JP2019524720A - ガレクチンのα−D−ガラクトシド阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ガレクチン−1は、主に免疫抑制性および抗炎症性の役割を有することが見出されているが(Elola et al.2015)、場合によっては炎症誘発性であり得る。ガレクチン−1は、Tヘルパー細胞上の特異的グリコシル化パターンに結合して、活性化されたTh1細胞およびTh17細胞で選択的にアポトーシスを誘導する(Perillo et al.1995)(Toscano、M.A.et al.2007)。ガレクチン−1の免疫抑制効果は、ガレクチン−1自体が自己免疫および他の炎症状態の潜在的治療法である可能性があることを示唆している。逆に、以下に記載するように、例えば癌などにおいて、その免疫抑制効果を阻害することが治療法として提案されている。
ガレクチン−3のように、ガレクチン−1は、炭水化物のビニング活性に関わる方法で、特定の状況下で血管新生を促進することが示されている(Hockl et al.2016)。VEGFに並行する経路によって腫瘍血管新生を促進し得るという観察は、特に興味深い。したがって、抗VEGFに基づく阻害が失敗した場合、ガレクチン−1を阻害することは抗血管新生性であり得る。抗血管新生ペプチドAnginex(および関連化合物)がガレクチン−1に結合するという発見は、血管新生におけるガレクチン−1の別のメカニズムを示唆したが、詳細は不明であり、Anginexは、ある報告ではガレクチン−1活性を阻害すると説明されているが、別の報告では炭水化物結合活性を増強すると報告されている。
線維化におけるガレクチン−3の可能性のある役割についての考えは、マクロファージ分化に関する細胞およびex vivo研究(Mackinnon et al.2008)、ならびに
マクロファージ分化および筋線維芽細胞活性化に関するin vivo研究(Mackinnon et al.2012)に由来する。簡単に言えば、この仮説によると、ガレクチン−3は、細胞表面の滞留を延長し、TGF−β受容体の応答性を増強することが示され(Partridge et al.2004)、これにより、代替マクロファージのM2マクロファージへの分化および筋線維芽細胞活性化が調節される。ガレクチン−1も、TGF−β関連のメカニズムによってなど、線維症において役割を果たすことが示唆されているが、その証拠はガレクチン−3に比べて明らかではない。
多数の免疫組織化学的研究が、癌における特定のガレクチンの発現の変化を示し(van den Brule et al.and Bidon et al.in Leffler(editor),2004b)、例えばガレクチン−3は現在甲状腺癌の確立された組織化学マーカーである。癌におけるガレクチン−3の役割についての直接的な証拠は、主にRazらによるマウスモデルに由来するが、他のものもある(Leffler(editor)、2004b)。対になった腫瘍細胞株(ガレクチン−3の発現の減少または増加を伴う)において、ガレクチン−3の誘導はより多くの腫瘍および転移をもたらし、ガレクチン−3の抑制は腫瘍および転移を少なくする。ガレクチン−3は、抗アポトーシス性であることによって腫瘍増殖を増強するか、血管新生を促進するか、または細胞接着に影響を与えることによって転移を促進することが提唱されている。さらに、最近の証拠では、ガレクチン−3が腫瘍の微小環境において重要な役割を果たすことが示されている(Ruvolo、2015参照)。ガレクチン−3はまた、腫瘍細胞とTリンパ球(T細胞)などの免疫細胞との間の相互作用を調節すると考えられており、ガレクチン−3の阻害はT細胞活性を回復させることが示されている(Demotte et al.2010、Kouo et al.2015、Melero et al.2015)。上記から、ガレクチン−3の阻害剤が有益な抗癌効果を有するであろうことは明らかである。実際、ガレクチン−3を阻害すると言われているが証明はされていない糖類は、抗癌効果を有することが報告されている。我々自身の研究では、CRDを含むガレクチン−3の断片は、優性阻害の阻害剤として作用することにより、マウスモデルにおいて乳癌を阻害した(John et al.2003)。より最近では、小分子を用いたガレクチン−3の阻害は、放射線および標準アポトーシス促進剤に対する腫瘍細胞感受性を実際に大きく増強することが細胞アッセイおよびex vivo(Lin et al.2009)、ならびにin vivo(Glinsky et al.2009)で実証されている。
天然リガンド
固相結合アッセイおよび阻害アッセイによって、ガレクチンに結合する能力を有するいくつかの糖類および複合糖質が同定された(Leffler,2001,Leffler et al.2004参照)。全てのガレクチンは約0.1〜1mMのKdでラクトースと結合する。D‐ガラクトースの親和性は50〜100倍低い。N‐アセチルラクトサミンおよび関連する二糖類はラクトースと同様に結合するが、特定のガレクチンについては、より悪いかまたは最大10倍良好に結合することができる。ガラクトース(10mM)(Tejler et al.2009)およびラクトース(190μM)(van Hattum、2013)はいずれもガレクチン−1に対する親和性が低い。
上記の小さな天然糖による阻害を用いたガレクチン特異性の研究は、全てのガレクチンがラクトース、LacNAcおよび関連する二糖類を結合するが、ガレクチン−3はある種のより長い糖類をはるかによく結合することを示した(Leffler and Barondes、1986)。これらのより長い糖類は、延長された結合溝に結合するガラクトースのC−3位(例えば、ラクトースまたはLacNAc)に追加の糖残基が付加されることによって特徴付けられた。この溝の形状はガレクチン間で異なり、同じ伸長が異なるガレクチンによって等しく結合されないことを示唆している。
ガレクチン−1阻害剤とその治療法としての可能性についての特許レビューが最近発表された(Blanchard 2016)。このレビューでカバーされた小分子単糖類は、ガレクチン−1親和性を有すると報告されており、これはラクトースと最もよく似ている。一方で二糖類、特にチオジガラクトシド(TDG)は、ガレクチン−1に対して高い親和性を有することが報告されている(T.Delaine、2016、ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285)。
およびWO/2005/113569に記載されている
を有し、RIはD−ガラクトースであり得る。
が開示されており、TDGはガレクチン−1に対して高親和性(<10nM)のC3およびC3’位においてチオフェントリアゾール置換基で置換されている。
が開示されており、トリアゾール環に関連して両方のフェニル環上のメタ位にフッ素(F)を有する。この化合物は、肺線維症の有望な薬剤候補であることが示されており、特に高親和性のガレクチン−3に対して非常に選択的である。
式中、
ピラノース環はα−D−ガラクトピラノースであり、
R1は、式2〜式9からなる群から選択される5員または6員ヘテロ芳香環であり、アスタリスク*は式(1)のトリアゾール基に共有結合しているヘテロ芳香環の炭素原子を示し、
および
式中、R2〜R23およびR27は、H、ハロゲン、OH、CN、SH、S−C1−3アルキル、場合によりFで置換されたC1−3アルキル、場合によりFで置換されたシクロプロピル、場合によりFで置換されたイソプロピル、場合によりFで置換されたO−シクロプロピル、場合によりFで置換されたO−イソプロピル、場合によりFで置換されたOC1−3アルキル、NR24R25(式中、R24はHおよびC1−3アルキルから選択され、R25はH、C1−3アルキルおよびCOR26から選択され、R26はHおよびC1−3アルキルから選択される)から独立して選択され、
XはS、SO、SO2から選択され、
B1は、a)5員または6員ヘテロ芳香環で置換され、場合により、CN、ハロゲン、場合によりFで置換されたメチル、場合によりFで置換されたOCH3、場合によりFで置換されたOCH2CH3、OH、およびR27−CONH−(式中、R27はC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される)から選択される置換基で置換されたC1−6アルキルまたは分枝C3−6アルキル;または、フェニルで置換され、場合により、CN、ハロゲン、場合によりFで置換されたメチル、場合によりFで置換されたOCH3、場合によりFで置換されたOCH2CH3、OHおよびR28−CONH−(式中、R28はC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される)から選択される置換基で置換されたC1−6アルキル、b)ハロゲン、CN、−COOH、−CONR29R30(式中、R29およびR30はH、C1−3アルキル、シクロプロピルおよびイソプロピルから独立して選択される)、場合によりFで置換されたC1−3アルキル、場合によりFで置換されたシクロプロピル、場合によりFで置換されたイソプロピル、場合によりFで置換されたOC1−3アルキル、場合によりFで置換されたO−シクロプロピル、場合によりFで置換されたO‐イソプロピル、NR31R32(式中、R31およびR32はH、C1−3アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される)、OH、およびR33−CONH−(式中、R33はC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される)から選択される基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルなどのアリール、c)ハロゲン、CN、場合によりFで置換されたメチル、場合によりFで置換されたOCH3、場合によりFで置換されたOCH2CH3、OH、およびR34−CONH−(式中、R34はC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される)から選択される置換基で場合により置換されたC5−7シクロアルキル、d)ハロゲン、CN、−COOH、−CONR35R36(式中、R35およびR36はH、C1−3アルキル、シクロプロピルおよびイソプロピルから独立して選択される)、場合によりFで置換されたC1−3アルキル、場合によりFで置換されたシクロプロピル、場合によりFで置換されたイソプロピル、場合によりFで置換されたOC1−3アルキル、場合によりFで置換されたO−シクロプロピル、場合によりFで置換されたO−イソプロピル、NR37R38(式中、R37およびR38はH、C1−3アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される)、OH、およびR39−CONH−(式中、R39はC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される)から選択される基で場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどのヘテロ環、および、e)C1−6アルキルまたは分枝C3−6アルキル、から選択される上記化合物、または
その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−クロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル−4−イル3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド、
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D‐ガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(3−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−2−ピリジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−クロロ−ベンゾニトリル−4−イル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−メチル−4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2,6−ジクロロ−ベンゾニトリル−4−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4,5−トリクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドおよび
3,4,5−トリクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
から選択される。
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−ブロモ−4−クロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド、
3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2,5−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
から選択される。
工程a1では、CuIにより触媒されるジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、DMFまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で式Iの化合物を式IIの化合物と反応させて、式IIIの化合物を得る。
工程a2では、Zがハロゲン化物またはスルホン酸エステルなどの脱離基である式IVの化合物を、酢酸エチルなどの不活性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下で、式R5−C(=S)NH2の化合物と反応させて、式Vの化合物を得る。
工程a3では、式VIの化合物を、酢酸などの溶媒中の過酸化水素などの酸化剤、あるいはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で3−クロロペルオキシ安息香酸と反応させて、式VIIおよび/または式VIIIの化合物を得る。
工程a4では、化合物IXを、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの不活性溶媒中でBF3Et2Oなどのルイス酸の存在下で、ジクロロメチルメチルエーテルまたはPCl5などの塩素化試薬と反応させて、式Xの化合物を得る。
工程a6では、式XIIIの化合物は、亜硝酸ナトリウムで処理して対応するジアゾ化合物を形成することができた。この化合物を、エチルキサントゲン酸カリウムなどの硫黄源とさらに反応させて、式XIVの化合物を形成することができた。
工程a8では、式XVの化合物を、DMFなどの不活性溶媒中でNaOHなどの塩基の存在下でNa2S・10H2Oと反応させて、式XIの化合物を得る。
工程a9では、式XVIの化合物を、DMFなどの不活性溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基を使用してジメチルカルバモイルクロライドなどの活性化チオアミドと反応させて、式XVIIの化合物を得る。
工程a12では、Lが臭素などの脱離基として定義される式XIXの化合物を、テトラヒドロフラン(THF)などの不活性溶媒中で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム−(II)−クロライド、ヨウ化銅、およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基などのパラジウム触媒を用いて、トリメチルシラン−アセチレンと反応させて、式IIの化合物を得る。
工程a13では、式Iの化合物を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、DMFまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中でCuIを使用して式R4−CH2CHOH−CC−Hの化合物と反応させて、式XXの化合物を得る。
工程a16では、B1が上記のように定義され、Lが臭素などの脱離基である式XXIIの化合物を、場合により高温で、ジメチルホルムアミド(DMF)などの不活性溶媒中でCuCNと反応させて、式XXIIIの化合物を得る。
工程a17では、B1が上記のように定義され、Lがヨウ素などの脱離基である式XXIVの化合物を、場合により高温でKFおよびCuIと反応させて中間体を得、それをトリメチル(トリフルオロメチル)シランとさらに反応させて中間体を得、それを1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)などの不活性溶媒に溶解し、3,5−ジクロロ−2−ヨードピリジンを加えて、式XXVの化合物を得る。
工程a18は、式XXVIの化合物を、不活性溶媒中でリチウムジイソプロピルアミン(LDA)と場合により低温で反応させて、化合物XXVIIを得る。
工程a20では、R1が上記のように定義される式XXIXの化合物をイソアミルニトライトと反応させた後、Lが塩素または臭素などのハロゲンとして定義されるCuLと反応させて、式XXXの化合物を得る。
工程a21では、式XXXIの化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させた後、N−フルオロベンゼン−スルホニルイミドなどのフッ素化試薬と反応させて、式XXXIIの化合物を得る。
Kd値の評価
ガレクチンに対する例1−32の親和性は、蛍光異方性アッセイによって決定し、組成物は、ガレクチンとフルオレセン標識サッカライドプローブとの間の相互作用の阻害剤として用いた(Sorme、P.、Kahl−Knutsson、B.、Huflejt、M.、Nilsson、U.J.、Leffler H.(2004)「ガレクチン−リガンド相互作用を評価するための分析ツールとしての蛍光偏光(Fluorescence polarization as an analytical tool to evaluate galectin−ligand interactions)」、Anal.Biochem.334:36−47(Sorme et al.2004)、「ガレクチン−1の一価相互作用(Monovalent interactions of Galectin−1)」、Salomonsson、Emma;Larumbe、Amaia;Tejler,Johan;Tullberg、Erik;Rydberg、Hanna;Sundin、Anders;Khabut、Areej;Frejd、Torbjorn;Lobsanov、Yuri D.;Rini、James M.;et al.From Biochemistry(2010)、49(44)、9518−9532(Salomonsson et al.2010)参照)。
ヒト結腸由来の腺癌細胞の頂端(A)から側底(B)方向への透過性(Papp)(Caco−2 A>B)を測定した。ヒト肝細胞におけるヒト肝安定性(CLint)を測定した。
実験の概要
核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、25℃で400MHzのBruker AVANCEШ500機器で記録した。化学シフトは、残留溶媒を内部標準として用いてppm単位で報告される。多重性ピークは、s,一重項;d,二重項;dd,二重項の二重項;t,三重項;dt,三重項の二重項;q,四重項;m,多重項;br s,広域一重項のように示す。
Calcd:計算値
CH3CN:アセトニトリル
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N、N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N、N−ジメチルホルムアミド
ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化質量分析法
EtOAcまたはEA:酢酸エチル
GC:ガスクロマトグラフィー
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MeOH:メタノール
MeOD−d4:重水素化メタノール
MS:質量分析
MTBE:tert−ブチルメチルエーテル
NaOMe:ナトリウムメトキシド
NMR:核磁気共鳴
PE:石油エーテル
Prep:分取
rt:室温
TBSOTf:tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
TBME:tert−ブチルメチルエーテル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシリル
UV:紫外線
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(130mg、0.22mmol)のMeOH(10mL)溶液にNaOMe(11.7mg、0.22mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水素型樹脂で酸性化し、続いて濾過し、蒸発させた。残留物を分取HPLCで精製して、45mg(44%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(s,1H),7.95−7.77(m,2H),7.71−7.40(m,4H),5.89(dd,J=14.3,4.0Hz,2H),5.49(d,J=6.4Hz,1H),4.84−4.63(m,3H),4.25(t,J=6.4Hz,1H),4.03(d,J=6.6Hz,1H),3.62−3.49(m,1H),3.46−3.38(m,1H)..
[C18H18Cl2N3O4S2]+(M+H)+のESI−MS m/z計算値は474.0、実測値は474.0であった。
2−クロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル−4−イル3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド
2−クロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル−4−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.25mmol)のMeOH/TEA/H2O(2.5/1.5/0.5)(4.5mL)溶液を室温で4時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をHPLCで精製して、標題化合物を白色固体(75mg、63%)として得た。
[C19H16ClFN4O4S2]+[M+H]+のm/z計算値は484.0、実測値は484.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 8.38(s,1H),8.03(d,J=6.4Hz,1H),7.79(dd,J=2.4,1.7Hz,1H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),7.56−7.51(m,2H),6.21(d,J=5.2Hz,1H),5.08(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),5.00(dd,J=11.3,5.3Hz,1H),4.32(t,J=6.1Hz,1H),4.21(d,J=1.9Hz,1H),3.66(qd,J=11.5,6.1Hz,2H).
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(80mg、0.13mmol)をMeOH(4mL)に溶解した。ナトリウムメトキシド(7.07mg、0.13mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をCH3CN/10mM NH4HCO3の勾配(0〜42%)を用いてC−18カラムで精製して、30mg(47.2%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.67(d,J=1.9Hz,1H),8.61(d,J=2.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.30(t,J=2.0Hz,1H),7.87(dd,J=2.9,1.2Hz,1H),7.65(dd,J=5.0,3.0Hz,1H),7.56(dd,J=5.0,1.2Hz,1H),5.95(dd,J=12.9,4.8Hz,2H),5.51(d,J=6.4Hz,1H),4.85−4.69(m,3H),4.25(t,J=6.2Hz,1H),4.08−3.96(m,1H),3.60−3.47(m,1H),3.43−3.36(m,1H).ESI−MS m/z calcd for[C17H18BrN4O4S2]+(M+H)+:485.0;found:485.0
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(70mg、0.12mmol)および3−エチニルチオフェン(39.8mg、0.37mmol)をCH3CN(10mL)に溶解した。その後、ヨウ化銅(I)(23.3mg、0.12mmol)およびTEA(37.19mg、0.37mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮した。残留物をMeOH(4mL)に溶解した。NaOMe(4.8mg、0.09mmol)を添加した。混合物を室温でさらに16時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物をCH3CN/10mM NH4HCO3の勾配(0〜29%)を用いてC−18カラムで精製した。8mg(16.4%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 8.77(d,J=1.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.84−7.77(m,1H),7.58−7.50(m,2H),6.15(d,J=5.0Hz,1H),5.08−4.96(m,2H),4.43(t,J=6.0Hz,1H),4.21(s,1H),3.82−3.64(m,2H).
[C18H17BrF3N4O4S2]+(M+H)+のESI−MSm/z計算値は553.0、実測値は553.0であった。
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(3−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(30mg、0.05mmol)のMeOH/TEA/H2O(10/3/1)(2mL)溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取HPLCで精製して、標題化合物を白色固体(10mg、41%)として得た。
[C17H15Cl2FN4O4S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は493.0、実測値は493.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 8.60(s,1H),7.91(d,J=3.2Hz,1H),7.76(d,J=6.3Hz,2H),7.66(d,J=3.3Hz,1H),5.85(d,J=5.3Hz,1H),5.05(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.93(dd,J=11.4,5.2Hz,1H),4.51(t,J=6.0Hz,1H),4.22(d,J=2.3Hz,1H),3.79−3.68(m,2H).
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−2−ピリジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−2−ピリジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.33mmol)のメタノール(10mL)溶液にナトリウムメトキシド(1.76mg、0.03mmol)を添加した。次に、混合物を攪拌しながら室温で2時間保持した。完了後、DOWEX 50wx8−200イオン交換樹脂を添加し(pH=7)、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLCで精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥させて、標題化合物50mg(32%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,MeOD−d4)δ 8.58(s,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.15(dd,J=8.7,4.3Hz,1H),7.83(d,J=2.1Hz,1H),7.74(td,J=8.6,2.8Hz,1H),7.54(dt,J=27.6,5.2Hz,2H),5.87(d,J=5.3Hz,1H),5.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),5.01−4.97(m,1H),4.52(t,J=6.0Hz,1H),4.23(d,J=2.1Hz,1H),3.74(qd,J=11.5,6.1Hz,2H).
[C19H17Cl2FN4O4S]+[M+H]+のm/z計算値は487.0、実測値は487.0であった。
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(30mg、0.05mmol)のMeOH/TEA/H2O(5/3/1)(1mL)溶液を、室温で20時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をHPLC(H2O/CH3CN=40%)で精製して、標題化合物を白色固体(21mg、87%)として得た。
[C17H17BrN4O4S2]+[M+H]+のm/z計算値は485.0、実測値は485.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 8.70(d,J=1.8Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.35(dd,J=6.0,4.0Hz,2H),7.45(dd,J=9.1,4.2Hz,2H),7.13(dd,J=5.0,3.7Hz,1H),5.93(d,J=5.2Hz,1H),5.02(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),4.98−4.92(dd,J=11.5,5.2Hz,1H),4.50(t,J=5.9Hz,1H),4.22(d,J=1.9Hz,1H),3.78−3.67(m,2H).
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニルチオ)−3−[4−(チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(30mg、0.05mmol)のMeOH/TEA/H2O(10/3/1)(2mL)溶液を室温で20時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取HPLCで精製して、標題化合物を白色固体(10mg、41%)として得た。
[C17H16Cl2FN3O4S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は492.0、実測値は492.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 8.35(s,1H),7.75(d,J=6.3Hz,2H),7.45(ddd,J=6.1,4.3,1.1Hz,2H),7.13(dd,J=5.1,3.6Hz,1H),5.84(d,J=5.0Hz,1H),4.98(dd,J=11.4,2.6Hz,1H),4.93(dd,J=11.4,5.0Hz,1H),4.50(t,J=6.0Hz,1H),4.21(d,J=1.6Hz,1H),3.79−3.62(m,2H).
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(8mg、0.013mmol)を水(1ml)、メタノール(2ml)に溶解し、続いてTEA(0.5ml)を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、CH3CN/水(5:95〜10:90〜50:50)で溶出するC−18シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物3.4mg、50%を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 8.35(s,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.60−7.53(m,1H),7.53−7.46(m,1H),7.09(t,J=3.8Hz,1H),6.60(dd,J=4.1,2.1Hz,1H),5.85(d,J=5.1Hz,1H),5.01−4.94(m,2H),4.50(t,J=6.1Hz,1H),4.20(d,J=1.7Hz,1H),3.80−3.64(m,2H).ESI−MS m/z calcd for[C18H16Cl2FN3O4S2]+(M+H)+:492.0;found:492.0.
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−(4−(チアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1−(5−ブロモピリジン−3−イルチオ)−1,3−ジデオキシ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.08mmol)をMeOH(4mL)に溶解した。NaOMe(4.4mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をCH3CN/10mM NH4HCO3の0−28%の勾配を用いてC−18カラムで精製して、標題化合物15mg(38%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 9.12(d,J=2.0Hz,1H),8.70(d,J=1.8Hz,1H),8.58(d,J=2.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.35(t,J=2.0Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),5.93(d,J=5.3Hz,1H),5.09−5.03(m,1H),5.00−4.90(m,1H),4.51(t,J=6.1Hz,1H),4.24(d,J=2.6Hz,1H),3.79−3.66(m,2H).
[C16H17BrN5O4S2]+(M+H)+のESI−MSm/z計算値は486.0、実測値は486.0であった。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド
NaOMe(0.4mg、0.007mmol)を、5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド(50mg、0.07mmol)の粗混合物のMeOH(5mL)溶液に添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をdowex50w×8水素形態でpH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、減圧濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCで精製して、標題化合物(20.7mg、収率53%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 9.13(s,1H),8.77(d,J=1.8Hz,1H),8.51(d,J=18.8Hz,2H),8.02(s,1H),6.15(d,J=5.2Hz,1H),5.09(dd,J=11.3,2.7Hz,1H),4.99(dd,J=11.5,5.3Hz,1H),4.43(t,J=6.0Hz,1H),4.23(s,1H),3.72(d,J=5.3Hz,2H).
[C17H15BrF3N5O4S2]+(M+H)+のESI−MSm/z計算値は553.0、実測値は554.0であった。
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(3,4−ジクロロフェニルチオ)−3−[4−(チアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(70mg、0.12mmol)のMeOH/TEA/H2O(10/3/1)(3mL)溶液を室温で20時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取HPLCで精製して、生成物を白色固体(20mg、68.6%)として得た。
[C17H16Cl2N4O4S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は475.0、実測値は475.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 9.12(d,J=2.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),5.87(d,J=5.3Hz,1H),5.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.95(dd,J=11.4,5.3Hz,1H),4.51(t,J=6.1Hz,1H),4.23(d,J=2.1Hz,1H),3.79−3.68(m,1H).
2−クロロ−ベンゾニトリル−4−イル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−クロロ−ベンゾニトリル−4−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.08mmol)のMeOH/TEA/H2O(10/3/1)(3mL)溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取HPLCで精製して、標題化合物を白色固体(15mg、40%)として得た。
[C18H16ClN5O4S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は466.0、実測値は466.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 9.12(d,J=2.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=1.5Hz,1H),7.70(dt,J=8.3,4.9Hz,2H),6.13(d,J=5.2Hz,1H),5.06(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.98(dd,J=11.4,5.3Hz,1H),4.40(t,J=6.0Hz,1H),4.23(d,J=1.9Hz,1H),3.81−3.66(m,2H).
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(30mg、0.05mmol)のMeOH/TEA/H2O(10/3/1)(2mL)溶液を室温で20時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取HPLCで精製して、生成物を白色固体(10mg、40.65%)として得た。
[C17H15Cl2FN4O4S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は493.0、実測値は493.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 9.12(d,J=1.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.01(d,J=1.6Hz,1H),7.76(d,J=6.3Hz,2H),5.85(d,J=5.3Hz,1H),5.02(dd,J=11.5,2.6Hz,1H),4.94(dd,J=11.5,5.6Hz,1H),4.51(t,J=6.0Hz,1H),4.22(d,J=1.8Hz,1H),3.79−3.66(m,2H).
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−メチル−4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−メチル−4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(30mg、0.05mmol)のMeOH/TEA/H2O(5/3/1)(1mL)溶液を室温で20時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をHPLC(H2O/CH3CN=40%)で精製して、標題化合物を白色固体(10mg、40%)として得た。
[C17H18BrN5O4S2]+[M+H]+のm/z計算値は500.0、実測値は500.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 8.58(d,J=2.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.35(t,J=2.0Hz,1H),7.77(s,1H),5.93(d,J=5.3Hz,1H),5.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.96−4.91(dd,J=11.4,5.3Hz,1H),4.51(t,J=5.9Hz,1H),4.23(d,J=2.0Hz,1H),3.78−3.67(m,2H),2.78(s,3H).
2,6−ジクロロ−ベンゾニトリル−4−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,6−ジクロロ−ベンゾニトリル−4−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(4mg、0.01mmol)のMeOH/TEA/H2O(10/3/1)(2mL)溶液を室温で攪拌しながら20分間保持した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取HPLCで精製して、標題化合物を白色固体(0.8mg、16%)として得た。
[C18H15Cl2N5O4S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は500.0、実測値は500.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 8.49(s,1H),7.79(d,J=3.3Hz,1H),7.72(s,2H),7.54(d,J=3.3Hz,1H),6.08(d,J=5.3Hz,1H),4.97(dd,J=11.5,2.9Hz,2H),4.87(dd,J=11.4,5.3Hz,3H),4.25(t,J=5.7Hz,1H),4.10(d,J=2.4Hz,1H),3.63−3.59(m,2H).
3,4,5−トリクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(3,4,5−トリクロロベンゼンチオ)−3−[4−(チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−D−ガラクトピラノシド(30mg,0.05mmol)のMeOH/TEA/H2O(10/3/1)(2mL)溶液を、室温で20時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取HPLCで精製して、生成物を白色固体(2mg、21%)として得た。
[C17H15Cl2FN4O4S2]+[M+H]+ESI−MSm/z計算値は509.0、実測値は509.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ,8.60(s,1H),7.90(d,J=3.2Hz,1H),7.79(s,2H),7.65(d,J=3.2Hz,1H),5.94(d,J=5.2Hz,1H),5.04(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.94(dd,J=11.4,5.2Hz,1H),4.47(t,J=6.1Hz,1H),4.22(d,J=2.0Hz,1H),3.74−3.70(m,2H).
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(30mg、0.05mmol)のMeOH/TEA/H2O(10/3/1)(2mL)溶液を室温で20時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取HPLCで精製して、生成物を白色固体(10mg、41%)として得た。
[C17H15Cl2FN4O4S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は475.0、実測値は475.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 8.48(s,1H),7.79(d,J=3.3Hz,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=3.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),5.75(d,J=5.3Hz,1H),4.94(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.79(dd,J=11.4,5.2Hz,1H),4.39(t,J=6.1Hz,1H),4.12(d,J=1.7Hz,1H),3.68−3.54(m,2H).
3,4,5−トリクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4,5−トリクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(30mg、0.05mmol)のMeOH/TEA/H2O(10/3/1)(2mL)溶液を室温で20時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取HPLCで精製して、標題化合物を白色固体(6mg、21%)として得た。
[C17H15Cl2FN4O4S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は510.0、実測値は510.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 9.37(s,1H),8.67(s,1H),7.68(s,2H),5.83(d,J=5.2Hz,1H),4.99(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.95(dd,J=11.4,5.2Hz,1H),4.36(t,J=6.1Hz,1H),4.12(d,J=2.0Hz,1H),3.70−3.63(m,2H).
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
NaOMe(12.3mg、0.23mmol)を、5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(140mg、0.229mmol)のメタノール(6.00mL)溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して少量とした。残留物を、0〜37%のCH3CN/10mM NH4HCO3の勾配を用いるC−18カラムクロマトグラフィーで精製して、40.0mg(36.0%収率)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.70(d,J=1.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.58(d,J=2.1Hz,1H),8.35(t,J=2.0Hz,1H),7.91(d,J=3.3Hz,1H),7.66(d,J=3.3Hz,1H),5.94(d,J=5.3Hz,1H),5.09(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.95(m,1H),4.51(t,J=5.9Hz,1H),4.24(d,J=1.9Hz,1H),3.79−3.56(m,2H).ESI−MS m/z calcd for[C16H17BrN5O4S2]+[M+H]+:485.0;found:485.0.
5−クロロピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(80.0mg、0.141mmol)をMeOH/Et3N/H2O(10/3/1)(5mL)に溶解し、室温で4時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をエーテルで粉砕し、濾過して53.0mg(85%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.54(d,J=1.9Hz,1H),8.49(s,1H),8.37(d,J=2.2Hz,1H),8.10(t,J=2.1Hz,1H),7.79(d,J=3.3Hz,1H),7.54(d,J=3.3Hz,1H),5.83(d,J=5.3Hz,1H),4.97(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.83(dd,J=11.4,5.4Hz,2H),4.39(t,J=6.2Hz,1H),4.12(d,J=2.1Hz,1H),3.66−3.55(m,2H).ESI−MS m/z calcd for[C19H16ClF3N4O4S]+[M+H]+:442.0;found:442.0
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド(60.0mg,0.0941mmol)をMeOH/Et3N/H2O(10/3/1)(2mL)に溶解し、この溶液を室温で4時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCで精製して、20.0mg(42%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.69(d,J=2.0Hz,1H),8.62(d,J=1.3Hz,2H),7.91(d,J=3.3Hz,1H),7.66(d,J=3.3Hz,1H),6.24(d,J=5.3Hz,1H),5.15(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),5.01(dd,J=11.3,5.3Hz,1H),4.39(t,J=6.1Hz,1H),4.25(d,J=2.1Hz,1H),3.72−3.67(m,2H).ESI−MS m/z calcd for[C17H15BrN6O4S2]+[M+H]+:511.0;found:511.0.
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド(120mg、0.202mmol)をMeOH/Et3N/H2O(10/3/1)(3mL)に溶解し、室温で4時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCによって精製して、40.0mg(42%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.74(d,J=1.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.36(d,J=1.9Hz,1H),7.91(d,J=3.3Hz,1H),7.66(d,J=3.3Hz,1H),6.23(d,J=5.3Hz,1H),5.12(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.99(dd,J=11.4,5.3Hz,2H),4.37(t,J=6.1Hz,1H),4.22(d,J=2.1Hz,1H),3.71(d,J=6.0Hz,2H).ESI−MS m/z calcd for[C17H15ClN6O4S2]+[M+H]+:467.0;found:467.0.
3,5−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
NaOMe(13.5mg、0.249mmol)を、3,5−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.249mmol)のメタノール(10.0mL)溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して少量とした。残留物を、0〜37%のCH3CN/10mM NH4HCO3の勾配を用いるC−18カラムクロマトグラフィーで精製して、70.0mg(59.0%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.60(s,1H),7.91(d,J=3.3Hz,1H),7.66(d,J=3.3Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,2H),7.39(t,J=1.8Hz,1H),5.93(d,J=5.3Hz,1H),5.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.95(m,1H),4.49(t,J=6.2Hz,1H),4.23(d,J=1.7Hz,1H),3.73(m,J=11.4,6.1Hz,2H).ESI−MS m/z calcd for[C17H17Cl2N4O4S2]+[M+H]+:475.0;found:475.0.
3−ブロモ−4−クロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−ブロモ−4−クロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.232mmol)をMeOH/Et3N/H2O(0.5/0.3/0.1)(5mL)に溶解した。混合物を室温で一晩4時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCによって精製して、52.3mg(43.3%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.60(s,1H),7.97(d,J=2.1Hz,1H),7.91(d,J=3.3Hz,1H),7.66(d,J=3.3Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),5.86(d,J=5.3Hz,1H),5.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.95−4.91(m,1H),4.51(t,J=6.1Hz,1H),4.24(d,J=1.9Hz,1H),3.73(qd,J=11.5,6.1Hz,2H).ESI−MS m/z calcd for[C17H16BrClN4O4S2]+[M+H]+:517.9;found:519.0
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド(66.0mg、0.0970mmol)をMeOH/Et3N/H2O(0.5/0.3/0.1)(5mL)に溶解し、室温で4時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物を分取HPLCで精製して、18.6mg(34.6%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.65(d,J=1.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J=1.3Hz,1H),7.79(d,J=3.3Hz,1H),7.54(d,J=3.3Hz,1H),6.03(d,J=5.3Hz,1H),5.00(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.87(dd,J=11.4,5.3Hz,1H),4.31(t,J=6.0Hz,1H),4.12(d,J=2.0Hz,1H),3.62−3.59(m,2H).ESI−MS m/z calcd for[C17H15BrF3N5O4S2]+[M+H]+:553.0;found:554.0
3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
NaOMe(7.04mg、0.130mmol)を、3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(82.0mg、0.130mmol)のメタノール(10.00mL)溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して少量とした。残留物を、0〜44%のCH3CN/10mM NH4HCO3の勾配を用いるC−18カラムクロマトグラフィーで精製して、43.0mg(65.6%)の標題化合物を白色固体として得た。
[C17H16BrFN4O4S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は502.0、実測値は503.0であった。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.59(s,1H),7.93(dd,J=6.6,2.2Hz,1H),7.91(d,J=3.3Hz,1H),7.68−7.61(m,2H),7.22(t,J=8.7Hz,1H),5.77(d,J=5.3Hz,1H),5.04(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),4.94−4.97(m,1H),4.55(t,J=5.9Hz,1H),4.23(s,1H),3.80−3.64(m,2H).
2,5−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
NaOMe(15.3mg、0.283mmol)を、2,5−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(170mg、0.283mmol)のメタノール(6.00mL)溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して少量とした。残留物を、0〜42%のCH3CN/10mM NH4HCO3の勾配を使用するC−18カラムでのクロマトグラフィーで精製して、53.0mg(39.4%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.50(s,1H),7.79(d,J=3.3Hz,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.54(d,J=3.3Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.16(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),5.93(d,J=5.4Hz,1H),5.01(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.87(dd,J=11.4,5.4Hz,1H),4.33(t,J=6.2Hz,1H),4.14(d,J=2.0Hz,1H),3.62(dd,J=11.3,6.1Hz,1H),3.52(dd,J=11.3,6.4Hz,1H).ESI−MS m/z calcd for[C17H17Cl2N4O4S2]+[M+H]+:475.0;found:475.0.
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(4−ブロモ−2−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(120mg、0.176mmol)をMeOH/Et3N/H2O(0.5/0.3/0.1)(3mL)に溶解し、次いで混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、粗生成物を分取HPLCで精製して、50.0mg(51.1%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.62(s,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.56−7.52(m,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),5.86(d,J=5.3Hz,1H),5.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.92(dd,J=11.5,5.4Hz,6H),4.51(t,J=6.2Hz,1H),4.23(d,J=2.0Hz,1H),3.73(qd,J=11.5,6.1Hz,2H).ESI−MS m/z calcd for[C17H15BrCl2N4O4S2]−[M−H]−:551.9;found:553.0
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.161mmol)をMeOH/Et3N/H2O(0.5/0.3/0.1)(5mL)に溶解した。混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを分取HPLCで精製して、18.29mg(23.0%)の標題化合物を灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.54(s,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.53(dd,J=7.9,2.6Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),5.84(d,J=5.3Hz,1H),5.02(dd,J=11.5,2.9Hz,2H),4.90(d,J=5.4Hz,1H),4.48(t,J=6.2Hz,1H),4.20(d,J=2.0Hz,1H),3.71(qd,J=11.4,6.1Hz,2H).ESI−MS m/z calcd for[C17H15Cl2FN4O4S2]+[M+H]+:493.0;found:493.0
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(70.0mg,0.110mmol)のMeOH/Et3N/H2O(1/0.6/0.2)(1.8mL)溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これを分取HPLCで精製して、10.4mg(18.6%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.49(s,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.46−7.35(m,3H),5.75(d,J=5.3Hz,1H),4.93(dd,J=11.5,2.8Hz,1H),4.81(dd,J=10.7,4.7Hz,2H),4.39(t,J=6.2Hz,1H),4.11(d,J=2.1Hz,1H),3.64−3.57(m,2H).ESI−MS m/z calcd for[C17H15Cl3N4O4S2]+[M+H]+:509.0;found:509.0
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(110mg、0.164mmol)をMeOH/Et3N/H2O(0.5/0.3/0.1)(1.8mL)に溶解した。混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを分取HPLCで精製して、標題化合物18.6mg(20.9%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.58(s,1H),8.10(s,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.42(dt,J=21.4,5.2Hz,2H),5.75(d,J=5.3Hz,1H),4.95(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),4.85−4.81(m,1H),4.40(t,J=5.9Hz,1H),4.12(d,J=2.1Hz,1H),3.64−3.58(m,2H).ESI−MS m/z calcd for[C18H15Cl2F3N4O4S2]+[M+H]+:543.0;found:543.0.
i1)3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.41mmol)および3−エチニルチオフェン(43.9mg、0.41mmol)をCH3CN(20mL)に溶解した。次いで、ヨウ化銅(I)(23.2mg、0.12mmol)およびTEA(205.5mg、2.03mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc/PEの勾配(0〜30%)を用いてシリカゲルで精製して、100mg(41%)の標題化合物を得た。
[C24H24Cl2N3O7S2]+(M+H)+のESI−MSm/z計算値は600.0、実測値は600.0であった。
2−クロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル−4−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−クロロ−5−フルオロ−4−メルカプトベンゾニトリル
2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾニトリル(500mg、2.88mmol)のDMF(10mL)溶液に、Na2S・9H2O(1.03g、4.32mmol)を添加した。反応物を室温で20時間攪拌した。混合物にNaHSO4(水溶液)を添加してpH4〜5に調整し、続いてMTBE(20mL)を添加した。有機相を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を得、これを次の工程で直ちに使用した。
[C7H3ClFNS]−[M−H]−のm/z計算値は186.0、実測値は186.0であった。
2−クロロ−5−フルオロ−4−メルカプトベンゾニトリル(450mg、2.41mmol)のDMF(10mL)溶液に0℃でNaH(92mg、2.30mmol)を添加した。10分後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(500mg、1.44mmol)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水(30mL)およびDCM(30mL)を添加した。水相をDCM(30mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製して標記生成物(230mg、32%)を得た。
[C19H18ClFN4O7S]−[M+H]+のm/z計算値は501.0、実測値は501.0であった。
2−クロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル−4−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(230mg、0.46mmol)のDMF(5mL)溶液に、DIPEA(0.4mL)、ヨウ化銅(I)(26mg、0.14mmol)、3−エチニルチオフェン(75mg、0.69mmol)を添加した。反応物をN2下、室温で20時間攪拌した。水(20mL)およびDCM(20mL)を添加した。水相をDCM(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、所望の生成物(150mg、54%)を得た。
[C25H22ClFN4O7S2]+[M+H]+のm/z計算値は609.0、実測値は609.0であった。
O−[(5−ブロモ−3−ピリジル)]N、N−ジメチルカルバモチオアート
5−ブロモピリジン−3−オール(17.4g、0.10mol)のDMF(0.15L)溶液に、水素化ナトリウム(2.64g、0.11mol、鉱油中96%)を0℃で添加し、続いて0℃で30分間攪拌した。ジメチルチオカルバモイルクロライド(14.83g、0.12mol)を反応混合物に加え、続いて室温で一晩攪拌した。LC−MS分析は、標的化合物の形成を示した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、続いてEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE=5%〜40%、ISCO(登録商標)120g、50mL/分、順相シリカゲル、uv254)で精製して、標的化合物(9.93g、収率36.5%)を黄色油状物として得た。
[C8H9BrN2OS]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は261.0、実測値は261.0であった。
O−[(5−ブロモ−3−ピリジル)]N、N−ジメチルカルバモチオアート(9.93g、0.04mol)をフェノキシベンゼン(100mL)に溶解した。混合物を還流下で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Biotageのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE=5%〜50%、ISCO120g、50mL/分、順相シリカゲル、UV254)により直接精製して、標的化合物(4.63g、収率44%)を黄色固体として得た。
[C8H9BrN2OS]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は261.0、実測値は261.0であった。
エタノール/水(40mL、3/1)中にS−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)N、N−ジメチルカルバモチオアート(1.044g、4mmol)およびKOH(897.21mg、16mmol)を溶解した。反応混合物を還流下で2時間加熱した。LC−MS分析は、出発材料の総消費量を示した。混合物を濃縮し、続いて10%NaOH水溶液(30mL)を添加した。反応混合物をエーテル(15mL×3)で洗浄した。水層を水性KHSO4で酸性化してpH約2に調整し、続いてEtOAc(20mL×5)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
[C5H4BrNS]−[M−H]−のESI−MSm/z計算値は188.9、実測値は188.0であった。
0℃で5−ブロモピリジン−3−チオール(658.67mg、3.47mmol)のDMF(10mL)溶液にNaH(82.99mg、3.47mmol)を添加した。溶液を室温で30分間攪拌した。次いで、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(1.01g、2.89mmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間攪拌した後、室温に冷却した。水(50mL)を加え、反応混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE=5%〜40%、ISCO(登録商標)40g、30mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して、標題化合物(650mg、収率44.7%)を白色固体として得た。
[C17H19BrN4O7S]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は503.0、実測値は503.0であった。
5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.4mmol)、TEA(120.63mg、1.19mmol)および3−エチニルチオフェン(85.96mg、0.79mmol)をCH3CN(5mL)に溶解した。ヨウ化銅(I)(22.7mg、0.12mmol)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を0〜40%のEA/PEの勾配を使用してシリカゲルカラムで精製して、標題化合物150mg(62%)を得た。
[C23H24BrN4O7S2]+(M+H)+のESI−MSm/z計算値は611.0、実測値は611.0であった。
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール
2−ブロモチアゾール(500mg、3.07mmol)のCH3CN(10mL)溶液にCuI(175mg、0.92mmol)、DIPEA(2.5mL)、Pd(PPh3)2Cl2(214mg、0.31mmol)を添加した。混合物をN2下、50℃で20時間加熱した。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)で精製し、標題化合物(400mg、36%)を得た。
3,5−ジクロロ−4−フルオロアニリン(1.0g、5.59mmol)を0℃で10mlのHClに溶解し、水に溶解したNaNO2(386mg、5.59mmol)をゆっくり加え、溶液を0℃で溶液が透明になるまで攪拌した。反応混合物に、水15ml中のエチルキサントゲン酸カリウム(1.34g、8.38mmol)の攪拌溶液を50℃でゆっくり加えた。反応混合物を70℃で2時間攪拌し、続いてEtOAc(100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1gの粗生成物を得、これを次の工程で直ちに使用した。
S−3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニルO−エチルカルボジチオエート(1g、3.52mmol)を20mlのエタノールに溶解し、85℃に加熱した。KOH(0.98g、20mmol)をゆっくり加え、85℃で2時間攪拌した。HClを用いてpHを4〜5に調整し、続いて反応混合物を酢酸エチル(20mL×2)を用いて抽出した。これにより、溶媒を除去した後、標題化合物(400mg、58%)を得た。
[C6H3Cl2FS]−[M+H]−のESI−MSm/z計算値は195.0、実測値は195.0であった。
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−ベンゼンチオール(400mg、2.04mmol)のDMF(10mL)溶液に0℃でNaH(90mg、2.24mmol)を添加した。溶液を室温で30分間攪拌した。次いで、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(570mg、1.63mmol)を混合物に添加した。反応液を50℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加し、続いてEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(EA/PE=5%〜40%、ISCO40g、30mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して、標的化合物(150mg、18%収率)を白色固体として得た。
[C18H18Cl2FN3O7S]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は510.0、実測値は510.0であった。
DMF(3mL)中の3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.10mmol)に、TEA(0.10mL)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、CsF(24mg、0.15mmol)、2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(28mg、0.15mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびDCM(10mL)を添加した。水相をDCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、所望の生成物(30mg、48.5%)を得た。
[C23H21Cl2FN4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は619.0、実測値は619.0であった。
2−(5−フルオロ−2−ピリジル)エチニル−トリメチル−シラン
2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン(1000mg、5.68mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、エチニル(トリメチル)シラン(1.12g、11.36mmol)、[(C6H5)3P]2PdCl2(398.8mg、0.57mmol)およびヨウ化銅(I)(216.4mg、1.14mmol)を添加した。反応容器を窒素で3回パージした。次いで、DIPEA(1.470g、11.4mmol)を混合物に添加した。反応混合物を60℃で20時間攪拌した。反応を水(20mL)でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL×1)で洗浄した。物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をコンビフラッシュでのフラッシュクロマトグラフィー(PE、ISCO40g、40ml/分、順相シリカ、UV254)で精製して、標題化合物920mg(84%)を褐色油状物として得た。
[C10H12FNSi]+[M+H]+のm/z計算値は194.0、実測値は194.0であった。
1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(5.0g、13.39mmol)、五塩化リン(3.07g、14.7mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥塩化メチレン(50mL)、三フッ化ホウ素ジメチルエーテラート(76.3mg、0.67mmol)を添加した。30分間攪拌した後、反応混合物をDCM(120mL×2)で希釈し、次いで氷冷水(60mL×3)、飽和氷冷NaHCO3溶液(2×50mL)で洗浄し、氷冷水(30mL×2)で再度洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させて、標題化合物4510mg(96%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.48(d,J=2.5Hz,1H),5.38−5.28(m,1H),5.24(d,J=8.7Hz,1H),4.18(dd,J=11.6,6.0Hz,1H),4.10(dd,J=11.6,6.8Hz,1H),4.02−3.94(m,1H),3.61(dd,J=10.3,3.3Hz,1H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),2.08(s,3H).
3,4−ジクロロベンゼンチオール(4.61g、0.03mol)のN、N−ジメチルホルムアミド(0.05L)溶液に、NaH(0.53g、0.02mol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。DMF(10mL)中の2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(4.5g、0.01mol)を加え、反応混合物を50℃で20時間攪拌した。混合物をDCM(100mL)、0.5Mクエン酸(50mL)および水(50mL)で希釈した。有機相を単離し、水(100mL×2)で洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2/PE:EA=3:1)で精製して、標題化合物5.1g(80.5%)を白色固体として得た。
[C18H19Cl2N3O7S]+[M+NH4]+のm/z計算値は509.0、実測値は509.0であった。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(600mg、1,22mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、5−フルオロ−2−((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン(2当量)、トリエチルアミン(246.6mg、2.44mmol)、ヨウ化銅(I)(69.63mg、0.37mmol)を添加した。混合物をN2で3回パージした。反応混合物を100℃で2時間攪拌した。反応を水(20ml)でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をコンビフラッシュ(EA:PE=1:3、ISCO40g、40ml/分標準、相シリカ、uv254)を用いて精製して、標題化合物550mg(73%)を黄色固体として得た。
25H23Cl2FN4O7S]+[M+H]+のm/z計算値は618.0、実測値は618.0であった。
5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
CH3CN(3mL)中の5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.1mmol)に、TEA(0.1ml)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、2−エチニルチオフェン(22mg、0.2mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、室温で2時間攪拌した。水(10mL)およびDCM(10mL)を添加した。水相をDCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製して、所望の生成物(30mg、49%)を得た。
[C23H23BrN4O7S2]+[M+H]+のm/z計算値は611.0、実測値は611.0であった。
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(3mL)中の3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.10mmol)に、TEA(0.10mL)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、CsF(24mg、0.15mmol)、2−エチニルチオフェン(16mg、0.15mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびDCM(10mL)を添加した。相を分離させ、水相をDCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、所望の生成物(30mg、49%)を得た。
[C23H22Cl2FN3O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は618.0、実測値は618.0であった。
((5−ブロモチオフェン−2−イル)エチニル)トリメチルシラン
100mlのジイソプロピルアミン中の2,5−ジブロモチオフェン(3.66g、0.015mol)、CuI(0.07g、0.37mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.26g、0.37mmol)の溶液に、(トリメチルシリル)アセチレン(1.47g、0.015mol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物1.63g(収率42%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.78(dd,J=4.0Hz,5.2Hz,1H),0.01(s,9H).
N2雰囲気下、−78℃のTHF(0.2mL)中の2−(5−ブロモ−2−チエニル)エチニル−トリメチル−シラン(100mg、0.39mmol)の攪拌溶液に、LDA(41.3mg、0.39mmol)をシリンジで5分間かけて添加した。反応混合物を−78℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を水(0.5ml)でクエンチし、EtOAc(10mL)と水(50mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル(n−ヘキサン)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(70mg、70%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.14(d,J=1.2Hz,1H),6.91(d,J=1.2Hz,1H),0.01(s,9H).
THF(0.8mL)中のn−ブチルリチウム(109mg、1.7mmol)溶液を、THF(5mL)中の2−(4−ブロモ−2−チエニル)エチニル−トリメチル−シラン(200mg、0.77mmol)溶液に、N2雰囲気下、−78℃で、内部温度を−70℃〜−78℃に保ちながら滴加した。反応混合物を−78℃で1時間攪拌した。N−フルオロベンゼンスルホンイミド(608.2mg、1.93mmol)のTHF(5mL)溶液を滴加し、反応混合物を−78℃で2時間攪拌した。反応物を水(10ml)でクエンチした後、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、相を分離させた。水層を酢酸エチル(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を油状物として得た。粗製物をそのまま次の工程で使用した。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(0.23g)および2−(4,5−ジフルオロ−2−チエニル)エチニル−トリメチルシラン(0.1g)をCH3CN(6mL)に溶解した。その後、ヨード銅(0.03g)およびDIPEA(0.22g)を添加した。混合物を室温で5分間攪拌し、続いてCsF(0.09g)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮し、分取TLC(PE:EA=5:2)で精製して8mg(2.5%)の標題化合物を得、これを次の工程で直ちに使用した。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
トリメチル(2−チアゾール−4−イルエチニル)シラン
TEA(4mL)中の4−ブロモチアゾール(1g、6.1mmol)、CuI(58.1mg、0.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(128.4mg、0.18mmol)およびエチニル(トリメチル)シラン(898.2mg、9.15mmol)を脱気し、N2下に置き、75℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMと水との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、0−25%EtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより、標題生成物800mg(72.4%)を褐色油状物として得た。
[C8H12NSSi]+(M+H)+のESI−MSm/z計算値は182.0、実測値は182.1であった。
5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.2mmol)、TEA(60.31mg、0.6mmol)およびトリメチル(2−チアゾール−4−イルエチニル)シラン(72.05mg、0.4mmol)をCH3CN(5mL)に溶解した。CuI(18.92mg、0.1mmol)およびCsF(45.27mg、0.3mmol)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を0−40%のEA/PEの勾配を用いてシリカゲルカラムで精製して、標題化合物50mg(41.1%)を得た。
[C22H23BrN5O7S2]+(M+H)+のESI−MSm/z計算値は612.0、実測値は612.0であった。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,5−ジクロロ−2−ヨードピリジン
MeCN(50mL)中の2−ブロモ−3,5−ジクロロピリジン(5.672g、25mmol)、ヨウ化ナトリウム(11241.7mg、75mmol)およびクロロトリメチルシラン(2716mg、25mmol)の混合物を45分間加熱還流した。次いで、反応混合物を2.0M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、蒸発させて粗生成物を得、これをBiotage(EtOAc/PE=1%〜10%、ISCO40g、25mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して標的化合物(3800mg、収率55.5%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.35(t,J=4.5Hz,1H),8.01(d,J=2.3Hz,1H).
[C5H2Cl2IN]のGC−MSm/z計算値は272.9、実測値は273.0であった。
KF(87.18mg、1.5mmol)およびCuI(285.80mg、1.5mmol)を完全に混合した後、均質な緑色が得られるまで穏やかに振とうしながらブンゼンバーナーの炎を用いて真空(1mmHg)下で加熱した。NMP(25mL)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(213.88mg、1.5mmol)を添加した。混合物を50℃で45分間攪拌した。3,5−ジクロロ−2−ヨードピリジン(2250mg、7.45mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩攪拌した。反応をGC−MSで追跡したところ、生成物が示された。水(50mL)を混合物に加え、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、蒸発させて粗生成物を得、これをBiotage(EtOAc/PE=1%〜50%、ISCO12g、10mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して標的化合物(198mg、収率92%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.66(d,J=2.0Hz,1H),8.34−8.24(m,1H).
[C6H2Cl2F3N]のGC−MSm/z計算値は215.0、実測値は215.0であった。
3,5−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1080mg、5.0mmol)およびNaSH(336.4mg、6.0mmol)をDMF(15mL)に溶解した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、続いて10%NaOH水溶液を添加してpHを約9に調整した。反応混合物をEt2O(10mL×3)で抽出し、水層を2M NaHSO4で酸性化してpHを約3にした。混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、蒸発させて粗生成物を得、これをBiotage(EtOAc/PE=1%〜50%、ISCO20g、15mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して、5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール(650mg、収率61%)の褐色油状物を得、これをさらに精製することなく次に使用した。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.48(d,J=1.4Hz,1H),8.02(d,J=17.1Hz,2H).
[C6H3ClF3NS]+(M−H)−のESI−MSm/z計算値は213.0、実測値は211.9であった。
5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール(578mg、2.24mmol)の0℃のDMF(10mL)溶液に、NaH(90mg、鉱油中60%、2.25mmol)を添加した。溶液を室温で30分間攪拌した。次いで、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(525mg、1.50mmol)を混合物に添加した。反応物を50℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(50mL)を添加した。次いでそれをEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをBiotage(EA/PE=5%〜40%、ISCO12g、10mL/分、順相シリカゲル、uv254)で精製して、標題化合物(120mg、14.0%収率)を灰色固体として得た。
[C18H18BrF3N4O7S]+(M+H)+のESI−MSm/z計算値は570.0、実測値は571.0であった。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.09mmol)のDMF(15mL)溶液に、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(32mg、0.14mmol)、ヨード銅(6mg、0.03mmol)、CsF(21mg、0.14mmol)およびトリエチルアミン(27mg、0.27mmol)を添加した。反応容器を窒素で3回パージした。次いで、混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗生成物(50mg)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
[C23H21BrF3N5O7S2]+(M+H)+のESI−MSm/z計算値は679.0、実測値は680.0であった。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
4−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール
4−ブロモチアゾール(1g、6.13mmol)のCH3CN(50mL)溶液にCuI(348mg、1.83mmol)、DIPEA(5mL)、Pd(PPh3)2Cl2(428mg、0.61mmol)を添加した。混合物をN2下、50℃で20時間加熱した。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)で精製して標題化合物(400mg、36%)を得た。
0℃で3,4−ジクロロベンゼンチオール(200mg、1.12mmol)のDMF(10mL)溶液にNaH(54mg、1.34mmol)を添加した。溶液を室温で30分間攪拌した。次いで、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(313mg、0.90mmol)を混合物に添加した。反応物を50℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加した。反応混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをBiotage(EA/PE=5%〜40%、ISCO40g、30mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して、標的化合物(100mg、22.6%収率)を白色固体として得た。
[C18H19Cl2N3O7S]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は492.0、実測値は492.0であった。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.20mmol)のDMF(3mL)溶液に、TEA(0.20mL)、ヨウ化銅(I)(11mg、0.06mmol)、CsF(46mg、0.30mmol)、4−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(55mg、0.30mmol)を添加した。反応物をN2下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびDCM(10mL)を添加した。水相をDCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、所望の生成物(70mg、58.3%)を得た。
[C23H22Cl2N4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は601.0、実測値は601.0であった。
2−クロロ−ベンゾニトリル−4−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−クロロ−4−メルカプトベンゾニトリル
2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(4g、25.81mmol)のDMF(10mL)溶液に、Na2S9H2O(10.8g、38.70mmol)を添加した。反応物を室温で攪拌しながら20時間保持した。混合物にNaHSO4水溶液を加えてpH4〜5に調整し、MTBE(20ml)を添加した。有機相を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、粗生成物(3.7g、粗製物)を得た。
[C7H3ClNS]−[M−H]−のm/z計算値は168.0、実測値は168.0であった。
2−クロロ−4−メルカプトベンゾニトリル(3.7g、21.9mmol)のDMF(50mL)溶液に0℃でNaH(882.7mg、22.1mmol)を添加した。10分後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(3.5g、10.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。水(50mL)およびDCM(50mL)を添加した。水相をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製して、所望の生成物(2g、41%)を得た。
[C19H18ClN4O7S]−[M+H]+のm/z計算値は483.0、実測値は483.0であった。
2−クロロ−ベンゾニトリル−4−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.10mmol)のDMF(3mL)溶液に、TEA(0.10mL)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、CsF(24mg、0.15mmol)、4−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(28mg、0.15mmol)を添加した。反応物を室温で攪拌しながらN2下で20時間保持した。水(10mL)およびDCM(10mL)を添加した。水相をDCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、所望の生成物(50mg、64%)を得た。
[C24H22ClN5O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は592.0、実測値は592.0であった。
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(3mL)中の3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.10mmol)に、TEA(0.10mL)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、CsF(24mg、0.15mmol)、2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(28mg、0.15mmol)を添加した。反応物をN2下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびDCM(10mL)を添加した。水相をDCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、所望の生成物(30mg、48.5%)を得た。
[C23H21Cl2FN4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は619.0、実測値は619.0であった。
5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(250mg、0.50mmol)のDMF(5mL)溶液に、DIPEA(0.4mL)、ヨウ化銅(I)(29mg、0.15mmol)、3−ブチン−2−オール(52mg、0.75mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびDCM(10mL)を加え、相を分離させた。水相をDCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製し、所望の生成物(170mg、59.4%)を得た。
[C21H25BrN4O8S]+[M+H]+のm/z計算値は573.0、実測値は573.0であった。
5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(170mg、0.30mmol)のDCM(4mL)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(252mg、0.60mmol)を添加した。反応物をN2下、室温で20時間攪拌した。溶媒を除去すると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製して標題化合物(165mg、97%)を得た。
[C21H23BrN4O8S]+[M+H]+のm/z計算値は571.0、実測値は571.0であった。
5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(アセチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(165mg、0.29mmol)のDCM(5mL)溶液に氷浴中のTEA(0.2mL)を添加した。10分後、TBSOTf(0.2mL)を混合物に添加した。N2下で2時間攪拌しながら反応物を0℃に保った。水(10mL)およびDCM(10mL)を加え、相を分離させた。有機相を飽和NaHCO3(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をTHF(5ml)に溶解し、水(0.05ml)を氷浴中に添加した。10分後、NBS(52mg、0.29mmol)を添加した。反応物を、0℃で、N2下で10分間攪拌しながら保持した。水(10mL)およびTBME(10mL)を添加した。有機相を飽和NaHCO3(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製し、標題化合物(150mg、80%)を得た。
[C21H22Br2N4O8S]+[M+H]+のm/z計算値は649.0、実測値は649.0であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(d,J=2.0Hz,1H),8.60(d,J=1.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.00(t,J=2.0Hz,1H),6.14(d,J=5.5Hz,1H),6.00(dd,J=11.7,5.5Hz,1H),5.60(d,J=2.1Hz,1H),5.27(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),4.88−4.82(m,1H),4.67(s,2H),4.11(ddd,J=19.3,11.7,6.3Hz,2H),2.08(s,3H),2.04(s,3H),2.00(s,3H).
5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ブロモアセチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.08mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に、チオアセトアミド(18mg、0.23mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銀(40mg、0.15mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、50℃で20時間攪拌した。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製し、標題化合物(30mg、60%)を得た。
[C23H24BrN5O7S2]+[M+H]+のm/z計算値は626.0、実測値は626.0であった。
2,6−ジクロロ−ベンゾニトリル−4−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
N−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)アセトアミド
4−ブロモ−3,5−ジクロロアニリン(1.00g、4.18mmol)のAc2O(5mL)溶液にピリジン(0.1mL)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。混合物を50mLの氷水に注ぎ、EA(20mL×3)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して生成物(1g、85%)を得た。
[C8H6BrCl2NO]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は2820、実測値は282.0であった。
N−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)アセトアミド(700mg、2.49mmol)のDMF(10mL)溶液にCuCN(439mg、3.73mmol)を添加した。反応物を140℃でN2下で20時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。混合物に水(50mL)およびEA(30mL)を添加した。混合物を濾過し、EA(20mL×2)で洗浄した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EA/PE=5%〜40%、ISCO40g、30mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して、標的化合物(500mg、88%)を得た。
[C9H6Cl2N2O]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は229.0、実測値は229.0であった。
N−(3,5−ジクロロ−4−シアノフェニル)アセトアミド(500mg、2.19mmol)のEtOH(10mL)溶液に濃縮HCl(0.2mL)を添加した。反応物をN2下で80℃で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物をEA(10mL)に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、生成物(300mg、74%)を得た。
[C7H4Cl2N2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は187.0、実測値は187.0であった。
4−アミノ−2,6−ジクロロベンゾニトリル(300mg、1.61mmol)を10mlのHClに溶解し、0℃に冷却した。NaNO2(111mg、1.61mmol)の水溶液をゆっくり加え、反応混合物を透明になるまで0℃で攪拌した。反応混合物を50℃に加熱し、続いて15mlの水に溶解したエチルキサントゲン酸カリウム(388mg、2.42mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を70℃で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して150mgの粗生成物を得、これを次の工程で直ちに使用した。
S−3,5−ジクロロ−4−シアノフェニルO−エチルカルボジチオエート(150mg、0.52mmol)を5mLのエタノールに溶解した。反応混合物を85℃で攪拌し、続いてKOH(98mg、2mmol)をゆっくりと添加した。反応物を85℃で2時間攪拌した。HClの添加によりpHをpH4〜5に調整した。反応混合物をEA(5mL×2)で抽出し、相を分離させ、合わせた有機物から溶媒を除去して、生成物(70mg、60%)を得た。
[C7H3Cl2NS]−[M+H]−のESI−MSm/z計算値は202.0、実測値は202.0であった。
2,6−ジクロロ−4−メルカプトベンゾニトリル(70mg、0.35mmol)のDMF(5mL)溶液に0℃でNaH(17mg、0.42mmol)を添加した。溶液を室温で30分間攪拌した。次いで、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(98mg、0.28mmol)を混合物に添加した。反応物を50℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)を添加し、続いてEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをBiotage(EA/PE=5%〜40%、ISCO40g、30mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して、標的化合物(10mg、収率18.1%)を白色固体として得た。
[C19H18Cl2N4O7S]+[M+18]+のESI−MSm/z計算値は534.0、実測値は534.0であった。
DMF(3mL)中の2,6−ジクロロ−ベンゾニトリル−4−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(10mg、0.02mmol)に、TEA(0.05mL)、ヨウ化銅(I)(2mg、0.006mmol)、CsF(5mg、0.03mmol)、2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(6mg、0.03mmol)を添加した。反応物を室温で攪拌しながらN2下で20時間保持した。水(5mL)およびDCM(5mL)を添加した。水相をDCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、所望の生成物(4mg、32%)を得た。
[C24H21Cl2N5O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は626.0、実測値は626.0であった。
3,4,5−トリクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(3mL)中の3,4,5−トリクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.10mmol)に、TEA(0.10mL)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、CsF(24mg、0.15mmol)、2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(28mg、0.15mmol)を添加した。反応物をN2下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびDCM(10mL)を添加した。水相をDCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、所望の生成物(30mg、49%)を得た。
[C23H21Cl2FN4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は636.0、実測値は636.0であった。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(3mL)中の3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.10mmol)に、TEA(0.10mL)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、CsF(24mg、0.15mmol)、2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(28mg、0.15mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびDCM(10mL)を添加した。水相をDCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、所望の生成物(30mg、49%)を得た。
[C23H21Cl2FN4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は635.0、実測値は635.0であった。
O−エチルS−3,4,5−トリクロロフェニルカルボジチオエート
3,4,5−トリクロロアニリン(2.0g、10mmol)を10mlのHClに溶解し、0℃に冷却した。NaNO2(111mg、1.61mmol)の水溶液をゆっくり加え、反応混合物を透明になるまで0℃で攪拌した。反応混合物を50℃に加熱し、続いて15mlの水に溶解したエチルキサントゲン酸カリウム(2.7g、15mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を70℃で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2gの粗生成物を得、これを次の工程で直ちに使用した。
O−エチルS−3,4,5−トリクロロフェニルカルボジチオエート(2g、7mmol)をエタノール20mLに溶解し、85℃で攪拌し、KOH(0.98g、20mmol)をゆっくりと加え、次いで85℃で2時間攪拌し、HClpHを4〜5にし、EA(20mL×2)で抽出して、標題化合物(850mg、58%)を得た。
[C6H3Cl2FS]−[M+H]−のESI−MSm/z計算値は211.0、実測値は211.0であった。
NaH(90mg、2.24mmol)を、3,4,5−トリクロロベンゼンチオール(400mg、2.04mmol)のDMF(10mL)溶液に0℃で添加した。この溶液を室温で30分間攪拌し、続いて2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(570mg、1.63mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加した。反応混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(EA/PE=5%〜40%、ISCO40g、30mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して、標的化合物(150mg、収率18%)を白色固体として得た。
[C18H18Cl2FN3O7S]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は526.0、実測値は526.0であった。
DMF(3mL)中の3−アジド−1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(3,4,5−トリクロロベンゼンチオ)−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.10mmol)に、TEA(0.10mL)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、CsF(24mg、0.15mmol)、2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(28mg、0.15mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびDCM(10mL)を添加した。水相をDCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、所望の生成物(30mg、49%)を得た。
[C23H21Cl2FN4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は636.0、実測値は636.0であった。
トリメチル(2−チアゾール−2−イルエチニル)シラン
2−ブロモチアゾール(5g、30.5mmol)、エチニル(トリメチル)シラン(8.982g、91.5mmol)、ヨード銅(1740mg、9.15mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1113mg、1.52mmol)およびDIPEA(11.82g、91.5mmol)をTHF(200mL)に溶解した。混合物をN2下で60℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/PE(13%)の勾配で溶離して、標題化合物800mg(14.5%収率)を褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=3.3Hz,1H),7.34(d,J=3.3Hz,1H),0.28(s,9H).ESI−MS m/z calcd for[C8H12NSSi]+[M+H]+:182.0;found:182.0.
5−ブロモピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(144mg、0.286mmol)、トリメチル(2−チアゾール−2−イルエチニル)シラン(104mg,0.572mmol)、ヨウ化銅(I)(16.3mg、0.0858mmol)、TEA(0.12mL)0.858mmol)およびCsF(43.5mg、0.286mmol)をアセトニトリル(8.00mL)に溶解した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/PE(27%)の勾配で溶離して、標題化合物140mg(79.9%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(dd,J=5.8,1.9Hz,2H),8.13(s,1H),8.02(t,J=1.9Hz,1H),7.86(d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),6.17(d,J=5.6Hz,1H),6.01(dd,J=11.7,5.6Hz,1H),5.64(d,J=2.3Hz,1H),5.28(dd,J=11.8,3.0Hz,1H),4.93−4.81(m,1H),4.26−3.99(m,2H),3.83−3.66(m,1H),2.10(s,3H),2.05(s,3H),1.99(s,3H).ESI−MS m/z calcd for[C22H23BrN5O7S2]+[M+H]+:612.0;found:612.0.
O−[(5−クロロ−3−ピリジル)]N、N−ジメチルカルバモチオアート
0℃で、5−クロロピリジン−3−オール(3.0g、23.2mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液にNaH(1.5g、鉱物中40%、25.5mmol)を加え、次いで混合物を0℃で30分間攪拌した。ジメチルチオカルバモイルクロライド(3.15g、25.5mmol)を混合物に添加し、次いでそれを室温で20時間攪拌した。反応をTLCで追跡した。反応物を水(150mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2(80mL×3)で抽出し、水相を捨てた。合わせた有機層をブライン(80mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをBiotage(EA:PE=1:5〜1:2、ISCO(登録商標)40g、40mL/分、順相シリカ、uv254)で精製した。標題化合物4g(79.7%)が褐色油状物として得られた。
[C8H9ClN2OS]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は217.0、実測値は217.0であった。
O−[(5−クロロ−3−ピリジル)]N、N−ジメチルカルバモチオアート(4g、18.5mmol)をフェノキシベンゼン(20mL)に溶解したものを2mLの還流フェノキシベンゼンに添加した。2時間後、TLC分析により出発物質の総消費量が示された。反応混合物を冷却し、200gのSiO2に通してフェノキシベンゼンを除去し、引き続いてPE:EA=1:2で溶離して、標的化合物である3.9g(98%)のS−[(5−クロロ−3−ピリジル))]N、N−ジメチルカルバモチオアートを黄色固体として得た。
[C8H9ClN2OS]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は217.0、実測値は217.0であった。
S−[(5−クロロ−3−ピリジル)]N、N−ジメチルカルバモチオアート(800mg、3.69mmol)のメタノール(5mL)溶液に2N NaOH(5mL)を添加した。反応物を70℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、NaHSO4水溶液を加えてpH6〜7に調整した。次いで、CH2Cl2/MeOH(10/1)(10mL)を添加した。水相をCH2Cl2/MeOH(10/1)(30mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、350mg(65%)の5−クロロピリジン−3−チオールを黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
[C5H4ClNS]−[M−H]−のESI−MS m/z計算値は144.0、実測値は144.0であった。
5−クロロピリジン−3−チオール(350mg、2.40mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(783mg、2.40mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(420mg、1.20mmol)を溶液に添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌した。水(40mL)およびCH2Cl2(40mL)を添加した。水相をCH2Cl2(40mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、400mg(73%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.53(d,J=3.1Hz,1H),5.24(dd,J=11.1,5.5Hz,1H),4.70(dd,J=7.5,4.7Hz,1H),4.23(dd,J=11.1,3.3Hz,1H),4.07(ddd,J=19.5,11.6,6.2Hz,3H),3.62(q,J=7.0Hz,1H),2.17(s,3H),2.16(s,3H),1.96(s,3H).ESI−MS m/z calcd for[C17H19ClN4O7S]+[M+H]+:459.0;found:459.0.
5−クロロピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.218mmol)、TEA(0.152mL)1.09mmol)、ヨウ化銅(I)(12.5mg、0.0654mmol)、CsF(49.7mg、0.327mmol)およびトリメチル(2−チアゾール−2−イルエチニル)シラン(59.3mg、0.327mmol))をCH3CN(10mL)中に溶解した。反応物をN2下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびCH2Cl2(10mL)を添加した。水相をCH2Cl2(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製した。標題化合物80.0mg(65%)を白色固体として得た。
[C25H22ClF3N4O7S]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は615.0、実測値は615.0であった。
および
i23)5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
アセチル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(1.00g、2.86mmol)のDMF(20mL)溶液に、チオ酢酸カリウム(653mg、5.72mmol)を室温で20時間加えた。水(50mL)およびCH2Cl2(50mL)を添加した。水相をCH2Cl2(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製した。400mg(36%)の標題化合物がシロップとして得られた。
[C14H19N3O8S]+[M+18]−のESI−MSm/z計算値は407.0、実測値は407.0であった。
および
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
アセチル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(400mg、1.03mmol)、5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボニトリル(447mg、0.205mmol)およびN−エチルエタンアミン(0.213mL、2.05mmol)をDMF(16mL)に溶解した。反応物を室温で20時間攪拌した。水(50mL)およびCH2Cl2(50mL)を添加した。水相をCH2Cl2(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製して、生成物の標題混合物(200mg、38%)を得た。
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
[C18H18ClN5O7S]−[M+H]+のESI−MSm/z計算値は484.0、実測値は484.0であった。
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
[C18H18BrN5O7S]−[M+H]+のESI−MSm/z計算値は528.0、実測値は528.0であった。
および
i23)5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg)、TEA(0.0528mL)0.379mmol)、ヨウ化銅(I)(72.1mg、0.379mmol)、CsF(57.5mg、0.379mmol)およびトリメチル(2−チアゾール−2−イルエチニル)シラン(103mg、0.568mmol)の混合物をCH3CN(5mL)に溶解した。混合物をN2下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびCH2Cl2(10mL)を添加した。水相をCH2Cl2(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)により精製して、
i22)5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
収量60.0mg(24.9%)、
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(d,J=2.0Hz,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.80(d,J=3.2Hz,1H),7.33(d,J=3.2Hz,1H),6.23(d,J=5.5Hz,1H),6.02(dd,J=11.7,5.6Hz,1H),5.60(d,J=2.2Hz,1H),5.19(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),4.79−4.75(m,1H),4.15−3.98(m,3H),2.03(s,3H),1.96(d,J=1.2Hz,6H).ESI−MS m/z calcd for[C23H21BrN6O7S2]+[M+H]+:637.0;found:637.0.
および
i23)5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
120mg(53.5%)
を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(d,J=1.9Hz,1H),8.14(s,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),6.36(d,J=5.5Hz,1H),6.07(dd,J=11.7,5.6Hz,1H),5.65(d,J=2.3Hz,1H),5.26(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),4.76(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),4.11(ddd,J=22.1,13.0,6.2Hz,2H),2.11(s,3H),1.99(d,J=7.3Hz,6H).ESI−MS m/z calcd for[C23H21ClN6O7S2]+[M+H]+:593.0;found:593.0.
3,5−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(300mg、0.858mmol)、3,5−ジクロロベンゼンチオール(307mg、1.72mmol)およびCs2CO3(559mg、1.72mmol)をN、N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)に溶解した。混合物を室温で一晩攪拌した。EtOAc(100mL)を添加した。混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをEtOAc/PE(40%)の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、280mg(66%)の標題化合物を白色固体として得た。
[C18H23Cl2N4O7S]+[M+NH4]+のESI−MSm/z計算値は509.0、実測値は509.0であった。
3,5−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(250mg、0.508mmol)およびトリメチル(2−チアゾール−2−イルエチニル)シラン(184mg、1.02mmol)を、アセトニトリル(12.00mL)に溶解した。ヨウ化銅(I)(29.0mg、0.152mmol)、TEA(0.212mL、1.52mmol)およびCsF(77.1mg、0.508mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。EtOAc(100mL)を添加した。この溶液を水(100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをEtOAc/PE(40%)の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、150mg(49%)の標題化合物を白色固体として得た。
[C23H23Cl2N4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は601.0、実測値は601.0であった。
O−[(3−ブロモ−4−クロロフェニル)]N、N−ジメチルカルバモチオアート
3−ブロモ−4−クロロフェノール(2g、9.64mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、NaH(244mg、10.6mmol)を0℃で添加し、次いでその混合物を攪拌しながら30分間同じ温度に保ち、ジメチルチオカルバモイルクロライド(1.311g、10.6mmol)を混合物に添加し、次いでそれを室温で20時間攪拌した。反応物を水(50mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、水相を捨てた。合わせた有機層をブライン(40mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをBiotage(EA:PE=0〜20%、ISCO(登録商標)40g、40mL/分、順相シリカ、uv254)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。褐色の標題化合物2.5g(88.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.36(d,J=2.7Hz,1H),7.00(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.33(s,3H).
O−[(3−ブロモ−4−クロロフェニル)]N、N−ジメチルカルバモチオアート(2.5g、8.49mmol)をフェノキシベンゼン(20mL)に溶解し、2時間還流した。TLC分析は出発物質の総消費量を示した。反応混合物を冷却し、0〜35%のEA/PEの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。2.4g(96.0%)の標題化合物が黄色固体として得られた。
[C9H9BrClNOS]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は292.9、実測値は294.0であった。
S−[(3−ブロモ−4−クロロフェニル)]N、N−ジメチルカルバモチオアート(1.00g、3.39mmol)のEtOH/H2O(25.0mL,3/1)溶液に、NaOH(679mg、17.0mmol)を添加した。反応物を16時間還流した。この混合物を約10mLに濃縮し、2mol/L塩酸を添加した30mLのEtOAcに溶解し、pHを約6に調整した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出し、水相を捨てた。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、500mg(65.9%)の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
[C6H4BrClS]−[M+H]+のESI−MSm/z計算値は221.9、実測値は223.0であった。
0℃のDMF(10mL)中の3−ブロモ−4−クロロベンゼンチオール(192mg、0.858mmol)の溶液に、Cs2CO3(279mg、0.858mmol)を添加した。溶液を室温で30分間攪拌した。次いで、
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(200mg、0.572mmol)を混合物に添加した。反応物を50℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(50mL)を添加した。次いでそれをEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをBiotage(登録商標)(EA/PE=5%〜40%、ISCO(登録商標)40g、30mL/分、順相シリカゲル、uv254)で精製した。標題化合物200mg(65.2%)を灰色固体として得た。
[C18H19BrClN3O7S]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は535.0、実測値は536.0であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.90(d,J=5.5Hz,1H),5.42(s,1H),5.40(d,J=2.7Hz,1H),5.20(dd,J=10.9,5.5Hz,1H),4.59−4.41(m,1H),4.05(dd,J=11.6,5.0Hz,1H),3.94(dd,J=11.6,7.7Hz,1H),3.87(dd,J=11.0,3.3Hz,1H),3.42(d,J=4.8Hz,1H),2.12(s,3H),2.10(s,3H),1.93(s,3H).
3−ブロモ−4−クロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.373mmol)、TEA(0.260mL)、ヨウ化銅(I)(21.3mg、0.112mmol)、CsF(84.9mg、0.559mmol)およびトリメチル(2−チアゾール−2−イルエチニル)シラン(101mg、0.559mmol)をCH3CN(10mL)に溶解した。反応物をN2下、室温で一晩攪拌した。混合物をCH2Cl2(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して標題化合物150mg(62.3%)を得た。
[C23H22BrClN4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は644.0、実測値は645.0であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.86(d,J=3.2Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.46−7.33(m,3H),6.16(d,J=5.5Hz,1H),5.99(dd,J=11.7,5.6Hz,1H),5.62(d,J=2.5Hz,1H),5.34−5.17(m,1H),4.88−4.74(m,1H),4.26−3.96(m,4H),2.09(s,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H).
3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨード−ピリジン
MeCN(50mL)中の2,3−ジブロモ−5−フルオロ−ピリジン(5.00g、19.6mmol)、NaI(8821mg、58.9mmol)およびクロロ(トリメチル)シラン(2131mg、19.6mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を2.0M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮して、粗生成物を得、これをBiotage(登録商標)(EA/PE=1%〜10%、ISCO(登録商標)40g、25mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して、標題化合物3.8g(64.2%)を灰色固体として得た。
[C5H2BrFIN][M]のESI−MSm/z計算値は301、実測値は301であった。
KF(212mg、3.64mmol)およびヨード銅(631mg、3.31mmol)を完全に混合した後、均質な緑色が得られるまで穏やかに振とうしながらブンゼンバーナーの炎を用いて真空(1mmHg)下で加熱した。NMP(10mL)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(471mg、3.31mmol)を混合物に添加した。混合物を50℃で45分間攪拌した。3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨード−ピリジン(1000mg、3.31mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩攪拌した。反応物をGC−MSによりモニターしたところ、生成物が形成されたことを示した。水(20mL)を混合物に加え、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーBiotage(EA/PE=1%〜50%、ISCO(登録商標)40g、25mL/分、順相シリカゲル、uv254)で精製した。標題化合物575mg(71.1%)が白色固体として得られた。[C6H2BrF4N][M]のESI−MSm/z計算値は242.9、実測値は243.0であった。
3−ブロモ−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(575mg、2.36mmol)および硫化二ナトリウム(623mg、2.59mmol)をDMF(10mL)に溶解した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。10%NaOH水溶液を混合物中に加えてpHを約9にした。混合物をEt2O(30mL×3)で抽出し、水層を2MNaHSO4で約pH3に酸性化した。混合物をEA(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮して、粗生成物を得、これをBiotage(登録商標)(EA/PE=1%〜50%、ISCO(登録商標)20g、15mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して、300mg(49.3%)の標題化合物を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
0℃のDMF(10mL)中の5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール(295mg、1.14mmol)の溶液に、Cs2CO3(186mg、0.572mmol)を添加した。溶液を室温で30分間攪拌した。次いで、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(200mg、0.572mmol)を混合物に添加した。反応物を50℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(30mL)を加え、続いてEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをBiotage(登録商標)(EA/PE=5%〜40%、ISCO(登録商標)40g、30mL/分、順相シリカゲル、UV254)で精製して、標題化合物91.0mg(27.9%)を白色固体として得た。
:[C18H18BrF3N4O7S]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は570.0、実測値は571.1であった。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(91.0mg、0.159mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、TEA(0.111mL、0.796mmol)、ヨウ化銅(I)(9.10mg、0.0478mmol)、CsF(36.3mg、0.239mmol)、トリメチル(2−チアゾール−2−イルエチニル)シラン(43.3mg、0.239mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびCH2Cl2(10mL)を添加した。水相をCH2Cl2(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、標題化合物66.0mg(60.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=1.8Hz,1H),8.13(d,J=1.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.79(d,J=3.2Hz,1H),7.33(d,J=3.2Hz,1H),6.26(d,J=5.5Hz,1H),6.00(dd,J=11.7,5.5Hz,1H),5.58(d,J=2.5Hz,1H),5.22(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),4.72(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),4.10−3.99(m,3H),3.42(s,1H),1.98(s,2H),1.92(d,J=1.0Hz,6H).
[C23H21BrF3N5O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は679.0、実測値は680.0であった。
O−[(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)]N、N−ジメチルカルバモチオアート
3−ブロモ−4−フルオロ−フェノール(2.00g、10.5mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、0℃でNaH(0.481g、鉱物中60%、12.5mmol)を加え、次いでこの混合物を0℃で30分間攪拌し、ジメチルチオカルバモイルクロリド(1.55g、12.6mmol)を混合物に添加し、次いでこれを室温で20時間攪拌した。TLC分析は生成物の形成を示した。反応混合物を水(150mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(EA:PE=0〜40%、ISCO(登録商標)40g、40mL/分、順相シリカ、uv254)で精製した。2.2g(75.5%)の標題化合物が灰色固体として得られた。
[C9H9BrFNOS]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は277.0、実測値は278.0であった。
O−[(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)]N、N−ジメチルカルバモチオアート(2.4g、8.63mmol)をフェノキシベンゼン(20mL)に溶解し、260℃で2時間攪拌した。TLC分析は出発物質の総消費量を示した。反応混合物を冷却し、0〜40%のEA/PEの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより標題化合物2.0g(83.3%)を黄色固体として得た。[C8H9ClN2OS]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は277.0、実測値278.0であった。
S−[(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)]N、N−ジメチルカルバモチオアート(834mg、3.00mmol)のEtOH(15.0mL)溶液に水(5mL)およびKOH(337mg、6.00mmol)を添加した。反応物を70℃で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
[C6H4BrFS]−[M−H]−のESI−MSm/z計算値は205.9、実測値は205.0であった。
3−ブロモ−4−フルオロベンゼンチオール(518mg、2.50mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(326mg、1.00mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(350mg、1.00mmol)を溶液に添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌した。水(40mL)およびEtOAc(100mL)を加え、相を分離させた。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、70%)で精製して、140mg(26.9%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(dd,J=6.4,2.2Hz,1H),7.31(ddd,J=8.5,4.5,2.2Hz,1H),7.01(t,J=8.4Hz,1H),5.83(d,J=5.5Hz,1H),5.41(d,J=2.7Hz,1H),5.19(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),4.67−4.46(m,1H),4.05(dd,J=11.6,5.0Hz,1H),3.95(dd,J=11.6,7.6Hz,1H),3.87(dd,J=10.9,3.3Hz,1H),2.13(s,3H),2.09(s,3H),1.96(s,3H).ESI−MS m/z calcd for[C18H19BrFN3O7S]+[M+NH4]+:519.0;found:537.0.
3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(140mg、0.269mmol)、TEA(0.113mL)0.807mmol)、ヨウ化銅(I)(15.4mg、0.0807mmol)、CsF(40.9mg、0.269mmol)およびトリメチル(2−チアゾール−2−イルエチニル)シラン(97.6mg、0.538mmol)をCH3CN(10mL)に溶解した。反応物をN2下、室温で一晩攪拌した。混合物をCH2Cl2(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して80.0mg(64.6%)の標題化合物を得た。:[C23H22BrFN4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は628.0、実測値は629.0であった。
2,5−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β‐D−ガラクトピラノシド(350mg、1.00mmol)および2,5−ジクロロベンゼンチオール(358mg、2.00mmol)をN、N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)に溶解した。Cs2CO3(652mg、2.00mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。EtOAc(100mL)を添加した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをEtOAc/PE(40%)の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、200mg(40.6%)の標題化合物を白色固体として得た。
[C18H23Cl2N4O7S]+[M+NH4]+のESI−MSm/z計算値は509.0、実測値は509.0であった。
2,5−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.406mmol)およびトリメチル(2−チアゾール−2−イルエチニル)シラン(147mg、0.812mmol)をアセトニトリル(6.00mL)に溶解した。ヨウ化銅(I)(23.2mg、0.122mmol)、TEA(0.170mL、1.22mmol)およびCsF(61.7mg、0.406mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。EtOAc(100mL)を添加し、反応混合物を水(100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをEtOAc/PE(40%)の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、170mg(69.6%)の標題化合物を白色固体として得た。
[C23H23Cl2N4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は601.0、実測値は601.0であった。
2−(4−ブロモチアゾール−2−イル)エチニル−トリメチル−シラン
2,4−ジブロモチアゾール(2.00g、8.23mmol)のCH3CN(30mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(78.4mg、0.412mmol)、TEA(5.74mL)、PdCl2(PPh3)2(289mg、0.412mmol)、エチニル(トリメチル)シラン(1.21g、12.3mmol)を添加した。混合物をN2下、50℃で20時間加熱した。溶媒を除去すると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)で精製して、標題化合物300mg(14%)を得た。
[C8H10BrNSSi]+[M+H]−のESI−MSm/z計算値は259、実測値は259であった。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.406mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、TEA(0.283mL)、ヨウ化銅(I)(23.2mg、0.122mmol)、CsF(92.6mg、0.609mmol)、2−(4−ブロモチアゾール−2−イル)エチニル−トリメチル−シラン(159mg、0.609mmol)を添加した。反応物を窒素ガス雰囲気下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびCH2Cl2(10mL)を添加した。水相をCH2Cl2(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)により精製して、標題化合物120mg(43.4%)を白色固体として得た。
[C23H21BrCl2N4O7S2]+[M+H]−のESI−MSm/z計算値は677.9、実測値は679.0であった。
tert−ブチルチアゾール−2−イルカルバメート
(Boc)2O(52.305g、240mmol)を、テトラヒドロフラン(150mL)溶液中のチアゾール−2−アミン(20.0g、200mmol)の溶液に滴加し、続いて室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、これをEtOAc中で粉砕し、濾過した。19.0g(47.5%)の標題化合物が白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.20(s,1H),7.38(d,J=3.6Hz,1H),6.88(d,J=3.6Hz,1H),1.59(s,9H).
[C8H12N2O2S]+[M+Na]+のESI−MSm/z計算値は223.1、実測値は223.0であった。
tert−ブチルチアゾール−2−イルカルバメート(17.0g、484.9mmol)のTHF(100mL)溶液に、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(74.7mL、187mmol、2.5mol/L)を、78℃で30分かけて滴加し、混合物を1時間かけて−10℃に加温した。混合物を再び−78℃に冷却し、次いでN−フルオロベンゼン−スルホニルイミド(2.362g、7.49mmol)を添加した。アセトン−ドライアイス浴を除去し、混合物を30分間攪拌した。次いで、反応混合物を冷水(100mL)に注ぎ、反応混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を2NHCl、水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=15%)で精製して、標題化合物10.5g(56.7%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.20(s,1H),6.88(d,J=3.6Hz,1H),1.59(s,9H).ESI−MS m/z calcd for[C8H11FN2O2S]+[M+H−56]+:163.0;found:163.0
TFA(27.43g、241.00mmol)を、CH2Cl2(100mL)中のtert−ブチルN−(5−フルオロチアゾール−2−イル)カルバメート(10.50g、48.1mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をNaHCO3水溶液で中和し、続いてCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、減圧濃縮して、標題化合物5.2g(91.5%)を灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.65(d,J=2.6Hz,1H),4.69(brs,2H).ESI−MS m/z calcd for[C3H3FN2S]+[M+H]+:119.0;found:119.0
5−フルオロチアゾール−2−アミン(3.425g、29.0mmol)のMeCN(50mL)溶液に、0℃でイソアミル亜硝酸塩(5.095g、43.5mmol)、次いで臭化銅(5.407g、37.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ペンタン、0%〜10%)で精製して、1.760g(33.4%)の標題化合物を黄色油状物として得た。[C3HBrFNS]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は181.9、実測値は181.9であった。
2−ブロモ−5−フルオロチアゾール(1.76g、9.67mmol)、ヨウ化銅(I)(92.1mg、0.483mmol)、Et3N(4.892g、48.3mmol)、PdCl2(PPh3)2(340mg、0.483mmol)およびエチニル(トリメチル)シラン(1.425g、14.5mmol)をTHF(50mL)に溶解した。混合物を窒素雰囲気下、50℃で20時間攪拌した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテル/ペンタン(0%〜10%)の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物350mg(18.2%)を褐色油状物として得た。[C8H10FNSSi]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は200.0、実測値は200.0であった。
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(259mg、0.527mmol)のMeCN(15mL)溶液に、Et3N(302mg,2.99mmol)、ヨウ化銅(I)(33.4mg、0.176mmol)、CsF(133mg、0.878mmol)、5−フルオロ−2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(350mg、0.502mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/2)で精製して、標題化合物100mg(9.19%)を灰色固体として得た。
[C23H21Cl2FN4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は619.0、実測値は619.0であった。
4−クロロ−2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール
2−ブロモ−4−クロロチアゾール(500mg、2.52mmol)のTHF(10mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(205mg、0.108mmol)、TEA(0.300mL、2.15mmol)、PdCl2(PPh3)2(75.6mg、0.108mmol)、エチニル(トリメチル)シラン(212mg、2.15mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/10)で精製して、標題化合物150mg(27.6%)を灰色油状物として得た。
[C8H10ClNSSi][M]のGC−MS、ESI−MSm/z計算値は216.0、実測値は216.0であった。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg,0.305mmol)のMeCN(5mL)溶液に、Et3N(0.212mL、1.52mmol)、ヨウ化銅(I)(17.4mg、0.0914mmol)、CsF(69.4mg、0.457mmol)、4−クロロ−2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール(98.6mg、0.457mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびCH2Cl2(10mL)を添加した。水相をCH2Cl2(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/2)で精製して、標題化合物70.0mg(36.1%)を灰色固体として得た。
[C23H21Cl3N4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は635.0、実測値は635.0であった。
4−(トリフルオロメチル)−2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール
2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)チアゾール(500mg、2.15mmol)のTHF(10mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(205mg、0.108mmol)、Et3N(0.300mL、2.15mmol)、PdCl2(PPh3)2(75.6mg、0.108mmol)、エチニル(トリメチル)シラン(212mg、2.15mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/10)で精製して、標題化合物250mg(46.5%)を灰色油状物として得た。[C9H10F3NSSi][M]のGC−MS、ESI−MSm/z計算値は249.0、実測値は249.0であった。
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.305mmol)のMeCN(5mL)溶液に、Et3N
(0.212mL、1.52mmol),ヨウ化銅(I)(17.4mg,0.0914mmol),CsF(69.4mg,0.457mmol),トリメチル−[2−[4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]エチニル]シラン(119mg、0.477mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。水(10mL)およびCH2Cl2(10mL)を添加した。水相をCH2Cl2(5mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/2)で精製して、標題化合物110mg(53.9%)を得た。[C24H21Cl2F3N4O7S2]+[M+H]+のESI−MSm/z計算値は669.0、実測値は669.0であった。
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Claims (22)
- 式(1)のD−ガラクトピラノース化合物であって、
式中
ピラノース環はα−D−ガラクトピラノースであり、
R1は、式2〜9からなる群から選択される5員または6員ヘテロ芳香環であり、アスタリスク*は式(1)のトリアゾール基に共有結合しているヘテロ芳香環の炭素原子を示し、
式中、R2〜R23およびR27は、H、ハロゲン、OH、CN、SH、S−C1−3アルキル、場合によりFで置換されたC1−3アルキル、場合によりFで置換されたシクロプロピル、場合によりFで置換されたイソプロピル、場合によりFで置換されたO−シクロプロピル、場合によりFで置換されたO−イソプロピル、場合によりFで置換されたOC1−3アルキル、NR24R25(式中、R24はHおよびC1−3アルキルから選択され、R25はH、C1−3アルキルおよびCOR26から選択され、R26はHおよびC1−3アルキルから選択される)から独立して選択され、
XはS、SO、SO2から選択され、
B1は、a)5員または6員ヘテロ芳香環で置換され、場合により、CN、ハロゲン、場合によりFで置換されたメチル、場合によりFで置換されたOCH3、場合によりFで置換されたOCH2CH3、OH、およびR27−CONH−(式中、R27はC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される)から選択される置換基で置換されたC1−6アルキルまたは分枝C3−6アルキル;または、フェニルで置換され、場合により、CN、ハロゲン、場合によりFで置換されたメチル、場合によりFで置換されたOCH3、場合によりFで置換されたOCH2CH3、OHおよびR28−CONH−(式中、R28はC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される)から選択される置換基で置換されたC1−6アルキル、b)ハロゲン、CN、−COOH、−CONR29R30(式中、R29およびR30はH、C1−3アルキル、シクロプロピルおよびイソプロピルから独立して選択される)、場合によりFで置換されたC1−3アルキル、場合によりFで置換されたシクロプロピル、場合によりFで置換されたイソプロピル、場合によりFで置換されたOC1−3アルキル、場合によりFで置換されたO−シクロプロピル、場合によりFで置換されたO‐イソプロピル、NR31R32(式中、R31およびR32はH、C1−3アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される)、OH、およびR33−CONH−(式中、R33はC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される)から選択される基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルなどのアリール、c)ハロゲン、CN、場合によりFで置換されたメチル、場合によりFで置換されたOCH3、場合によりFで置換されたOCH2CH3、OH、およびR34−CONH−(式中、R34はC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される)から選択される置換基で場合により置換されたC5−7シクロアルキル、d)ハロゲン、CN、−COOH、−CONR35R36(式中、R35およびR36はH、C1−3アルキル、シクロプロピルおよびイソプロピルから独立して選択される)、場合によりFで置換されたC1−3アルキル、場合によりFで置換されたシクロプロピル、場合によりFで置換されたイソプロピル、場合によりFで置換されたOC1−3アルキル、場合によりFで置換されたO−シクロプロピル、場合によりFで置換されたO−イソプロピル、NR37R38(式中、R37およびR38はH、C1−3アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される)、OH、およびR39−CONH−(式中、R39はC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される)から選択される基で場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどのヘテロ環、および、e)C1−6アルキルまたは分枝C3−6アルキル、から選択される上記化合物、または
その薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - R1が式2から選択され、R2およびR3が、H、ハロゲン、および場合によりFで置換されたC1−3アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が式3から選択され、R4およびR5が、H、ハロゲンおよびC1−3アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が式4から選択され、R6−R8が、H、ハロゲン、およびC1−3アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が式5から選択され、R9−R11が、H、ハロゲン、およびC1−3アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が式6から選択され、R12−R15が、H、ハロゲン、およびC1−3アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が式7から選択され、R16−R19が、H、ハロゲン、およびC1−3アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が式8から選択され、R20‐R23が、H、ハロゲン、およびC1−3アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が式9から選択され、R27が、H、ハロゲン、およびC1−3アルキル、例えばHから選択される、請求項1に記載の化合物。
- XがSから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- B1が、ハロゲン、CN、および場合によりFで置換されたメチルから選択される基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルなどのアリールから選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- B1が、フェニル、またはCl、F、Br、CNおよびCF3から選択される1,2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- B1が、ハロゲン、CN、および場合によりFで置換されたメチルから選択される基で場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどのヘテロ環から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- B1が、ハロゲン、CN、および場合によりFで置換されたメチルから選択される基で場合により置換されたピリジニルから選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- B1が、Cl、Br、CNおよびCF3から選択される1個,または2個の置換基で場合により置換されたピリジニルから選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−クロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル−4−イル3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド、
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(3−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(3−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−2−ピリジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−2−チオフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−クロロ−ベンゾニトリル−4−イル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−メチル−4−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2,6−ジクロロ−ベンゾニトリル−4−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4,5−トリクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4,5−トリクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−ブロモ−4−クロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−Dガラクトピラノシド、
3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2,5−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(2−チアゾリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、および
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
から選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬として使用するための請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物と、場合により薬学的に許容される添加物、例えば担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- ヒトなどの哺乳動物におけるリガンドへのガレクチン−1の結合に関連する障害を治療するための方法で使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項19に記載の使用のための化合物であって、前記障害が、炎症;線維症、例えば肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症および皮膚および心臓の線維症;瘢痕;ケロイド形成;異常な瘢痕形成;強皮症;硬化症;外科的癒着;敗血症性ショック;癌、例えば癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばT細胞リンパ腫;転移性の癌;癌に関連する血管新生;自己免疫疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス;移植拒絶反応;代謝障害;心臓病;心不全;病理学的血管新生、例えば眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患または状態、例えば癌に関連する血管新生;眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症および角膜血管新生;アテローム性動脈硬化症;代謝性疾患、例えば糖尿病;肥満;喘息および他の間質性肺疾患、例えばヘルマンスキー・パドラク症候群、中皮腫;肝臓疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選択される、上記化合物。
- ヒトなどの哺乳動物におけるリガンドへのガレクチン−1の結合に関連する障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物が、前記治療を必要とする哺乳動物に投与される、上記方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記障害が、炎症;線維症、例えば肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症および皮膚および心臓の線維症;瘢痕;ケロイド形成;異常な瘢痕形成;強皮症;硬化症;外科的癒着;敗血症性ショック;癌、例えば癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばT細胞リンパ腫;転移性の癌;癌に関連する血管新生;自己免疫疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス;移植拒絶反応;代謝障害;心臓病;心不全;病理学的血管新生、例えば眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患または状態、例えば癌に関連する血管新生;眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症および角膜血管新生;アテローム性動脈硬化症;代謝性疾患、例えば糖尿病;肥満;喘息および他の間質性肺疾患、例えばヘルマンスキー・パドラク症候群、中皮腫;肝臓疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選択される、上記方法。
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