JP2019525184A - 臓器障害を示すマーカーとしてのヒストンおよび/またはproADM - Google Patents
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Abstract
Description
(i)当該対象の試料における少なくとも1つのヒストンのレベルを決定することであって、少なくとも1つのヒストンの当該レベルが、当該臓器障害を示す、決定すること;および/または
(ii)当該対象の試料におけるプロアドレノメデュリン(proADM)のレベルを決定することであって、proADMの当該レベルが、当該臓器障害を示す、決定すること、
を含む方法に関する。
(i)対象の試料における少なくとも1つのヒストンのレベルを決定することであって、
少なくとも1つのヒストンの当該レベルが、少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較され、
少なくとも1つのヒストンの当該参照レベルと比較して当該対象の少なくとも1つのヒストンの増加したレベルが、当該対象における臓器障害を示す、決定すること;および/または
(ii)当該対象の試料におけるプロアドレノメデュリン(proADM)のレベルを決定することであって、
proADMのレベルが、proADMの参照レベルと比較され、
proADMの参照レベルと比較して当該対象のproADMの増加したレベルが、当該対象における臓器障害を示す、決定すること、
を含む方法に関する。
(i)対象の試料における少なくとも1つのヒストンのレベルを決定することであって、
少なくとも1つのヒストンの当該レベルが、少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較され、
少なくとも1つのヒストンの当該参照レベルと比較して当該対象の少なくとも1つのヒストンのレベルの増加が、当該対象における臓器障害を示す、決定すること;および/または
(ii)当該対象の試料におけるプロアドレノメデュリン(proADM)のレベルを決定することであって、
proADMのレベルが、proADMの参照レベルと比較され、
proADMの参照レベルと比較して当該対象のproADMのレベルの増加が、当該対象における臓器障害を示す、決定すること、
を含む方法に関する。
(i)当該対象の試料における少なくとも1つのヒストンのレベルを決定することであって、
少なくとも1つのヒストンの当該レベルが、分析に先立ち得られた同じ対象の少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較され、
少なくとも1つのヒストンの当該参照レベルと比較して少なくとも1つのヒストンのレベルの増加が、当該対象における臓器障害またはさらなる臓器障害を示す、決定すること;および/または
(ii)当該対象の試料におけるプロアドレノメデュリン(proADM)のレベルを決定することであって、
proADMの当該レベルが、分析に先立ち得られた同じ対象のproADMの参照レベルと比較され、
proADMの当該参照レベルと比較してproADMのレベルの増加が、当該対象における臓器障害またはさらなる臓器障害を示す、決定すること、
を含む方法に関し得る。
相対的定量「rSRM」は、以下により達成されてもよい。
1.試料において検出された所定の標的フラグメントペプチド由来のSRM(選択された反応モニタリング)特徴的ピーク面積を、少なくとも第2、第3、第4以上の生物学的試料における標的フラグメントペプチドの同じSRM特徴的ピーク面積と比較することにより、標的タンパク質の増加または低下した存在を決定すること。
2.試料において検出された所定の標的ペプチド由来のSRM特徴的ピーク面積を、異なりかつ別々の生物学的供給源からもたらされた他の試料における、他のタンパク質由来のフラグメントペプチドから発展したSRM特徴的ピーク面積と比較することにより、標的タンパク質の増加または低下した存在を決定することであって、ペプチドフラグメントについての2つの試料間のSRM特徴的ピーク面積比較は、例えば、それぞれの試料において分析されたタンパク質の量に標準化される、決定すること。
3.ヒストンタンパク質の変化するレベルを、様々な細胞条件下でそれらの発現レベルを変えない他のタンパク質のレベルに標準化するために、所定の標的ペプチドについてのSRM特徴的ピーク面積を、同じ生物学的試料内の異なるタンパク質からもたらされた他のフラグメントペプチド由来のSRM特徴的ピーク面積と比較することにより、標的タンパク質の増加または低下した存在を決定すること。
1.個々の生物学的試料における標的タンパク質由来の所定のフラグメントペプチドについてのSRM/MRM(複数の反応モニタリング)特徴的ピーク面積を、生物学的試料由来のタンパク質可溶化液に急増した内部フラグメントペプチド標準のSRM/MRM特徴的ピーク面積と比較すること。内部標準は、調べられたまたは標識された組換えタンパク質である標的タンパク質由来のフラグメントペプチドの標識された合成バージョンであってもよい。この標準は、切断前(組換えタンパク質に必須の)または後に公知の量で試料に急増し、SRM/MRM特徴的ピーク面積は、生物学的試料における内部フラグメントペプチド標準と未変性のフラグメントペプチドの両方について別々に決定することができ、続いて、両方のピーク面積が比較される。これは、修飾されていないフラグメントペプチドおよび修飾されたフラグメントペプチドに適用することができ、修飾は、リン酸化および/またはグリコシル化、アセチル化、メチル化(例えば、モノ−、ジ−、またはトリ−メチル化)、シトルリン化、ユビキチン化(ubiquitinylation)を含むが、これらに限定されず、修飾されたペプチドの絶対レベルは、修飾されていないペプチドの絶対レベルを決定するのと同じ方法で決定することができる。
2.ペプチドはまた、外部検量線を使用して定量化することができる。通常の曲線アプローチは、内部標準として一定量の重ペプチド、および試料に急増した変動量の軽合成ペプチドを使用する。試験試料のものと類似する代表的な基質は、マトリックス効果を占める標準曲線を構築するために使用される必要がある。加えて、反向曲線方法は、基質中の内在性分析物の問題点を回避し、一定量の軽ペプチドが、内部標準を作成するために内在性分析物の上部に急増し、変動する量の重ペプチドが急増して、濃度標準のセットを作成する。正常または反向曲線のいずれかと比較されるべき試験試料は、検量線を作成するために使用される基質に急増した内部標準と同じ量の標準ペプチドと共に急増する。
(i)対象の試料を得ること;
(ii)試料を、当該少なくとも1つのヒストンおよび/または当該proADMのエピトープに特異的な抗体もしくは抗原結合フラグメントまたはその誘導体と接触させること、ならびに抗体もしくは抗原結合フラグメントまたはその誘導体と当該少なくとも1つのヒストンおよび/または当該proADMの間の結合を検出することにより、当該対象の試料における少なくとも1つのヒストンのレベルおよび/またはプロアドレノメデュリン(proADM)のレベルを検出することを含み;
(iii)少なくとも1つのヒストンの当該レベルおよび/またはプロアドレノメデュリン(proADM)の当該レベルが、当該臓器障害を示す。
a)試料を
(i)ヒストンまたはproADMの第1のエピトープに特異的な第1の抗体もしくは抗原結合フラグメントまたはその誘導体、および
(ii)ヒストンまたはproADMの第2のエピトープに特異的な第2の抗体もしくは抗原結合フラグメントまたはその誘導体
と接触させる;ならびに
b)第1および第2の抗体もしくは抗原結合フラグメントまたはその誘導体のヒストンまたはproADMへの結合を検出する
ステップを含むイムノアッセイである。
(i)当該対象由来の試料における少なくとも1つのヒストンの当該レベル、および/もしくは
少なくとも1つのヒストンの参照レベルを含む参照データを決定するための検出試薬であって、
少なくとも1つのヒストンの当該参照レベルと比較して試料における少なくとも1つのヒストンの増加したレベルが、当該対象における臓器障害を示す、検出試薬;ならびに/または
(ii)当該試料におけるproADMの当該レベル、および/もしくは
proADMの参照レベルを含む参照データを決定するための検出試薬であって、
proADMの参照レベルと比較して試料におけるproADMの増加したレベルが、当該対象における臓器障害を示す、検出試薬、
を含むキットに関する。
(i)少なくとも1つのヒストンのレベルが、当該対象由来の試料において決定され、
少なくとも1つのヒストンのレベルが、少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較され、
臓器障害が、当該試料において決定された少なくとも1つのヒストンのレベルと少なくとも1つのヒストンの参照レベルの比較に基づき同定され;および/または
(ii)proADMのレベルが、当該対象の当該試料において決定され、
proADMのレベルが、proADMの参照レベルと比較され、
臓器障害が、当該試料において決定されたproADMの当該レベルとproADMの参照レベルの比較に基づき同定される。
(i)当該キットが、少なくとも1つのヒストンのレベルを決定するための検出試薬を含み、
少なくとも1つのヒストンのレベルが、当該対象における臓器障害を示す;および/または
(ii)当該キットが、対象の試料におけるproADMのレベルを決定するための検出試薬を含み、
proADMのレベルが、対象における臓器障害を示す。
1.対象における臓器障害の診断、予後、リスク評価、リスク層別化、モニタリング、治療指針および/または治療制御方法であって、
(i)当該対象の試料における少なくとも1つのヒストンのレベルを決定することであって、少なくとも1つのヒストンの当該レベルが、臓器障害を示す、決定すること;および/または
(ii)当該対象の試料におけるプロアドレノメデュリン(proADM)のレベルを決定することであって、proADMの当該レベルが、臓器障害を示す、決定すること、
を含む、方法。
2.(i1)少なくとも1つのヒストンの当該レベルが、少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較され;および/または
(ii1)proADMの当該レベルが、proADMの参照レベルと比較され;および
(iii)当該対象における臓器障害が、それぞれ、ステップ(i1)および/または(ii1)における前記比較に基づき同定される、
項目1の方法。
3.(i)少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較して少なくとも1つのヒストンのレベルの増加が、当該対象における臓器障害を示す;および/または
(ii)proADMの前記参照レベルと比較してproADMのレベルの増加が、当該対象における臓器障害を示す
項目1または2の方法。
4.少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較して少なくとも1つのヒストンのレベルの増加が、当該対象における少なくとも4つの臓器障害を示す、項目1〜3のいずれか1つの方法。
5.proADMの当該参照レベルと比較して当該対象のproADMのレベルの増加が、少なくとも1つの臓器障害を示す
項目1〜3のいずれか1つの方法。
6.ケースが少なくとも1つの参照対象由来であるので、少なくとも1つのヒストンの参照レベルおよび/またはproADMの参照レベルが、少なくとも1つのヒストンおよび/またはproADMのレベルであり、当該少なくとも1つの参照対象のそれぞれが健常であるか、または好ましくは、当該参照対象は、臓器障害または臓器不全を有しない、項目2〜5のいずれ1つの方法。
7.当該proADMが、中間領域プロアドレノメデュリン(MR−proADM)である、項目1〜6のいずれか1つの方法。
8.当該少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH2B、ヒストンH2A、ヒストンH3および/またはヒストンH4である、項目1〜7のいずれか1つの方法。
9.当該少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH2Bである、項目1〜8のいずれか1つの方法。
10.少なくとも1つのヒストンの当該参照レベルが、約10ng/ml〜約100ng/mlであり、および/またはproADMの当該参照レベルが、約6nmol/Lである、項目1〜9のいずれか1つの方法。
11.アルドラーゼBのレベル、コペプチンのレベル、乳酸のレベル、プロカルシトニン(PCT)のレベル、ヘパリン結合タンパク質(HBP)のレベル、および可溶性fms様チロシンキナーゼ−1(sFlt−1)のレベルからなる群から選択される当該試料における少なくとも1つのマーカーを決定すること、ならびに/または急性生理学及び慢性健康評価II(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation score II:APACHE II)スコア、連続臓器不全評価スコア(sequential organ failure assessment score:SOFAスコア)、および簡易急性生理学スコア(SAPS II)からなる群から選択される当該対象の少なくとも1つのパラメーターを決定することをさらに含む、項目1〜10のいずれか1つの方法。
12.(i)当該試料におけるヒストンH2Bのレベルおよび当該対象のSOFAスコア、
(ii)当該試料におけるヒストンH4のレベルおよび当該対象のSOFAスコア、
(iii)当該試料におけるヒストンH2Aのレベルおよび当該対象のSOFAスコア、
(iv)当該試料におけるヒストンH2Aのレベルおよび当該対象のSAPS IIスコア、
(v)当該試料におけるヒストンH4のレベルおよび当該対象のSAPS IIスコア、
(vi)当該試料におけるヒストンH2Bのレベルおよび当該対象のSAPS IIスコア、
(vii)当該試料におけるproADMのレベルおよび当該試料におけるアルドラーゼBの当該レベル、
(viii)当該試料におけるproADMのレベルおよび当該試料におけるヒストンH2Bの当該レベル、ならびに/または
(ix)当該試料におけるproADMのレベルおよび当該試料におけるヒストンH2Aの当該レベル
を含む、項目1〜11のいずれか1つの方法。
13.当該臓器障害が、循環性ショック、血液不全、肝不全、神経不全、腎不全、呼吸不全および代謝性アシドーシスからなる群から選択される少なくとも1つの臓器障害である、項目1〜12のいずれか1つの方法。
14.当該臓器障害が、臓器不全または少なくとも1つの臓器不全である、項目1〜13のいずれか1つの方法。
15.当該対象が、疾患または医学的状態に罹患している、項目1〜14のいずれか1つの方法。
16.当該対象が、重症患者であり、好ましくは、当該対象が、集中治療室に入院している、項目1〜15のいずれか1つの方法。
17.当該対象が、疾患または医学的状態に罹患し、当該疾患または医学的状態が、心血管疾患、糖尿病、悪性腫瘍、呼吸器系疾患、肝疾患、腎疾患、免疫抑制、感染性および非感染性の病因に関連する炎症反応、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、重症敗血症、および/または敗血性ショックからなる群から選択される、項目1〜16のいずれか1つの方法。
18.当該試料が、体液、血液、血液血漿、血液血清、または尿である、項目1〜17のいずれか1つの方法。
19.少なくとも1つのヒストンおよび/またはproADMの当該レベルが、質量分析(MS)、発光イムノアッセイ(LIA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、化学発光および蛍光イムノアッセイ、酵素イムノアッセイ(EIA)、酵素結合イムノアッセイ(ELISA)、発光ベースのビーズアレイ、磁気ビーズベースのアレイ、タンパク質マイクロアレイアッセイ、迅速試験フォーマット、ならびに稀少クリプテートアッセイからなる群から選択される方法を使用して決定される、項目1〜18のいずれか1つの方法。
20.イムノアッセイであり、アッセイが、異種性の相においてまたは同種の相において行われる、項目19の方法。
21.a)試料を
(i)第1のヒストンまたはproADMの第1のエピトープに特異的な第1の抗体または抗原結合フラグメントもしくはその誘導体、および
(ii)第1のヒストンまたはproADMの第2のエピトープに特異的な第2の抗体もしくは抗原結合フラグメントまたはその誘導体
と接触させる;ならびに
b)第1および第2の抗体もしくは抗原結合フラグメントまたはその誘導体の当該第1のヒストンまたはproADMへの結合を検出する
ステップを含むイムノアッセイである、項目19の方法。
22.第1または第2の抗体の1つが標識され、他の抗体が、固相に結合するか、または選択的に結合する能力がある、項目21の方法。
23.第1の抗体および第2の抗体が、液体反応混合物に分散して存在し、蛍光または化学発光吸光または増幅に基づく標識システムの一部である第1の標識成分が、第1の抗体に結合し、当該標識システムの第2の標識成分が、検出されるべき当該少なくとも1つのヒストンおよび/または当該proADMへの両方の抗体の結合後、測定溶液における生じたサンドイッチ複合体の検出を可能にする測定可能なシグナルが生じるように、第2の抗体に結合する、項目21または22の方法。
24.標識システムが、特に、シアニンタイプの蛍光または化学発光色素と組み合わせたレアアースクリプテートまたはキレート剤を含む、項目23の方法。
25.MS分析方法が、反応モニタリング(SRM)、複数の反応モニタリング(MRM)または並行反応モニタリング(PRM)である、項目19の方法。
26.当該少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH4であり、少なくとも、配列番号1に示されるヒストンH4のアミノ酸残基22〜102に及ぶ配列のペプチドが、決定される、項目1〜25のいずれか1つの方法。
27.当該少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH4であり、少なくとも、配列番号1の残基47〜59、配列番号1の残基68〜79、配列番号1の残基60〜67、配列番号1の残基22〜30、配列番号1の残基67〜78、配列番号1の残基92〜102、配列番号1の残基22〜34、配列番号1の残基46〜102、配列番号1の残基46〜55、配列番号1の残基80〜91、配列番号1の残基24〜35、および配列番号1の残基68〜77に及ぶアミノ酸配列からなる群から選択される配列のペプチドが決定される、項目1〜26のいずれか1つの方法。
28.当該少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH2Aであり、少なくとも、配列番号2に示されるヒストンH2Aのアミノ酸残基20〜118に及ぶ配列のペプチドが、決定される、項目1〜27のいずれか1つの方法。
29.当該少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH2Aであり、少なくとも、配列番号2の残基21〜53、配列番号2の残基21〜29、配列番号2の残基30〜53、配列番号2の残基120〜129、配列番号2の残基21〜29、配列番号2の残基82〜88、配列番号2の残基89〜95、および配列番号2の残基100〜118に及ぶアミノ酸配列からなる群から選択される配列のペプチドが決定される、項目1〜28のいずれか1つの方法。
30.当該少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH3であり、少なくとも、配列番号3に示されるヒストンH3のアミノ酸残基27〜62に及ぶ配列のペプチドが、決定される、項目1〜29のいずれか1つの方法。
31.当該少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH3であり、少なくとも、配列番号3のアミノ酸残基27〜37に及ぶ、および/または配列番号3のアミノ酸残基52〜62に及ぶ配列のペプチドが決定される、項目1〜30のいずれか1つの方法。
32.当該少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH2Bであり、少なくとも、配列番号4に示されるヒストンH2Bのアミノ酸残基41〜69に及ぶ配列のペプチドが、決定される、項目1〜31のいずれか1つの方法。
33.当該少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH2Aであり、少なくとも、配列番号7、8、9および10からなる群から選択されるペプチドまたはそのフラグメントが決定される、項目1〜32のいずれか1つの方法。
34.当該少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH4であり、少なくとも、配列番号11、12、13、14、15および16からなる群から選択されるペプチドまたはそのフラグメントが、決定される、項目1〜33のいずれか1つの方法。
35.(i)当該試料における少なくとも1つのヒストンの当該レベル、および
少なくとも1つのヒストンの参照レベルを含む参照データを決定するための検出試薬であって、少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較して当該試料における少なくとも1つのヒストンのレベルの増加が、当該対象における臓器障害を示す、検出試薬;ならびに/または
(ii)当該試料におけるproADMの当該レベル、および
proADMの参照レベルを含む参照データを決定するための検出試薬であって、
proADMの参照レベルと比較して当該試料におけるproADMのレベルの増加が、当該対象における臓器障害を示す、検出試薬、
を含む、項目1〜34のいずれか1つに記載の方法を実施するためのキット。
36.項目1〜35のいずれか1つの方法における項目35に記載のキットの使用。
37.当該対象における臓器障害の診断、予後、リスク評価、リスク層別化、モニタリング、治療指針および/または治療制御のための項目30に記載のキットの使用であって、
(i)少なくとも1つのヒストンの当該レベルが、当該対象の当該試料において決定され、
当該少なくとも1つのヒストンの当該レベルが、少なくとも1つのヒストンの当該参照レベルと比較され、
当該臓器障害が、当該試料において決定された少なくとも1つのヒストンの当該レベルと少なくとも1つのヒストンの当該参照レベルの比較に基づき同定される;および/または
(ii)proADMの当該レベルが、当該対象の当該試料において決定され、
proADMの当該レベルが、proADMの当該参照レベルと比較され、
当該臓器障害が、当該試料において決定されたproADMの当該レベルとproADMの当該参照レベルの比較に基づき同定される、
使用。
38.当該対象における臓器障害の診断、予後、リスク評価、リスク層別化、モニタリング、治療指針および/または治療制御のためのキットの使用であって、
(i)当該キットが、少なくとも1つのヒストンのレベルを決定するための検出試薬を含み、
当該少なくとも1つのヒストンの当該レベルが、当該臓器障害を示す;および/または
(ii)当該キットが、対象の試料におけるproADMのレベルを決定するための検出試薬を含み、
当該proADMの当該レベルが、当該臓器障害を示す
使用。
方法
研究集団
2013年6月1日から2014年6月14日までに、ディジョン・ブルゴーニュのユニヴェルシテール総合病院(centre hospitalier universitaire:CHU)の内科の集中治療室(ICU)に入院した237人の重症患者を、臨床研究に連続して登録した。18歳未満の患者を除外した。研究は、地方の施設内倫理委員会により承認された。登録前、記載のインフォームド・コンセントを、患者自身から、または患者の最近親者から得た。全ての患者は、心血管疾患、糖尿病、悪性腫瘍、呼吸器系疾患、肝疾患、腎疾患および免疫抑制を含む、広範な疾患を示し、退院または病院での死亡までモニターした。診療記録、画像および微生物学結果の遡及的検討に基づき、2人の独立した医師が、国際標準基準に従い、入院の日に患者を、非敗血症(全身性炎症反応症候群(SIRS))またはSIRSでない、重症敗血症または敗血性ショックのいずれかに分類した(Bone,Balk et al.1992)。入院の日、すなわち、最初の24時間の間に、血液試料を採取した。ベースラインの人口動態および病歴を含む臨床データ、身体検査の結果、日常的な血液分析物(例えば、血液培養物)、実験室でない診断検討(例えば、SIRS基準、臓器不全(OF)基準)、治療介入(例えば、人工呼吸(MV)、血管収縮性および腎置換療法(RRT))ならびに結果のパラメーター(例えば、入院の長さ、全原因死亡)を記録した。6つの臓器パラメーターに基づく、連続臓器不全評価(sequential organ failure assessment:SOFA)スコア、および17つの主な生理学変数に基づく、簡易急性生理学スコア(simplified acute physiology score II:SAPS II)を入院の際に計算した(Le Gall,Lemeshow et al.1993;Vincent,Moreno et al.1996)。
MR−proADM(中間領域プロアドレノメデュリン)、コペプチンおよびPCT(プロカルシトニン)レベルを、KRYPTORランダムアクセス分析機器(Thermo Scientific B・R・A・H・M・S)を用いた使用のため開発されたもののような、超高感度アッセイを使用して血漿試料において決定した。ヒストンH2A、H2B、H3およびH4のレベル、ならびにアルドラーゼBのレベルを、例えば、以下で記載する、選択した反応モニタリングまたは複数の反応モニタリング(SRM/MRM)アッセイにより、血漿試料において決定した。マーカーからもたらされた特定のペプチドを、LC−MS/MSテクノロジー(TSQ Quantiva質量分析計(MS);サーモフィッシャー・サイエンティフィック)により測定した。それぞれのペプチドについて、同定したペプチド配列その断片化イオン、いわゆる遷移は、血液試料におけるマーカータンパク質レベルをモニタリングするための有用な代理(surrogate)であることを見出した。同位体で重く標識することができる合成ペプチドに対して、最適化を行った。ノイズ対シグナルに関して最適なペプチドを選択した。それぞれのペプチドについて、最適な保持時間および少なくとも4つの最善の遷移を設定した。
それぞれの臨床血漿試料5μLを、8M尿素/2.5%n−プロパノール/300mM Tris/10mM DTT、pH8.5 20μLに加え、37℃において1時間インキュベーションした。1M炭酸水素アンモニウムにおいて調製した500mMヨード酢酸を、それぞれの試料ウェルに加え、暗所で室温にて1時間インキュベーションした。50mM Tris/5mM CaCl2pH8.0 113μLをそれぞれのウェルに加えた。比1:10(総タンパク質含有量:タンパク質分解酵素)で、トリプシン(サーモフィッシャー・サイエンティフィック)を25mM酢酸150μLで再水和し、37℃で20時間インキュベーションした。ギ酸2μLの添加で、消化を最終的にクエンチした。次に、注射前に、グルカゴン(1ng/μL)および標準重ペプチドを加えた。
相対的定量:
1.生物学的試料において検出した所定のペプチド由来のSRM特徴的ピーク面積を、少なくとも第2の、第3、第4以上の生物学的試料における同じフラグメントペプチドの同じSRM特徴的ピーク面積と比較することにより、マーカーの増加または低下した存在を決定すること。
2.生物学的試料において検出した所定のペプチド由来のSRM特徴的ピーク面積を、異なるおよび別々の生物学的供給源からもたらされる他の試料における他のタンパク質由来のフラグメントペプチドから発展したSRM特徴的ピーク面積と比較することにより、マーカーの増加または低下した存在を決定することであって、ペプチドフラグメントについて2つの試料間のSRM特徴的ピーク面積比較を、それぞれの試料において分析したタンパク質の量に標準化する、決定すること。
3.様々な細胞条件下での発現のこれらのレベルを変化させない、他のタンパク質のレベルにマーカーの変化するレベルを標準化するために、所定のペプチドについてのSRM特徴的ピーク面積を、同じ生物学的試料内の異なるタンパク質からもたらされた他のフラグメントペプチド由来のSRM特徴的ピーク面積と比較することにより、マーカーの増加または低下した存在を決定すること。
4.これらのアッセイを、修飾されていないフラグメントペプチドと修飾されたフラグメントペプチド、例えば、ヒストンタンパク質の両方に適用し、修飾は、リン酸化および/またはグリコシル化、アセチル化、メチル化(モノ、ジ、トリ)、シトルリン化、ユビキチン化(ubiquitinization)を含むが、これらに限定されず、修飾されたペプチドの相対レベルを、修飾されていないペプチドの相対量を決定するのと同じ方法で決定した。
個々の生物学的試料におけるマーカー由来の所定のフラグメントペプチドについてのSRM/MRM特徴的ピーク面積を、生物学的試料由来のタンパク質可溶化液に急増した内部フラグメントペプチド標準のSRM/MRM特徴的ピーク面積と比較すること。
ソフトウエアR3.0.2を使用して、全ての分析を行った。データを、括弧内の平均および四分位範囲[IQR]として表す。全ての分析したバイオマーカーは、高度に右に斜行した分布を示すので、モデルフィットに対する極値の衝撃を低下するために、回帰モデルへの包含に先立ち、値をlog10変換した。
研究集団は、237人の患者を含むものであった。死亡率データの文書化と相反することに起因して、2人の患者(1人の患者がSIRSを有せず、1人が敗血症患者)を分析から除外しなければならなかった。172人の患者(73%)が、重症敗血症または敗血性ショックを示し、15人の患者(6%)がSIRSを有し、49人の患者(21%)が、SIRSを有しない。中央の年齢は、67[59〜77歳]歳であった。患者の大部分は、男性であった(60%)。最も頻繁に背景にある状態は、心血管疾患(35%)、糖尿病(31%)および悪性腫瘍(27%)、続いて、呼吸器系疾患(16%)、肝疾患(12%)、腎疾患(12%)および免疫抑制(7%)であった。感染の最も頻繁な部位は、下気道(46%)および尿路(45%)であった。入院時に、SAPS IIスコア(例えば、中央値56[40〜69]ポイント)およびSOFAスコア(例えば、中央値9[6〜12]ポイント)が増加した。観察した臓器不全は、最も頻繁には、呼吸不全(61%)、循環性ショック(56%)および腎不全(41%)であった。したがって、多くの患者は、ICU入院中、人工呼吸(MV)(78%)、血管収縮性(68%)および腎置換療法(RRT)(37%)を必要とした。全ての原因ICU死亡率は32%であり、ICU入院の長さの中央値は、5.4[2.5〜10.6日]日であった。
それぞれのバイオマーカー/スコアについてのP値を、示した通り、1、2または3つの臓器不全(OF)対2、3、4、5または6/7つのOFの比較のため与える(テューキー検定を使用したhoc後解析)。p値<0.05を有する統計上有意なバイオマーカー/スコアを、群比較に従い、グレイでハイライトを付ける。
それぞれの挙げたバイオマーカー/スコアについて、以下のモデル特徴:解析のための患者の数、結果4つ以上のOFを有する患者の数、尤度比χ2ならびにC指数を示す。最大値から最小値までの範囲にある尤度比により、リストを分類する。これらの表中の全てのモデルについてのp値は、<0.001である。2つのバイオマーカー/スコアの組み合わせを含む二変数モデル(表2B)について、対応する単変量モデルに追加した(L.R.χ2>7の増加)全てのモデルを示す。表を、表2A由来の3つの最善の単一モデル(SOFA、SAPS IIおよびMR−proADM)に限定する。これらのマーカー/スコアのそれぞれについて、3つの最善の追加モデルに灰色でハイライトを付ける。
所定のカットオフ以上のバイオマーカーレベル/スコア値を決定し、示した感度および特異性(PPV:正の予測値;NPV:負の予測値)で患者についての4つ以上のOFを予測する。参照レベル(カットオフ)の単位を示す。質量分析により決定した参照レベルを、任意単位(AU)として提供する。
所定のカットオフ以上のヒストンH4レベル/スコア値を決定し、示した感度および特異性(PPV:正の予測値;NPV:負の予測値)で患者についての4つ以上のOFを予測する。質量分析(MS)またはイムノアッセイ(ルミネックス)技術を使用して、患者由来の試料を測定することにより、ヒストンH4レベルを得た。MSにより決定した参照レベルを、任意単位(AU)として提供し、イムノアッセイ(ルミネックスまたはIA)により決定した参照レベルを、ng/mlとして提供する。
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Claims (15)
- 対象における臓器障害の診断、予後、リスク評価、リスク層別化、モニタリング、治療指針および/または治療制御のための方法であって、
(i)前記対象の試料における少なくとも1つのヒストンのレベルを決定することであって、前記少なくとも1つのヒストンのレベルが臓器障害を示す、決定すること、および/または、
(ii)前記対象の試料におけるプロアドレノメデュリン(proADM)のレベルを決定することであって、proADMの前記レベルが臓器障害を示す、決定すること、を含む、方法。 - (i1)少なくとも1つのヒストンの前記レベルが、前記少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較される、および/または、
(ii1)proADMの前記レベルが、proADMの参照レベルと比較される、および、
(iii)前記対象における臓器障害が、それぞれ、ステップ(i1)および/または(ii1)における前記比較に基づき同定される、請求項1に記載の方法。 - (i)前記少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較して、前記少なくとも1つのヒストンのレベルの増加が、前記対象における臓器障害を示す、および/または
(ii)前記proADMの参照レベルと比較して、前記proADMのレベルの増加が、前記対象における臓器障害を示す、請求項2に記載の方法。 - (i)前記少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較して、前記少なくとも1つのレベルの増加が、前記対象における少なくとも4つの臓器障害を示す、または
(ii)前記proADMの参照レベルと比較して、前記対象のproADMのレベルの前記増加が、少なくとも1つの臓器障害を示す、請求項2または3に記載の方法。 - 少なくとも1つの参照対象由来である場合もあるため、前記少なくとも1つのヒストンの参照レベルおよび/または前記proADMの参照レベルが、少なくとも1つのヒストンおよび/またはproADMのレベルであり、前記少なくとも1つの参照対象のそれぞれが健常であるか、または前記参照対象が臓器障害もしくは臓器不全を有しない、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記proADMが、中間領域プロアドレノメデュリン(MR−proADM)である、および/または前記少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH2B、ヒストンH4、ヒストンH2Aおよび/またはヒストンH3である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヒストンの参照レベルが、約10ng/ml〜約100ng/mlである、および/または前記proADMの参照レベルが、約6nmol/Lである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、アルドラーゼBのレベル、コペプチンのレベル、乳酸のレベル、プロカルシトニン(PCT)のレベル、ヘパリン結合タンパク質(HBP)のレベル、および可溶性fms様チロシンキナーゼ−1(sFlt−1)のレベルからなる群から選択される前記試料における少なくとも1つのマーカーを決定すること、および/または急性生理学及び慢性健康評価II(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation score II:APACHE II)スコア、連続臓器不全評価スコア(sequential organ failure assessment score:SOFAスコア)、および簡易急性生理学スコア(simplified acute physiology score II:SAPS II)からなる群から選択される前記対象の少なくとも1つのパラメーターを決定すること、をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記臓器障害が、循環性ショック、血液不全、肝不全、神経不全、腎不全、呼吸不全および代謝性アシドーシスからなる群から選択される少なくとも1つの臓器障害である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記臓器障害が、臓器不全または少なくとも1つの臓器不全である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、疾患または医学的状態を患っており、前記疾患または医学的状態が、心血管疾患、糖尿病、悪性腫瘍、呼吸器疾患、肝疾患、腎疾患免疫抑制、感染性および非感染性の病因に関連する炎症反応、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、重症敗血症、ならびに敗血性ショックからなる群から選択され、および/または前記対象が、重症患者であり、好ましくは、前記対象が、集中治療室に入院している、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、体液、血液、血液血漿、血液血清、または尿である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヒストンおよび/またはproADMのレベルが、質量分析(MS)、発光イムノアッセイ(LIA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、化学発光および蛍光イムノアッセイ、酵素イムノアッセイ(EIA)、酵素結合イムノアッセイ(ELISA)、発光ベースのビーズアレイ、磁気ビーズベースのアレイ、タンパク質マイクロアレイアッセイ、迅速試験フォーマット、ならびに稀少クリプテートアッセイからなる群から選択される方法を使用して決定される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- (i)前記少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH2Bであり、少なくとも、配列番号4に示されるヒストンH2Bのアミノ酸残基41〜69に及ぶ配列のペプチドが決定される、
(ii)前記少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH4であり、少なくとも、配列番号1に示されるヒストンH4のアミノ酸残基22〜102に及ぶ配列のペプチドが決定される、
(iii)前記少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH3であり、少なくとも、配列番号3に示されるヒストンH3のアミノ酸残基27〜62に及ぶ配列のペプチドが決定される、および/または、
(iv)前記少なくとも1つのヒストンが、ヒストンH2Aであり、少なくとも、配列番号2に示されるヒストンH2Aのアミノ酸残基20〜118に及ぶ配列のペプチドが決定される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 前記キットが、
(i)前記試料における前記少なくとも1つのヒストンのレベル、および、
前記少なくとも1つのヒストンの参照レベルを含む参照データ、を決定するための検出試薬であって、
前記少なくとも1つのヒストンの参照レベルと比較して、前記試料における前記少なくとも1つのヒストンのレベルの増加が、前記対象における臓器障害を示す、検出試薬、および/または、
(ii)前記試料における前記proADMのレベル、および
前記proADMの参照レベルを含む参照データ、を決定するための検出試薬であって、
前記proADMの参照レベルと比較して、前記試料における前記proADMのレベルの増加が、前記対象における臓器障害を示す、検出試薬、を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法を実施するためのキット、または請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法における前記キットの使用。
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