと;
(c)赤血球を除去することと;
(d)UC単核細胞を生理緩衝食塩溶液で洗浄することと;
(e)バイオリアクター内で無血清培地中に少なくとも1×106細胞の播種密度でUC単核細胞を播種することと;
(f)UC単核細胞を無血清培地で培養し、2〜3日ごとに半分の培地又は前記培地を交換して非接着性細胞を除去し、少なくとも10日間、少なくとも80%コンフルエントまで増殖させることと;
(g)UC−SC培養の試料の滅菌性および生存性を確認することと
を順番に含むプロセスによる。
いくつかの実施形態によると、相互作用条件はバイオリアクターの穏やかな揺動を含む。いくつかの実施形態によると、バイオリアクターの穏やかな揺動は断続的である。いくつかの実施形態によると、培地はバイオリアクターを通して循環している。
この相互作用の結果は、教育された単核細胞生成物である。
教育された単核細胞生成物は、バイオリアクター装置から滅菌条件下で採取される。
教育された単核細胞生成物の純度、滅菌性、および生存性;パーセント生存率を確認するためのアッセイは以下を含む。
いくつかの実施形態によると、対象の血管内に注入される治療有効量の教育された単核細胞生成物は、少なくとも104、少なくとも105、少なくとも106、少なくとも107、少なくとも108、少なくとも109、または、少なくとも1010の単核細胞を含む。
いくつかの実施形態によると、方法のステップは、対象の生涯にわたって必要に応じて複数の注入日に、順番に繰り返される。
いくつかの実施形態によると、方法は、残存β細胞機能を有する個体において膵島β細胞機能を維持および改善するのに有効であり得る。いくつかの実施形態によると、方法は、Tメモリー集団を有効に変化させ得る。いくつかの実施形態によると、方法は、教育された単核細胞生成物中のいくつかの細胞を寛容化因子に変換するのに有効であり得る。
別の態様によると、記載された発明は、リンパ球の自己反応性を特徴とする疾患を治療するための医薬組成物であって、治療量の教育された単核細胞生成物を含み、治療有効量の教育された単核細胞生成物は、対象のT細胞区画における自己反応性を調節するため、および免疫疾患の症状を軽減するために有効であり、教育された単核細胞生成物が:
(1)リンパ球の自己反応性を特徴とする疾患に罹患している対象からの単核細胞を含む全血試料を滅菌条件下で取得することと;
(2)(1)の全血試料を処理施設に搬送することと;
(3)全血試料から単核細胞(MNC)を滅菌的に精製して単核細胞調製物を形成することと;
(4)少なくとも80%コンフルエントである接着性臍帯血幹細胞(UC−SC)の生存可能な集団を含むバイオリアクター装置に単核細胞調製物を導入することと;
(5)単核細胞調製物中の単核細胞とCB−SCが滅菌条件下で少なくとも0.1時間、少なくとも0.2時間、少なくとも0.3時間、少なくとも0.4時間、少なくとも0.5時間、少なくとも0.6時間、少なくとも0.7時間、少なくとも0.8時間、少なくとも0.9時間、少なくとも1.0時間、少なくとも1.5時間、少なくとも2時間、少なくとも2.5時間、少なくとも3時間、少なくとも3.5時間、少なくとも4時間、少なくとも4.5時間、少なくとも5時間、少なくとも5.5時間、少なくとも6時間、少なくとも6.5時間、少なくとも7時間、少なくとも7.5時間、または少なくとも8時間相互作用することができるように単核細胞調製物をCB−SCと共培養して、教育された単核細胞生成物を形成することと
を含むプロセスによって産生され、
治療有効量の教育された単核細胞生成物は、対象のT細胞区画における自己反応性を調節するため、および免疫疾患の症状を軽減するために有効であり、
教育された単核細胞生成物が、
(i)少なくとも1×1010の単核細胞と;
(ii)TEM CD4+、TEM CD8+、TCM CD4+CD45RA-CCR7+、TCM CD8+CCR7+、TCM CD45RO+CCR7+、TEM CD45RO+CCR7-、TCM CD8+、ナイーブCD4+CCR7+、ナイーブCD8+CCR7+、TEM CD4+CCR7+、TEM CD45RO+CD62L-、TEM CD8+CCR7+、CD4+HLA-DR+、およびCD8+HLA-DR+細胞からなる群から選択されるT細胞の調節された集団と
を含む、医薬組成物を提供する。
全血試料から単核細胞を精製する方法は周知である。一実施形態によると、赤血球は、バフィーコートを赤血球から分離するために、例えば、Ficoll Paque分画を使用する密度勾配遠心分離によって除去される。「バフィーコート」という用語は、白血球のほとんどを含む血液試料の薄い灰色がかった白色の画分を指す。
いくつかの実施形態によると、磁気ビーズ活性化細胞選別は、末梢血単核細胞から特定の細胞集団を精製するために使用されるポジティブセレクション技術である。所望の細胞の量および活性はそのようなプロトコールの後に減少する可能性があるので、より穏やかな基質接着およびネガティブセレクションのプロトコールを好む人もいる。
(a)健康なドナーから取得した新鮮な臍帯血ユニットを取得することと;
(b)Ficoll HISTOPAQUEを用いる密度勾配遠心分離により臍帯血から単核細胞画分を分離することと;
(c)赤血球を除去することと;
(d)UC単核細胞を生理緩衝食塩水で洗浄することと;
(e)バイオリアクター内で無血清培地中に単核細胞を播種することであって、播種密度が少なくとも1×106細胞である、当該播種することと;
(f)単核細胞を無血清培地で培養し、2〜3日ごとに半分の培地又は前記培地を交換して非接着性細胞を除去し、少なくとも10日間、少なくとも80%コンフルエントまで増殖させることと;
(g)37℃でバイオリアクターをインキュベートすることと;
(h)UC−SC培養の試料の滅菌性および生存性を確認することと
を含む。
いくつかの実施形態によると、相互作用条件はバイオリアクターの穏やかな揺動を含む。いくつかの実施形態によると、バイオリアクターの穏やかな揺動は断続的である。いくつかの実施形態によると、培地はバイオリアクターを通して循環している。
この相互作用の結果は、教育された単核細胞生成物である。
教育された単核細胞生成物は、バイオリアクター装置から滅菌条件下で採取される。
教育された単核細胞生成物の純度、滅菌性、および生存性;パーセント生存率を確認するためのアッセイは以下を含む。
いくつかの実施形態によると、方法のステップは、対象の生涯にわたって必要に応じて複数の注入日に、順番に繰り返される。
いくつかの実施形態によると、方法は、残存β細胞機能を有する個体において膵島β細胞機能を維持および改善するのに有効である。いくつかの実施形態によると、方法は、Tメモリー集団を有効に変化させる。いくつかの実施形態によると、方法は、MNCを、細胞を寛容化することができる寛容化因子に変換するのに有用である。
本発明の組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁液の形態で非経口的に投与することができる。本明細書で使用されるとき、「非経口」または「非経口的に」という用語は、注入技術を含むがこれに限定されない、注射による身体への導入(すなわち、注射による投与)を指す。走化性造血幹細胞生成物を含む本発明の組成物は、選択された解剖学的構造への流体組成物(すなわち流動可能な組成物)の送達に適したバルーンカテーテルによって対象に送達される。
記載された発明のさらなる組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th or 19th editions, published by the Mack Publishing Company of Easton, Pa.に記載されるような当技術分野において公知の技術を用いて容易に調製することができる。
閉ループバイオリアクター装置は、クラス100Kクリーンルームで製造され、臍帯血単核細胞を導入する前にガンマ線を照射した。バイオリアクター装置では、患者の血液から分離されたリンパ球は、接着性臍帯血単核細胞を有する積み重ねられた物質の円板をゆっくり通過し、底板の穴を通して回収されたリンパ球は患者に戻される。装置を製造するために使用される物質は、米国薬局方(すなわち、グレードクラスVIプラスチック)に従ってインビボ使用について承認されている。
図1は、アフェレーシス装置14、幹細胞バイオリアクター装置20および流体戻し導管18と共に、患者2から血液を抽出するための流体導管12を有する自己免疫障害の治療のための記載された発明のいくつかの実施形態によるシステム10を示す。使用時には、血液が対象2から流体導管12を介して、例えば血液力学的ポンプによって抽出され、血液からリンパ球を分離するためにアフェレーシス装置14によって処理される。血液は、流体戻し導管18を介して患者2に戻すことができる。分離されたリンパ球はバイオリアクター装置20に送達され、そこでリンパ球集団の一部はバイオリアクター装置20内の臍帯血単核細胞との相互作用によって調節される。
図2は、チャンバー22、流体入口導管23、臍帯血単核幹細胞26を播種した複数の基板表面層24を含む、本発明によるバイオリアクター装置20の概略図を提示する。層間の通路25は、リンパ球21が入口23から出口27へ流れることを可能にする。使用時に、アフェレーシス装置からのリンパ球は、リンパ球21の調節/活性化が起こるチャンバー22に供給される。適切な期間の後、活性化されかつ調節されたリンパ球21は、バイオリアクター装置20から取り出され患者2に戻され得る。
非盲検フェーズ1/フェーズ2試験では、長期間T2Dを有する中国民族の患者(N=36)は3つの群に分けられた(群A、経口薬、n=18;群B、経口薬+インスリン注射、n=11;β細胞機能障害を有する群C、経口薬+インスリン注射、n=7)。全血から単核細胞を分離し、接着性臍帯血幹細胞(UC−SC)と短時間共培養し、そのようにして教育された自家細胞を患者の循環系に戻す閉ループシステムを通して患者の血液を循環させる装置による1つの治療を全患者が受けた[Zhao et al., "Targeting insulin resistance in type 2 diabetes via immune modulation of cord blood-derived multipotent stem cells (CB-SCs) in stem cell educator therapy: phase I/II clinical trial", BMC Med., Vol. 11: 160, (2013)]。
