JP2019528275A - 可逆性btk阻害剤としてのオキソ−イミダゾピリジン及びその使用 - Google Patents
可逆性btk阻害剤としてのオキソ−イミダゾピリジン及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019528275A JP2019528275A JP2019508882A JP2019508882A JP2019528275A JP 2019528275 A JP2019528275 A JP 2019528275A JP 2019508882 A JP2019508882 A JP 2019508882A JP 2019508882 A JP2019508882 A JP 2019508882A JP 2019528275 A JP2019528275 A JP 2019528275A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- ring
- compound
- disease
- btk
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- VTRKSTLNBHLAND-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1n[o]c(C(NC(CCC2)c(cc3)c2cc3-c(ccnc2N3)c2NC3=O)=O)n1 Chemical compound CC(C)(C)c1n[o]c(C(NC(CCC2)c(cc3)c2cc3-c(ccnc2N3)c2NC3=O)=O)n1 VTRKSTLNBHLAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGKEOITCLMQE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1n[o]c(C(NCc(c(C2CC2)c2)ccc2-c2ccnc(N3)c2NC3=O)=O)n1 Chemical compound CC(C)(C)c1n[o]c(C(NCc(c(C2CC2)c2)ccc2-c2ccnc(N3)c2NC3=O)=O)n1 CQPGKEOITCLMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Description
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤として有用である2-オキソイミダゾピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物及び該組成物の種々の障害の治療における使用方法を提供する。
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する(T. Hunter, Cell 1987 50:823-829)。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫及び炎症性疾患を含む種々のヒト疾患に関与している。プロテインキナーゼは細胞シグナル伝達の重要な調節因子に含まれるので、小分子キナーゼ阻害剤で細胞機能を調節するターゲットを提供し、このようにして、良好な薬物ターゲットを作る。キナーゼ媒介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的及び効果的な阻害剤は、細胞シグナル伝達過程の調査及び治療目的の他の細胞ターゲットの特定にも有用である。
今回、本発明の化合物及びその医薬上許容される組成物はBTKの阻害剤として有効であることを発見した。このような化合物は一般式I:
1.本発明の化合物の概説
特定の態様において、本発明はBTKの阻害剤を提供する。幾つかの実施形態では、そのような化合物は本明細書に記載される式の化合物、又はその医薬上許容される塩を包含し、ここで、各変項は本明細書中に規定されそして記載されている。
本発明の化合物は上記一般に記載した化合物を包含し、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、特段の指示がないかぎり、以下の定義は適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は元素の周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。
-F、-Cl、-Br、-I、重水素、
-OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2、-CN、CF3、N3,
-NH2、保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボサイクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロサイクリル、
-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボサイクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロサイクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボサイクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロサイクリル、-OCONH2, -OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボサイクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロサイクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボサイクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロサイクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボサイクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロサイクリル、-NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボサイクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロサイクリル、NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボサイクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボサイクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボサイクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロサイクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボサイクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロサイクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボサイクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロサイクリル-SO2NH2, -SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボサイクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロサイクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボサイクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロサイクリル、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、
-モノ-、ジ-又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH, -S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボサイクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロサイクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。
1つの態様によると、本発明は式I:
環Aは5〜6員アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜12員二環式環であり、
R1は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよい3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、又は、ハロであり、あるいは、環Aが9〜12員二環式環である場合にはR1は存在せず、
R2は(C(R5)(R5))mOR4, (C(R5)(R5))mN(R4)COR, (C(R5)(R5))mN(R4)C(O)NR2又は(C(R5)(R5))mN(R4)(R4)であり、又は、R2は単環、二環もしくは三環縮合複素環式環であり、
各R3は独立して、-R、ハロゲン、-OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2であり、
各Rは独立して、水素、C1-6脂肪族、C5-10アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
同一の原子上にある2つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C5-10アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、10〜15員縮合アリール環、6〜15員飽和もしくは部分不飽和縮合炭素環式環、10〜15員縮合ヘテロアリール環、又は、6〜15員飽和もしくは部分不飽和縮合複素環式環を形成し、その各々は場合により置換されていてよく、
各mは独立して、0, 1, 2又は3であり、そして
nは0, 1又は2である)の化合物、又は、その互変異性体、又は、その医薬上許容される塩を提供する。
医薬上許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその医薬上許容される誘導体及び医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、BTK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、BTK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するように製剤される。
特定の実施形態において、本発明は、患者又は生物学的サンプルにおいてBTK又はその変異体を阻害する方法であって、本発明に係る化合物を前記患者に投与し又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。
アルキル化剤: 例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834;
白金化合物: 例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチウン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
DNA変性剤: 例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1,3;
トポイソメラーゼ阻害剤:例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン(belotecan)、酢酸エリプチニウム(elliptinium)、ボレロキシン(voreloxin);
微小管変性剤:例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、フォスブレタブリン(fosbretabulin)、テセタキセル(tesetaxel);
代謝拮抗剤:例えば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサレート(pralatrexate)、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール(tegafur)2,3、トリメトレキセート(trimetrexate);
抗ガン性抗生物質:例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
ホルモン/アンタゴニスト:例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスシルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1,3;
アロマターゼ阻害剤:例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、フォルメスタン;
小分子キナーゼ阻害剤:例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、チピファルニブ、チバンチニブ(tivantinib)、チボザニブ(tivozanib)、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS-マレート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ(cobimetinib)1,3、イデラリシブ(idelalisib)1,3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL-6474;
光増感剤:例えば、メトキサレン3、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、(talaporfin)、テモポルフィン(temoporfin);
抗体:例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ(besilesomab)、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ(pertuzumab)2,3、カツマキソマブ(catumaxomab)、エロツズマブ(elotuzumab)、エプラツズマブ、ファルレツズマブ(farletuzumab)、モガムリズマブ、ネシツムマブ(necitumumab)、ニモツズマブ、オビヌツマブ(obinutuzumab)、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ(rilotumumab)、シルツキシマブ(siltuximab)、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1,2,3、オナルツズマブ(onartuzumab)1,3、ラコツモバブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1,3、 EMD-5257974、ニボルマブ(nivolumab)1,3;
サイトカイン:例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα2、インターフェロンα2a3、インターフェロンα2b2,3、セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンβ-1a4;
薬剤コンジュゲート:例えば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト、シントレデキンベスドトクス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス(naptumomab estafenatox)、オポルツズマブモナトクス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ(arcitumomab)1,3、ビンタフォリデ(vintafolide)1,3;
ワクチン:例えば、シプロイセル(sipuleucel)3、ビテスペン(vitespen)3、エメプピムト(emepepimut)-S3、オンコ(onco)VAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、トロ(tro)Vax4、MGN-16014、MGN-17034;及び
その他:アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン(metirosine)、ミファムルチド(mifamurtide)、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル(sipuleucel)3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット、セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール(etanidazole)、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イクサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール(nimorazole)、パノビノスタット(panobinostat)、ペレチノイン(peretinoin)、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドマイド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス(ridaforolimus)、タキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット(tosedostat)、トラベデルセン(trabedersen)、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニル(picibanil)4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシンヒドロクロリド(retaspimycin hydrochloride)1,3、トレバナニブ(trebananib)2,3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN-17034。
(1Prop. INN(提案されている国際一般名);2Rec. INN(推奨される国際一般名); 3 USAN(米国仮名称);4INNなし)。
下記の実施例に記載されるとおり、特定の例示の実施形態において、化合物は以下の一般手順に従って調製される。一般方法は本発明の特定の化合物の合成を例示しているが、下記の一般方法及び当業者に知られている他の方法は本明細書中に記載のとおりのすべての化合物及びこれらの化合物の各々のサブクラス及び化学種に対して適用されうることは理解されるであろう。
使用した溶媒はすべて市販されており、さらに精製することなく使用した。特に断らない限り、反応は典型的には無水溶媒を用いて窒素の不活性雰囲気下で行った。
例1
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸2-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジルアミド (2)
マイクロ波チューブに、4-ブロモ-ピリジン-2,3-ジアミン(100.00 mg; 0.53 mmol; 1.00 eq.)、[4-[[(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボニル)アミノ]メチル]-3-フルオロ-フェニル]ボロン酸 (204.94 mg; 0.64 mmol; 1.20 eq.)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(43.43 mg; 0.05 mmol; 0.10 eq.)及び炭酸カリウム(294.02 mg; 2.13 mmol; 4.00 eq.)を添加した。チューブをシールし、次いで、真空下に排気し、次いで、N2でバックフィル(3x)した。次いで、THF/水(5: 1, 3mL)を添加した。チューブを再び排気/N2-バックフィル(3x)し、そしてマイクロ波内で120℃にて1時間照射した。反応物をセライトを通してろ過し、そして層を分離させた。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を濃縮し、そして10 gのシリカ上で酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-tert-ブチル-N-{[4-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)-2-フルオロフェニル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド (204 mg; 69%)を提供した。MS: m/z = 385 [M+H]+。
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸4-(2,3-ジアミノ-ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-ベンジルアミド (0.52 mmol; 1.00 eq.; 200.00 mg)をジ-イミダゾール-1-イル-メタノン(0.53 mmol; 1.01 eq.; 85.21 mg)とCH3CN (5.00 ml)中で混合した。次いで、混合物を60℃に一晩、シールされたマイクロ波チューブ内で加熱した。白色沈殿物が生成した。次いで、反応物を90℃で約5時間加熱した。50 mg CDIを添加し、そして一晩加熱を継続した。反応物を室温に冷却した。固形分をろ過により除去し、そして各回3 mLのCH3CNで3回洗浄した。次いで、固形分をポンプ上で乾燥し、題記化合物を白色固形分として提供した(65.00 mg; 30%)。MS: m/z = 411 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.46 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.29 (m, 3H), 7.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
例2.
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸2-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジルアミド (7)
2,3-ジアミノ-4-クロロピリジン (6.97 mmol; 1000.00 mg)を1,1'-カルボニルジイミダゾール(7.03 mmol; 1140.00 mg)とTHF (370.29 mmol; 30.00 ml)中で混合した。次いで、混合物を60℃に一晩、シールされたチューブ中で加熱した。白色沈殿物が生成した。反応物を室温に冷却した。固形分をろ過により除去し、そして5 mLのTHFで洗浄した。次いで、固形分をポンプ上で乾燥し、7-クロロ-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(1007.2 mg; 84%)を提供した。 MS: m/z = 170 [M+H]+。
5 mLマイクロ波バイアルに、4-(アミノメチル)-3-フルオロフェニルボロン酸、hcl (0.00 mol; 1.20 eq.; 363.43 mg)、Pd(dppf)*DCM (0.00 mol; 0.10 eq.; 120.40 mg)及び炭酸カリウム(0.00 mol; 3.00 eq.; 611.26 mg)を提供した。バイアルをシールし、そして排気/窒素でのバックフィルを3回行った。次いで、ジオキサン (5.00 ml)及び水(0.50 ml)を添加した。バイアルの排気/窒素によるバックフィルを3回行った。反応物を140℃にてマイクロ波中で2時間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、そして4 mlのDMSOで希釈した。反応混合物をろ過し、分取HPLCにより、0.1% NH4OHで変性した移動相で、5〜40% CH3CN/水の勾配液を用いて精製し、7-(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(117.00 mg; 30%)を提供した。MS: m/z = 259 [M+H]+。
7-(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(0.10 mmol; 1.00 eq.; 26.10 mg)を5-tert-ブチル-[l,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸 (0.11 mmol; 1.10 eq.; 18.92 mg)とDIPEA (0.30 mmol; 3.00 eq.; 39.19 mg; 0.05 ml)のDCM (46.80 mmol; 463.09 eq.; 3975.00 mg; 3.00 ml)中の溶液中で混合した。DMF中のプロピルホスホン酸無水物溶液(T3P) 50% (0.30 mmol; 3.00 eq.; 192.95 mg; 0.18 ml)を、次いで、添加し、そして反応物を室温にて1時間撹拌した。撹拌を停止し、そして溶液を一晩放置した。次いで、すべての溶媒を除去し、そして残留物を5 mLのDMSO中に溶解し、そして分取逆相クロマトグラフィーで5〜40% CH3CN/H2O (0.1% 水酸化アンモニウム)の勾配液を用いて精製し、5-tert-ブチル-[l,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸2-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジルアミド (7.8 mg; 8%)を提供した。MS: m/z = 411 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸2-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジルアミド (3)
N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジル]-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ベンズアミド(9)
2-tert-ブチル-チアゾール-4-カルボン酸2-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジルアミド (6)
6-tert-ブチル-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジル]-ニコチンアミド(8)
例7.
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸 [2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-アミド(11)
2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5h-ベンゾ[7]アヌレン-5-アミンヒドロクロリド(18.08 mmol; 1.00 eq.; 5.00 g)をDCM (100.00 ml)中に溶解した。撹拌されている溶液にtert-ブトキシカルボニル tert-ブチルカーボネート(19.88 mmol; 1.10 eq.; 4.34 g) を添加し、次いで、TEA (54.23 mmol; 3.00 eq.; 5487.64 mg; 7.56 ml)を添加した。次いで、混合物を窒素下にて室温で1時間撹拌した。次いで、反応物を分液漏斗に添加し、水(lOOmL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして無色オイルに濃縮した。オイルをヘキサン(25mL)中に懸濁させ、超音波処理により急速に固形分になった。白色懸濁液をろ過し、そして固形分をヘキサンで洗浄し、白色固形分を提供し、それを高真空下に一晩乾燥し、5.4 gの第一の収穫物の題記化合物を提供した。ろ液を濃縮して白色固形分とし、それをヘキサン中で研和し、ろ過しそして高真空下に一晩乾燥し、560 mgの第二の収穫物の所望の生成物を提供した。両方の収穫物を合わせて、(2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.96 g; 97%)を提供した。 MS: m/z = 341 [M+H]+。
(2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(17.34 mmol; 1.00 eq.; 5.90 g)をビス(ピノコロト)ジボロラン99% (26.01 mmol; 1.50 eq.; 6.60 g)、酢酸カリウム(52.02 mmol; 3.00 eq.; 5.11g)及びシクロペンチル(ジフェニル)ホスファン、ジクロロメタン、ジクロロパラジウムと混合した。フラスコをシールし、次いで、真空下に排気し、次いで、窒素でバックフィルした。このプロセスを3回繰り返した。[1,4]ジオキサン (10.00 V; 59.00 ml)を添加し、そしてフラスコを真空下に排気し、次いで、窒素でバックフィルした。このプロセスを再び3回繰り返した。反応混合物を70℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(200 mL)で希釈し、そしてセライトパッドを通してろ過した。セライトパッドを酢酸エチル(50 mL)で洗浄し、そしてろ液を飽和炭酸水素塩の溶液(各50 mL)で3回洗浄した。次いで、有機層を濃縮して赤褐色オイルとした。赤褐色オイルをDCM (50 mL) 中に溶解し、そして0〜50% EtOAC/ヘキサンの勾配液を各々用いて2回の10mL注射物中でカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、乾燥まで濃縮して、[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.20 g; 77%)を提供した。MS: m/z = 388 [M+H]+。
[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.96 mmol; 1.00 eq.; 377.00 mg)を、1,4-ジオキサン中4 N 塩酸(30.00 ml)及びメタノール(3.00 ml)の混合物中に溶解した。均一になるまで材料を短く超音波処理し、次いで、室温にて1時間撹拌した。次いで、反応物を乾燥まで濃縮し、そして高真空で一晩乾燥した。7-(5-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(283.00 mg; 100%)を褐色固形分として提供する。m/z = 295 [M+H]+。
7-(5-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(1.28 mmol; 1.00 eq.; 0.38 g)をメタノール(8 mL)に添加し、次いで、メチル3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシレート(3.84 mmol; 3.00 eq.; 0.71 g)及びTEA (12.80 mmol; 10.00 eq.; 1.36 g; 1.87 ml)を添加した。得られた溶液を16時間、50℃にて撹拌した。次いで、反応物を乾燥まで濃縮し、そして5 mLのDMSO中に添加した。生成物を逆相液体クロマトグラフィーにより、10〜95% CH3CN/H2O (0.1%水酸化アンモニウム変性剤)の勾配液を用いて、各5 mLの2つの注射物で生成した。3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸 [2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-アミド(202.00 mg; 35%)をオフホワイト色固形分として提供する。MS: m/z = 447 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.40 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.98(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.41-5.05 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.16 - 1.73 (m, 6H), 1.41 (s, 9H)。
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-アミド(12)及び3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸 [2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-アミド(13)
ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸 [2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-アミド(14)
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸 [6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-アミド(15)
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸5-フルオロ-2-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジルアミド (16)
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸 2-シクロプロピル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジルアミド (17)
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド (18)
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド (19)
3-tert-ブチル-ピロリジン-1-カルボン酸2-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジルアミド(5)
3-tert-ブトキシ-アゼチジン-1-カルボン酸4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド (20)
1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル-3-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジル]-ウレア(4)
例18.
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸3-ヒドロキシメチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-ベンジルアミド (10)
撹拌バーを備えた20 mL反応バイアルに、5-(アミノメチル)-1,3-ジヒドロ-2,1-ベンゾキサボロール-1-オール(200.00 mg; 1.23 mmol; 1.00 eq.)、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸 (261.02 mg; 1.53 mmol; 1.25 eq.)及びpybrop (715.08 mg; 1.53 mmol; 1.25 eq.)を添加した。チューブをシールし、そしてArでフラッシュした。この混合物にDMF (8.00 ml; 103.76 mmol; 84.55 eq.)及びn,n-ジイソプロピルエチルアミン(610.00 μl; 3.68 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、30 mLの水に注ぎ、そしてEtOAc (3x)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。DCM中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(25g 15 uM PF-Sil, 2〜10% MeOH/DCM)により精製し、3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸 (1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イルメチル)-アミド(180.0 mgs; 46%)を提供した。MS: m/z = 317 [M+H]+。
10 mL 反応チューブに、7-クロロ-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(0.20 mmol; 1.00 eq.; 35.00 mg)、3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸 (1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イルメチル)-アミド(0.25 mmol; 1.29 eq.; 80.00 mg)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.02 mmol; 0.10 eq.; 16.01 mg)を添加した。チューブをシールし、そしてArでフラッシュした。反応混合物に、二塩基性リン酸カリウム(0.39 mmol; 2.00 eq.; 443.16 mg; 0.39 ml)、酢酸ナトリウム(0.39 mmol; 2.00 eq.; 0.39 ml)及びMeCN (47.86 mmol; 244.10 eq.; 1965.00 mg; 2.50 ml)をシリンジを介して添加した。反応チューブをアルゴンで脱気し、そして130℃にマイクロ波中で1時間加熱した。反応物を、2〜10% MeOH/DCMの勾配液を用いて15 gのシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製した。次いで、材料をDMSO中に溶解し、0.1% NH4OH 変性移動相で、5〜95% CH3CN/H2Oの勾配液を用いて15分にわたって逆相分取クロマトグラフィーにより精製し、題記化合物を提供した(1.60 mg; 1.9%)。MS: m/z = 423 [M+H]+。 HPLC純度= 98%。
例19.
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド (1)
撹拌バーを備えた20 mLバイアルに、[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(200.00 mg; 0.79 mmol; 1.00 eq.)、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸 (133.96 mg; 0.79 mmol; 1.00 eq.)、プロピルホスホン酸無水物(0.59 ml; 0.98 mmol; 1.25 eq.)及びDIPEA (0.39 ml; 2.36 mmol; 3.00 eq.)をDCM (8.00 ml; 124.80 mmol; 158.53 eq.)中で添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで、2 mL DMFを添加して、溶解度を改良した。次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。10 mLのDCMを添加し、そして2N水性HCl及び2N水性NaOH及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮し、2.5 gのシリカ上に直接装填し、5%〜50% EtOAc/ヘキサンの勾配液を用いて15カラム体積に対してカラムクロマトグラフィー(25g)により精製した。所望の製品を25% EtOAcで溶出した。101 mgの無色オイルを製品として得た。MS: m/z = 407 [M+H]+。
撹拌バーを備えた10 mL反応バイアルに、3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド (90.00 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)、ビス(ピナコラト)ジボロン(112.53 mg; 0.44 mmol; 2.00 eq.)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(22.93 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.)、ジシクロヘキシル-(2',4',6'-トリイソプロピル-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(21.12 mg; 0.04 mmol; 0.20 eq.)及び酢酸カリウム(65.24 mg; 0.66 mmol; 3.00 eq.)を添加した。バイアルをシールし、そしてアルゴンでフラッシュした。これにジオキサン (2.00 ml; 23.47 mmol; 105.94 eq.)をシリンジを介して添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで、65℃に一晩加熱した。2.5 gのシリカ上に直接装填し、0〜50% EtOAc/hexの勾配液を用いて15カラム体積に対してカラムクロマトグラフィー25gにより精製した。3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸 4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド(170 mg; 169%)褐色固形分を粗製生成物として得て、それをそのまま送った。MS: m/z = 454/372 [M+H]+。
撹拌バーを備えた20 mL反応チューブに、7-ブロモ-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (0.29 mmol; 1.00 eq.; 50.00 mg)、3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド (0.38 mmol; 1.30 eq.; 248.21 mg)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.03 mmol; 0.10 eq.; 24.08 mg)を添加した。チューブをシールし、そしてArでフラッシュした。反応混合物に、二塩基性リン酸カリウム(0.59 mmol; 2.00 eq.; 666.40 mg; 0.59 ml)、酢酸ナトリウム(0.59 mmol; 2.00 eq.; 0.59 ml)及びMeCN (76.58 mmol; 259.72 eq.; 3144.00 mg; 4.00 ml)をシリンジを介して添加した。反応チューブをArで脱気し、そしてマイクロ波反応器中で115℃に3時間加熱した。反応物をセライトを通してろ過し、DCM/MeOHで洗浄し、そして濃縮した。3 mLのDMSO中に溶解し、0.1% NH4OH 変性移動相で35% ACNを均一濃度で2分間用い、次いで、80% ACNに15分にわたって上昇させて、逆相分取クロマトグラフィーにより精製した。3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド (6.20 mg; 4%)を提供する。 MS: m/z = 461 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 7.29 (m, 4H), 7.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。
例20.
2-[5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-フェニル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ [4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン(21)
窒素の不活性雰囲気でパージしそして維持している500-mL丸底フラスコにCuI (35.662 g, 177.89 mmol, 1.20 equiv, 95%)のエーテル(150 mL)中の溶液を入れた。これに次いで、CH3Li (8.573 g, 370.60 mmol, 2.50 equiv, 95%)を0℃にて1時間で添加した。得られた溶液を2時間、0℃にて撹拌した。これに、3-メチルシクロペント-2-エン-1-オン(15.000 g, 148.24 mmol, 1.00 equiv, 95%)を0℃にて1時間添加した。得られた溶液を2時間、0℃にて撹拌した。次いで、反応物を100 mLのNH4Clの添加によりクエンチした。得られた溶液を3x100 mLのエーテルで抽出し、そして有機層を合わせ、炉内で減圧下に乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物を減圧(10 mm Hg)下に蒸留により精製し、その画分を55℃で回収した。これにより、14 g (76%)の3,3-ジメチルシクロペンタン-1-オンを無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.05 (s, 2H), 1.79 (t, 2H, J = 7.8 Hz)。
10-mL丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(308.67 mg, 4.01 mmol, 1.00 equiv, 95%)のジクロロメタン (10 ml)の溶液、POCl3 (595.71 mg, 3.69 mmol, 0.92 equiv, 95%)、3,3-ジメチルシクロペンタン-1-オン(500.00 mg, 4.01 mmol, 1.00 equiv, 90%)、NaOAc (3464.23 mg, 40.12 mmol, 10.00 equiv, 95%)、ジクロロメタン (2 ml)を入れた。得られた溶液を16時間50℃にて撹拌した。次いで、反応物を10 mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3x30 mLのエーテルで抽出し、そして有機層を合わせそして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物を減圧下(10 mm Hg)に蒸留により精製し、そしてその画分を50℃にて回収した。これにより、200 mg (28%)の2-クロロ-4,4-ジメチルシクロペント-1-エン-1-カルボアルデヒドを無色オイルとして得た。MS: m/z = 229 [M+H]+。
窒素の不活性雰囲気でパージしそして維持した100-mL丸底フラスコに、エチル3-(2-クロロ-4,4-ジメチルシクロペント-1-エン-1-イル)プロプ-2-エノエート(5.500 g, 21.64 mmol, 1.00 equiv, 90%)のDMSO (60 mL)中の溶液、NaN3 (2.962 g, 43.28 mmol, 2.00 equiv, 95%)を入れた。得られた溶液を16時間75℃にて撹拌した。次いで、反応物を100 mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3x100 mLの酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせそして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(0〜50%)を用いたシリカゲルカラムに課した。これにより、3 g (60%)のエチル5,5-ジメチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ [b]ピロール-2-カルボキシレートを黄色固形分として得た。MS: m/z = 208 [M+H]+。
窒素の不活性雰囲気でパージしそして維持した100-mL丸底フラスコに、エチル5,5-ジメチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[b]ピロール-2-カルボキシレート(2.000 g, 8.68 mmol, 1.00 equiv, 90%)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中の溶液、水素化ナトリウム(486 mg, 12.15 mmol, 1.40 equiv, 60%)を入れた。得られた溶液を1.5時間25℃にて撹拌した。次いで、2-ブロモアセトニトリル(1.535 g, 12.16 mmol, 1.40 equiv, 95%)を添加した。得られた溶液を16時間25℃にて撹拌した。次いで、反応物を30 mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3x50 mLの酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(0〜50%)を用いてシリカゲルカラム上に課した。これにより、1 g (42%)のエチル1-(シアノメチル)-5,5-ジメチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ [b]ピロール-2-カルボキシレートを黄色固形分として得た。MS: m/z = 247 [M+H]+。
窒素の不活性雰囲気でパージしそして維持した100-mL丸底フラスコに、エチル1-(シアノメチル)-5,5-ジメチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ [b]ピロール-2-カルボキシレート(5.00 g, 17.26 mmol, 1.00 equiv, 85%)の酢酸エチル(50 mL)中の溶液、パラジウム炭素(2570.79 mg, 2.42 mmol, 0.14 equiv, 10%)、塩化水素(10.01 mL, 39.53 mmol, 2.29 equiv, 12%)のエタノール(10 mL)中の溶液を入れた。得られた溶液を16時間25℃にて撹拌した。固形分をろ過して除去した。得られた混合物を真空下に濃縮した。これにより、3.6 g (71%)のエチル1-(2-アミノエチル)-5,5-ジメチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ [b]ピロール-2-カルボキシレートを白色固形分として得た。MS: m/z = 251 [M+H]+。
窒素の不活性雰囲気でパージしそして維持した100-mL丸底フラスコに、エチル1-(2-アミノエチル)-5,5-ジメチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[b]ピロール-2-カルボキシレート(1.000 g, 3.40 mmol, 1.00 equiv, 85%)のエタノール(15 mL)中の溶液、EtONa (1.216 g, 16.98 mmol, 5.00 equiv, 95%)を入れた。得られた溶液を16時間55℃で撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。次いで、反応物を10 mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3x20 mLの酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(0〜10%)を含むシリカゲルカラム上に課した。これにより、300 mg (41%)の4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オンを黄色固形分として得た。MS: m/z = 205 [M+H]+。
窒素の不活性雰囲気でパージしそして維持した500-mL丸底フラスコに、4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ [6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン(2.5 g, 11.63 mmol, 1.00 equiv, 95%)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(10.3 g, 34.71 mmol, 2.98 equiv, 95%)、CuI (1.2 g, 5.67 mmol, 0.49 equiv, 90%)、Cs2C03 (8 g, 24.55 mmol, 2.11 equiv)、ジオキサン (150 mL, 1.77 mol, 152.29 equiv)を入れた。得られた溶液を5時間120℃にて撹拌した。固形分をろ過により除去した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(25/75)を含むシリカゲルカラム上に課した。回収した画分を合わせ、そして真空下に濃縮した。これにより、1.6 g (34%)の2-ブロモ-6-[4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ [6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル]-4-フルオロベンズアルデヒドを黄色固形分として得た。MS: m/z = 406 [M+H]+。
25-mL丸底フラスコに、2-ブロモ-6-[4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ [6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル]-4-フルオロベンズアルデヒド(600 mg, 1.41 mmol, 1.00 equiv, 95%)、ジクロロメタン (50 mL, 747.18 mmol, 531.23 equiv, 95%)、メタノール (20 mL, 469.28 mmol, 333.65 equiv, 95%)、NaBH4(282 mg, 7.08 mmol, 5.04 equiv, 95%)を入れた。得られた溶液を3時間室温にて撹拌した。次いで、反応物を20 mLの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた溶液を50 mLのエタノールで希釈した。固形分をろ過により除去した。得られた混合物を真空下に濃縮した。これにより、500 mg (87%)の10-[3-ブロモ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ [6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オンを無色オイルとして得た。MS: m/z = 408 [M+H]+。
アルゴンの不活性雰囲気でパージしそして維持した100-mL丸底フラスコに、10-[3-ブロモ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン(1.3 g, 3.03 mmol, 1.00 equiv, 95%)、(ジヒドロキシボラニル)ボロン酸 (870 mg, 9.22 mmol, 3.04 equiv, 95%)、第二世代XPhos予備触媒(26 mg, 0.03 mmol, 0.01 equiv, 90%)、X-Phos (31 mg, 0.06 mmol, 0.02 equiv, 90%)、KOAc (942 mg, 9.60 mmol, 3.17 equiv)、エタノール(20 mL, 344.27 mmol, 113.53 equiv)を入れた。得られた溶液を2時間80℃で撹拌した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(3/97)を含むシリカゲルカラム上に課した。回収した画分を合わせ、そして真空下に濃縮した。これにより、700 mg (65%)の10-(6-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-2,1-ベンゾキサボロール-4-イル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オンをオフホワイト色固形分として得た。MS: m/z = 355 [M+H]+。
反応体2 (0.45 mmol; 1.20 eq.; 166.95 mg)、7-ブロモ-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(0.37 mmol; 1.00 eq.; 80.00 mg)、ジクロロメタンと錯化された[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)(0.06 mmol; 0.15 eq.; 45.79 mg)及び炭酸ナトリウム(1.12 mmol; 3.00 eq.; 118.85 mg)を含む8 mlマイクロ波バイアルにおいて、EtOH (6.00 ml)及び水(33.31 mmol; 89.10 eq.; 0.60 ml; 0.60 ml)を添加した。溶液を2回排気しそして窒素でバックフィルし、次いで、130℃にて4時間、マイクロ波中で撹拌した。次いで、反応混合物をろ過しそして、15〜90% CH3CN/H2O 0.1%ギ酸バッファーを用いて、中圧逆相クロマトグラフィーにより精製し、2-[5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-フェニル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン(18.00 mg; 0.04 mmol)を白色非晶性固形分として提供した。MS: m/z = 463 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.41 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.21 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
例21.
2-[3-フルオロ-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-フェニル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン(22)
窒素の不活性雰囲気でパージしそして維持した100-mL丸底フラスコに、4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン(2 g, 9.30 mmol, 1.00 equiv, 95%)、1-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨードベンゼン(8.8 g, 27.78 mmol, 2.99 equiv, 95%)、CuI (930 mg, 4.64 mmol, 0.50 equiv, 95%)、Cs2CO3(6.4 g, 18.66 mmol, 2.01 equiv, 95%)、ジオキサン (40 mL, 448.56 mmol, 48.22 equiv, 95%)を入れた。得られた溶液を4時間140℃で撹拌した。得られた溶液を60 mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3x60 mLの酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせた。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(26/74)を含むシリカゲルカラム上に課した。これにより、3 g (85%)の10-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オンを白色固形分として得た。MS: m/z = 378 M+H]+。
窒素の不活性雰囲気でパージしそして維持した100-mL丸底フラスコに、10-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン(2 g, 5.04 mmol, 1.00 equiv, 95%)、BPD (2.1 g, 7.86 mmol, 1.56 equiv, 95%)、Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (435 mg, 0.48 mmol, 0.10 equiv, 90%)、KOAc (1.1 g, 10.65 mmol, 2.11 equiv, 95%)、テトラヒドロフラン(20 mL, 234.52 mmol, 46.56 equiv, 95%)を入れた。得られた溶液を一晩70℃で撹拌した。固形分をろ過して除去した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を、CH3CN/H20 (55/45)を含むシリカゲルカラム上に課した。回収した画分を合わせ、そして真空下に濃縮した。これにより、750 mg (44%)の(3-[4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル]-5-フルオロフェニル)ボロン酸を黄色固形分として得た。化合物は255〜257℃の融点を示した。MS: m/z = 343 [M+H]+。
(3-[4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0[2,6]]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル]-5-フルオロフェニル)ボロン酸 (0.17 mmol; 1.20 eq.; 57.56 mg)、7-ブロモ-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(0.14 mmol; 1.00 eq.; 30.00 mg)、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)錯体(0.02 mmol; 0.15 eq.; 17.17 mg)及び炭酸ナトリウム(0.42 mmol; 3.00 eq.; 44.57 mg)をエタノール(6.00 ml)及び水(33.31 mmol; 237.60 eq.; 0.60 ml; 0.60 ml)に添加した。溶液を2回排気しそして窒素でバックフィルし、次いで、130℃で4時間、マイクロ波中で撹拌した。反応混合物をろ過し、そして10〜90% CH3CN/H2O (0.1%ギ酸バッファー)を用いて逆相クロマトグラフィーにより精製し、題記化合物(15.00 mg; 25%)を白色非晶性固形分として提供した。MS: m/z = 432 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.50 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸2-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-ベンジルアミド(23)
以下のプロトコルは、BTK酵素に対する化合物の固有力価を測定するためのマイクロ流体オフチップ移動度シフトキナーゼアッセイを記載している。アッセイプラットフォームのメカニズムは、ベンダー(Caliper Life Sciences, a PerkinElmer Company, Hopkinton, MA)によって下記のURLのウェブサイトに最もよく説明されている:
http://caliperls.com/又はhttp://caliperls.com/apps/drug-discovery-and-pre-clinical-development/target-id-validation.htm.
Btkは抗-IgM刺激後にB細胞抗体受容体(BCR)のシグナル伝達を媒介するのに重要である。この原理に基づいて、機能細胞系アッセイは新鮮に分離したヒト末梢血単核球(PBMC)中で、下流BCRシグナル伝達イベントである、CD69の抗-IgM-誘導発現を阻害する際の化合物の効力を決定するように確立された。このアッセイにおいて、2.5x 105 個の細胞を含む90 μl PBMC懸濁液を、様々な濃度の10 μl試験化合物で1時間予備処理し、その後、5 μlの420 μg/ml affiniPure F(ab´)2 断片ヤギ抗ヒトIgM Fc断片/ウェル(Dianova, Cat.No.: 109-006-129)とともに一晩インキュベートした(約16〜18時間)。インキュベーションの後に、細胞を洗浄し、そしてAPC ラベル化マウス抗-ヒトCD69 (BD Biosciences; クローン: FN50)、PerCP-Cy5.5ラベル化マウス抗ヒトCD19 (BD Biosciences; クローン: SJ25C1)及びFITC-ラベル化マウス抗-ヒトCD3 (BD Biosciences; clone: HIT3a)で免疫染色し、そしてCD19 陽性細胞(B細胞)上のCD69発現のフローサイトメトリー解析のために固定化させた。CD19 陽性細胞のCD69発現を試験化合物の濃度に対してプロットし、濃度応答曲線を得た。そしてアッセイにおける試験化合物の効力の測定値としてのIC50 値を計算する。
D >1μM
C >100〜1μM
B 10nM〜100nM
A <10nM
(A)注射バイアル:本発明に係る活性成分100g及びリン酸水素二ナトリウム5gの3lの二回蒸留した水中の溶液を、2N塩酸を用いてpH 6.5に調節し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌状態で凍結乾燥し、そして無菌条件下でシールする。各注射バイアルは5 mgの活性成分を含む。
Claims (19)
- 式I:
環Aは5〜6員アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜12員二環式環であり、
R1は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよい3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、又は、ハロであり、あるいは、環Aが9〜12員二環式環である場合にはR1は存在せず、
R2は(C(R5)(R5))mOR4、(C(R5)(R5))mN(R4)COR、(C(R5)(R5))mN(R4)C(O)NR2又は(C(R5)(R5))mN(R4)(R4)であり、又は、R2は単環、二環もしくは三環縮合複素環式環であり、
各R3は独立して、-R、ハロゲン、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
各Rは独立して、水素、C1-6脂肪族、C5-10アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
同一の原子上にある2つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C5-10アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、10〜15員縮合アリール環、6〜15員飽和もしくは部分不飽和縮合炭素環式環、10〜15員縮合ヘテロアリール環、又は、6〜15員飽和もしくは部分不飽和縮合複素環式環を形成し、その各々は場合により置換されていてよく、
各mは独立して、0、1、2又は3であり、そして
nは0、1又は2である)
の化合物、又は、その互変異性体、又は、その医薬上許容される塩。 - ZはNRである、請求項1記載の化合物。
- 環Aはフェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジンである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、直鎖もしくは枝分かれブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、直鎖もしくは枝分かれヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、その各々は場合により置換されていてよく、あるいは、R1はF、Cl、Br又はIである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1はメチル、シクロプロピル、CH2OH、CF3又はFである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は (C(R5)(R5))mN(R4)COR、(C(R5)(R5))mN(R4)C(O)NR2であるか、又は、R2は単環、二環もしくは三環縮合複素環式環である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R3は独立して-H、-Me又は-CH2OHである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 表1から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物及び医薬上許容されるアジュバント、担体又はビヒクルを含む、医薬組成物。
- 患者又は生物学的サンプルにおいてBTK又はその変異体を阻害する方法であって、請求項1記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を前記患者に投与し又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む、方法。
- BTK-媒介性疾患の治療方法を必要とする患者における該疾患の治療方法であって、前記患者に請求項1記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患は炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性多腺性疾患(自己免疫多腺症候群としても知られる)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症(scleraderma)、菌状息肉症、急性炎症応答(例えば、急性呼吸窮迫症候群及び虚血/再灌流傷害)及びグレーブス病から選ばれる、請求項17記載の方法。
- 対象において狼瘡を治療する方法であって、請求項1記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662375544P | 2016-08-16 | 2016-08-16 | |
US62/375,544 | 2016-08-16 | ||
PCT/US2017/046865 WO2018035080A1 (en) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | 2-oxo-imidazopyridines as reversible btk inhibitors and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019528275A true JP2019528275A (ja) | 2019-10-10 |
JP6954994B2 JP6954994B2 (ja) | 2021-10-27 |
Family
ID=59677461
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019508882A Active JP6954994B2 (ja) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | 可逆性btk阻害剤としてのオキソ−イミダゾピリジン及びその使用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10266528B2 (ja) |
EP (1) | EP3500569B1 (ja) |
JP (1) | JP6954994B2 (ja) |
CN (1) | CN109641892B (ja) |
AU (1) | AU2017312970B2 (ja) |
CA (1) | CA3034239A1 (ja) |
ES (1) | ES2925211T3 (ja) |
IL (1) | IL264813B (ja) |
WO (1) | WO2018035080A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117281803A (zh) | 2018-07-31 | 2023-12-26 | 罗索肿瘤学公司 | 喷雾干燥的分散体和制剂 |
CN112930213A (zh) * | 2018-08-28 | 2021-06-08 | 默克专利有限公司 | 用作布鲁顿酪氨酸激酶(btk)的可逆抑制剂的稠合咪唑并吡啶 |
AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
BR112021023635A2 (pt) * | 2019-05-28 | 2022-02-01 | Mankind Pharma Ltd | Novos compostos para inibição de janus quinase 1 |
CN114761006A (zh) | 2019-11-08 | 2022-07-15 | Inserm(法国国家健康医学研究院) | 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
KR20220158712A (ko) | 2020-02-20 | 2022-12-01 | 허치슨 메디파르마 리미티드 | 헤테로아릴 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도 |
TW202220998A (zh) | 2020-09-21 | 2022-06-01 | 大陸商和記黃埔醫藥(上海)有限公司 | 雜芳基雜環化合物及其用途 |
US20240100172A1 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-28 | Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited | Methods and compounds for targeted autophagy |
AU2022269883A1 (en) * | 2021-05-06 | 2023-10-19 | Celgene Corporation | Pkc-theta modulators |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010528027A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-19 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害物質としてのキノリン誘導体 |
WO2015017502A1 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Merck Patent Gmbh | Pyridines, pyrimidines, and pyrazines, as btk inhibitors and uses thereof |
JP2015514749A (ja) * | 2012-04-20 | 2015-05-21 | アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド | 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途 |
JP2015533822A (ja) * | 2012-09-28 | 2015-11-26 | イグニタ、インク. | 非定型プロテインキナーゼcのアザキナゾリン阻害薬 |
WO2016057500A1 (en) * | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Merck Patent Gmbh | Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0608268D0 (en) * | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds |
US7951819B2 (en) | 2006-04-26 | 2011-05-31 | Cancer Research Technology Limited | Imidazo[4, 5-B]pyridin-2-one and oxazolo[4, 5-B] pyridin-2-one compounds and analogs thereof as cancer therapeutic compounds |
WO2011021678A1 (ja) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
US9660235B2 (en) | 2012-02-18 | 2017-05-23 | Johnson Controls Advanced Power Solutions Gmbh | Assembly with a first and a second component and method for producing such an assembly |
ES2654362T3 (es) * | 2013-03-14 | 2018-02-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Furopiridinas como inhibidores de bromodominio |
EP3016943B1 (en) * | 2013-07-03 | 2019-08-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds |
-
2017
- 2017-08-15 US US15/677,272 patent/US10266528B2/en active Active
- 2017-08-15 JP JP2019508882A patent/JP6954994B2/ja active Active
- 2017-08-15 ES ES17755037T patent/ES2925211T3/es active Active
- 2017-08-15 AU AU2017312970A patent/AU2017312970B2/en active Active
- 2017-08-15 WO PCT/US2017/046865 patent/WO2018035080A1/en unknown
- 2017-08-15 CN CN201780047401.4A patent/CN109641892B/zh active Active
- 2017-08-15 EP EP17755037.3A patent/EP3500569B1/en active Active
- 2017-08-15 CA CA3034239A patent/CA3034239A1/en active Pending
-
2019
- 2019-02-13 IL IL264813A patent/IL264813B/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010528027A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-19 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害物質としてのキノリン誘導体 |
JP2015514749A (ja) * | 2012-04-20 | 2015-05-21 | アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド | 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途 |
JP2015533822A (ja) * | 2012-09-28 | 2015-11-26 | イグニタ、インク. | 非定型プロテインキナーゼcのアザキナゾリン阻害薬 |
WO2015017502A1 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Merck Patent Gmbh | Pyridines, pyrimidines, and pyrazines, as btk inhibitors and uses thereof |
WO2016057500A1 (en) * | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Merck Patent Gmbh | Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018035080A1 (en) | 2018-02-22 |
CA3034239A1 (en) | 2018-02-22 |
IL264813B (en) | 2022-05-01 |
EP3500569A1 (en) | 2019-06-26 |
CN109641892A (zh) | 2019-04-16 |
EP3500569B1 (en) | 2022-05-18 |
CN109641892B (zh) | 2021-07-02 |
JP6954994B2 (ja) | 2021-10-27 |
AU2017312970A1 (en) | 2019-03-28 |
US20180051024A1 (en) | 2018-02-22 |
US10266528B2 (en) | 2019-04-23 |
ES2925211T3 (es) | 2022-10-14 |
AU2017312970B2 (en) | 2021-08-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6954994B2 (ja) | 可逆性btk阻害剤としてのオキソ−イミダゾピリジン及びその使用 | |
KR102523111B1 (ko) | Btk 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도 | |
AU2021201532B2 (en) | Pyrimidine derivatives as BTK inhibitors and uses thereof | |
JP7328987B6 (ja) | Ii型irak阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 | |
JP2017536369A (ja) | Irakインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用 | |
AU2016215184A1 (en) | Pyridazinone macrocycles as IRAK inhibitors and uses thereof | |
JP7316288B2 (ja) | Irak阻害剤としてのキノリン化合物及びその使用 | |
AU2019326865A1 (en) | Fused imidazopyridines as reversible inhibitors of bruton's tyrosine kinase (BTK) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200619 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210511 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210628 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210831 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210930 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6954994 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |