JP2019517593A - 治療に使用するための、置換チエノピロロピリミジンリボヌクレオシド - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式Ｉにて示される置換チエノピロロピリミジンリボヌクレオシドの新規な化合物群を提供し、【化１】一般式Ｉ中、Ｒは、特許請求の範囲に記載されている。本発明の上記化合物は、様々な疾患に由来するガン細胞株に対して選択的に、強い細胞増殖抑制性および細胞毒性活性を示す。なお、上記疾患は、様々な組織学的な由来を有する腫瘍を含む。
Description
〔技術分野〕
本発明は、抗ガン活性を有する新規な化合物、および、それらの治療上の使用を提供する。
本発明は、抗ガン活性を有する新規な化合物、および、それらの治療上の使用を提供する。
〔背景技術〕
多くの認可された抗増殖性薬剤が存在するにも関わらず、白血病およびその他のガンに対する多種の治療は、未だ大して成功していない。したがって、抗ガン特性を有する新規な化合物の発展が望まれる。
多くの認可された抗増殖性薬剤が存在するにも関わらず、白血病およびその他のガンに対する多種の治療は、未だ大して成功していない。したがって、抗ガン特性を有する新規な化合物の発展が望まれる。
近年、我々のグループは、２種類の細胞増殖抑制性化合物を発見した。当該化合物は、７−（ヘテロ）アリール−７−デアザアデノシン（式Ａ、PCT/CZ2010/000050; Bourderioux, A. et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 5498-5507）、および、７位に水素またはフッ素を有する６−ヘテロアリール−７−デアザプリンリボヌクレオシド（式Ｂ、PCT/CZ2009/000004; Naus, P. et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 460−470）である。
我々のグループが調製したピリミドインドールリボヌクレオシド、および、８Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンリボヌクレオシドは、唯一の環状化されたタイプのデアザプリンヌクレオシドであることが知られているが、また一方で、細胞毒性が軽微または無いことが、唯一示されている（式Ｃ、参照: Tichy, M. et al., Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 6123−6133; Tichy, M. et al., Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 5362−5372）。
〔発明の概要〕
本発明は、新規の、４位が置換された８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンリボヌクレオシドを提供する。当該化合物は、優先的に腫瘍由来の細胞株に対して、さらに、多様な組織由来の幅広いガンに対して、強い細胞増殖抑制効果および細胞毒性効果を示す。
本発明は、新規の、４位が置換された８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンリボヌクレオシドを提供する。当該化合物は、優先的に腫瘍由来の細胞株に対して、さらに、多様な組織由来の幅広いガンに対して、強い細胞増殖抑制効果および細胞毒性効果を示す。
上記特定の位置にヘテロ原子を含む、特定の縮合環の骨格は、これら化合物を、式Ｃにて示されるピリミドインドールリボヌクレオシドのみならず、既に調製された、式ＡおよびＢにて示されるあらゆる７−デアザプリン誘導体とは、極めて異なる化合物にしている。
チエノピロロピリミジン塩基そのものが、新規な種類の化合物であり、以前には記載されていない。これらの化合物は、自然界では知られていない。したがって、これらの生物学的活性は、未だ研究されていなかった。チエノピロロピリミジンヌクレオシドは、硬い（rigid）３環の塩基を含む、新規でユニークなタイプのヌクレオシドであり、当該化合物は、生体系との新規なタイプの相互作用を導く。それ故に、当該化合物は、その他全ての、７位が置換された７−デアザプリンヌクレオシドとは異なる活性メカニズムを示す。
本発明は、一般式Ｉにて示される置換チエノピロロピリミジンリボヌクレオシド、または、当該チエノピロロピリミジンリボヌクレオシドの薬学的に許容可能な塩を提供する：
一般式Ｉ中、Ｒは、以下を含む群から選択される；
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１２アリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、
（ｉｖ）Ｏ、Ｓから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、
（ｖ）アミノ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、
（ｖｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル。
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１２アリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、
（ｉｖ）Ｏ、Ｓから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、
（ｖ）アミノ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、
（ｖｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル。
好ましい一実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニルを含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、メチルスルファニル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、および、メチルを含む群から選択される。
一般式Ｉは、考えられ得る全ての当該化合物の光学異性体、および、ラセミ混合物を含む、光学異性体の混合物、を含む。
本発明において、別に示された場合を除いて、上記置換基の名前は、以下を意味する：
「アルキル」は、直鎖状または分岐状の飽和したヒドロカルビル鎖であり、当該用語とそれぞれ関連している数の炭素を有する；
「アルケニル」は、直鎖状または分岐状の飽和したヒドロカルビル鎖であり、一つ以上の二重結合を含み、当該用語とそれぞれ関連している数の炭素を有する；
「アリール」は、少なくとも一つの芳香環を含むヒドロカルビル基であり、当該用語とそれぞれ関連している数の炭素を有する。アリールは、また、一つ以上の環を含んでいてもよく、当該環は、結合していてもよく（fused）、結合していなくてもよい（non-fused）；
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの芳香環を含む置換基であり、当該用語とそれぞれ関連している数の炭素、および、当該用語とそれぞれ関連している数および種類のヘテロ原子を有する。またヘテロアリールは、一つ以上の環を含んでいてもよく、当該環は、結合していてもよく、結合していなくてもよい；
「ヒドロキシ」は、ＯＨ基である；
「スルファニル」は、ＳＨ基である；
「アミノ」は、ＮＨ２基である；
「アルキルアミノ」は、ＮＨＲ’基であり、ここで、Ｒ’は「アルキル」の定義に対応する；
「ジアルキルアミノ」は、ＮＨＲ’Ｒ''基であり、ここで、Ｒ’およびＲ''は「アルキル」の定義に対応する。Ｒ’およびＲ''は、同じであってもよく、異なっていてもよい；
「アルコキシ」は、ＯＲ’基であり、ここで、Ｒ’は「アルキル」の定義に対応する；
「アルキルスルファニル」は、ＳＲ’基であり、ここで、Ｒ’は「アルキル」の定義に対応する。
「アルキル」は、直鎖状または分岐状の飽和したヒドロカルビル鎖であり、当該用語とそれぞれ関連している数の炭素を有する；
「アルケニル」は、直鎖状または分岐状の飽和したヒドロカルビル鎖であり、一つ以上の二重結合を含み、当該用語とそれぞれ関連している数の炭素を有する；
「アリール」は、少なくとも一つの芳香環を含むヒドロカルビル基であり、当該用語とそれぞれ関連している数の炭素を有する。アリールは、また、一つ以上の環を含んでいてもよく、当該環は、結合していてもよく（fused）、結合していなくてもよい（non-fused）；
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの芳香環を含む置換基であり、当該用語とそれぞれ関連している数の炭素、および、当該用語とそれぞれ関連している数および種類のヘテロ原子を有する。またヘテロアリールは、一つ以上の環を含んでいてもよく、当該環は、結合していてもよく、結合していなくてもよい；
「ヒドロキシ」は、ＯＨ基である；
「スルファニル」は、ＳＨ基である；
「アミノ」は、ＮＨ２基である；
「アルキルアミノ」は、ＮＨＲ’基であり、ここで、Ｒ’は「アルキル」の定義に対応する；
「ジアルキルアミノ」は、ＮＨＲ’Ｒ''基であり、ここで、Ｒ’およびＲ''は「アルキル」の定義に対応する。Ｒ’およびＲ''は、同じであってもよく、異なっていてもよい；
「アルコキシ」は、ＯＲ’基であり、ここで、Ｒ’は「アルキル」の定義に対応する；
「アルキルスルファニル」は、ＳＲ’基であり、ここで、Ｒ’は「アルキル」の定義に対応する。
本発明において、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物が有する生物学的な有効性および特性を有している塩であり、生物学的または非生物学的に非有益の塩ではない。多くの場合、本発明の上記化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、もしくはそれに類似した官能基（例えば、フェノールまたはヒドロキサム酸）が存在することによって、酸および／または塩基を形成することができる。薬学的に許容可能な酸付加塩（acid addition salts）は、無機酸および有機酸を用いて形成され得る。塩を形成し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を形成し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩（base addition salts）は、無機塩および有機塩を用いて形成され得る。塩を形成し得る無機塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどの塩である。塩を形成し得る有機塩としては、例えば、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、自然に生じる置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂などが挙げられ、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。本発明の上記薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的な方法によって、親化合物、塩基性の構造、または、酸性の構造から合成され得る。通常、そのような塩は、（ｉ）それら化合物の遊離酸の形態と、化学量論上の量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることによって合成されてもよく、または、（ｉｉ）それら化合物の遊離塩基の形態と、化学量論上の量の適切な酸とを反応させることによって合成されてもよい。そのような反応は、一般的に、水中、有機溶媒中、または当該二つの混合液中において行われる。通常、非水性媒体（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル）が好ましく、実用的である。最適な塩の追加リストは、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)中に見出され、当該文献は、本明細書にて参考文献として援用される。
好ましい実施形態において、本発明は、一般式Ｉのチエノピロロピリミジンリボヌクレオシドとして、以下のものを提供する；
４−（フラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（フラン−３−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メトキシ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（メチルスルファニル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
４−（フラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（フラン−３−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メトキシ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（メチルスルファニル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
さらに、本発明は、薬剤として使用するための、一般式Ｉにて示される化合物を提供する。
本発明は、腫瘍／非腫瘍に由来する病的な細胞増殖の阻害に使用するための、一般式Ｉにて示される置換チエノピロロピリミジンリボヌクレオシド、および／または、細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性／非腫瘍性の疾患の治療する方法に使用するための、一般式Ｉにて示される置換チエノピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。
本発明は、上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍、および、神経外胚葉に由来する腫瘍を含む、腫瘍／ガン疾患の治療のための薬剤の製造のための、化学式Ｉにて示される置換チエノピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。
本発明は、上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍、および、神経外胚葉に由来する腫瘍を含む、腫瘍／ガン疾患の治療方法を提供し、当該治療方法は、そのような治療が必要な患者に、一般式Ｉにて示される化合物の少なくとも一つを投与する工程を含む。
本発明は、治療効果を示す量の、少なくとも一つの一般式Ｉにて示される化合物と、少なくとも一つの、薬学的に許容可能なキャリアー、充填剤、および／または、賦形剤と、を含んでいる、薬学的組成物を提供する。
本発明は、腫瘍／非腫瘍に由来する病的な細胞増殖の阻害に使用するため、および／または、細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性／非腫瘍性の疾患の治療に使用するための、上述した薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物における用語「治療効果を示す量」は、ヒトまたは哺乳類の疾患または病気の治療に効果的な、本発明の化合物の量を意図する。ガン治療の場合、治療的効果を示す量の薬剤は、ガン細胞の量、腫瘍の大きさを低減し得；ガン細胞の抹消器官への侵入を阻害（一定の範囲に減速、好ましくは停止）し得；腫瘍の転移を阻害（換言すれば、減速、または、停止）し得；腫瘍の成長をある程度の範囲にまで阻害し得；および／または、腫瘍またはガンと関連している一つ以上の症状を少なくともある程度の範囲にまで軽減し得る。
本発明において、用語「薬学的組成物」は、化合物および媒体の製剤を意図しており、当該媒体は、哺乳類（例えば、ヒト）に対する生物活性因子の送達のために本分野において一般的に認められている。当該媒体としては、薬学的に許容可能なキャリアー、希釈剤、またはアジュバントが挙げられる。
本発明において、用語「薬学的に許容可能なキャリアー、充填剤、または賦形剤」としては、ヒトまたは家畜において使用されてきた、賦形剤、キャリアー、潤滑剤、甘味剤、保存料、着色料、香料、界面活性剤、分解剤、停止剤、薬物安定剤、等浸透圧剤、溶媒、または乳化剤が挙げられる。
本発明は、さらに、薬学的に許容可能な組成物の活性物質の形成に使用するための、一般式Ｉにて示される化合物を提供する。当該組成物は、本分野の一般的な手法によって製造されてもよい。例えば、上記活性物質が、薬学的に許容可能および不活性であって、かつ、有機および／または無機である、キャリアー／賦形剤と、結合もしくは混合されてもよい。
本発明はまた、第二の活性物質、または、さらなる活性物質として使用するための、一般式Ｉにて示される化合物を提供する。当該活性物質が、公知の薬剤中の他の活性物質と一緒になることによって、または、一般式Ｉにて示される化合物と、このような薬剤とを一緒に投与することによって、相乗効果を奏する。
一実施形態において、本発明は、プロドラッグまたは他の好適な形態としての、一般式Ｉにて示される化合物の使用を提供する。当該プロドラッグおよび形態は、in vivoにおいて活性化合物を放出する。
〔本発明の詳細な説明〕
〔化合物のナンバリング〕
以下に示す化合物のナンバリングを使用する。
〔化合物のナンバリング〕
以下に示す化合物のナンバリングを使用する。
〔化合物の合成〕
主要な中間体であるベンゾイル化された４−クロロチエノピロロピリミジンリボヌクレオシド６は、４，６−ジクロロピリミジン（２）から開始される４工程の方法によって合成された。当該４，６−ジクロロピリミジン（２）は、４，６−ジクロロ−５−チオフェン−３−イルピリミジン（３）を得るために、亜鉛酸塩化され（Mosrin, M.; Knochel, P. Chem. Eur. J. 2009, 15, 1468−1477）、３−ヨードチフェン（3-iodothiphene）に結合された。ＴＨＦ中の１当量のアジ化ナトリウムとの求核置換反応によって、アジ化誘導体４を得た。当該アジ化誘導体４を光化学的に環化させることによって、所望のチエノピロロピリミジン５とした。Vorbruggenのグリコシル化によって、ベンゾイル化された４−クロロチエノピロロピリミジンヌクレオシド６を得た（反応式１）。
主要な中間体であるベンゾイル化された４−クロロチエノピロロピリミジンリボヌクレオシド６は、４，６−ジクロロピリミジン（２）から開始される４工程の方法によって合成された。当該４，６−ジクロロピリミジン（２）は、４，６−ジクロロ−５−チオフェン−３−イルピリミジン（３）を得るために、亜鉛酸塩化され（Mosrin, M.; Knochel, P. Chem. Eur. J. 2009, 15, 1468−1477）、３−ヨードチフェン（3-iodothiphene）に結合された。ＴＨＦ中の１当量のアジ化ナトリウムとの求核置換反応によって、アジ化誘導体４を得た。当該アジ化誘導体４を光化学的に環化させることによって、所望のチエノピロロピリミジン５とした。Vorbruggenのグリコシル化によって、ベンゾイル化された４−クロロチエノピロロピリミジンヌクレオシド６を得た（反応式１）。
反応条件：
ａ：１）（ＴＭＰ）２Ｚｎ・ＭｇＣｌ２・ＬｉＣｌ（０．５５ｅｑ．）、ＴＨＦ、０℃、１時間、次いで、室温、１時間。２）３−ヨードチオフェン（１．２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ.）、ＴＨＦ、６５℃、１６時間；
ｂ：ＮａＮ３（１ｅｑ．）、ＬｉＣｌ（１ｅｑ．）、ＴＨＦ、室温、２日間；
ｃ：ＴＦＡ、ＵＶ（２５４ｎｍ）、室温、２日間；
ｄ：ＢＳＡ（１ｅｑ．）、ＭｅＣＮ、６０℃、３０分間、次いで１−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（２ｅｑ．）、ＴＭＳＯＴｆ（２ｅｑ．）、６０℃、８時間、
反応式１：ベンゾイル化されたチエノピロロピリミジンヌクレオシド６の合成。
ａ：１）（ＴＭＰ）２Ｚｎ・ＭｇＣｌ２・ＬｉＣｌ（０．５５ｅｑ．）、ＴＨＦ、０℃、１時間、次いで、室温、１時間。２）３−ヨードチオフェン（１．２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ.）、ＴＨＦ、６５℃、１６時間；
ｂ：ＮａＮ３（１ｅｑ．）、ＬｉＣｌ（１ｅｑ．）、ＴＨＦ、室温、２日間；
ｃ：ＴＦＡ、ＵＶ（２５４ｎｍ）、室温、２日間；
ｄ：ＢＳＡ（１ｅｑ．）、ＭｅＣＮ、６０℃、３０分間、次いで１−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（２ｅｑ．）、ＴＭＳＯＴｆ（２ｅｑ．）、６０℃、８時間、
反応式１：ベンゾイル化されたチエノピロロピリミジンヌクレオシド６の合成。
目的物である４位が置換されたヌクレオシド（反応式２）は、パラジウム触媒反応、または、求核置換反応によって、製造された。２−フリル基は、２−フリルトリブチルスタンナンを用いたＳｔｉｌｌｅカップリングによって４位に導入され、３−フリル基および２−ベンゾフリル基は、対応するボロン酸を用いたＳｕｚｕｋｉ反応によって４位に導入され、メチル誘導体は、トリメチルアルミニウムを用いたパラジウム触媒アルキル化によって合成され、ジメチルアミノ誘導体は、ジメチルアミンを用いた求核置換反応によって合成された。それら全ての反応は、ベンゾイル化された誘導体を形成し、当該ベンゾイル化された誘導体は、メタノール中のナトリウムメトキシドを使用した脱保護（deprotection）によって、ターゲットフリーであるヌクレオシドを生じさせる。メトキシ基、アミノ基、および、メチルスルファニル基は、求核置換反応によって導入され、ベンゾイル基は、反応条件下において脱保護される。
反応条件：
ａ：２−トリブチルスタンニルフラン（１．２ｅｑ．）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｅｑ．）、ＤＭＦ、１００℃、８時間；
ｂ：Ｒ−ボロン酸（１．５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ．）、トルエン、１００℃、８時間；
ｃ：Ｍｅ３Ａｌ（２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｅｑ．）、ＴＨＦ、室温、１２時間；
ｄ：ＴＨＦ中のＭｅ２ＮＨ（２ｅｑ．）、プロパン−２−オール／ＥｔＯＨ １：１、室温、２４時間；
ｅ：ＮＨ３（ａｑ．）、ジオキサン、１２０℃、１２時間；
ｆ：ＭｅＯＮａ（１．３ｅｑ．）、ＭｅＯＨ、室温、１２時間；
ｇ：ＭｅＳＮａ（１．３ｅｑ．）、ＭｅＯＨ、室温、１２時間；
ｈ：ＭｅＯＨ中の１Ｍ ＭｅＯＮａ（０．３ｅｑ．）、ＭｅＯＨ、室温、２４時間、
反応式２：４−置換チエノピロロピリミジンヌクレオシド７，１の合成。
ａ：２−トリブチルスタンニルフラン（１．２ｅｑ．）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｅｑ．）、ＤＭＦ、１００℃、８時間；
ｂ：Ｒ−ボロン酸（１．５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ．）、トルエン、１００℃、８時間；
ｃ：Ｍｅ３Ａｌ（２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｅｑ．）、ＴＨＦ、室温、１２時間；
ｄ：ＴＨＦ中のＭｅ２ＮＨ（２ｅｑ．）、プロパン−２−オール／ＥｔＯＨ １：１、室温、２４時間；
ｅ：ＮＨ３（ａｑ．）、ジオキサン、１２０℃、１２時間；
ｆ：ＭｅＯＮａ（１．３ｅｑ．）、ＭｅＯＨ、室温、１２時間；
ｇ：ＭｅＳＮａ（１．３ｅｑ．）、ＭｅＯＨ、室温、１２時間；
ｈ：ＭｅＯＨ中の１Ｍ ＭｅＯＮａ（０．３ｅｑ．）、ＭｅＯＨ、室温、２４時間、
反応式２：４−置換チエノピロロピリミジンヌクレオシド７，１の合成。
in vitroの細胞毒性試験（表４）において、試験された化合物が活性を示した場合、当該活性は、多様な組織由来（間葉細胞由来または上皮の腫瘍由来）の幅広いガン細胞株に対して特異的であって、正常なヒト線維芽細胞（ＢＪおよびＭＲＣ−５細胞株）に対しては、極めて低い活性であった。活性を有している化合物は、有望な治療指数（１５〜２５００）を示した。１ｃ，１ｆの化合物のＩＣ５０値は、マイクロモルの範囲であり、１ｄ，１ｇ，１ｈの化合物のＩＣ５０値は、サブマイクロモルからナノモルの範囲であった。ガン細胞に対する細胞毒性活性は、ｐ５３遺伝子の状態とは無関係であった。同様の活性は、ＨＣＴ１１６（ｐ５３ワイルドタイプ）、および、遺伝子を欠損した変異株ＨＣＴ１１６（ｐ５３−／−）において観察された。しかしながら、誘導体の多くは、輸送タンパク質を過剰発現している細胞（Ｋ５６２−ＴＡＸ株のｍｄｒ−１、および、ＣＥＭ−ＤＮＲのｍｒｐ−１）に対して、低い細胞毒性を示した。
〔実施例〕
〔略語のリスト〕
ＡＴＲ：全反射測定法（Attenuated total reflectance）
ａｑ．：水性の（aqueous）
ｂｄ：ブロードダブレット（broad doublet）
ｂｑ：ブロードカルテット（broad quartet）
ｂｓ：ブロードシングレット（broad singlet）
ｂｔ：ブロードトリプレット（broad triplet）
ｂｔｄ：ブロードトリプルダブレット（broad triplet of doublets）
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｃ−１８：固定相としてのＣ−１８逆相
ｃａｌｃｄ：算出した
ｄ：ダブレット（doublet）
ｄｄ：ダブルダブレット（doublet of doublets）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（doublet of doublet of doublets）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルフォキシド
ｄｔ：ダブルトリプレット（doublet of triplets）
ｅｑ．：相当量（equivalent）
ＥＳＩ：電気スプレイによるイオン化（electrospray ionization）
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＴ：フーリエ変換
ＨＰＦＣ：高速フラッシュクロマトグラフィー
ＨＲ：高分解能
ｉＰｒ：イソプロピル
ＩