JP2019518791A - Klrg1シグナリングセラピー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、概してKLRG1シグナリングセラピーに関し、さまざまな実施形態では、より具体的には、KLRG1に基づくがん療法に関する。
免疫細胞における免疫チェックポイントシグナリング分子の発現は、免疫系制御にとって重要である。チェックポイント分子の同時発現は、T細胞ならびにがん細胞において生じ得る。がん細胞および処理されたがん抗原を有する樹状細胞へのT細胞の長期曝露は、それらの免疫エフェクター機能の完全または部分的喪失を引き起こし得、免疫枯渇を生じる。したがって、チェックポイント分子、例えばCTLA−4およびPD−1、の阻害は、免疫系を再活性化し、かつ有効な腫瘍治療をもたらし得る。T細胞ならびに他の免疫細胞上で発現される多くのチェックポイントシグナリング分子は特定されている。しかしながら、これらのシグナリング分子に基づく治療の開発は限られており、医学療法のために免疫チェックポイントシグナリング経路を用いる新しい治療の必要性が残っている。
本発明は、キラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)が、いくつかの他のT細胞共抑制受容体、例えばCTLA−4、PD−1、LAG−3、およびTIM−3のように共抑制受容体として機能し得るという発見に、少なくとも部分的に基づいている。マウスの場合、および多くの先行研究の教示とは異なり、ヒトでは、KLRG1は、免疫療法、例えばがん免疫療法の好標的である。例えば、必要とする被験者に有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与すると、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化し得る。よって、本発明には、多くの治療用途がある。例えば、本発明は、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤の投与を通じてがんを治療するのに使用され得る。
a.KLRG1を結合させる完全長抗体のFab部分;
b.E−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
c.N−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
d.R−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
e.融合タンパク質E−カドヘリン/Fc;
f.融合タンパク質R−カドヘリン/Fc;
g.融合タンパク質N−カドヘリン/Fc;
h.キメラ抗原受容体;または、
i.多特異性抗体。
配列ID番号1は、ヒトKLRG1 ECDのアイソタイプ1の配列である。
配列ID番号2は、ヒトKLRG1 ECDのアイソタイプ2の配列である。
配列ID番号3は、カニクイザルKLRG1 ECDの配列である。
配列ID番号4は、ヒトE−カドヘリンの配列である。
配列ID番号5は、ヒトN−カドヘリンの配列である。
配列ID番号6は、ヒトR−カドヘリンの配列である。
配列ID番号7は、ヒトKLRG1 mRNAの配列である。
本発明は、KLRG1が、いくつかの他のT細胞共抑制受容体、例えばCTLA−4、PD−1、LAG−3、およびTIM−3のように共抑制受容体として機能し得るという発見に、少なくとも部分的に基づいている。マウスの場合、および多くの先行研究の教示とは異なり、ヒトでは、KLRG1は、免疫療法(例えばがん免疫療法)の好標的である。例えば、必要とする被験者に有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与すると、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化し得る。よって、本発明には、多くの治療用途がある。例えば、本発明は、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤の投与を通じてがんを治療するのに使用され得る。
キラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)は、TおよびNK細胞の活性を調整するII型膜貫通タンパク質表面共抑制受容体である。その細胞外部分は、既知のリガンドがカドヘリンであるC型レクチンドメインを含み、その細胞内部分は、T細胞受容体(TCR)介在性シグナリングの共抑制に反応する免疫受容抑制性チロシンモチーフ(ITIM)ドメインを含む(Tessmer et al., 2007)。さまざまな実施形態では、リガンドは、E−カドヘリン、N−カドヘリン、R−カドヘリン、またはそれらの組み合わせであってよい。
さまざまな態様および実施形態では、キラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)アンタゴニストは、(i)キラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤または(ii)KLRG1発現を抑制するRNAi剤を含む。さまざまな態様および実施形態では、結合剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である。一般的に、アンタゴニストは、KLRG1シグナリングを中断し、それによって、(例えば、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化することによって)治療効果を達成する。さまざまな実施形態では、アンタゴニストは、ヒトKLRG1の細胞外ドメインを結合させるか、またはKLRG1リガンドを結合させる(よって、例えばKLRG1シグナリングを中断する)。
a.KLRG1を結合させる完全長抗体のFab部分;
b.E−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
c.N−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
d.R−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
e.融合タンパク質E−カドヘリン/Fc;
f.融合タンパク質R−カドヘリン/Fc;
g.融合タンパク質N−カドヘリン/Fc;
h.キメラ抗原受容体;または、
i.多特異性抗体。
