JP2019523750A - ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としての大環状分子のチオエステルプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
は、シアノバクテリアシンプロカ属(cyanobacterium Symploca sp.)から単離した高度に官能化された大環状デプシペプチドである(Taori, K., et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 1806-1807;Ying, Y., et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8455-8459)。ラルガゾールは、いくつかの形質転換されたおよび非形質転換のヒトおよびネズミ由来の細胞株において2〜10倍の差次的増殖阻害を有する、非常に強力および選択的な生物学的活性を示す。ラルガゾールは、がん細胞に対する選択性が優れていることから、新規のがん化学療法剤の発見および開発のための将来性のあるリード化合物として、その作用機序およびその価値において特定の関心を駆り立ててきた。
がこれらの抗増殖性活性を保持することが細胞ベースアッセイにおいて以前に実証されている(国際公開第2007/061939号パンフレット;Yurek-George, A., et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 5720)。
(式中、
「A」は、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22からなる群から選択される1つ以上の基で任意に置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
Zは−(CH2)nSR12であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR1およびR2は一緒になって、もしくはR1およびR2の1つがR9と一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22から選択される1つ以上の基で任意に置換されており、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR3およびR4は一緒になって、もしくはR3およびR4の1つがR10と一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22、−CONR20R22および−S(O)mR20から選択される1つ以上の基で任意に置換されており、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR5およびR6は一緒になって、もしくはR5およびR6の1つがR11と一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22から選択される1つ以上の基で任意に置換されており、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR7およびR8は一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22から選択される1つ以上の基で任意に置換されており、
R9は、H、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR9は、R1およびR2の1つと一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22から選択される1つ以上の基で任意に置換されており、
R10は、H、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR10は、R3およびR4の1つと一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22から選択される1つ以上の基で任意に置換されており、
R11は、H、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR11は、R5およびR6の1つと一緒になって、C3〜C8シクロアルキルもしくはC3〜C8ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22から選択される1つ以上の基で任意に置換されており、
R12は、C(O)CR20R22NR20R22、C(O)R23またはC(O)(CH2)qCO2Hであり、
R20およびR22は、それぞれ独立して、H、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR20およびR22は一緒になって、3〜7員の任意に置換されている炭素環式もしくは複素環式環を形成しており、
R23は、任意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環であり、
n=1〜5(例えば、1〜4、例えば、1〜3、例えば、1または2など)であり
m=1または2であり、
q=2〜8である)、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
[式中、
LおよびQは、独立して、S、O、N、またはCR26であり、
R26は、独立して、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり(ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22から選択される1つ以上の基で任意に置換されている)、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびZは上に記載されている通りである]、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
[式中、
L、QおよびYは、独立して、S、O、N、またはCR26であり、
R26は、独立して、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり(ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22から選択される1つ以上の基で任意に置換されている)、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびZは上に記載されている通りである]、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
「代用する」という用語は、本明細書で使用される場合、対象への第1の化合物または薬物の投与を、対象への第2の化合物または薬物の投与と入れ替えることを指す。
ステップ1:(R)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンチオエートの調製。(7S,10S)−10−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオン(15g、0.03モル)、(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンチオS−酸(12.5g、0.06モル)、K2CO3(11.2g、0.09モル)、およびKI(0.89g、0.006モル)を150mLのアセトニトリルに溶解し、生成した混合物を60〜65℃に温め、窒素下で撹拌した。16時間後、混合物を20℃に冷却し、300mLの水を加え、生成した懸濁液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残基をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/1〜4/1で溶出)で精製して、(R)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンチオエートを得た(17.0g、80%収率)。
ステップ1:(S)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンチオエート。(7S,10S)−10−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオン(40g、0.0825モル)、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンチオS−酸(38.5g、0.165モル)、K2CO3(34.1g、0.247モル)、およびKI(2.7g、0.0163モル)を400mLのアセトニトリルに溶解し、窒素下、60〜65℃で20時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、水(300mL)を加え、生成した懸濁液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/1〜4/1で溶出)で精製して、(S)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンチオエートを得た(49.8g、89%収率)。
実施例2、ステップ1の生成物、((S)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンチオエート)(1当量)を20〜25℃でアセトニトリル(10容量)に溶解し、混合物をベンゼンスルホン酸(3当量)で処理した。室温で5時間撹拌後、溶媒をデカントすることによって除去し、残留する油をTHF(5容量)で処理し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。生成した白色の固体を濾取し、真空下で乾燥させて、(S)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−アミノ−3−メチルブタンチオエートベンゼンスルホン酸塩を得た(90%収率;98%純度)。1HNMR (d6-DMSO) δ: 0.56〜0.57 (m, 3H), 0.76〜0.78 (m, 3H), 0.92〜0.94 (m, 3H), 0.96〜0.98 (m, 3H), 1.45〜1.48 (m, 3H), 1.70〜1.72 (m, 3H), 2.07〜2.16 (m, 2H), 2.27〜2.28 (m, 2H), 2.93〜2.95 (m, 1H), 2.94〜2.95 (m, 1H), 2.97〜3.1 (m, 1H), 4.13〜4.15 (m, 1H), 4.28〜4.33 (1H), 4.92〜5.0 (m, 1H), 5.61〜5.64 (m, 3H), 7.29〜7.32 (m, 3H), 7.57〜7.60 (m, 2H), 7.88〜7.92 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s, 3H), 8.48〜8.50 (m, 1H).
ステップ1:(7S,10S)−7−イソプロピル−10−((E)−4−メルカプトブタ−1−エン−1−イル)−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオンの調製。実施例2からの(7S,10S)−7−イソプロピル−10−((E)−4−メルカプトブタ−1−エン−1−イル)−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオン(1:1)塩酸塩(1.5g、2.43mmol)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、N2H4・H2O(620mg、12.15mmol)を室温で一度に加えた。混合物を、窒素下、室温で2時間撹拌し、この時点で、アセトン(20mL)を加えた。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解した。有機層を1Mクエン酸溶液(3×20mL)、重曹飽和溶液(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、(7S,10S)−7−イソプロピル−10−((E)−4−メルカプトブタ−1−エン−1−イル)−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオンを無色の油として生成し(0.90g)、これを次のステップでそのまま使用した。
実施例3に対して記載されているプロトコルを使用して、生成物を調製した。(R)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩(21mg、55%収率)を白色の固体として単離したが、これは、19F NMRにより証明されるように、少量ではあるが、異なる量の対応するトリフルオロ酢酸塩を含有した。Mass Spec(m/z):554.1(M+1)。
S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−(ジメチルアミノ)エタンチオエートの調製。(7S,10S)−7−イソプロピル−10−((E)−4−メルカプトブタ−1−エン−1−イル)−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオン(500mg、1.04mmol)および2−(ジメチルアミノ)酢酸(117mg、1.04mmol)のジクロロメタン(20mL)中混合物に、室温でHATU(583mg、1.56mmol)およびDIPEA(550μL、3.12mmol)を加えた。混合物を窒素下、室温で16時間撹拌し、この時点で、20mLの塩化アンモニウム飽和溶液を加えた。層を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層を重曹飽和溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。2ステップの精製では、最初はシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)を使用し、これに続いて分取HPLCでS−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−(ジメチルアミノ)エタンチオエートを白色の固体として生成した(170mg、29%収率)。Mass Spec(m/z):568.2(M+1)。
分取HPLCの精製条件:
装置:SHIMADZU 分取HPLCシステム
移動相:A:H2O中0.01M NH4HCO3;ACN
カラム:Luna C18 250*30、10μm、100A
流速:80ml/min
モニター波長:220および254nm
勾配:
時間 B%
0.00 30
25.0 60
25.10 100
30.10 30
実施例3からの(7S,10S)−7−イソプロピル−10−((E)−4−メルカプトブタ−1−エン−1−イル)−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオン(300mg、0.62mmol)およびニコチン酸(76mg、0.62mmol)のジクロロメタン(20mL)中混合物に、室温でHATU(304mg、0.80mmol)およびDIPEA(261μL、1.5mmol)を加えた。混合物を窒素下、室温で16時間撹拌し、その時点で塩化アンモニウム飽和溶液(20mL)を加えた。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を重曹飽和溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)を使用した精製により、S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−(ジメチルアミノ)エタンチオエートを白色の固体として生成した(116mg、32%収率)。Mass Spec(m/z):558.1(M+1)。
ピリジン(200μL)とアセトニトリル(2.00mL)混合物中のテトラヒドロフラン−2,5−ジオン(74.65mg、0.75mmol)およびDMAP(9.11mg、76umol)の撹拌溶液に、N2下、25℃で、実施例3からの(7S,10S)−7−イソプロピル−10−((E)−4−メルカプトブタ−1−エン−1−イル)−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオン(360mg、0.75mmol)を加えた。無色の溶液を25℃で15h撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を分取HPLC(HCO2Hシステム)で精製し、次いで凍結乾燥させて、5−(((E)−4−((7S,10S,Z)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−3,6,13−トリアザ−1(4,2)−チアゾールアシクロテトラデカファン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)チオ)−5−オキソペンタン酸を白色の固体として得た(180mg、41%収率)。Mass Spec(m/z):583.3(M+1)。
分取HPLCの精製条件:
装置:Gilson 281半分取HPLCシステム
移動相:A:FA/H2O=0.1%v/v;B:ACN
カラム:YMC−Actus Triart C18 150*305μm
流速:25mL/min
モニター波長:220および254nm
勾配:
時間 B%
0.00 20
8.0 45
10.0 45
10.2 100
11.7 100
11.9 20
13.9 20
週齢6〜8週の雌のBALB/cヌードマウス(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.、Beijing)を用いて異種移植片実験を行った。皮下のHCT−116CRC異種移植片を確立し、これらが約150mm3に到達するまで増殖させた(第0日)。動物を処置グループ、ビヒクルおよび実施例1の化合物に無作為抽出した(n=5/グループ)。実施例2の化合物、60mg/kgを、強制経口投与で、1日1回(qd)、1週当たり5日間連続して投与した。図2を参照されたい。同じ研究者がデジタルキャリパを用いて、3〜4日ごとに2つの腫瘍の垂直方向の直径を測定した。以下の式に従い腫瘍容積を計算した:TV(mm3)=(長さ[mm]×(幅[mm]2)/2。毒性の指数として、動物の体重を3〜4日ごとに測定した。図4を参照されたい。図3および5に示されている通り、実施例3の化合物を用いて同様に構築された実験を行った。
Bowers, A., West, N., Taunton, J., Schreiber, S.L., Bradner, J.E., and Williams, R.M. 2008. Total synthesis and biological mode of action of largazole: a potent class I histone deacetylase inhibitor. J Am. Chem. Soc. 130(33): 11219-11222.
Furumai, R., Matsuyama, A., Kobashi, N., Lee, K.-H., Nishiyama, M., Nakajima, H., Tanaka, A., Komatsu, Y., Nishino, N., Yoshida, M., and Horinouchi, S. 2002. FK228 (depsipeptide) as a natural prodrug that inhibits class I histone deacetylases. Cancer Res. 62(17): 4916-4921.
Ghosh, A.K. and Kulkarni, S. 2008. Enantioselective total synthesis of (+)-largazole, a potent inhibitor of histone deacetylase. Org. Lett. 10(17): 3907-3909.
Hang, H.C. and Bertozzi, C.R. 2001. Chemoselective approaches to glycoprotein assembly. Accounts of Chemical Research 34(9): 727-736.
Kiick, K.L., Saxon, E., Tirrell, D.A., and Bertozzi, C.R. 2002. Incorporation of azides into recombinant proteins for chemoselective modification by the Staudinger ligation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99(1): 19-24.
Koho, K.T. 1991. In (ed. F.P.C. Ltd).
Lemieux, G.A. and Bertozzi, C.R. 1998. Chemoselective ligation reactions with proteins, oligosaccharides and cells. Trends in Biotechnology 16(12): 506-513.
Marks, P.A. 2010. The clinical development of histone deacetylase inhibitors as targeted anticancer drugs. Expert Opin. Investig. Drugs 19(9): 1049-1066.
Marks, P.A. and Breslow, R. 2007. Dimethyl sulfoxide to vorinostat: development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug. Nat. Biotechnol. 25(1): 84-90.
Masuoka, Y., Shin-Ya, K., Furihata, K., Nagai, K., Suzuki, K., Hayakawa, Y., and Seto, H. 2001. Phoenistatin, a new gene expression-enhancing substance produced by Acremonium fusigerum. J. Antibiot. (Tokyo) 54(2): 187-190.
Minucci, S. and Pelicci, P.G. 2006. Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cancer. Nat. Rev. Cancer 6(1): 38-51.
Nasveschuk, C.G., Ungermannova, D., Liu, X., and Phillips, A.J. 2008. A concise total synthesis of largazole, solution structure, and some preliminary structure activity relationships. Org. Lett. 10(16): 3595-3598.
Newkirk, T.L., Bowers, A.A., and Williams, R.M. 2009. Discovery, biological activity, synthesis and potential therapeutic utility of naturally occurring histone deacetylase inhibitors. Nat. Prod. Rep. 26(10): 1293-1320.
Rautio, J., Kumpulainen, H., Heimbach, T., Oliyai, R., Oh, D., Jarvinen, T., and Savolainen, J. 2008. Prodrugs: design and clinical applications. Nat. Rev. Drug Discov. 7(3): 255-270.
Seiser, T., Kamena, F., and Cramer, N. 2008. Synthesis and biological activity of largazole and derivatives. Angew. Chem. Int. Ed Engl 47(34): 6483-6485.
Shigematsu, N., Ueda, H., Takase, S., Tanaka, H., Yamamoto, K., and Tada, T. 1994. FR901228, a novel antitumor bicyclic depsipeptide produced by Chromobacterium violaceum No. 968. II. Structure determination. J. Antibiot. (Tokyo) 47(3): 311-314.
Taori, K., Paul, V.J., and Luesch, H. 2008. Structure and activity of largazole, a potent antiproliferative agent from the Floridian marine cyanobacterium Symploca sp. J. Am. Chem. Soc. 130(6): 1806-1807.
Ueda, H., Manda, T., Matsumoto, S., Mukumoto, S., Nishigaki, F., Kawamura, I., and Shimomura, K. 1994a. FR901228, a novel antitumor bicyclic depsipeptide produced by Chromobacterium violaceum No. 968. III. Antitumor activities on experimental tumors in mice. J. Antibiot. (Tokyo) 47(3): 315-323.
Ueda, H., Nakajima, H., Hori, Y., Goto, T., and Okuhara, M. 1994b. Action of FR901228, a novel antitumor bicyclic depsipeptide produced by Chromobacterium violaceum no. 968, on Ha-ras transformed NIH3T3 cells. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 58(9): 1579-1583.
Ying, Y., Liu, Y., Byeon, S.R., Kim, H., Luesch, H., and Hong, J. 2008a. Synthesis and activity of largazole analogues with linker and macrocycle modification. Org. Lett. 10(18): 4021-4024.
Ying, Y., Taori, K., Kim, H., Hong, J., and Luesch, H. 2008b. Total synthesis and molecular target of largazole, a histone deacetylase inhibitor. J. Am. Chem. Soc. 130(26): 8455-8459.
Zeng, X., Yin, B., Hu, Z., Liao, C., Liu, J., Li, S., Li, Z., Nicklaus, M.C., Zhou, G., and Jiang, S. Total synthesis and biological evaluation of largazole and derivatives with promising selectivity for cancers cells. Org. Lett. 12(6): 1368-1371.
Claims (17)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体:
[式中、
Aは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22からなる群から選択される1つ以上で任意に置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
Zは−(CH2)nSR12であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR1およびR2は、一緒になって、もしくはR1およびR2の1つがR9と一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22からなる群から選択される1つ以上で任意に置換されており、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR3およびR4は一緒になって、もしくはR3およびR4の1つがR10と一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22、−CONR20R22および−S(O)mR20からなる群から選択される1つ以上で任意に置換されており、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR5およびR6は一緒になって、もしくはR5およびR6の1つがR11と一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22からなる群から選択される1つ以上で任意に置換されており、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR7およびR8は、一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22からなる群から選択される1つ以上で任意に置換されており、
R9は、独立して、H、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR9は、R1およびR2の1つと一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22からなる群から選択される1つ以上で任意に置換されており、
R10は、独立して、H、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR10は、R3およびR4の1つと一緒になって、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22からなる群から選択される1つ以上で任意に置換されており、
R11は、独立して、H、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルであるか、
またはR11は、R5およびR6の1つと一緒になって、C3〜C8シクロアルキルもしくはC3〜C8ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC3〜C10ヘテロシクロアルキルは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22からなる群から選択される1つ以上で任意に置換されており、
R12は、C(O)CR20R22NR20R22、C(O)R23またはC(O)(CH2)qCO2Hであり、
R20およびR22は、それぞれ独立して、H、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR20およびR22は一緒になって、3〜7員の任意に置換されている炭素環式もしくは複素環式環を形成しており、
R23は、任意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環であり、
n=1〜5であり、
m=1または2であり、
q=2〜8である]。 - Aが少なくとも1個の窒素を有する5または6員のヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- Aが少なくとも1個の窒素を有する5員のヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- Aが少なくとも1個の窒素を有する6員のヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- Aが5または6員のアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)で表される、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体:
[式中、
LおよびQは、それぞれ独立して、S、O、NまたはCR26であり、
R26は、独立して、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである(ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22からなる群から選択される1つ以上で任意に置換されている)]。 - 前記ヘテロアリール環がオキサゾールまたはチアゾールである、請求項3に記載の化合物。
- R7およびR8が、それぞれ独立して、H、CH3またはFであり、
LがCR26であり、
QがSまたはOである、
請求項6に記載の化合物。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、H、C1〜C10アルキルもしくはC3〜C10シクロアルキルであるか、またはR1およびR2が一緒になって、C3〜C10シクロアルキルを形成しており、
R3およびR4が、それぞれ独立して、H、C1〜C10アルキルもしくはC3〜C10シクロアルキルであるか、またはR3およびR4が一緒になって、C3〜C10シクロアルキルを形成しており、
R5およびR6が、それぞれ独立して、H、C1〜C10アルキルもしくはC3〜C10シクロアルキルであるか、またはR5およびR6が一緒になって、C3〜C10シクロアルキルを形成しており、
R7およびR8が、それぞれ独立して、H、C1〜C10アルキルもしくはC3〜C10シクロアルキルであるか、またはR7およびR8が一緒になって、C3〜C10シクロアルキルを形成しており、
R9、R10およびR11がそれぞれ独立して、HまたはC1〜C10アルキルであり、
R12が、独立して、D−バリン、L−バリン、D−アラニン、L−アラニン、N,N−ジメチルグリシン、ニコチン酸またはコハク酸である、
請求項7に記載の化合物。 - S−((E)−4−((7S,10S,Z)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−3,6,13−トリアザ−1(4,2)−チアゾールアシクロテトラデカファン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)(R)−2−アミノ−3−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体、
S−((E)−4−((7S,10S,Z)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−3,6,13−トリアザ−1(4,2)−チアゾールアシクロテトラデカファン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)(S)−2−アミノ−3−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体、
(S)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−アミノ−3−メチルブタンチオエートベンゼンスルホン酸塩または薬学的に許容されるその溶媒和物もしくは立体異性体、
S−((E)−4−((7S,10S,Z)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−3,6,13−トリアザ−1(4,2)−チアゾールアシクロテトラデカファン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)(S)−2−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩または薬学的に許容されるその溶媒和物もしくは立体異性体;
S−((E)−4−((7S,10S,Z)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−3,6,13−トリアザ−1(4,2)−チアゾールアシクロテトラデカファン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)(R)−2−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩または薬学的に許容されるその溶媒和物もしくは立体異性体、
S−((E)−4−((7S,10S,Z)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−3,6,13−トリアザ−1(4,2)−チアゾールアシクロテトラデカファン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−(ジメチルアミノ)エタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体、
S−((E)−4−((7S,10S,Z)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−3,6,13−トリアザ−1(4,2)−チアゾールアシクロテトラデカファン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)ピリジン−3−カルボチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体、および
5−(((E)−4−((7S,10S,Z)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−3,6,13−トリアザ−1(4,2)−チアゾールアシクロテトラデカファン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)チオ)−5−オキソペンタン酸または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体
からなる群から選択される請求項7に記載の化合物。 - 式(III)で表される、請求項4に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体:
[式中、
L、QおよびYは、それぞれ独立して、S、O、N、またはCR26であり、
R26は、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである(ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OR20、−NR20R22、−NCOR20R22および−CONR20R22からなる群から選択される1つ以上で任意に置換されている)]。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、H、C1〜C10アルキルもしくはC3〜C10シクロアルキルであるか、またはR1およびR2が一緒になって、C3〜C10シクロアルキルを形成しており、
R3およびR4が、それぞれ独立して、H、C1〜C10アルキルもしくはC3〜C10シクロアルキルであるか、またはR3およびR4が一緒になって、C3〜C10シクロアルキルを形成しており、
R5およびR6が、それぞれ独立して、H、C1〜C10アルキルもしくはC3〜C10シクロアルキルであるか、またはR5およびR6が一緒になって、C3〜C10シクロアルキルを形成しており、
R7およびR8が、それぞれ独立して、H、C1〜C10アルキルもしくはC3〜C10シクロアルキルであるか、またはR7およびR8が一緒になって、C3〜C10シクロアルキルを形成しており、
R9、R10およびR11が、それぞれ独立して、HまたはC1〜C10アルキルであり、
R12が、D−バリン、L−バリン、D−アラニン、L−アラニン、N,N−ジメチルグリシン、ニコチン酸またはコハク酸である、
請求項11に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 1種以上の抗がん剤をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上の抗がん剤が、シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸、アミホスチン、カンプトテシン、トポテカン、サリドマイド、レナリドミド、CDK阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびHDAC阻害剤からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- HDAC酵素により媒介される疾患を処置する方法であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記疾患が、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および中枢神経系の疾患からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
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Citations (4)
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---|---|---|---|---|
US20150010541A1 (en) * | 2010-05-27 | 2015-01-08 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Macrocyclic Compounds Useful as Inhibitors of Histone Deacetylases |
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US8933195B2 (en) * | 2011-11-17 | 2015-01-13 | Nanjing Yoko Biomedical R & D Ltd. | Histone deacetylase inhibitors and synthetic method thereof and use thereof in manufacture of medicaments |
WO2015027959A1 (zh) * | 2013-09-02 | 2015-03-05 | 上海冠宇生物医药科技有限公司 | 一类环肽类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
WO2015183897A1 (en) * | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Onkure, Inc. | Process for the preparation of cyclic depsipeptides |
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