JP2019525927A - ピペリジンｃｘｃｒ７受容体調節剤 - Google Patents

ピペリジンｃｘｃｒ７受容体調節剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2019525927A
JP2019525927A JP2019503918A JP2019503918A JP2019525927A JP 2019525927 A JP2019525927 A JP 2019525927A JP 2019503918 A JP2019503918 A JP 2019503918A JP 2019503918 A JP2019503918 A JP 2019503918A JP 2019525927 A JP2019525927 A JP 2019525927A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
piperidine
amino
isoxazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2019503918A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6655754B2 (ja
Inventor
アイサオウイ ハメッド
アイサオウイ ハメッド
ゲリー フィリップ
ゲリー フィリップ
ルアンブル フランソワ
ルアンブル フランソワ
ポティエ ジュリアン
ポティエ ジュリアン
プゾル レティシア
プゾル レティシア
リチャード−ビルドシュタイン シルビア
リチャード−ビルドシュタイン シルビア
シュガン ユエン
シュガン ユエン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of JP2019525927A publication Critical patent/JP2019525927A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6655754B2 publication Critical patent/JP6655754B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）のピペリジン誘導体（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、ＲＡｒ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は明細書中に記載の通りである。）、それらの製造、それらの薬学的に許容される塩及び医薬としてのそれらの使用、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物、そして特にＣＸＣＲ７受容体調節剤としてのそれらの使用に関する。【化１】【選択図】 なし

Description

本発明は式（Ｉ）の新規なピペリジン誘導体に関し、これはＣＸＣＬ１１／ＣＸＣＬ１２受容体ＣＸＣＲ７調節剤として医薬に適しており、また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物、及びＣＸＣＬ１１／ＣＸＣＬ１２受容体ＣＸＣＲ７調節剤としての式（Ｉ）の化合物の使用を含む関連した側面に関する。本発明はさらに、癌（特に、悪性神経膠腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａ）、多形膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）を含む脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、肝細胞癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；リンパ腫；肺癌；乳癌；横紋筋肉腫；前立腺癌；食道扁平上皮癌；口腔扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；並びに腎明細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌）の治療における、１又２種以上の治療剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬としての使用に関する。
ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静時及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びそれらの前駆細胞に対する役割を持つことが知られている。
ＣＸＣＲ７（別名、ＡＣＫＲ３、別名、ＲＤＣ１、別名、ＣＭＫＯＲ１、別名、ＧＰＲ１５９）には２種のケモカインリガンドが知られている：ＣＸＣＬ１２（別名、ストロマ細胞由来因子１、ＳＤＦ−１；別名、前駆Ｂ細胞増殖刺激因子、ＰＢＳＦ）及びＣＸＣＬ１１（別名、ｌ−ＴＡＣ、別名、ＩＮＦ−ｙ−誘導性Ｔ細胞化学誘引物質（ＩＮＦ−ｙ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｔ ｃｅｌｌ ａ ｃｈｅｍｏ−ａｔｔｒａｃｔａｎｔ））。
ストロマ由来の化学誘引物質であるＣＸＣＬ１２は、免疫監視機構及び炎症性反応の制御に関与する。ＣＸＣＬ１２は、骨髄ストロマ細胞、内皮細胞、心臓、骨格筋、肝臓、脳、腎臓、柔細胞より分泌され、幹細胞増殖、生存及び造血／前駆体の骨髄へのホーミングにおいて本質的な役割を担う（Ｒａｎｋｉｎ ＳＭら；Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ａｎｄ ａｄｕｌｔ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ；Ｉｍｍｕｎｏｌ ｌｅｔ．２０１２、１４５（１−２）：４７−５４）。また、ＣＸＣＬ１２は、骨髄由来前駆細胞を脈管形成部位に動員する。さらに、ＣＸＣＬ１２は発癌において重要な役割を果たす。ＣＸＣＬ１２は、内皮前駆細胞及び骨髄由来免疫抑制細胞の腫瘍部位及び他の骨髄由来細胞への動員を促進する。さらに、ＣＸＣＬ１２は、腫瘍進行と関連した血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）／脈管形成（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）を制御し、循環腫瘍細胞の転移部位への播種に重要な役割を担う。その走化機能に加え、ＣＸＣＬ１２は腫瘍細胞の増殖、運動性及び生存を制御することが示された（Ｋｒｙｃｚｅｋ Ｉら；ＣＸＣＬ１２ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅ ｎｅｏａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒｓ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５、６５（２）：４６５−７２；Ｔｅｉｃｈｅｒ ＢＡら；ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）／ＣＸＣＲ４ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ；Ｃｌｉｎ Ｃａｎ Ｒｅｓ．２０１０、１６（１１）：２９２７−３１；Ｄｏｍａｎｓｋａ ＵＭら；Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２ ａｘｉｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ： ｎｏ ｐｌａｃｅ ｔｏ ｈｉｄｅ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ。２０１３、４９（１）：２１９−３０）。
ＣＸＣＲ７に加えて、ＣＸＣＬ１２はＣＸＣＲ４（別名、フュージン、別名、白血球由来７回膜貫通型ドメイン受容体；ＬＥＳＴＲ、別名、Ｄ２Ｓ２０１Ｅ、別名、７回膜貫通型セグメント受容体、別名、ＨＭ８９、別名、リポ多糖類付随タンパク３；ｌａｐ３、別名、ＬＰＳ付随タンパク３）に結合し、活性化し、ＣＸＣＬ１１はＣＸＣＲ３（別名、ＧＰＲ９、別名、ＣＤ１８３）に結合し、活性化する。
従って、ＣＸＣＲ７とそのリガンドであるＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１との相互作用（以下、ＣＸＣＲ７軸と記載する）は、体内の特定の部位、特に炎症、免疫障害及び免疫機能障害部位への受容体担持細胞のガイドに関わっており、また、組織障害、アポトーシス誘導、細胞増殖及び血管新生抑制にも関連している。ＣＸＣＲ７及びそのリガンドは、癌、自己免疫異常、炎症、感染症、移植拒絶、線維症及び神経変性を含む種々の病的状態において、上方制御されて強く発現している。
癌は全世界の主要な死因の１つである。腫瘍は、異常に増殖する悪性癌細胞に加えて、機能的に支持する微小環境からなる。この腫瘍微小環境は、複雑に配置された細胞、細胞外マトリクス成分及びシグナル伝達分子からなり、ストロマ及び腫瘍細胞間のコミュニケーションの変化により確立される。腫瘍が大きくなるに従い、（血管の成長を促進する）血管新生因子等の、腫瘍の成長を助長することができ、又は、宿主の免疫応答の攻撃を避けることができる種々の因子の産生を誘引する。ＣＸＣＬ１２は腫瘍内で産生される血管新生及び免疫調節因子である。
本発明のＣＸＣＲ７調節剤は、単独で又は組み合わせて、ＣＸＣＬ１１／ＣＸＣＬ１２受容体ＣＸＣＲ７の発現が癌における病気の進行と関連する癌（特に、膵臓癌、膵臓腺癌、乳癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、腎細胞癌、子宮頚部癌、子宮頸部上皮内腫瘍、甲状腺乳頭癌、膀胱癌、ユーイング肉腫、結腸癌、大腸癌、肺癌、肺腺癌、非小細胞性肺癌、髄膜腫、ＭＡＬＴリンパ腫、有刺細胞癌、神経内分泌腫瘍、鼻咽頭癌、多形膠芽腫、星膠細胞腫、神経膠腫、肝細胞癌、エストロゲン陽性乳癌、骨肉腫、胆嚢癌、腎腫瘍及び腎細胞癌）において有用であろう。また、ＣＸＣＲ７は、白血病、腺癌、脳転移、多発性骨髄腫、頭頸部癌、原発性皮膚黒色腫（ｐｒｉｍａｒｙ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｅｌａｎｏｍａ）、黒色腫、転移性黒色腫、横紋筋肉腫、下垂体腺腫、口腔扁平上皮癌、口腔腫瘍、リンパ形質細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、脳腫瘍、食道扁平上皮癌、食道癌、卵巣悪性腫瘍、リンパ腫、ウイルス誘発性腫瘍、耳鼻咽喉新生物、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、甲状腺癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮体癌、神経芽細胞腫、消化器癌、リンパ増殖性疾患、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、胃癌、神経鞘腫及び絨毛癌、悪性胸膜中皮腫、神経性腫瘍、髄膜腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、口腔白板症、カポジ肉腫及び胞巣状（ａｌｖｅｏｌａｒ）横紋筋肉腫においても発現している（概説についてはＳｕｎら参照；ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ａｘｉｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ；Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．２０１０、２９（４）、７０９−７２２）。
本発明のＣＸＣＲ７調節剤は、単独で又は組み合わせて、実験疾患モデルにおいて、単剤として、又は、細胞毒性療法と組み合わせて、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、過剰発現、ＣＸＣＲ７ノックアウト動物、ＣＸＣＲ７アゴニスト、ＣＸＣＲ７アンタゴニスト、抗体又はナノボディを用いたＣＸＣＲ７調節が腫瘍成長に影響を与えることが示された疾患において有用であると考えられ、そのような疾患には、特に、肝細胞癌（Ｘｕｅ ＴＣら；Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｌｙ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ；Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄ．２０１２、３（１）：１１７−１２３；Ｚｈｅｎｇら；Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ７ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ， ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ。２０１０、１１；２９：３１）、カポジ肉腫（Ｒａｇｇｏ Ｃら；Ｎｏｖｅｌ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｇｅｎｅｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｂｙ Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５、６５（１２）：５０８４−９５）、Ｔ細胞白血病（Ｊｉｎ Ｚら；ＣＸＣＲ７ ｉｓ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｂｙ ＨＴＬＶ−１ Ｔａｘ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ＨＴＬＶ−１−ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ；Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００９、１２５（９）：２２２９−３５）、リンパ腫（Ｂｕｒｎｓ ＪＭら；Ａ ｎｏｖｅｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ＳＤＦ−１ ａｎｄ Ｉ−ＴＡＣ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ， ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ， ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００６、２０３（９）：２２０１−１３）、肺癌、乳癌（Ｍｉａｏ Ｚら；ＣＸＣＲ７（ＲＤＣ１） ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ．ＰＮＡＳ．２００７、１０４（４０）：１５７３５−４０）、横紋筋肉腫（Ｇｒｙｍｕｌａ Ｋら；Ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣＲ７−ＳＤＦ−１／ＩＴＡＣ ａｎｄ ＣＸＣＲ４−ＳＤＦ−１ ａｘｅｓ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｓ；Ｉｎｔ Ｊ ｃａｎｃｅｒ．２０１０、１２７（１１）：２５５４−６８）、前立腺癌（Ｗａｎｇ Ｊら；Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣＲ７／ＲＤＣ１ ａｓ ａ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ−１ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ；Ｊ ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００８、２８３（７）：４２８３−９４）、膵臓癌（Ｓｈａｋｉｒ Ｍら；Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ｌｉｇａｎｄｓ ＣＸＣＬ１２ ａｎｄ ＣＸＣＬ１２／ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｆｉｎｄｉｎｇ ｆｌｏｗ；Ｐａｎｃｒｅａｓ．２０１５、４４（４）：５２８−３４）、食道扁平上皮癌（Ｚｈｏｕ ＳＭら；ｍｉＲ−１００ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＸＣＲ７；Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．２０１６、３５（６）：３４５３−９）、子宮体癌（Ｌｏｎｇ Ｐら；Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ＣＸＣＲ７ ｆｏｒ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ；Ｔｕｍｏｕｒ ｂｏｉｌ．２０１６、３７（６）：７４７３−８０）、甲状腺乳頭癌（Ｚｈａｎｇ Ｈら；Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ７ ｉｓ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ；Ｔｕｍｏｕｒ ｂｏｉｌ．２０１６、３７（２）：２４１５−２３）、口腔扁平上皮癌（Ｃｈｅｎ Ｎら；ＣＸＣＬ１２−ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ ａｘｉｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｃｅｌｌ ｍｏｔｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｔｕｍｏｕｒ ｂｏｉｌ．２０１６、３７（１）：５６７−７５）、肺転移（Ｇｏｇｕｅｔ−Ｓｕｒｍｅｎｉａｎら；ＣＸＣＲ７−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇｓ．；Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１３、１０９（６）：１５７９−８５）、黒色腫（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ ＡＴら；Ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ａｎｄ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７／ＣＸＣＬ１２ ａｘｉｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｅｌａｎｏｍａ；Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｄ．１４７２０）、膀胱癌（Ｌｉｕ Ｌら；Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｉＲ−４３０ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｖｉａ ｔｈｅ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７；Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２０１３、８（１）：１４０−６）、多発性骨髄腫（Ａｚａｂ ＡＫら；ＣＸＣＲ７−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ；Ｂｌｏｏｄ．２０１４、１２４（１２）：１９０５−１４）、骨肉腫（Ｚｈａｎｇ Ｙら；Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ ａｎｄ β−ａｒｒｅｓｔｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ；Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．２０１４、３２（３）：９６５−７２）、結腸癌（Ｗａｎｇ ＨＸら；Ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ７ ｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ；Ｍｏｌ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１５、３（６）：１２２９−１２３２）、ｇｒａｄｅ ＩＶの星膠細胞腫（Ｗａｌｔｅｒｓ ＭＪら；Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｅｘｔｅｎｄｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｕｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｒａｔｓ；Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４、１１０（５）：１１７９−８８）、頭頸部癌（Ｍａｕｓｓａｎｇ Ｄら；Ｌｌａｍａ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｉｎｇｌｅ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ （ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ） ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｇａｉｎｓｔ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ７ ｒｅｄｕｃｅ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ；Ｊ ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１３、２８８（４１）：２９５６２−７２）、神経芽細胞腫（Ｌｉｂｅｒｍａｎ Ｊら；Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ７／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２ ａｘｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ；Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ．２０１２、７（８）：ｅ４３６６５）及び膠芽腫（Ｌｉｕ Ｙ；Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ７ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｂｉｌｉｔｙ；Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５、３５（１）：５３−６４；Ｗａｌｔｅｒｓ ＭＪら；Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｅｘｔｅｎｄｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｕｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｒａｔｓ；Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４、１１０（５）：１１７９−８８；Ｅｂｓｗｏｒｔｈ Ｋら；Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ７ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＣＣＸ６６２ ｏｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｔｈｅ ＥＮＵ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１２、３０（１５） ｅ１３５８０）が含まれる。本発明のＣＸＣＲ７調節剤は、単独で又は組み合わせて、実験疾患モデルにおいて、単剤として、又は、細胞毒性療法と組み合わせて、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、過剰発現、ＣＸＣＲ７ノックアウト動物、ＣＸＣＲ７アゴニスト、ＣＸＣＲ７アンタゴニスト、抗体又はナノボディを用いたＣＸＣＲ７調節が、腫瘍関連血管に影響を与え（Ｍｉａｏ Ｚら；ＣＸＣＲ７ （ＲＤＣ１） ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ．ＰＮＡＳ．２００７、１０４（４０）：１５７３５−４０）；腫瘍細胞播種を減少させ（Ｇｒｙｍｕｌａ Ｋら；Ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣＲ７−ＳＤＦ−１／ＩＴＡＣ ａｎｄ ＣＸＣＲ４−ＳＤＦ−１ ａｘｅｓ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｓ；Ｉｎｔ Ｊ ｃａｎｃｅｒ．２０１０、１２７（１１）：２５５４−６８）；白血球の移動を制御し（Ｂｅｒａｈｏｖｉｃｈ （Ｂｅｒａｈｏｖｉｃｈ ＲＤら；Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ＣＸＣＬ１２ ｌｅｖｅｌｓ；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１４、１４１（１）：１１１−２２）；コラーゲン誘発関節炎においてマウスの関節リウマチの臨床スコアを減少させ（Ｗａｔａｎａｂｅ Ｋら；Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０、６２（１１）：３２１１−２０）；白血球浸潤及びミクログリアの走化性に影響を与える実験的自己免疫性脳脊髄炎の臨床的重篤度を減少させ（Ｃｒｕｚ−Ｏｒｅｎｇｏ Ｌら；ＣＸＣＲ７ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｘｏｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｘｉａｌ ｄｉｆｆｕｓｉｖｉｔｙ；Ｊ Ｎｅｕｒ
ｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１１、６；８：１７０；Ｂａｏ Ｊら；ＣＸＣＲ７ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｔｏ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６ Ｊａｎ １；４６９（１）：１−７）；実験的自己免疫性神経炎の疾患活動性を減少させ（Ｂｒｕｎｎ Ａら；Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２− ａｎｄ ＣＸＣＲ７−ＣＸＣＬ１２−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ ｍｕｒｉｎｅ Ｐ０１０６−１２５−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｎｅｕｒｉｔｉｓ；Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１３、３９（７）：７７２−８７）；クプリゾンモデルにおいて、希突起膠細胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ）の成熟を促進して再有髄化を促進し（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＪＬら；Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＸＣＲ７／ＡＣＫＲ３ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ；Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１４、５；２１１（５）：７９１−９； Ｇｏｔｔｌｅ Ｐら；Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ；Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０、６８（６）：９１５−２４）
；慢性低酸素誘発性肺高血圧症を緩和し（Ｓａｒｔｉｎａ Ｅら；Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１２、７１（６）：６８２−８）；抗不安様挙動を誘発し（Ｉｋｅｄａ Ｙら；Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｖｉａ ａｄｒｅｎａｌ ｏｐｉｏｉｄ−ＣＸＣＲ７ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｌｔｅｒｓ ｅｍｏｔｉｏｎａｌ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ；Ｃｅｌｌ．２０１３、５；１５５（６）：１３２３−３６）；アンジオクライン反応を引き起こすことにより肝臓再生を開始し及び線維化を解消し、肺胞修復を引き起こし、肺繊維症を減少させ（Ｃａｏ Ｚら；Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｎｉｃｈｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｌｕｎｇ ａｌｖｅｏｌａｒ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１６；２２（２）：１５４−６２）；マクロファージの移動を減少させるアテローム性動脈硬化を制限し（Ｚｈａｏ Ｄら；Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ＣＸＣＲ７ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｏ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｈｕｍａｎ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ γ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１５、１７；５４（４５）：６８０６−１４；Ｍａ Ｗ．ら；Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＣＸＣＲ７ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４、１；８９（１）：９９−１０８）；腎虚血／再灌流損傷に対する間充織幹細胞による治療における有益な効果を改善すること（Ｌｉｕ Ｈら；Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＳＤＦ−１−ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ ａｘｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ−ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｒｅｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ；Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ．２０１２、７（４）：ｅ３４６０８）が示された疾患において有用であると考えられる。
さらに、ＣＸＣＲ７が、心臓幹細胞移動（Ｃｈｅｎ Ｄら；Ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ７ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ；Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１５、５：１６８１３）、慢性同種移植片血管症（Ｔｈｏｍａｓ ＭＮら；ＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ ｉｓ ｐｉｖｏｔａｌ ｆｏｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ；Ｔｒａｎｓｐｌ Ｉｎｔ．２０１５、２８（１２）：１４２６−３５）、炎症性腸疾患（Ｗｅｒｎｅｒ Ｌら；Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７／ＣＸＣＬ１２ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ．２０１３、３（１）：４０−６）、慢性鼻炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｈｉｎｕｓｉｔｉｓ）（Ｐａｔａｄｉａ Ｍら；Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｂ−ｃｅｌｌ ａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ；Ａｍ Ｊ Ｒｈｉｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１０、２４（１）：１１−６）、ヒトの肺血管疾患（Ｒａｆｉｉ Ｓら；Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ＳＤＦ−１ ｐｒｉｍｅｓ ｔｈｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｎｉｃｈｅ ｔｏ ｄｒｉｖｅ ｌｕｎｇ ａｌｖｅｏｌａｒ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１５、１７（２）：１２３−３６）及び重篤な子癇前症の発症（Ｌｕ Ｊら；ＣＸＣＲ４， ＣＸＣＲ７， ａｎｄ ＣＸＣＬ１２ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ．；Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．２０１６、１００（１）：１８４−９１）に関与することが提唱されている。上記の疾患に加えて、ＣＸＣＲ７調節剤は、腎同種移植片拒絶、全身性エリテマトーデス、骨関節炎、肺血管疾患、急性腎不全、虚血、慢性同種移植片拒絶、急性冠症候群、損傷中枢神経系；高脂血症、ＨＳＣ移植、脳虚血、高血圧、肺高血圧症、滋賀毒素関連溶血性尿毒症症候群、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ；急性肺損傷、喘息、硬変症、ストレス関連障害、増殖性糖尿病網膜症、ウエストナイルウイルス脳炎、血管損傷及び肺線維症の治療に有用であろう。
近年の研究によって、機構上、ＣＸＣＬ１２経路の活性化が、複数の補完的な作用：（ｉ）癌細胞の生存、浸潤並びに癌幹細胞及び／又は腫瘍形成細胞の顕型化を直接促進することによるもの；（ｉｉ）「末梢ストロマ」（即ち、骨髄由来の骨髄性細胞）を動員して、免疫抑制、腫瘍の再発及び転移を容易にすることによるもの；及び（ｉｉｉ）直接的又はパラクリン様式により血管形成を促進することによるもの、を介した従来の治療法及び生物的薬剤の両方に対する腫瘍耐性の潜在的メカニズムである証拠が増えてきている。最近、Ｄｕｄａ ＤＧら（ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ１ａｌｐｈａ）−ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ： ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ ｆｏｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ？；Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；２０１１、１７（８）；２０７４−８０）は、ＣＸＣＲ７調節剤を含む抗ＣＸＣＬ１２剤が、癌治療において現在行いうる療法に対する増感剤として使用しうる可能性があることを裏付ける前臨床及び臨床データについて論じた。加えて、内皮におけるＣＸＣＲ７発現の増強が自己免疫疾患の炎症性浸潤にとって重要であるようだ。ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１は炎症性免疫応答における重要なリガンドであり、これは：（ｉ） 細胞移動、細胞接着及び細胞生存に作用することにより（Ｋｕｍａｒ Ｒら；ＣＸＣＲ７ ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｉα ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＲＫ ａｎｄ Ａｋｔ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｉｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ；Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２、２７２（２）：２３０−４１）；（ｉｉ） 細胞、例えばマクロファージ（Ｍａ Ｗ．ら；Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＣＸＣＲ７ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４、１；８９（１）：９９−１０８）、ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｚｏｈａｒ Ｙら；ＣＸＣＬ１１−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＦＯＸＰ３−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４、１２４（５）：２００９−２２）、希突起膠細胞前駆体（Ｇｏｔｔｌｅ Ｐら；Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ；Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０、６８（６）：９１５−２４）、の分化及び極性化を促進することにより；（ｉｉｉ） ホーミングプロセスに関与することによる（Ｌｅｗｅｌｌｉｓ ＳＷら；Ｐｒｅｃｉｓｅ ＳＤＦ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｉｓ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｌｉｇａｎｄ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ａｎｄ ｍｉｃｒｏＲＮＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｃａｙ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１３、４；２００（３）：３３７−５５）。従って、ＣＸＣＲ７を標的とし、すなわちそのリガンドのレベルを制御することは、広範な自己免疫及び炎症性疾患の病理に決定的な役割を有するだろう。Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎら（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎら；ＣＸＣＲ７ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ＣＸＣＬ１２ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１３、１９（１）：１２−２２）は、最近、疾患におけるＣＸＣＲ７の調節不全について論じ、この受容体が自己免疫疾患及び炎症の治療の魅力的な治療上の標的であることを強調した。
従って、本発明のＣＸＣＲ７アンタゴニストは、単独で、又は、１若しくは２種以上の治療剤及び／若しくは化学療法及び／若しくは放射線療法及び／若しくは免疫療法と組み合わせて；特に、化学療法、放射線療法、ＥＧＦＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、とりわけＰＤ１及び／若しくはＰＤＬ１遮断及び／若しくはＣＴＬＡ４遮断等の免疫療法、又は他の標的療法と組み合わせて；癌腫等の癌；腺癌；神経内分泌腫瘍；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；転移性癌；肺転移；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；尿路上皮癌；腎細胞癌を含む腎癌；転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌；結腸癌、大腸腺腫、大腸腺癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、口腔扁平上皮癌を含む消化器癌；胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌；膵臓腺癌又は膵管（腺）癌等の膵臓癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌等の前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；原発性眼内Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫及びウイルス誘発腫瘍；並びにＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移、走化性、細胞接着、経内皮遊走、細胞増殖及び／又は生存が関与する疾患の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）／予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は治療に有用であろう。
具体的には、脳腫瘍、悪性神経膠腫、そして多形膠芽腫におけるＣＸＣＲ７の役割の可能性が文献上知られている。ＣＸＣＲ７調節剤を含むＣＸＣＬ１２経路の調節剤は、化学療法剤又は放射線療法と組み合わせて、脳癌の潜在的な治療剤であると言及されている。例えば、Ｈａｔｔｅｒｍａｎｎら（Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ７ ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ；Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１０、７０（８）：３２９９−３３０８）は、ＣＸＣＬ１２「刺激により、カンプトテシン及びテモゾロミド誘発性のアポトーシスが抑制され、ＣＸＣＲ７アンタゴニストにより、ＣＸＣＬ１２の抗アポトーシス作用が低減する。」と教示している。この著者らは、「ＣＸＣＲ７は、星膠細胞腫／膠芽腫におけるＣＸＣＬ１２の機能性受容体であり、薬剤誘発性アポトーシスに対する耐性を介在している。」と結論している。さらに、Ｈａｔｔｅｒｍａｎｎら（Ｈａｔｔｅｒｍａｎｎら；ＣＸＣＬ１２ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｒａｔ Ｃ６ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ；Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．２０１２、２７：１３４８−１３５２）は、「ＣＸＣＬ１２は、テモゾロミドの抗増殖効果を抑止する。」と教示している。この著者らは、この効果をＣＸＣＲ７特異的なアンタゴニストによりほぼ完全に消失させることができることから、「ＣＸＣＬ１２の抗アポトーシス効果が、主にＣＸＣＲ７により介在されることを示している。」とも教示している。Ｅｂｓｗｏｒｔｈら（Ｅｂｓｗｏｒｔｈら；Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ（２０１３）１５（ｓｕｐｐｌ ３）：ｉｉｉ３７−ｉｉｉ６１．ＥＴ−０２３）は、ラットの膠芽腫モデルにおいて、ＣＸＣＲ７アンタゴニストを放射線療法と組み合わせて投与すると、有意に生存が延長すると教示している。この知見は他の研究（例えば、Ｅｂｓｗｏｒｔｈ Ｋら；Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ７ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＣＣＸ６６２ ｏｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｔｈｅ ＥＮＵ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１２、３０（１５） ｅ１３５８０；Ｗａｌｔｅｒｓ ＭＪら；Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｅｘｔｅｎｄｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｕｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｒａｔｓ；Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４、１１０（５）：１１７９−８８）によって裏付けられており、ラットの別の膠芽腫モデルにおいて、放射線療法と組み合わせたＣＸＣＲ７のｉｎ ｖｉｖｏ阻害により生存期間が有意に延長したことが開示されている。また、Ｌｉｕ ＳＣら（Ｌｉｕ ＳＣら；Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１４；１６（１）：２１−２８）は、照射後にＣＸＣＬ１２を阻害すると、ラットにおける自然発症脳腫瘍の腫瘍再発が防止されることを教示している。Ｌｉｕ ＳＣら（Ｌｉｕ ＳＣら；Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ＳＤＦ−１ ａｆｔｅｒ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｕｍｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｓ ｏｆ ａｕｔｏｃｈｔｈｏｎｏｕｓ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｒａｔｓ；Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ．２０１３、１６（１）：２１−８）は、照射後の脳転移モデルにおけるＣＸＣＬ１２の阻害により、照射のみの場合と比べて、腫瘍成長の著しい阻害及び寿命の延長が得られたことも教示している。Ｃａｌａｔｏｚｚｏｌｏ Ｃら（Ｃａｌａｔｏｚｚｏｌｏ Ｃら；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ＣＸＣＬ１２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＣＸＣＲ７、ｉｎ ｇｌｉｏｍａｓ；Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１１、１１（２）、１−１２）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの実験において、ＣＸＣＲ７アンタゴニストにより、神経膠腫の増殖が完全に阻害されることを教示している。
具体的には、膵臓腫瘍におけるＣＸＣＲ７の役割は文献に記載されている。Ｓｈａｋｉｒら（Ｓｈａｋｉｒ Ｍら；Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ｌｉｇａｎｄｓ ＣＸＣＬ１２ ａｎｄ ＣＸＣＬ１２／ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｆｉｎｄｉｎｇ ｆｌｏｗ；Ｐａｎｃｒｅａｓ．２０１５、４４（４）：５２８−３４）は、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ７が、ＣＸＣＬ１２との相互作用により、より攻撃的な挙動を促進する下流のプロテインキナーゼを活性化することを観察した。さらに、ＣＸＣＲ７及びＣＸＣｌ１２の発現は腫瘍の組織学的悪性度と関連する（Ｌｉｕ Ｚら；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ １ ａｎｄ ＣＸＣＲ７ ｌｉｇａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．２０１４、１２：３４８）。これらの知見はＨｅｉｎｒｉｃｈ ＥＬら（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ＥＬら；Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ＣＸＣＬ１２ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｄｕａｌ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ＣＸＣＲ７−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ；Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１２， １０：６８）により確認された。従って、ＣＸＣＲ７調節剤は膵臓癌の治療に有用であろう。
ＣＸＣＲ７調節剤は甲状腺乳頭癌の治療にも有用であろう。Ｌｉｕ Ｚら（Ｌｉｕ Ｚら；Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ．２０１４、１９１（２）：３７９−８８）は、ＣＸＣＲ７メッセンジャーＲＮＡ及びタンパクレベルが甲状腺乳頭癌において顕著に増大し、腫瘍の進行と関連することを記述した。ＣＸＣＲ７は、増殖、細胞周期、アポトーシス、浸潤及びＳ−Ｇ２期遷移に関与する細胞周期制御タンパク質の発現を制御することができた。甲状腺乳頭癌細胞においてＣＸＣＲ７をノックダウンすると、細胞増殖及び浸潤が抑制され、Ｓ期ａｒｒｅｓｔを誘発し、アポトーシスを促進した。Ｚｈａｎｇ Ｈらはさらに、ＣＸＣＲ７が、おそらく血管新生促進性のＶＥＧＦ又はＩＬ−８による血管新生の制御により、甲状腺乳頭癌細胞の増殖に影響を与え、甲状腺乳頭癌の腫瘍化に関与することを示した（Ｚｈａｎｇ Ｈら；Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ７ ｉｓ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ；Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌ．２０１６、３７（２）：２４１５−２３）。甲状腺癌におけるＣＸＣＲ７軸の発現及び機能はＺｈｕ Ｘらにより確認された（Ｚｈｕ Ｘらにより；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ ｉｎ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ；Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ．２０１６、４８（６）：２３２１−９）。
ＣＸＣＲ７調節剤は肺癌の治療にも有用であろう：過剰発現とＲＮＡ干渉の組み合わせを用いて、Ｍｉａｏ Ｚら（Ｍｉａｏ Ｚら；ＣＸＣＲ７（ＲＤＣ１） ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ．ＰＮＡＳ．２００７、１０４（４０）：１５７３５−４０）は、ＣＸＣＲ７が、乳癌及び肺癌細胞から形成された腫瘍の増殖を促進し、実験的肺転移を増強することを確立した。Ｉｗａｋｉｒｉ Ｓら（Ｉｗａｋｉｒｉ Ｓら；Ｈｉｇｈｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ７ ｉｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｅａｒｌｙ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔａｇｅ Ｉ ｎｏｎｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ；Ｃａｎｃｅｒ．２００９、１１５（１１）：２５８０−９３）は、ＣＸＣＲ７のより高い発現が、病理ステージＩの非小細胞性肺癌の早期及び転移性の再発と関連することを観察した。
ＣＸＣＲ７調節剤は肝細胞癌の治療にも有用であろう：ＣＸＣＲ７の発現が肝細胞癌組織で増大することが報告された。ＣＸＣＲ７発現のノックダウンは、肝細胞癌細胞の浸潤、接着及び血管新生を有意に阻害した。加えて、ＣＸＣＲ７発現の下方制御により、肝細胞癌の異種移植モデルにおいて腫瘍成長が減少する（Ｚｈｅｎｇ Ｋら；Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ７ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ， ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ；Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０， ２９：３１）。また、Ｍｏｎｎｉｅｒ Ｊらは、４０８のヒト肝細胞癌のコホートにおいて、正常肝コントロールに比較して腫瘍においてＣＸＣＲ７が有意に高いことを観察した（Ｍｏｎｎｉｅｒ Ｊら；ＣＸＣＲ７ ｉｓ ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｕｒｉｎｅ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｉｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ；Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１２、４８（１）：１３８−４８）。ヒト肝細胞癌断面の免疫組織化学染色により、ＣＸＣＲ７の発現が癌組織においてはるかに高いことが確認された。肝細胞癌細胞株中のＣＸＣＲ７のＲＮＡｉを用いて、Ｘｕｅ ＴＣらは、ＣＸＣＲ７の下方制御がヌードマウスにおける腫瘍の成長及び肺転移数を減少させることを観察した。さらに、組織マイクロアレイにより、ＣＸＣＲ７の発現が高いＨＣＣは肺に転移しやすいことが示された。ＣＸＣＲ７の下方制御は、高い転移能を有するヒト肝細胞癌細胞の増殖及び肺転移を阻害する（Ｘｕｅ ＴＣら；Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｌｙ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ；Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄ．２０１２、３（１）：１１７−１２３）。
ＣＸＣＲ７調節剤は転移性結腸癌の治療にも有用であろう：Ｇｕｉｌｌｅｍｏｔら（Ｇｕｉｌｌｅｍｏｔら；ＣＸＣＲ７ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｔｈｉｎ ｌｕｎｇ ｎｏｔ ｗｉｔｈｉｎ ｌｉｖｅｒ；Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１２、１０７（１２）：１９４４−９）は、大腸癌細胞の注入後にＣＸＣＲ７アンタゴニストで処置したマウスにおいて、肺転移が有意に減少することを観察した。Ｗａｎｇ ＨＸらは、結腸癌標本中のＣＸＣＲ７発現を調べ、結腸癌中のＣＸＣＲ７レベルが正常結腸組織と比較して有意に高いことを観察した。加えて、リンパ節転移性結腸腫瘍のＣＸＣＲ７発現は、非転移性腫瘍と比較して有意に高かった（Ｗａｎｇ ＨＸら；Ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ７ ｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ；Ｍｏｌ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１５、３（６）：１２２９−１２３２）。
ＣＸＣＲ７調節剤は頭頸部癌の治療にも有用であろう：ＣＸＣＲ７に対するナノボディは頭頸部癌の成長をイン ヴィヴォで減少させた（Ｍａｕｓｓａｎｇ Ｄら；Ｌｌａｍａ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｉｎｇｌｅ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ） ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｇａｉｎｓｔ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ７ ｒｅｄｕｃｅ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ；Ｊ ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１３、２８８（４１）：２９５６２−７２）。さらに、同じ著者らは多種多様な腫瘍生検を分析し、頭頸部癌においてＣＸＣＲ７の発現が高いことを示した。
ＣＸＣＲ７は、脳転移において発現していることも報告されている（Ｓａｌｍａｇｇｉら、；ＣＸＣＬ１２， ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ＣＸＣＲ７ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００９、８：１７、１−７）。この著者らは、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７経路は、転移性の細胞の浸潤及び増殖におけるこれらの分子の役割を研究する上で、さらなる研究の興味深い対象となりうると結論づけた。
具体的には、炎症性脱髄疾患に対するＣＸＣＲ７の影響が文献により知られている。ＣＸＣＲ７は成体マウス脳の種々の領域において発現しており、その発現は多発性硬化症のマウスモデルにおいて上方制御されている（Ｂａｎｉｓａｄｒ Ｇら；Ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｂｒａｉｎ Ｕｎｄｅｒ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ；Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６ Ｍａｒ；１１（１）：２６−３５）。血液−脳関門（ＢＢＢ）におけるＣＸＣＬ１２の変化した発現パターンが多発性硬化症に関与しており、この疾患の重篤度に関連する（ＭｃＣａｎｄｌｅｓｓ ＥＥら；Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＬ１２ ａｔ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２００８、１７２（３）：７９９−８０８）。ＣＸＣＲ７の阻害が実験的自己免疫性脳脊髄炎に効果的であることがマウスで示された。これらの近年の研究は、ＣＸＣＲ７が、多発性硬化症における、相補的機構を介在する疾患調節分子であることを強く示唆するものであり、上記相補的機構は：（ｉ） ＢＢＢにおけるＣＸＣＬ１２の再分布（ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を介して白血球の血管周囲腔への侵入を促進し（Ｃｒｕｚ−Ｏｒｅｎｇｏ Ｌら；ＣＸＣＲ７ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｘｏｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｘｉａｌ ｄｉｆｆｕｓｉｖｉｔｙ；Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１１、６；８：１７０；Ｃｒｕｚ−Ｏｒｅｎｇｏ Ｌら；ＣＸＣＲ７ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｎｔｒｙ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ＣＮＳ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ ｂｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ａｂｌｕｍｉｎａｌ ＣＸＣＬ１２ ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｄｕｒｉｎｇ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ；Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１１、１４；２０８（２）：３２７−３９）、インテグリンのＣＸＣＲ４介在活性化を制御することにより（Ｈａｒｔｍａｎｎ ＴＮら；Ａ ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＣＸＣＲ７ ａｎｄ ＣＸＣＲ４ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｒａｐｉｄ ＣＸＣＬ１２−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ＣＤ３４＋ ｃｅｌｌｓ；Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２００８；８４（４）：１１３０−４０）、（ｉｉ） ミクログリア（小膠）細胞の走化性に直接影響を与えることにより（Ｂａｏ Ｊら；ＣＸＣＲ７ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｔｏ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６ Ｊａｎ １；４６９（１）：１−７） （ｉｉｉ） 希突起膠細胞前駆体細胞のＣＸＣＲ４介在成熟を増強させるＣＸＣＬ１２のレベルを上昇させて、再有髄化を促進することによるものである（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＪＬら；Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＸＣＲ７／ＡＣＫＲ３ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ；Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１４、５；２１１（５）：７９１−９ Ｇｏｔｔｌｅ Ｐら；Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ；Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０、６８（６）：９１５−２４）。従って、ＣＸＣＲ７の阻害は、治療的に炎症を予防し、成体脱髄ＣＮＳにおけるミエリン修復を増強することができた。
さらに、ＣＸＣＲ７は、マウスモデルにおいて、ギラン−バレー症候群に効果的であることが示された。実際に、Ｂｒｕｎｎら（Ｂｒｕｎｎ Ａら；Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２− ａｎｄ ＣＸＣＲ７−ＣＸＣＬ１２−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ ｍｕｒｉｎｅ Ｐ０１０６−１２５ −ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｎｅｕｒｉｔｉｓ；Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１３、３９（７）：７７２−８７）は、実験的自己免疫性神経炎のマウスモデルにおいて、「ＣＸＣＲ７の阻害は疾患罹患率を７５％に減少させ、疾患活動性を見事に最小化する」ことを教示する。上記著者らは、「ＣＸＣＲ７／ＣＸＣＬ１２相互作用が病原細胞のゲートキーパーである」と結論付けた。
具体的には、関節リウマチにおけるＣＸＣＲ７の潜在的役割は文献から知られている。ＣＸＣＲ７は、滑膜内の内皮細胞上に発現していることが報告されている。また、関節リウマチ患者の滑膜組織内でＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１ｍＲＮＡレベルが上昇していた（Ｕｅｎｏら；Ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ３−ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｂｙ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔ．２００５、２５（５）：３６１−７）。ＣＸＣＬ１２は、滑膜内のＣＤ４＋Ｔ細胞及び単球の蓄積に中心的な役割果たすことが示された（Ｎａｎｋｉ Ｔら；Ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ−１−ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｐｌａｙ ａ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ＣＤ４＋ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｙｎｏｖｉｕｍ；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００、１６５（１１）：６５９０−８；Ｂｌａｄｅｓ ＭＣら；Ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ １ （ＣＸＣＬ１２） ｉｎｄｕｃｅｓ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｈｕｍａｎ 滑膜 ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ ｏｎｔｏ ＳＣＩＤ Ｍｉｃｅ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００２ Ｍａｒ；４６（３）：８２４−３６）。加えて、ＣＸＣＬ１２は、その血管新生促進機能及び破骨細胞動員及び分化に対するその作用を介して、関節リウマチのプロセスに関与する。従って、ＣＸＣＲ７調節剤を含むＣＸＣＬ１２経路の調節剤が、関節リウマチ治療の潜在的治療剤として提案されている。Ｖｉｌｌａｌｖｉｌｌａら（Ｖｉｌｌａｌｖｉｌｌａ Ａら；ＳＤＦ−１ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１４、１８（９）：１０７７−８７）は、最近、関節リウマチ治療に抗ＣＸＣＬ１２剤を使用する可能性を支持する前臨床及び臨床データについて論じた。Ｗａｔａｎａｂｅら（Ｗａｔａｎａｂｅ Ｋら；Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣＲ７ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０、６２（１１）：３２１１−２０）は、ＣＸＣＲ７阻害剤が、予防的及び治療的に、疾患の臨床症状及びコラーゲン誘発マウス関節炎モデルにおける血管新生を減少させることを教示する。
具体的には、ＣＸＣＲ７は炎症性障害のいくつかに関与している。例えば、ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１は慢性肺炎症のプロセスに関係がある（Ｐｅｔｔｙ ＪＭら；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｔｒｏｍａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ−１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｄｕｒｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７、１７８（１２）：８１４８−５７；Ｐｏｒｔｅｒ ＪＣら；Ｐｏｌａｒｉｚｅｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ＣＸＣＬ１１ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｇｒｅｓｓｉｏｎ；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、１８０（３）：１８６６−７７）。ＣＸＣＬ１２は、ヒト及び動物モデルの両方で、肺において上方制御されていることが見い出された（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＲＪら；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｆｉｂｒｏｃｙｔｅｓ ｔｒａｆｆｉｃ ｔｏ ｔｈｅ ｌｕｎｇｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＣＸＣＬ１２ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００４、１１４（３）：４３８−４６）。喘息モデルにおいて抗ＣＸＣＬ１２剤が肺炎症及び気道過敏症を緩和することが示された（Ｇａｓｐａｒｉｋ Ｖら；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ａ ＣＸＣ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−１２ （ＣＸＣＬ１２） Ｎｅｕｔｒａｌｉｇａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｎ Ａｓｔｈｍａ Ｍｏｄｅｌ ｉｎ Ｖｉｖｏ；ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１２ Ｊａｎ １２；３（１）：１０−４；Ｌｕｋａｃｓ ＮＷら；ＡＭＤ３１００，ａ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｌｕｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ；Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２００２、１６０（４）：１３５３−６０）。Ｐｅｔｔｙら（Ｐｅｔｔｙ ＪＭら；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｔｒｏｍａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ−１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｄｕｒｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７、１７８（１２）：８１４８−５７）は、ＣＸＣＬ１２遮断は、マウスの急性肺損傷において後期の好中球増加症を緩和することを教示する。Ｃａｏら（Ｃａｏ Ｚら；Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｎｉｃｈｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｌｕｎｇ ａｌｖｅｏｌａｒ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１６；２２（２）：１５４−６２）は、肺線維症のマウスモデルにおいて、肺損傷後に、ＣＸＣＲ７調節剤が「肺胞修復を促進し、肺繊維症を減少させる」ことを教示する。
炎症性腸疾患においてＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１が上方制御されていることも報告されている（Ｋｏｅｌｉｎｋ ＰＪら；Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ： ａｎ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１２、１３３（１）：１−１８）。炎症性腸疾患において、ＣＸＣＲ７が末梢血Ｔ細胞上で上方制御されていることが見い出された（Ｗｅｒｎｅｒ Ｌら；Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ＣＸＣＲ７ ｉｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｃｏｓａｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２０１１、９０（３）：５８３−９０）。著者は、「炎症性腸疾患の末梢血においてＣＸＣＲ７の発現が増大すると、粘膜炎の部位へのＴ細胞の流入の増大が促進される」と仮定する（Ｗｅｒｎｅｒ Ｌら；Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７／ＣＸＣＬ１２ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ．２０１３、３（１）：４０−６）。炎症性腸疾患のマウスモデルにおいて、ＣＸＣＬ１２経路の調節剤は、Ｔ細胞の浸潤を減らし、組織損傷を減少させることができた（Ｍｉｋａｍｉ Ｓら；Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４ ａｘｉｓ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｍｕｒｉｎｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｏｌｉｔｉｓ；Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００８、３２７（２）：３８３−９２；Ｘｉａ ＸＭら；ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＡＭＤ３１００ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｃｌａｕｄｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｏｌｉｔｉｓ；ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１、６（１１）：ｅ２７２８２）。
病変した乾癬皮膚においてもＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１レベルの上昇が見られた（Ｃｈｅｎ ＳＣら； Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ３ ｂｙ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ｌｅｓｉｏｎｓ；Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ．２０１０、３０２（２）：１１３−２３；Ｚｇｒａｇｇｅｎ Ｓら；Ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４ ａｘｉｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｋｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４、９（４）：ｅ９３６６５）。Ｚｇｒａｇｇｅｎらは、乾癬様皮膚炎症の２種の異なるモデルにおいて、ＣＸＣＬ１２の遮断が慢性皮膚炎症の経過を改善することを教示する。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等の他の自己免疫障害のいくつかは、ＣＸＣＲ７／ＣＸＣＲ４発現の変化を示し、これは、ＳＬＥ Ｂ細胞のＣＸＣＬ１２促進性移動の障害と関連している（Ｂｉａｊｏｕｘ Ｖら；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＬ１２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｍｅｘｉｃａｎ Ｍｅｓｔｉｚｏｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ；Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１２、１８；１０：２５１）。加えて、ＣＸＣＬ１２は、複数のマウス狼瘡モデルで、腎炎腎において顕著に上方制御された。Ｗａｎｇら（Ｗａｎｇ Ａら；ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２ ｈｙｐｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｌａｙｓ ａ ｐｉｖｏｔａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｌｕｐｕｓ；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、１８２（７）：４４４８−５８）は、ＣＸＣＬ１２軸に作用させることが狼瘡の好適な治療標的であることを教示する。これは、ＣＸＣＲ４アンタゴニストが、生存を延長させ、腎炎及びリンパ球増殖を減少させて、この疾患を顕著に改善させるからである。
ＣＸＣＲ７調節剤は線維症の治療にも有用であろう：Ｃａｏ Ｚら（Ｃａｏ Ｚ．ら；Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｎｉｃｈｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｌｕｎｇ ａｌｖｅｏｌａｒ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１６、２２（２）：１５４−６２）は、肺損傷後にＣＸＣＲ７調節剤を投与すると、肺胞修復が促進され、肺繊維症が減少することを示唆する。また、肝線維症におけるＣＸＣＲ７の役割も記述されている（Ｄｉｎｇ ＢＳら；Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ ａｎｇｉｏｃｒｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｓ ｆｒｏｍ ｖａｓｃｕｌａｒ ｎｉｃｈｅ ｂａｌａｎｃｅ ｌｉｖｅｒ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｎａｔｕｒｅ．２０１４、５０５（７４８１）：９７−１０２）。
ＣＸＣＲ７調節剤の生物学的特性は、そのリガンド、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＢＡＭ２２及びその関連ペプチドと関連し及び／又はそれらにより制御されるいかなる生理学的機能及び／又は細胞機能をも包含するが、これらに限定されるものではない。そのため、ＣＸＣＬ１２の欠乏は、イン ヴィヴォで化学療法に対する癌細胞の感受性を高め、ＣＸＣＬ１２治療は結腸癌の転移を遮断する（Ｄｕｄａら；ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ１ａｌｐｈａ）−ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ： ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ ｆｏｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ？；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ １７（８）２０７４−２０８０；Ｎａｕｍａｎｎら；ＣＸＣＲ７ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓ ａ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ ｆｏｒ ＣＸＣＬ１２ ａｎｄ ＣＸＣＬ１１；Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ．２０１０、５（２） ｅ９１７５）。また、ＣＸＣＲ７はＣＸＣＬ１１（別名、低分子誘導性サイトカインサブファミリーｂ、メンバー１１（ｓｍａｌｌ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ ｂ，ｍｅｍｂｅｒ １１）；ｓｃｙｂ１１、別名、インターフェロンガンマ誘導性タンパク質９；ｉｐ９、別名、低分子誘導性サイトカインサブファミリーｂ、メンバー９ｂ；ｓｃｙｂ９ｂ）の受容体であり、従って、ＣＸＣＲ７活性の調節剤はＣＸＣＬ１１関連の病理を有する適応症に使用することもできる（Ｒｕｐｅｒｔｕｓ Ｋら；Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ Ｉ−ＴＡＣ（ＣＸＣＬ１１） ａｎｄ ＳＤＦ−１（ＣＸＣＬ１２） ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ；Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．２０１４、３１（４）：４４７−５９；Ｚｏｈａｒ Ｙら；ＣＸＣＬ１１−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＦＯＸＰ３−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４、１２４（５）：２００９−２２；Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ Ａら；Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ＣＸＣＬ９ ａｎｄ ＣＸＣＬ１１ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ Ｇｒａｖｅｓ’ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ；Ｔｈｙｒｏｉｄ．２０１３、２３（１１）：１４６１−９）。ＣＸＣＲ７は、オピオイドペプチドＢＡＭ２２及びその関連ペプチド（ペプチドＥ、ペプチドＢＡＭ１２、ＢＡＭ１４、ＢＡＭ１８）の受容体としても機能し、従って、ＣＸＣＲ７活性の調節剤はオピオイドペプチド関連の病理を有する適応症に使用することもできるであろう（Ｉｋｅｄａら；Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｖｉａ ａｄｒｅｎａｌ ｏｐｉｏｉｄ−ＣＸＣＲ７ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｌｔｅｒｓ ｅｍｏｔｉｏｎａｌ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ；Ｃｅｌｌ．２０１３、１５５、１３２３−１３３６）。また、ＣＸＣＲ７はＣＸＣｌ１１及びＣＸＣＬ１２のスカベンジャー受容体として機能することが示された。従って、ＣＸＣＲ７を標的とすることによりＣＸＣｌ１１及びＣＸＣＬ１２の濃度が局所的に変化し、これによりＣＸＣｌ１１及びＣＸＣＬ１２の濃度勾配の調節が解除されることが示されている。
ＳＭＹＤタンパクブロッカーである特定のイソオキサゾールがＷＯ２０１６／０４０５１５により知られており、ＷＯ２０１６／０４０５１５中の化合物においては、イソオキサゾール環が、本発明のフェニル置換基Ａｒ２の代わりに特定の（シクロ−）アルキル置換基により置換されており；また、ピペリジン基がカルボキサミド置換基Ｒ１−ＣＯ−を担持していない。ＷＯ２００６／０８７５４３、ＷＯ２００５／０２６１４９及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２０１４、５７（１４）、６０６０−６０８２により特定のピロール化合物が抗菌剤として知られている。ＷＯ２００５／０３２４９０より環状ジアミンがファクターＸａ（Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ）阻害剤として知られている。ＷＯ２００４／０５００２４はケモカイン受容体調節剤としてピロリジン化合物を開示している。
本発明は、ＣＸＣＲ７受容体の調節剤であり、すなわちＣＸＣＲ７受容体アンタゴニストとして作用し、特に癌などの、ＣＸＣＬ１２受容体及び／又はＣＸＣＬ１１受容体の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用な、式（Ｉ）の新規なトランス−３，４−ジ−置換ピペリジン誘導体を提供するものである。癌の予防又は治療において、式（Ｉ）の化合物は、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用してもよい。
１） 本発明の第１の側面は、式（Ｉ）の新規なピペリジン誘導体に関する：
Figure 2019525927
式中、
ピペリジン環の２個の置換基：Ｒ１−ＣＯ−及び−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ１−Ａｒ２は相対的トランス配置にあり（すなわち、ピペリジン環の３及び４位の２個の不斉炭素原子の相対配置は（３Ｒ＊，４Ｒ＊）である。）；
Ａｒ１は５員のヘテロアリーレン基（特に、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個から最大で３個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレン；とりわけ、オキサゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル、オキサジアゾール−ジイル、トリアゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル又はチアジアゾール−ジイル）を表し、−ＮＨ−ＣＯ−基とＡｒ２は、Ａｒ１の環原子にメタ配置で結合し；前記５員のヘテロアリーレンは、未置換であるか、又は、１個のＲＡｒ１により置換され；ＲＡｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシを表し（特に、前記５員のヘテロアリーレンは未置換であり）；
Ａｒ２は、フェニル（好ましい）又は６員のヘテロアリールを表し；前記のフェニル又は６員のヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、前記置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ又は（Ｃ１）フルオロアルキルから独立に選択され；
［特に、前記置換基の１又は２個は、フルオロ、クロロ及びメチルから独立に選択され、残り（存在する場合）はフルオロであり；特に、Ａｒ２は、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルを表し、前記置換基は、独立に、フルオロ又はクロロであり；とりわけ、Ａｒ２は、１、２又は３個のフルオロにより置換されたフェニルを表し］；
Ｒ１はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−を表し、
− ＲＮ１は、
−− 水素；
−− （Ｃ１−６）アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、１，２，２−トリメチル−プロピル）；
−− （Ｃ１−６）アルキルであって、１個の
−−− ヒドロキシ；
−−− （Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ）；
−−− ２−ヒドロキシ−エトキシ；
−−− −ＣＯ−ＮＨ２；
−−− −ＳＯ２−（Ｃ１−３）アルキル（特にメタンスルフォニル）；
−−− シアノ；
−−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；又は、
−−− −ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す（特に、−ＮＲＮ３ＲＮ４はジメチルアミノを表す。）；
