JP2019519486A - ナチュラルキラー細胞を使用して急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫を処置する方法 - Google Patents
ナチュラルキラー細胞を使用して急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫を処置する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ナチュラルキラー細胞を含む細胞集団の有効量を投与することにより急性骨髄性白血病(AML)および多発性骨髄腫(MM)を処置する方法であって、ナチュラルキラー細胞を含む細胞集団が、幹細胞動員因子を含む培地中で造血幹細胞または前駆細胞の集団を培養するステップを含む3段階法、例えば、胎盤の細胞からの、例えば、胎盤潅流液(例えば、ヒト胎盤潅流液)または他の組織、例えば臍帯血もしくは末梢血からの、造血幹または前駆細胞から出発する、幹細胞動員因子を含む培地中でNK細胞を製造する3段階法により製造される方法が、本明細書で提供される。急性骨髄性白血病細胞の増殖を抑制するために本明細書で提供される3段階法により製造されたNK細胞を使用する方法が本明細書でさらに提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で述べる3段階法により製造されたNK細胞をIL−2と組み合わせて使用する。
ナチュラルキラー(NK)細胞は、自然免疫系の主要な構成要素を構成する細胞傷害性リンパ球である。
本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞集団を使用して、急性骨髄性白血病を有する個体を処置する方法が、本明細書で提供される。本明細書で提供される処置の方法は、IL−2の投与を含む抗がん治療レジメンの一部になることができる。ある特定の実施形態では、IL−2は、ヒトIl−2である。ある特定の実施形態では、IL−2は、組換えヒトIL−2(rhIL−2)である。
(式中、
G1は、NおよびCR3から選択され、
G2、G3およびG4は、CHおよびNから独立に選択され、ただし、G3およびG4のうちの少なくとも1つは、Nであることを条件とし、ただし、G1およびG2は、両方がNであるわけではないことを条件とし、
Lは、−−NR5a(CH2)0−3−−、−−NR5aCH(C(O)OCH3)CH2−−、−−NR5a(CH2)2NR5b−−、−−NR5a(CH2)2S−−、−−NR5aCH2CH(CH3)CH2−−、−−NR5aCH2CH(OH)−−および−−NR5aCH(CH3)CH2−−から選択され、R5aおよびR5bは、水素およびC1−4アルキルから独立に選択され、
R1は、水素、フェニル、チオフェニル、フラニル、1H−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、1H−イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、1H−ピラゾリル、ピリジニル、1H−イミダゾリル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1H−ピロリルおよびチアゾリルから選択され、R1の前記フェニル、チオフェニル、フラニル、1H−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、1H−イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、1H−ピラゾリル、ピリジニル、1H−イミダゾリル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1H−ピロリルまたはチアゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−−C(O)R8a、−−S(O)0−2R8a、−−C(O)OR8aおよび−−C(O)NR8aR8bから独立に選択される1〜3個の基により任意選択で置換することができ、R8aおよびR8bは、水素およびC1−4アルキルから独立に選択され、ただし、R1およびR3は、両方が水素であるわけではないことを条件とし、
R2は、−−S(O)2NR6aR6b、−−NR9aC(O)R9b、−−NR6aC(O)NR6bR6c、フェニル、1H−ピロロピリジン−3−イル、1H−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、1H−1,2,4−トリアゾリル、2−オキソイミダゾリジニル、1H−ピラゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾリルおよび1H−インダゾリルから選択され、R6a、R6bおよびR6cは、水素およびC1−4アルキルから独立に選択され、R2の前記フェニル、1H−ピロロピリジン−3−イル、1H−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、1H−1,2,4−トリアゾリル、2−オキソイミダゾリジニル、1H−ピラゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾリルまたは1H−インダゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、メチル、メトキシ、アミノ、−−O(CH2)nNR7aR7b、−−S(O)2NR7aR7b、−−OS(O)2NR7aR7bおよび−−NR7aS(O)2R7bから独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換され、R7aおよびR7bは、水素およびC1−4アルキルから独立に選択され、
R3は、水素、C1−4アルキルおよびビフェニルから選択され、
R4は、C1−10アルキル、プロパ−1−エン−2−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、オキセタン−3−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−3−イル、ベンジル、(4−ペンチルフェニル)(フェニル)メチルおよび1−(1−(2−オキソ−6,9,12−トリオキサ−3−アザテトラデカン−14−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エチルから選択され、前記アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、オキセタン−3−イル、オキセタン−2−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、ベンジル、(4−ペンチルフェニル)(フェニル)メチルまたは1−(1−(2−オキソ−6,9,12−トリオキサ−3−アザテトラデカン−14−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エチルは、ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびハロ置換C1−4アルキルから独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換することができる)またはその塩である。
またはその塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Zは、
1)−P(O)(OR<1>)(OR<1>)、
2)−C(0)OR<1>、
3)−C(0)NHR<1>、
4)−C(0)N(R)R<1>、
5)−C(0)R<1>、
6)−CN、
7)−SR、
8)−S(0)2NH2、
9)−S(0)2NHR<1>、
10)−S(0)2N(R)R<1>、
11)−S(0)R<1>、
12)−S(0)2R<1>、
13)−L、
14)1つ、2つもしくは3つのR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−ベンジル、
15)Lおよびヘテロアリール基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−ヘテロアリール、
16)Lおよびヘテロシクリル基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−ヘテロシクリル、
17)Lおよびヘテロアリール基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−アリール、
18)1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−ヘテロアリール、または
19)1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−アリール
であり、各置換基は、それが既に存在していない場合には、L基に任意選択で結合しており、(R<1>)およびR<1>が窒素原子に結合している場合、任意選択でそれらは、窒素原子と一緒になって、1つまたは複数のR<1>またはR<A>で任意選択で置換されている、N、OおよびSから選択される1つもしくは複数の他のヘテロ原子を任意選択で含む3〜7員環を形成しており、
Wは、
1)−H、
2)−ハロゲン、
3)−OR<1>、
4)−L−OH、
5)−L−OR<1>、
6)−SR<1>、
7)−CN、
8)−P(0)(OR<1>)(OR<1>)、
9)−NHR<1>、
10)−N(R<1>)R<1>、
11)−L−NH2、
12)−L−NHR<1>、
13)−L−N(R<1>)R<1>、
14)−L−SR<1>、
15)−L−S(0)R<1>、
16)−L−S(0)2R<1>、
17)−L−P(0)(OR<1>)(OR<1>
18)−C(0)OR<1>、
19)−C(0)NH2、
20)−C(0)NHR<1>、
21)−C(0)N(R<1>)R<1>、
22)−NHC(0)R<1>、
23)−NR1C(0)R<1>、−NHC(0)0R<1>、
−NR1C(0)0R<1>、
−0C(0)NH2、
−0C(0)NHR<1>、
−0C(0)N(R)R<1>、
−0C(0)R<1>、
−C(0)R<1>、
−NHC(0)NH2、
−NHC(0)NHR<1>、
−NHC(0)N(R)R<1>、
−NRC(0)NH2、
−NRC(0)NHR<1>、
−NRC(0)N(R)R<1>、
−NHS(0)2R<1>、
−NRS(0)2R<1>、
−S(0)2NH2、
−S(0)2NHR<1>、
−S(0)2N(R)R<1>、
−S(0)R<1>、
−S(0)2R<1>、
−0S(0)2R1、
−S(0)20R<1>、
1つ、2つもしくは3つのR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−ベンジル、
Lおよびヘテロアリール基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−ヘテロアリール
Lおよびヘテロシクリル基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−ヘテロシクリル、
Lおよびアリール基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−アリール、
−L−NR<1>(R<1>)、
−L−)2NR<1>、
−L−(N(R1)−L)n−N(R1)R1、Lおよびヘテロアリール基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−(N(R<1>)−L)n−ヘテロアリール、
Lおよびヘテロシクリル基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−(N(R<1>)−L)n−ヘテロシクリル、
Lおよびアリール基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−(N(R<1>)−L)n−アリール、
−O−L−N(R)R<1>、
Lおよびヘテロアリール基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−O−L−ヘテロアリール、
Lおよびヘテロシクリル基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−O−L−ヘテロシクリル、
Lおよびアリール基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−O−L−アリール、
−O−L)2−NR<1>、
−O−L−(N(R )−L)n−N(R )R<1>、
Lおよびヘテロアリール基いずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−O−L−(N(R<1>)−L)n−ヘテロアリール、
