JP2019530672A - 第viia因子グリコフォーム - Google Patents
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Abstract
Description
本開示はバイオテクノロジーの分野におけるものであり、ヒト凝固タンパク質第VII因子に関する。より詳細には、本開示は、哺乳動物の体内からの高いクリアランスを示す第VII因子および第VIIa因子グリコフォームに関する。
本開示は、グリカンを含むN結合グリコシル化パターンを有する第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質に関するものであり、ここで、該グリコシル化パターンは、
(1)末端N−アセチルノイラミン酸を有するグリカンを実質的に含まず、
(2)式I:(GlcNAc)4(Man)3(Gal)2(Fuc)のグリカンである実質的なグリカンを含み、
(3)式II:(GlcNAc)5(Man)3(Gal)(Fuc)のグリカンおよび式III:(GlcNAc)6(Man)3(Fuc)のグリカンからなる群から選択される微量以下の1以上のグリカンを含む。
特定のN−結合グリコシル化パターンを有する第VII因子および第VIIa因子糖タンパク質、それらの製造方法および使用方法、それらを含む医薬組成物、血液凝固が望まれる障害の治療方法、ならびにそれらを産生する細胞株が本明細書に記載されている。第VII因子および第VIIa因子糖タンパク質は、野生型ヒト第VII因子と比較して減少したシアル酸含量および迅速なクリアランスを示す。
特に示されていない限り、本明細書中で用いる全ての科学技術用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。一般に、本明細書中で用いる命名法ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学および核酸化学およびハイブリダイゼーションにおける実験手法は、当技術分野でよく知られており一般に用いられているものである。核酸およびペプチドの合成のための標準的な技術が用いられる。本明細書中で用いる命名法ならびに後記の分析化学および有機合成における実験手法は、当技術分野でよく知られており一般に用いられているものである。化学合成および化学分析には標準的な技術またはその変法が用いられる。遺伝子工学のために用いられる手法はよく知られており、例えば、Sambrookら,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,N.Y.において見出されうる。本明細書中に開示されている全ての米国特許および米国特許出願の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
1つの実施形態においては、第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質は、1つまたは2つ、好ましくは2つのN−結合グリカンを含み、野生型ヒト第VII因子または第VIIa因子と比較して低減したシアリル化により特徴づけられるグリコシル化パターンを有する。好ましくは、糖タンパク質におけるN−結合グリカン1モル当たりの結合シアル酸のモル数は0.05未満、0.1未満、1.0未満、2.0未満、3.0未満、4.0未満、5.0未満または6.0未満であり、あるいは、N−結合グリカン1モル当たりの結合シアル酸のモルの比は、(1)0〜8、(2)0〜7、(3)0〜6、(4)0〜5、(5)0〜4、(6)0〜3、(7)0〜2、(8)0〜1、および(9)0〜0.5、または1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜8、2〜7、2〜6、2〜5、2〜4、2〜3、3〜8、3〜7、3〜6、3〜5、3〜4、4〜8、4〜7、4〜6、4〜5、および0.1〜1の比からなる群から選択される範囲内である。この比は、糖タンパク質上のグリカンの数に対する、糖タンパク質に結合したシアル酸のモル数の測定値である。最も好ましくは、糖タンパク質は、1つまたは2つのN−結合グリカンと、これらのグリカンに共有結合している微量以下のシアル酸とを有する。更に好ましくは、糖タンパク質は、末端N−アセチルノイラミン酸を有するグリカンを実質的に有さず、2つのN−結合グリカンを有する。グリカンの数は、糖タンパク質におけるN−結合グリカンに結合した糖部分の数を意味し、ここで、1つのN結合型グリコシル化部位は、この比の目的で本明細書で定められる場合には、ただ1つのグリカンを支持しうる。
(1)末端N−アセチルノイラミン酸を有するグリカンを実質的に含まず、
(2)以下の式Ia
(1)末端N−アセチルノイラミン酸を有するグリカンを実質的に含まず、
(2)式Ia:
SAFC(Sigma−Aldrich)から入手したチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞系をトランスフェクションのための親細胞系として使用した。このCHO−K1細胞系の凍結保存細胞バンクをCD−Fusion培地内で調製し、無菌性、マイコプラズマおよび非内在性ウイルス(外来性ウイルスおよび微小マウスウイルス)を試験した後、それを細胞系構築に使用した。
Claims (14)
- グリカンを含むN−結合グリコシル化パターンを有する第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質であって、ここで、該グリコシル化パターンが、
(1)末端N−アセチルノイラミン酸を有するグリカンを実質的に含まず、
(2)式I:(GlcNAc)4(Man)3(Gal)2(Fuc)のグリカンである実質的なグリカンを含み、
(3)式II:(GlcNAc)5(Man)3(Gal)(Fuc)のグリカンおよび式III:(GlcNAc)6(Man)3(Fuc)のグリカンからなる群から選択される微量以下の1以上のグリカンを含む、第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質。 - 該グリコシル化パターンが、
(1)式IV:(GlcNAc)5(Man)3(Gal)3(Fuc)のグリカンおよび/または
(2)式V:(GlcNAc)6(Gal)4(Man)3(Fuc)のグリカン
を更に含む、請求項1記載の第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質。 - 該グリコシル化パターンが、微量以下の式IIのグリカンを有する、請求項1または2記載の第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質。
- 該グリコシル化パターンが、微量以下の式IIIのグリカンを有する、請求項1または2記載の第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質。
- 該糖タンパク質が、配列番号2と比較して3つ以下の突然変異を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか1項記載の第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質。
- 該糖タンパク質が第VIIa因子糖タンパク質であり、重鎖を含み、ここで、該重鎖が、グリカンを含むN−結合グリコシル化パターンを有し、更に、該グリコシル化パターンが、
(1)末端N−アセチルノイラミン酸を有するグリカンを実質的に含まず、
(2)式I:(GlcNAc)4(Man)3(Gal)2(Fuc)のグリカンである実質的なグリカンを含み、
(3)式II:(GlcNAc)5(Man)3(Gal)(Fuc)のグリカンおよび式III:(GlcNAc)6(Man)3(Fuc)のグリカンからなる群から選択される微量以下の1以上のグリカンを含む、請求項1記載の第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質。 - 該グリコシル化パターンが、微量以下の式IIのグリカンを有する、請求項6記載の第VIIa因子糖タンパク質。
- 該グリコシル化パターンが、微量以下の式IIIのグリカンを有する、請求項5または6記載の第VIIa因子糖タンパク質。
- 該糖タンパク質が、配列番号2と比較して3つ以下の突然変異を有するアミノ酸配列を含む、請求項5〜8のいずれか1項記載の第VIIa因子糖タンパク質。
- シアリダーゼを発現するように組換え的に操作されたCHO K−1宿主細胞において、第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質のアミノ酸配列をコードする組換え核酸を発現させ、
それにより産生された第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質を単離することを含む、請求項2〜9のいずれか1項記載の第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質の製造方法。 - シアリダーゼが配列番号5のアミノ酸配列を含む、請求項10記載の製造方法。
- 血餅形成が望ましい疾患または障害を有する哺乳動物の治療方法であって、該方法が、それを要する哺乳動物に、請求項1〜9のいずれか1項記載の第VII因子糖タンパク質の有効量を投与することを含み、ここで、該疾患または障害が、出血、胃腸管出血、無制御出血、移植または切除または手術を受けている哺乳動物における出血、静脈瘤出血、血小板減少症、血友病、頭蓋内出血、大動脈瘤および抗凝固薬の過剰投与からなる群から選択される、治療方法。
- 該疾患または障害が、分娩後出血である出血である、請求項12記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の第VII因子または第VIIa因子糖タンパク質と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
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