代謝制御の改善の根底にある分子および細胞の機序を決定するために、T2Dにおける幹細胞バイオリアクター装置治療の抗炎症および免疫調節の効果を調べた。インスリン抵抗性およびT2Dに主に関与する、血漿中の炎症誘発性サイトカイン、IL−1、IL−6、およびTNF−αを調べるためにELISAが使用された。IL−1、IL−6、およびTNF−αは、これらの長期のT2D対象において全てバックグラウンドレベルであり、治療後の変化を示さなかった(それぞれp=0.557、p=0.316、p=0.603)が、これはおそらく、代謝性炎症は慢性の亜程度の炎症であるためであり[Shoelson S.E. et al., "Inflammation and insulin resistance", J Clin Invest, Vol. 116: 1793-1801, (2006)]、血清試料がT2D対象のリポ多糖(LPS)−活性化単球からではなく、T2D患者の血液から直接回収されたためである[Devaraj S. et al., "Low-density lipoprotein postsecretory modification, monocyte function, and circulating adhesion molecules in type 2 diabetic patients with and without macrovascular complications: the effect of alpha-tocopherol supplementation", Circulation, Vol. 102: 191-196, (2000)]。抗炎症性および免疫抑制性サイトカインTGF−β1は、ベースラインレベルと比較して、治療後の4週間でT2D対象の血漿において顕著に増加した(図4a)。しかしながら、IL−10は全ての参加者において変化しなかった(p=0.497)。これらの知見は、TGF−β1の上方制御がこの治療によるインスリン抵抗性の好転に寄与するという起こり得る機序であることを示している。
単球に対するCB−SCの免疫調節効果をよりよく理解するために、ヒト末梢血から精製したCD14+単球を用いたインビトロ共培養実験を実施した。精製したCD14+単球を、種々の比でCB−SCと共培養した。CD14+単球をCB−SCに添加した後に強い反応があった(図5a、左下パネル)。フロー解析は、18時間のCB−SCとの共培養が、1:5のCB−SC:単球の比で単球の顕著なアポトーシスをもたらすことを実証した(図5b)。それに対応して、CB−SCの細胞生存率と付着との両方が、アポトーシス性単球の存在によっても影響を受けた(図5a、左下パネル)。構造的に、CB−SCの細胞突起は長さが減少したが、ほとんどは依然として底に付着していた(図5a左下パネル)。これらの障害のあるCB−SCは、2〜3日間の共培養後に回復し、それらは絶えず拡大し、7〜10日後に90〜100%コンフルエントとなった(図5a、右下パネル)。機序的試験により、CB−SCが単球の細胞傷害作用からCB−SCを保護する、細胞のアポトーシスタンパク質阻害剤(cIAP)1を提示し、それらが生存し増殖することを可能にすることが明らかになった(図5c)。本発明者らは、CB−SCが腫瘍壊死因子受容体II(TNF RII)を発現するがTNF RIは発現しないことを見出した(図5d)。組換え型TNFは種々の用量でCB−SCに対して細胞毒性を示した(図5e)。1:10の比のTNF RII mAb(20μg/mL)で前処理されたCB−SCは、単球の毒性作用を顕著に遮断し、そして良好な細胞生存率および形態で50%のCB−SCを保護した。
白人民族の患者における1型糖尿病の治療のための接着性UC−SC細胞を含む閉ループバイオリアクター装置の免疫調節効果を評価するために、確立されたT1Dを有する15人の対象において第1/2相臨床治験を実施した。
この研究の全ての参加者が、接着性UC−SC細胞(Tianhe Stem Cell Biotechnology(登録商標)、USA)を含む閉ループバイオリアクターによる2回の治療を受けた。CB−SC培養物および閉ループ装置の調製は、以前に記載されたように実施した[Zhao Y. et al., "Reversal of type 1 diabetes via islet beta cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells", BMC Med, Vol. 10:3, (2012)]。簡潔には、健康な同種異系ドナー由来のヒト臍帯血ユニットをCentro Comunitario de Sangre y Tejidos de Asturias(CCST、Oviedo、Spain)から入手した。全ての臍帯血試料は、HIV I&II、HBsAg、HBcAg、HCV、HIVNAT、STS、HBVNAT、HCVNAT、HTLV I/II、West Nile、Chagas、およびCMVについてスクリーニングされ、病原体を含まない臍帯血ユニットのみが臨床治療に使用された。ヒトCB−SCを新鮮な臍帯血ユニットから単離した(少なくとも100mL/ユニット)。これは50mLのチューブを取得することによって実施され、それらはホルダーに入れられた。3mLのHISTOPAQUE(登録商標)−1077を各チューブ(20mLコニカル遠心分離チューブ)に添加し、室温にしてCB−SCを単離した。HISTOPAQUE(登録商標)−1077の上に3mLの全血を注意深く重層した。遠心分離を室温で30分間400×gで実施した。遠心分離後、CB−SCを含む不透明な界面から0.5cm以内まで上層を吸引した。不透明な界面を新しい清潔な20mLコニカルチューブに移した。細胞を10mLの等張リン酸緩衝食塩溶液で洗浄した。混合し250×gで数分間遠心分離することによって実施された洗浄の後、上清を廃棄し、さらに2回洗浄した後、CB−SCを0.5mLの等張リン酸緩衝食塩溶液に再懸濁した。ヒトCB−SCを生成し、臍帯血単核細胞を150×15mmペトリ皿(Becton Dickinson Labware、 Franklin Lakes、NJ;組織培養処理皿ではない)に、RPMI1640培地中、25mL/皿で、少なくとも1×106細胞/mLの密度で播種し、8%CO2中37℃でインキュベートした。臍帯血単核細胞を無血清培地(Lonza、Walkersville、MD)中のバイオリアクター装置に播種し、8%CO2中、37℃で約2〜3週間インキュベートした。CB−SC細胞は円形であることが観察され、ペトリ皿の底への付着についてさらに検証された。2〜3週間後、CB−SCを、アフェレーシスによって単離MNCと共培養した(以下の段落[00327]を参照)。80%コンフルエント(約1×107細胞/装置)で増殖するCB−SCを臨床治験用に調製した。1つのバイオリアクター装置を1つの臍帯血ユニットから作製し、そして1回の治療で1人の対象に使用した。
血液試料を遠心分離した後、血清を単離し、次いで−20℃で凍結した。
ヒトバフィーコート血液ユニットは、ニュージャージー州の血液センターから購入した(East Orange、NJ)。CB−SCを以前に記載されたように採取した[Zhao Y. et al., "Reversal of type 1 diabetes via islet β-cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells", BMC Med., Vol. 10(3), 1-11, (2012)];[Zhao Y. et al., "Targeting insulin resistance in type 2 diabetes via immune modulation of cord blood-derived multipotent stem cells (CB-SCs) in stem cell educator therapy: phase I/II clinical trial",BMC Med., Vol. 11: 160, (2013)]。これは50mLのチューブを取得することによって実施され、それらはホルダーに入れられた。3mLのHISTOPAQUE(登録商標)−1077を各チューブ(20mLコニカル遠心分離チューブ)に添加し、室温にしてCB−SCを単離した。HISTOPAQUE(登録商標)−1077の上に3mLの全血を注意深く重層した。遠心分離を室温で30分間400×gで実施した。遠心分離後、CB−SCを含む不透明な界面から0.5cm以内まで上層を吸引した。不透明な界面を新しい清潔な20mLコニカルチューブに移した。細胞を10mLの等張リン酸緩衝食塩溶液で洗浄した。混合し250×gで数分間遠心分離することによって実施された洗浄の後、上清を廃棄し、さらに2回洗浄した後、CB−SCを0.5mLの等張リン酸緩衝食塩溶液に再懸濁した。混合白血球反応(MLR)を介したT細胞に対するCB−SCの免疫調節効果を調べるために、レスポンダー細胞を、CB−SCの存在下または非存在下で、1:2のR:S比で、3000radで照射した同種異系刺激細胞と共培養した。CB−SC:レスポンダーの比は1:10であった。4〜5日間の共培養の後、細胞をOlympus IX71倒立顕微鏡で写真撮影し、そしてフロー解析のために回収した。
CD45RO+CD62L-TEM細胞でのCCR7発現を分析するために、成体末梢血単核細胞(PBMC)を無血清培地(Lonza、Walkersville、MD)中で1:10のCB−SC:PBMC比でCB−SCと共培養し、37℃、8%CO2中でインキュベートした。未処理のPBMCを対照とした。CB−SC処理したPBMCを、フローサイトメトリーのためにそれぞれ24および48時間で回収した。
白人T1D対象におけるバイオリアクター装置治療による2回の治療の安全性プロファイルと実現可能性
以前の臨床治験では、全ての対照が1回の治療を受けた[Zhao Y. et al., "Reversal of type 1 diabetes via islet β-cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells", BMC Med., Vol. 10(3), 1-11, (2012)];[Zhao Y. et al., "Targeting insulin resistance in type 2 diabetes via immune modulation of cord blood-derived multipotent stem cells (CB-SCs) in stem cell educator therapy: phase I/II clinical trial", BMC Med,, Vol. 11: 160, (2013)]。リンパ節や他の組織にかなりの数の病原性自己免疫細胞が残っていて、処置中に血流に入ることができず、したがってCB−SCへの曝露を免れた可能性があるため、これらのT1D対象(n=15)において、2回目の治療が最初のセッションに続いて3ヶ月間追加された。バイオリアクター装置治療を用いた2回の治療の過程の間、または56週間の追跡調査の間、いかなる参加者も重大な有害事象を経験しなかった。処置中、一部の参加者には静脈穿刺部位(肘正中皮静脈)での軽度の不快感といくらかの腕の痛みのみが認められた。追跡調査研究中に発熱や拒絶反応は認められなかった。
閉ループ治療の免疫調節効果を評価するために、フローサイトメトリーを使用して、閉ループ治療後に15人の参加者における免疫マーカーを調べた。臨床データは、1年間の追跡調査中に、白血球共通抗原CD45+有核細胞、CD3+T細胞、CD4+細胞、CD8+T細胞、CD56+NK細胞、およびCD20+B細胞を含む各細胞集団の総細胞数に変化がないことを示した(図7a)。末梢血中の総CD4+およびCD8+T細胞の割合を定量したところ、1年にわたって非常に安定していた(図7b)。
メモリーT細胞に対する閉ループ治療の効果を調べるために、中枢メモリーT細胞およびエフェクターメモリーT細胞(それぞれTCMおよびTEM)をフローサイトメトリーによって調べた。これらの対象における全体的な分析は、CD4+TCM(CD45RA-CCR7+)細胞の割合が18週目にバイオリアクター装置治療を受けた後に顕著にそして一貫して増加したことを実証した(P=0.018)(図7d)。対照的に、CD8+T細胞の割合は18週で一時的に改善されただけであった(P=0.034)が、継続的な追跡調査中にベースラインレベルに戻った(図7d)。B群の対象(4/9、44%)と比較して、A群の対象(4/6、67%)におけるCD4+TCM細胞の割合は、18週の追跡調査でより効率的に陽性細胞の30%を超えて増加した(データ示さず)。TEM(CD45RA+CCR7-)細胞の全体的な分析は、CD4+細胞とCD8+T細胞との両方が、それぞれ18週(P=0.03)および26週(P=0.0024)でかなり減少したことを明らかにした(図7e)。A群の対象(6/6、100%)におけるCD8+T細胞の割合は、26週の追跡調査でのB群の対象(7/9、78%)と比較して陽性細胞の15%を超えてより効率的に減少し、26週の追跡調査でのCD4+T細胞の減少に関して、5/6(83%)のA群の対象対7/9(78%)のB群の対象であった(データ示さず)。さらに、T細胞の活性化マーカーとしてHLA−DRを使用して、臨床データは、CD4+HLA−DR+T細胞およびCD8+HLA−DR+T細胞の割合が、ベースラインレベルと比較して26週の追跡調査で顕著に減少したことを示した(それぞれ、P=0.002およびP=0.006)(図7fおよびg)。
C−Cケモカイン受容体7(CCR7)は、高い内皮細静脈を介したT細胞のリンパ節ホーミングおよびT細胞恒常性の媒介において重要な役割を果たしている[Forster R. et al., "CCR7 and its ligands: balancing immunity and tolerance", Nat Rev Immunol, Vol. 8: 362-371, (2008)];[Moschovakis G.L. et al., "Multifaceted activities of CCR7 regulate T-cell homeostasis in health and disease", Eur J Immunol, Vol. 42: 1949-1955, (2012)]。閉ループ治療の免疫調節効果をさらに調べるために、ナイーブT、TCM、およびTEM細胞でのCCR7発現のレベルをフローサイトメトリーによって分析した。臨床データは、A群とB群との両方の対象がナイーブCD4+T細胞(図8a)、ナイーブCD8+T細胞(図8b)、およびCD4+T細胞(図8c)でのCCR7の発現を顕著に増加させることを明らかにした。A群の対象におけるナイーブCD4+T細胞の顕著な応答は、閉ループ治療後8週という早い時期に起こり、26週のB群の対象における遅れた応答のものと同程度であった(図8a)。ナイーブCD8+T細胞でのCCR7発現の上方制御は、A群とB群との両方の対象において8週間の追跡調査で同時に示された(図8b)。A群の対象のCD8+T細胞でのCCR7の発現もまた改善され、18週の追跡調査で開始した(図8d)が、B群の対照においては、56週の追跡調査での延期された応答であった(P=0.046、図8d)。CD4+T細胞とCD8+T細胞との両方でのCCR7発現のレベルは、両群で幹細胞バイオリアクター装置治療を受けた後の56週の追跡調査で顕著に増強された(図8e)。データは、CD4+およびCD8+T細胞でのCCR7発現の上方制御が、閉ループ治療後のT1D対象におけるT細胞の再分布をもたらし得ることを示している。
CCR7は異なるT細胞亜集団の特性決定のための重要なマーカーであり、その発現は複数の因子により調節され得る(Britschgi et al., 2008)。ナイーブT、TCMおよびTEM細胞におけるCCR7の上方制御をさらに実証するために、混合白血球反応(MLR)をCB−SCの存在下または非存在下で用いた。位相差顕微鏡法により、CB−SCの非存在下で上清中に浮遊する様々なサイズの顕著な数の細胞塊が明らかになった(図9a、左パネル)が、CB−SC存在下ではそうはならなかった(図9a、右パネル)。これは、T細胞の増殖に対するCB−SCの抑制活性を示した。フローサイトメトリーは、CD4+およびCD8+T細胞でのCCR7発現の全体的なレベルが、CB−SCによる治療後に増加したことを示した(図9b)。
したがって、これらのデータは、TEM細胞でのCCR7発現がCB−SCの処理によって調節され得ることを示している。
白人T1D対象の代謝制御における幹細胞バイオリアクター装置治療の治療的可能性を試験するために、空腹時血漿C−ペプチドおよびグルカゴン刺激のC−ペプチドレベルの測定を通して膵島β細胞機能を調べた。A群の対象において、臨床結果は、最近発症した2人のT1D対象(すなわち、残存β細胞集団を有する可能性が最も高い)の12週の時点で、空腹時とグルカゴン刺激との両方のC−ペプチドレベルの上方制御を実証した(図10aおよびb)。回復した空腹時およびグルカゴン刺激のC−ペプチドレベルは、治療後56週の最後の追跡調査を通して対象1に保持された(図10a)。対象2のグルカゴン刺激のC−ペプチドレベルは1年間の追跡調査期間中安定していたが、空腹時C−ペプチドレベルはわずかに低下した(図10b)。試験の時点でT1Dを10年有していた対象3は、空腹時C−ペプチドのべーサルの0.25ng/mLから56週時の0.36ng/mLへの増加およびグルカゴン刺激のC−ペプチドレベルのべーサルの0.4ng/mLから26週時の0.52ng/mLへの増加を含む中程度の改善をなおも達成した(図10c)。試験の時点でT1Dを3年有していた対象4は、正常β細胞機能を保持し、ベースライン時の1.05ng/mLから40週時の0.88ng/mLまでの空腹時C−ペプチドレベル、およびベースライン時の2.18ng/mLから40週時の2.01ng/mLまでのグルカゴン刺激のC−ペプチドレベルと、経時的に顕著な変化を有さなかった(図10d)。対象5および6は、T1Dの診断後10年を超えていくらかの残像膵島β細胞機能を示した。閉ループ治療を受けた後、対象5の空腹時C−ペプチドレベルは、最初、ベースライン時の0.23ng/mLから26週時の0.14ng/mLに減少したが、40週時の0.3ng/mLに増加した(図10e)。対象6の空腹時C−ペプチドレベルは、最初、ベースライン時の0.26ng/mLから26週時の0.09ng/mLに減少したが、40週時の0.21ng/mLに改善した(図10f)。それらのグルカゴン刺激のC−ペプチドレベルは、空腹時C−ペプチドレベルと同様の傾向を示した。
試験の目的
主要目的:T1D患者対象のパイロット群における不連続治療計画の安全性を評価すること。
副次目的
T1D患者における不連続治療の実現可能性を評価すること。
12ヶ月までのT1D患者におけるβ細胞機能改善のための不連続治療の予備的有効性を評価すること。
不連続治療後のT1D患者における免疫機能のマーカーを評価すること。
これは、T1D患者の治療のための不連続治療の安全性、実現可能性、および有効性を評価するための前向き、単群、非盲検、単一施設のパイロット試験である。適格基準を満たす10人までの患者が登録される。T1D患者は、研究の主任治験責任医師または共同研究者によって評価される。最初のスクリーニング来院時にインフォームドコンセントが得られる。最初のスクリーニング来院は、治療開始から30日以内に実施される(表4)。2回目のスクリーニング来院は治療の7日以内に実施される。全ての基準を満たす対象には治療の予定が組まれる。登録された全ての対象の単核細胞は、接着性UC−SC細胞を含むバイオリアクター装置による治療を受ける。単核細胞は、10〜12L(約1×1010の単核細胞)の血液が−1日目に処理されるであろうアフェレーシスによって単一のセッションで回収される。次いで、各対象由来の単核細胞を含むMNC生成物を装置に17時間かけて曝露して、幹細胞により教育されたMNC生成物を形成する。0日目に、教育されたMNC生成物を3〜5時間かけて静脈内に注入して患者に戻す。全ての治療対象は、+1日目に電話による追跡調査評価を受け、急性有害事象を+7±1日モニターする。追跡調査来院は治療後1、3、6、9、および12ヶ月目(±5日)に実施される。対象は、1日インスリン用量、糖レベル、および身体活動を記録するように指示される。教育されたMNC生成品を注入した後、1日インスリン用量は医師によってモニターおよび調整される。
表4は、前向き、単群、1型糖尿病臨床試験で使用されたSCE治療の事象のスケジュールを示す。
研究の主要評価項目には、治療関連の有害事象の発生が含まれる。治療中に発生した有害事象(特に一時的または恒久的な治療中止を必要とする事象)および12ヶ月の追跡調査期間中に発生した有害事象が評価される。
実現可能性の評価項目には、不連続治療を完了することができなかった患者の数、および12ヶ月の追跡調査来院の前に追跡調査に失敗した患者の数を含む。
治療の中止に関する、有害事象に関連するわけではない任意の理由が記録される(例えば、装置に関する技術的問題)。
有効性の評価項目は以下を含む:
・3時間混合食耐性試験(MMTT)の最初の2時間にわたるC−ペプチド曲線下面積(AUC)、および12ヶ月時点のAUCの評価および経時的変化;
・3時間のMMTTにわたるピーク時C−ペプチドレベル、12ヶ月におけるピーク時C−ペプチドレベルおよび経時的変化の評価;
・12ヶ月時における基本C−ペプチドレベルおよび経時的変化の評価;
・1日インスリン要求量の評価;
・HbA1Cレベルの経時的変化の評価;ならびに
・自己抗体レベルの経時的変化の評価。
探索的評価項目には、ベースライン時、1、3、6、9、および12ヶ月の通常の免疫細胞マーカーの測定、ならびにベースライン、1、3、6、9、および12ヶ月のメモリーT細胞マーカーのフローサイトメトリーが含まれる。試験のための血液試料は、コロラド大学医学部のバーバラデイビス糖尿病センターにあるNIH/NIDDK指定の北米自己抗体/HLAコア研究所に発送される。
この試験は、以下の適格基準を満たす合計10名の対象を登録する:
1)成人患者(≧18歳)。
2)糖尿病の明確化と診断のための2015年米国糖尿病協会の基準に基づく1型糖尿病の診断を有することが必要である。
3)膵島β細胞(ICA、IAA、IA2、GAD 65、ZnT8)に対する自己抗体が少なくとも1つ存在することを確認する血液検査が必要である。
4)空腹時C−ペプチドレベル>0.3ng/mL。
5)アフェレーシスのための十分な静脈アクセス。
6)インフォームドコンセントを提供する能力。
7)全ての研究要件を遵守し、全ての研究来院を完了する意思があることに同意する必要がある。
次の基準のいずれかを満たす潜在的な対象は参加から除外される:
1)ASTまたはALT2>×正常値の上限。
2)クレアチン>2.0mg/dl。
3)心臓専門医による心臓クリアランスが得られない限り、既知の冠状動脈疾患または冠状動脈疾患を示唆するEKG。
4)既知の活発な感染症。
5)妊娠中または授乳中の母親。
6)プレドニゾン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、および化学療法を含むがこれらに限定されない免疫抑制薬の登録から1ヶ月以内の使用。
1)他の任意の自己免疫疾患(ループス、関節リウマチ、強皮症など)の存在。
2)アセチルサリチル酸(ASA)以外の抗凝固。
3)ヘモグロビン<10g/dLまたは血小板<100k/mL。
4)インフォームドコンセントを提供することが不可能であるか、またはその意思がない。
5)治験責任医師の意見による、参加を妨げる他のいずれかの身体的または心理的な医学的状態の存在。
臨床治験に参加するという対象の同意が得られた場合、上記の選択基準または除外基準を満たすために必要な診断試験が実施される。スクリーニング要件のリストには、定期的な血球数分析、膵島ベータ細胞に対する少なくとも1つの自己抗体の存在を確認するための血液検査、および臨床的に重要な肝臓、腎臓、または心臓病、妊娠;免疫抑制薬;ウイルス疾患;またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)に関連する疾患を除外する他の検査が含まれる。
患者への危険性は最小限であり、標準的なアフェレーシス処置に似ていると予想される。患者に戻された細胞は、CB−SCによって治療(または教育)される自家細胞である。この試験では、患者はこのプロトコールから離脱することがある:
・患者がSCE処理細胞に対してある種のアレルギー反応または過敏反応を起こした場合は、生成品の注入が不可能となる。
・技術的な困難がアフェレーシスの完了を不可能にする場合。
・患者が必要な治療後追跡検査の完了を望まない場合。
この治験への参加は全ての対象にとって任意である。対象が参加しないことを決定した場合、対象は、医療施設での自身の将来のケアに影響を与えることなく、いつでも自由に彼らの同意を取り下げて参加を中止することができる。患者が上述の理由または他の予期しない何らかの理由で離脱した場合、患者は治療に関連した問題のために医療を受け続けることが認められる。
対象が試験から時期尚早に離脱し得るとしても、その後12週間の毒性データを収集することが不可欠である。追跡調査のために対象が真に失われたことを確認するために、可能な限り全ての方法(例えば、対象への何回かの架電、可能であればHIPPAフォームに記載されている近親者への架電、配達証明郵便など)を使用する。患者が12ヶ月の追跡調査の前に研究から離脱した場合、代替患者の登録が行われる。
連続閉ループシステムの一部としてのリンパ球とCB−SCとの共培養のためのチャンバー(160×160×200cm)[Zhao Y. et al., "Reversal of type 1 diabetes via islet β-cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells", BMC Med., Vol. 10(3), 1-11, (2012)]およびT2D[Zhao Y. et al., "Targeting insulin resistance in type 2 diabetes via immune modulation of cord blood-derived multipotent stem cells (CB-SCs) in stem cell educator therapy: phase I/II clinical trial", BMC Med., Vol. 11: 160, (2013)]が記載され、このパイロット試験では、不連続システム、すなわち対象から採取した全血試料を処理施設に送り、処理施設は教育されたMNC生成品を調製し、教育されたMNC生成品が放出基準を満たすと、対象への注入のために臨床施設に、教育されたMNC生成品を出荷して戻す。
全ての基準を満たす対象は、以下の不連続な方法で治療の予定が組まれる。各対象について全血試料を採取し、単核細胞をアフェレーシスで採取し;10〜12L(約1×1010単核細胞)の血液が−1日目に処理されるであろう。単核細胞調製物は、cGMP処理施設に出荷されるであろう。処理施設において、単核細胞調製物は、接着性UC−SC細胞を含むバイオリアクター装置に17時間かけて導入されるであろう。教育された単核細胞生成物は、滅菌性、生存率および純度について試験され、放出基準が満たされると、処理施設は教育された単核細胞生成物を臨床施設に送る。0日目に、生成物を静脈内に注入して患者に戻す。全ての治療対象は、+1日目に電話による追跡評価を受け、急性有害事象をモニターする。治療を受けた全ての対象は、+7日±1日に安全性来院に出席する。図11に示されるように、追跡調査来院は治療後1、3、6、9、および12ヶ月目(±5日)に実施される。対象は、1日インスリン用量、糖レベル、および身体活動を記録するように指示される。治療後、患者の1日インスリン用量は、自分の医師によってモニターおよび調整される。
膵島β細胞機能の指標として、空腹時C−ペプチドレベル(インスリン生合成の副産物、通常の参照範囲0.8〜3.1ng/mL)に基づいて、全ての参加者が、いくらかの残存β細胞機能を有する中等度T1Dを有する1群として特徴付けられ割り当てられる(空腹時C−ペプチドレベル≧0.3ng/mL、n=10)。各参加者は1回の治療を受ける。
MNC調製物を処理するための接着性UC−SC細胞を含むバイオリアクター装置の使用は、cGMP処理施設における単核細胞およびCB−SCの終夜の共培養を通して17時間まで延長されるであろう。SCE装置の調製および使用のためのプロトコールは、図12a〜cの図として以下のステップとして示され、以下に記載する通りである。
健康なドナー由来のヒト臍帯血ユニットがFDAに登録されたCORD、USE Cord Blood Bank Inc.によって提供されるであろう。全ての臍帯血試料は、規制当局の要求に応じて伝染病についてスクリーニングされる。
装置にCB−SCを導入する前に、臍帯血単核細胞を以下のプロトコールに従って新鮮な臍帯血ユニット(少なくとも100mL/ユニット)から単離する:
1)50mLのチューブを取り、ホルダーに入れる:通常は4本のチューブを使用する;
2)単核細胞を単離するために各チューブにHISTOPAQUE(登録商標)−1077を20mL/チューブで添加する;
3)無血清培地中、単球細胞を装置(Tianhe Stem Cell Biotechnologis Inc.)に1×106細胞/mL、25〜30mL/皿で播種する;
4)細胞を37℃、8%CO2の条件で10〜20日間インキュベートする;
5)細胞観察: CB−SCは丸く、皿の底に付着する。細胞密度が少なくとも80%コンフルエントに達すると、CB−SCは臨床応用のために調製することができる。
エンドトキシンについての試験
CB−SCの培養物からの上清を1.8mLの滅菌チューブに回収するであろう。エンドトキシンは、Endosafe−PTS Portable Test System (Charles River、Charleston、SC)およびEndosafe−Licensed PTS Endotoxin Cartridge(0.05 EU/mL感度、Fisher Scientific)を用いることによって試験されるであろう。標準的なエンドトキシンレベルは<0.5EU/mLであろう。この規格を満たすSCE装置のみが臨床治験に使用できる。
CB−SCの培養物からの上清を1.8mLの滅菌チューブに回収するであろう。グラム染色は、Gram Stainキット(BD Diagnostic Systems、Sparks、MD)を用いて実施されるであろう。ネガティブに染色された機器のみが臨床治験に使用できる。試験試料は、CB−SCの培養物からの上清の薄くて均一なスメア標本を生じるような方法で清潔なスライドガラスに塗布される。スメアを風乾させる。スメアは、次のいずれかの方法を用いてスライドに固定される。
スライドを弱火に2〜3回通すことで熱固定する。スライドを染色前に室温に冷却する。または、スライドを1〜2分間無水メタノールで浸潤させてスライドを固定し、染色する前に水道水ですすぐ。
グラム染色の試験手順は以下の通りである:
・固定されたスメアを一次染色剤(グラムクリスタルバイオレット)で浸潤させ、そして1分間染色する。
・一次染色剤は冷たい水道水で穏やかに洗浄することによって除去される。
・スライドを媒染剤(グラムヨウ素または安定化グラムヨウ素)で浸潤させ、スライド上に1分間保持する。
・媒染剤は水道水で穏やかに洗浄することによって除去される。
・スライドから流れ出る溶媒が無色になるまで(3〜60秒)媒染剤を脱色する(Gram Decolorizer)。
・スライドを冷たい水道水で穏やかに洗浄する。
・スライドを対比染色(グラムサフラニンまたはグラム基本フクシンのいずれか)で浸潤させそして30〜60秒間染色する。
・スライドを冷たい水道水で洗浄する。
・スライドを吸い取り紙もしくはペーパータオルで吸い取るか、または風乾させる。
・スメアを油浸レンズの下で検査する。
装置は、以下のステップを実行することによって処理施設で調製される:
1)装置を調製するためにGMP施設でフードを滅菌する;
2)装置の側面を70%エタノールガーゼで拭き取り、全てのキャップを慎重に取り外す;
3)デバイス内の全ての上清を廃棄する;
4)各層に生理食塩水を20mL/層で添加し、各層を洗浄し、浮遊細胞と破片を全て除去する;
5)生理食塩水(20mL/層)でさらに洗浄する;
6)上部と下部からキャップを外し、Plastisol Horseshoe Y Connectorsと交換し、Medical Device Super Glue(これらの接着剤は、医療機器で使用するためのUSPクラス6の基準を満たしている)で密封する;
7)各層に生理食塩水を15〜20mL/層で添加し、キャップで閉める;
8)装置を裏返して漏れがないか確認する;
9)滅菌済み容器に入れる;
1)−1日に、患者は、10〜12L(約1010単核細胞)の血液を処理することを最適目標として臨床施設でアフェレーシスによる定常状態の単核収集を受ける。忍容性および静脈アクセスに基づいて目標に達する前に、アフェレーシスを中止することができる。次の段階に進むには、最低6Lの処理が必要であろう。血漿は、アフェレーシスの終わりに収集バッグに添加され、250mLの生成物容量を目標とする。生成品のラベル付けは、血液および骨髄移植プログラムのラベル付け方針に従って、生成品をドナーから切り離す前に実施される。
2)生成品は、血液および骨髄移植プログラムのSOPに従って、GMP施設で梱包、保管、および集荷されるであろう。
3)GMP施設に到着すると、GMP施設はMNC生成品を装置に曝露するであろう。
4)0日目に、教育された単核細胞(MNC)生成品を、血液および骨髄移植プログラム細胞注入SOPに従って患者に注入するであろう。
装置は、細胞培養に適したGMP施設の暗室に室温で保存される。光から保護する必要はない。保管上の考慮事項には、装置の落下を避けること、または装置の上に重い重量をかけるのを避けることが含まれる。
全ての空の装置(幹細胞を含まない)は同じ品質のものである。任意の単一の装置が任意の単一の対象に割り当てられて分配される。
施設のバイオハザード廃棄物処理SOPに従って、治療の終了時に装置が廃棄される。試験の完了時に、出荷されたデバイス、消費されたデバイス、および残りのデバイスの最終照合が実施されるであろう。この照合は、デバイス照合フォームに記録され、署名されて日付が記入されるであろう。使用されていない試験装置の返却または破壊の前に、指摘されたいかなる矛盾も調査、解決、文書化されるであろう。現場で破壊されたいかなる装置も試験ファイルに記録されるであろう。
エンドトキシンについて試験
CB−SC処理されたMNCからの試料を1.8mL滅菌チューブに回収するであろう。エンドトキシンは、Endosafe−PTS Portable Test System (Charles River、Charleston、SC)およびEndosafe−Licensed PTS Endotoxin Cartridge(0.05 EU/mL感度、Fisher Scientific)を用いることによって試験されるであろう。通常のPTS LALアッセイは、PTS機器の簡単な指示に従うことによって実施される。以下は典型的なアッセイ手順を表す:
・PTSキーパッドのMENUキーを押して装置をオンにする(メニュー5で装置をオフにする)。
・PTSリーダーは、37℃まで加熱されると「SYSTEM SELF TEST」を開始し、これには約5分かかる。
・PTSリーダーに「SELF TEST OK」と表示された後、「INSERT CARTRIDGE」と表示される。
・カートリッジを挿入する。
・カートリッジを使用前に袋中で室温に戻す。
・袋からカートリッジを取り出し、試料リザーバーを上に向けてPTSリーダーの前面のスロットに挿入する。
・カートリッジをしっかりとスロットに押し込む。
・カートリッジがPTSリーダーにしっかりと挿入されると、PTSリーダーはユーザーに以下の情報を入力するように促す。
・OID(オペレーターID)を入力する。
・ロット番号(カートリッジロット番号)を入力する。
・キャリブレーションコードを入力する(特定のロット番号のキャリブレーションコードがすでに入力されている場合、PTSリーダーはコードの再入力を促さない。(保存されているロット番号とそれに対応するキャリブレーションコードを全て消去するには、メニュー2を選択し、続いて初期メニューから4を選択する)。
・試料ロット番号を入力する
・試料IDを入力する(試料IDヘッダーの下のメニューキーで選択してスクロールすると、50個のサンプルを入力して保存できる)。
・希釈係数を入力する。
・上述の情報がPTSリーダーに入力されている間、カートリッジは予熱されている。
・全ての試験情報が入力されると、PTSリーダーは以下を表示する:
・ADD SAMPLE;PRESS ENTER。
・挿入したカートリッジの4つ全ての試料リザーバーに25μLの試料をピペットで移し、PTSリーダーキーパッドのEnterキーを押す。
・ポンプが試料アリコートを試験チャネルに引き込み、それによって試験を開始する。
・結果は約15分で得られる。テストが完了すると、PTSリーダーはアッセイが終了したことを音声で通知する。試験終了時には、エンドトキシン測定値とアッセイ許容基準が画面に表示される。
標準的なエンドトキシンレベルは<0.5EU/mLであろう。この規格を満たす最終生成物のみが臨床注入に使用できる。
CB−SCの培養物からの上清を1.8mLの滅菌チューブに回収するであろう。グラム染色は、Gram Stainキット(BD Diagnostic Systems、Sparks、MD)を用いて実施されるであろう。ネガティブに染色された機器のみが臨床治験に使用できる。これは、CB−SCの培養物からの上清の薄くて均一なスメア標本を生じるような方法で清潔なスライドガラスに試験試料を塗布することによって実施される。スメアを風乾させる。スメアは、次のいずれかの方法を用いてスライドに固定される。
スライドを弱火に2〜3回通すことで熱固定する。スライドを染色前に室温に冷却する。または、スライドを1〜2分間無水メタノールで浸潤させてスライドを固定し、染色する前に水道水ですすぐ。
グラム染色の試験手順は以下の通りである:
・固定されたスメアを一次染色剤(グラムクリスタルバイオレット)で浸潤させ、そして1分間染色する。
・冷たい水道水で穏やかに洗浄することによって一次染色剤を除去する。
・スライドを媒染剤(グラムヨウ素または安定化グラムヨウ素)で浸潤させ、スライド上に1分間保持する。
・水道水で穏やかに洗浄することによって媒染剤を除去する。
・スライドから流れ出る溶媒が無色になるまで(3〜60秒)脱色する(Gram Decolorizer)。
・スライドを冷たい水道水で穏やかに洗浄する。
・スライドを対比染色(グラムサフラニンまたはグラム基本フクシンのいずれか)で浸潤させそして30〜60秒間染色する。
・スライドを冷たい水道水で洗浄する。
・吸い取り紙もしくはペーパータオルで吸い取るか、または風乾させる。
・油浸レンズの下でスメアを検査する。
CB−SC処理されたMNCからの試料中のマイコプラズマの滅菌性および混入汚染は、以下の方法によって評価することができる。
通常の細胞培養では、細胞生存率を位相差顕微鏡下でモニターして、マイコプラズマおよび他の細菌の混入汚染を排除することができる。
代替的に、細胞生存率は、挿入DNA色素7−アミノアクチノマイシンD(7AAD)を取り込む死滅しつつある細胞を除外することによって決定され[Brocklebank A. M. et al., "Enumeration of CD34+ cells in cord blood: a variation on a single-platform flow cytometric method based on the ISHAGE gating strategy", Cytometry. Vol. 46: 254-261, (2001)];[Barnett D, et al., "Absolute CD4+ T-lymphocyte and CD34+ stem cell counts by single-platform flow cytometry: the way forward", Br. J Haematol. Vol. 106: 1059-1062, (1999)];[Sutherland, et al., "The ISHAGE guidelines for CD34+ cell determination by flow cytometry. International Society of Hematotherapy and Graft Engineering", J Hematotherapy. Vol. 5: 213-226, (1996)]、ならびに米国特許第4,520,110号;米国特許第4,859,582号;米国特許第5,055,556号;欧州特許第76.695号;カナダ特許第1,179,942号(PE,APC);米国特許第4,876,190号(PerCP);米国特許第5,286,486号;米国特許第5,486,616号;米国特許第5,569,587号;米国特許第5,569,766号;米国特許第5,627,027号(Cy);米国特許第4,714,680号;米国特許第4,965,204号、米国特許第5,035,994号(CD34);米国特許第5,776,709号(Lyse/無洗浄法);米国特許第5,723,218号および米国特許第5,187,288号(TruCOUNT Tubes)の、これらの各々の内容は、参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
滅菌試験は、BioReliance Companyの直接接種法を用いて実施されるであろう。
教育されたMNC生成品のCB−SCによる混入汚染を排除するために、CB−SCマーカーCD45およびOCT3/4についての二重染色によるフローサイトメトリーが実施されるであろう。
対象はバイオリアクター装置を用いて1回の治療を受けるであろう。追跡調査来院は、前述のように臨床評価および臨床検査のために、治療後1、3、6、9および12ヶ月(±5日)に予定される。細胞注入の翌日に電話による追跡調査を行う。
全てのT1D対象は、試験前または試験中に毎日インスリン注射を受けなければならない。1日インスリン用量は、PI試験ではなく、対象自身の医師により、不連続治療後に調整される。この試験中、他の新しい糖尿病薬または治療法は許可されないであろう。
バイオリアクター装置は箱(4装置/箱)に梱包され、医薬品製造管理および品質管理基準(GMP)ラベリングシステムとともにcGMP施設に出荷される。
装置による治療の後、教育されたMNC生成品は滅菌済みのクーラーで臨床現場に出荷される。1つの臍帯血ユニットからのCB−SCを含む1つの装置が各対象に使用されるであろう。
この単群試験では、全ての対象から取得および濃縮されたMNC生成品は、この装置による非盲検治療を受ける。
登録のためのスクリーニング:
第1に、同意された全ての対象は、不連続治療の選択基準および除外基準に従って登録についてスクリーニングされるであろう。米国糖尿病協会の2015年診断基準を満たし、血液検査により膵島ベータ細胞自身に対する少なくとも1つの自己抗体の存在が確認されれば、患者は登録の資格を有するであろう。
異なる免疫細胞マーカーを用いた全血球計算(CBC)。
EKG.
血液および骨髄移植プログラムSOPに従う静脈評価。十分な静脈アクセスがない患者は、アフェレーシス流速を維持することができる中心静脈カテーテル留置に委ねられるであろう。カテーテル留置は、アフェレーシス処置の5日前以後に行われ、教育されたMNC生成品の注入後に取り除かれるであろう。
膵島細胞質(ICA)、インスリン自己抗体(IAA)、インスリノーマ関連抗原−2(IA2)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、および膵臓ベータ細胞特異的亜鉛トランスポーターZnT8に対する自己抗体の存在を具体的に試験することが実施されるであろう(表4参照)。
感染性疾患(HIV、HTLV、Hep B、cAB、Hep C abが実施されるであろう。
施設のSOPに従う静脈評価が実施されるであろう。
ブースト用量: 使用される混合食は、Boost High Protein Nutritional Energy Drink(登録商標)(Mead−Johnson)であろう。
MMTTの実施は180分かかる。0分時点で与えられるBoost High Protein Nutritional Energy Drink(登録商標)(Mead−Johnson)混合食の用量は、6kcal/kg(@1kcal/mL=6mL/kg)である。用量は5分以内に摂取されるべきである。
10人の参加者が、接着性UC−SC細胞を含むバイオリアクターによる単一の治療を受ける。
追跡調査来院1は、表4に従った臨床評価(例えば、空腹時血中グルコース、C−ペプチド、およびHbA1C)および臨床検査のために治療後1ヶ月(±5日)に予定されている。
追跡調査来院2は、表4に従った臨床評価(例えば、空腹時血中グルコース、C−ペプチド、およびHbA1C)および臨床検査のために治療後3ヶ月(±5日)に予定されている。
追跡調査来院3は、表4に従った臨床評価(例えば、空腹時血中グルコース、C−ペプチド、およびHbA1C)および臨床検査のために治療後6ヶ月(±5日)に予定されている。
追跡調査来院4は、表4に従った臨床評価(例えば、空腹時血中グルコース、C−ペプチド、およびHbA1C;75g−OGTTおよびMMTT後のC−ペプチドレベル)および臨床検査のために治療後9ヶ月(±5日)に予定されている。
追跡調査来院5は、表4に従った臨床評価および臨床検査のために、治療後12ヶ月(±5日)に予定されている。
統計学的方法
治療企図アプローチが用いられ、10人の患者が不連続計画を用いた治療を受けている。全ての患者が安全性解析に含まれるであろう。
主要な有効性の評価項目は、ベースラインと追跡調査の間のC−ペプチド分泌の変化であろう。データの統計分析は、Power and Precisionソフトウェア(www.power−analysis.com)を使用してt検定によって実施されるであろう。対応のあるt検定を用いて、ベースラインと追跡調査の間の有意性を検討するであろう。空腹時血中グルコースレベルおよび血漿C−ペプチド、ならびに経口グルコース負荷試験(OGTT)またはMMTT後のそれらの値をパラメーターとして使用して、2.5%の有意水準、80%の力率、片側で効果サイズ0.8ng/mLでSCE治療後の差異を検出を本発明者らは求める。本発明者らの計算によると、この差異を見出すためには10人の対象が必要であろう。
全てのプロトコールに準拠した対象集団が安全性解析に含まれるであろう。主要な有効性の評価項目は、ベースラインと追跡調査の間のC−ペプチド分泌の変化であろう。
以下の全ての基準を満たす任意のインシデント、経験、または結果。
・性質、重篤度、または頻度において予期せぬもの(すなわち、IRB承認プロトコールまたは同意書、治験責任医師のパンフレットなどの研究関連文書には記載されていないもの)。
・研究への参加に関連しているか、またはおそらく関連している(すなわち、おそらく関連しているとは、インシデントの経験または結果が研究に関連した手順によって引き起こされた可能性があるという合理的な可能性があることを意味する)。
・深刻(以下に定義)「深刻(serious)」は、等級をAEに適用するCTC基準で報告されている「深刻(severe)」とは異なる。
有害事象(AE)は、試験の過程で重篤度が進行するか悪化する任意の症状、徴候、疾病または経験である。併発している疾病または傷害は、有害事象とみなすべきである。診断手順の異常な結果は、以下のような異常があれば有害事象とみなされる。
・研究からの離脱の結果
・深刻な有害事象と関連している。
・臨床的徴候または症状に関連している。
・追加の治療またはさらなる診断試験に導く。
・治験責任医師によって臨床的に重大であると考えられている。
有害事象は、深刻または非深刻に分類される。深刻な有害事象は、以下の有害事象である。
・致命的。
・命にかかわる。
・入院が必要または入院が長期にわたる。
・持続的または重大な障害または無能力をもたらす。
・先天異常または先天異常。
・重要な医療事象。
有害事象を報告しなければならない試験期間は、通常、任意の試験手順の開始から試験治療追跡調査の終了までの期間として定義される。この試験では、試験治療追跡調査は試験治療投与後30日と定義されている。深刻な有害事象は、事象発生時から7〜10日以内に現地のIRBおよびFDAに報告されるべきである。些末な事象は年次報告書で報告することができる。
既存の状態とは、試験の開始時に存在している状態である。試験期間中に状態の頻度、強度、または特徴が悪化した場合、既存の状態を有害事象として記録する必要がある。
スクリーニング時には、任意の臨床的に重要な異常は既存の状態として記録されるべきである。試験終了時に、有害事象の定義を満たす任意の新たな臨床的に重要な所見/異常も記録し、有害事象として文書化しなければならない。
全ての未解決の有害事象は、その事象が解決されるまで、対象が追跡不能になるまで、または有害事象が別の方法で説明されるまで、治験責任医師によって追跡されるべきである。最後に予定された来院時に、治験責任医師は、各対象に、対象または対象の主治医がこの研究への参加に合理的に関連する可能性があると考える後続の事象を報告するよう指示すべきである。治験責任医師は、対象が本試験に合理的に関連している可能性がある試験参加を中止または終了した後はいつでも(6ヶ月間の追跡調査中に)起こるいかなる死亡または有害事象についても試験依頼者に通知すべきである。この研究に参加した対象のその後に考えられた子孫において、治験責任医師ががんの発生または先天異常の発生に気付いた場合、試験依頼者にも通知されるべきである。
臨床検査値の異常は、以下のいずれかの条件のうちの1つが満たされた場合に有害事象として文書化されるべきである:
・検査値の異常は、異常を確認するための繰り返しテストによって以外では否定されない。
・異常は疾患および/または器官の毒性を示唆する。
・異常は、例えば、用量の変更、薬物の中止、より頻繁な追跡調査の評価、さらなる診断調査などの積極的な管理を必要とする程度のものである。
入院または長期入院をもたらすいかなる有害事象も、このプロトコールで特に別途指示されない限り、深刻な有害事象として文書化され報告されるべきである。手術の原因であるいかなる状態も、その状態が有害事象の基準を満たす場合、有害事象として文書化されるべきである。以下の状況では、状態、入院、長期入院、手術のいずれも有害事象として報告されない:
・既存の状態に対する診断的または選択的な外科的処置のための入院または長期入院。手術の目的が選択的または診断的であり、その結果に問題がなければ、手術は有害事象の結果として報告されるべきではない。
・試験のための有効性測定を可能にするために必要な入院または長期入院。
・臨床治験責任医師によって判断された場合、それが悪化または入院の頻度の増加でない限り、研究の標的疾患の治療のための入院または長期入院。
中国人および白人患者を含む200人の対象における臨床データに基づくバイオリアクター装置を用いた閉ループ治療中、および4年間の治療後の追跡調査研究中に、重大な有害事象は見られなかった。全ての参加者は治療の過程でいかなる重大な有害事象を経験しなかった。ほとんどの患者は静脈穿刺中に軽度の不快感およびアフェレーシス中にいくらかの腕の痛みを経験したが、処置の終了後すぐに不快感および痛みが解消した。4年間閉ループ治療を受けた後、全ての対象において腫瘍形成および他の安全性の懸念はない。
試験期間中に発生した全ての有害事象を記録しなければならない。各事象の臨床経過は、解決、安定化まで、または試験治療もしくは参加が原因ではないと判断されるまで追跡されるべきである。試験期間の終了時にまだ進行中の深刻な有害事象は、最終結果を決定するために追跡調査されなければならない。試験期間後に起こり、おそらく試験治療または試験参加に関連していると考えられるいかなる深刻な有害事象も、直ちに記録し報告しなければならない。
治験責任医師およびプロトコール依頼者は、彼らが責任を負う様々な事業体の有害事象報告のタイムライン、形式および要件を遵守しなければならないが、最低限報告されなければならない事象は以下のものである:
・試験参加に関連するもの、
・予期せぬもの、および
・深刻または対象もしくは他に危険性を含むもの。
・試験の識別子。
・試験センター。
・対象番号。
・事象の説明。
・発症の日付。
・現在の状態。
・試験治療を中止したかどうか。
・事象が深刻であると分類された理由。
・事象と試験治療との関連性に関する治験責任医師による評価。
対象または他に害を及ぼす危険性がある試験関連のあらゆる予期せぬ問題、およびあらゆる種類の深刻な有害事象は、事象の24時間以内に電話で治験依頼者に報告されなければならない。このような事象を報告するには、重篤有害事象(SAE)フォームを治験責任医師が記入し、24時間以内に治験依頼者にファックス送信する必要がある。治験責任医師は、このSAEフォームのコピーを治験施設のファイルに保管する。
次の48時間以内に、治験責任医師は深刻な有害事象または予期せぬ問題に関するさらなる情報を文書による叙述の形式で提供する必要がある。これには、記入済みの深刻有害事象のフォームのコピー、およびその事象の理解に役立つ他のいかなる診断情報も含まれている。進行中の深刻な有害事象に関する重要な新しい情報は速やかに試験依頼者に提供されるべきである。
報告された死亡については、IRBへの最初の提出は、IRB理事または準理事に連絡することによって行うことができる。最初の提出の追跡調査として、AE/予期せぬ問題フォームが必要である。
臨床薬物治験については、以下の事象もIRBに報告可能である:
・詳細な分析がなくても、薬物曝露がない場合にはまれである、予期せぬ深刻な有害事象(無顆粒球症、肝壊死、Stevens−Johnson症候群など)を表す任意の有害な経験。
・治験責任医師のパンフレット、プロトコール、もしくはインフォームドコンセントフォームを治験依頼者に修正させる、またはIRBによる他の行動を促してヒト対象の保護を保証するような任意の有害事象
・重篤度または頻度の観点から、研究の危険性または潜在的な利益への変化を示す情報。例えば、
− 中間分析が、最初に予想されるよりも参加者が治療に対する応答の割合が低いことを示す。
− 安全性モニタリングが、特定の副作用が最初に予想されたよりも深刻であるか、またはより頻繁であることを示す。
− あなたの研究試験の治療群が治療的価値がないことを示す論文が別の研究から発表される。
・FDAの安全表示の変更、または研究プロトコールで使用されている薬物、装置、または生物製剤の販売からの撤退。
・機密性の侵害。
・研究参加者への明白な即時の危険性を排除するために、事前のIRBレビューなしに採用されたプロトコールへの変更。
・研究が以前にサブパートCの下で承認されておらず、治験責任医師が研究に留まることが対象の最善の利益であると信じるときの参加者の収容。
・苦情が予期しない危険性を示しているか、または苦情が研究チームによって解決できないときの参加者の苦情。
・治験責任医師の意見では、1人以上の参加者を危険にさらしている、または対象の権利または厚生に影響を及ぼすプロトコール違反(IRB承認プロトコールからの偶発的または意図的でない逸脱を意味する)。
このプロトコールがFDA INDの下で実施されている場合、ある特定の有害事象または予期せぬ問題をFDAに報告することは治験規制依頼者、すなわちIND保有者の責任である。
・7暦日以内に
以下のいずれかの試験事象
− 治験薬の使用に関連する
− 予期しない
− 致命的または命にかかわる、ならびに
・15暦日以内に
以下のいずれかの試験事象は、
− 治験薬の使用に関連する
− 予期せぬもの、および
− 深刻であるが、致命的もしくは命にかかわるものでない −または−
− 当初報告可能とはみなされなかったが、後に報告の基準に適合することが判明した以前の有害事象(事象が報告可能とみなされてから15暦日以内に報告)。
実験動物での試験から以下のことを示唆する何らかの知見があった場合:
− 変異原性、催奇形性、または発がん性の報告を含む、ヒト対象に対する重大な危険性。
治験依頼者はまた、同様の有害事象に関する以前の全ての報告をIND安全性報告書で特定し、以前の報告に照らして現在の事象の重要性を分析することも求められている。
有害事象はFDA Form 3500Aまたは叙述形式で提出することができる。叙述形式で提供された場合、提供すべき最小の情報は上記の通りである。
参加した全ての治験責任医師に、IND安全性報告書に、深刻かつ予想外の薬物の使用に関連した任意の有害事象、および実験動物での試験からヒト対象への重大な危険性を示唆する知見を通知するのは、試験の責任者である。さらに、治験依頼者はまた、同様の有害事象に関する以前の全ての報告を書面によるIND安全性報告書で特定し、以前の報告に照らして現在の事象の重要性を分析することも求められている。
対象の医学的管理に不可欠である場合、または治験の進行中の実施に影響を与える可能性がある治療に関する重大な安全情報を提供する可能性がある場合(例えば、モニタリング、インフォームドコンセント)、深刻で予期せぬ出来事のために、盲検化を破棄することができる。それが必要であると考えられるそれらのまれな例では、問題となっている患者の治療の割り当てを明らかにするためのステップが整っていなければならない。そのような事象を報告するために、深刻有害事象(SAE)フォームに記入する必要がある。そのためには、治験責任医師は、治療がブレンドされていなかった(unblended)全ての対象について治験依頼者に通知しなければならない。盲検化解除は1日24時間、週7日で実施され、治験依頼者への通知は電話またはファックスで24時間以内に実施され、その後48時間以内に事象の、文書による叙述が続く。
この単群試験では、全ての患者が1回の投与で同じ実験的治療を受けることになり、治療の安全性と有効性が評価される。したがって、安全性の主要評価項目および有効性評価項目が達成され、および/または治療の確認が安全かつ効果的である場合は、治験が終了する状況およびその後に講じられる措置を規定した中止規則によって、この治験の実施を中止することができる。
自己の現場で試験の安全性を監督するのは、主任治験責任医師の責任である。この安全性モニタリングには、上記のように慎重な評価と有害事象の適切な報告、ならびに現場データおよび安全モニタリング計画の構築と実施が含まれる(監査、モニタリング、および検査を参照)。医学的モニタリングは、深刻な有害事象の数と種類の定期的な評価を含む。
スポンサーシップやサポートに関係なく、各治験がデータおよび安全性モニタリングのための適切な計画を含んでいることを確認するために新たな治験を検討することに関して、新しいプロトコールの最初の検討は、治験審査委員会(IRB)の役割である。データおよび安全監視委員会(DSMB)は、連邦、機関、または業界のサポートに関係なく、臨床施設の治験責任医師によって作成された全ての治験責任医師主導型試験(IIT)のモニタリングを担当する。これには、単一施設IIT、ならびに主任治験責任医師によるデータ管理および施設調整を伴う臨床施設研究者により協調される多施設IITが含まれ、施設で実施される臨床治験の全てのフェーズが含まれる。臨床施設のDSMBのメンバーは、臨床医、生統計学者、生命倫理学者、そして研究科学者である。適切な場合には、治験のために外部/独立のDSMB(例えば、高リスク、多施設)の使用が推奨されるであろう。
1) 見越および見越保持率
2) 有害事象(AE)および深刻有害事象(SAE)の頻度と重篤度。
3) 必要に応じて応答率。
4) 治験に関連する新しい情報、すなわち、公表されている科学的報告書、または対象の安全性または倫理的懸念に影響を与える可能性がある他の進展。
5) 試験の継続に影響を与える可能性のある、試験の予想されるリスク/ベネフィット比に対する任意の変更。
6) プロトコールの逸脱と違反。
7) 研究者または研究スタッフのいずれかによる深刻な誤りまたは潜在的な不正行為、すなわち機密性の侵害、研究の不正行為に関する事項。
8) 対象の不満。
9) 利益相反。
DSMBによる治験のレビューのタイムラインは、IRBの承認を得て試験の最初に決定される。プロトコールに要求されるDSMBレビューの頻度(すなわち、6ヶ月、年1回)は、PRMS管理者によって記録され、予定されたDSMB会議の前に適切なDSMB提出書類が研究チームから要求されるように追跡される。主任治験責任医師(PI)と臨床研究コーディネーター(CRC)はDSMBに必要な書類を提出するためのフォームを提供される。
機密性
試験対象に関する情報は機密保持され、1996年の健康保険の携帯性と説明責任に関する法律(HIPAA)の要件に従って管理される。これらの規制では、次の事項を対象に通知する署名済みの対象の承認が必要である:
・誰がその情報にアクセスできるのか、そしてその理由は何か。
・誰がその情報を使用または開示するか。
・PHIの使用に対する承認を取り消すための研究対象の権利。
対象がPHIの収集または使用の承認を取り消した場合、治験責任医師は規則により、対象の承認を取り消す前に収集した全ての情報を依然として使用することができる。PHIを収集または使用する承認を取り消された対象については、彼らの予定された研究期間の終了時に少なくとも生命状態(すなわち対象が生きているということ)を収集する許可を得るように試みるべきである。
ソースデータは全ての情報、臨床所見の元の記録、所見、または治験の再構築および評価に必要な臨床治験における他の活動である。ソースデータはソース文書に含まれている。これらの原文書、データ記録の例には、臨床治験に関与する薬局、研究所、および医学技術部門に保管されている病院記録、臨床チャートおよびオフィスチャート、実験ノート、覚書、対象の日記または評価チェックリスト、薬局調剤記録、自動機器からの記録データ、確認後に正確かつ完全であると証明されたコピーまたは転記、マイクロフィッシュ、写真ネガ、マイクロフィルムまたは磁気媒体、X線、対象ファイルおよび記録が含まれる。
研究症例報告フォーム(CRF)は、研究のための主要なデータ収集手段である。CRFで要求された全てのデータを記録する必要がある。不足しているデータは全て説明する必要がある。手順が実行されなかった、または質問されなかったためにCRFのスペースが空白のままになっている場合は、「N/D」と記入する。項目が個別のケースに該当し得ない場合は、「N/A」と記入する。全ての記入項目は黒インクで読みやすく印刷されるべきである。任意の記入エラーがあった場合は、そのようなエラーを訂正するために、誤った記入上に直線を1本引き、その上に正しいデータを入力する。そのような変更は全てイニシャルと日付を記入する必要がある。エラーを消したり白くしたりしてはならない。判読不能または不明確な記入項目を明確にするために、項目の上に明確化したものを印刷してから、イニシャルと日付を記入する。
自国でのマーケティングアプリケーションの最後の承認から少なくとも2年間、自国で保留中のまたは熟考されたマーケティングアプリケーションが存在しなくなるまで、または調査の生成物の臨床開発の正式な中止から少なくとも2年間が経過するまで、研究必須文書を保持するのは治験責任医師の責任である。これらの文書は、治験依頼者との合意により要求された場合には、より長期間保存されるべきである。そのような場合、いつこれらの文書を保存する必要がなくなったのかについて治験責任医師/機関に通知することは治験依頼者の責任である。
試験モニタリング計画
この試験はモニタリング計画に従ってモニタリングされるであろう。
治験責任医師は、そのようなモニタリング活動に十分な時間を割り当てる。治験責任医師はまた、モニターまたは他のコンプライアンスまたは品質保証レビューアのために、上記の全ての試験関連文書および試験関連施設(例えば薬局、診断検査室など)へのアクセス、ならびにモニタリング来院を実施するための十分なスペースを確保する。
最終来院は、最後の対象の症例報告フォームが完成し、試験がIRB/IECを見直して終了し、全ての規制問題が対処された後に行われる。この来院では、以下の問題に対処する予定である:全てのCRFが完成し適切に提出されていること、モニタリング患者ログのコピー(が入手され、試験記録の維持および保持。
要約すると、モニターは試験の成功した実施において重要な役割を果たすであろう。モニターと現場スタッフとの関係は、モニターとのオープンで効果的なコミュニケーションによって強化され、参加者の権利と安全、ならびにデータ品質と規制当局の全ての適用可能な規制への準拠を確保するためのトレーニングとサポートを提供する。
治験責任医師は、IRB、治験依頼者、政府規制機関、ならびに臨床施設のコンプライアンスおよび品質保証グループによる、試験に関連した全ての文書(例えば、ソース文書、規制文書、データ収集機器、試験データなど)の、試験に関連するモニタリング、監査、および検査を許可する。治験責任医師は、該当する治験関連施設(例えば薬局、診断検査室など)の検査能力を確保するであろう。
この試験への治験責任医師としての参加は、政府の規制当局および該当する大学のコンプライアンスおよび品質保証局による検査の可能性の受け入れを意味する。
本試験は、Good Clinical Practiceの米国および国際基準(FDA Title 21 part 312および調和ガイドラインに関する国際会議)、適用される政府規制ならびに機関による研究方針および手順に従って実施されるものとする。
このプロトコールおよびいかなる修正も、試験実施の正式な承認のために、現地の法定時効に同意して、適切に構成された独立した倫理委員会(EC)または治験審査委員会(IRB)に提出される。試験の実施に関するEC/IRBの決定は、治験責任医師に対して書面で行われ、この決定のコピーは本試験の開始前に治験依頼者に提供される。治験責任医師は、治験依頼者にEC/IRBメンバーとその関連会社のリストを提供するべきである。
この研究の全ての対象には、この研究を説明し、対象がこの研究への参加について十分な情報に基づいて決定を下すのに十分な情報を提供する同意書が提供される。
Claims (23)
- リンパ球の自己反応性を特徴とする疾患を治療する方法であって、順番に、
(1)リンパ球の自己反応性を特徴とする前記疾患に罹患している対象から単核細胞を含有する全血試料を滅菌条件下で取得することと;
(2)(1)の全血試料を処理施設に搬送することと;
(3)前記全血試料から単核細胞(MNC)を滅菌的に精製して単核細胞調製物を形成することと;
(4)前記単核細胞調製物を、接着性臍帯血幹細胞(UC−SC)の生存可能な集団を含むバイオリアクター装置に導入することであって、前記接着性UC−SCが少なくとも80%コンフルエントであることと;
(5)前記単核細胞調製物中の前記単核細胞とCB−SCが、少なくとも0.1時間、少なくとも0.2時間、少なくとも0.3時間、少なくとも0.4時間、少なくとも0.5時間、少なくとも0.6時間、少なくとも0.7時間、少なくとも0.8時間、少なくとも0.9時間、少なくとも1.0時間、少なくとも1.5時間、少なくとも2時間、少なくとも2.5時間、少なくとも3時間、少なくとも3.5時間、少なくとも4時間、少なくとも4.5時間、少なくとも5時間、少なくとも5.5時間、少なくとも6時間、少なくとも6.5時間、少なくとも7時間、少なくとも7.5時間、または少なくとも8時間、滅菌条件下で相互作用することができるように前記単核細胞調製物をCB−SCと共培養して、教育された単核細胞生成物を形成することと;
(6)前記教育された単核細胞生成物を前記バイオリアクター装置から滅菌条件下で採取することと;
(7)少なくとも104、少なくとも105、少なくとも106、少なくとも107、少なくとも108、少なくとも109、または、少なくとも1010個の単核細胞を有する、前記教育された単核細胞生成物の純度、滅菌性、およびパーセント生存率を確認することと;
(8)前記教育された単核細胞生成物を前記対象への血管内注入のための臨床施設に搬送することと;
(9)治療有効量の前記教育された単核細胞生成物を前記対象に血管内注入すること;及び
(10)対象の生涯にわたって必要に応じて複数の注入日で、ステップ(1)から(9)を順番に繰り返すこと
を含み、
前記治療有効量の前記教育された単核細胞生成物は、前記対象のT細胞区画における自己反応性を調節するのに有効であり得、かつリンパ球の自己反応性を特徴とする前記疾患の症状を軽減するのに有効であり得る、方法。 - 前記対象が白人民族である、請求項1に記載の方法。
- リンパ球の自己反応性を特徴とする前記疾患が自己免疫疾患である、請求項1に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が糖尿病である、請求項3に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が1型糖尿病である、請求項3に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が2型糖尿病である、請求項3に記載の方法。
- 臍帯血単核幹細胞が単離された単核細胞と同種異系である、請求項1に記載の方法。
- (a)健康なドナーから得られた新鮮な臍帯血ユニットを取得することと;
(b)密度勾配遠心分離により臍帯血から単核細胞画分を単離することと;
(c)赤血球を除去することと;
(d)UC単核細胞を生理緩衝食塩水で洗浄することと;
(e)バイオリアクター内で無血清培地中に少なくとも1×106細胞の播種密度で前記UC単核細胞を播種することと;
(f)前記UC単核細胞を無血清培地で培養し、2〜3日ごとに半分の培地又は前記培地を交換して非接着性細胞を除去し、少なくとも10日間、少なくとも80%コンフルエントまで増殖させることと;
(g)(f)におけるコンフルエントな接着性UC−SCの試料の滅菌性および生存性を確認することと
を順番に含むプロセスによって、UC−SCを含む生物医学装置を調製することをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 治療量の教育された単核細胞生成物を含む医薬であって、前記教育された単核細胞生成物が、
(1)リンパ球の自己反応性を特徴とする疾患に罹患している対象から単核細胞を含有する全血試料を滅菌条件下で取得することと;
(2)(1)の全血試料を処理施設に搬送することと;
(3)前記全血試料から単核細胞(MNC)を滅菌的に精製して単核細胞調製物を形成することと;
(4)前記単核細胞調製物を接着性臍帯血幹細胞(UC−SC)の生存可能な集団を含むバイオリアクター装置に導入することであって、前記接着性UC−SCが少なくとも80%コンフルエントであることと;
(5)前記単核細胞調製物中の前記単核細胞とCB−SCが、少なくとも0.1時間、少なくとも0.2時間、少なくとも0.3時間、少なくとも0.4時間、少なくとも0.5時間、少なくとも0.6時間、少なくとも0.7時間、少なくとも0.8時間、少なくとも0.9時間、少なくとも1.0時間、少なくとも1.5時間、少なくとも2時間、少なくとも2.5時間、少なくとも3時間、少なくとも3.5時間、少なくとも4時間、少なくとも4.5時間、少なくとも5時間、少なくとも5.5時間、少なくとも6時間、少なくとも6.5時間、少なくとも7時間、少なくとも7.5時間、または少なくとも8時間、滅菌条件下で相互作用することができるように前記単核細胞調製物をCB−SCと共培養して、前記教育された単核細胞生成物を形成することと
を含むプロセスによって産生され、
治療有効量の前記教育された単核細胞生成物は、前記対象のT細胞区画における自己反応性を調節するのに有効であり、かつリンパ球の自己反応性を特徴とする前記疾患の症状を軽減するのに有効であり、
前記教育された単核細胞生成物が、
(i)少なくとも1×108、少なくとも1×109、または少なくとも1×1010個の単核細胞と;
(ii)TEM CD4+、TEM CD8+、TCM CD4+CD45RA-CCR7+、TCM CD8+CCR7+、TCM CD45RO+CCR7+、TEM CD45RO+CCR7-、TCM CD4+、TCM CD8+、ナイーブCD4+CCR7+、ナイーブCD8+CCR7+、ナイーブCD4+CD45RA+CCR7+、TEM CCR7+CD4+、TEM CCR7+CD8+、TEM CD45RO+CD62L-、TEM CD8+CCR7+、CD4+HLA-DR+、およびCD8+HLA-DR+細胞からなる群から選択されるT細胞の調節された集団と
を含む、医薬。 - 前記教育された単核細胞生成物が、未処理の対照と比較して、TEM CD4+細胞の低減した亜集団およびTEM CD8+細胞の亜集団を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記教育された単核細胞生成物が、未処理の対照と比較して、TCM CD4+CD45RA-CCR7+細胞の増加した亜集団およびTCM CD8+CCR7+細胞の増加した亜集団を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記教育された単核細胞生成物が、未処理の対照と比較して、TCM CD45RO+CCR7+細胞の増加した亜集団を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記教育された単核細胞生成物が、未処理の対照と比較して、TEM CD45RO+CCR7-細胞の低減した亜集団を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記教育された単核細胞生成物が、未処理の対照と比較して、増加したTCM CD4+細胞の亜集団およびTCM CD8+細胞の亜集団を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記教育された単核細胞生成物が、未処理の対照と比較して、増加したナイーブCD4+CCR7+T細胞の亜集団およびナイーブCD8+CCR7+T細胞の亜集団を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記教育された単核細胞生成物が、未処理の対照と比較して、ナイーブCD4+CD45RA+CCR7+T細胞の増加した亜集団を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記教育された単核細胞生成物が、未処理の対照と比較して、低減したTEM CD4+細胞の亜集団およびTEM CD8+細胞の亜集団を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記教育された単核細胞生成物が、未処理の対照と比較して、増加したTEM CCR7+CD4+細胞の亜集団およびTEM CCR7+CD8+細胞の亜集団を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記教育された単核細胞生成物が、未処理の対照と比較して、低減したCD4+HLA-DR+T細胞の亜集団およびCD8+HLA-DR+T細胞の亜集団を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記教育された単核細胞生成物が、未処理の対照と比較して、TEM CD45RO+CD62L-細胞の増加した亜集団を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- リンパ球の自己反応性を特徴とする前記疾患が1型糖尿病であり、かつ前記対象のT細胞区画において調節された自己反応性が、β細胞機能の改善を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- β細胞機能の前記改善が、血清C−ペプチドレベルの増加を含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- インスリン、インスリン類似体、ビグアニド、チアゾリジンジオン、分泌促進薬、スルホニル尿素、非スルホニル尿素分泌促進薬、グリニド、メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)模倣体、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)アゴニスト、アミリン類似体、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、インクレチン模倣体、胃抑制ペプチド類似体、アミリン類似体、グリコ尿、フィナステリド、デュタステリド、ミノキシジル、ケトコナゾール、スピロノラクトン、フルタミド、シクロスポリン、クロベタゾール、抗CD3抗体、インスリン受容体の小分子活性化剤、フルオシノニド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
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