により置換された上記の（Ｃ１−６）アルキル；
（特に、１個の置換基により置換された（Ｃ１−６）アルキルである基ＲＮ１は、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−メトキシ−エチル、３−メトキシ−プロピル、２−エトキシ−エチル、２−エトキシ−１−メチル−エチル、２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル、３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、カルバモイル−メチル、２−メタンスルフォニル−１，１−ジメチル−エチル、１−シアノ−１−メチル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−トリフルオロメトキシ−エチルである。）；
−− （Ｃ２−６）アルキニル（特に、１−メチル−プロパ−２−イニル）；
−− （Ｃ２−５）フルオロアルキル（特に、２−フルオロ−エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２−フルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、３，３，３−トリフルオロ−１，１−ジメチル−プロピル）；
−− （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ）；
−− ２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル；
−− 基−Ｌ１−Ｃｙ１；
（−−− Ｌ１は、直接結合、−（Ｃ１−３）アルキレン−又は−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−を表し；
−−− Ｃｙ１は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表し；前記（Ｃ３−６）シクロアルキルは任意に１個の環酸素原子を有し；前記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、未置換であるか；又は、１個のフルオロ、メチル、ヒドロキシ、−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ若しくはシアノにより置換されるか；又は、２個のフルオロにより置換されるか、又は、メチル及び２個のフルオロの３個の置換基により置換される。）；
（特に、そのような基−Ｌ１−Ｃｙ１は、シクロプロピル、シクロペンチル、１−メチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロブチル、１−シクロプロピル−シクロプロパン−１−イル、１−シクロブチル−エチル、３−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、１−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、オキセタン−３−イル−メチル、３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル、１−（エトキシカルボニル）−シクロプロピル又は１−シアノ−シクロブチルである。）；
−− 基−Ｌ２−Ａｒ３
（−−− Ｌ２は、直接結合；−（Ｃ１−４）アルキレン−；＊−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ０−２）アルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、アステリスクはＡｒ３が結合する結合を示す、上記＊−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ０−２）アルキレン−；＊−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、アステリスクはＡｒ３が結合する結合を示す、上記＊−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；又は、１個のヒドロキシ、トリフルオロメチル若しくは−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシにより置換された−（Ｃ１−３）アルキレン−を表し；
−−− Ａｒ３は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；前記フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３が、ピリジル又はピリミジニルである６員のヘテロアリールを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい（疑義を避けるために、６員のヘテロアリールという用語は、基、１−オキシ−ピリジニル及び１−オキシ−ピリミジニルを含むものとする。）。）；
（特に、そのような基−Ｌ２−Ａｒ３は、フェニル、ベンジル、１−フェニル−エチル、２−フェニル−エチル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、２−（２−メチル−フェニル）−エチル、２−（３−メチル−フェニル）−エチル、２−（４−メチル−フェニル）−エチル、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−フェニル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−フェニル−シクロプロピル；又は、１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル、１−フェニル−シクロプロピル、１−フェニル−シクロブチル、２−フェニル−シクロブチル、１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メチル−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−メチル−２−（２−クロロ−フェニル）−プロピル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル、３−（３−クロロ−フェニル）−オキセタン−３−イル、３−（４−フルオロ−フェニル）−オキセタン−３−イル、３−（フェニル）−オキセタン−３−イル−メチル、３−（ベンジル）−オキセタン−３−イル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル、２−エトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル；又は、
４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル、チアゾール−２−イル−メチル、４−メチル−チアゾール−５−イル−メチル、４−メチル−チアゾール−２−イル−メチル、５−メチル−チアゾール−２−イル−メチル、２−メチル−チアゾール−４−イル−メチル、オキサゾール−５−イル−メチル、１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル、１−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル、１−（イソオキサゾール−３−イル）−エチル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、１−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル、（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル、（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル、（３−エチル−（［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチル、１−（５−メチル−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル、１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル若しくは１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロブチル；又は、
ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−メチル、ピリミジン−２−イル−メチル、ピリミジン−４−イル−メチル、ピラジン−２−イル−メチル、１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピリジン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピラジン−２−イル）−エチル、１−（ピリミジン−４−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリジン−４−イル）−シクロプロピル、１−（ピラジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリダジン−３−イル）−シクロプロピル、１−（ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル；又は、（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メチル、１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、１−（ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロブチル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロペンチル、１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、［１−（ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メチル、１−（ピリジン−２−イル）−シクロブチル、１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−プロピル、２−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピルである。）；
を表し；かつ、
ＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル）又は（Ｃ２−３）フルオロアルキル（特に、２−フルオロ−エチル）を表すか；
− 又は、ＲＮ１及びＲＮ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、
−− アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル；又は、
−− モルフォリニル；
から選択される４〜６員環を形成し；
前記アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルは、それぞれ独立に、
−−− 未置換であるか；
−−− 又は、１個のフルオロ、メチル又はヒドロキシにより置換されるか；
−−− 又は、２個のフルオロにより置換されるか；
−−− 又は、１個のＡｒ４により置換され、Ａｒ４は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；前記フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、（特に、）未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；
（特に、そのような環状基ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−フェニル−ピロリジン−１−イル、３−（ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イルである。）；
Ｒ２は、
− 水素；
− （Ｃ１−６）アルキル（特に、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチル−ブチル、３，３−ジメチルブチル）；
− １個の（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）又はヒドロキシにより置換された（Ｃ２−６）アルキル（特に、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）；
− （Ｃ３−５）アルケニル（特にアリル）；
− シアノ−メチル；
− （Ｃ２−３）フルオロアルキル（特に３−フルオロ−プロピル）；
− （Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ０−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキルが未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシ−メチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル）から独立に選択される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ０−３）アルキル；
（特に、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、３，３−ジメチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル、スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−メチルシクロペンチル、２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンチル、３，３−ジメチルシクロペンチル、２−エチルシクロペンチル、３，３−ジメチルシクロヘキシル、２−フルオロ−シクロヘキシル、４−フルオロ−シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−メトキシ−シクロヘキシル、３−メトキシ−シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピル−エチル、（１−メチル−シクロプロピル）−メチル、（１−メチル−シクロブチル）−メチル、２−シクロプロピル−エチル；又は、（１−フルオロ−シクロプロピル）−メチル、スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−メチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）−メチル、（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−メチル）；
− チエタン−３−イル；
− （Ｃ３−８）シクロアルケニル−（Ｃ１−３）アルキル（特にシクロペンテン−１−イル−メチル）；又は、
− Ａｒ５−ＣＨ２−（Ａｒ５はフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピロリル）を表し、前記フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される。）；［特に、そのような基Ａｒ５−ＣＨ２−は、ベンジルであって、前記ベンジルのフェニル環が未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記ベンジル；とりわけ、ベンジルであって、前記ベンジルのフェニル環が、未置換であるか又は１個のハロゲンにより置換された、上記ベンジル（特に、ベンジル、２−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル）である。］；
を表し；
Ｒ３は、水素又はメチル（特に水素）を表す。
式（Ｉ）の化合物は、ピペリジン基の３及び４位に位置する少なくとも２つのキラル中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒｓ）を有する。前記ピペリジン環の前記２個の置換基：Ｒ１−ＣＯ−及び−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ１−Ａｒ２は相対的トランス配置にあるものとする（すなわち、前記ピペリジン環の３及び４位の前記２個の不斉炭素原子の相対配置は（３Ｒ＊，４Ｒ＊）である。）。従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＲ）の化合物及び式（ＩＳ）の化合物のいずれか又はそれらのいかなる混合物をも表す：
Figure 2019525927
従って、立体異性体の相対配置は下記のように記載される：
例えば、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミドは、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
又はこれらの２つのエナンチオマーのいかなる混合物（ラセミ混合物を含む）をも表す。
加えて、式（Ｉ）、（ＩＲ）及び（ＩＳ）の化合物は、１又は２以上のさらなる不斉炭素原子などの、１又は２以上のさらなるキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）、（ＩＲ）及び（ＩＳ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
特定の化合物（又は包括的構造）が（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマーとして／絶対（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置を有するものと記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマー形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置にある、又は、特定の相対配置にあるものと記載される場合、そのような記載は、不斉中心の上記各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、ｃｉｓ−又はトランス−の記載（又は、（Ｒ＊，Ｒ＊）の記載）は、それぞれの相対配置を有する、富化された、特に本質的に純粋な形態の各立体異性体を意味するものと解される。
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）存在することを意味するものと解される。
「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味する。
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を含むかもしれない。そのような互変異性体は本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の化合物が、イミダゾール−２，４−ジイル又は［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジイル等の、遊離価を有する未置換の環窒素原子を含むヘテロ芳香環芳香環を有する場合には、そのような環は互変異性体で存在し得る。例えば、基イミダゾール−２，４−ジイルは、互変異性体である１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイル及び３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイルを表し；基［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイルは、互変異性体である１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイル及び４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイルを表す。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
重水素化された基は下記のように表される：例えば、基、（１，１，２，２，２−ｄ５−エチル）は基、
Figure 2019525927
を表す。
本出願において、点線で描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
Figure 2019525927
はイソオキサゾール−３，５−ジイル基である。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
ここに記載される定義は、態様１）〜１９）及び２７）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。各態様又は請求項中に明示的に定義されていない場合には、本明細書で定義する基は未置換である。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素を意味する。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個（特に１〜４個）の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−ブチル及び１，１，２−トリメチル−プロピルである。Ｒ２に対して用いられる（Ｃ１−６）アルキル基の具体例は、エチル、イソプロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−ブチル及び３，３−ジメチル−ブチルである。ＲＮ１に対して用いられる（Ｃ１−６）アルキル基の具体例は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル及び１，１，２−トリメチル−プロピルである。ＲＮ２に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキル基の具体例は、メチル、エチル及びイソプロピル、特にメチルである。Ａｒ１、Ａｒ３又はＡｒ４の置換基である（Ｃ１−４）アルキル基の具体例は、メチル及びエチル、特にメチルである。
Ｒ２に対して用いられる「１個の（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシにより置換された（Ｃ１−６）アルキル」の例は、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル及び２−メトキシ−エチルである。
「−（Ｃｘ−ｙ）−アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有し、２箇所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｕｎｄ）、前記部分で定義したアルキル基を意味する。好ましくは、２箇所で結合したアルキル基の結合点は、１，１−ジイル又は１，２−ジイル配置である。（Ｃ０−ｙ）アルキレン基が別の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、前記置換基が、分子の残りの部分に直接結合するか（すなわち、（Ｃ０）アルキル基は、前記置換基を分子の残りの部分に結合させる直接結合を表す。）、又は、（Ｃ１−ｙ）アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合することを意味する。−（Ｃ１−４）アルキレン−の例は、−（Ｃ１−３）アルキレン−基であるメチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル及びプロパン−２，２−ジイル、並びに−（Ｃ４）アルキレン−基である２−メチル−プロパン−１，２−ジイルである。リンカー基が−（Ｃ０）アルキレン−基である場合、そのような基は直接結合を意味する。
Ｌ２に対して用いられる「１個のヒドロキシ又はトリフルオロメチルにより置換された−（Ｃ１−３）アルキレン−」の例は、１−トリフルオロメチル−エタン−１，１−ジイル、２−ヒドロキシ−エタン−１，２−ジイル及び２−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジイルである。
「アルキニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、１〜６個（特に１〜４個）の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する。アルキニル基の例は１−メチル−プロパ−２−イニルである。
「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、１〜６個（特に１〜４個）の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する。アルケニル基の例はアリルである。
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましい例はメトキシである。
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（特に、１、２又は３；場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜５個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、（Ｃ１）フルオロアルキル基であるジフルオロメチル及びトリフルオロメチル並びに（Ｃ２−５）フルオロアルキル基である２−フルオロ−エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル及び３，３，３−トリフルオロ−１，１−ジメチル−プロピルが挙げられる。
「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキレン」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２箇所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｕｎｄ）、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。好ましくは、２箇所で結合したフルオロアルキル基の結合点は、１，１−ジイル配置である。例は２，２，２−トリフルオロ−エタン−１，１−ジイルである。
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましい例はトリフルオロメトキシである。
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から８個の炭素原子を有する単環式又は二環式の飽和炭素環を意味し、「二環式シクロアルキル」という用語は、縮合した、架橋した及びスピロ二環式シクロアルキル基を含む。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、単環式シクロアルキル基であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル；並びに、スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル、スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル及びビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル等の二環式シクロアルキル基である。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
「−（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有し、２箇所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｕｎｄ）、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。好ましくは、２箇所で結合したシクロアルキル基の結合点は、１，１−ジイル又は１，２−ジイル配置である。例は、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル及びシクロペンタン−１，３−ジイルであり；好ましくはシクロプロパン−１，１−ジイル及びシクロブタン−１，１−ジイルである。
「１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」という用語は、前記部分で定義した、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル基、特に単環式（Ｃ３−６）シクロアルキル基を意味する。加えて、前記（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキルの１個の環炭素原子は酸素原子により置き換えられていてもよい。そのような基は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。例は、特に、（Ｃ３−６）シクロアルキル基であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；並びに、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。好ましい「１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキレン」はオキセタン−３，３−ジイルである。
「（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ０−３）アルキル」という用語は、分子の残りの部分に前記部分で定義した（Ｃ０−３）アルキレン基を介して結合した、前記部分で定義した（Ｃ３−８）シクロアルキル基（すなわち、そのような基は、明示的に定義するように、環酸素原子を有してもよい。）を意味する。（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ０−３）アルキルの（Ｃ３−８）シクロアルキル基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ０−３）アルキルの（Ｃ０−３）アルキレン基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。
「シクロアルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から８個の炭素原子を有する非芳香族不飽和の（すなわち、少なくとも１個の環炭素−炭素二重結合を有する）単環式又は二環式炭素環を意味し、「二環式シクロアルケニル」という用語は、縮合した、架橋した及びスピロ二環式シクロアルキル基を含む。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルケニル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したシクロアルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ３−８）シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニル；特にシクロペンテン−１−イルである。
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを意味する。同様に、アリーレン基は、分子のそれぞれの残りの部分に対する２個の結合点を有する、前記部分で定義したアリール基である。上記のアリール／アリーレン基は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。
「１、２又は３個の置換基により置換され、前記置換基が、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ又は（Ｃ１）フルオロアルキルから独立に選択されるフェニル」を表す置換基Ａｒ２に対して、具体的な基は、前記置換基の１又は２個がフルオロ、クロロ及びメチルから独立に選択され、残り（存在する場合）がフルオロである基である。特に、Ａｒ２は、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルを表し、前記置換基は、独立に、フルオロ又はクロロであり；とりわけ、Ａｒ２は、１、２又は３個のフルオロにより置換されたフェニル、又は、フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され、１個の置換基がクロロであり、残りの置換基（存在する場合）がフルオロである、上記フェニルを表す。Ａｒ２の例は、２−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４，６−トリフルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル及び２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルである。好ましい例は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４，６−トリフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル及び２，４−ジメチルフェニル（特に２，４−ジフルオロ−フェニル）である。
フェニルを表す置換基Ａｒ３に対して、フェニルは未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。例は、フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル及び２−メトキシ−フェニル；並びに３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル及び２−トリフルオロメチル−フェニルである。
「アリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義したアリール基を意味する。アリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキルのアリール基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。アリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキルの（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。
「アリール−（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキレン基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義したアリール基を意味する。アリール−（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキルのアリール基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。アリール−（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキルの（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキレン基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個までのヘテロ原子を有する（特に、１個から最大で３個までのヘテロ原子を有する）、５〜１０員の単環式又は二環式の芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリルである。同様に、ヘテロアリーレン基は、分子のそれぞれの残りの部分に対する２個の結合点を有する、前記部分で定義したヘテロアリール基である。上記のヘテロアリール／ヘテロアリーレン基は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。
５員のヘテロアリーレンを表す基Ａｒ１に対して、この用語は、明示的に定義したように分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義した５員のヘテロアリーレン基（前記５員のヘテロアリーレンは、特に、１個から最大で３個までのヘテロ原子を有する。）を意味する。Ａｒ１等のヘテロアリーレン基に関して、「メタ配置」という用語は、各置換基が相対的１，３−配置で結合することを意味する。５員のヘテロアリーレンを表すＡｒ１の例は、特に、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で３個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレン基（特に、それぞれが酸素及び窒素から独立に選択される、１個から最大で３個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレン；又は、１個の硫黄環原子及び１個から最大で２個までの窒素環原子を有する５員のヘテロアリーレン）；とりわけ、オキサゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル、オキサジアゾール−ジイル若しくはトリアゾール−ジイル；又は、チアジアゾール−ジイル若しくはイソチアゾール−ジイル；とりわけ、オキサゾール−２，５−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、イソオキサゾール−３，５−ジイル、［１，３，４］オキサジアゾール−２，５−ジイル、［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル若しくは１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１，４−ジイル；又は、［１，３，４］チアジアゾール−２，５−ジイル若しくはイソチアゾール−３，５−ジイルである。５員のヘテロアリーレン基を表すＡｒ１の好ましい例は、置換基Ａｒ２が５位の炭素原子に結合するオキサゾール−２，５−ジイル；置換基Ａｒ２が４位の炭素原子に結合するオキサゾール−２，４−ジイル；置換基Ａｒ２が５位の炭素原子に結合するイソオキサゾール−３，５−ジイル；置換基Ａｒ２が３位の炭素原子に結合するイソオキサゾール−３，５−ジイル；［１，３，４］オキサジアゾール−２，５−ジイル；置換基Ａｒ２が５位の炭素原子に結合する［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル；置換基Ａｒ２が１位の窒素原子に結合する１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１，４−ジイル；［１，３，４］チアジアゾール−２，５−ジイル；及び置換基Ａｒ２が５位の炭素原子に結合するイソチアゾール−３，５−ジイル。
「１、２又は３個の置換基により独立に置換され、前記置換基の２個は、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ又は（Ｃ１）フルオロアルキルから独立に選択され；残り（存在する場合）はフルオロである、６員のヘテロアリール」を表す置換基Ａｒ２に対して、例は、特に、１又は２個のフルオロにより置換されたピリジニル基である。例は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
５又は６員のヘテロアリールを表す置換基Ａｒ３に対して、この用語は、前記部分で定義した５又は６員のヘテロアリール基を意味する。６員のヘテロアリールを表すＡｒ３の例は、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピラジニルである。疑義を避けるために、置換基Ａｒ３に対して使用される６員のヘテロアリールという用語は、さらに、基、１−オキシ−ピリジニル及び１−オキシ−ピリミジニルを含む。具体例は、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル；並びにＮ−オキシドである１−オキシ−ピリミジン−２−イル及び１−オキシ−ピリジン−２−イルである。置換基Ａｒ３に対して使用される６員のヘテロアリール基は、好ましくは、未置換であるか；又は、前記の基は、明示的に定義するように置換される（特に、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、フルオロ又はメチルから独立に選択される）。５員のヘテロアリールを表すＡｒ３の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリル；とりわけ、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル及び１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである。置換基Ａｒ３に対して使用される５員のヘテロアリール基は、未置換であるか；又は、前記の基は明示的に定義するように置換される（特に、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、メチル又はエチルから独立に選択される）。
５又は６員のヘテロアリールを表すＡｒ４の例はピリジニルである。
Ａｒ５が５又は６員のヘテロアリールを表すＡｒ５−ＣＨ２−の例は、（１−メチル−ピロール−３−イル）−メチルである。
「ヘテロアリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義したヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキルのヘテロアリール基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。ヘテロアリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキルの（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。
「ヘテロアリール−（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキレン基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義したヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール−（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキルのヘテロアリール基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。ヘテロアリール−（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキルの（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキレン基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。
以下に、本発明のさらなる態様を記載する：
２） さらなる態様は、ピペリジン環の２個の置換基：Ｒ１−ＣＯ−及び−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ１−Ａｒ２が相対的トランス配置にあり、ピペリジン環の３及び４位における２個の不斉炭素原子の絶対配置が（３Ｒ，４Ｒ）である、式（ＩＲ）の化合物でもある態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
Figure 2019525927
３） さらなる態様は、ピペリジン環の２個の置換基：Ｒ１−ＣＯ−及び−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ１−Ａｒ２が相対的トランス配置にあり、ピペリジン環の３及び４位における２個の不斉炭素原子の絶対配置が（３Ｓ，４Ｓ）である、式（ＩＳ）の化合物でもある態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
Figure 2019525927
４） さらなる態様は、Ｒ３が水素を表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
５） さらなる態様は、Ａｒ１が５員のヘテロアリーレン基（特に、それぞれが酸素及び窒素から独立に選択される１個から最大で３個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレン（とりわけ、オキサゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル、オキサジアゾール−ジイル又はトリアゾール−ジイル）；又は、１個の硫黄環原子及び１若しくは２個の窒素環原子を有する５員のヘテロアリーレン（とりわけ、イソチアゾリル又はチアジアゾール−ジイル））を表し、−ＮＨ−ＣＯ−基とＡｒ２が、Ａｒ１の環原子に対してメタ配置で結合し；前記５員のヘテロアリーレンが未置換である、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
６） さらなる態様は、Ａｒ１が、オキサゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル、オキサジアゾール−ジイル又はトリアゾール−ジイルから選択される５員のヘテロアリーレン基を表し、−ＮＨ−ＣＯ−基とＡｒ２が、Ａｒ１の環原子にメタ配置で結合し；前記５員のヘテロアリーレンは、未置換であるか又は１個のＲＡｒ１により置換され；ＲＡｒ１が、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す（特に、前記５員のヘテロアリーレンが未置換である）、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
７） さらなる態様は、Ａｒ１が、オキサゾール−２，５−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、イソオキサゾール−３，５−ジイル、［１，３，４］オキサジアゾール−２，５−ジイル、［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１，４−ジイル、［１，３，４］チアジアゾール−２，５−ジイル又はイソチアゾール−３，５−ジイルから選択される５員のヘテロアリーレン基を表し；前記５員のヘテロアリーレンが未置換である［特に、Ａｒ１が、置換基Ａｒ２が５位の炭素原子に結合したオキサゾール−２，５−ジイル；置換基Ａｒ２が４位の炭素原子に結合したオキサゾール−２，４−ジイル；置換基Ａｒ２が５位の炭素原子に結合したイソオキサゾール−３，５−ジイル；置換基Ａｒ２が３位の炭素原子に結合したイソオキサゾール−３，５−ジイル；［１，３，４］オキサジアゾール−２，５−ジイル；置換基Ａｒ２が５位の炭素原子に結合した［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル；置換基Ａｒ２が１位の窒素原子に結合した１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１，４−ジイル；［１，３，４］チアジアゾール−２，５−ジイル；又は、置換基Ａｒ２が５位の炭素原子に結合したイソチアゾール−３，５−ジイルから選択される５員のヘテロアリーレン基を表す］、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
８） さらなる態様は、Ａｒ１が、（好ましくは、）置換基Ａｒ２が５位の炭素原子に結合した未置換のイソオキサゾール−３，５−ジイルを表すか；又は、Ａｒ１が［１，３，４］チアジアゾール−２，５−ジイルを表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
９） さらなる態様は、Ａｒ２が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルを表し；前記置換基の１又は２個はフルオロ、クロロ及びメチルから独立に選択され、残り（存在する場合）はフルオロ（特に２，４−ジフルオロ−フェニル）である、態様１）〜８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
副態様において、Ａｒ２は、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルを表し、前記置換基は、独立に、フルオロ又はクロロであり；とりわけ、Ａｒ２は、１、２又は３個のフルオロにより置換されたフェニル（特に、２，４−ジフルオロ−フェニル）を表す。
１０） さらなる態様は、Ａｒ２が、２−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４，６−トリフルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル又は２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルを表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。副態様において、Ａｒ２は、２−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４，６−トリフルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル又は２−クロロ−４−フルオロ−フェニルを表す（特に、Ａｒ２は２，４−ジフルオロ−フェニルを表す）。
１１） さらなる態様は、Ｒ１がＲＮ１ＲＮ２Ｎ−を表し、
− ＲＮ１が、
−− （Ｃ１−６）アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、１，２，２−トリメチル−プロピル）；
−− １個の
−−− ヒドロキシ；
−−− （Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ）；
−−− ２−ヒドロキシ−エトキシ；
−−− −ＣＯ−ＮＨ２；
−−− −ＳＯ２−（Ｃ１−３）アルキル（特にメタンスルフォニル）；
−−− シアノ；
−−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−− −ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す（特に、−ＮＲＮ３ＲＮ４はジメチルアミノを表す。）；
により置換された（Ｃ１−６）アルキル；
（特に、１個の置換基により置換された（Ｃ１−６）アルキルである基ＲＮ１は、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−メトキシ−エチル、３−メトキシ−プロピル、２−エトキシ−エチル、２−エトキシ−１−メチル−エチル、２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル、３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、カルバモイル−メチル、２−メタンスルフォニル−１，１−ジメチル−エチル、１−シアノ−１−メチル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−トリフルオロメトキシ−エチルである。）；
−− （Ｃ２−６）アルキニル（特に１−メチル−プロパ−２−イニル）；
−− （Ｃ２−５）フルオロアルキル（特に、２−フルオロ−エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２−フルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、３，３，３−トリフルオロ−１，１−ジメチル−プロピル）；
−− ２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル；
−− 基−Ｌ１−Ｃｙ１；
（−−− Ｌ１は、直接結合、−（Ｃ１−３）アルキレン−又は−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−を表し；
−−− Ｃｙ１は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表し、前記（Ｃ３−６）シクロアルキルは任意に１個の環酸素原子を有し；前記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、未置換であるか；又は、１個のフルオロ、メチル、ヒドロキシ、−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ又はシアノにより置換されるか；又は、２個のフルオロにより置換されるか、又は、メチル及び２個のフルオロの３個の置換基により置換される。）；
（特に、そのような基−Ｌ１−Ｃｙ１は、シクロプロピル、シクロペンチル、１−メチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロブチル、１−シクロプロピル−シクロプロパン−１−イル、１−シクロブチル−エチル、３−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、１−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、オキセタン−３−イル−メチル、３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル、１−（エトキシカルボニル）−シクロプロピル又は１−シアノ−シクロブチルである。）；
−− 基−Ｌ２−Ａｒ３
（−−− Ｌ２は、−（Ｃ１−４）アルキレン−；−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが任意に１個の環酸素原子を有する、上記−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；＊−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、アステリスクはＡｒ３が結合する結合を示す、上記＊−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−；＊−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、アステリスクはＡｒ３が結合する結合を示す、上記＊−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；又は、１個のヒドロキシ若しくはトリフルオロメチルにより置換された−（Ｃ１−３）アルキレン−を表し；
−−− Ａｒ３は、フェニル、又は、１個の酸素原子及び１若しくは２個の窒素原子を有する５員のヘテロアリール、又は、１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールを表し；前記フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３が、ピリジル又はピリミジニルである６員のヘテロアリールを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい。）；
（特に、そのような基−Ｌ２−Ａｒ３は、ベンジル、１−フェニル−エチル、２−フェニル−エチル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、２−（２−メチル−フェニル）−エチル、２−（３−メチル−フェニル）−エチル、２−（４−メチル−フェニル）−エチル、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−フェニル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−フェニル−シクロプロピル；若しくは、１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル、１−フェニル−シクロプロピル、１−フェニル−シクロブチル、２−フェニル−シクロブチル、１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メチル−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−メチル−２−（２−クロロ−フェニル）−プロピル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル、３−（３−クロロ−フェニル）−オキセタン−３−イル、３−（４−フルオロ−フェニル）−オキセタン−３−イル、３−（フェニル）−オキセタン−３−イル−メチル、３−（ベンジル）−オキセタン−３−イル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピルであり；又は、
オキサゾール−５−イル−メチル、１−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル、１−（イソオキサゾール−３−イル）−エチル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、（３−エチル−（［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチル、１−（５−メチル−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル；
ピリジン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−メチル、ピリミジン−２−イル−メチル、ピリミジン−４−イル−メチル、ピラジン−２−イル−メチル、１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピリジン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピラジン−２−イル）−エチル、１−（ピリミジン−４−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリジン−４−イル）−シクロプロピル、１−（ピラジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリダジン−３−イル）−シクロプロピル、１−（ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル；若しくは、（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メチル、１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、１−（ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロブチル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロペンチル、１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、［１−（ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メチル、１−（ピリジン−２−イル）−シクロブチル、１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−プロピル、２−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピルである。）；
を表し；
− ＲＮ２が、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル）を表す、態様１）〜１０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
１２） さらなる態様は、Ｒ１がＲＮ１ＲＮ２Ｎ−を表し、
− ＲＮ１が、
−− （Ｃ３−６）シクロアルキルであって、前記（Ｃ３−６）シクロアルキルが任意に１個の環酸素原子を有し；前記（Ｃ３−６）シクロアルキルが、独立に、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、メチル若しくはヒドロキシにより置換されるか、又は、２個のフルオロにより置換されるか、又は、メチル及び２個のフルオロの３個の置換基により置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロペンチル、１−メチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロブチル、３−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル、３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル。）；
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−であって、前記（Ｃ３−６）シクロアルキルが１個の環酸素原子を任意に有する、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−（特に、１−シクロブチル−エチル、テトラヒドロフラン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、１−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、オキセタン−３−イル−メチル。）；
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（特に、１−シクロプロピル−シクロプロパン−１−イル）；
−− フェニル−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、前記フェニルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−４）アルキレン−；（特に、そのような基は、ベンジル、１−フェニル−エチル、２−フェニル−エチル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、２−（２−メチル−フェニル）−エチル、２−（３−メチル−フェニル）−エチル、２−（４−メチル−フェニル）−エチル、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−フェニル−プロピル；又は、１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−メチル−２−（２−クロロ−フェニル）−プロピルである。）；
−− フェニル−（Ｃ１−３）アルキレン−であって、前記−（Ｃ１−３）アルキレン−が１個のヒドロキシにより置換された、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキレン−（特に、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル。）；
−− フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、前記フェニルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；（特に、２−フェニル−シクロプロピル、１−フェニル−シクロプロピル、１−フェニル−シクロブチル、２−フェニル−シクロブチル、１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メチル−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル、３−（３−クロロ−フェニル）−オキセタン−３−イル、３−（４−フルオロ−フェニル）−オキセタン−３−イル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル。）；
−− フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、前記フェニルが、未置換であるか又は１個のハロゲンにより置換された、上記フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−（特に、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル、３−（フェニル）−オキセタン−３−イル−メチル）；
−− フェニル−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有する、上記フェニル−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（特に、３−（ベンジル）−オキセタン−３−イル）；
−− ５員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキレン−であって、前記５員のヘテロアリールが、１個の酸素原子及び１又は２個の窒素原子を有し；前記５員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記５員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキレン−；（特に、オキサゾール−５−イル−メチル、１−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル、１−（イソオキサゾール−３−イル）−エチル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、（３−エチル−（［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチル、１−（５−メチル−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル。）；
−− ６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−；（特に、ピリジン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−メチル、ピリミジン−２−イル−メチル、ピリミジン−４−イル−メチル、ピラジン−２−イル−メチル、１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピリジン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピラジン−２−イル）−エチル、１−（ピリミジン−４−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メチル、１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−プロピル、２−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピル。）；
−− ６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキレン−であって、前記−（Ｃ１−３）アルキレン−が、１個のヒドロキシ又はトリフルオロメチルにより置換され；前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有する、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキレン−；（特に、２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−エチル。）；
−− ６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（特に、１−（ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリジン−４−イル）−シクロプロピル、１−（ピラジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリダジン−３−イル）−シクロプロピル、１−（ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロブチル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロペンチル、１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリジン−２−イル）−シクロブチル、１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル。）；
−− ６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが未置換である、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−；（特に、［１−（ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メチル）；
を表し、かつ、
ＲＮ２が、独立に、水素（好ましい）又は（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル）を表すか；
− 又は、ＲＮ１が（Ｃ１−３）アルキル（特に、メチル、エチル）を表し；かつ、ＲＮ２が、水素又はメチルを表す、態様１）〜１０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
１３） さらなる態様は、Ｒ１がＲＮ１ＲＮ２Ｎ−を表し、
− ＲＮ１が、
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−であって、前記（Ｃ３−６）シクロアルキルが１個の環酸素原子を任意に有する、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−（特に、１−シクロブチル−エチル、テトラヒドロフラン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、１−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、オキセタン−３−イル−メチル）；
−− フェニル−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、前記フェニルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−４）アルキレン−；（特に、そのような基は、ベンジル、１−フェニル−エチル、２−フェニル−エチル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、２−（２−メチル−フェニル）−エチル、２−（３−メチル−フェニル）−エチル、２−（４−メチル−フェニル）−エチル、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−フェニル−プロピル；又は、１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−メチル−２−（２−クロロ−フェニル）−プロピルである。）；
−− フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、前記フェニルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；（特に、２−フェニル−シクロプロピル、１−フェニル−シクロプロピル、１−フェニル−シクロブチル、２−フェニル−シクロブチル、１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メチル−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル、３−（３−クロロ−フェニル）−オキセタン−３−イル、３−（４−フルオロ−フェニル）−オキセタン−３−イル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル。）；
−− ６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−；（特に、ピリジン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−メチル、ピリミジン−２−イル−メチル、ピリミジン−４−イル−メチル、ピラジン−２−イル−メチル、１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピリジン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピラジン−２−イル）−エチル、１−（ピリミジン−４−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メチル、１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−プロピル、２−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピル。）；
−− ６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（特に、１−（ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリジン−４−イル）−シクロプロピル、１−（ピラジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリダジン−３−イル）−シクロプロピル、１−（ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロブチル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロペンチル、１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリジン−２−イル）−シクロブチル、１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル。）；
を表し；
ＲＮ２が、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル）を表す、態様１）〜１０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
１４） さらなる態様は、Ｒ１がＲＮ１ＲＮ２Ｎ−を表し、
− ＲＮ１が、
−− ６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−；（特に、ピリジン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−メチル、ピリミジン−２−イル−メチル、ピリミジン−４−イル−メチル、ピラジン−２−イル−メチル、１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピリジン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピラジン−２−イル）−エチル、１−（ピリミジン−４−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メチル、１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−プロピル、２−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピル。）；
−− ６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（特に、１−（ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリジン−４−イル）−シクロプロピル、１−（ピラジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリダジン−３−イル）−シクロプロピル、１−（ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロブチル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロペンチル、１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリジン−２−イル）−シクロブチル、１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル。）；
を表し；
ＲＮ２が、独立に、水素又はメチルを表す；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
１５） さらなる態様は、Ｒ１がＲＮ１ＲＮ２Ｎ−を表し、
− ＲＮ１が、
−− 水素；
−− メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル又は１，２，２−トリメチル−プロピル；
−− ２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−メトキシ−エチル、３−メトキシ−プロピル、２−エトキシ−エチル、２−エトキシ−１−メチル−エチル、２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル、３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル カルバモイル−メチル、２−メタンスルフォニル−１，１−ジメチル−エチル、１−シアノ−１−メチル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル又は２−トリフルオロメトキシ−エチル；
−− １−メチル−プロパ−２−イニル；
−− ２−フルオロ−エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２−フルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル又は３，３，３−トリフルオロ−１，１−ジメチル−プロピル；
−− メトキシ；
−− ２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル；
−− シクロプロピル、シクロペンチル、１−メチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロブチル、１−シクロプロピル−シクロプロパン−１−イル、１−シクロブチル−エチル、３−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、１−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、オキセタン−３−イル−メチル又は３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル、
−− １−（エトキシカルボニル）−シクロプロピル又は１−シアノ−シクロブチル；
−− フェニル、ベンジル、１−フェニル−エチル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、２−（２−メチル−フェニル）−エチル、２−（３−メチル−フェニル）−エチル、２−（４−メチル−フェニル）−エチル、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−フェニル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル又は２−フェニル−シクロプロピル、
−− １−（３−ブロモ−フェニル）−エチル、１−フェニル−シクロプロピル、１−フェニル−シクロブチル、２−フェニル−シクロブチル、１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メチル−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−メチル−２−（２−クロロ−フェニル）−プロピル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル、３−（３−クロロ−フェニル）−オキセタン−３−イル、３−（４−フルオロ−フェニル）−オキセタン−３−イル、３−（フェニル）−オキセタン−３−イル−メチル、３−（ベンジル）−オキセタン−３−イル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル又は２−エトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル；
−− ４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル、チアゾール−２−イル−メチル、４−メチル−チアゾール−５−イル−メチル、４−メチル−チアゾール−２−イル−メチル、５−メチル−チアゾール−２−イル−メチル、２−メチル−チアゾール−４−イル−メチル、オキサゾール−５−イル−メチル、１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル、１−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル、１−（イソオキサゾール−３−イル）−エチル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、１−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル、（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル、（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル、（３−エチル−（［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチル、１−（５−メチル−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル又は１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル；又は、
−− ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−メチル、ピリミジン−２−イル−メチル、ピリミジン−４−イル−メチル、ピラジン−２−イル−メチル、１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピリジン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピラジン−２−イル）−エチル、１−（ピリミジン−４−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）−エチル、１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチル、１−（ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリジン−４−イル）−シクロプロピル、１−（ピラジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（ピリダジン−３−イル）−シクロプロピル、１−（ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−エチル又は１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル；又は、
−− （６−メチル−ピリジン−２−イル）−メチル、１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、１−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−エチル、１−（ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロブチル、２−（ピリミジン−２−イル）−シクロペンチル、１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、［１−（ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メチル、１−（ピリジン−２−イル）−シクロブチル、１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル、２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−プロピル又は２−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピル；
を表し；かつ、
ＲＮ２が、独立に、水素、メチル、エチル、イソプロピル又は２−フルオロ−エチルを表すか；
− 又は、ＲＮ１及びＲＮ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−フェニル−ピロリジン−１−イル、３−（ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イルから選択される４〜６員環を形成する、態様１）〜１０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
１６） さらなる態様は、Ｒ２が、
− 水素；
− （Ｃ１−６）アルキル（特に、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチル−ブチル、３，３−ジメチルブチル）；
− １個の（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）又はヒドロキシにより置換された（Ｃ２−６）アルキル；（特に、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）；
− （Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキルが、未置換であるか；又は、１個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、フルオロ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル）であるか；又は、２個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
（特に、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピル−エチル、（１−メチル−シクロプロピル）−メチル、（１−メチル−シクロブチル）−メチル、２−シクロプロピル−エチル、（１−フルオロ−シクロプロピル）−メチル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−メチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）−メチル、（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−メチル。）；
− （Ｃ３−８）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシ−メチル）又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）から独立に選択される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；
（特に、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、３，３−ジメチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル、スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−メチルシクロペンチル、２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンチル、３，３−ジメチルシクロペンチル、２−エチルシクロペンチル、３，３−ジメチルシクロヘキシル、２−フルオロ−シクロヘキシル、４−フルオロ−シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−メトキシ−シクロヘキシル、３−メトキシ−シクロヘキシル、スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル。）；
− （Ｃ３−８）シクロアルケニル−（Ｃ１−３）アルキル（特にシクロペンテン−１−イルメチル）；又は、
− ベンジルであって、前記ベンジルのフェニル環が、未置換であるか又は１個のハロゲンにより置換された、上記ベンジル（特に、ベンジル、２−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル。）；
を表す；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
１７） さらなる態様は、Ｒ２が、
− （Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキルが未置換であるか；又は、１個の置換基により置換され、前記置換基が（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、フルオロ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル）であるか；又は、２個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（特に、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピル−エチル、（１−メチル−シクロプロピル）−メチル、（１−メチル−シクロブチル）−メチル、２−シクロプロピル−エチル、（１−フルオロ−シクロプロピル）−メチル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−メチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）−メチル、（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−メチル。）；又は、
− （Ｃ３−８）シクロアルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はフルオロから独立に選択される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；（特に、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、３，３−ジメチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル、スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−メチルシクロペンチル、３，３−ジメチルシクロペンチル、２−エチルシクロペンチル、３，３−ジメチルシクロヘキシル、２−フルオロ−シクロヘキシル、４−フルオロ−シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル、スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル。）；
を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
１８） さらなる態様は、Ｒ２が、
− 未置換の（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル（特に、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピル−エチル、２−シクロプロピル−エチル。）；又は、
− 未置換の（Ｃ３−６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；又は、
− （Ｃ３−８）シクロアルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキルが２個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル（特に３，３−ジフルオロシクロブチル。）；又は、
− （Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキルが、１個のメチル、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル）により置換されるか；又は、２個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル（特に、（１−メチル−シクロプロピル）−メチル、（１−メチル−シクロブチル）−メチル、（１−フルオロ−シクロプロピル）−メチル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−メチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）−メチル、（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−メチル。）；
を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
１９） さらなる態様は、Ｒ２が、
− 水素；
− エチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチル−ブチル、３，３−ジメチルブチル；
− イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル；
− ２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル；
− アリル；
− シアノ−メチル；
− ３−フルオロ−プロピル；
− シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピル−エチル、（１−メチル−シクロプロピル）−メチル、（１−メチル−シクロブチル）−メチル、２−シクロプロピル−エチル；
− （１−フルオロ−シクロプロピル）−メチル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−メチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）−メチル、（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−メチル；
− シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；
− ２−メチルシクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、３，３−ジメチルシクロブチル；
− ２−メチルシクロペンチル、２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンチル、３，３−ジメチルシクロペンチル、２−エチルシクロペンチル、３，３−ジメチルシクロヘキシル、２−フルオロ−シクロヘキシル、４−フルオロ−シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−メトキシ−シクロヘキシル、３−メトキシ−シクロヘキシル；
− ３，３−ジフルオロシクロブチル；
− スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル、スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル；
− スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル；
− チエタン−３−イル；
− シクロペンテン−１−イルメチル；又は、
− ベンジル、２−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−ベンジル又は４−フルオロ−ベンジル；
を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
２０） 従って、本発明は、特に、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、及びそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜１９）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及びそのような化合物の医薬としての使用、特に、以下に記載するＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する障害の予防又は治療において、単独で、又は、例えば癌（特に、悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫；膵臓癌、とりわけ膵管腺癌；甲状腺乳頭癌；肺転移；黒色腫；肺癌；転移性癌；肝細胞癌；乳癌；結腸癌；頭頸部癌の場合）の場合のように、任意で、１又は２種以上の治療剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用することに関する。いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、３＋１、４＋１、４＋３＋１、５＋１、５＋３＋１、５＋４＋１、５＋４＋３＋１、７＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、７＋４＋３＋１、８＋１、８＋３＋１、８＋４＋１、８＋４＋３＋１、９＋１、９＋３＋１、９＋４＋１、９＋４＋３＋１、９＋５＋１、９＋５＋３＋１、９＋５＋４＋１、９＋５＋４＋３＋１、９＋７＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋４＋３＋１、９＋８＋１、９＋８＋３＋１、９＋８＋４＋１、９＋８＋４＋３＋１、１０＋１、１０＋３＋１、１０＋４＋１、１０＋４＋３＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋５＋４＋１、１０＋５＋４＋３＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋７＋４＋３＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋３＋１、１０＋８＋４＋１、１０＋８＋４＋３＋１、１１＋１、１１＋３＋１、１１＋４＋１、１１＋４＋３＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋３＋１、１１＋５＋４＋１、１１＋５＋４＋３＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋３＋１、１１＋７＋４＋１、１１＋７＋４＋３＋１、１１＋８＋１、１１＋８＋３＋１、１１＋８＋４＋１、１１＋８＋４＋３＋１、１１＋９＋１、１１＋９＋３＋１、１１＋９＋４＋１、１１＋９＋４＋３＋１、１１＋９＋５＋１、１１＋９＋５＋３＋１、１１＋９＋５＋４＋１、１１＋９＋５＋４＋３＋１、１１＋９＋７＋１、１１＋９＋７＋３＋１、１１＋９＋７＋４＋１、１１＋９＋７＋４＋３＋１、１１＋９＋８＋１、１１＋９＋８＋３＋１、１１＋９＋８＋４＋１、１１＋９＋８＋４＋３＋１、１１＋１０＋１、１１＋１０＋３＋１、１１＋１０＋４＋１、１１＋１０＋４＋３＋１、１１＋１０＋５＋１、１１＋１０＋５＋３＋１、１１＋１０＋５＋４＋１、１１＋１０＋５＋４＋３＋１、１１＋１０＋７＋１、１１＋１０＋７＋３＋１、１１＋１０＋７＋４＋１、１１＋１０＋７＋４＋３＋１、１１＋１０＋８＋１、１１＋１０＋８＋３＋１、１１＋１０＋８＋４＋１、１１＋１０＋８＋４＋３＋１、１２＋１、１２＋３＋１、１２＋４＋１、１２＋４＋３＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋３＋１、１２＋５＋４＋１、１２＋５＋４＋３＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋３＋１、１２＋７＋４＋１、１２＋７＋４＋３＋１、１２＋８＋１、１２＋８＋３＋１、１２＋８＋４＋１、１２＋８＋４＋３＋１、１２＋９＋１、１２＋９＋３＋１、１２＋９＋４＋１、１２＋９＋４＋３＋１、１２＋９＋５＋１、１２＋９＋５＋３＋１、１２＋９＋５＋４＋１、１２＋９＋５＋４＋３＋１、１２＋９＋７＋１、１２＋９＋７＋３＋１、１２＋９＋７＋４＋１、１２＋９＋７＋４＋３＋１、１２＋９＋８＋１、１２＋９＋８＋３＋１、１２＋９＋８＋４＋１、１２＋９＋８＋４＋３＋１、１２＋１０＋１、１２＋１０＋３＋１、１２＋１０＋４＋１、１２＋１０＋４＋３＋１、１２＋１０＋５＋１、１２＋１０＋５＋３＋１、１２＋１０＋５＋４＋１、１２＋１０＋５＋４＋３＋１、１２＋１０＋７＋１、１２＋１０＋７＋３＋１、１２＋１０＋７＋４＋１、１２＋１０＋７＋４＋３＋１、１２＋１０＋８＋１、１２＋１０＋８＋３＋１、１２＋１０＋８＋４＋１、１２＋１０＋８＋４＋３＋１、
１３＋１、１３＋３＋１、１３＋４＋１、１３＋４＋３＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋５＋４＋１、１３＋５＋４＋３＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋４＋１、１３＋７＋４＋３＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋８＋４＋１、１３＋８＋４＋３＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋３＋１、１３＋９＋４＋１、１３＋９＋４＋３＋１、１３＋９＋５＋１、１３＋９＋５＋３＋１、１３＋９＋５＋４＋１、１３＋９＋５＋４＋３＋１、１３＋９＋７＋１、１３＋９＋７＋３＋１、１３＋９＋７＋４＋１、１３＋９＋７＋４＋３＋１、１３＋９＋８＋１、１３＋９＋８＋３＋１、１３＋９＋８＋４＋１、１３＋９＋８＋４＋３＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋３＋１、１３＋１０＋４＋１、１３＋１０＋４＋３＋１、１３＋１０＋５＋１、１３＋１０＋５＋３＋１、１３＋１０＋５＋４＋１、１３＋１０＋５＋４＋３＋１、１３＋１０＋７＋１、１３＋１０＋７＋３＋１、１３＋１０＋７＋４＋１、１３＋１０＋７＋４＋３＋１、１３＋１０＋８＋１、１３＋１０＋８＋３＋１、１３＋１０＋８＋４＋１、１３＋１０＋８＋４＋３＋１、１４＋１、１４＋３＋１、１４＋４＋１、１４＋４＋３＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋３＋１、１４＋５＋４＋１、１４＋５＋４＋３＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋３＋１、１４＋７＋４＋１、１４＋７＋４＋３＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋３＋１、１４＋８＋４＋１、１４＋８＋４＋３＋１、１４＋９＋１、１４＋９＋３＋１、１４＋９＋４＋１、１４＋９＋４＋３＋１、１４＋９＋５＋１、１４＋９＋５＋３＋１、１４＋９＋５＋４＋１、１４＋９＋５＋４＋３＋１、１４＋９＋７＋１、１４＋９＋７＋３＋１、１４＋９＋７＋４＋１、１４＋９＋７＋４＋３＋１、１４＋９＋８＋１、１４＋９＋８＋３＋１、１４＋９＋８＋４＋１、１４＋９＋８＋４＋３＋１、１４＋１０＋１、１４＋１０＋３＋１、１４＋１０＋４＋１、１４＋１０＋４＋３＋１、１４＋１０＋５＋１、１４＋１０＋５＋３＋１、１４＋１０＋５＋４＋１、１４＋１０＋５＋４＋３＋１、１４＋１０＋７＋１、１４＋１０＋７＋３＋１、１４＋１０＋７＋４＋１、１４＋１０＋７＋４＋３＋１、１４＋１０＋８＋１、１４＋１０＋８＋３＋１、１４＋１０＋８＋４＋１、１４＋１０＋８＋４＋３＋１、１５＋１、１５＋３＋１、１５＋４＋１、１５＋４＋３＋１、１５＋５＋１、１５＋５＋３＋１、１５＋５＋４＋１、１５＋５＋４＋３＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋３＋１、１５＋７＋４＋１、１５＋７＋４＋３＋１、１５＋８＋１、１５＋８＋３＋１、１５＋８＋４＋１、１５＋８＋４＋３＋１、１５＋９＋１、１５＋９＋３＋１、１５＋９＋４＋１、１５＋９＋４＋３＋１、１５＋９＋５＋１、１５＋９＋５＋３＋１、１５＋９＋５＋４＋１、１５＋９＋５＋４＋３＋１、１５＋９＋７＋１、１５＋９＋７＋３＋１、１５＋９＋７＋４＋１、１５＋９＋７＋４＋３＋１、１５＋９＋８＋１、１５＋９＋８＋３＋１、１５＋９＋８＋４＋１、１５＋９＋８＋４＋３＋１、１５＋１０＋１、１５＋１０＋３＋１、１５＋１０＋４＋１、１５＋１０＋４＋３＋１、１５＋１０＋５＋１、１５＋１０＋５＋３＋１、１５＋１０＋５＋４＋１、１５＋１０＋５＋４＋３＋１、１５＋１０＋７＋１、１５＋１０＋７＋３＋１、１５＋１０＋７＋４＋１、１５＋１０＋７＋４＋３＋１、１５＋１０＋８＋１、１５＋１０＋８＋３＋１、１５＋１０＋８＋４＋１、１５＋１０＋８＋４＋３＋１、
１７＋１、１７＋３＋１、１７＋４＋１、１７＋４＋３＋１、１７＋５＋１、１７＋５＋３＋１、１７＋５＋４＋１、１７＋５＋４＋３＋１、１７＋７＋１、１７＋７＋３＋１、１７＋７＋４＋１、１７＋７＋４＋３＋１、１７＋８＋１、１７＋８＋３＋１、１７＋８＋４＋１、１７＋８＋４＋３＋１、１７＋９＋１、１７＋９＋３＋１、１７＋９＋４＋１、１７＋９＋４＋３＋１、１７＋９＋５＋１、１７＋９＋５＋３＋１、１７＋９＋５＋４＋１、１７＋９＋５＋４＋３＋１、１７＋９＋７＋１、１７＋９＋７＋３＋１、１７＋９＋７＋４＋１、１７＋９＋７＋４＋３＋１、１７＋９＋８＋１、１７＋９＋８＋３＋１、１７＋９＋８＋４＋１、１７＋９＋８＋４＋３＋１、１７＋１０＋１、１７＋１０＋３＋１、１７＋１０＋４＋１、１７＋１０＋４＋３＋１、１７＋１０＋５＋１、１７＋１０＋５＋３＋１、１７＋１０＋５＋４＋１、１７＋１０＋５＋４＋３＋１、１７＋１０＋７＋１、１７＋１０＋７＋３＋１、１７＋１０＋７＋４＋１、１７＋１０＋７＋４＋３＋１、１７＋１０＋８＋１、１７＋１０＋８＋３＋１、１７＋１０＋８＋４＋１、１７＋１０＋８＋４＋３＋１、１７＋１１＋１、１７＋１１＋３＋１、１７＋１１＋４＋１、１７＋１１＋４＋３＋１、１７＋１１＋５＋１、１７＋１１＋５＋３＋１、１７＋１１＋５＋４＋１、１７＋１１＋５＋４＋３＋１、１７＋１１＋７＋１、１７＋１１＋７＋３＋１、１７＋１１＋７＋４＋１、１７＋１１＋７＋４＋３＋１、１７＋１１＋８＋１、１７＋１１＋８＋３＋１、１７＋１１＋８＋４＋１、１７＋１１＋８＋４＋３＋１、１７＋１１＋９＋１、１７＋１１＋９＋３＋１、１７＋１１＋９＋４＋１、１７＋１１＋９＋４＋３＋１、１７＋１１＋９＋５＋１、１７＋１１＋９＋５＋３＋１、１７＋１１＋９＋５＋４＋１、１７＋１１＋９＋５＋４＋３＋１、１７＋１１＋９＋７＋１、１７＋１１＋９＋７＋３＋１、１７＋１１＋９＋７＋４＋１、１７＋１１＋９＋７＋４＋３＋１、１７＋１１＋９＋８＋１、１７＋１１＋９＋８＋３＋１、１７＋１１＋９＋８＋４＋１、１７＋１１＋９＋８＋４＋３＋１、１７＋１１＋１０＋１、１７＋１１＋１０＋３＋１、１７＋１１＋１０＋４＋１、１７＋１１＋１０＋４＋３＋１、１７＋１１＋１０＋５＋１、１７＋１１＋１０＋５＋３＋１、１７＋１１＋１０＋５＋４＋１、１７＋１１＋１０＋５＋４＋３＋１、１７＋１１＋１０＋７＋１、１７＋１１＋１０＋７＋３＋１、１７＋１１＋１０＋７＋４＋１、１７＋１１＋１０＋７＋４＋３＋１、１７＋１１＋１０＋８＋１、１７＋１１＋１０＋８＋３＋１、１７＋１１＋１０＋８＋４＋１、１７＋１１＋１０＋８＋４＋３＋１、１７＋１２＋１、１７＋１２＋３＋１、１７＋１２＋４＋１、１７＋１２＋４＋３＋１、１７＋１２＋５＋１、１７＋１２＋５＋３＋１、１７＋１２＋５＋４＋１、１７＋１２＋５＋４＋３＋１、１７＋１２＋７＋１、１７＋１２＋７＋３＋１、１７＋１２＋７＋４＋１、１７＋１２＋７＋４＋３＋１、１７＋１２＋８＋１、１７＋１２＋８＋３＋１、１７＋１２＋８＋４＋１、１７＋１２＋８＋４＋３＋１、１７＋１２＋９＋１、１７＋１２＋９＋３＋１、１７＋１２＋９＋４＋１、１７＋１２＋９＋４＋３＋１、１７＋１２＋９＋５＋１、１７＋１２＋９＋５＋３＋１、１７＋１２＋９＋５＋４＋１、１７＋１２＋９＋５＋４＋３＋１、１７＋１２＋９＋７＋１、１７＋１２＋９＋７＋３＋１、１７＋１２＋９＋７＋４＋１、１７＋１２＋９＋７＋４＋３＋１、１７＋１２＋９＋８＋１、１７＋１２＋９＋８＋３＋１、１７＋１２＋９＋８＋４＋１、１７＋１２＋９＋８＋４＋３＋１、１７＋１２＋１０＋１、１７＋１２＋１０＋３＋１、１７＋１２＋１０＋４＋１、１７＋１２＋１０＋４＋３＋１、１７＋１２＋１０＋５＋１、１７＋１２＋１０＋５＋３＋１、１７＋１２＋１０＋５＋４＋１、１７＋１２＋１０＋５＋４＋３＋１、１７＋１２＋１０＋７＋１、１７＋１２＋１０＋７＋３＋１、１７＋１２＋１０＋７＋４＋１、１７＋１２＋１０＋７＋４＋３＋１、１７＋１２＋１０＋８＋１、１７＋１２＋１０＋８＋３＋１、１７＋１２＋１０＋８＋４＋１、１７＋１２＋１０＋８＋４＋３＋１、
１７＋１３＋１、１７＋１３＋３＋１、１７＋１３＋４＋１、１７＋１３＋４＋３＋１、１７＋１３＋５＋１、１７＋１３＋５＋３＋１、１７＋１３＋５＋４＋１、１７＋１３＋５＋４＋３＋１、１７＋１３＋７＋１、１７＋１３＋７＋３＋１、１７＋１３＋７＋４＋１、１７＋１３＋７＋４＋３＋１、１７＋１３＋８＋１、１７＋１３＋８＋３＋１、１７＋１３＋８＋４＋１、１７＋１３＋８＋４＋３＋１、１７＋１３＋９＋１、１７＋１３＋９＋３＋１、１７＋１３＋９＋４＋１、１７＋１３＋９＋４＋３＋１、１７＋１３＋９＋５＋１、１７＋１３＋９＋５＋３＋１、１７＋１３＋９＋５＋４＋１、１７＋１３＋９＋５＋４＋３＋１、１７＋１３＋９＋７＋１、１７＋１３＋９＋７＋３＋１、１７＋１３＋９＋７＋４＋１、１７＋１３＋９＋７＋４＋３＋１、１７＋１３＋９＋８＋１、１７＋１３＋９＋８＋３＋１、１７＋１３＋９＋８＋４＋１、１７＋１３＋９＋８＋４＋３＋１、１７＋１３＋１０＋１、１７＋１３＋１０＋３＋１、１７＋１３＋１０＋４＋１、１７＋１３＋１０＋４＋３＋１、１７＋１３＋１０＋５＋１、１７＋１３＋１０＋５＋３＋１、１７＋１３＋１０＋５＋４＋１、１７＋１３＋１０＋５＋４＋３＋１、１７＋１３＋１０＋７＋１、１７＋１３＋１０＋７＋３＋１、１７＋１３＋１０＋７＋４＋１、１７＋１３＋１０＋７＋４＋３＋１、１７＋１３＋１０＋８＋１、１７＋１３＋１０＋８＋３＋１、１７＋１３＋１０＋８＋４＋１、１７＋１３＋１０＋８＋４＋３＋１、１７＋１４＋１、１７＋１４＋３＋１、１７＋１４＋４＋１、１７＋１４＋４＋３＋１、１７＋１４＋５＋１、１７＋１４＋５＋３＋１、１７＋１４＋５＋４＋１、１７＋１４＋５＋４＋３＋１、１７＋１４＋７＋１、１７＋１４＋７＋３＋１、１７＋１４＋７＋４＋１、１７＋１４＋７＋４＋３＋１、１７＋１４＋８＋１、１７＋１４＋８＋３＋１、１７＋１４＋８＋４＋１、１７＋１４＋８＋４＋３＋１、１７＋１４＋９＋１、１７＋１４＋９＋３＋１、１７＋１４＋９＋４＋１、１７＋１４＋９＋４＋３＋１、１７＋１４＋９＋５＋１、１７＋１４＋９＋５＋３＋１、１７＋１４＋９＋５＋４＋１、１７＋１４＋９＋５＋４＋３＋１、１７＋１４＋９＋７＋１、１７＋１４＋９＋７＋３＋１、１７＋１４＋９＋７＋４＋１、１７＋１４＋９＋７＋４＋３＋１、１７＋１４＋９＋８＋１、１７＋１４＋９＋８＋３＋１、１７＋１４＋９＋８＋４＋１、１７＋１４＋９＋８＋４＋３＋１、１７＋１４＋１０＋１、１７＋１４＋１０＋３＋１、１７＋１４＋１０＋４＋１、１７＋１４＋１０＋４＋３＋１、１７＋１４＋１０＋５＋１、１７＋１４＋１０＋５＋３＋１、１７＋１４＋１０＋５＋４＋１、１７＋１４＋１０＋５＋４＋３＋１、１７＋１４＋１０＋７＋１、１７＋１４＋１０＋７＋３＋１、１７＋１４＋１０＋７＋４＋１、１７＋１４＋１０＋７＋４＋３＋１、１７＋１４＋１０＋８＋１、１７＋１４＋１０＋８＋３＋１、１７＋１４＋１０＋８＋４＋１、１７＋１４＋１０＋８＋４＋３＋１、
１７＋１５＋１、１７＋１５＋３＋１、１７＋１５＋４＋１、１７＋１５＋４＋３＋１、１７＋１５＋５＋１、１７＋１５＋５＋３＋１、１７＋１５＋５＋４＋１、１７＋１５＋５＋４＋３＋１、１７＋１５＋７＋１、１７＋１５＋７＋３＋１、１７＋１５＋７＋４＋１、１７＋１５＋７＋４＋３＋１、１７＋１５＋８＋１、１７＋１５＋８＋３＋１、１７＋１５＋８＋４＋１、１７＋１５＋８＋４＋３＋１、１７＋１５＋９＋１、１７＋１５＋９＋３＋１、１７＋１５＋９＋４＋１、１７＋１５＋９＋４＋３＋１、１７＋１５＋９＋５＋１、１７＋１５＋９＋５＋３＋１、１７＋１５＋９＋５＋４＋１、１７＋１５＋９＋５＋４＋３＋１、１７＋１５＋９＋７＋１、１７＋１５＋９＋７＋３＋１、１７＋１５＋９＋７＋４＋１、１７＋１５＋９＋７＋４＋３＋１、１７＋１５＋９＋８＋１、１７＋１５＋９＋８＋３＋１、１７＋１５＋９＋８＋４＋１、１７＋１５＋９＋８＋４＋３＋１、１７＋１５＋１０＋１、１７＋１５＋１０＋３＋１、１７＋１５＋１０＋４＋１、１７＋１５＋１０＋４＋３＋１、１７＋１５＋１０＋５＋１、１７＋１５＋１０＋５＋３＋１、１７＋１５＋１０＋５＋４＋１、１７＋１５＋１０＋５＋４＋３＋１、１７＋１５＋１０＋７＋１、１７＋１５＋１０＋７＋３＋１、１７＋１５＋１０＋７＋４＋１、１７＋１５＋１０＋７＋４＋３＋１、１７＋１５＋１０＋８＋１、１７＋１５＋１０＋８＋３＋１、１７＋１５＋１０＋８＋４＋１、１７＋１５＋１０＋８＋４＋３＋１、１８＋１、１８＋３＋１、１８＋４＋１、１８＋４＋３＋１、１８＋５＋１、１８＋５＋３＋１、１８＋５＋４＋１、１８＋５＋４＋３＋１、１８＋７＋１、１８＋７＋３＋１、１８＋７＋４＋１、１８＋７＋４＋３＋１、１８＋８＋１、１８＋８＋３＋１、１８＋８＋４＋１、１８＋８＋４＋３＋１、１８＋９＋１、１８＋９＋３＋１、１８＋９＋４＋１、１８＋９＋４＋３＋１、１８＋９＋５＋１、１８＋９＋５＋３＋１、１８＋９＋５＋４＋１、１８＋９＋５＋４＋３＋１、１８＋９＋７＋１、１８＋９＋７＋３＋１、１８＋９＋７＋４＋１、１８＋９＋７＋４＋３＋１、１８＋９＋８＋１、１８＋９＋８＋３＋１、１８＋９＋８＋４＋１、１８＋９＋８＋４＋３＋１、１８＋１０＋１、１８＋１０＋３＋１、１８＋１０＋４＋１、１８＋１０＋４＋３＋１、１８＋１０＋５＋１、１８＋１０＋５＋３＋１、１８＋１０＋５＋４＋１、１８＋１０＋５＋４＋３＋１、１８＋１０＋７＋１、１８＋１０＋７＋３＋１、１８＋１０＋７＋４＋１、１８＋１０＋７＋４＋３＋１、１８＋１０＋８＋１、１８＋１０＋８＋３＋１、１８＋１０＋８＋４＋１、１８＋１０＋８＋４＋３＋１、１８＋１１＋１、１８＋１１＋３＋１、１８＋１１＋４＋１、１８＋１１＋４＋３＋１、１８＋１１＋５＋１、１８＋１１＋５＋３＋１、１８＋１１＋５＋４＋１、１８＋１１＋５＋４＋３＋１、１８＋１１＋７＋１、１８＋１１＋７＋３＋１、１８＋１１＋７＋４＋１、１８＋１１＋７＋４＋３＋１、１８＋１１＋８＋１、１８＋１１＋８＋３＋１、１８＋１１＋８＋４＋１、１８＋１１＋８＋４＋３＋１、１８＋１１＋９＋１、１８＋１１＋９＋３＋１、１８＋１１＋９＋４＋１、１８＋１１＋９＋４＋３＋１、１８＋１１＋９＋５＋１、１８＋１１＋９＋５＋３＋１、１８＋１１＋９＋５＋４＋１、１８＋１１＋９＋５＋４＋３＋１、１８＋１１＋９＋７＋１、１８＋１１＋９＋７＋３＋１、１８＋１１＋９＋７＋４＋１、１８＋１１＋９＋７＋４＋３＋１、１８＋１１＋９＋８＋１、１８＋１１＋９＋８＋３＋１、１８＋１１＋９＋８＋４＋１、１８＋１１＋９＋８＋４＋３＋１、１８＋１１＋１０＋１、１８＋１１＋１０＋３＋１、１８＋１１＋１０＋４＋１、１８＋１１＋１０＋４＋３＋１、１８＋１１＋１０＋５＋１、１８＋１１＋１０＋５＋３＋１、１８＋１１＋１０＋５＋４＋１、１８＋１１＋１０＋５＋４＋３＋１、１８＋１１＋１０＋７＋１、１８＋１１＋１０＋７＋３＋１、１８＋１１＋１０＋７＋４＋１、１８＋１１＋１０＋７＋４＋３＋１、１８＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１１＋１０＋８＋３＋１、１８＋１１＋１０＋８＋４＋１、１８＋１１＋１０＋８＋４＋３＋１、
１８＋１２＋１、１８＋１２＋３＋１、１８＋１２＋４＋１、１８＋１２＋４＋３＋１、１８＋１２＋５＋１、１８＋１２＋５＋３＋１、１８＋１２＋５＋４＋１、１８＋１２＋５＋４＋３＋１、１８＋１２＋７＋１、１８＋１２＋７＋３＋１、１８＋１２＋７＋４＋１、１８＋１２＋７＋４＋３＋１、１８＋１２＋８＋１、１８＋１２＋８＋３＋１、１８＋１２＋８＋４＋１、１８＋１２＋８＋４＋３＋１、１８＋１２＋９＋１、１８＋１２＋９＋３＋１、１８＋１２＋９＋４＋１、１８＋１２＋９＋４＋３＋１、１８＋１２＋９＋５＋１、１８＋１２＋９＋５＋３＋１、１８＋１２＋９＋５＋４＋１、１８＋１２＋９＋５＋４＋３＋１、１８＋１２＋９＋７＋１、１８＋１２＋９＋７＋３＋１、１８＋１２＋９＋７＋４＋１、１８＋１２＋９＋７＋４＋３＋１、１８＋１２＋９＋８＋１、１８＋１２＋９＋８＋３＋１、１８＋１２＋９＋８＋４＋１、１８＋１２＋９＋８＋４＋３＋１、１８＋１２＋１０＋１、１８＋１２＋１０＋３＋１、１８＋１２＋１０＋４＋１、１８＋１２＋１０＋４＋３＋１、１８＋１２＋１０＋５＋１、１８＋１２＋１０＋５＋３＋１、１８＋１２＋１０＋５＋４＋１、１８＋１２＋１０＋５＋４＋３＋１、１８＋１２＋１０＋７＋１、１８＋１２＋１０＋７＋３＋１、１８＋１２＋１０＋７＋４＋１、１８＋１２＋１０＋７＋４＋３＋１、１８＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１２＋１０＋８＋３＋１、１８＋１２＋１０＋８＋４＋１、１８＋１２＋１０＋８＋４＋３＋１、１８＋１３＋１、１８＋１３＋３＋１、１８＋１３＋４＋１、１８＋１３＋４＋３＋１、１８＋１３＋５＋１、１８＋１３＋５＋３＋１、１８＋１３＋５＋４＋１、１８＋１３＋５＋４＋３＋１、１８＋１３＋７＋１、１８＋１３＋７＋３＋１、１８＋１３＋７＋４＋１、１８＋１３＋７＋４＋３＋１、１８＋１３＋８＋１、１８＋１３＋８＋３＋１、１８＋１３＋８＋４＋１、１８＋１３＋８＋４＋３＋１、１８＋１３＋９＋１、１８＋１３＋９＋３＋１、１８＋１３＋９＋４＋１、１８＋１３＋９＋４＋３＋１、１８＋１３＋９＋５＋１、１８＋１３＋９＋５＋３＋１、１８＋１３＋９＋５＋４＋１、１８＋１３＋９＋５＋４＋３＋１、１８＋１３＋９＋７＋１、１８＋１３＋９＋７＋３＋１、１８＋１３＋９＋７＋４＋１、１８＋１３＋９＋７＋４＋３＋１、１８＋１３＋９＋８＋１、１８＋１３＋９＋８＋３＋１、１８＋１３＋９＋８＋４＋１、１８＋１３＋９＋８＋４＋３＋１、１８＋１３＋１０＋１、１８＋１３＋１０＋３＋１、１８＋１３＋１０＋４＋１、１８＋１３＋１０＋４＋３＋１、１８＋１３＋１０＋５＋１、１８＋１３＋１０＋５＋３＋１、１８＋１３＋１０＋５＋４＋１、１８＋１３＋１０＋５＋４＋３＋１、１８＋１３＋１０＋７＋１、１８＋１３＋１０＋７＋３＋１、１８＋１３＋１０＋７＋４＋１、１８＋１３＋１０＋７＋４＋３＋１、１８＋１３＋１０＋８＋１、１８＋１３＋１０＋８＋３＋１、１８＋１３＋１０＋８＋４＋１、１８＋１３＋１０＋８＋４＋３＋１、
１８＋１４＋１、１８＋１４＋３＋１、１８＋１４＋４＋１、１８＋１４＋４＋３＋１、１８＋１４＋５＋１、１８＋１４＋５＋３＋１、１８＋１４＋５＋４＋１、１８＋１４＋５＋４＋３＋１、１８＋１４＋７＋１、１８＋１４＋７＋３＋１、１８＋１４＋７＋４＋１、１８＋１４＋７＋４＋３＋１、１８＋１４＋８＋１、１８＋１４＋８＋３＋１、１８＋１４＋８＋４＋１、１８＋１４＋８＋４＋３＋１、１８＋１４＋９＋１、１８＋１４＋９＋３＋１、１８＋１４＋９＋４＋１、１８＋１４＋９＋４＋３＋１、１８＋１４＋９＋５＋１、１８＋１４＋９＋５＋３＋１、１８＋１４＋９＋５＋４＋１、１８＋１４＋９＋５＋４＋３＋１、１８＋１４＋９＋７＋１、１８＋１４＋９＋７＋３＋１、１８＋１４＋９＋７＋４＋１、１８＋１４＋９＋７＋４＋３＋１、１８＋１４＋９＋８＋１、１８＋１４＋９＋８＋３＋１、１８＋１４＋９＋８＋４＋１、１８＋１４＋９＋８＋４＋３＋１、１８＋１４＋１０＋１、１８＋１４＋１０＋３＋１、１８＋１４＋１０＋４＋１、１８＋１４＋１０＋４＋３＋１、１８＋１４＋１０＋５＋１、１８＋１４＋１０＋５＋３＋１、１８＋１４＋１０＋５＋４＋１、１８＋１４＋１０＋５＋４＋３＋１、１８＋１４＋１０＋７＋１、１８＋１４＋１０＋７＋３＋１、１８＋１４＋１０＋７＋４＋１、１８＋１４＋１０＋７＋４＋３＋１、１８＋１４＋１０＋８＋１、１８＋１４＋１０＋８＋３＋１、１８＋１４＋１０＋８＋４＋１、１８＋１４＋１０＋８＋４＋３＋１、１８＋１５＋１、１８＋１５＋３＋１、１８＋１５＋４＋１、１８＋１５＋４＋３＋１、１８＋１５＋５＋１、１８＋１５＋５＋３＋１、１８＋１５＋５＋４＋１、１８＋１５＋５＋４＋３＋１、１８＋１５＋７＋１、１８＋１５＋７＋３＋１、１８＋１５＋７＋４＋１、１８＋１５＋７＋４＋３＋１、１８＋１５＋８＋１、１８＋１５＋８＋３＋１、１８＋１５＋８＋４＋１、１８＋１５＋８＋４＋３＋１、１８＋１５＋９＋１、１８＋１５＋９＋３＋１、１８＋１５＋９＋４＋１、１８＋１５＋９＋４＋３＋１、１８＋１５＋９＋５＋１、１８＋１５＋９＋５＋３＋１、１８＋１５＋９＋５＋４＋１、１８＋１５＋９＋５＋４＋３＋１、１８＋１５＋９＋７＋１、１８＋１５＋９＋７＋３＋１、１８＋１５＋９＋７＋４＋１、１８＋１５＋９＋７＋４＋３＋１、１８＋１５＋９＋８＋１、１８＋１５＋９＋８＋３＋１、１８＋１５＋９＋８＋４＋１、１８＋１５＋９＋８＋４＋３＋１、１８＋１５＋１０＋１、１８＋１５＋１０＋３＋１、１８＋１５＋１０＋４＋１、１８＋１５＋１０＋４＋３＋１、１８＋１５＋１０＋５＋１、１８＋１５＋１０＋５＋３＋１、１８＋１５＋１０＋５＋４＋１、１８＋１５＋１０＋５＋４＋３＋１、１８＋１５＋１０＋７＋１、１８＋１５＋１０＋７＋３＋１、１８＋１５＋１０＋７＋４＋１、１８＋１５＋１０＋７＋４＋３＋１、１８＋１５＋１０＋８＋１、１８＋１５＋１０＋８＋３＋１、１８＋１５＋１０＋８＋４＋１、１８＋１５＋１０＋８＋４＋３＋１、
１９＋１、１９＋３＋１、１９＋４＋１、１９＋４＋３＋１、１９＋５＋１、１９＋５＋３＋１、１９＋５＋４＋１、１９＋５＋４＋３＋１、１９＋７＋１、１９＋７＋３＋１、１９＋７＋４＋１、１９＋７＋４＋３＋１、１９＋８＋１、１９＋８＋３＋１、１９＋８＋４＋１、１９＋８＋４＋３＋１、１９＋９＋１、１９＋９＋３＋１、１９＋９＋４＋１、１９＋９＋４＋３＋１、１９＋９＋５＋１、１９＋９＋５＋３＋１、１９＋９＋５＋４＋１、１９＋９＋５＋４＋３＋１、１９＋９＋７＋１、１９＋９＋７＋３＋１、１９＋９＋７＋４＋１、１９＋９＋７＋４＋３＋１、１９＋９＋８＋１、１９＋９＋８＋３＋１、１９＋９＋８＋４＋１、１９＋９＋８＋４＋３＋１、１９＋１０＋１、１９＋１０＋３＋１、１９＋１０＋４＋１、１９＋１０＋４＋３＋１、１９＋１０＋５＋１、１９＋１０＋５＋３＋１、１９＋１０＋５＋４＋１、１９＋１０＋５＋４＋３＋１、１９＋１０＋７＋１、１９＋１０＋７＋３＋１、１９＋１０＋７＋４＋１、１９＋１０＋７＋４＋３＋１、１９＋１０＋８＋１、１９＋１０＋８＋３＋１、１９＋１０＋８＋４＋１、１９＋１０＋８＋４＋３＋１、１９＋１１＋１、１９＋１１＋３＋１、１９＋１１＋４＋１、１９＋１１＋４＋３＋１、１９＋１１＋５＋１、１９＋１１＋５＋３＋１、１９＋１１＋５＋４＋１、１９＋１１＋５＋４＋３＋１、１９＋１１＋７＋１、１９＋１１＋７＋３＋１、１９＋１１＋７＋４＋１、１９＋１１＋７＋４＋３＋１、１９＋１１＋８＋１、１９＋１１＋８＋３＋１、１９＋１１＋８＋４＋１、１９＋１１＋８＋４＋３＋１、１９＋１１＋９＋１、１９＋１１＋９＋３＋１、１９＋１１＋９＋４＋１、１９＋１１＋９＋４＋３＋１、１９＋１１＋９＋５＋１、１９＋１１＋９＋５＋３＋１、１９＋１１＋９＋５＋４＋１、１９＋１１＋９＋５＋４＋３＋１、１９＋１１＋９＋７＋１、１９＋１１＋９＋７＋３＋１、１９＋１１＋９＋７＋４＋１、１９＋１１＋９＋７＋４＋３＋１、１９＋１１＋９＋８＋１、１９＋１１＋９＋８＋３＋１、１９＋１１＋９＋８＋４＋１、１９＋１１＋９＋８＋４＋３＋１、１９＋１１＋１０＋１、１９＋１１＋１０＋３＋１、１９＋１１＋１０＋４＋１、１９＋１１＋１０＋４＋３＋１、１９＋１１＋１０＋５＋１、１９＋１１＋１０＋５＋３＋１、１９＋１１＋１０＋５＋４＋１、１９＋１１＋１０＋５＋４＋３＋１、１９＋１１＋１０＋７＋１、１９＋１１＋１０＋７＋３＋１、１９＋１１＋１０＋７＋４＋１、１９＋１１＋１０＋７＋４＋３＋１、１９＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１１＋１０＋８＋３＋１、１９＋１１＋１０＋８＋４＋１、１９＋１１＋１０＋８＋４＋３＋１、１９＋１２＋１、１９＋１２＋３＋１、１９＋１２＋４＋１、１９＋１２＋４＋３＋１、１９＋１２＋５＋１、１９＋１２＋５＋３＋１、１９＋１２＋５＋４＋１、１９＋１２＋５＋４＋３＋１、１９＋１２＋７＋１、１９＋１２＋７＋３＋１、１９＋１２＋７＋４＋１、１９＋１２＋７＋４＋３＋１、１９＋１２＋８＋１、１９＋１２＋８＋３＋１、１９＋１２＋８＋４＋１、１９＋１２＋８＋４＋３＋１、１９＋１２＋９＋１、１９＋１２＋９＋３＋１、１９＋１２＋９＋４＋１、１９＋１２＋９＋４＋３＋１、１９＋１２＋９＋５＋１、１９＋１２＋９＋５＋３＋１、１９＋１２＋９＋５＋４＋１、１９＋１２＋９＋５＋４＋３＋１、１９＋１２＋９＋７＋１、１９＋１２＋９＋７＋３＋１、１９＋１２＋９＋７＋４＋１、１９＋１２＋９＋７＋４＋３＋１、１９＋１２＋９＋８＋１、１９＋１２＋９＋８＋３＋１、１９＋１２＋９＋８＋４＋１、１９＋１２＋９＋８＋４＋３＋１、１９＋１２＋１０＋１、１９＋１２＋１０＋３＋１、１９＋１２＋１０＋４＋１、１９＋１２＋１０＋４＋３＋１、１９＋１２＋１０＋５＋１、１９＋１２＋１０＋５＋３＋１、１９＋１２＋１０＋５＋４＋１、１９＋１２＋１０＋５＋４＋３＋１、１９＋１２＋１０＋７＋１、１９＋１２＋１０＋７＋３＋１、１９＋１２＋１０＋７＋４＋１、１９＋１２＋１０＋７＋４＋３＋１、１９＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１２＋１０＋８＋３＋１、１９＋１２＋１０＋８＋４＋１、１９＋１２＋１０＋８＋４＋３＋１、
１９＋１３＋１、１９＋１３＋３＋１、１９＋１３＋４＋１、１９＋１３＋４＋３＋１、１９＋１３＋５＋１、１９＋１３＋５＋３＋１、１９＋１３＋５＋４＋１、１９＋１３＋５＋４＋３＋１、１９＋１３＋７＋１、１９＋１３＋７＋３＋１、１９＋１３＋７＋４＋１、１９＋１３＋７＋４＋３＋１、１９＋１３＋８＋１、１９＋１３＋８＋３＋１、１９＋１３＋８＋４＋１、１９＋１３＋８＋４＋３＋１、１９＋１３＋９＋１、１９＋１３＋９＋３＋１、１９＋１３＋９＋４＋１、１９＋１３＋９＋４＋３＋１、１９＋１３＋９＋５＋１、１９＋１３＋９＋５＋３＋１、１９＋１３＋９＋５＋４＋１、１９＋１３＋９＋５＋４＋３＋１、１９＋１３＋９＋７＋１、１９＋１３＋９＋７＋３＋１、１９＋１３＋９＋７＋４＋１、１９＋１３＋９＋７＋４＋３＋１、１９＋１３＋９＋８＋１、１９＋１３＋９＋８＋３＋１、１９＋１３＋９＋８＋４＋１、１９＋１３＋９＋８＋４＋３＋１、１９＋１３＋１０＋１、１９＋１３＋１０＋３＋１、１９＋１３＋１０＋４＋１、１９＋１３＋１０＋４＋３＋１、１９＋１３＋１０＋５＋１、１９＋１３＋１０＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋５＋４＋１、１９＋１３＋１０＋５＋４＋３＋１、１９＋１３＋１０＋７＋１、１９＋１３＋１０＋７＋３＋１、１９＋１３＋１０＋７＋４＋１、１９＋１３＋１０＋７＋４＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋１、１９＋１３＋１０＋８＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋４＋１、１９＋１３＋１０＋８＋４＋３＋１、１９＋１４＋１、１９＋１４＋３＋１、１９＋１４＋４＋１、１９＋１４＋４＋３＋１、１９＋１４＋５＋１、１９＋１４＋５＋３＋１、１９＋１４＋５＋４＋１、１９＋１４＋５＋４＋３＋１、１９＋１４＋７＋１、１９＋１４＋７＋３＋１、１９＋１４＋７＋４＋１、１９＋１４＋７＋４＋３＋１、１９＋１４＋８＋１、１９＋１４＋８＋３＋１、１９＋１４＋８＋４＋１、１９＋１４＋８＋４＋３＋１、１９＋１４＋９＋１、１９＋１４＋９＋３＋１、１９＋１４＋９＋４＋１、１９＋１４＋９＋４＋３＋１、１９＋１４＋９＋５＋１、１９＋１４＋９＋５＋３＋１、１９＋１４＋９＋５＋４＋１、１９＋１４＋９＋５＋４＋３＋１、１９＋１４＋９＋７＋１、１９＋１４＋９＋７＋３＋１、１９＋１４＋９＋７＋４＋１、１９＋１４＋９＋７＋４＋３＋１、１９＋１４＋９＋８＋１、１９＋１４＋９＋８＋３＋１、１９＋１４＋９＋８＋４＋１、１９＋１４＋９＋８＋４＋３＋１、１９＋１４＋１０＋１、１９＋１４＋１０＋３＋１、１９＋１４＋１０＋４＋１、１９＋１４＋１０＋４＋３＋１、１９＋１４＋１０＋５＋１、１９＋１４＋１０＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋５＋４＋１、１９＋１４＋１０＋５＋４＋３＋１、１９＋１４＋１０＋７＋１、１９＋１４＋１０＋７＋３＋１、１９＋１４＋１０＋７＋４＋１、１９＋１４＋１０＋７＋４＋３＋１、１９＋１４＋１０＋８＋１、１９＋１４＋１０＋８＋３＋１、１９＋１４＋１０＋８＋４＋１、１９＋１４＋１０＋８＋４＋３＋１、
１９＋１５＋１、１９＋１５＋３＋１、１９＋１５＋４＋１、１９＋１５＋４＋３＋１、１９＋１５＋５＋１、１９＋１５＋５＋３＋１、１９＋１５＋５＋４＋１、１９＋１５＋５＋４＋３＋１、１９＋１５＋７＋１、１９＋１５＋７＋３＋１、１９＋１５＋７＋４＋１、１９＋１５＋７＋４＋３＋１、１９＋１５＋８＋１、１９＋１５＋８＋３＋１、１９＋１５＋８＋４＋１、１９＋１５＋８＋４＋３＋１、１９＋１５＋９＋１、１９＋１５＋９＋３＋１、１９＋１５＋９＋４＋１、１９＋１５＋９＋４＋３＋１、１９＋１５＋９＋５＋１、１９＋１５＋９＋５＋３＋１、１９＋１５＋９＋５＋４＋１、１９＋１５＋９＋５＋４＋３＋１、１９＋１５＋９＋７＋１、１９＋１５＋９＋７＋３＋１、１９＋１５＋９＋７＋４＋１、１９＋１５＋９＋７＋４＋３＋１、１９＋１５＋９＋８＋１、１９＋１５＋９＋８＋３＋１、１９＋１５＋９＋８＋４＋１、１９＋１５＋９＋８＋４＋３＋１、１９＋１５＋１０＋１、１９＋１５＋１０＋３＋１、１９＋１５＋１０＋４＋１、１９＋１５＋１０＋４＋３＋１、１９＋１５＋１０＋５＋１、１９＋１５＋１０＋５＋３＋１、１９＋１５＋１０＋５＋４＋１、１９＋１５＋１０＋５＋４＋３＋１、１９＋１５＋１０＋７＋１、１９＋１５＋１０＋７＋３＋１、１９＋１５＋１０＋７＋４＋１、１９＋１５＋１０＋７＋４＋３＋１、１９＋１５＋１０＋８＋１、１９＋１５＋１０＋８＋３＋１、１９＋１５＋１０＋８＋４＋１、１９＋１５＋１０＋８＋４＋３＋１。
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１８＋１４＋８＋１」は、態様１８）であって、態様１４）に従属し、態様８）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１８＋１４＋８＋１」は、態様８）、１４）及び１８）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。
２１） 別の態様は、下記の化合物から選択される態様１）に従う化合物に関する：
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 シクロペンチルアミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 イソブチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 イソプロピルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−フルオロ−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 シクロプロピル−メチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 カルバモイルメチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−３−（モルフォリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 イソプロピル−メチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−エトキシ−エチル）−メチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （５−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチル−メチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２，２−ジフルオロ−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （ピリミジン−２−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （ピリミジン−４−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （オキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （ピラジン−２−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−トリフルオロメトキシ−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−オキセタン−３−イルメチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （チアゾール−２−イルメチル）−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−３−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｏ−トリル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−フェニル−プロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−（ピリミジン−４−イル）−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 フェニルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ピリジン−３−イルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−３−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３，３，３−トリフルオロ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メタンスルフォニル−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−フルオロ−１−メチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−エトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−３−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピラジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリダジン−３−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピラジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリダジン−３−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２，２−ジメチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（３−メトキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−メチル−シクロブチルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンタ−１−エンｙｌメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロブチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−フルオロ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１，１，２，２，２−ｄ５−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３−メトキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ベンジルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ビシクロプロピル−１−イルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−プロパ−２−イニル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ビシクロプロピル−１−イルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−プロパ−２−イニル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；及び
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
２２） 態様２１）の化合物に加えて、態様１）に従うさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−シアノ−シクロブチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソブチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチル−メチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−アリル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−プロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロプロピル−（ｄ２−メチル））−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
１−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−フェニル−シクロブチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ベンジル−（２−フルオロ−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｒ）−２−フェニル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｓ）−２−フェニル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロブチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（２−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｒ）−２−ピリミジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｓ）−２−ピリミジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３−ベンジル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３−フェニル−オキセタン−３−イルメチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［３−（３−クロロ−フェニル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド（エナンチオマー１）；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド。
２３） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う好ましい化合物に関する：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （チアゾール−２−イルメチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （チアゾール−２−イルメチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｏ−トリル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｏ−トリル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−２−エトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−２−エトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−２−エトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−２−エトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピラジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピラジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−（１Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−（１Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−（１Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−（１Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１，１，２，２，２−ｄ５−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ベンジルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｒ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｒ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド。
２４） 態様２３）の化合物に加えて、態様１）に従うさらなる好ましい化合物は下記の化合物から選択される：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−シアノ−シクロブチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−シアノ−シクロブチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソブチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチル−メチル−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−アリル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−プロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロプロピル−（ｄ２−メチル））−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
１−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−フェニル−シクロブチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ベンジル−（２−フルオロ−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｒ）−２−フェニル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｓ）−２−フェニル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロブチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｒ）−２−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｓ）−２−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｒ）−２−ピリミジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｓ）−２−ピリミジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３−ベンジル−オキセタン−３−イル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３−フェニル−オキセタン−３−イルメチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［３−（３−クロロ−フェニル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド（エナンチオマー１）；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド（エナンチオマー１）；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド。
２５） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う特に好ましい化合物に関する：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピラジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピラジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１，１，２，２，２−ｄ５−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ベンジルアミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｒ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｒ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド。
２６） 態様２５）の化合物に加えて、態様１）に従うさらなる特に好ましい化合物は下記の化合物から選択される：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソブチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−アリル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−プロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロプロピル−（ｄ２−メチル））−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
１−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−フェニル−シクロブチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ベンジル−（２−フルオロ−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｒ）−２−フェニル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｓ）−２−フェニル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロブチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｒ）−２−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｓ）−２−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｒ）−２−ピリミジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｓ）−２−ピリミジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［３−（３−クロロ−フェニル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド。
２７） 本発明のさらなる側面は、式（ＩＩ）の新規なピペリジン誘導体に関する；
Figure 2019525927
式中、
ピペリジン環の２個の置換基：Ｒ１−ＣＯ−及び−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ１−Ａｒ２は相対的トランス配置にあり（すなわち、ピペリジン環の３及び４位における２個の不斉炭素原子の相対配置は（３Ｒ＊，４Ｒ＊）であり）；
Ａｒ１は５員のヘテロアリーレン基（特に、それぞれが酸素及び窒素から独立に選択される１個から最大で３個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレン；とりわけ、オキサゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル、オキサジアゾール−ジイル又はトリアゾール−ジイル）を表し、−ＮＨ−ＣＯ−基とＡｒ２は、Ａｒ１の環原子にメタ配置で結合し；前記５員のヘテロアリーレンは、未置換であるか又は１個のＲＡｒ１により置換され；ＲＡｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシを表し（特に、前記５員のヘテロアリーレンは未置換であり）；
Ａｒ２は１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルを表し、前記置換基は、独立に、フルオロ又はクロロであり（特に、Ａｒ２は１、２又は３個のフルオロにより置換されたフェニルを表し）；
Ｒ５は（Ｃ１−６）アルキルを表し；
Ｒ２は、
− 水素；
− （Ｃ１−６）アルキル（特に、エチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチル−ブチル、３，３−ジメチルブチル）；
− １個の（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）又はヒドロキシにより置換された（Ｃ２−６）アルキル（特に、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）；
− （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
− （Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ０−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキル基が任意に１個の環酸素原子を有してもよく；（Ｃ３−８）シクロアルキルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシ−メチル）又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）から独立に選択される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ０−３）アルキル；（特に、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、３，３−ジメチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル、スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−メチルシクロペンチル、２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンチル、３，３−ジメチルシクロペンチル、２−エチルシクロペンチル、３，３−ジメチルシクロヘキシル、２−フルオロ−シクロヘキシル、４−フルオロ−シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−メトキシ−シクロヘキシル、３−メトキシ−シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピル−エチル、（１−メチル−シクロプロピル）−メチル、（１−メチル−シクロブチル）−メチル、２−シクロプロピル−エチル）；又は、
− （Ｃ３−８）シクロアルケニル−（Ｃ１−３）アルキル（特にシクロペンテン−１−イル−メチル）；
を表し；
Ｒ３は、水素又はメチル（特に水素）を表す。
式（ＩＩ）の化合物は、下記の反応スキームＡに記載した式（Ｉ）の化合物の製造に適した重要な中間体である。加えて、そのような式（ＩＩ）の化合物もまたＣＸＣＲ７受容体アンタゴニストとして作用し、従って、ＣＸＣＬ１２受容体及び／又はＣＸＣＬ１１受容体の活性化に応答する疾患、特に癌の予防又は治療に有用であろう。
態様２）〜１０）及び１５）〜１９）の特徴、特に態様２０）に記載した特徴は、式（ＩＩ）の化合物に対しても必要な変更を加えて適用されるものとする。
態様１）〜２６）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜２６）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを有する、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
態様１）〜２６）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する障害、特に、ＣＸＣＲ７受容体の機能不全又はＣＸＣＲ７を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全又はそれらの他の受容体（ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）を介してシグナル伝達するＣＸＣＲ７リガンド（ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１）の機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。
ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する疾患又は障害は、特に下記からなる群より選択される：
− 癌（特に、悪性神経膠腫、多形膠芽腫を含む脳腫瘍；髄芽腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、肝細胞癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；リンパ腫；肺癌；乳癌；横紋筋肉腫；前立腺癌；食道扁平上皮癌；口腔扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；及び腎明細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌）；
− 炎症性疾患（特に、慢性鼻炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｈｉｎｕｓｉｔｉｓ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎及びサルコイドーシス；特に慢性鼻炎、喘息及びアテローム性動脈硬化）；
− 自己免疫異常（特に、（炎症性）脱髄疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ギラン−バレー症候群；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；特にクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；自己免疫性脳脊髄炎；骨関節炎；及びＩ型糖尿病；とりわけ、（炎症性）脱髄疾患、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎及び自己免疫性脳脊髄炎等の炎症相を有する自己免疫異常）；
− 移植拒絶（特に、腎同種移植片拒絶、心同種移植片拒絶及び造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病）；及び
− 線維症（特に、肝線維症、肝硬変、肺線維症、とりわけ特発性肺線維症）。
特に、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するそのような疾患又は障害は、癌、自己免疫異常（とりわけ、炎症相を有する自己免疫異常）及び線維症である。
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するさらなる疾患又は障害は、ＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移、走化性、細胞接着、経内皮遊走、細胞増殖及び／又は生存が関与する疾患である。
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するさらなる具体的な疾患又は障害は、増殖性糖尿病網膜症；ウエストナイルウイルス脳炎；肺血管疾患；急性腎不全；脳虚血を含む虚血；急性冠症候群；損傷中枢神経系；高血圧；肺高血圧症；滋賀毒素関連溶血性尿毒症症候群；子癇前症；血管損傷；ＨＩＶ／ＡＩＤＳ；血管新生；及び（アルツハイマー病の炎症相等の）脳及び神経機能障害；（不安障害、うつ病及び外傷後ストレス障害等のストレス関連障害）；並びにオピオイド受容体関連疾患である。副態様において、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するそのようなさらなる具体的な疾患又は障害は、特に肺高血圧症である。
「癌」という用語は、癌腫；腺癌；白血病；肉腫；リンパ腫；骨髄腫；転移性癌；脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓癌；消化器癌；肺癌；乳癌；前立腺癌；子宮体癌；皮膚癌；膀胱癌；頭頸部癌；神経内分泌腫瘍；卵巣癌；子宮頚部癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；及びウイルス誘発性腫瘍等のすべての種類の癌を意味する。
特に、この用語は、脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、大腸腺腫、大腸腺癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫及び原発性眼内Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫；非小細胞性肺癌を含む肺癌；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；横紋筋肉腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；食道扁平上皮癌；（口腔）扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；及び腎細胞癌、腎明細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；並びに神経内分泌腫瘍；卵巣癌；子宮頚部癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；及びウイルス誘発性腫瘍を意味する。
特に、「癌」という用語は、悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫、神経芽細胞腫；膵臓癌、とりわけ膵管腺癌；カポジ肉腫；成人Ｔ細胞白血病、リンパ腫；肺癌；乳癌；横紋筋肉腫；前立腺癌；食道扁平上皮癌；（口腔）扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌；転移性癌；肺転移；黒色腫；膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；消化器癌、とりわけ結腸癌、肝細胞癌；頭頸部癌；及び腎明細胞癌を意味する。好ましくは、「癌」という用語は、悪性神経膠腫、特に多形膠芽腫；膵臓癌、特に膵管腺癌；甲状腺乳頭癌；肝細胞癌；肺癌；乳癌；転移性癌；肺転移；黒色腫；結腸癌；及び頭頸部癌を意味する。
態様１）〜２６）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、前記部分で定義した癌の予防又は治療のための治療剤として特に有用であり、上記癌は転移性癌／転移を形成する癌である。
態様１）〜２６）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、癌の予防又は治療のための治療剤として特に有用である。それらは、単一の治療剤として、あるいは１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用することができる。副態様において、式（Ｉ）の化合物を、１又は２以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて癌の予防又は治療に使用する場合、そのような癌は、特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫；膵臓癌、とりわけ膵管腺癌；甲状腺乳頭癌；肺転移；黒色腫；肺癌；転移性癌；肝細胞癌；乳癌；大腸癌；又は頭頸部癌である。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に又はある期間に渡って行われてもよい。
従って、本発明は、薬学的に許容される担体物質と：
− 態様１）〜２６）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物；
− 及び１又は２種以上の細胞毒性化学療法剤；
とを含む医薬組成物にも関する。
従って、本発明は、さらに、
− 薬学的に許容される担体物質及び態様１）〜２６）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と；
− 化学療法及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた、癌の（特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫の）予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の指示書；
とを含むキットにも関する。
「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又はストロマ細胞を攻撃する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の増殖や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は癌細胞に毒性物質を直接送り込んで殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特にプログラム細胞死受容体１（ＰＤ−１受容体）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１（Ｆｅｉｇ Ｃら、ＰＮＡＳ２０１３）を標的とする免疫療法である。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は特に以下のような薬剤を意味する：
ａ） 上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；
ｂ） Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ＬＧＸ８１８）；
ｃ） アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｄ） 免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）等の抗ＰＤ１抗体；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｉｌｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ−４抗体。）；
ｄ） ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドを用いた）ペプチド又はタンパク質ワクチン療法；
ｆ） 顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ−関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様受容体増強ＧＭ−ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｇ） キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）改変Ｔ−細胞（例えばＣＴＬ０１９）等のＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｈ） サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；
ｉ） Ｔｏｌｌ−様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｊ） サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｋ） インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤（例えば、ＮＬＧ９１９／Ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ、１ＭＴ（１−メチルトリプトファン）、ＩＮＣＢ０２４３６０；
ｌ） Ｔ細胞共刺激受容体の活性化剤（例えば、（ＢＭＳ−９８６０１６等の）抗リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）抗体；抗Ｔ細胞免疫グロブリン ムチン−３（ＴＩＭ−３）抗体、抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３／ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ））、抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、例えばリリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５）；抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４）、抗ＯＸ４０−リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（ＣＰ−８７０，８９３等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０−リガンド抗体；抗ＣＤ２８抗体）；
ｍ） 二重特異性抗体又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｉｍｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）等の腫瘍特異性抗原並びにＴ−細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ ａｎｋｙｒｉｎ ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ）、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０））；
ｎ） コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、ＲＧ７１５５又はＰＬＸ３３９７）。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、ｄ）に挙げたもの等の免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、プログラム細胞死受容体１（ＰＤ−１受容体）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とするものが好ましい。
「化学療法」という用語は、１又は２種以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、しばしば放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用される。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。
本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、細胞死又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：
ａ） アルキル化剤（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、特にテモゾロミド）；
ｂ） プラチナ製剤（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；
ｃ） 代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））；
ｄ） 抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン−Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ））；
ｅ） 有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ））；又は
ｆ） トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ））。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、ブスルファン、ダカルバジン、３−メチル−（トリアゼン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）及び、特にテモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン等のそのプロドラッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；及び有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エストラムスチン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）である。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する最も好ましい細胞毒性化学療法剤は、多形膠芽腫の治療に通常用いられるもの、特にテモゾロミドである。放射線療法もまた、同じく好ましい。
化学療法は、治療目的で施されても、あるいは延命又は症状の改善を狙ったものでもよい。
− 集学的（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｍｏｄａｌｉｔｙ）化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と共に行う、薬物の使用である。
− 導入（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）化学療法は、化学治療薬による癌の一次治療である。この種の化学療法は、治療目的で用いられる。
− 強化（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法は、寛解後に、全無病期間を延長し及び全生存を改善する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。
− 強化（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法は、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が用いられる。
− 併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）化学療法は、患者を同時に多くの異なる薬剤で治療するものである。これらの薬剤は、メカニズム及び副作用が異なる。最も大きな利点は、いずれか１種類の薬剤に対して耐性を獲得する機会が最小化されることである。また、より少ない用量で薬剤が使用されることが多く、毒性が低減される。
− 術前補助（Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、外科手術等の局所治療に先立って施され、原発腫瘍を縮小することを目的としている。微小転移性病態のリスクが高い癌に対しても施される。
− 補助（Ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、局所治療（放射線療法又は外科手術）の後に施される。癌の存在を示す証拠はほとんど無いが、再発の危険がある場合に用いることができる。また、身体の他の箇所に広がったあらゆる癌性細胞を殺すのにも有用である。これらの微小転移は、補助化学療法で治療することができ、これらの播種性細胞による再発率を下げることができる。
− 維持（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）化学療法は、寛解を延長するために繰り返される低用量治療である。
− 救援（Ｓａｌｖａｇｅ）化学療法又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）化学療法は、治療を目的とせず、単に腫瘍負荷を減少させ、期待余命を伸ばすために施される。こうした養生法に対しては、毒性プロファイルがより優れていることが一般に求められる。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせる場合、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、そして特に上記ｇ）及び／又はｈ）に挙げるような予防的又は治療的な形態の化学療法（又は適宜準用して：放射線療法）が好ましい。
投与形態に関連する場合の、「同時に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２種又はより多くの活性成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は２種又はより多くの活性成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。同時に投与される場合、当該２種又はより多くの活性成分は、多剤混合薬（ａ ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、（例えば、同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２種又はより多くの異なる薬学的組成物を使用することにより）同等の非多剤混合薬（ａ ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、２種又はより多くの異なる投与経路を用いる非多剤混合薬により投与されてもよく、当該投与により、対象は２種又はより多くの活性成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。
「多剤混合薬」は、投与形態を意味する場合、本出願においては、該当する投与形態が、２種又はより多くの活性成分を有する１種の薬学的組成物の投与であることを意味する。
投与形態に関連する場合の、「別々に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２種又はより多くの活性成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２種又はより多くの活性成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１時間、特に少なくとも６時間、とりわけ少なくとも１２時間）に導くが、そのような「別々の投与」は、特定の状況下において、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２時間、特に少なくとも１日）、２種又はより多くの活性成分及び／又は治療の１つにのみ暴露される治療相をも包含してよいものと理解される。従って、別々の投与は、特に、活性成分及び／又は治療の１種を、例えば、１日に１回与え、別のものを、例えば、１日に２回、１日に３回、隔日で与え、そのような投与形態の結果として、本質的に全治療期間の間、対象が２種又はより多くの活性成分及び／又は治療に同時に暴露される状況を意味する。別々の投与はまた、活性成分及び／又は治療の少なくとも１種を（１日に１回又は２回等の）連日投与よりも実質的に長い周期で与える状況（例えば、活性成分及び／又は治療の１種を１日に１回又は２回与え、別のものを１週間に１回与える。）をも意味する。例えば、（例えば、毎週の又は２週間に１回の）放射線療法と組み合わせて使用する場合、本発明のＣＸＣＲ７調節剤は、場合によって「別々に」使用されるであろう。
「ある期間に渡る」投与は、本特許出願において、２種又はより多くの活性成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、１種の活性成分及び／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２種以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、活性成分及び／又は治療の一方を数カ月間投与した後に、他方の又は他の活性成分及び／又は治療を投与することが可能である。
「ある期間に渡る」投与はまた、式（Ｉ）又は（ＩＩ）のＣＸＣＲ７調節剤が、最初の化学療法又は放射線療法治療又は標的療法（例えば、導入化学療法）の後に開始する治療において、任意で、さらなる／進行中の化学療法又は放射線療法治療又は標的療法と組み合わせて（例えば、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法、補助化学療法若しくは維持化学療法；又はそれと同等の放射線療法と組み合わせて）使用される状況を包含し；そのようなさらなる／進行中の化学療法又は放射線療法治療又は標的療法は、ＣＸＣＲ７調節剤を用いた治療と同時に又は別々に行われる。
自己免疫異常は、（炎症性）脱髄疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ギラン−バレー症候群；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；特にクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；自己免疫性脳脊髄炎；骨関節炎；及びＩ型糖尿病を含むものとして定義してよい。加えて、自己免疫疾患はさらに、乾癬；乾癬性関節炎；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎等の甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；重症筋無力症；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病；網膜ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患等の障害を含む。副態様において、自己免疫異常は、特に、炎症相を有する自己免疫異常を意味し、具体例は、（炎症性）脱髄疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、ギラン−バレー症候群、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；特にクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎及び自己免疫性脳脊髄炎である。
炎症性疾患は、特に、慢性鼻炎並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化、心筋炎、眼球乾燥疾患、サルコイドーシス、炎症性ミオパチー及び急性肺損傷を含むものとして定義してよい。
移植拒絶は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶；造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性同種移植片拒絶並びに慢性同種移植片血管症を含むものとして定義してよい。
線維症は、特に、肝線維症、肝硬変、肺線維症、特発性肺線維症、腎線維症、心内膜心筋線維症及び関節線維症を含むものと定義してよい。
態様１）〜３１）に従う式（Ｉ）の化合物は、腫瘍の予防又は治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを有し、前記有効量は、腫瘍の特性に変化をもたらし、その変化は、ＣＸＣＬ１１／ＣＸＣＬ１２受容体経路の調節により実現される、方法にも有用であり；前記予防又は治療は、任意で従来の化学療法又は放射線療法と組み合わせて行ってもよい（この場合、腫瘍は、特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫である。）。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に及び/又はある期間に渡って行われてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、免疫応答を調節する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを有し、前記有効量は炎症性疾患を調節する量であり、前記応答は、ＣＸＣＬ１１／ＣＸＣＬ１２受容体経路を介するものである、方法にも有用である。
式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、下記の実験の項に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。下記のスキームにおいて、包括的な基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡｒ１、ＲＮ１、ＲＮ２は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。場合によっては、包括的な基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡｒ１、ＲＮ１、ＲＮ２は、スキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、Ｔ３Ｐ又はＰｙＢＯＰ等のアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、構造１の酸（Ｌ１＝ＯＨ）又はそのナトリウム若しくはリチウム塩等の塩を構造２のアミンと反応させることにより製造される。
Figure 2019525927
構造１の化合物は、下記の合成経路の１つにより製造してもよい。
構造１の化合物は、反応スキームＡに図示した手順により製造してもよい。市販のアルキル （３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート Ａ−１（Ｒ５＝アルキル）を、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の溶媒中；又は、ＴｉＣｌ４又はオルトチタン酸テトライソプロピル等のチタン塩の存在下、アルデヒド又はケトンで処理することによりＮ−アルキル化して、３級アミンＡ−２を得る。中間体Ａ−２を、酸、好ましくはジキサン中の４Ｍ ＨＣｌ又はＤＣＭ中のＴＦＡで処理することによりＢｏｃ脱保護して、対応するアミンＡ−３を得る。アミンＡ−３は、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、Ｔ３Ｐ又はＰｙＢＯＰ等のアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、酸Ａ−４との反応によりアシル化することができる。メタノール、エタノール又は水／ＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴから６０℃の間の温度にて、エステルＡ−５をＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の塩基で処理することにより加水分解して、対応する構造１の酸を得る。
Figure 2019525927
あるいは、式（Ｉ）の化合物は反応スキームＢに図示した通りに製造してもよい。市販のアルキル （３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−カルボキシレートＢ−１を、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、Ｔ３Ｐ又はＰｙＢＯＰ等のアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中；又は、対応する塩化アシル（Ｌ１＝Ｃｌ）及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ等の溶媒中、構造Ａ−４の酸（Ｌ１＝ＯＨ）でアミド化することにより、対応するアミドＢ−２を得る。Ｐｄ炭素の存在下、ＡｃＯＥｔ等の溶媒中、好ましくは大気圧の水素下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下、Ｎ−ベンジル保護基を触媒的水素化により除き、Ｂｏｃ−Ｎ−保護誘導体Ｂ−３を得る。メタノール、エタノール又は水／ＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴから６０℃の間の温度にて、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の塩基で処理することにより、Ｂ−３のエステル基を加水分解して、対応する酸Ｂ−４を得る。ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、Ｔ３Ｐ又はＰｙＢＯＰ等のアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、Ｂ−４を構造２のアミンでアミド化することにより、タイプＢ−５の３−ピペリジンカルボキサミドを得る。カーバメートＢ−５を前記の通りにＢｏｃ−脱保護してピペリジンＢ−６を得る。ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中；Ｒ３ａ＝アルキルの場合には、ＴｉＣｌ４又はオルトチタン酸テトライソプロピル等のチタン塩の存在下、アルデヒド又はケトンで処理することによりＢ−６をＮ−アルキル化して、式（Ｉ）の化合物を得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＥｔＯＨ等の溶媒中、中間体Ｂ−６をアルキルハロゲニド又はアルキルスルホネートでアルキル化することにより製造することができる。Ｒ２が、（Ｃ１−６）アルキル又は１個のヒドロキシ基で置換された（Ｃ３−８）シクロアルキルを表す場合には、式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＣＮ等の極性非プロトン性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムの存在下、ＲＴにて、又は、水中、ＲＴから還流温度の間の温度にて、構造Ｂ−６のアミンと１又は２個の置換基により置換されたエポキシドを縮合させることにより得ることができる。
Figure 2019525927
あるいは、式（Ｉ）の化合物は反応スキームＣに図示した通りに製造してもよい。市販のアルキル （３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−カルボキシレートＡ−１（Ｒ５＝アルキル）を、Ｂ−６について前記したようにアルデヒド又はケトンで処理することによりＮ−アルキル化して、３級アミンＡ−２を得る。Ｎ−置換アルキル、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−カルボキシレートＡ−２は、メタノール、エタノール又は水／ＴＨＦ混合物等の溶媒中、ＲＴから６０℃の間の温度にて、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の塩基で処理することにより、酸Ｃ−１に加水分解することができる。ピペリジニルカルボキサミドＣ−２は、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、Ｔ３Ｐ又はＰｙＢＯＰ等のアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、構造２のアミンを縮合させることにより製造される。中間体Ｃ−２を前記の通りにＢｏｃ−脱保護することにより、対応するアミンＣ−３を得る。４−アミノ−３−カルボキサミドＣ−３のアシル化は、トルエン、ＤＣＭ又はＤＣＥ等の溶媒中、ＲＴから還流の範囲の温度にて、ｉｎ ｓｉｔｕで製造された４−ジメチルアルミニウムアミドで処理し、次いで、エステル又はカルボン酸Ａ−４（Ｌ１＝Ｏ−アルキル又はＯＨ）で縮合することによって行ってもよく、式（Ｉ）の化合物を与える。４−ジメチルアルミニウムアミドは、トリメチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウム化合物とＣ−３との反応により生じる。
Figure 2019525927
［Ｓ，Ｓ］３，４−二置換ピペリジンの合成については、スキームＤに示したシークエンス、次いでＳ．Ｇｅｌｌｍａｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、７２１により記述された手順を用いることができる。Ｎ−Ｂｏｃ保護４−ケトピペリジンＤ−１のエナミンＤ−２は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下、トルエン中で、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて加熱することにより製造することができる。トルエン、ＴＨＦ又はジオキサン中、−７８℃からＲＴの間の温度にて、エナミンＤ−２を、ナトリウムトリイソブチルオキシボロヒドリド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉｉｓｏｂｕｔｙｒｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、ナトリウムトリフルオロアセトキシボロヒドリド等の還元剤又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで還元することにより、ｃｉｓ−アミノエステルＤ−３が優勢に得られる。ｔｒａｎｓ−アミノエステルＤ−４へのエピマー化は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ等の溶媒中、酢酸エチル、酢酸メチル又は酢酸ｔ−ブチルの存在下、０℃から還流の間の温度にて、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔ−ブトキシド等の塩基で処理することにより行うことができる。Ｐｄ炭素又は水酸化Ｐｄの存在下、ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等の溶媒中、好ましくは大気圧の水素下にて、触媒的水素化によりベンジル基を水素化分解することにより、ｔｒａｎｓ−アミノエステルＤ−５が得られる。ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、Ｔ３Ｐ又はＰｙＢＯＰ等のアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中；又は対応する塩化アシル（Ｌ１＝Ｃｌ）及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ等の溶媒中、構造Ａ−４の酸（Ｌ１＝ＯＨ）でアミド化することにより、対応するアミドＤ−６を与える。スキームＢに記載のエステル加水分解、アミド形成、Ｂｏｃ基の開裂及びＮ−アルキル化のシークエンスに従うことにより、スキームＢの中間体Ｂ−３に対応する［Ｓ，Ｓ］ｔｒａｎｓ−アミドエステルＤ−６を目的の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。キラル補助剤として（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを出発物質として、同じシークエンスを［Ｒ，Ｒ］３，４−二置換ピペリジンの合成に使用することができる。
Figure 2019525927
あるいは、［Ｓ，Ｓ］３，４−二置換ピペリジンは、スキームＤに示した反応シークエンスを変えることにより、反応スキームＥに図示した通りに製造してもよい。主としてｃｉｓ−アミノエステルＤ−３を前記の通りに製造することができる。前記の通りにベンジル基を水素化分解することにより、ｃｉｓ−アミノエステルＥ−４を優勢に与える。前記の条件を用いて、構造Ａ−４の酸（Ｌ１＝ＯＨ）又は対応する塩化アシル（Ｌ１＝Ｃｌ）によりアミド化することにより、対応するｃｉｓアミドエステルＥ−５が優勢に得られる。ｔｒａｎｓ−アミドエステルＢ−３へのエピマー化は前記の条件を用いて行うことができる。スキームＢに記載の通りにｔｒａｎｓ−アミドエステルＢ−３を目的の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。キラル補助剤として（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを出発物質として、同じシークエンスを［Ｒ，Ｒ］３，４−二置換ピペリジンの合成に使用することができる。
Figure 2019525927
Figure 2019525927
あるいは、構造１の化合物はｔｒａｎｓアミドエステルＢ−３から製造してもよい。中間体Ｂ−３を前記の通りにＢｏｃ脱保護することにより、対応するアミンＦ−１が得られ、それをＡ−２について記載したようにＮ−アルキル化することにより、Ｎ−アルキルピペリジンＦ−２を与える。Ｎ−置換アルキル（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミド−ピペリジン−３−カルボキシレートエステルＦ−２は、Ｃ−１について前記したように、塩基で処理することにより、酸１に加水分解される。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は反応スキームＧに図示した通りに製造してもよい。市販のアルキル ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−カルボキシレートＧ−１は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、アセトン等の溶媒中、Ｏ℃から還流までの範囲の温度にて、アルキルハロゲニドで処理することにより、３位にてＣ−アルキル化され、ケトエステルＧ−２を与える。エナミンＧ−３は前記の通りに製造することができる。エナミンＧ−３を前記の通りに還元することにより、ｔｒａｎｓ−アミノエステルＧ−４が得られる。ベンジル基を前記の通りに水素化分解することにより、ｔｒａｎｓ−アミノエステルＧ−５が得られる。構造Ａ−４の酸（Ｌ１＝ＯＨ）；又は対応する塩化アシル（Ｌ１＝Ｃｌ）で前記の通りにアミド化することにより、対応するアミドＧ−６が得られ、この化合物は、スキームＢに記載のシークエンスに従うことにより、目的の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。エステルＧ−６はけん化により酸Ｇ−７となり、アミン２と縮合する。得られるビスアミドＧ−８を脱保護することによりピペリジンＧ−９が得られ、最後にこれをＮ−アルキル化することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
Figure 2019525927
あるいは、ｔｒａｎｓ−アミドエステル中間体Ｂ−３は、ケトエステルＤ−１をアンモニア又は酢酸アンモニウムとともに、ＭｅＯＨ中で、ＲＴから還流の間の温度にて加熱することにより製造することができる。前記の通りにエナミンＨ−１を還元することにより、アミノエステルＨ−２がｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として得られる。前記の通りに、Ｈ−２を構造Ａ−４の酸（Ｌ１＝ＯＨ）；又は対応する塩化アシル（Ｌ１＝Ｃｌ）でアミド化することにより、対応するアミドＨ−３がｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として得られる。ｔｒａｎｓ−アミドエステルＢ−３へのエピマー化は、前記の通りにＨ−３を塩基で処理することにより行うことができる。スキームＢに記載のシークエンスに従うことにより、ｔｒａｎｓ−アミドエステルＢ−３を目的の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Figure 2019525927
Figure 2019525927
あるいは、［Ｓ，Ｓ］３，４−二置換ピペリジンは反応スキームＩに図示した通りに製造してもよい。ｃｉｓ−アミノエステルＥ−４は、ＴＨＦ又はＤＣＭ中でＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドにより処理することにより、対応するｃｉｓ ４−ベンジルカーバメート誘導体Ｉ−１に変換することができる。ｔｒａｎｓ−アミドエステルＩ−２へのエピマー化は前記の条件を用いて行うことができる。Ｉ−２は、スキームＢに記載の加水分解、アミド形成、Ｂｏｃ基の開裂及びＮ−アルキル化のシークエンスに従うことにより、中間体Ｉ−６に変換することができる。ベンジルカーバメート保護基は、Ｐｄ炭素又は水酸化Ｐｄの存在下、ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等の溶媒中、好ましくは大気圧の水素下、触媒的水素化により除くことができ、４−ｔｒａｎｓ−アミノ−３−カルボキサミドＩ−７を生成する。前記の条件を用いて、構造Ａ−４の酸（Ｌ１＝ＯＨ）又は対応する塩化アシル（Ｌ１＝Ｃｌ）によりＩ−７をアミド化することにより、スキームＢに記載のように目的の式（Ｉ）の化合物が得られる。キラル補助剤として（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを出発物質として、同じシークエンスを［Ｒ，Ｒ］３，４−二置換ピペリジンの合成に使用することができる。
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法；例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ若しくはＩＦ（５μｍ）又はＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。
下記の実施例は、本発明を説明する目的で記載される。これらの実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形においても本発明を限定するものとは解釈されない。
実験の部
Ｉ． 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。すべての化合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣで精製した。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータで特徴を明らかにする（保持時間ｔＲはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。本発明の化合物が、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物である場合、特にそれら異性体がＬＣ−ＭＳスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。
ＮＭＲ分光分析：
４００ＭＨｚ（１Ｈ） Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標） Ｍａｇｎｅｔ及びＢＢＯ ５ｍｍプローブヘッド又はＰＡＸＴＩ １ｍｍプローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ（１Ｈ）、ＤＣＨ ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを装着したマグネット。化学シフト（δ）は、ＮＭＲ溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に関連して百万分の一（ｐｐｍ）で報告され、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ（Ｈ）２．４９ｐｐｍであり、クロロホルムに関してはδ（Ｈ）７．２４ｐｐｍである。略語ｓ、ｄ、ｔ、ｑ及びｍは、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項を意味し、ｂｒは広域をそれぞれ意味する。結合定数ＪはＨｚで報告される。ＮＭＲスペクトルが、１ｍｍ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｂｅ（登録商標）チューブ及びＰＡＸＴＩ １ｍｍプローブヘッドを用いて測定される場合には、化合物は、非重水素化ＤＭＳＯ中に溶解される。従って、スペクトルは、ＤＭＳＯ及びＨ２Ｏのピークを抑制するために二重照射によって測定される。この場合、化合物の代表的なＮＭＲピークのみが選択的に得られる。
品質管理（ＱＣ）分析ＬＣ−ＭＳ：
機器及び条件
ポンプ：ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ又はＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８ １．８μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内にて６０℃に温度制御。溶出液：Ａ１：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；Ｂ１：ＡｃＣＮ＋０．０４５％ＦＡ。方法：勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂ、９８％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ、並びにＭＳ、ｔＲはｍｉｎで示す。
分析用ＬＣ−ＭＳ
機器：
質量分析検出器（シングル四重極質量分析計、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱＰｌｕｓ又は等価のもの）を備えたＢｉｎａｒｙ勾配ポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ４２２０Ａ又は等価のもの。
条件：
方法Ａ（酸性条件）：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ａｑ（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］；勾配：１．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
方法Ｂ（酸性条件）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］；勾配：１．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
方法Ｃ（酸性条件）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８（２．５μｍ、３．０ｘ５０ｍｍ）；条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］；勾配：１．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
方法Ｄ（塩基性条件）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８（２．５μｍ、３．０ｘ５０ｍｍ；条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ［溶出液Ｂ］；勾配：１．９ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速１．６ｍｌ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
分取用ＬＣ−ＭＳ
機器：
質量分析検出器（シングル四重極質量分析計、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱＰｌｕｓ又は等価のもの）を備えたＢｉｎａｒｙ勾配ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ３３３／３３４又は等価のもの。
条件：
方法Ｅ（塩基性条件）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％水溶液）［溶出液Ｂ］；勾配：６．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
方法Ｆ（酸性条件）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ギ酸［溶出液Ｂ］；勾配：６．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
キラル分析用クロマトグラフィー
機器：
ＨＰＬＣ：Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ−３０００ＵＶ検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ ＨＰＧ−３２００ＳＤポンプ。
ＳＦＣ：ＣＯ２供給：Ａｕｒｏｒａ Ｆｕｓｉｏｎ Ａ５ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ；ポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ４３０２Ａ；ＵＶ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｃ。
条件：
ＨＰＬＣ：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ又はＲｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ；溶出液：Ａ：Ｈｅｐｔ、０．０５％ＤＥＡ、Ｂ：エタノール、０．０５％ＤＥＡ、流速０．８から１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣカラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；溶出液：Ａ：６０％ＣＯ２、Ｂ：４０％ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０：５０：０．１。
キラル分取用クロマトグラフィー
機器：
ＨＰＬＣ：Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ−３０００ＵＶ検出器を備えた２ Ｖａｒｉａｎ ＳＤ１ ポンプ。ＳＦＣ：ＣＯ２供給：Ｍａｘｉｍａｔｏｒ ＤＬＥ１５−ＧＧ−Ｃ；ポンプ：２ ＳＳＩ ＨＦ ＣＰ ３００；ＵＶ検出器：Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ−３０００。
条件：
ＨＰＬＣ：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ若しくはＩＦ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ又はＲｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２１．１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；溶出液：Ａ（０％から９０％のＨｅｐｔ）とＢ（１０％から１００％のＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）の適宜な混合物、流速：１６、２３又は３４ｍＬ／ｍｉｎの適宜な流速。
ＳＦＣ：カラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ又はＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；溶出液：Ａ（６０％から７０％のＣＯ２）とＢ（３０％から４０％のＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０：５０：０．１）の適宜な混合物、流速１６０ｍＬ／ｍｉｎ。
（明細書の上記又は下記の部分において使用される）略語：
ａｑ． 水溶液
ａｔｍ 雰囲気
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｏｃ ブチルオキシカルボニル
ＢＢ 構成要素
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＯＭＵ １−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート
ｄ 日
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 実施例
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡＴ ７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空条件
ｉＢｕ イソブチル
ｉＰｒ イソプロピル
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド
Ｌｉｔ． 文献
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍＬ ミリリットル
ＭＴＢＥ メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍｉｎ 分
Ｎｒ 番号
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ｎＰｒ ｎ−プロピル
ＯＡｃ アセテート
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＰＯＣｌ３ オキシ塩化リン（Ｖ）
ｐｒｅｐ． 分取用
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｒａｃ ラセミ体
ＲＴ 室温
ｓ 秒
ｓａｔ． 飽和
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標） １−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス（テトラフルオロボレート）
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィー
ｓｏｌｎ． 溶液
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル＝３級ブチル
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ｔＲ 保持時間
構成要素１．０７〜１．１７及び実施例３．００１〜３．０２２の合成に使用される構造Ａ−４のエステル及びカルボン酸の製造
Ａ−４．０１： ５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．０１ａ： ５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
ニトロ酢酸エチル（１．３６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、２−エチニル−１，３，５−トリフルオロベンゼン（３１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１５６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．２ｍＬ）中に溶解した溶液を６５℃にて一晩撹拌することにより、表題化合物Ａ−４．０１ａを、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、４８５２−４８６０に記載の手順と同様に製造する。溶媒を蒸発させ、生成物をさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ。
Ａ−４．０１： ５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
エステル Ａ−４．０１ａ（５４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解したものに、１０ｍＬの水に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２ｍｍｏｌ）を添加する。６４ｈ撹拌した後、ＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍｍｏｌ）、次いで水（１．５ｍＬ）を添加する。沈殿した生成物をろ過し、水（２ｘ２．５ｍＬ）とＤＣＭ（２ｘ２．５ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥する。表題化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１４，３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）。
Ａ−４．０２： ５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．０２ａ： ５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステル：
表題化合物を、２−クロロ−１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンを出発物質として、手順Ａ−４．０１ａに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ。
Ａ−４．０２： ５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
表題化合物を、エステル Ａ−４．０２ａを出発物質として、手順Ａ−４．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）。
Ａ−４．０３： ５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．０３ａ： ５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステル：
表題化合物を、４−クロロ−１−エチニル−２−フルオロ−ベンゼンを出発物質として、手順Ａ−４．０１ａに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ。
Ａ−４．０３： ５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
表題化合物を、エステル Ａ−４．０３ａを出発物質として、手順Ａ−４．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１９（ｍ、１Ｈ）。
Ａ−４．０４： ５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．０４ａ： ５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンを出発物質として、手順Ａ−４．０１ａに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ。
Ａ−４．０４： ５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
表題化合物を、エステル Ａ−４．０４ａを出発物質として、手順Ａ−４．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）。
Ａ−４．０５： ３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１２、７、１０２０−１０３０に記載された手順と同様に製造する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した２，４−ジフルオロベンゾアミドオキシム（３４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（０．２７９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．４３７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を７５℃にて３ｈ撹拌する。次いで、混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ｃ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ａ−４．０６： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸 リチウム塩
表題化合物を、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１２、７、１０２０−１０３０に記載された手順と同様に製造する。
Ａ−４．０６ａ： エチル ２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソアセテート
２，４−ジフルオロフェナシルアミン塩酸塩（４１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＥＡ（０．５９１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）中に溶解した０℃に冷却した溶液に、クロロオキソ酢酸エチル（０．２２６ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃にて１ｈ３０撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出する（２Ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を茶色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ法Ｃ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．２０。
Ａ−４．０６ｂ： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸 エチルエステル
ＰＯＣｌ３（０．５２ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）に溶解したＡ−４．０６ａ（４８０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。混合物を１１０℃にて一晩撹拌する。溶液を０℃に冷却後、水（２ｍＬ）の滴下によりクエンチし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出する。有機層を蒸発させ、生成物をｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳ法Ｆで精製する。ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．９８。
Ａ−４．０６： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸 リチウム塩
エステル Ａ−４．０６ｂ（５７４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（６．４ｍＬ、ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加する。１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物をベージュ色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．３０。
Ａ−４．０７： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸 リチウム塩
Ａ−４．０７ａ： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１２、７、１０２０−１０３０に記載された手順と同様に製造する。
２，４−ジフルオロ安息香酸ヒドラジド（２．６５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（９．６７ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却し、クロロオキソ酢酸エチル（２．４４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて２ｈ撹拌する。次いで、トルエン−４−スルフォニルクロリド（４．４０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をＲＴにて一晩継続する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭで２回抽出する（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣を、溶出液であるヘプタン／ＡｃＯＥｔ（９：１から４：１へ）の勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の固体を得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．１３、［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋＝２９６．１０。
Ａ−４．０７： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸 リチウム塩
エステル Ａ−４．０７ａ（２５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）中に溶解したものに、水（０．２ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ水和物（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）。
Ａ−４．０８： １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
Ａ−４．０８ａ： １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０１１、１３３（４）、１０４４−１０５１に記載の手順に従って得られた）エチル ２−ジアゾ−３−オキソプロパノエート（１．６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．１５ｍＬ）中に溶解したものに、氷酢酸（１．２７ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）、次いで２，４−ジフルオロアニリン（１．２２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を添加する。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を冷水（４０ｍＬ）で希釈する。沈殿物をろ過し、冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１２。
Ａ−４．０８： １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
エステル Ａ−４．０８ａ（１．９３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中に溶解したものに、水（１６ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ水和物（１１．４ｍｍｏｌ）を添加する。４５ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦを蒸発させ、水性残渣０℃に冷却する。１Ｍ ＨＣｌ溶液をｐＨ＝２になるまで添加する。沈殿した生成物をろ過し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥する。表題化合物をベージュ色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．９６、［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋＝２６７．１０。
Ａ−４．０９： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．０９ａ： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物をＷＯ２０１２／１６８３１５に記載のものと同様の手順に従って製造する。２，６−ジメチルピリジン（５．８８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中に溶解したエチル ２−アミノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（２．２７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロ塩化ベンゾイル（１．３９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した溶液で滴下処理する。反応混合物を一晩撹拌する。ベージュ色の懸濁液をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で溶解し、水（５０ｍＬ）、次いで１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び塩水（ｂｒｉｎｅ）（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。次いで、中間体である白色の粉末、エチル ２−（２，４−ジフルオロベンズアミド）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテートをＤｒｙＳｙｎ金属ブロック（ｍｅｔａｌ ｂｌｏｃｋ）（Ａｓｙｎｔ Ｌｔｄ．製）内で２００℃にて１ｈ加熱する。冷却後、表題化合物を、溶出液として、ｎ−ヘプタン中の２％から２０％へのＥｔＯＡｃの勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．０２。
Ａ−４．０９： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）中に溶解した化合物Ａ−４．０９ａ（３．８４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７９９ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１ｈ撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、水相を水（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２−３に酸性化する。沈殿した生成物をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）。
Ａ−４．１０： ３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸
Ａ−４．１０ａ： ３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １８（２００８）、４５２１−４５２４に記載の製造と同様に製造する。
（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０（２０１０）、１２７２−１２７７に記載の手順に従って製造した）２，４−ジフルオロベンゾアルデヒド オキシム（４．２５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解する。次いで、ピリジン（２．４６ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃まで加熱し、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．５８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃にて４５ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＴＥＡ（４．１１ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）及びプロピオル酸エチル（２．７２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃にて一晩撹拌し、次いで、ＨＶ下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に取り、ａｑ．１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈する。分離した有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒をＨＶ下で蒸発させる。粗製物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９／１を溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
Ａ−４．１０： ３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１０ａを出発物質として、手順Ａ−４．０９に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１４．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．９９−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）。
Ａ−４．１１： ４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．１１ａ： ４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 メチルエステル
メチル ５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２４６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をテトラメチレンスルホン（４ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）中に溶解したものに、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（４９８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１５０℃にて一晩撹拌する。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加する。層を分離した後、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものを水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を、溶出液としてｎ−ヘプタンからｎ−ヘプタン／酢酸エチル（７：３）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。
Ａ−４．１１： ４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１１ａを出発物質として、手順Ａ−４．０９に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。
Ａ−４．１２： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．１２ａ： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステルを出発物質として、手順Ａ−４．１１に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。
Ａ−４．１２： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１２ａを出発物質として、手順Ａ−４．０９に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
Ａ−４．１３： ５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．１３ａ： ２，４−ジオキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−酪酸 エチルエステル
ナトリウムエトキシドの溶液（ＥｔＯＨ中２１％）（２．１６ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）に、ＲＴにて、シュウ酸ジエチル（０．９２９ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を一度に添加する。２−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（０．７９７ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した溶液を、反応混合物に滴下する。茶色のＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。１Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ）の滴下により反応をゆっくりとクエンチする。ＴＨＦを蒸発させる。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）とｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の間で分画し、水相をＤＣＭで抽出し（２Ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１６。
Ａ−４．１３ｂ： ５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
ヒドロキシアミン塩酸塩（０．３７２ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を、２，４−ジオキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−酪酸 エチルエステル（１５００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した溶液に添加する。混合物を７０℃に一晩加熱する。熱混合物に水（１０ｍＬ）を滴下する。添加後、混合物をＲＴに冷ます。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をＬＣ−ＭＳ法Ｅで精製する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．１７。
Ａ−４．１３： ５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１３ｂを出発物質として、手順Ａ−４．０９に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋＝２９９．１３。
Ａ−４．１４： ５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．１４ａ： ４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸 エチルエステル
表題化合物を、１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンを出発物質として、手順Ａ−４．１３ａに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ。
Ａ−４．１４ｂ： ５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１４ａを出発物質として、手順Ａ−４．１３ｂに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．２０。
Ａ−４．１４： ５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１４ｂを出発物質として、手順Ａ−４．０９に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋＝２６７．１４。
Ａ−４．１５： ５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．１５ａ： ２，４−ジオキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酪酸 エチルエステル
表題化合物を、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを出発物質として、手順Ａ−４．１３ａに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．９６。
Ａ−４．１５ｂ： ５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１５ａを出発物質として、手順Ａ−４．１３ｂに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋＝３２７．０６。
Ａ−４．１５： ５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１５ｂを出発物質として、手順Ａ−４．０９に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
Ａ−４．１６： ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．１６ａ： ２，４−ジオキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酪酸 エチルエステル
表題化合物を、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを出発物質として、手順Ａ−４．１３ａに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１７。
Ａ−４．１６ｂ： ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１６ａを出発物質として、手順Ａ−４．１３ｂに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．１８。
Ａ−４．１６： ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１６ｂを出発物質として、手順Ａ−４．０９に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
Ａ−４．１７： ５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．１７ａ： ２，４−ジオキソ−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−酪酸 エチルエステル
表題化合物を、１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）エタン−１−オンを出発物質として、手順Ａ−４．１３ａに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．１７。
Ａ−４．１７ｂ： ５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１７ａを出発物質として、手順Ａ−４．１３ｂに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ。
Ａ−４．１７： ５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１７ｂを出発物質として、手順Ａ−４．０９に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。
Ａ−４．１８： ５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．１８ａ： ４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−酪酸 エチルエステル
表題化合物を、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１−オンを出発物質として、手順Ａ−４．１３ａに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．２５。
Ａ−４．１８ｂ： ５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１８ａを出発物質として、手順Ａ−４．１３ｂに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．２８。
Ａ−４．１８： ５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１８ｂを出発物質として、手順Ａ−４．０９に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．３７。
Ａ−４．１９： ４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸
Ａ−４．１９ａ： ４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸 エチルエステル
２−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン（２００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）をｐ−キシレン（１０ｍＬ）中に溶解する。オキサミン酸エチル（４３７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．２４８ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１５０℃に２０ｈ加熱する。
反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄する。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をＬＣ−ＭＳ法Ｅで精製する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１１。
Ａ−４．１９： ４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸
表題化合物を、構成要素Ａ−４．１９ｂを出発物質として、手順Ａ−４．０９に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．２３。
Ａ−４．２０： １−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
Ａ−４．２０ａ： １−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、エチル ２−ジアゾ−３−オキソプロパノエート及び２，４，６−トリフルオロアニリンを出発物質として、手順Ａ−４．０８ａに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．２９。
Ａ−４．２０： １−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、構成要素Ａ−４．２０ａを出発物質として、手順Ａ−４．０８に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．２４。
Ａ−４．２１： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソチアゾール−３−カルボン酸
Ａ−４．２１ａ： ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイソチアゾール
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−メチル−イソチアゾール（１４４６ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、２，４，ジフルオロフェニルボロン酸（１４６２ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８３５５ｍｇ、７４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６４ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に溶解した脱気した溶液に添加する。得られた溶液を、アルゴン下、９０℃にて２４ｈ撹拌する。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出する（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせたものを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過する。得られた混合物を真空下で濃縮する。粗製物を、ｎ−ヘプタンからｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５を溶出液として用いて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．１９。
Ａ−４．２１ｂ： ３−ブロモメチル−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソチアゾール
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイソチアゾール（１０４２ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９６６ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１１９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロトルエン（４０ｍＬ）中に混合したものを、３０ｈ還流する。ＮＢＳ（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、次いで、混合物を２ｈ還流する。ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ＤＣＭ／ｎ−ヘプタン １：１を溶出液として用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を粘着性のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．０９。
Ａ−４．２１ｃ： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソチアゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
３−ブロモメチル−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソチアゾール（１１５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に懸濁したものを、還流下、少量の過マンガン酸カリウム（８６０ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）で３０分にわたって処理する。反応混合物を５ｈ撹拌する。この間に、紫色の色合いが黒色に懸濁した無色の液体に変わり、これをＷｈａｔｍａｎｎ ＧＦ／Ａフィルターを通してろ過し、蒸発させる。粗製物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びｓａｔ．ＨＣｌ １Ｎ（２５ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭで３回抽出する（３ｘ２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮する。粗製物は主として出発物質を含む。黒色残渣をエタノール（２００ｍｌ）で希釈し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加する。反応混合物を一晩還流する。黒色のスラリーが透明な溶液に変化し、対応するエステルが形成された。溶液を真空濃縮する。粗製物を、ｎ−ヘプタンからｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５を溶出液として用いて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．１７。
Ａ−４．２１： ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソチアゾール−３−カルボン酸
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソチアゾール−３−カルボン酸 エチルエステル（２１６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（４ｍＬ）中に溶解した溶液を、ＲＴにて２４ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄する。水相を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、次いで、ＤＣＭで５回抽出する（５ｘ１０ｍＬ）。抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．８３。
式（Ｉ）の化合物の合成の一般的方法Ａ
構成要素：
構造１の構成要素の製造。
Figure 2019525927
ＢＢ１．０１： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．０１ａ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５６．４ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、シクロヘキサノン（１．４２ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．９６６ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加する。５ｈ撹拌した後、シクロヘキサノン（０．２３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をさらに添加する。反応混合物を一晩撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で処理する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製の表題化合物をさらに精製することなく次の工程で使用する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１９。
１．０１ｂ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル １．０１ａ（３．８５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５６．５ｍＬ）中に溶解する。ＨＣｌをジオキサン中に溶解した４Ｍ溶液（５６．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で処理する。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製の表題化合物を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．２０。
１．０１ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル １．０１ｂ（２．６４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５６．７ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（２．４２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（５．８３ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４．１６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を一晩撹拌する（１７ｈ）。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２２５ｍＬ）で処理する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製残渣を、塩基性条件下、ｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製する（方法Ｅ）。表題化合物を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１９。
１．０１： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル １．０１ｃ（２．２４ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、ＴＨＦ（３０．６ｍＬ）中に溶解する。次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６．５ｈ撹拌する。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ溶液（７．７５ｍＬ）でｐＨ＝３付近に酸性化し、蒸発させる。得られた懸濁液をろ過し、水で２回洗浄し（２ｘ４ｍＬ）、ＨＶ下で乾燥する。表題化合物を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．８９。
実施例１．００１〜１．１９９の製造において中間体として使用する構造１の構成要素の製造
下記の中間体をＢＢ１．０１と同様に製造する：
ＢＢ１．０２： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
１．０２ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０１ｂ及び構成要素Ａ−４．０８を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１５。
１．０２： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．０２ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．８８。
ＢＢ１．０３： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
１．０３ａ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロペンチル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル及びシクロペンタノンを出発物質として、手順１．０１ａに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１８。
１．０３ｂ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−１−シクロペンチル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０３ａを出発物質として、手順１．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．１８。
１．０３ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０３ｂ及び構成要素Ａ−４．０８を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．９。
１．０３： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．０３ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．０７。
ＢＢ１．０４： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
１．０４ａ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル及びシクロプロパンカルバルデヒドを出発物質として、手順１．０１ａに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１８。
１．０４ｂ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０４ａを出発物質として、手順１．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．２１。
１．０４ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び構成要素Ａ−４．０８を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１。
１．０４： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．０４ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．０９。
ＢＢ１．０５： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸：
１．０５ａ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル及び２−メチル−シクロペンタノンを出発物質として、手順１．０１ａに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２。
１．０５ｂ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−１−（２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０５ａを出発物質として、手順１．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．１９。
１．０５ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０５ｂ及び構成要素Ａ−４．０８を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１５。
１．０５： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．０５ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．８２。
ＢＢ１．０６： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
１．０６ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０３ｂ及び構成要素Ａ−４．０１を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１３。
１．０６： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．０６ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１。
ＢＢ１．０７： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
１．０７ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び構成要素Ａ−４．０１を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１１。
１．０７： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．０７ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．０９。
ＢＢ１．０８： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
１．０８ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０５ｂ及び構成要素Ａ−４．０１を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１４。
１．０８： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．０８ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．８２。
ＢＢ１．０９： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．０９ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０１ｂ及び構成要素Ａ−４．１０を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１４。
１．０９： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．０９ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．８８。
ＢＢ１．１０： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．１０ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０３ｂ及び構成要素Ａ−４．１０を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．８８。
１．１０： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．１０ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１２。
ＢＢ１．１１： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
１．１１ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０１ｂ及び構成要素Ａ−４．０１を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．９。
１．１１： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．１１ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１。
ＢＢ１．１２： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．１２ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び構成要素Ａ−４．１０を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１１。
１．１２： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．１２ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．０７。
ＢＢ１．１３： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．１３ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０５ｂ及び構成要素Ａ−４．１０を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１４。
１．１３： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．１３ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．８７。
ＢＢ１．１４： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．１４ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０１ｂ及び構成要素Ａ−４．０９を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．０３。
１．１４： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．１４ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．１。
ＢＢ１．１５： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．１５ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び構成要素Ａ−４．０９を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１。
１．１５： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．１５ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．０５。
ＢＢ１．１６： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．１６ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０３ｂ及び構成要素Ａ−４．０９を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．１。
１．１６： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．１６ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１。
ＢＢ１．１７： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．１７ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル：
表題化合物を、構成要素１．０５ｂ及び構成要素Ａ−４．０９を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．０２。
１．１７： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸：
表題化合物を、構成要素１．１７ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．１。
ＢＢ１．１８： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０１ｂ及び構成要素Ａ−４．０７を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．０８。
ＢＢ１．１９： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．１９ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．９８。
１．１９： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素１．１９ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１１。
ＢＢ１．２０： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．２０ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び構成要素Ａ−４．１３を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１１。
１．２０： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素１．２０ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２２。
ＢＢ１．２１： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．２１ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び構成要素Ａ−４．１４を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１１。
１．２１： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素１．２１ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２２。
ＢＢ１．２２： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．２２ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び構成要素Ａ−４．１５を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．０７。
１．２２： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素１．２２ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２５。
ＢＢ１．２３： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．２３ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び構成要素Ａ−４．１６を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．０９。
１．２３： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素１．２３ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２５。
ＢＢ１．２４： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．２４ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び構成要素Ａ−４．１７を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１６。
１．２４： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素１．２４ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．１５。
ＢＢ１．２５： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．２５ｃ： ｒａｃ−（Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２９。
１．２５： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素１．２５ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．０７。
ＢＢ１．２６： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１．２６ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、構成要素１．０４ｂ及び構成要素Ａ−４．１８を出発物質として、手順１．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．１６。
１．２６： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素１．２６ｃを出発物質として、手順１．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２２。
実施例１．００１〜１．１９９の製造の一般的手順：
方法Ａ：
それぞれのカルボン酸（ＢＢ１．０１〜ＢＢ１．２６）（０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、それぞれのアミン（市販）（０．１２〜０．１５ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ；アミンが塩酸塩である場合には０．６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（０．１０５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。粗製の混合物を、方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで直接精製する。
方法Ｂ：
それぞれのカルボン酸（ＢＢ１．０１〜ＢＢ１．２６）（０．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、それぞれの市販のアミン（０．１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ＰＯＣｌ３（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。水（５０μＬ）を添加し、得られた溶液を蒸発させる。粗製残渣を、方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製する。
方法Ｃ：
それぞれのカルボン酸（ＢＢ１．０１〜ＢＢ１．２６）（０．０７ｍｍｏｌ）及び市販のアミン（０．０６７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＥＡ（０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中の５０％Ｔ３Ｐ（０．０８ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌し、次いで反応混合物をａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄する。有機溶媒を蒸発させ、残渣を、方法Ｅを用いてｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製する。
実施例１．００１： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸（４３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、２−（２−ピリジル）−２−プロピルアミン 二塩酸塩（４１．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（３９．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。粗製の混合物を、方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで直接精製する。ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．１５。
上記の一般的手順Ａ、Ｂ又はＣの１つを、市販の構造２のアミンと組み合わせて構成要素ＢＢ−１．０１〜ＢＢ−１．２６に適用することにより、下記の表１に記載の実施例１．００１ａ〜１．１９９の化合物を製造する。下記の表１中の質量分析の値は測定値である。
エナンチオマーとして純粋な化合物を、上記のキラル分取用クロマトグラフ法の１つを用いることにより得る。
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
式（Ｉ）の化合物の合成の一般的方法Ｂ
構成要素：
構造Ｂ−６の構成要素の製造
Figure 2019525927
ＢＢ２．０１： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド
２．０１ａ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル（１０．００ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解したものに、５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（７．７４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（２４．５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１３．３２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）で希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）で処理する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製残渣を、塩基性条件下にてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１８。
２．０１ｂ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル ２．０１ａ（１１．３３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、１０％湿潤化パラジウム活性炭素（２．６４７、２．４９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．０３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応フラスコを脱気した後、混合物をＲＴにて５ｈ水素化する。触媒をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を蒸発させる。粗製残渣を、塩基性条件を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．９０。
２．０１ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル ２．０１ｂ（８．７１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１４ｍＬ）中に溶解する。次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５６．１ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて３ｈ撹拌する。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でｐＨ＝３付近に酸性化し、濃縮する。得られた懸濁液をろ過し、水で２回洗浄し（２ｘ１４ｍＬ）、ＨＶ下で乾燥する。表題化合物を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１７。
２．０１ｄ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２．０１ｃ（５ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５８ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ジメチルアミンをＴＨＦ中に溶解した２Ｍ溶液（２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（６．１５ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、粗製の混合物を、塩基性条件を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝１． ０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２３。
２．０１： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２．０１ｄ（４．５３ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）をＲＴにてＭｅＯＨ（４７．３ｍＬ）中に溶解させる。ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（４７．３ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させて表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１１。
実施例２．００１〜２．１０８の製造における中間体として使用する一般式（Ｂ−６）の構成要素の製造
下記の中間体をＢＢ２．０１と同様に製造する：
ＢＢ２．０２： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド 塩酸塩
２．０２ｂ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（メチル−フェネチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
表題化合物を、構成要素２．０１ｃ及びＮ−メチル−２−フェニルエチルアミンを出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．１４。
２．０２： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド 塩酸塩：
表題化合物を、構成要素２．０２ｂを出発物質として、手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１８。
ＢＢ２．０３： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド 塩酸塩
２．０３ｂ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
表題化合物を、構成要素２．０１ｃ及び１−（２−ピリジル）エチルアミンを出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．１３。
２．０３： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド 塩酸塩：
表題化合物を、構成要素２．０３ｂを出発物質として、手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．０９。
ＢＢ２．０４： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 塩酸塩
２．０４ａ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
カラムとしてＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍを用い；Ａ（２５％Ｈｅｐｔ）とＢ（７５％ＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）の混合物を溶出液として用いて、３４ｍＬ／ｍｉｎの流速で、表題化合物を、ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステルのキラル分取用ＨＰＬＣにより製造する。キラルＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．３ｍｉｎ。
２．０４ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成要素２．０４ａを出発物質として、手順２．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．０４。
２．０４ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２．０４ｂ及び１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−アミン 塩酸塩を出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．１９。
２．０４： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 塩酸塩：
表題化合物を、構成要素２．０４ｃを出発物質として、上記の手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２３。
ＢＢ２．０５： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド 塩酸塩
２．０５ａ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
カラムとしてＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍを用い；Ａ（２５％Ｈｅｐｔ）とＢ（７５％ＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）の混合物を溶出液として用いて、３４ｍＬ／ｍｉｎの流速で、表題化合物を、ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステルのキラル分取用ＨＰＬＣにより製造する。キラルＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９ｍｉｎ。
２．０５ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成要素２．０５ａを出発物質として、手順２．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１７。
２．０５ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
表題化合物を、２．０５ｂ及びジメチルアミンをＴＨＦ中に溶解した２Ｍ溶液を出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．１６。
２．０５： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド 塩酸塩
表題化合物を、構成要素２．０５ｃを出発物質として、上記の手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１５。
ＢＢ２．０６： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド 塩酸塩
２．０６ｂ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成要素２．０１ｃ及び（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．２６。
２．０６ｃ： ２−（（Ｒ）−１−（（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−３−カルボキサミド）エチル）ピリジン−１−オキシド
２．０６ｂ（９０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、３−クロロ過安息香酸（４７．２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２８。
２．０６： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド 塩酸塩
表題化合物を、構成要素２．０６ｃを出発物質として、手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．１９。
ＢＢ２．０７： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド 塩酸塩
２．０７ｂ： ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）−３−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、構成要素２．０１ｃ及び１−（ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−アミンを出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２６。
２．０７ｃ： ｒａｃ−２−（１−（（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ピリジン １−オキシド
表題化合物を、構成要素２．０７ｂを出発物質として、手順２．０６ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．２７。
２．０７： （３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド 塩酸塩
表題化合物を、構成要素２．０７ｃを出発物質として、手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．１９。
ＢＢ２．０８： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド 塩酸塩
２．０８ｂ： ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）−３−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、構成要素２．０４ｂ及び１−（ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−アミンを出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．０２。
２．０８ｃ： ２−（１−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ピリジン １−オキシド
表題化合物を、構成要素２．０８ｂを出発物質として、手順２．０６ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．９９。
２．０８： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド 塩酸塩
表題化合物を、構成要素２．０８ｃを出発物質として、手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．０６。
ＢＢ２．０９： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−シアノ−シクロブチル）−アミド 塩酸塩
２．０９ｂ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−（１−シアノ−シクロブチルカルバモイル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成要素２．０１ｃ及び１アミノ−シクロブタン カルボニトリルを出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．０２。
２．０９： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−シアノ−シクロブチル）−アミド 塩酸塩
表題化合物を、構成要素２．０９ｂを出発物質として、手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２。
ＢＢ２．１０： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 塩酸塩
２．１０ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
表題化合物を、２．０５ｂ及び１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−アミン 塩酸塩を出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．１９。
２．１０： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 塩酸塩：
表題化合物を、構成要素２．１０ｃを出発物質として、上記の手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１９。
ＢＢ２．１１： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチル−メチル−アミド 塩酸塩
２．１１ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（エチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２．０５ｂ及びＮ−エチルメチルアミンを出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．１８。
２．１１： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチル−メチル−アミド 塩酸塩
表題化合物を、構成要素２．１１ｃを出発物質として、上記の手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１８。
ＢＢ２．１２： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド 塩酸塩
２．１２ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２．０５ｂ及びＮ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−アミンを出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．１７。
２．１２： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド 塩酸塩
表題化合物を、構成要素２．１２ｃを出発物質として、上記の手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．１８。
ＢＢ２．１３： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド 塩酸塩
２．１３ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２．０５ｂ及び２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−アミンを出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．１５。
２．１３： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド 塩酸塩
表題化合物を、構成要素２．１２ｃを出発物質として、上記の手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１８。
ＢＢ２．１４： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
２．１４ａ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル ４．０６ｃ（３．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸 ナトリウム塩（３．７３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加する。ＴＥＡ（７．５６ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（６．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で処理する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製残渣を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３：１を溶出液として用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステルを白色の粉末として得る。この化合物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解する。９５％のナトリウムエトキシド粉末（３．４４ｇ、４８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、ＲＴにて４ｄ撹拌する。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出する（３ｘ１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮する。粗製物を、塩基性条件下でｐｒｅｐ−ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）により精製し、次いで、キラル分取用ＳＦＣで微量の［Ｒ，Ｒ］−異性体を除く（カラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ又はＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；溶出液：Ａ（６５％ＣＯ２）とＢ（３５％のＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０：５０：０．１）の混合物、流速１６０ｍＬ／ｍｉｎ。ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ。）。表題の生成物を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．９６。
２．１４ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステルを水酸化ナトリウム、次いでＨＣｌで、手順２．０１ｃに従って処理することにより、表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．８８。
２．１４ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２．１４ｂ及び１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−アミン 塩酸塩を出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．３４。
２．１４： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
表題化合物を、構成要素２．１４ｃを出発物質として、上記の手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．２４。
実施例２．００１〜２．１０９の製造の一般的手順：
方法Ｄ：
それぞれのアミン（ＢＢ２．０１〜ＢＢ２．１４）（０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（ｍＬ）中に溶解したものに、市販のアルデヒド又はケトン（０．１２〜１ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３〜０．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。次いで、反応混合物をＤＣＭ又はクロロホルム（３ｍＬ）で希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で処理する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。粗製残渣を、方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製する。
方法Ｅ：
それぞれのアミン（ＢＢ２．０１〜ＢＢ２．１４）（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ｍＬ）中に溶解したものに、市販のアルデヒド又はケトン（０．２〜１ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。１５０μＬの水を添加し、生成物を方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製する。
方法Ｆ：
それぞれのアミン（ＢＢ２．０１〜ＢＢ２．１４）（０．５ｍｍｏｌ）及び市販のケトン（０．６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、８０℃にて４．５ｈ撹拌する。メタノール（１．１８ｍＬ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。水（１．２ｍＬ）を添加する。得られた懸濁液をろ過し、９ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３／１で洗浄し、溶媒を蒸発させる。粗製残渣を方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製する。
方法Ｇ：
それぞれのアミン（ＢＢ２．０１〜ＢＢ２．１４）（０．１ｍｍｏｌ）を水（０．７ｍＬ）中に溶解する。ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）、次いで市販のエポキシド（０．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１００℃にて１７ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の混合物を、１ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＭＦ中に溶解し、方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製する。
方法Ｈ：
それぞれのアミン（ＢＢ２．０１〜ＢＢ２．１４）（０．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、市販の臭化アルキル（０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。等量の臭化アルキルをさらに添加し、混合物を５０℃にて１８ｈ撹拌する。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を方法Ｅを用いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣで精製する。
実施例２．００１ ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド（ＢＢ２．０１）（４１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解したものに、アセトン（２７．８ｍｇ、０．０３６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。次いで、反応混合物をクロロホルム（３ｍＬ）で希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で処理する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。粗製残渣を方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製する。ＬＣ−ＭＳ ＱＣ法：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１。
上記の一般的手順Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨの１つを、市販のアルデヒド、ケトン、ハロゲン化アルキル又はエポキシドと組み合わせて構成要素ＢＢ−２．０１〜ＢＢ−２．１４又はＢＢ−８．０１〜ＢＢ−８．０２に適用することにより、下記の表２に記載の実施例２．００１〜２．１０８の化合物を製造する。下記の表２中の質量分析の値は測定値である。
エナンチオマーとして純粋な化合物を、上記の分取用キラルクロマトグラフ法の１つを用いることにより得る。
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
式（Ｉ）の化合物の合成の一般的方法Ｃ
構成要素：
構造Ｃ−３の構成要素の製造
Figure 2019525927
ＢＢ３．０１： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド
３．０１ａ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸：
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル １．０１ａ（２．８５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中に溶解する。次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２２．１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて７２ｈ撹拌する。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ溶液（１２ｍＬ）でｐＨ＝３付近に酸性化し、蒸発させる。得られた懸濁液をＤＣＭ中に溶解し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２３。
３．０１ｂ： ｒａｃ−（（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−３−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 ３．０１ａ（２．４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３６．８ｍＬ）中に溶解したものに、ジメチルアミンの４０％水溶液（２．７９ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（４．１１ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２．９３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で処理する。有機層を分離し、水相をＤＣＭでさらに抽出する（３ｘ１５０ｍＬ）。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製残渣を、塩基性条件（方法Ｅ）を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製する。表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．９６。
３．０１： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド
ｒａｃ−（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−３−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、ＭｅＯＨ（２９．５ｍＬ）中に溶解する。ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２９．５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をＲＴにて１ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理する。有機層を分離し、水相をＤＣＭで２回（２ｘ１００ｍＬ）、そしてクロロホルムで２回（２ｘ１００ｍＬ）抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、粗製の表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．２４。
実施例３．００１〜３．０２２の製造における中間体として使用する一般式（Ｃ−３）の構成要素の製造
下記の中間体をＢＢ３．０１と同様に製造する：
ＢＢ３．０２： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 二塩酸塩
３．０２ｂ： ｒａｃ−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロヘキシル−３−（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成要素３．０１ａ及び１−（２−ピリジル）シクロプロピルアミン 二塩酸塩を出発物質として、手順３．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２１。
３．０２： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 二塩酸塩
表題化合物を、構成要素３．０２ｂを出発物質として、手順３．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１７。
ＢＢ３．０３： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−１−シクロペンチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド：
３．０３ａ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロペンチル−ピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素１．０３ａを出発物質として、手順３．０１ａに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．０８。
３．０３ｂ： ｒａｃ−（（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロペンチル−３−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成要素３．０３ａ及びジメチルアミンの４０％水溶液を出発物質として、手順３．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．１６。
３．０２： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−１−シクロペンチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド
表題化合物を、構成要素３．０３ｂを出発物質として、手順３．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１８。
ＢＢ３．０４： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 二塩酸塩
３．０４ａ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、構成要素１．０４ａを出発物質として、手順３．０１ａに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１３。
３．０４ｂ： ｒａｃ−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−３−（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成要素３．０４ａ及び１−（２−ピリジル）シクロプロピルアミン 二塩酸塩を出発物質として、手順３．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１７。
３．０４ ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 二塩酸塩
表題化合物を、構成要素３．０４ｂを出発物質として、手順３．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１８。
ＢＢ３．０５： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 二塩酸塩
３．０５ｂ： ｒａｃ−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成要素３．０４ａ及び１−（２−ピリミジル）シクロプロピルアミン 塩酸塩を出発物質として、手順３．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３４。
３．０５ ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド， 二塩酸塩
表題化合物を、構成要素３．０４ｂを出発物質として、手順３．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．３４。
化合物３．００１〜３．０２２の製造の一般的手順：
方法Ｉ：
それぞれのアミン（ＢＢ３．０１〜ＢＢ３．０５）（０．０８ｍｍｏｌ）を０．７ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、（市販又は構造Ａ−４の）それぞれのカルボン酸（０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（０．３３６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（０．０８４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２１ｈ撹拌する。沈殿物を溶解させるために、粗製の混合物に２Ｍ ＨＣｌ溶液を０．２８ｍｍｏｌまで添加し、清澄な溶液を方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで直接精製する。
方法Ｊ：
それぞれのアミン（ＢＢ３．０１〜ＢＢ３．０５）（０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（０．４ｍＬ）中に溶解した溶液を、０℃にて、アルゴン下、トリメチルアルミニウムをトルエン中に溶解した２Ｍ溶液（０．３ｍｍｏｌ）で処理する。０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した後、構造Ａ−４のエステル（Ｌ１＝Ｏ−アルキル）（０．１ｍｍｏｌ）をトルエン（０．４ｍＬ）中に溶解した溶液を添加し、混合物をＲＴにて４〜２２時間撹拌する。反応混合物をメタノール中のＨＣｌの１．２５Ｍ溶液（０．６ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶媒を蒸発させる。粗製残渣を方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製する。
実施例３．００１： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド（２０．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に溶解したものに、５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（３１．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２１ｈ撹拌する。沈殿物を溶解させるために、粗製の混合物に２Ｍ ＨＣｌ溶液を０．２８ｍｍｏｌまで添加し、清澄な溶液を方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで直接精製する。ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１。
上記の一般的手順Ｉ又はＪの１つを、構造Ａ−４のそれぞれのカルボン酸又はエステル（Ｌ１＝ＯＨ又はＯ−アルキル）と組み合わせて構成要素ＢＢ−３．０１〜ＢＢ−３．０５に適用することにより、下記の表３に記載の実施例３．００２〜３．０２２の化合物を製造する。上記の構造Ａ−４のカルボン酸又はエステル（Ｌ１＝ＯＨ又はＯ−アルキル）は、市販されているか、又は、上記の方法に従って／と同様に製造される。下記の表３中の質量分析の値は測定値である。
エナンチオマーとして純粋な化合物を、上記のキラル分取用クロマトグラフ法の１つを用いることにより得る。
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
式（Ｉ）のピペリジンの合成の一般的方法Ｄ
構成要素：
構造１の構成要素の製造
Figure 2019525927
ＢＢ−４．０１ （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
４．０１ａ： ４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ及び還流凝縮器を備えた乾燥フラスコ内で、４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）中に溶解する。（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（６．３６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（０．３４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３ｈ加熱還流する。次いで、混合物をＲＴに冷却し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を濃い黄色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：９．２８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．６３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−３５（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
４．０１ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（５．１９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、イソ酪酸（６８．１ｍＬ、７３４ｍｍｏｌ）をトルエン（２２ｍＬ）中に溶解した溶液に、０℃にて少しずつ添加する。混合物をＲＴにて２０ｍｉｎさらに撹拌する。混合物を再び０℃に冷却する。４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル（１３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解した溶液をゆっくりと添加し、得られた混合物を０℃にて６０ｍｉｎ撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム（８１７ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を５回に分けて４ｈにわたってさらに添加する。水（１００ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。ＮａＯＨの３Ｍ水溶液を添加して、混合物をｐＨ１０にする。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた黄色のオイルをシリカゲルのプラグ上で精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１を用いてクロマトグラフに付して、黄色がかったオイルを得る。このオイルを、Ｎ２下、乾燥エタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を、エタノール中のナトリウムエトキシド（２１ｗｔ％を２０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（７．６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を混合して予め用意した溶液に移す。得られた溶液を、Ｎ２下、５０℃にて１５ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除き、塩水（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られたオイルを、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ系（１０：０から１：１への勾配）を用いて、１００ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。分画を合わせたものを濃縮し、一晩真空乾固して、薄黄色のオイルを得る。このオイルをジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．４５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下する。溶液を３０ｍｉｎ撹拌し、その間に沈殿が形成される。ヘプタン（２８．７ｍＬ）を添加することにより沈殿を完結させ、混合物を０℃にて１ｈ維持する。沈殿物をろ過により単離し、ヘプタンで洗浄して、２．５７ｇの灰白色の固体を得る。固体をアセトニトリル（４．６ｍＬ）中に懸濁し、固形物が完全に溶解するまで加熱還流する。次いで、溶液を０℃に一晩冷却する。得られた結晶をろ過により単離し、１．１５ｍＬの冷アセトニトリルで３回洗浄して、塩酸塩を無色の固体として得る。次いで、この塩を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）中で撹拌し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機層を減圧下で蒸発させることにより、表題の生成物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．７９−７．４０（ｍ、５Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．７０−４．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、９Ｈ）、１．２０−１．３５（ｍ、７Ｈ）、１．０２−１．１４（ｍ、１Ｈ）。
４．０１ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル（１．８３３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解した溶液を、Ｎ２下、パラジウム活性炭素（１０％）（１８３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２．６３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に懸濁したものに添加する。混合物を６ｈ還流する。反応が完結した後（ピークの消失に加えて、エチルエステルのメチルエステルへの変換）、冷却した溶液をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して、表題の生成物をわずかに黄色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：３．８７−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４３-１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
４．０１ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１．３ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（２．１２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で２回処理する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製残渣を、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ系（１：０から３：１へ）を用い、４０ｇのシリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．２３−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．７９−６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７８（ｍ、３Ｈ）、２．８５−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．６９（ｍ、１１Ｈ）、１．２１−１．３８（ｍ、１Ｈ）。
４．０１ｅ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（１１５２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解する。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１２．４ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物をＲＴにて１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＶ下で乾燥させ、表題の粗製化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１８。
４．０１ｆ： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩（０．９９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に、ＲＴにて、シクロヘキサノン（０．７５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．４４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で２回処理する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製の表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１７。
４．０１： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル（１２１４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（６．９８ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて一晩撹拌する。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（６．９８ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５ｍｉｎ撹拌する。溶媒を蒸発させて、表題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．０６。
実施例４．００１〜４．１０２の製造における中間体として使用する構造１の構成要素の製造
下記のカルボン酸を実施例ＢＢ−４．０１と同様に製造する：
Figure 2019525927
ＢＢ−４．０２： （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
４．０２ａ： ４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
表題化合物を、４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル及び（Ｒ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを用いて、上記の反応４．０１ａに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．２８。
４．０２ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステルを水素化ホウ素ナトリウムとイソ酪酸の混合物で還元し、次いで、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃ中でナトリウムエトキシドによりエピマー化することにより、表題化合物を上記の反応４．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２７。
４．０２ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステルをＭｅＯＨ中でパラジウム活性炭素（１０％）及びギ酸アンモニウムで処理することにより、表題化合物を上記の反応４．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２２。
４．０２ｄ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステルを５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸で処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．０２。
４．０２ｅ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステルを、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｅに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１４。
４．０２ｆ： （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩を、シクロヘキサノン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｆに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１９。
４．０２： （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液で処理することにより、表題化合物を反応４．０１に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．０７。
ＢＢ−４．０３： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
４．０３ｆ： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩を、シクロプロパンカルバルデヒド及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｆに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１２。
４．０３： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液で処理することにより、表題化合物を反応４．０１に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．７９。
ＢＢ−４．０４： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
４．０４ｆ： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩を、シクロペンタノン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｆに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１４。
４．０４ｇ： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液で処理することにより、表題化合物を反応４．０１に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．０９。
ＢＢ−４．０５： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
４．０５ｆ： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩を、ＥｔＯＨ中で、ブロモアセトニトリル及びＤＩＰＥＡで処理することにより表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１９。
４．０５： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステルを１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液で処理することにより、表題化合物を反応４．０１に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．２０。
ＢＢ−４．０６： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸
４．０６ｃ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステルを、ＥｔＯＨ中、２０ｂａｒ及び８０℃にて、水酸化パラジウム活性炭２０％及び水素で処理することにより、表題化合物を上記の反応４．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．２１。
４．０６ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステルを、５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸で処理し、次いで、エタノール中でナトリウムエトキシドによりエピマー化することにより、表題化合物を反応４．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１７。
４．０６ｅ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステルを、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｅに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１８。
４．０６ｆ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩を、１−フルオロシクロプロパン−１−カルバルデヒド及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１９。
４．０６： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステルを１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液で処理することにより、表題化合物を反応４．０１に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２０。
ＢＢ−４．０７： （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
４．０７ｆ： （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩を、シクロプロパンカルバルデヒド及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｆに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１４。
４．０７： （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液で処理することにより、表題化合物を反応４．０１に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．０６。
ＢＢ−４．０８ （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
４．０８ｆ： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩を、シクロブタノン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｆに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２１。
４．０８： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液で処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｇに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．３３。
ＢＢ−４．０９ （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
４．０９ｆ： （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩を、シクロブタノン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｆに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．８３。
４．０９： （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液で処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｇに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２２。
ＢＢ−４．１０： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸
４．１０ｆ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩を、アセトアルデヒド及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｆに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．３５。
４．１０： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液で処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｇに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．９６。
ＢＢ−４．１１： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
４．１１ａ： ４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
ＬｉＨＭＤＳをＴＨＦ中に溶解した１Ｍ溶液（６．７３ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−オン（１０００ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した溶液に、アルゴン下、−７８℃にてに滴下する。混合物をこの温度にて１ｈ撹拌する。次いで、シアノギ酸メチル（０．４８６ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃にて１ｈ撹拌する。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を−７８℃にて、次いで酢酸アンモニウム（４８１３ｍｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をこの温度にて１５分撹拌し、次いでＲＴに温め、１８ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に取り、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄する。水相をＤＣＭで２回抽出する（２ｘ２５ｍＬ）。有機相を塩水（２５ｍＬ）で洗浄する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製の表題化合物を黄色がかったオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．４６。
４．１１ｂ： ｒａｃ−［Ｒ ＊ ，Ｒ ＊ ］−メチル−４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−３−カルボキシレート及びｒａｃ−［Ｒ ＊ ，Ｓ ＊ ］−メチル ４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−３−カルボキシレート
４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 メチルエステル（１．２９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した溶液を、ＮａＢＨ３ＣＮ（７７４ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．０６ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）で、０℃にて処理する。次いで、反応液をＲＴに温まるようにする。反応液を５０℃にて１ｈ撹拌する。ＮａＢＨ３ＣＮ（３８７ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、反応液を５０℃にて１８ｈ加熱する。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に取り、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄する。水相をＤＣＭで２回抽出し（２ｘ１５ｍＬ）、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題生成物を黄色がかったオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．３４。
４．１１ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
ｒａｃ−［Ｒ＊，Ｒ＊］−メチル ４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−３−カルボキシレート及びｒａｃ−［Ｒ＊，Ｓ＊］−メチル ４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（６５９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した溶液を、５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（７１４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３３８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５２６ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物をＲＴにて１ｈ３０撹拌する。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を混合物に添加する。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物を、方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物を無色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．３３。
４．１１： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液で処理することにより、表題化合物を反応４．０１ｇに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．３５。
実施例４．００１： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−シクロプロピル）−アミド
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸（２１．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５５ｍＬ）中に溶解したものに、１−メチルシクロプロパン−１−アミン 塩酸塩（１１．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。粗製の混合物を方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで直接精製する。ＬＣ−ＭＳ法Ｄ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２。
上記の一般的手順Ａ、Ｂ又はＣの１つを、市販のアミン又は一般的構造２のアミンＢＢ−９．０１と組み合わせて構成要素ＢＢ−４．０１〜ＢＢ−４．１１に適用することにより、下記の表４に記載の実施例４．００１〜４．１０２の化合物を製造する。エナンチオマーとして純粋な化合物を、上記のキラル分取用クロマトグラフ法の１つを用いることにより得る。下記の表４中の質量分析の値は測定値である。
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
式（Ｉ）のピペリジンの合成の一般的方法Ｇ
構成要素：
構造Ｇ−９の構成要素の製造
Figure 2019525927
ＢＢ−５．０１： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド
５．０１ａ： ３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．１３ｇ、８ｍｍｏｌ）を、アセトン（１２ｍＬ）中に混合したものを、還流下にて７ｈ加熱する。次いで、混合物をＲＴに冷却し、フリットフィルター（ｆｒｉｔｔｅｄ ｆｉｌｔｅｒ）を通してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色がかったオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．２１。
５．０１ｂ： ４−ベンジルアミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（１．０２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中に溶解した溶液を、ベンジルアミン（０．５１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３６ｍｇ）で処理する。得られた混合物を、還流下、ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ凝縮器で２ｈ加熱する。反応混合物をａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で３回抽出する。有機相を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色のオイルとして得る。
５．０１ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ベンジルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
粗製のベンジルアミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（１．２３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却する。ＡｃＯＨ（０．３８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。得られた混合物を、０℃にて３０ｍｉｎ、そしてＲＴにて２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加する。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再び抽出し、有機層を合わせたものを塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。２種のジアステレオマーをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離する。下の画分を蒸発させて、２Ｄ−及びＮＯＥ ＮＭＲ試験により示される通り、トランス異性体を無色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２２。
５．０１ｄ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
乾燥Ｐｄ活性炭１０％（２７ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ベンジルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解した溶液に添加する。反応フラスコを脱気した後、混合物を周囲温度にて１ｈ水素化する。反応混合物をろ過して触媒を除き、次いで濃縮して、粗生成物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．２２。
５．０１ｅ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（２２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（２０５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（０．２８３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（３４６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。粗製の混合物を塩基性条件においてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製する。表題化合物を薄黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１４。
５．０１ｆ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解する。次いで、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて７２ｈ撹拌する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化する。得られた懸濁液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。表題化合物を灰白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．９１。
５．０１ｇ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解した溶液を、ジメチルアミンのＴＨＦ中の２Ｍ溶液（０．２７７ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５８ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）で処理する。次いでＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩撹拌する。ＤＭＦを蒸発させ、粗製物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で３回抽出する。有機層を合わせたものを塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、生成物をわずかにオレンジ色のオイルとして得、次の工程で粗製物として使用する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．１１。
５．０１ｈ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解する。ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（０．０６８ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をＲＴにて１ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理する。有機層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出する（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製の表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１５。
実施例５．００２の製造における中間体として使用する構造１の置換ピペリジンの構成要素の製造：
実施例ＢＢ−５．０１と同様に下記のアミドを製造する：
ＢＢ−５．０２ （３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
５．０２ａ： （３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−３−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンを用いて、上記の反応５．０１ｇに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．１２。
５．０２： （３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−３−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理することにより、表題化合物を上記の反応５．０１ｈに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．０９。
実施例５．００１： （３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、シクロヘキサノン（０．０４６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０３２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した溶液を、ＲＴにて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製残渣を塩基性条件においてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製する。表題化合物を無色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．１５。
実施例５．００２： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド
表題化合物を、ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミドをシクロヘキサノンで処理することにより、上記の実施例５．００１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１３。
構成要素：
構造Ｂ−３の構成要素の製造
Figure 2019525927
ＢＢ−６．０１： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
６．０１ａ： ４−アミノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（１０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中に溶解した溶液を、ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア溶液（２５ｍＬ、１．１４ｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を還流下で１８ｈ加熱する。次いで、混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に取り、水（２ｘ１００ｍＬ）及び塩水（２ｘ１００ｍＬ）で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ− ｔ−Ｂｕ］＋＝２０２．２７。
６．０１ｂ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル及びｒａｃ−（３Ｓ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステルの混合物
ＮａＢＨ４（１．７３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を−１８℃に冷却する。ＴＦＡ（１３ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を、−１４℃〜−１８℃にて、２０ｍｉｎにわたって添加する。粗製の４−アミノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（９．５３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した溶液を、１０ｍｉｎにわたって滴下する。反応液を１５ｍｉｎにわたって０℃に温まるようにし、この温度にて１ｈ撹拌する。水（５０ｍＬ）を反応混合物に注ぎ、撹拌を１０ｍｉｎ継続する。得られた溶液のｐＨを１０Ｎ ａｑ．ＮａＯＨでｐＨ＝１１にする。混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものを塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。生成物を、生成物のｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物として黄色のフォームとして得る：ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．３４及び０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．５。
６．０１ｃ： ｒａｃ−（３Ｓ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル及びｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステルの混合物
ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル及びｒａｃ−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（７．１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（６．６７３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（９．９８ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＭ中の５０％Ｔ３Ｐ溶液（３４．７ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて１ｈ３０撹拌する。得られた溶液のｐＨを１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨでｐＨ＝１１にし、混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄する（２ｘ１００ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ生成物の混合物（４：１混合物）をベージュ色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．９４及びｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．９４。
ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物をＭｅＯＨ中に懸濁し、次いでろ過することにより、純粋なｃｉｓ異性体であるｒａｃ−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステルを得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．９６。
６．０１ｄ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
ＭｅＯＨ中の２５ｗｔ．％ナトリウムメトキシド溶液（７．４３ｍＬ、０．０３２５ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び酢酸メチル（３．９ｍＬ、０．０４８８ｍｏｌ）に添加する。混合物を３０ｍｉｎ還流し、ＲＴに冷却する。次いで、ｒａｃ−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル及びｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステルの混合物（８．３７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、窒素下、乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、得られた懸濁液を、予め調製したＮａＯＭｅ溶液中に注入する。混合物をＲＴにて１日撹拌する。反応混合物をａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させる。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を残渣に添加する。有機相を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出する（３ｘ２５ｍＬ）。有機層を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を灰白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．９４。
式（Ｉ）のピペリジンの合成の一般的方法Ｉ
構成要素：
構造Ｉ−７の構成要素の製造
Figure 2019525927
ＢＢ７．０１： （３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
７．０１ａ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１２．２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル（１３．１ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した溶液に、０℃にて添加する。反応混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、次いでＲＴにて２ｈ撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に取る。混合物をａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、ＨＶ下で乾燥して、粗生成物を黄色がかったオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１５。
７．０１ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
ＥｔＯＨ中の２１ｗｔ．％ナトリウムエトキシド溶液（７７．４ｍＬ、０．０４６５ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１４．１ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ）中に添加する。混合物を３０ｍｉｎ還流し、ＲＴに冷却する。（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステルを乾燥エタノール（２０ｍＬ）中に懸濁したものを、窒素下、ＲＴにて、ＮａＯＥｔ溶液に滴下する。混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させる。水（１００ｍＬ）を添加し、溶液のｐＨを、残渣に添加したａｑ．２Ｎ ＨＣｌで処理することにより５に調整する。水相をＤＣＭで３回抽出する（３ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を蒸発させることにより、１５％の酸７．０１ｃが混入した粗製の表題化合物を黄色がかったオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１３。
７．０１ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル ７．０１ｂ（４．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解する。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ溶液（１１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）でｐＨ＝３付近に酸性化し、蒸発させる。得られた懸濁液をＤＣＭで２回抽出する（２ｘ５０ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１８。
７．０１ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解した溶液を、１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩（２．１７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．２ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．１３６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物を塩基性条件を用いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣで精製する。表題化合物を黄色がかったフォームとして得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１１。
７．０１ｅ： ［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ベンジルエステル
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６２２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０．６ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を５０℃にて２ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させた後、粗製物をＨＶ下で乾燥して、粗製の表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．０７。
７．０１ｆ： ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ベンジルエステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ベンジルエステル（３．０６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．５４ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（３．６４ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を一晩撹拌する。反応混合物をａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液をＤＣＭで２回抽出する（２ｘ１００ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗製物を塩基性条件を用いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣで精製する。表題化合物を明るい黄色がかった固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．１７。
７．０１： （３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
フラスコを窒素でパージし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤化）（１６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れ、乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加する。［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ベンジルエステル（１３４９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁した、窒素でパージした懸濁液を、Ｐｄ懸濁液に添加する。水素で雰囲気を置換し、混合物をＲＴにて３ｈ撹拌する。混合物をろ過し、蒸発させる。粗製物を塩基性条件を用いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣで精製する。表題化合物を明るい黄色がかった固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．３４。
ＢＢ７．０２： ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
７．０２ａ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
表題化合物を、構成要素、ｒａｃ−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステルを出発物質として、手順７．０１ａに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２６。
７．０２ｂ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
表題化合物を、構成要素７．０ａを出発物質として、手順７．０１ｂに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２３。
７．０２ｃ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成要素７．０２ｂを出発物質として、手順７．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２５。
７．０２ｄ： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成要素７．０２ｃを出発物質として、手順７．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２５。
７．０２ｅ： ｒａｃ−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ベンジルエステル
表題化合物を、構成要素７．０２ｄを出発物質として、手順７．０１ｅに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ｄ ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．２７。
７．０２ｆ： ｒａｃ−［（３Ｒ ＊ ，４ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ベンジルエステル
表題化合物を、構成要素７．０２ｅを出発物質として、手順７．０１ｆに従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６６Ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．０９。
７．０２： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
表題化合物を、構成要素７．０２ｆを出発物質として、手順７．０１に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．２９。
実施例７．００１： （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（３５．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（７２．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２１ｈ撹拌する。粗製の混合物に２Ｍ ＨＣｌ溶液を０．２８ｍｍｏｌまで添加して沈殿物を溶解させ、清澄な溶液を方法Ｅを用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで直接精製する。ＬＣ−ＭＳ ＱＣ法：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．１。
上記の一般的手順Ｉ又はＪの１つを、構造Ａ−４のそれぞれのカルボン酸又はエステル（Ｌ１＝ＯＨ又はＯ−アルキル）と組み合わせて構成要素ＢＢ−７．０１〜ＢＢ−７．０２に適用することにより、下記の表５に記載の実施例７．００２〜７．０１６の化合物を製造する。上記の構造Ａ−４のカルボン酸又はエステル（Ｌ１＝ＯＨ又はＯ−アルキル）は、市販されているか、又は、上記の方法に従って／と同様に製造される。下記の表５中の質量分析の値は測定値である。
エナンチオマーとして純粋な化合物を、上記のキラル分取用クロマトグラフ法の１つを用いることにより得る。
Figure 2019525927
Figure 2019525927
式（Ｉ）のピペリジンの合成の一般的方法Ｉ
構成要素：
構造Ｄ−９の構成要素の製造
Figure 2019525927
ＢＢ８．０１： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
８．０１ａ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル（１４００ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ））をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１１５７ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＰＥＡ（４．６７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２３４６ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。粗製の混合物を塩基性条件でＰｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物を薄黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１１。
８．０１ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル（１５８７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１４．９ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（７．３６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中に溶解したものに、ナトリウムメトキシド粉末（７７６ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＲＴにて一度に添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出する（２ｘ２５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮する。粗製物を塩基性条件でＰｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１３。
８．０１ｃ （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル（１０００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ＮａＯＨ（７ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて４ｈ撹拌する。２Ｍ ＨＣｌ（３．７ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ）を添加してｐＨを３とし、乾固するまでＴＨＦを蒸発させる。
白色の固体を高真空下で一晩乾燥させる。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．８。
８．０１ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解した溶液を、１−（ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−アミン 二塩酸塩（２２６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０１ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭで２回抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物を塩基性条件を用いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣで精製する。表題化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２９。
８．０１： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 塩酸塩
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、ジオキサン（８ｍＬ）中に溶解する。ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をＲＴにて１ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮する。白色の固体を高真空下で一晩乾燥させる。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．８３。
ＢＢ８．０２： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 塩酸塩
８．０２ａ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル及び５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸 リチウム塩を、手順８．０１ａに従って処理することにより、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１６。
８．０２ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル
表題化合物を、構成要素８．０２ａを出発物質として、手順８．０１ｂに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０４Ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１６。
８．０２ｃ （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成要素８．０２ｂを出発物質として、手順８．０１ｃに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１８。
８．０２ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、８．０２ｃ及び１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−アミン 塩酸塩を出発物質として、手順８．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．２４。
８．０２： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド 塩酸塩
表題化合物を、構成要素２．０４ｃを出発物質として、上記の手順８．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１６。
構成要素：
構造２のアミンの製造
Figure 2019525927
ＢＢ−９．０１ １−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピルアミン 塩酸塩
９．０１ａ： ［１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、３−クロロ過安息香酸（２２６ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物をＲＴにて７２ｈ撹拌する。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄する。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製物を塩基性条件を用いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣで精製する。表題化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２９。表題化合物を黄色がかった粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２７。
９．０１： １−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピルアミン 塩酸塩
［１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＲＴにてＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させる。ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（０．４４ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させて、表題化合物を黄色がかった固体として得る；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．３１。
参照実施例
参照実施例１
ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−［（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
構成要素７．０２及び５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、実施例７．００１の製造に対して記載した手順に従って、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２７。
カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、５mｍ、４．６ｘ２５０ｍｍを用い；Ａ（ＣＯ２）とＢ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ ５０：５０：０１）の混合物を溶出液として用いた、ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドのキラル分取用ＳＦＣにより、両エナンチオマーを得る：
参照化合物１ａ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
キラルＨＰＬＣ ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ；ＱＣ ＬＣ−ＭＳ法：ｔＲ＝０．５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１；ＩＣ５０：＞１００００ｎＭ。
参照化合物１ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
キラルＨＰＬＣ ｔＲ＝２．４８ｍｉｎ；ＱＣ ＬＣ−ＭＳ法：ｔＲ＝０．５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３；ＩＣ５０：＞１００００ｎＭ。
参照実施例２
（３Ｒ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド及び（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
工程１： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
構成要素６．０１ｃを出発物質として、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨ、次いでａｑ．ＨＣｌで処理することにより、手順２．０１ｃに従って表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２２。
工程２： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、工程１及び１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−アミン 塩酸塩を出発物質として、手順２．０１ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．３３。
工程３： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
表題化合物を、工程２を出発物質として、手順２．０１に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１４。
工程４： ｒａｃ−（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
表題化合物を、工程３を出発物質として、方法Ｄに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．１８。
カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、５mｍ、４．６ｘ２５０ｍｍを用い；Ａ（１０％ヘプタン、０．０５％ＤＥＡ）とＢ（９０％ＥｔＯＨ、０．０５％ＤＥＡ）の混合物を溶出液として用い、１．２ｍＬ／ｍｉｎの流速で、ｒａｃ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミドのキラル分取用ＨＰＬＣを行い、両エナンチオマーを得る：
参照実施例２ａ： （３Ｒ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
キラルＨＰＬＣ ｔＲ＝１２．０１ｍｉｎ；ＱＣ ＬＣ−ＭＳ法：ｔＲ＝０．７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．１；ＩＣ５０：＞１００００ｎＭ。
参照実施例２ｂ： （３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
キラルＨＰＬＣ ｔＲ＝１８．３５ｍｉｎ；ＱＣ ＬＣ−ＭＳ法：ｔＲ＝０．７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．４；ＩＣ５０：２２５０ｎＭ。
参照実施例３
（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド
参照実施例３を、（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド及び４−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、実施例７．００１に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ法Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１３。ＩＣ５０：１３３０ｎＭ。
特定の実施例化合物のＮＭＲ定性分析データを表６に要約する。
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
ＩＩ． 生物学的アッセイ
Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
式（Ｉ）の化合物のＣＸＣＲ７受容体に対するアンタゴニスト活性を、下記の実験方法に従って測定する。
アッセイには、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＴａｎｇｏ ＣＸＣＲ７−ｂｌａ Ｕ２ＯＳ細胞株を用いる。これらの細胞は、Ｔａｎｇｏ ＧＰＣＲ−ｂｌａ Ｕ２ＯＳ親株細胞に安定に取り込まれたＴＥＶプロテアーゼ部位及びＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子に結合したヒトヒトケモカイン受容体ＣＸＣＲ７を含む。この親株細胞は、ＵＡＳ応答配列の制御化で、ベータ−アレスチン／ＴＥＶプロテアーゼ融合タンパク質及びベータ−ラクタマーゼレポーター遺伝子を安定に発現する。リガンドが結合し、受容体が活性化すると、プロテアーゼ−付加ベータ−アレスチン分子が、プロテアーゼ開裂部位を介してＣ−末端で転写因子に結合したＣＸＣＲ７に動員される。プロテアーゼは転写因子をＣＸＣＲ７から開裂し、それが核に移動し、ベータ−ラクタマーゼの発現を活性化する。ＦＲＥＴ対応基質（ＦＲＥＴ−ｅｎａｂｌｅｄ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）によりベータ−ラクタマーゼの発現の検出が可能である。
Ｔａｎｇｏ ＣＸＣＲ７−ｂｌａ Ｕ２ＯＳ細胞を０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡで培養皿から剥がし、生育培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ９０％（ｖ／ｖ）、透析ＦＣＳ１０％（ｖ／ｖ）、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、Ｐ／Ｓ１％（ｖ／ｖ）、５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシン、１００μｇ／ｍｌのジェネティシン、２００μｇ／ｍｌのゼオシン）中に回収し、遠心し、アッセイ培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ９０％（ｖ／ｖ）、透析ＦＣＳ１％（ｖ／ｖ）、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、Ｐ／Ｓ１％（ｖ／ｖ））に再懸濁する。３８４ウェルプレート（黒色側壁、透明底）に、１ウェル当たり１００００細胞（３０μｌ）を蒔く。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭとし、用量反応曲線の最終濃度の５００倍の濃度に、ＤＭＳＯで段階希釈する。次いで、化合物をアッセイ培地で１：１００希釈し、最終濃度の５倍にする。アッセイプレートに、希釈した化合物を１ウェル当たり１０μｌ添加し、３７℃で１５分間インキュベートする。その後、ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ１−αを、アッセイ培地で最終濃度（受容体活性化のＥＣ８０値）の５倍に希釈し、１ウェル当たり１０μｌをアッセイプレートに添加する。アゴニストは受容体の活性化、従ってｂ−アレスチンの動員を引き起こす。アンタゴニストとして作用する化合物はこの活性化を減少させる。プレートを３７℃にて２２時間インキュベートする。１ウェル当たり１０μｌの検出試薬（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）−ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ（ＣＣＦ４−ＡＭ）基質）をアッセイプレートに移し、プレートを、遮光して、室温にて２時間インキュベートする。蛍光カウントを測定する（Ｓｃａｎ１：Ｅｘ４０９／２０ｎｍ、Ｅｍ４６０／３０ｎｍ、Ｓｃａｎ２：Ｅｘ４０９／２０ｎｍ、Ｅｍ５３０／３０ｎｍ）。算出発光比をＩＣ５０の決定に使用する。算出されるＥＣ５０値は、その日の細胞アッセイのやり方によって変動しうる。この種の変動は、当業者に公知である。数回の測定による平均ＩＣ５０値を、幾何平均値とする。
Figure 2019525927
Figure 2019525927
Figure 2019525927
本発明の化合物を、当該技術分野において周知の従来のアッセイ法を用いて、それらの一般的薬物動態及び薬理学的特性について；例えば、（ラット又は犬等の）異なる種におけるそれらのバイオアベイラビリティーに関して；又は、当該技術分野において周知の従来のアッセイ法を用いて、薬物安全性及び／又は毒物学的特性に関するそれらの特性、例えば、チトクロームＰ４５０酵素阻害及び時間依存的阻害、プレグナンＸ（ｐｒｅｇｎａｎｅ Ｘ）受容体（ＰＸＲ）活性化、グルタチオン結合又は光毒性挙動についてさらに特徴づけてもよい。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2019525927
     式中、
    ピペリジン環の２個の置換基：Ｒ１−ＣＯ−及び−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ１−Ａｒ２は相対的トランス配置にあり；
    Ａｒ１は５員のヘテロアリーレン基を表し、−ＮＨ−ＣＯ−基とＡｒ２は、Ａｒ１の環原子にメタ配置で結合し；前記５員のヘテロアリーレンは、未置換であるか、又は、１個のＲＡｒ１により置換され；ＲＡｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシを表し；
    Ａｒ２は、フェニル又は６員のヘテロアリールを表し；前記のフェニル又は６員のヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、前記置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ又は（Ｃ１）フルオロアルキルから独立に選択され；
    Ｒ１はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−を表し、
    − ＲＮ１は、
    −− 水素；
    −− （Ｃ１−６）アルキル；
    −− （Ｃ１−６）アルキルであって、１個の
    −−− ヒドロキシ；
    −−− （Ｃ１−３）アルコキシ；
    −−− ２−ヒドロキシ−エトキシ；
    −−− −ＣＯ−ＮＨ２；
    −−− −ＳＯ２−（Ｃ１−３）アルキル；
    −−− シアノ；
    −−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
    −−− −ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
    により置換された上記の（Ｃ１−６）アルキル；
    −− （Ｃ２−６）アルキニル；
    −− （Ｃ２−５）フルオロアルキル；
    −− （Ｃ１−４）アルコキシ；
    −− ２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル；
    −− 基−Ｌ１−Ｃｙ１；
    （−−− Ｌ１は、直接結合、−（Ｃ１−３）アルキレン−又は−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−を表し；
    −−− Ｃｙ１は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表し；前記（Ｃ３−６）シクロアルキルは任意に１個の環酸素原子を有し；前記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、未置換であるか；又は、１個のフルオロ、メチル若しくはヒドロキシ、−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ若しくはシアノにより置換されるか；又は、２個のフルオロにより置換されるか、又は、メチル及び２個のフルオロの３個の置換基により置換される。）；
    −− 基−Ｌ２−Ａｒ３
    （−−− Ｌ２は、直接結合；−（Ｃ１−４）アルキレン−；＊−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ０−２）アルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、アステリスクはＡｒ３が結合する結合を示す、上記＊−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ０−２）アルキレン−；＊−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、アステリスクはＡｒ３が結合する結合を示す、上記＊−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；又は、１個のヒドロキシ、トリフルオロメチル若しくは−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシにより置換された−（Ｃ１−３）アルキレン−；を表し；
    −−− Ａｒ３は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；前記フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３が、ピリジル又はピリミジニルである６員のヘテロアリールを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい。）；
    を表し；かつ、
    ＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ２−３）フルオロアルキルを表すか；
    − 又は、ＲＮ１及びＲＮ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、
    −− アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル；又は、
    −− モルフォリニル；
    から選択される４〜６員環を形成し；
    前記アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルは、それぞれ独立に、
    −−− 未置換であるか；
    −−− 又は、１個のフルオロ、メチル又はヒドロキシにより置換されるか；
    −−− 又は、２個のフルオロにより置換されるか；
    −−− 又は、１個のＡｒ４により置換され、Ａｒ４は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；前記フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；
    Ｒ２は、
    − 水素；
    − （Ｃ１−６）アルキル；
    − １個の（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシにより置換された（Ｃ２−６）アルキル；
    − （Ｃ３−５）アルケニル（特にアリル）；
    − シアノ−メチル；
    − （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
    − （Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ０−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキルが未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−３）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルから独立に選択される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ０−３）アルキル；
    − チエタン−３−イル；
    − （Ｃ３−８）シクロアルケニル−（Ｃ１−３）アルキル；又は、
    − Ａｒ５−ＣＨ２−（Ａｒ５はフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される。）；
    を表し；
    Ｒ３は、水素又はメチルを表す。
  2. ピペリジン環の２個の置換基：Ｒ１−ＣＯ−及び−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ１−Ａｒ２が相対的トランス配置にあり、ピペリジン環の３及び４位における２個の不斉炭素原子の絶対配置が（３Ｓ，４Ｓ）である、式（ＩＳ）の化合物でもある請求項１に定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2019525927
  3. Ｒ３が水素を表す；
    請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ａｒ１が、オキサゾール−２，５−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、イソオキサゾール−３，５−ジイル、［１，３，４］オキサジアゾール−２，５−ジイル、［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１，４−ジイル、［１，３，４］チアジアゾール−２，５−ジイル又はイソチアゾール−３，５−ジイルから選択される５員のヘテロアリーレン基を表し；前記５員のヘテロアリーレンが未置換である；
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ａｒ２が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルを表し；前記置換基の１又は２個はフルオロ、クロロ及びメチルから独立に選択され、残り（存在する場合）はフルオロである；
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１がＲＮ１ＲＮ２Ｎ−を表し、
    − ＲＮ１が、
    −− （Ｃ１−６）アルキル；
    −− １個の
    −−− ヒドロキシ；
    −−− （Ｃ１−３）アルコキシ；
    −−− ２−ヒドロキシ−エトキシ；
    −−− −ＣＯ−ＮＨ２；
    −−− −ＳＯ２−（Ｃ１−３）アルキル；
    −−− シアノ；
    −−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
    −−− −ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
    により置換された（Ｃ１−６）アルキル；
    −− （Ｃ２−６）アルキニル；
    −− （Ｃ２−５）フルオロアルキル；
    −− ２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル；
    −− 基−Ｌ１−Ｃｙ１；
    （−−− Ｌ１は、直接結合、−（Ｃ１−３）アルキレン−又は−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−を表し；
    −−− Ｃｙ１は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表し、前記（Ｃ３−６）シクロアルキルは任意に１個の環酸素原子を有し；前記（Ｃ３−６）シクロアルキルは、独立に、未置換であるか；又は、１個のフルオロ、メチル、ヒドロキシ、−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ又はシアノにより置換されるか；又は、２個のフルオロにより置換されるか、又は、メチル及び２個のフルオロの３個の置換基により置換される。）；
    −− 基−Ｌ２−Ａｒ３
    （−−− Ｌ２は、−（Ｃ１−４）アルキレン−；−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが任意に１個の環酸素原子を有する、上記−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；＊−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、アステリスクはＡｒ３が結合する結合を示す、上記＊−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−；＊−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、アステリスクはＡｒ３が結合する結合を示す、上記＊−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；又は、１個のヒドロキシ若しくはトリフルオロメチルにより置換された−（Ｃ１−３）アルキレン−を表し；
    −−− Ａｒ３は、１個の酸素原子及び１若しくは２個の窒素原子を有するフェニル若しくは５員のヘテロアリール、又は、１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールを表し；前記フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３が、ピリジル又はピリミジニルである６員のヘテロアリールを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい。）；
    を表し；
    − ＲＮ２が、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１がＲＮ１ＲＮ２Ｎ−を表し、
    − ＲＮ１が、
    −− （Ｃ３−６）シクロアルキルであって、前記（Ｃ３−６）シクロアルキルが任意に１個の環酸素原子を有し；前記（Ｃ３−６）シクロアルキルが、独立に、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、メチル若しくはヒドロキシにより置換されるか、又は、２個のフルオロにより置換されるか、又は、メチル及び２個のフルオロの３個の置換基により置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；
    −− （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−であって、前記（Ｃ３−６）シクロアルキルが１個の環酸素原子を任意に有する、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−；
    −− （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；
    −− フェニル−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、前記フェニルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−４）アルキレン−；
    −− フェニル−（Ｃ１−３）アルキレン−であって、前記−（Ｃ１−３）アルキレン−が１個のヒドロキシにより置換された、上記フェニル−（Ｃ１−３）アルキレン−；
    −− フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、前記フェニルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；
    −− フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、前記フェニルが、未置換であるか又は１個のハロゲンにより置換された、上記フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−；
    −− フェニル−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有する、上記フェニル−（Ｃ１−２）アルキレン−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；
    −− ５員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキレン−であって、前記５員のヘテロアリールが、１個の酸素原子及び１又は２個の窒素原子を有し；前記５員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記５員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキレン−；
    −− ６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−；
    −− ６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキレン−であって、前記−（Ｃ１−３）アルキレン−が、１個のヒドロキシ又はトリフルオロメチルにより置換され；前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有する、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキレン−；
    −− ６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；
    −− ６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが未置換である、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−（Ｃ１−２）アルキレン−；
    を表し、かつ、
    ＲＮ２が、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル；
    を表すか；
    − 又は、ＲＮ１が（Ｃ１−３）アルキルを表し；かつ、ＲＮ２が、水素又はメチルを表す；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１がＲＮ１ＲＮ２Ｎ−を表し、
    − ＲＮ１が、
    −− （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−であって、前記（Ｃ３−６）シクロアルキルが１個の環酸素原子を任意に有する、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−；
    −− フェニル−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、前記フェニルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ１−４）アルキレン−；
    −− フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記（Ｃ３−５）シクロアルキレンが１個の環酸素原子を任意に有し、前記フェニルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記フェニル−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；
    −− ６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−；
    −− ６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；
    を表し；
    ＲＮ２が、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１がＲＮ１ＲＮ２Ｎ−を表し、
    − ＲＮ１が、
    −− ６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキレン−；
    −− ６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−であって、前記６員のヘテロアリールが１又は２個の窒素原子を有し；前記６員のヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；Ａｒ３がピリジル又はピリミジニルを表す場合には、そのようなピリジル又はピリミジニルは、さらに、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記６員のヘテロアリール−（Ｃ３−５）シクロアルキレン−；
    を表し；
    ＲＮ２が、独立に、水素又はメチルを表す；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、
    − （Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキルが未置換であるか；又は、１個の置換基により置換され、前記置換基が（Ｃ１−３）アルキル、フルオロ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルであるか；又は、２個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；又は、
    − （Ｃ３−８）シクロアルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はフルオロから独立に選択される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；
    を表す；
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、
    − 未置換の（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；又は、
    − 未置換の（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は、
    − （Ｃ３−８）シクロアルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキルが２個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；又は、
    − （Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−８）シクロアルキルが、１個のメチル、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルにより置換されるか；又は、２個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
    を表す；
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （チアゾール−２−イルメチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （チアゾール−２−イルメチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｏ−トリル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｏ−トリル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−２−エトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−２−エトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−２−エトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−２−エトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−シクロブチル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピラジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピラジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−（１Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−（１Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−（１Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−（１Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１，１，２，２，２−ｄ５−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ジメチルアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ベンジルアミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｒ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｒ）−１−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（１Ｓ）−１−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｒ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−シアノ−シクロブチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−シアノ−シクロブチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソブチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチル−メチル−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−アリル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−プロピル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメチル）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロプロピル−（ｄ２−メチル））−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；
    １−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−フェニル−シクロブチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ベンジル−（２−フルオロ−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｒ）−２−フェニル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
    ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｓ）−２−フェニル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロブチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（１−オキシ−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
    ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｒ）−２−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
    ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｓ）−２−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
    ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｒ）−２−ピリミジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
    ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（（Ｓ）−２−ピリミジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３−ベンジル−オキセタン−３−イル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （３−フェニル−オキセタン−３−イルメチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−１−エチル−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［３−（３−クロロ−フェニル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド（エナンチオマー１）；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド（エナンチオマー１）；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−メチル−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；及び
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−３−カルボン酸 （１−ピリミジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド。
  13. 有効成分としての請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１又は２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
  14. 医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１に定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  17. 癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の予防又は治療方法であって、有効量の請求項１に定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを有する、方法。
JP2019503918A 2016-07-28 2017-07-27 ピペリジンｃｘｃｒ７受容体調節剤 Active JP6655754B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2016068052 2016-07-28
EPPCT/EP2016/068052 2016-07-28
PCT/EP2017/068990 WO2018019929A1 (en) 2016-07-28 2017-07-27 Piperidine cxcr7 receptor modulators

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019048980A Division JP6655742B2 (ja) 2016-07-28 2019-03-15 ピペリジンｃｘｃｒ７受容体調節剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019525927A true JP2019525927A (ja) 2019-09-12
JP6655754B2 JP6655754B2 (ja) 2020-02-26

Family

ID=59656027

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019503918A Active JP6655754B2 (ja) 2016-07-28 2017-07-27 ピペリジンｃｘｃｒ７受容体調節剤
JP2019048980A Active JP6655742B2 (ja) 2016-07-28 2019-03-15 ピペリジンｃｘｃｒ７受容体調節剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019048980A Active JP6655742B2 (ja) 2016-07-28 2019-03-15 ピペリジンｃｘｃｒ７受容体調節剤

Country Status (32)

Country Link
US (2) US10752620B2 (ja)
EP (2) EP3798217B1 (ja)
JP (2) JP6655754B2 (ja)
KR (2) KR102497095B1 (ja)
CN (2) CN110563717B (ja)
AR (2) AR109180A1 (ja)
AU (2) AU2017302079B2 (ja)
CA (1) CA3032017C (ja)
CL (2) CL2019000169A1 (ja)
CY (1) CY1125016T1 (ja)
DK (2) DK3490986T3 (ja)
EA (2) EA202091262A1 (ja)
ES (2) ES2905755T3 (ja)
FI (1) FI3798217T3 (ja)
HR (2) HRP20211988T1 (ja)
HU (2) HUE057315T2 (ja)
IL (2) IL264424B (ja)
LT (2) LT3490986T (ja)
MA (2) MA45782B1 (ja)
MX (2) MX383804B (ja)
MY (2) MY199657A (ja)
NZ (1) NZ751006A (ja)
PH (2) PH12021552605A1 (ja)
PL (2) PL3490986T3 (ja)
PT (2) PT3490986T (ja)
RS (2) RS64130B1 (ja)
SG (2) SG10201906942PA (ja)
SI (2) SI3490986T1 (ja)
TW (3) TWI691497B (ja)
UA (2) UA129887C2 (ja)
WO (1) WO2018019929A1 (ja)
ZA (1) ZA201901256B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023501217A (ja) * 2019-10-31 2023-01-18 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｃｘｃｒ７アンタゴニストのｓ１ｐ１受容体調節剤との合剤
JP2024518145A (ja) * 2021-04-19 2024-04-25 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃｘｃｒ７阻害剤としてのアゼチジニル－アセトアミド

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020015024A2 (pt) * 2018-01-26 2021-01-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Forma cristalina, composição farmacêutica, uso de uma forma cristalina, e, método de profilaxia ou tratamento de câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, rejeição a transplante ou fibrose
CA3203612A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Luxembourg Institute Of Health (Lih) Conolidine analogues as selective ackr3 modulators for the treatment of cancer and cardiovascular diseases
CR20240051A (es) 2021-08-02 2024-03-18 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de pirazol microbiocidas
US12145929B2 (en) 2021-10-01 2024-11-19 Nextgen Bioscience Co., Ltd. Piperidine derivative and pharmaceutical composition for inhibiting autotaxin comprising same
JP2024546927A (ja) 2021-12-17 2024-12-26 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物性ピラゾール誘導体
EP4238970A1 (en) * 2022-03-03 2023-09-06 InterAx Biotech AG Modulators of ackr3 and uses thereof
CN115403510B (zh) * 2022-08-11 2023-04-25 南方医科大学 一种pd-l1/cxcl12双靶点抑制剂、制备方法和用途
TW202434579A (zh) 2022-11-16 2024-09-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺微生物的四氫異喹啉衍生物
TW202439972A (zh) 2022-11-30 2024-10-16 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺真菌組成物
CN120282962A (zh) 2022-11-30 2025-07-08 先正达农作物保护股份公司 杀微生物的四氢异喹啉衍生物
AR131667A1 (es) 2023-01-27 2025-04-16 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de pirazol microbiocidas
AR131665A1 (es) 2023-02-01 2025-04-16 Syngenta Crop Protection Ag Composiciones fungicidas
AR132937A1 (es) 2023-06-14 2025-08-13 Syngenta Crop Protection Ag Composiciones fungicidas
WO2025146625A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Pi Industries Ltd. Pyrazole compounds for combating phytopathogenic fungi
WO2025146624A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Pi Industries Ltd. Bicyclic heterocyclic amides for combating phytopathogenic fungi
WO2025163143A1 (en) 2024-02-02 2025-08-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2025172368A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Syngenta Crop Protection Ag (5-isoxazol-3-yl)-[4-(pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]methanone derivatives for use as fungicides
WO2026030052A1 (en) 2024-07-31 2026-02-05 Fmc Corporation Fungicidal substituted azoles

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007505092A (ja) * 2003-09-13 2007-03-08 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌活性を有するピロール誘導体
JP2008500321A (ja) * 2005-02-18 2008-01-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性のピペリジン誘導体
WO2013084241A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Cadila Healthcare Limited Compounds as inhibitors of renin
WO2016040515A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Epizyme, Inc. Substituted piperidine compounds
WO2016087370A1 (en) * 2014-12-01 2016-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators
JP2016520120A (ja) * 2013-05-30 2016-07-11 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｃｘｃｒ７受容体調節剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102324A1 (en) * 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
GEP20115290B (en) 2002-11-27 2011-09-26 Incyte Corp 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7115646B2 (en) 2003-10-08 2006-10-03 Bristol Myers Squibb, Co. Cyclic diamines and derivatives as factor Xa inhibitors
MX2011004490A (es) * 2008-11-04 2011-07-20 Chemocentryx Inc Moduladores de cxcr7.
WO2012168315A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as gpr119 modulators for the treatment of metabolic disorders
AR091516A1 (es) 2012-06-22 2015-02-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida
WO2014085490A1 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 Chemocentryx, Inc. Cxcr7 antagonists
JP6417419B2 (ja) 2013-09-04 2018-11-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫調節剤として有用な化合物
ES2788848T3 (es) 2013-09-06 2020-10-23 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
BR112020015024A2 (pt) 2018-01-26 2021-01-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Forma cristalina, composição farmacêutica, uso de uma forma cristalina, e, método de profilaxia ou tratamento de câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, rejeição a transplante ou fibrose

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007505092A (ja) * 2003-09-13 2007-03-08 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌活性を有するピロール誘導体
JP2008500321A (ja) * 2005-02-18 2008-01-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性のピペリジン誘導体
WO2013084241A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Cadila Healthcare Limited Compounds as inhibitors of renin
JP2016520120A (ja) * 2013-05-30 2016-07-11 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｃｘｃｒ７受容体調節剤
WO2016040515A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Epizyme, Inc. Substituted piperidine compounds
WO2016087370A1 (en) * 2014-12-01 2016-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023501217A (ja) * 2019-10-31 2023-01-18 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｃｘｃｒ７アンタゴニストのｓ１ｐ１受容体調節剤との合剤
JP7749552B2 (ja) 2019-10-31 2025-10-06 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド Ｃｘｃｒ７アンタゴニストのｓ１ｐ１受容体調節剤との合剤
JP2024518145A (ja) * 2021-04-19 2024-04-25 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃｘｃｒ７阻害剤としてのアゼチジニル－アセトアミド

Also Published As

Publication number Publication date
TWI691494B (zh) 2020-04-21
JP6655754B2 (ja) 2020-02-26
EA202091262A1 (ru) 2020-08-13
AU2020204578B2 (en) 2022-03-10
MX2019001042A (es) 2019-06-10
US10752620B2 (en) 2020-08-25
MA45782A (fr) 2019-06-05
CN109563085A (zh) 2019-04-02
BR112019001551A2 (pt) 2019-05-14
AU2017302079B2 (en) 2021-07-22
EP3798217A1 (en) 2021-03-31
HRP20230313T1 (hr) 2023-05-12
NZ751006A (en) 2021-07-30
CN109563085B (zh) 2022-08-09
ES2905755T3 (es) 2022-04-12
PT3798217T (pt) 2023-05-23
EA201990388A1 (ru) 2019-08-30
CL2019003281A1 (es) 2020-05-04
UA122987C2 (uk) 2021-01-27
TW201806940A (zh) 2018-03-01
HUE062019T2 (hu) 2023-09-28
PL3490986T3 (pl) 2022-04-04
SI3798217T1 (sl) 2023-05-31
WO2018019929A1 (en) 2018-02-01
TWI691497B (zh) 2020-04-21
SG11201900633XA (en) 2019-02-27
US20200385373A1 (en) 2020-12-10
EP3798217B1 (en) 2023-02-22
KR102497091B1 (ko) 2023-02-06
MX2021004000A (es) 2021-06-23
US20190169180A1 (en) 2019-06-06
EA037507B1 (ru) 2021-04-06
CN110563717B (zh) 2022-08-09
EP3490986B1 (en) 2021-11-24
IL282942A (en) 2021-06-30
ES2954152T3 (es) 2023-11-20
RS64130B1 (sr) 2023-05-31
CY1125016T1 (el) 2023-03-24
PH12019500188A1 (en) 2019-10-21
AU2017302079A1 (en) 2019-03-21
CL2019000169A1 (es) 2019-06-21
MA45782B1 (fr) 2021-12-31
MY199657A (en) 2023-11-14
KR20200092420A (ko) 2020-08-03
MA54653A (fr) 2021-12-29
UA129887C2 (uk) 2025-09-03
PL3798217T3 (pl) 2023-06-12
KR20190034620A (ko) 2019-04-02
AU2020204578A1 (en) 2020-07-30
SI3490986T1 (sl) 2022-02-28
PT3490986T (pt) 2022-02-01
TW201932454A (zh) 2019-08-16
KR102497095B1 (ko) 2023-02-06
TW201922738A (zh) 2019-06-16
PH12021552605A1 (en) 2023-01-23
RS62855B1 (sr) 2022-02-28
ZA201901256B (en) 2021-08-25
FI3798217T3 (fi) 2023-05-03
MA54653B1 (fr) 2023-04-28
TWI683812B (zh) 2020-02-01
IL282942B (en) 2022-01-01
MX383804B (es) 2025-03-14
HRP20211988T1 (hr) 2022-03-18
US11306078B2 (en) 2022-04-19
IL264424A (en) 2019-02-28
MY198113A (en) 2023-08-03
EP3490986A1 (en) 2019-06-05
CN110563717A (zh) 2019-12-13
JP6655742B2 (ja) 2020-02-26
JP2019142874A (ja) 2019-08-29
AR115662A2 (es) 2021-02-10
LT3798217T (lt) 2023-05-25
AR109180A1 (es) 2018-11-07
SG10201906942PA (en) 2019-09-27
CA3032017C (en) 2023-04-18
IL264424B (en) 2021-08-31
HUE057315T2 (hu) 2022-04-28
CA3032017A1 (en) 2018-02-01
LT3490986T (lt) 2022-02-10
DK3798217T3 (da) 2023-05-22
NZ755815A (en) 2025-02-28
DK3490986T3 (da) 2022-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6655742B2 (ja) ピペリジンｃｘｃｒ７受容体調節剤
CN115135656B (zh) 呋喃并吲唑衍生物
CN105121444A (zh) 作为janus激酶抑制剂的非环形的氰基乙基吡唑并吡啶酮
EP4463452B1 (en) C-myc mrna translation modulators and uses thereof in the treatment of cancer
HK40018154B (en) Piperidine cxcr7 receptor modulators
HK40018154A (en) Piperidine cxcr7 receptor modulators
HK40006072B (en) Piperidine cxcr7 receptor modulators
HK40006072A (en) Piperidine cxcr7 receptor modulators
EA040620B1 (ru) Пиперидиновые модуляторы рецепторов cxcr7
BR112019001551B1 (pt) Moduladores do receptor de piperidina cxcr7, seu uso e composição farmacêutica os compreendendo

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190314

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190314

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200114

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200203

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6655754

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250