Lおよびヘテロシクリル基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−O−L−(N(R<1>)−L)n−ヘテロシクリル、
1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−O−L−(N(R<1>)−L)n−アリール、
1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−S−L−ヘテロアリール、
1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−S−L−ヘテロシクリル、
Lおよびアリール基のいずれかもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−S−L−アリール、
−S−L)2NR1、
−S−L−(N(R1)−L)’’−N(R1)R1、
1つもしくは複数のR<A>置換基で任意選択で置換されている−S−L−(N(R<1>)−L)n−ヘテロアリール、1つもしくは複数のR<A>置換基で任意選択で置換されている−S−L−(N(R<1>)−L)n−ヘテロシクリル、1つもしくは複数のR<A>置換基で任意選択で置換されている−S−L−(N(R<1>)−L)n−アリール、
−NR<1>(R<1>)、
−(N(R1)−L)n−N(R1)R1、
−N(R1)L)2−NR1、76)−(N(R1)−L)”−N(R1)RA、
77)1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−(N(R<1>)−L)n−ヘテロアリール、
78)1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−(N(R<1>)−L)n−ヘテロシクリル、
79)1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−(N(R<1>)−L)n−アリール、
80)1つもしくは複数のR<A>置換基で任意選択で置換されている−ヘテロアリール、または
81)1つもしくは複数のR<A>置換基で任意選択で置換されている−アリール
であり、各置換基は、それが既に存在していない場合には、L基に任意選択で結合しており、2つのR<1>置換基が同じ窒素原子上に存在する場合、各R<1>置換基は、後に述べるR<1>の値のリストから独立に選択され、
nは、0、1、2、3、4または5に等しい整数であり、
(R<1>)およびR<1>が窒素原子に結合している場合、任意選択でそれらは、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1つまたは複数の他のヘテロ原子を任意選択で含む3〜7員環を形成しており、任意選択で環は、1つまたは複数のR<1>またはR<A>で置換されており、
Lは、
1)−Ci〜6アルキル、
2)−C2〜6アルケニル、
3)−C2〜6アルキニル、
4)−C3〜7シクロアルキル、
5)−C3〜7シクロアルケニル、
6)ヘテロシクリル、
7)−Ci〜6アルキル−C3〜7シクロアルキル、
8)−Ci〜6アルキル−ヘテロシクリル、
9)アリール、または
10)ヘテロアリール
であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、1つもしくは2つのR<A>置換基でそれぞれ独立に任意選択で置換されており、
Riは、
1)−H、
2)−C1〜6アルキル、
3)−C2〜6アルケニル、
4)−C2〜6アルキニル、5)−C3〜7シクロアルキル、
6)−C3〜7シクロアルケニル、
7)−C1〜5過フッ化、
8)−ヘテロシジル、
9)−アリール、
10)−ヘテロアリール、
11)−ベンジル、または
12)5−[(3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]ペンタノイル
であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ペルフルオロ化アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル基は、1つ、2つまたは3つのR<A>またはR<1>置換基でそれぞれ独立に任意選択で置換されており、
R2は、
1)−H、
2)−C1〜6アルキル、
3)−SR、
4)−C(0)R1、
5)−S(0)R1、
6)−S(0)2R<1>、
7)1つ、2つもしくは3つのR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−ベンジル、
8)Lおよびヘテロアリール基のいずれか1つもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−ヘテロアリール、
9)Lおよびヘテロシクリル基のいずれか1つもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−ヘテロシクリル、
10)Lおよびアリール基のいずれか1つもしくは両方に結合する1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−L−アリール、
11)1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−ヘテロアリール、または
12)1つもしくは複数のR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている−アリール
であり、各置換基は、それが既に存在していない場合にはL基に任意選択で結合されており、
R<A>は、
1)−ハロゲン、
2)−CFs、3)−OH、
4)−OR<1>、
5)−L−OH、
6)−L−OR<1>、
7)−OCFs、
8)−SH、
9)−SR1、
10)−CN、
11)−NO2、
12)−NH2、
13)−NHR<1>、
14)−NR<1>R<1>、
15)−L−NH2、
16)−L−NHR<1>、
17)−L−NR<4>R<1>、
18)−L−SR<1>、
19)−L−S(0)R<1>、
20)−L−S(0)2R<1>、
21)−C(0)OH、
22)−C(0)OR<1>、
23)−C(0)NH2、
24)−C(0)NHR<1>、
25)−C(0)N(R<1>)R<1>、
26)−NHC(0)R<1>、
27)−NR1C(0)R<1>、
28)−NHC(0)OR<1>、
29)−NR1C(0)0R<1>、
30)−OC(0)NH2、
31)−OC(0)NHR<1>、
32)−OC(0)N(R)R<1>、
33)−OC(0)R<1>、
34)−C(0)R1、35)−NHC(0)NH2、
36)−NHC(0)NHR1、
37)−NHC(0)N(R)R<1>、
38)−NRC(0)NH2、
39)−NRC(0)NHR<1>、
40)−NR1C(0)N(R1)R1、
41)−NHS(0)2R<1>、
42)−NRS(0)2R<1>、
43)−S(0)2NH2、
44)−S(0)2NHR<1>、
45)−S(0)2N(R)R<1>、
46)−S(0)R<1>、
47)−S(0)2R<1>、
48)−0S(0)2R<1>、
49)−S(0)20R<1>、
50)−ベンジル、
51)−N3、または
52)−C(−N=N−)(CF3)
であり、ベンジル基は、1つ、2つもしくは3つのR<A>もしくはR<1>置換基で任意選択で置換されている。
本明細書で使用される「免疫調節化合物」および「IMiD(商標)」という用語は、サリドマイドを包含しない。
本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞集団を使用して、急性骨髄性白血病を有する個体を処置する方法が、本明細書で提供される。本明細書で提供される処置の方法は、IL−2の投与を含む抗がん治療レジメンの一部になることができる。ある特定の実施形態では、IL−2は、ヒトIl−2である。ある特定の実施形態では、IL−2は、組換えヒトIL−2(rhIL−2)である。
本明細書で開示した方法において有用な造血細胞は、NK細胞に分化することができる任意の造血細胞、例えば、前駆細胞、造血前駆細胞、造血幹細胞などであり得る。造血細胞は、例えば、骨髄、臍帯血、胎盤血、末梢血、肝臓など、またはそれらの組合せのような組織供給源から得ることができる。造血細胞は、胎盤から得ることができる。具体的な実施形態では、造血細胞は、胎盤潅流液から得られる。一実施形態では、造血細胞は、臍帯血から得られない。一実施形態では、造血細胞は、末梢血から得られない。胎盤潅流液に由来する造血細胞は、胎児および母体造血細胞の混合物、例えば、母体細胞が造血細胞の総数の5%以上を構成する混合物を含み得る。ある特定の実施形態では、胎盤潅流液に由来する造血細胞は、少なくとも約90%、95%、98%、99%または99.5%の胎児細胞を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供する方法に使用する造血細胞は、胎盤造血細胞である。一実施形態では、胎盤造血細胞は、CD34+である。具体的な実施形態では、胎盤造血細胞は、主として(例えば、少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または98%)CD34+CD38−細胞である。別の具体的な実施形態では、胎盤造血細胞は、主として(例えば、少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または98%)CD34+CD38+細胞である。胎盤造血細胞は、分娩後哺乳類(例えば、ヒト)胎盤から当業者に公知の手段、例えば、潅流により得ることができる。
本方法によるNK細胞およびNK細胞集団の製造は、造血細胞の集団を増幅することを含む。細胞増幅中、造血細胞集団内の複数の造血細胞がNK細胞に分化する。一態様では、幹細胞動員剤およびトロンボポエチン(Tpo)を含む第1培地中で造血幹細胞または前駆細胞、例えば、CD34+幹細胞または前駆細胞を培養して、第1細胞集団を製造し、その後、幹細胞動員剤およびインターロイキン15(IL−15)を含み、Tpoを欠いている第2培地中で前記第1細胞集団を培養して、第2細胞集団を製造し、その後、IL−2およびIL−15を含み、幹細胞動員剤およびLMWHを欠いている第3培地中で前記第2細胞集団を培養して、第3細胞集団を製造するステップを含み、第3細胞集団がCD56+、CD3−であるナチュラルキラー細胞を含み、ナチュラルキラー細胞の少なくとも70%、例えば、80%がある特定の実施形態で生存している、NK細胞を製造する方法が本明細書で提供され、そのようなナチュラルキラー細胞は、CD16−であるナチュラルキラー細胞を含む。ある特定の実施形態では、そのようなナチュラルキラー細胞は、CD94+であるナチュラルキラー細胞を含む。ある特定の実施形態では、そのようなナチュラルキラー細胞は、CD94+またはCD16+であるナチュラルキラー細胞を含む。ある特定の実施形態では、そのようなナチュラルキラー細胞は、CD94−またはCD16−であるナチュラルキラー細胞を含む。ある特定の実施形態では、そのようなナチュラルキラー細胞は、CD94+およびCD16+であるナチュラルキラー細胞を含む。ある特定の実施形態では、そのようなナチュラルキラー細胞は、CD94−およびCD16−であるナチュラルキラー細胞を含む。
一実施形態では、NK細胞集団を製造する3段階法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で述べた3段階法によりNK細胞集団を製造するための、本明細書で述べた、造血細胞の増幅および分化の方法は、1ミリリットル当たり約2x104から約6x106細胞の前記造血細胞を含む細胞集団を維持することステップを含む。ある特定の態様では、前記造血幹細胞または前駆細胞を1x104〜1x105細胞/mLで前記第1培地中に最初に接種する。具体的な態様では、前記造血幹細胞または前駆細胞を約3x104細胞/mLで前記第1培地中に最初に接種する。
4.3.1.化学定義
本明細書に記載の幹細胞動員因子についての開示の理解を補助するために、多数の用語が下段にて定義される。
一実施形態では、幹細胞動員化合物は、アリール炭化水素受容体阻害剤、例えば、アリール炭化水素受容体アンタゴニストである。
(式中、
G1は、NおよびCR3であり、
G2、G3、およびG4は、各々独立に、CHおよびNであり、ただし、G3およびG4の少なくとも一方がNであり、G1およびG2の少なくとも一方がNでないことを条件とし、
L1は、−NR1a−、−NR1a(CH2)1〜3−、−NR1aCH(C(O)OCH3)CH2−、−NR1a(CH2)2NR1c−、−NR1a(CH2)2S−、−NR1aCH2CH(CH3)CH2−、−NR1aCH2CH(OH)−、または−NR1aCH(CH3)CH2−であり、
R1は、(i)水素であるか、または(ii)フェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニルもしくはベンゾチエニル(これらの各々は、1、2もしくは3つの置換基により任意選択で置換されており、この場合の各置換基は、独立に、シアノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1aR1b、−SR1a、−S(O)R1a、もしくは−S(O)2R1aである)であり、
R2は、(i)−NR1aC(O)R1c、−NR1cC(O)NR1aR1b、もしくは−S(O)2NR1aR1bであるか、または(ii)フェニル、ピロロピリジン−3−イル、インドリル、チエニル、ピリジニル、1,2,4−トリアゾリル、2−オキソイミダゾリジニル、ピラゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾリル、もしくはインダゾリル(これらの各々は、1、2または3つの置換基で任意選択で置換されており、この場合の各置換基は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、メチル、メトキシ、アミノ、−O(CH2)1〜3NR1aR1b、−OS(O)2NR1aR1b、−NR1aS(O)2R1b、もしくは−S(O)2NR1aR1bである)であり、
R3は、水素、C1〜4アルキル、またはビフェニルであり、ただし、R1およびR3の少なくとも一方が水素でないことを条件とし、
R4は、C1〜10アルキル、プロパ−1−エン−2−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、オキセタン−3−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−3−イル、ベンジル、(4−ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1−(1−(2−オキソ−6,9,12−トリオキサ−3−アザテトラデカン−14−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エチルであり、これらの各々は、1、2もしくは3つの置換基で任意選択で置換されており、この場合の各置換基は、独立に、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルであり、ならびに
各R1a、R1bおよびR1cは、独立に、水素もしくはC1〜4アルキルであるか、またはR1aおよびR1bは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する)
またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体異型、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。
G1は、CHであり、
G2、G3およびG4は、各々Nであり、
R1は、1、2または3つの置換基により任意選択で置換されているベンゾチエニルであり、これらの置換基の各々は、独立に、シアノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1aR1b、−SR1a、−S(O)R1a、または−S(O)2R1aであり、
R2は、1、2または3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、これらの置換基の各々は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、メチル、メトキシ、アミノ、−O(CH2)1〜3NR1aR1b、−OS(O)2NR1aR1b、−NR1aS(O)2R1b、または−S(O)2NR1aR1bであり、
R4は、1、2または3つの置換基で任意選択で置換されているC1〜10アルキルであり、これらの置換基の各々は、独立に、ヒドロキシル、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであり、
L1は、−NR1a(CH2)2−であり、ならびに
R1aおよびR1bは、各々、本明細書で定義される通りである。
(式中、R2およびR4は、各々、本明細書で定義される通りである)
またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体異型、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。
(式中、R2およびR4は、各々、本明細書で定義される通りであり、ならびにR5a、R5bおよびR5cは、各々独立に、水素、シアノ、メチル、ハロ、トリフルオロメチル、または−SO2CH3である)
またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体異型、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。
{式中、
Zは、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール、C7〜15アラルキル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−L−C6〜14アリール、−L−ヘテロアリール、−L−ヘテロシクリル、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NHR1a、−C(O)N(R1a)R1b、−P(O)(OR1a)(OR1c)、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR1a、または−S(O)2N(R1a)R1bであり、
Wは、水素、ハロ、シアノ、C6〜14アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−L−C6〜14アリール、−L−ヘテロアリール、−L−ヘテロシクリル、−L−OH、−L−OR1a、−L−NH2、−L−NHR1a、−L−N(R1a)R1b、−L−SR1a、−L−S(O)R1a、−L−S(O)2R1a、−L−P(O)(OR1a)(OR1c)、−L−(N(R1c)−L)n−N(R1a)R1b、−L−(N(R1c)−L)n−C6〜14アリール、−L−(N(R1c)−L)n−ヘテロアリール、−L−(N(R1c)−L)n−ヘテロシクリル、−O−L−N(R1a)R1b、−O−L−C6〜14アリール、−O−L−ヘテロアリール、−O−L−ヘテロシクリル、−O−L−(N(R1c)−L)n−N(R1a)R1b、−O−L−(N(R1c)−L)n−C6〜14アリール、−O−L−(N(R1c)−L)n−ヘテロアリール、−O−L−(N(R1c)−L)n−ヘテロシクリル、−S−L−N(R1a)R1b、−S−L−C6〜14アリール、−S−L−ヘテロアリール、−S−L−ヘテロシクリル、−S−L−(N(R1c)−L)n−N(R1a)R1b、−S−L−(N(R1c)−L)n−C6〜14アリール、−S−L−(N(R1c)−L)n−ヘテロアリール、−S−L−(N(R1c)−L)n−ヘテロシクリル、−(N(R1c)−L)n−N(R1a)R1b、−(N(R1c)−L)n−C6〜14アリール、−(N(R1c)−L)n−ヘテロアリール、−(N(R1c)−L)n−ヘテロシクリル、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NH2、−C(O)NHR1a、−C(O)N(R1a)R1b、−NHR1a、−N(R1a)R1b、−NHC(O)R1a、−NR1aC(O)R1c、−NHC(O)OR1a、−NR1aC(O)OR1c、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHR1a、−NHC(O)N(R1a)R1b、−NR1aC(O)NH2、−NR1cC(O)NHR1a、−NR1cC(O)N(R1a)R1b、−NHS(O)2R1a、−NR1cS(O)2R1a、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NH2、−OC(O)NHR1a、−OC(O)N(R1a)R1b、−OS(O)2R1a、−P(O)(OR1a)(OR1c)、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR1a、−S(O)2N(R1a)R1b、または−S(O)2OR1aであり、
各Lは、独立に、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、C3〜7シクロアルキレン、C6〜14アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、C1〜6アルキレン−C3〜7シクロアルキレン、またはC1〜6アルキレン−ヘテロシクリレンであり、
R6は、水素、C1〜6アルキル、C6〜14アリール、ベンジル、ヘテロアリール、−C(O)R1a、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−L−C6〜14アリール、−L−ヘテロアリール、または−L−ヘテロシクリルであり、
各nは、独立に、1、2、3、4または5の整数であり、ならびに
各R1a、R1bおよびR1cは、独立に、(i)水素であるか、(ii)C1〜6アルキル、C2−〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、または(iii)R1aおよびR1bは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し、
各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、ベンジル、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、1つまたは複数、一実施形態では1、2、3または4つの置換基Qで任意選択で置換されており、各置換基Qは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ、(b)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル[これらの各々は、1つ複数の、一実施形態では1、2、3または4つの置換基Qaで、さらに任意選択で置換されている]、ならびに(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc[これらの式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立に(i)水素であるか、(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数、一実施形態では1、2、3もしくは4つの置換基Qaでさらに任意選択で置換されている)であり、または(iii)RbおよびRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、1つまたは複数、一実施形態では1、2、3もしくは4つの置換基Qaでさらに任意選択で置換されている]から独立に選択され、
各Qaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ、ならびに(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびに(c)−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(NRe)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(=NRe)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rh、−NReC(O)ORh、−NReC(O)NRfRg、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReS(O)Rh、−NReS(O)2Rh、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)NRfRg、および−S(O)2NRfRg[これらの式中、各Re、Rf、Rg、およびRhは、独立して、(i)水素であるか、(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、または(ii)RfおよびRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する]からなる群から独立して選択される}
またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体異型、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。
(式中、R6、W、およびZは、各々、本明細書で定義される通りである)
またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体異型、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。
Zは、シアノ、ヘテロアリール、または−C(O)OR1aであり、
Wは、ヘテロシクリル、−L−ヘテロシクリル、−O−L−ヘテロシクリル、−(N(R1c)−L)n−N(R1a)R1b、−(N(R1c)−L)n−ヘテロシクリル、−NHR1a、または−N(R1a)R1bであり、
各Lは、独立に、C1〜6アルキレンまたはC3〜7シクロアルキレンであり、
R6は、水素、C1〜6アルキル、ベンジル、−C(O)R1a、−L−C6〜14アリール、または−L−ヘテロアリールであり、
各nは、独立に、1の整数であり、ならびに
R1a、R1bおよびR1cは、各々、本明細書で定義される通りであり、
各アルキル、アルキレン、シクロアルキレン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りの1つまたは複数の置換基Qで任意選択で置換されている。
Zは、シアノ、5員ヘテロアリール、または−C(O)O−C1−〜6アルキルであり、
Wは、ヘテロシクリル、−L−ヘテロシクリル、−O−L−ヘテロシクリル、−(N(R1c)−L)n−N(R1a)R1b、−(N(R1c)−L)n−ヘテロシクリル、−NHR1a、または−N(R1a)R1bであり、
各Lは、独立に、C1〜6アルキレンまたはC3〜7シクロアルキレンであり、
R6は、水素、メチル、ベンジル、−L−C6〜14アリール、または−L−ヘテロアリールであり、
各nは、独立に、1の整数であり、ならびに
R1a、R1bおよびR1cは、各々、本明細書で定義される通りであり、
各アルキレン、シクロアルキレン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りの1つまたは複数の置換基Qで任意選択で置換されている。
(式中、Xは、結合、O、S、またはNR1cであり、R1a、R1c、R6、LおよびZは、各々、本明細書で定義される通りである)
またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体異型、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。
(式中、R1a、R6、L、XおよびZは、各々、本明細書で定義される通りである)
またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体異型、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。
ナチュラルキラー細胞を単離する方法は当技術分野において公知であり、そのような方法を使用して、ナチュラルキラー細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞を単離することができる。例えば、NK細胞は、一実施形態ではCD56およびCD3に対する抗体で、細胞を染色すること、およびCD56+CD3−細胞について選択することにより、単離または富化することができる。NK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造された細胞は、市販のキット、例えば、NK Cell Isolation Kit(Miltenyi Biotec)を使用して、単離することができる。NK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造された細胞は、NK細胞、例えば本明細書に記載の3段階法を使用して製造された細胞、を含む細胞集団内のNK細胞以外の細胞の除去により、単離または富化することもできる。例えば、NK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造された細胞を、例えばCD3、CD4、CD14、CD19、CD20、CD36、CD66b、CD123、HLA DRおよび/またはCD235a(グリコホリンA)のうちの1つまたは複数に対する抗体を使用して、非NK細胞マーカーを提示する細胞を枯渇させることにより、単離または富化してもよい。市販のキット、例えば、NK Cell Negative Isolation Kit(Dynal Biotech)を使用して、ネガティブアイソレーションを行うことができる。これらの方法により単離された細胞を、例えば、CD16+細胞とCD16−細胞、および/またはCD94+とCD94−を分離するために、さらに選別してもよい。
NK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法に従って製造されるNK細胞集団は、任意の源、例えば、胎盤組織、胎盤潅流液、臍帯血、胎盤血、抹消血、脾臓、肝臓などからの、造血細胞、例えば造血幹または前駆細胞から製造することができる。ある特定の実施形態では、造血幹細胞は、胎盤潅流液からの造血幹細胞と、前記胎盤潅流液を生じさせるために使用されたのと同じ胎盤からの臍帯血からの造血幹細胞とを合わせたものである。例えば、(特許文献4)および(特許文献5)、ならびに(特許文献6)に開示されている方法により得ることができる、胎盤潅流液細胞を含む胎盤潅流液。前記特許文献の開示は、それら全体が本明細書に組み入れられている。
造血幹または前駆細胞を単離することができる胎盤潅流液および潅流液細胞、あるいは腫瘍抑制に有用な、または腫瘍細胞、がんもしくはウイルス感染症を有する個体の処置に有用な胎盤潅流液および潅流液細胞、例えば、NK細胞、例えば、本明細書で提供される3段階法に従って製造されたNK細胞集団との組合せでの前記胎盤潅流液および潅流液細胞は、胎盤細胞収集組成物を使用する哺乳動物分娩後胎盤、例えばヒト分娩後胎盤の潅流により、収集することができる。潅流液は、任意の生理学的に許容される溶液、例えば、生理食塩水、培養培地、またはより複雑な細胞収集組成物を用いる胎盤の潅流により、胎盤から収集することができる。胎盤の潅流にならびに潅流液細胞の収集および保存に好適な細胞収集組成物は、関連する(特許文献7)に詳細に記載されており、前記特許文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられている。
一般に、ヒト胎盤は、産後、その娩出直後に回収される。一実施形態では、胎盤は、インフォームドコンセント後かつ患者の全病歴を聴取し、胎盤と関連付けた後に、患者から回収される。一実施形態では、前記病歴は、分娩後も継続する。
哺乳動物胎盤を潅流する方法および胎盤潅流液を得る方法は、例えば、ハリリ(Hariri)、(特許文献4)および(特許文献11)に、ならびに(特許文献6)、(特許文献7)および(特許文献12)に開示されており、前記特許文献の開示はそれら全体が本明細書における参照により本明細書に組み入れられている。
概して、単一の胎盤灌からの胎盤潅流液は、造血細胞を含む、約1億〜約5億個の有核細胞を含み、それらの造血細胞から、NK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法に従って製造されるNK細胞を、本明細書で開示される方法により製造することができる。ある特定の実施形態では、胎盤潅流液または潅流液細胞は、CD34+細胞、例えば、造血幹細胞または前駆細胞を含む。そのような細胞は、より特異的な実施形態では、CD34+CD45−幹細胞または前駆細胞、CD34+CD45+幹細胞または前駆細胞などを含むことができる。ある特定の実施形態では、潅流液または潅流液細胞は、それらからの造血細胞の単離前に凍結保存される。ある特定の他の実施形態では、胎盤潅流液は、または潅流液細胞は、胎児細胞のみを含むか、または胎児細胞と母体細胞の組合せを含む。
4.6.1.3段階法により製造されるNK細胞
別の実施形態では、単離されたNK細胞集団であって、前記NK細胞が上記の3段階法に従って製造される、NK細胞集団が本明細書で提供される。
細胞、例えば、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞集団、または造血幹細胞もしくは前駆細胞を含む胎盤潅流液細胞を、保存することができる、すなわち、長期保管を可能ならしめる条件下、または例えばアポトーシスもしくは壊死による、細胞死を阻害する条件下に置くことができる。
4.8.1.3段階法を使用して製造されるNK細胞
一部の実施形態では、本明細書に記載の3段階法を使用して製造される単離されたNK細胞集団を含む組成物、例えば、医薬組成物が本明細書で提供される。具体的な実施形態では、前記単離されたNK細胞集団は、造血細胞、例えば、胎盤潅流液、臍帯血および/または抹消血から単離された造血幹細胞または前駆細胞から製造される。別の具体的な実施形態では、前記単離されたNK細胞集団は、組成物中の細胞の少なくとも50%を構成する。別の具体的な実施形態では、前記単離されたNK細胞集団、例えば、CD3−CD56+細胞は、組成物中の細胞の少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または99%を構成する。ある特定の実施形態では、前記単離されたNK細胞集団内の細胞の5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%または40%以下は、CD3−CD56+細胞である。ある特定の実施形態では、前記CD3−CD56+細胞は、CD16−である。
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは立体異性体の混合物である。別の実施形態では、前記免疫調節化合物は、下記の構造を有する化合物:
XおよびYの一方は、C=Oであり、他方は、CH2またはC=Oであり、
R1は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0−C4)アルキル−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、(C0−C4)アルキル−(C2−C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1−C8)アルキル−N(R6)2、(C1−C8)アルキル−OR5、(C1−C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’または(C1−C8)アルキル−O(CO)R5であり、
R2は、H、F、ベンジル、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、または(C2−C8)アルキニルであり、
R3およびR3’は、独立に、(C1−C8)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0−C4)アルキル−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、(C0−C4)アルキル−(C2−C5)ヘテロアリール、(C0−C8)アルキル−N(R6)2、(C1−C8)アルキル−OR5、(C1−C8)アルキル−C(O)OR5、(C1−C8)アルキル−O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0−C4)アルキル−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0−C4)アルキル−(C2−C5)ヘテロアリールであり、
R5は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2−C5)ヘテロアリールであり、
R6の各出現は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2−C5)ヘテロアリール、もしくは(C0−C8)アルキル−C(O)O−R5であるか、またはR6基は、ヘテロシクロアルキル基を形成するように連結していてもよく、
nは、0または1であり、ならびに
*は、キラル炭素中心を表す)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは立体異性体の混合物である。別の実施形態では、前記免疫調節化合物は、下記の構造を有する化合物:
XおよびYの一方は、C=Oであり、他方は、CH2またはC=Oであり、
Rは、HまたはCH2OCOR’であり、
(i)R1、R2、R3もしくはR4の各々は、他のものとは無関係に、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、もしくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3もしくはR4のうちの1つは、ニトロもしくは−NHR5であり、R1、R2、R3、もしくはR4の残りは、水素であり、
R5は、水素、または炭素1〜8個のアルキルであり、
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロであり、
R’は、R7−CHR10−N(R8R9)であり、
R7は、m−フェニレンもしくはp−フェニレン、または−(CnH2n)−(この式中のnは、0〜4の値である)であり、
R8およびR9の各々は、他方とは無関係に見て、水素、もしくは炭素原子1〜8個のアルキルであるか、またはR8およびR9は、一緒に見て、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは−CH2CH2X1CH2CH2−(この式中のX1は、−O−、−S−、もしくは−NH−である)であり、
R10は、水素、炭素原子8個までのアルキル、またはフェニルであり、ならびに
*は、キラル炭素中心を表す)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは立体異性体の混合物である。
本明細書で提供される、本明細書に記載の方法を使用して製造されるNK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法に従って製造されるNK細胞は、急性骨髄性白血病を有する個体、例えば、急性骨髄性白血病細胞を有する個体を処置する方法において使用することができる。一部のそのような実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して製造されるNK細胞の有効投薬量は、体重1キログラム当たり細胞1×104〜5×104、5×104〜1×105、1×105〜5×105、5×105〜1×106、1×106〜5×106、5×106〜1×107個以上の範囲である。より具体的な実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して製造されるNK細胞の有効投薬量は、1×106〜30×106の範囲である。本明細書に記載の方法を使用して製造されるNK細胞は、腫瘍細胞の増殖を抑制する方法においても使用することができる。
一実施形態では、急性骨髄性白血病を有する個体を処置する方法であって、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞集団の治療有効量を前記個体に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、個体は、ナチュラルキラー細胞の欠乏、例えば、急性骨髄性白血病に対して活性のNK細胞の欠乏を有する。ある特定の実施形態では、急性骨髄性白血病を有する個体を処置する方法であって、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞集団の治療有効量を前記個体に投与するステップを含み、IL−2の治療有効量を前記個体に投与するステップをさらに含む方法が、本明細書で提供される。具体的な実施形態では、IL−2は、rhIL−2である。
急性骨髄性白血病細胞の増殖を抑制する方法であって、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞集団を、急性骨髄性白血病細胞と近接させる、例えば、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞と急性骨髄性白血病細胞を接触させるステップを含む方法が本明細書でさらに提供される。ある特定の実施形態では、急性骨髄性白血病細胞の増殖を抑制する方法であって、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞集団を、急性骨髄性白血病細胞と近接させる、例えば、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞と急性骨髄性白血病細胞を接触させるステップを含み、IL−2をNK細胞および/または急性骨髄性白血病細胞と近接させる、例えば、IL−2とNK細胞および/または急性骨髄性白血病細胞を接触させるステップをさらに含む方法が、本明細書で提供される。具体的な実施形態では、IL−2は、rhIL−2である。
本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞集団を使用する、急性骨髄性白血病を有する個体の処置は、IL−2の投与を含む抗がん治療レジメンの一部になることができる。本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞集団を使用する、多発性骨髄腫を有する個体の処置は、IL−2の投与を含む抗がん治療レジメンの一部になることができる。ある特定の実施形態では、IL−2は、ヒトIL−2である。ある特定の実施形態では、IL−2は、組換えヒトIL−2(rhIL−2)である。ある特定の実施形態では、rhIL−2は、アルデスロイキン(PROLEUKIN(登録商標)、Novartis)である。rhIL−2のアミノ酸配列の非限定的な例は、GenBank受託番号NP_000577.2で提供される。ある特定の実施形態では、rhIL−2は、GenBank受託番号NP_000577.2と99%配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。ある特定の実施形態では、IL−2は、アセトアミノフェンおよび/またはジフェンヒドラミンと組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、NK細胞および任意選択のIL−2は、コンディショニングレジメン後に投与される。例えば、コンディショニングレジメンは、例えば、NK細胞の投与およびIL−2の任意選択の投与の直前または1、2、3もしくは4日前に行うことができる。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、1つまたは複数の化学療法の投与、例えば、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含む。より具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、フルダラビンおよびシクロホスファミドでの処置を含む。さらにいっそう具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、フルダラビンでの3、4、5、6または7日間のおよびシクロホスファミドでの1、2、3または4日間の処置を含む
細胞、例えば本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞集団の数の決定と、IL−2の量の決定とを、互いに独立に行うことができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞、例えば、本明細書に記載の3段階法を使用して製造されたNK細胞集団は、急性骨髄性白血病を有する個体、例えば、急性骨髄性白血病患者に、検出可能な治療上の利点をもたらす任意の量または数、例えば有効量で、使用、例えば投与される。他の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫を有し、例えば、多発性骨髄腫患者である。そのような細胞をそのような個体に細胞の絶対数により投与することができ、例えば、前記個体に、約、少なくとも約、または最大で約1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010、または1×1011個の、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞を投与することができる。具体的な実施形態では、前記個体に、約、少なくとも約、または最大で約3×106、1×107、3×107、1×108、3×108、または1×109個の、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞が投与される。具体的な実施形態では、前記個体に、約、少なくとも約、または最大で約1×106個の、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞が投与される。具体的な実施形態では、前記個体に、約、少なくとも約、または最大で約3×106個の、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞が投与される。具体的な実施形態では、前記個体に、約、少なくとも約、または最大で約10×106個の、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞が投与される。具体的な実施形態では、前記個体に、約、少なくとも約、または最大で約30×106個の、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞が投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞をそのような個体に細胞の相対数により投与することができ、例えば、前記個体に、個体の1キログラム当たり、約、少なくとも約、または最大で約1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010、または1×1011個の、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞を投与することができる。具体的な実施形態では、前記個体に、個体の1キログラム当たり、約、少なくとも約、または最大で約1×106、3×106、10×106、または30×106個の、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞が投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞をそのような個体に細胞の相対数により投与することができ、例えば、前記個体に、個体の1キログラム当たり、約、少なくとも約、または最大で約1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、または5×108個の、本明細書に記載の方法を使用して製造されたNK細胞を投与することができる。
別の具体的な実施形態では、自身のナチュラルキラー細胞の欠乏を有する個体の処置;急性骨髄性白血病を有する個体の処置;もしくは急性骨髄性白血病細胞増殖の抑制;または多発性骨髄腫を有する個体の処置;もしくは多発性骨髄腫細胞増殖の抑制では、本明細書に記載の方法を使用して製造された前記NK細胞にインターロイキン2(IL−2)が補充される。細胞およびIL−2が使用される実施形態では、IL−2および細胞を個体に、一緒に、例えば、同じ製剤で投与することができ、別々に、例えば、別々の製剤で、ほぼ同時に投与することができ、または別々に、例えば、異なる投薬スケジュールで、もしくはその日の異なる時点で投与することができる。ある特定の実施形態では、IL−2は、ヒトIL−2である。ある特定の実施形態では、IL−2は、組換えヒトIL−2(rhIL−2)である。ある特定の実施形態では、rhIL−2は、アルデスロイキン(PROLEUKIN(登録商標)、Novartis)である。rhIL−2のアミノ酸配列の非限定的な例は、GenBank受託番号NP_000577.2で提供される。ある特定の実施形態では、rhIL−2は、GenBank受託番号NP_000577.2と99%配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。ある特定の実施形態では、IL−2単位は、国際単位を指す。
ある特定の実施形態では、コンディショニングレジメンは、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の前に対象に投与される。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、フルダラビンでの処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、フルダラビンでの5日間の処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、フルダラビンでの5日間の処置を含み、フルダラビンでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の6日前に開始する。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、25mg/m2のフルダラビンでの5日間の処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、20〜30mg/m2のフルダラビンでの5日間の処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、25mg/m2のフルダラビンでの5日間の処置を含み、フルダラビンでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の6日前に開始する。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、20〜30mg/m2のフルダラビンでの5日間の処置を含み、フルダラビンでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の6日前に開始する。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、シクロホスファミドでの処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、シクロホスファミドでの2日間の処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、シクロホスファミドでの2日間の処置を含み、シクロホスファミドでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の5日前に開始する。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、60mg/kgのシクロホスファミドでの2日間の処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、50〜70mg/kgのシクロホスファミドでの2日間の処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、60mg/kgのシクロホスファミドでの2日間の処置を含み、シクロホスファミドでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の5日前に開始する。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、50〜70mg/kgのシクロホスファミドでの2日間の処置を含み、シクロホスファミドでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の5日前に開始する。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、フルダラビンおよびシクロホスファミドでの処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、フルダラビンでの5日間のおよびシクロホスファミドでの2日間の処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、フルダラビンでの5日間のおよびシクロホスファミドでの2日間の処置を含み、フルダラビンでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の6日前に開始し、シクロホスファミドでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の5日前に開始する。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、25mg/m2のフルダラビンでの5日間のおよび60mg/kgのシクロホスファミドでの2日間の処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、20〜30mg/m2のフルダラビンでの5日間のおよび50〜70mg/kgのシクロホスファミドでの2日間の処置を含む。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、25mg/m2のフルダラビンでの5日間のおよび60mg/kgのシクロホスファミドでの2日間の処置を含み、フルダラビンでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の6日前に開始し、シクロホスファミドでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の5日前に開始する。具体的な実施形態では、コンディショニングレジメンは、20〜30mg/m2のフルダラビンでの5日間のおよび50〜70mg/kgのシクロホスファミドでの2日間の処置を含み、フルダラビンでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の6日前に開始し、シクロホスファミドでの処置は、NK細胞および任意選択のIL−2での処置の5日前に開始する。
本明細書では、例えば、本明細書に記載の方法によって産生されるNK細胞、例えば本明細書に記載の3段階法を使用して産生したNK細胞集団を含む組成物のような、本明細書に記載の組成物の1つまたは複数で満たされた1つまたは複数のコンテナを含む医薬パックまたはキットが提供される。そのようなコンテナに任意選択で付随するのは、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された書式の通知であり、その通知は、機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の承認を反映するものである。
皮下組換えヒトL−2(rhIL−2)を伴う、ヒト臍帯血由来、培養増幅3段階ナチュラルキラー細胞注入についての第I相、多施設、非盲検、用量漸増安全性研究を、再発性および/または難治性急性骨髄性白血病を有する成人において行う。
・用量レベル1:0日目に投与する細胞1×106個/kg。
・用量レベル2:0日目に投与する細胞3×106個/kg。
・用量レベル3:0日目に投与する細胞10×106個/kg。
・用量レベル4:0日目に投与する細胞30×106個/kg。
・ 原発性急性骨髄性白血病に対する導入失敗:2回以上の導入試行後にCRなし;または
・ 再発性急性骨髄性白血病:1サイクルもしくは複数サイクルの標準的再導入化学療法後にCR状態にない。60歳より高齢の再発した対象については、次の基準のどちらかを満たす場合、1サイクルの標準的再導入化学療法を必要としない:最終化学療法〜6カ月以内の再発;もしくはこのプロトコール治療の開始〜10日以内に芽球数<30%;または
・ 続発性急性骨髄性白血病(MDS形質転換もしくは処置関連);または
・ 移植後2カ月より後の急性骨髄性白血病再発;過去に中枢神経系合併症があった対象は、それが処置されており、脳脊髄液が来院1の前に少なくとも2週間透明であることを条件に、適格である。
自家幹細胞移植(ASCT)後の皮下組換えヒトIL−2(rhIL−2)を伴う、ヒト臍帯血由来、培養増幅3段階ナチュラルキラー細胞注入についての第I相、多施設、非盲検、安全性研究を、多発性骨髄腫(MM)を有する成人において行う。
本発明は、本明細書に記載の具体的な実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際に、記載されたものに加えて、本発明の様々な改変は、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
Claims (129)
- ナチュラルキラー細胞を含む細胞集団の有効量を投与することにより急性骨髄性白血病を有する個体を処置する方法であって、ナチュラルキラー細胞を含む細胞集団が、
(a)幹細胞動員剤およびトロンボポエチン(Tpo)を含む第1培地中で造血幹細胞または前駆細胞を培養して、第1細胞集団を製造するステップ;
(b)幹細胞動員剤およびインターロイキン15(IL−15)を含み、Tpoを欠いている第2培地中で前記第1細胞集団を培養して、第2細胞集団を製造するステップ;および
(c)IL−2およびIL−15を含み、幹細胞動員剤およびLMWHを欠いている第3培地中で前記第2細胞集団を培養して、第3細胞集団を製造するステップを含み、
前記第3細胞集団が、CD56+、CD3−、CD16−またはCD16+、およびCD94+またはCD94−であるナチュラルキラー細胞を含み、ナチュラルキラー細胞の少なくとも80%が生存している、方法により製造され、処置の方法がIL−2の有効量を患者に投与することをさらに含む、方法。 - ナチュラルキラー細胞を含む細胞集団の有効量を投与することにより多発性骨髄腫を有する個体を処置する方法であって、ナチュラルキラー細胞を含む細胞集団が、
(a)幹細胞動員剤およびトロンボポエチン(Tpo)を含む第1培地中で造血幹細胞または前駆細胞を培養して、第1細胞集団を製造するステップ;
(b)幹細胞動員剤およびインターロイキン15(IL−15)を含み、Tpoを欠いている第2培地中で前記第1細胞集団を培養して、第2細胞集団を製造するステップ;および
(c)IL−2およびIL−15を含み、幹細胞動員剤およびLMWHを欠いている第3培地中で前記第2細胞集団を培養して、第3細胞集団を製造するステップを含み、
前記第3細胞集団が、CD56+、CD3−、CD16−またはCD16+、およびCD94+またはCD94−であるナチュラルキラー細胞を含み、ナチュラルキラー細胞の少なくとも80%が生存している、方法により製造され、処置の方法がIL−2の有効量を患者に投与することをさらに含む、方法。 - 前記IL−2の有効量が、組換えヒトIL−2(rhIL−2)の有効量である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記造血幹細胞がCD34+造血幹細胞である、請求項1〜3のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞が胎盤造血幹細胞である、請求項1〜4のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記胎盤造血幹細胞が、ヒト胎盤潅流液から得られる、または得ることができる、請求項5に記載の方法。
- 前記胎盤造血幹細胞が、ヒト胎盤潅流液から単離された有核細胞から得られる、または得ることができる、請求項5に記載の方法。
- 前記Tpoが1ng/mL〜50ng/mLの濃度で第1培地中に存在する、請求項1〜3のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記Tpoが20ng/mL〜30ng/mLの濃度で第1培地中に存在する、請求項8に記載の方法。
- 前記Tpoが約25ng/mLの濃度で第1培地中に存在する、請求項8に記載の方法。
- 前記IL−15が1ng/mL〜50ng/mLの濃度で前記第2培地中に存在する、請求項1〜3のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記IL−15が、10ng/mL〜30ng/mLの濃度で前記第2培地中に存在する、請求項1〜3のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記IL−15が、約20ng/mLの濃度で前記第2培地中に存在する、請求項1〜3のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記IL−2が10U/mL〜10,000U/mLの濃度で前記第3培地中に存在し、前記IL−15が1ng/mL〜50ng/mLの濃度で前記第3培地中に存在する、請求項1〜3のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記IL−2が300U/mL〜3,000U/mLの濃度で前記第3培地中に存在し、前記IL−15が10ng/mL〜30ng/mLの濃度で前記第3培地中に存在する、請求項1〜3のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記IL−2が約1,000U/mLの濃度で前記第3培地中に存在し、前記IL−15が約20ng/mLの濃度で前記第3培地中に存在する、請求項1〜3のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記Tpo、IL−2およびIL−15が第1培地、第2培地または第3培地の組成不明の成分中に含まれていない、請求項1〜16のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記Tpo、IL−2およびIL−15が血清中に含まれていない、請求項1〜16のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記幹細胞動員剤がアリール炭化水素受容体阻害剤である、請求項1〜16のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記アリール炭化水素受容体阻害剤がStemRegenin−1(SR−1)(4−(2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−9−イソプロピル−9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)フェノール)である、請求項19に記載の方法。
- 前記アリール炭化水素受容体阻害剤がレスベラトロールである、請求項19に記載の方法。
- 前記アリール炭化水素受容体阻害剤が化合物CH223191(1−メチル−N−[2−メチル−4−[2−(2−メチルフェニル)ジアゼニル]フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド]である、請求項19に記載の方法。
- 前記幹細胞動員剤がピリミド(4,5−b)インドール誘導体である、請求項1〜18のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ピリミド(4,5−b)インドール誘導体が以下の化学構造
- 前記ピリミド(4,5−b)インドール誘導体が以下の化学構造
- 前記第1培地が、低分子量ヘパリン(LMWH)、Flt−3リガンド(Flt−3L)、幹細胞因子(SCF)、IL−6、IL−7、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)または顆粒球・マクロファージ刺激因子(GM−CSF)のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項1〜25のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1培地がLMWH、Flt−3L、SCF、IL−6、IL−7、G−CSFおよびGM−CSFのそれぞれを含む、請求項26に記載の方法。
- 第1培地中にLMWHが1U/mL〜10U/mLの濃度で存在し、Flt−3Lが1ng/mL〜50ng/mLの濃度で存在し、SCFが1ng/mL〜50ng/mLの濃度で存在し、IL−6が0.01ng/mL〜0.1ng/mLの濃度で存在し、IL−7が1ng/mL〜50ng/mLの濃度で存在し、G−CSFが0.01ng/mL〜0.50ng/mLの濃度で存在し、GM−CSFが0.005ng/mL〜0.1ng/mLの濃度で存在する、請求項26または請求項27に記載の方法。
- 第1培地中にLMWHが4U/mL〜5U/mLの濃度で第1培地中に存在し、Flt−3Lが20ng/mL〜30ng/mLの濃度で存在し、SCFが20ng/mL〜30ng/mLの濃度で存在し、IL−6が0.04ng/mL〜0.06ng/mLの濃度で存在し、IL−7が20ng/mL〜30ng/mLの濃度で存在し、G−CSFが0.20ng/mL〜0.30ng/mLの濃度で存在し、GM−CSFが0.005ng/mL〜0.5ng/mLの濃度で存在する、請求項26または請求項27に記載の方法。
- 第1培地中にLMWHが約4.5U/mLの濃度で第1培地中に存在し、Flt−3Lが約25ng/mLの濃度で存在し、SCFが約27ng/mLの濃度で存在し、IL−6が約0.05ng/mLの濃度で存在し、IL−7が約25ng/mLの濃度で存在し、G−CSFが約0.25ng/mLの濃度で存在し、GM−CSFが約0.01ng/mLの濃度で存在する、請求項26または請求項27に記載の方法。
- 前記第2培地がLMWH、Flt−3、SCF、IL−6、IL−7、G−CSFおよびGM−CSFのうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項1〜30のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2培地がLMWH、Flt−3、SCF、IL−6、IL−7、G−CSFおよびGM−CSFのそれぞれをさらに含む、請求項1〜31のうちいずれか1項に記載の方法。
- 第2培地中にLMWHが1U/mL〜10U/mLの濃度で存在し、Flt−3Lが1ng/mL〜50ng/mLの濃度で存在し、SCFが1ng/mL〜50ng/mLの濃度で存在し、IL−6が0.01ng/mL〜0.1ng/mLの濃度で存在し、IL−7が1ng/mL〜50ng/mLの濃度で存在し、G−CSFが0.01ng/mL〜0.50ng/mLの濃度で存在し、GM−CSFが0.005ng/mL〜0.1ng/mLの濃度で存在する、請求項31または請求項32に記載の方法。
- 第2培地中にLMWHが4U/mL〜5U/mLの濃度で第2培地中に存在し、Flt−3Lが20ng/mL〜30ng/mLの濃度で存在し、SCFが20ng/mL〜30ng/mLの濃度で存在し、IL−6が0.04ng/mL〜0.06ng/mLの濃度で存在し、IL−7が20ng/mL〜30ng/mLの濃度で存在し、G−CSFが0.20ng/mL〜0.30ng/mLの濃度で存在し、GM−CSFが0.005ng/mL〜0.5ng/mLの濃度で存在する、請求項31または請求項32に記載の方法。
- 第2培地中にLMWHが約4.5U/mLの濃度で第2培地中に存在し、Flt−3Lが約25ng/mLの濃度で存在し、SCFが約27ng/mLの濃度で存在し、IL−6が約0.05ng/mLの濃度で存在し、IL−7が約25ng/mLの濃度で存在し、G−CSFが約0.25ng/mLの濃度で存在し、GM−CSFが約0.01ng/mLの濃度で存在する、請求項31または請求項32に記載の方法。
- 前記第3培地が、SCF、IL−6、IL−7、G−CSFまたはGM−CSFのうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項1〜35のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第3培地が、SCF、IL−6、IL−7、G−CSFおよびGM−CSFの各々を含む、請求項36に記載の方法。
- 第3培地中に、SCFが1ng/mL〜50ng/mLの濃度で存在し、IL−6が0.01ng/mL〜0.1ng/mLの濃度で存在し、IL−7が1ng/mL〜50ng/mLの濃度で存在し、G−CSFが0.01ng/mL〜0.50ng/mLの濃度で存在し、GM−CSFが0.005ng/mL〜0.1ng/mLの濃度で存在する、請求項36または請求項37に記載の方法。
- 第3培地中に、SCFが20ng/mL〜30ng/mLの濃度で存在し、IL−6が0.04ng/mL〜0.06ng/mLの濃度で存在し、IL−7が20ng/mL〜30ng/mLの濃度で存在し、G−CSFが0.20ng/mL〜0.30ng/mLの濃度で存在し、GM−CSFが0.005ng/mL〜0.5ng/mLの濃度で存在する、請求項36または請求項37に記載の方法。
- 第3培地中に、SCFが約22ng/mLの濃度で存在し、IL−6が約0.05ng/mLの濃度で存在し、IL−7が約20ng/mLの濃度で存在し、G−CSFが約0.25ng/mLの濃度で存在し、GM−CSFが約0.01ng/mLの濃度で存在する、請求項36または請求項37に記載の方法。
- 前記LMWH、Flt−3、SCF、IL−6、IL−7、G−CSFおよび/またはGM−CSFが第1培地、第2培地または第3培地の組成不明の成分中に含まれていない、請求項26〜40のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記LMWH、Flt−3、SCF、IL−6、IL−7、G−CSFおよび/またはGM−CSFが血清中に含まれていない、請求項26〜40のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1培地、第2培地または第3培地のいずれもヒト血清ABを含む、請求項1〜42のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1培地、第2培地または第3培地のいずれも1%〜20%のヒト血清ABを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1培地、第2培地または第3培地のいずれも5%〜15%のヒト血清ABを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1培地、第2培地または第3培地のいずれも約10%のヒト血清ABを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1培地、第2培地または第3培地のいずれも2−メルカプトエタノールを含む、請求項1〜46のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1培地、第2培地または第3培地のいずれもゲンタマイシンを含む、請求項1〜46のうちいずれか1項に記載の方法。
- 造血幹細胞を第1培地中で7〜13日間培養するステップを含む、請求項1〜48のうちいずれか1項に記載の方法。
- 造血幹細胞を第1培地中で8〜12日間培養するステップを含む、請求項49に記載の方法。
- 造血幹細胞を第1培地中で約10日間培養するステップを含む、請求項49に記載の方法。
- 前記第2培地中で前記第1細胞集団を2〜6日間培養するステップを含む、請求項1〜48のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2培地中で前記第1細胞集団を3〜5日間培養するステップを含む、請求項1〜48のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2培地中で前記第1細胞集団を約4日間培養するステップを含む、請求項1〜48のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第3培地中で前記第2細胞集団を10〜30日間培養するステップを含む、請求項1〜48のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第3培地中で前記第2細胞集団を15〜25日間培養するステップを含む、請求項1〜48のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第3培地中で前記第2細胞集団を約21日間培養するステップを含む、請求項1〜48のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1培地、第2培地および第3培地中で前記培養するステップがすべて静的培養条件下で行われる、請求項1〜48のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1培地、第2培地または第3培地のうちの少なくとも1つで前記培養するステップがスピナーフラスコ中で行われる、請求項1〜48のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1培地および前記第2培地中で前記培養するステップが静的培養条件下で行われ、前記第3培地中で前記培養するステップがスピナーフラスコ中で行われる、請求項1〜48のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記造血細胞を1x104〜1x105細胞/mLで前記第1培地中に最初に接種する、請求項1〜60のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記造血細胞を約3x104細胞/mLで前記第1培地中に最初に接種する、請求項61に記載の方法。
- 前記第1細胞集団を5x104〜5x105細胞/mLで前記第2培地中に最初に接種する、請求項1〜60のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1細胞集団を約1x105細胞/mLで前記第2培地中に最初に接種する、請求項63に記載の方法。
- 前記第2細胞集団を1x105〜5x106細胞/mLで前記第3培地中に最初に接種する、請求項1〜60のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2細胞集団を1x105〜1x106細胞/mLで前記第3培地中に最初に接種する、請求項65に記載の方法。
- 前記第2細胞集団を約5x105細胞/mLで前記第3培地中に最初に接種する、請求項65に記載の方法。
- 前記第2細胞集団を約3x105細胞/mLで前記第3培地中に最初に接種する、請求項65に記載の方法。
- 前記第1培地中に最初に接種された造血幹細胞の数と比較して少なくとも5000倍多いナチュラルキラー細胞を製造する、請求項1〜68のうちいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも10,000倍多いナチュラルキラー細胞を製造する、請求項69に記載の方法。
- 少なくとも50,000倍多いナチュラルキラー細胞を製造する、請求項69に記載の方法。
- 少なくとも75,000倍多いナチュラルキラー細胞を製造する、請求項69に記載の方法。
- 少なくとも20%のCD56+CD3−ナチュラルキラー細胞を含むナチュラルキラー細胞を製造する、請求項1〜68のうちいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも40%のCD56+CD3−ナチュラルキラー細胞を含むナチュラルキラー細胞を製造する、請求項1〜68のうちいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも60%のCD56+CD3−ナチュラルキラー細胞を含むナチュラルキラー細胞を製造する、請求項1〜68のうちいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも80%のCD56+CD3−ナチュラルキラー細胞を含むナチュラルキラー細胞を製造する、請求項1〜68のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞およびK562細胞を10:1の比でin vitroで共培養した場合、前記ナチュラルキラー細胞が前記K562細胞に対して少なくとも20%の細胞傷害性を示す、請求項1〜68のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞がK562細胞に対して少なくとも35%の細胞傷害性を示す、請求項77に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞がK562細胞に対して少なくとも45%の細胞傷害性を示す、請求項77に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞がK562細胞に対して少なくとも60%の細胞傷害性を示す、請求項77に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞がK562細胞に対して少なくとも75%の細胞傷害性を示す、請求項77に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞の生存率を7−アミノアクチノマイシンD(7AAD)染色により決定する、請求項1〜81のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞の生存率をアネキシンV染色により決定する、請求項1〜81のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞の生存率を7AAD染色およびアネキシンV染色の両方により決定する、請求項1〜81のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞の生存率をトリパンブルー染色により決定する、請求項1〜81のうちいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(c)の後に前記細胞集団を凍結保存するステップをさらに含む、請求項1〜81のうちいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(c)の後に前記ナチュラルキラー細胞を凍結保存するステップをさらに含む、請求項1〜81のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、再発性/難治性急性骨髄性白血病を有する、請求項1〜87のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、急性骨髄性白血病に対する少なくとも1回の非ナチュラルキラー細胞治療が奏功しなかった急性骨髄性白血病を有する、請求項1〜87のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が65歳以上であり、第1寛解期にある、請求項1〜87のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞を投与するステップの前に、前記個体がフルダラビン、シタラビンまたは両方でコンディショニングされている、請求項1〜87のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記接触させるステップまたは前記投与するステップの前に前記ナチュラルキラー細胞が凍結保存されている、請求項1〜91のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記接触させるステップまたは前記投与するステップの前に前記ナチュラルキラー細胞が凍結保存されていない、請求項1〜91のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記IL−2が皮下投与される、請求項1〜92のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記IL−2が、6百万単位の用量で1日おきに合計6用量投与される、請求項1〜94のうちいずれか1項に記載の方法。
- アセトアミノフェンおよび/またはジフェンヒドラミンが、前記個体へのIL−2の前記投与の前に、前記個体へのIL−2の前記投与の後に、または前記個体へのIL−2の前記投与の前と後両方に、前記個体に投与される、請求項1〜95のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体に、個体の1キログラム当たり、約1×106、3×106、10×106、または30×106個のナチュラルキラー細胞が投与される、請求項1〜96のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞を投与するステップの前に、前記個体がフルダラビン、シクロホスファミドまたは両方でコンディショニングされている、請求項1〜97のうちいずれか1項に記載の方法。
- 急性骨髄性白血病細胞の増殖を抑制する方法であって、前記方法が、急性骨髄性白血病細胞を複数のナチュラルキラー細胞と接触させるステップを含み、ナチュラルキラー細胞が、
(a)幹細胞動員剤およびトロンボポエチン(Tpo)を含む第1培地中で造血幹細胞または前駆細胞を培養して、第1細胞集団を製造するステップ;
(b)幹細胞動員剤およびインターロイキン15(IL−15)を含み、Tpoを欠いている第2培地中で第1細胞集団を培養して、第2細胞集団を製造するステップ;および
(c)IL−2およびIL−15を含み、幹細胞動員剤およびLMWHを欠いている第3培地中で第2細胞集団を培養して、第3細胞集団を製造するステップ
を含み、第3細胞集団が、CD56+、CD3−、CD16−またはCD16+、およびCD94+またはCD94−であるナチュラルキラー細胞を含み、ナチュラルキラー細胞の少なくとも80%が生存している、方法
によるものであり、前記抑制する方法が、急性骨髄性白血病細胞をIL−2と接触させるステップをさらに含む、方法。 - さらに、急性骨髄性白血病細胞の前記接触させるステップに使用されるIL−2が、rhIL−2である、請求項99に記載の方法。
- 前記接触させるステップがインビトロで行われる、請求項99に記載の方法。
- 前記接触させるステップがインビボで行われる、請求項99に記載の方法。
- 前記接触させるステップがヒト個体において行われる、請求項102に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞を前記個体に投与するステップを含む、請求項103に記載の方法。
- 前記個体が、再発性/難治性AMLを有する、請求項103に記載の方法。
- 前記個体が、AMLに対する少なくとも1回の非ナチュラルキラー細胞治療が奏功しなかったAMLを有する、請求項103に記載の方法。
- 前記個体が65歳以上であり、第1寛解期にある、請求項103に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞を投与するステップの前に、前記個体がフルダラビン、シタラビンまたは両方でコンディショニングされている、請求項103〜107のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記IL−2が前記個体に皮下投与される、請求項103〜108のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記IL−2が、前記個体に6百万単位の用量で1日おきに合計6用量投与される、請求項103〜109のうちいずれか1項に記載の方法。
- アセトアミノフェンおよび/またはジフェンヒドラミンが、前記個体へのIL−2の前記投与の前に、前記個体へのIL−2の前記投与の後に、または前記個体へのIL−2の前記投与の前と後両方に、前記個体に投与される、請求項103〜110のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体に、個体の1キログラム当たり約1×106、3×106、10×106、または30×106個のナチュラルキラー細胞が投与される、請求項103〜111のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞を投与するステップの前に、前記個体がフルダラビン、シクロホスファミドまたは両方でコンディショニングされている、請求項103〜112のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記接触させるステップまたは前記投与するステップの前に前記ナチュラルキラー細胞が凍結保存されている、請求項99〜113のいずれ1項に記載の方法。
- 前記接触させるステップまたは前記投与するステップの前に前記ナチュラルキラー細胞が凍結保存されていない、請求項99〜113のいずれ1項に記載の方法。
- 多発性骨髄腫細胞の増殖を抑制する方法であって、前記方法が、多発性骨髄腫細胞を複数のナチュラルキラー細胞と接触させるステップを含み、ナチュラルキラー細胞が、
(a)幹細胞動員剤およびトロンボポエチン(Tpo)を含む第1培地中で造血幹細胞または前駆細胞を培養して、第1細胞集団を製造するステップ;
(b)幹細胞動員剤およびインターロイキン15(IL−15)を含み、Tpoを欠いている第2培地中で第1細胞集団を培養して、第2細胞集団を製造するステップ;および
(c)IL−2およびIL−15を含み、幹細胞動員剤およびLMWHを欠いている第3培地中で第2細胞集団を培養して、第3細胞集団を製造するステップ
を含み、第3細胞集団が、CD56+、CD3−、CD16−またはCD16+、およびCD94+またはCD94−であるナチュラルキラー細胞を含み、ナチュラルキラー細胞の少なくとも80%が生存している、方法
によるものであり、前記抑制する方法が、多発性骨髄腫細胞をIL−2と接触させるステップをさらに含む、方法。 - さらに、多発性骨髄腫細胞の前記接触させるステップに使用されるIL−2がrhIL−2である、請求項116に記載の方法。
- 前記接触させるステップがインビトロで行われる、請求項116に記載の方法。
- 前記接触させるステップがインビボで行われる、請求項116に記載の方法。
- 前記接触させるステップがヒト個体において行われる、請求項119に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞を前記個体に投与するステップを含む、請求項120に記載の方法。
- 前記個体が、自家幹細胞移植を受けたことがある、請求項121に記載の方法。
- 前記IL−2が前記個体に皮下投与される、請求項120〜122のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記IL−2が、前記個体に6百万単位の用量で1日おきに合計6用量投与される、請求項120〜123のうちいずれか1項に記載の方法。
- アセトアミノフェンおよび/またはジフェンヒドラミンが、前記個体へのIL−2の前記投与の前に、前記個体へのIL−2の前記投与の後に、または前記個体へのIL−2の前記投与の前と後両方に、前記個体に投与される、請求項120〜124のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体に、前記個体の1キログラム当たり約1×106、3×106、10×106、または30×106個のナチュラルキラー細胞が投与される、請求項120〜125のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞を投与するステップの前に、前記個体がメルファランを受けている、請求項120〜126のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記接触させるステップまたは前記投与するステップの前に前記ナチュラルキラー細胞が凍結保存されている、請求項116〜127のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記接触させるステップまたは前記投与するステップの前に前記ナチュラルキラー細胞が凍結保存されていない、請求項116〜127のうちいずれか1項に記載の方法。
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