さまざまな実施形態では、方法は、被験者に、有効量のチェックポイントモジュレーター療法を投与することをさらに含む。本明細書で使用される用語「チェックポイントモジュレーター療法」は、(例えばがんを治療するための)免疫系機能の調節を通じて治療効果を有する薬剤を含む。免疫チェックポイントは、刺激性または抑制性であってよい。チェックポイント療法は、(例えば免疫系を避けるためにがんによって使用される場合)抑制性チェックポイントを遮断し、免疫系機能を回復させ得る。承認された市販のチェックポイントモジュレーター療法の例は、ペンブロリズマブ(Keytruda(登録商標))、ニボルマブ(Opdivo(登録商標))、イピリムマブ(Yervoy(登録商標))を含む。多くの他のチェックポイントモジュレーター療法は、開発中であり、また臨床試験中である(例えば図3を参照)。
さまざまな実施形態では、方法は、被験者に、有効量のがんワクチン療法を投与することをさらに含む。本明細書で使用される用語「がんワクチン療法」は、がんを治療するために免疫系反応を刺激する薬剤を含む。用語「がんワクチン療法」は、がんを後で引き起こし得る病原体に対するワクチン(例えば、肝炎を防ぐが、肝炎感染が原因要素である、その後の肝がんは防がない、肝炎ワクチン)を含まない。承認され市販されているがんワクチン療法の例は、前立腺がんのためのSipuleucel−T(Provenge(登録商標))を含む。他のがんワクチン療法は、開発中であり、臨床試験中である。
さまざまな実施形態では、本発明は、KLRG1/リガンド結合剤と1つ以上の追加の有効活性成分(API)との組み合わせを使用し得る。したがって、本発明は、KLRG1/リガンド結合剤の効力を高め、かつ/またはKLRG1/リガンド結合剤による望ましくない副作用を減少させることができる。
さまざまな実施形態では、KLRG1/リガンド結合剤は、医薬組成物として、例えば薬物として使用される医薬組成物として、調製される。さまざまな実施形態では、医薬組成物は、がん治療用物質として使用されるためのものである。さまざまな実施形態では、医薬組成物は、1つ以上の抗生物質、抗ウイルス物質、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、抗真菌薬、または鎮痛剤を含み得る。
本発明は、本明細書に開示する態様もしくは実施形態のいずれかによるKLRG1/リガンド結合剤、または本明細書に開示する態様もしくは実施形態のいずれかによる医薬組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法を提供する。さまざまな実施形態では、被験者はヒトである。さまざまな実施形態では、本発明による方法は、(例えばex vivoとは対照的に)in vivoで実行される。本明細書で使用される「治療(treatment)」は、治療学的治療(therapeutic treatment)および予防的または防止的手段の両方を指すことができ、目的は、目標の病状または疾患を防止するかまたは遅らせる(軽減する)ことである。治療が必要な人は、既に疾患にかかっている人、疾患を有する傾向がある人、または疾患が防止されるべき人、を含み得る。
実施例1:KLRG1への抗体
KLRG1を結合させる抗体を、精製組み換えタンパク質抗原でのマウスの免疫処置によって生成した:ヒト−KLRG1−ECD−アイソタイプ1(配列ID番号1)、ヒト−KLRG1−ECD−アイソタイプ2(配列ID番号2)、およびカニクイザル−KLRG1(配列ID番号3)。マウスは、2週間ごとに免疫処置し、血清を、2回目および4回目の免疫処置後に試験のために収集した。
Gene Expression Omnibus(GEO)およびEuropean Bioinformatics Institute(EBI)からのマイクロアレイデータを、コンパイルし、正規化し、倍率差(fold-differences)および有意水準について分析した。使用したデータセットは以下のとおりであった:E−TABM−40、GSE49954、GSE26495、GSE14926、GSE72642、GSE58173、GSE65010、GSE11507;TCGAデータ(http://cancergenome.nih.gov/)、GTEXデータ(http://www.gtexportal.org/)。
Biogpsポータルを通じて入手可能な国立癌研究所のNCI−60 U133Aマイクロアレイデータセットの分析は、複数のがん細胞株におけるE−カドヘリン過剰発現を示す(図10に示すマイクロアレイデータ分析)。The Cancer Genome Atlas(TCGA)RNAseqデータの分析では、腫瘍生検サンプルでのE−カドヘリンの発現は、PD−1リガンドのPD−L1よりも一貫して高い(図5)。したがって、肺がん、乳がん、結腸がん、前立腺がん、黒色腫、卵巣がんは、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
KLRG1の細胞外部分に結合し、そのリガンドであるE−カドヘリン/N−カドヘリン/P−カドヘリンを中和するかまたはそれと競合する抗体は、以下を含むがこれらに限定されないいくつかの技術によって生成され得る:マウスハイブリドーマテクノロジー、ファージ提示法、酵母提示法(yeast display)、レトロ細胞ディスプレイ(retrocyte display)、ヒト化マウステクノロジー、リボソームディスプレイ(ribosome display)。他の方法および追加の方法が、当技術分野で既知であり、本発明の適用に関連して開発され得る。
KLRG1は、比較的低い親和性でE−カドヘリンに結合する(KDはおよそ200μMと測定されている)。この低い結合親和性により、動力学的結合アッセイは、例えば実施例21に説明するように、KLRG1と結合してE−カドヘリン相互作用と競合する抗体の能力を測定するのに使用され得る。このアッセイは、KLRG1と相互作用する抗体がE−カドヘリンの結合を防ぐかどうか確かめるためにOCTET(ForteBio, Inc.)によって測定されるような動力学的結合パラメータを使用し得る。アッセイは、直接吸収により、または親和性標識、例えば抗Hisもしくは抗FLAGを用いることにより、組み換えのKLRG1細胞外ドメインをoctetバイオセンサーに固定し得る。装填されたセンサーは次に、目的の抗体を含有する溶液に曝露され得、結合事象(binding even)が器具により測定された場合、検査されている抗体は、「バインダー」とみなされ、さらなる研究開発のために保持され得る。そうでない場合、抗体は、「非バインダー」とみなされ、廃棄される。
ヒトPBMCから単離されたCD8+T細胞およびNK細胞は、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識され、プレートで覆われた(plate coated)抗CD3(OKT3クローン)および照射を受けたAPCで刺激され得る。抗KLRG1抗体の存在に反応する増殖は、CSFE染色を希釈してT細胞とNK細胞との割合を監視することによりFACSによって3日目および6日目に測定され得る。さまざまな実施形態では、抗KLRG1処理細胞は、対照のIgG処理細胞と比べて、速い速度で増殖し得る。
ヒトPBMCから単離されたCD8+T細胞およびNK細胞は、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識され、プレートで覆われた抗CD3(OKT3クローン)および照射を受けたAPCで刺激され得る。抗PD1抗体または抗PDL1の存在に反応する増殖は、CSFE染色を希釈してT細胞およびNK細胞の増殖を監視することによりFACSによって3日目および6日目に測定され得る。その後、抗KLRG1抗体による2回目の処理は、T細胞のさらなる増殖を測定するために実施され得る。抗KLRG1抗体または対照に反応する増殖は、CSFE染色の希釈によるT細胞およびNK細胞の増殖を監視することによって、FACSにより3日目および6日目に測定され得る。さまざまな実施形態では、PD−1/PD−L1遮断後の抗KLRG1処理は、抗PD−1または抗PD−L1処理のみの場合と比べて、増殖をさらに高め得る。
CD8+T細胞およびNK細胞は、他のチェックポイント阻害剤、例えば抗PD1または抗PD−L1またはIgG対照抗体の存在下で、ヒトPBMCから単離され、プレートで覆われた抗CD3(OKT3クローン)および照射を受けた抗原提示細胞(APC)で刺激され、抗KLRG1抗体で処理され得る。炎症促進性サイトカイン、例えばIL2およびIFN−γの分泌は、ELISAまたは類似技術によって、培地中で、刺激後3日および6日目に測定され得る。さまざまな実施形態では、抗KLRG1と、抗PD−1または抗PD−L1のいずれかとの組み合わせによる処理は、抗体のいずれかのみで処理された細胞と比べ、炎症促進性サイトカインの分泌の増加を引き起こし得る。
図11は、GTEXデータ(Genotype−Tissue Expression,http://www.gtexportal.org/)からの正常な皮膚組織と比較した、黒色腫のTCGA RNAseqデータにおけるE−カドヘリンおよびPD−L1の倍率変化を示す。E−カドヘリンの発現は、黒色腫で高く(倍率変化0.77)、PD−L1(倍率変化0.45)よりも高い。したがって、黒色腫は、本発明による療法にとって特に魅力的な標的である。
図12は、GTEXデータからの正常な肺組織と比べた、肺がんのTCGA RNAseqデータにおけるE−カドヘリンおよびPD−L1の倍率変化を示す。E−カドヘリンの発現は、肺がんで高く(倍率変化0.31)、PD−L1(倍率変化−0.57)よりも高い。したがって、肺がんは、本発明による療法にとって特に魅力的な標的である。
図13は、GTEXデータからの正常な膵臓組織と比べた、膵がんのTCGA RNAseqデータにおけるE−カドヘリンおよびPD−L1の倍率変化を示す。E−カドヘリンの発現は、膵がんで高く(倍率変化1.10)、PD−L1(倍率変化0.01)よりも高い。したがって、前立腺がんは、本発明による療法にとって特に魅力的な標的である。
図14は、GTEXデータからの正常な脳組織と比べた、神経膠腫のTCGA RNAseqデータにおけるE−カドヘリンおよびPD−L1の倍率変化を示す。E−カドヘリンの発現は、神経膠腫で高く(倍率変化0.80)、PD−L1(倍率変化−0.19)よりも高い。したがって、脳がん(例えば神経膠腫)は、本発明による療法にとって特に魅力的な標的である。
図15は、GTEXデータからの正常な乳房組織と比べた、乳がんのTCGA RNAseqデータにおけるE−カドヘリンおよびPD−L1の倍率変化を示す。E−カドヘリンの発現は、乳がんで高く(倍率変化0.84)、PD−L1(倍率変化0.01)よりも高い。したがって、乳がんは、本発明による療法にとって特に魅力的な標的である。
図16は、GTEXデータからの正常な卵巣組織と比べた、卵巣がんのTCGA RNAseqデータにおけるE−カドヘリンおよびPD−L1の倍率変化を示す。E−カドヘリンの発現は、卵巣がんで高く(倍率変化1.41)、PD−L1(倍率変化0.08)よりも高い。したがって、卵巣がんは、本発明による療法にとって特に魅力的な標的である。
KLRG1は、黒色腫患者生検(RNA−seqデータのGEOデータベース、受入番号GSE72056)内のかなりの割合のCD8+T細胞によって発現される。具体的には、(17の患者黒色腫生検サンプルにわたって)KLRG1を発現するCD8+T細胞の平均パーセンテージは、44%であり、PD−1を発現する平均パーセンテージは47%であり(図17A、黒色腫患者サンプルによるKLRG1およびPD−1のCD8+発現)、これらは類似しており、有意差のある割合ではない。相当な数のPD−1陰性のCD8+T細胞はKLRG1+であり、KLRG1を標的化すると、既存の薬剤、例えばニボルマブまたはペンブロリズマブでPD−1を標的化することによって影響を受けない細胞集団に、影響し得る。具体的には、17の患者黒色腫生検サンプルにわたって、PD−1陰性のCD8+T細胞の平均46%(20%〜78%の範囲)が、KLRG1を発現する(図17B、PD−1陰性のCD8+T細胞におけるKLRG1発現、図17C、黒色腫患者サンプルによるKLRG1+であるPD−1陰性のCD8+細胞)。KLRG1の発現レベルは、これらのKLRG1+であるPD−1陰性のCD8+細胞の多くで高い(最大で6〜8TPMベース)(図17D、17の患者黒色腫生検サンプルからのPD−1陰性のCD8+T細胞におけるKLRG1発現)。さらに、悪性黒色腫細胞による関連のあるリガンドの発現に関するこの単一細胞データセットの分析は、KLRG1のリガンドであるE−カドヘリンが、かなりの割合の黒色腫悪性細胞で発現され(14人の患者で平均76%)、PD−1リガンドであるPD−L1(平均11%)よりもはるかに大きな割合であることを示す(図18A〜図18D)。したがって、黒色腫は、本発明による療法にとって特に魅力的な標的である。
図19は、E−カドヘリンおよびPD−L1に関するがん組織と正常な適合組織とにおける相対発現の概要を示す。これらのデータは、図11〜図16のデータを反映しており、ここでは比較のため1つの図で提示されている。
ヒト末梢血単核細胞(「PBMC」)が、コーディングmRNAを標的化することによってKLRG1遺伝子の発現を特異的にダウンレギュレートさせるようデザインされたRNAiで、単離および処理され得る。RNAi構造物は、(例えば、Brown et al. (2002) RNA interference in mammalian cell culture: design, execution, and analysis of the siRNA effect. Ambion TechNotes 9(1): 3−5.に記載されるように)周知の技術を適用してデザインされ得る。目的の標的についてmRNA(例えば、KLRG1mRNA配列ID番号7)から開始して、20の塩基対に対応する配列が、選択され、構造物の「センス」領域を構成する。RNAi構造物は、一般的には、5’の「センス」配列(5 prime “sense” sequence)の後に「ループ」領域およびセンス配列に相補的な「アンチセンス」配列を含む。構造物は、デリバリーレトロウイルスベクター(delivery retroviral vector)へと合成およびクローン化され得る。健康なボランティアから単離されたPBMCは、RNAiコーディングベクターを有するウイルス粒子に感染させられ得、それらの増殖能力は、抗CD3抗体(OKT3)による刺激によって試験され得る。このようなRNAiで処理されたPBMCは、未処理のPBMCと比べて高いレベルの増殖を示し得る。
3人の患者からのヒト黒色腫生検の免疫組織化学は、腫瘍に浸潤する多くのKLRG1+細胞(A〜C)を示すが、正常な皮膚にはKLRG1+細胞はないことを示す(D)(図20)。腫瘍組織におけるKLRG1+細胞の存在は、黒色腫を、本発明による療法にとって特に魅力的な標的にする。
4人の患者からのヒト腎細胞がん生検の免疫組織化学は、腫瘍に浸潤する多くのKLRG1+細胞を示す(図21)。腫瘍組織におけるKLRG1+細胞の存在は、腎細胞がんを、本発明による療法にとって特に魅力的な標的にする。
4人の患者からのヒト非小細胞肺がん生検の免疫組織化学は、腫瘍に浸潤する多くのKLRG1+細胞を示す(図22)。腫瘍組織におけるKLRG1+細胞の存在は、非小細胞肺がんを、本発明による療法にとって特に魅力的な標的にする。
ELISAベースのKLRG1/E−カドヘリン競合アッセイが、KLRG1/E−カドヘリン結合ならびにKLRG1/E−カドヘリン結合の中和を測定するために開発された。
実施例6に付け加えて、h(ヒト)KLRG1のh(ヒト)E−カドヘリンへの結合が、ELISAにより検出され得る。ELISAは、E−カドヘリンのプレートで覆われたKLRG1への結合を検出し、中和抗体を、用量依存的にKLRG1へのE−カドヘリン結合を減少させる効果を有するものと定める。
うち1つが市販のものである、3つのネズミ抗KLRG1抗体を用いて、マウス−ヒトキメラ抗体を生成した(標識HYB01、HYB02、HYB03)。この3つのキメラ抗体を、中和活性およびhKLRG1結合に関して比較した。
図24は、hE−カドヘリン/hKLRG1結合を中和する3つのマウス−ヒトキメラ抗体の結果を提示する。可溶性E−カドヘリンの濃度は、EC80値が100nMで一定であったが、キメラ抗体の濃度は変化させた。キメラ抗体HYB03は、用量依存性の中和を示す(IC50が1.1nM)。キメラ抗体HYB01およびHYB02は、効果的には用量依存性の中和を示さない(IC50は該当なし)。
図25は、ELISAによって決定されるような、用量依存的な形の、プレートで覆われたKLRG1への3つのマウス−ヒトキメラ抗体結合の結果を提示する。HYB01は、EC50が0.6nMであり、HYB02は、EC50が0.18nMであり、HYB03は、EC50が0.28nMである。
試験した3つすべてのマウス−ヒトキメラ抗体(HYB01、HYB02、HYB03)が用量依存的にhKLRG1を結合させるが、1つのみ(HYB03)は、用量依存性の中和も示す。よって、中和アッセイは、単にKLRG1結合しているものから、中和抗体を識別することができる。
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(1) 被験者を治療する方法において、
必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与し、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化することを含む、方法。
(2) がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含む、方法。
(3) 実施態様1または2に記載の方法において、
前記結合剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。
(4) 実施態様3に記載の方法において、
前記抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は、ヒトまたはヒト化抗体を含む、方法。
(5) 実施態様3に記載の方法において、
前記抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は、
a.KLRG1を結合させる完全長抗体のFab部分;
b.E−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
c.N−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
d.R−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
e.融合タンパク質E−カドヘリン/Fc;
f.融合タンパク質R−カドヘリン/Fc;
g.融合タンパク質N−カドヘリン/Fc;
h.キメラ抗原受容体;または、
i.多特異性抗体、
を含む、方法。
前記キメラ抗原受容体を含み、
前記キメラ抗原受容体は、T細胞に移植されたKLRG1抗体の特異性部分を含む、方法。
(7) 実施態様5に記載の方法において、
多特異性抗体を含み、
前記多特異性抗体は、二重特異性または三重特異性抗体を含む、方法。
(8) 実施態様1〜7のいずれかに記載の方法において、
前記結合剤はKLRG1を結合させる、方法。
(9) 実施態様8に記載の方法において、
前記KLRG1は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインである、方法。
(10) 実施態様1〜7のいずれかに記載の方法において、
前記結合剤は、KLRG1リガンドを結合させる、方法。
前記KLRG1リガンドは、ヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、またはR−カドヘリンである、方法。
(12) 実施態様1〜11のいずれかに記載の方法において、
前記結合剤は、KLRG1/カドヘリン結合部位でKLRG1および/またはカドヘリンを結合させる、方法。
(13) 実施態様1〜12のいずれかに記載の方法において、
前記被験者は、上皮がんを有する、方法。
(14) 実施態様1〜12のいずれかに記載の方法において、
前記被験者は、癌腫を有する、方法。
(15) 実施態様1〜12のいずれかに記載の方法において、
前記被験者は、ブドウ膜黒色腫、子宮がん、子宮癌肉腫、甲状腺がん、胸腺腫、精巣胚細胞腫瘍、黒色腫、肉腫、直腸腺がん、前立腺がん、褐色細胞腫、膵臓腺がん、卵巣嚢胞腺がん、中皮腫、肺扁平上皮がん、肺腺がん、肝細胞がん、乳頭状腎細胞がん、腎臓明細胞がん、色素嫌性腎がん、腎細胞がん、頭頸部扁平上皮がん、多形神経膠芽腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、結腸腺がん、胆管がん、子宮頸がんおよび/もしくは子宮頸管がん、浸潤性乳がん、脳の低悪性度神経膠腫、膀胱がん、または急性骨髄性白血病を有する、方法。
前記被験者は、黒色腫を有する、方法。
(17) 実施態様1〜12のいずれかに記載の方法において、
前記被験者は、肺がんを有する、方法。
(18) 実施態様1〜12のいずれかに記載の方法において、
前記被験者は、膵がんを有する、方法。
(19) 実施態様1〜12のいずれかに記載の方法において、
前記被験者は、神経膠腫を有する、方法。
(20) 実施態様1〜12のいずれかに記載の方法において、
前記被験者は、乳がんを有する、方法。
前記被験者は、卵巣がんを有する、方法。
(22) 実施態様1〜21のいずれかに記載の方法において、
前記被験者に、有効量のチェックポイントモジュレーター療法を投与することをさらに含む、方法。
(23) 実施態様22に記載の方法において、
前記KLRG1/リガンド結合剤およびチェックポイントモジュレーター療法は、共同作用的である、方法。
(24) 実施態様1〜21のいずれかに記載の方法において、
前記被験者に、有効量のがんワクチン療法を投与することをさらに含む、方法。
(25) 実施態様24に記載の方法において、
前記KLRG1/リガンド結合剤およびがんワクチン療法は、共同作用的である、方法。
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。
(27) 肺がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。
(28) 膵がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。
(29) 神経膠腫を治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。
(30) 乳がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。
(32) 実施態様1〜31のいずれかに記載の方法において、
前記結合剤は、前記結合剤を符号化するmRNAを前記被験者に提供することにより、投与される、方法。
(33) キラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)アンタゴニストにおいて、
(i)キラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤、または(ii)KLRG1発現を抑制するRNAi剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。
(34) 実施態様33に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記アンタゴニストは、KLRG1シグナリングを中断し、それによって、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、KLRG1アンタゴニスト。
(35) 実施態様33または34に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記アンタゴニストは、ヒトKLRG1の細胞外ドメインを結合させるか、またはKLRG1リガンドを結合させる、KLRG1アンタゴニスト。
抗体または抗原結合断片を含む、KLRG1アンタゴニスト。
(37) 実施態様33〜35のいずれかに記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
Fc−カドヘリン融合タンパク質を含む、KLRG1アンタゴニスト。
(38) 実施態様36に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記抗体はモノクローナル抗体である、KLRG1アンタゴニスト。
(39) 実施態様36に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記抗体は、ヒトまたはヒト化抗体である、KLRG1アンタゴニスト。
(40) 実施態様33〜39のいずれかに記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
KLRG1−リガンド結合を遮断するか、またはこれと競合する、結合剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。
ヒトおよびカニクイザルKLRG1の細胞外ドメイン、またはヒトおよびカニクイザルKLRG1リガンドと交差反応する、結合剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。
(42) 実施態様33〜39のいずれかに記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
(i)KLRG1の細胞外ドメインまたは(ii)KLRG1リガンド、のエピトープであって、前記エピトープは、ヒトおよびカニクイザルにおいて少なくとも90%同一である、エピトープ、または(iii)クローン13F12F2、14C2A07、SA231A2、2F1、13A2、またはREA261のうちのいずれか1つと同じエピトープ、に結合する結合剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。
(43) 実施態様33〜39のいずれかに記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
KLRG1に結合し、かつクローン13F12F2、14C2A07、SA231A2、2F1、13A2、またはREA261ではない、結合剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。
(44) 実施態様33〜39のいずれかに記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
KLRG1に結合し、かつマウス抗体ではない、結合剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。
(45) 実施態様33〜35のいずれかに記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
RNAi剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。
siRNAまたはmRNAを含む、KLRG1アンタゴニスト。
(47) mRNAまたはcDNAにおいて、
実施態様33〜46のいずれかに記載のKLRG1アンタゴニストを符号化する、mRNAまたはcDNA。
(48) 被験者を治療する方法において、
必要とする被験者に、実施態様33〜47のいずれかに記載の有効量のKLRG1アンタゴニストを投与し、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化することを含む、方法。
(49) がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、実施態様33〜47のいずれかに記載の有効量のKLRG1アンタゴニストを投与することを含む、方法。
(50) 実施態様1〜12のいずれかに記載の方法において、
前記被験者は、腎がんを有する、方法。
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。
(52) 実施態様50または51に記載の方法において、
前記腎がんは、腎細胞がんである、方法。
(53) 実施態様17または27に記載の方法において、
前記肺がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)である、方法。
(54) 実施態様33〜39のいずれかに記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記アンタゴニストは、クローン13F12F2、14C2A07、SA231A2、2F1、13A2、またはREA261のうちの少なくとも1つと交差競合する、KLRG1アンタゴニスト。
(55) 実施態様33〜39のいずれかに記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記アンタゴニストは、KLRG1/E−カドヘリン結合を中和する、KLRG1アンタゴニスト。
KLRG1/カドヘリン結合を中和し、KLRG1シグナリングを中断し、それによって、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、結合剤。
(57) 実施態様56に記載の結合剤において、
前記結合剤は、クローン13F12F2、14C2A07、SA231A2、2F1、13A2、またはREA261のうちの少なくとも1つと交差競合する、結合剤。
(58) 実施態様57に記載の結合剤において、
前記結合剤は、ヒトもしくはヒト化モノクローナル抗体であるか、またはそれらの結合断片、または抗体模倣物である、結合剤。
(59) 実施態様1〜32または48〜53のいずれかに記載の方法において、
前記被験者は、高度のKLRG1発現を有する、方法。
(60) 実施態様59に記載の方法において、
前記高度のKLRG1発現は、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞における高度のKLRG1発現を含む、方法。
高度のKLRG1発現について前記被験者を試験することをさらに含む、方法。
(62) 実施態様1〜32または48〜53のいずれかに記載の方法において、
前記被験者は、高度のカドヘリン発現を有する、方法。
(63) 実施態様62に記載の方法において、
前記高度のカドヘリン発現は、がん細胞における高度のカドヘリン発現を含む、方法。
(64) 実施態様62または63に記載の方法において、
高度のカドヘリン発現について前記被験者を試験することをさらに含む、方法。
(65) 実施態様1〜21のいずれかに記載の方法において、
前記被験者に、有効量のがん化学療法を投与することをさらに含む、方法。
前記チェックポイントモジュレーター療法は、抗PD−1、抗PD−L1、または抗CTLA−4療法を含む、方法。
(67) 実施態様1〜32または48〜53のいずれかに記載の方法において、
前記被験者は、先行するがん療法に失敗しているか、または反応していない、方法。
Claims (67)
- 被験者を治療する方法において、
必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与し、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化することを含む、方法。 - がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含む、方法。 - 請求項1または2に記載の方法において、
前記結合剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。 - 請求項3に記載の方法において、
前記抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は、ヒトまたはヒト化抗体を含む、方法。 - 請求項3に記載の方法において、
前記抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は、
a.KLRG1を結合させる完全長抗体のFab部分;
b.E−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
c.N−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
d.R−カドヘリンを結合させる完全長抗体のFab部分;
e.融合タンパク質E−カドヘリン/Fc;
f.融合タンパク質R−カドヘリン/Fc;
g.融合タンパク質N−カドヘリン/Fc;
h.キメラ抗原受容体;または、
i.多特異性抗体、
を含む、方法。 - 請求項5に記載の方法において、
前記キメラ抗原受容体を含み、
前記キメラ抗原受容体は、T細胞に移植されたKLRG1抗体の特異性部分を含む、方法。 - 請求項5に記載の方法において、
多特異性抗体を含み、
前記多特異性抗体は、二重特異性または三重特異性抗体を含む、方法。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法において、
前記結合剤はKLRG1を結合させる、方法。 - 請求項8に記載の方法において、
前記KLRG1は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインである、方法。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法において、
前記結合剤は、KLRG1リガンドを結合させる、方法。 - 請求項10に記載の方法において、
前記KLRG1リガンドは、ヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、またはR−カドヘリンである、方法。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法において、
前記結合剤は、KLRG1/カドヘリン結合部位でKLRG1および/またはカドヘリンを結合させる、方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、上皮がんを有する、方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、癌腫を有する、方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、ブドウ膜黒色腫、子宮がん、子宮癌肉腫、甲状腺がん、胸腺腫、精巣胚細胞腫瘍、黒色腫、肉腫、直腸腺がん、前立腺がん、褐色細胞腫、膵臓腺がん、卵巣嚢胞腺がん、中皮腫、肺扁平上皮がん、肺腺がん、肝細胞がん、乳頭状腎細胞がん、腎臓明細胞がん、色素嫌性腎がん、腎細胞がん、頭頸部扁平上皮がん、多形神経膠芽腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、結腸腺がん、胆管がん、子宮頸がんおよび/もしくは子宮頸管がん、浸潤性乳がん、脳の低悪性度神経膠腫、膀胱がん、または急性骨髄性白血病を有する、方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、黒色腫を有する、方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、肺がんを有する、方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、膵がんを有する、方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、神経膠腫を有する、方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、乳がんを有する、方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、卵巣がんを有する、方法。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者に、有効量のチェックポイントモジュレーター療法を投与することをさらに含む、方法。 - 請求項22に記載の方法において、
前記KLRG1/リガンド結合剤およびチェックポイントモジュレーター療法は、共同作用的である、方法。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者に、有効量のがんワクチン療法を投与することをさらに含む、方法。 - 請求項24に記載の方法において、
前記KLRG1/リガンド結合剤およびがんワクチン療法は、共同作用的である、方法。 - 黒色腫を治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。 - 肺がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。 - 膵がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。 - 神経膠腫を治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。 - 乳がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。 - 卵巣がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。 - 請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法において、
前記結合剤は、前記結合剤を符号化するmRNAを前記被験者に提供することにより、投与される、方法。 - キラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)アンタゴニストにおいて、
(i)キラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤、または(ii)KLRG1発現を抑制するRNAi剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項33に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記アンタゴニストは、KLRG1シグナリングを中断し、それによって、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項33または34に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記アンタゴニストは、ヒトKLRG1の細胞外ドメインを結合させるか、またはKLRG1リガンドを結合させる、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項33〜35のいずれか1項に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
抗体または抗原結合断片を含む、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項33〜35のいずれか1項に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
Fc−カドヘリン融合タンパク質を含む、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項36に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記抗体はモノクローナル抗体である、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項36に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記抗体は、ヒトまたはヒト化抗体である、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項33〜39のいずれか1項に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
KLRG1−リガンド結合を遮断するか、またはこれと競合する、結合剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項33〜39のいずれか1項に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
ヒトおよびカニクイザルKLRG1の細胞外ドメイン、またはヒトおよびカニクイザルKLRG1リガンドと交差反応する、結合剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項33〜39のいずれか1項に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
(i)KLRG1の細胞外ドメインまたは(ii)KLRG1リガンド、のエピトープであって、前記エピトープは、ヒトおよびカニクイザルにおいて少なくとも90%同一である、エピトープ、または(iii)クローン13F12F2、14C2A07、SA231A2、2F1、13A2、またはREA261のうちのいずれか1つと同じエピトープ、に結合する結合剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項33〜39のいずれか1項に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
KLRG1に結合し、かつクローン13F12F2、14C2A07、SA231A2、2F1、13A2、またはREA261ではない、結合剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項33〜39のいずれか1項に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
KLRG1に結合し、かつマウス抗体ではない、結合剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項33〜35のいずれか1項に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
RNAi剤を含む、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項38に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
siRNAまたはmRNAを含む、KLRG1アンタゴニスト。 - mRNAまたはcDNAにおいて、
請求項33〜46のいずれか1項に記載のKLRG1アンタゴニストを符号化する、mRNAまたはcDNA。 - 被験者を治療する方法において、
必要とする被験者に、請求項33〜47のいずれか1項に記載の有効量のKLRG1アンタゴニストを投与し、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化することを含む、方法。 - がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、請求項33〜47のいずれか1項に記載の有効量のKLRG1アンタゴニストを投与することを含む、方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、腎がんを有する、方法。 - 腎がんを治療する方法において、
それを必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤を投与することを含み、
前記結合剤は、ヒトKLRG1の細胞外ドメインおよび/またはヒトE−カドヘリン、N−カドヘリン、もしくはR−カドヘリンを結合させ、それによって、KLRG1シグナリングを中断し、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、方法。 - 請求項50または51に記載の方法において、
前記腎がんは、腎細胞がんである、方法。 - 請求項17または27に記載の方法において、
前記肺がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)である、方法。 - 請求項33〜39のいずれか1項に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記アンタゴニストは、クローン13F12F2、14C2A07、SA231A2、2F1、13A2、またはREA261のうちの少なくとも1つと交差競合する、KLRG1アンタゴニスト。 - 請求項33〜39のいずれか1項に記載のKLRG1アンタゴニストにおいて、
前記アンタゴニストは、KLRG1/E−カドヘリン結合を中和する、KLRG1アンタゴニスト。 - キラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)/リガンド結合剤において、
KLRG1/カドヘリン結合を中和し、KLRG1シグナリングを中断し、それによって、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞を活性化する、結合剤。 - 請求項56に記載の結合剤において、
前記結合剤は、クローン13F12F2、14C2A07、SA231A2、2F1、13A2、またはREA261のうちの少なくとも1つと交差競合する、結合剤。 - 請求項57に記載の結合剤において、
前記結合剤は、ヒトもしくはヒト化モノクローナル抗体であるか、またはそれらの結合断片、または抗体模倣物である、結合剤。 - 請求項1〜32または48〜53のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、高度のKLRG1発現を有する、方法。 - 請求項59に記載の方法において、
前記高度のKLRG1発現は、CD8+細胞傷害性Tおよび/またはNK細胞における高度のKLRG1発現を含む、方法。 - 請求項59または60に記載の方法において、
高度のKLRG1発現について前記被験者を試験することをさらに含む、方法。 - 請求項1〜32または48〜53のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、高度のカドヘリン発現を有する、方法。 - 請求項62に記載の方法において、
前記高度のカドヘリン発現は、がん細胞における高度のカドヘリン発現を含む、方法。 - 請求項62または63に記載の方法において、
高度のカドヘリン発現について前記被験者を試験することをさらに含む、方法。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者に、有効量のがん化学療法を投与することをさらに含む、方法。 - 請求項22または23に記載の方法において、
前記チェックポイントモジュレーター療法は、抗PD−1、抗PD−L1、または抗CTLA−4療法を含む、方法。 - 請求項1〜32または48〜53のいずれか1項に記載の方法において、
前記被験者は、先行するがん療法に失敗しているか、または反応していない、方法。
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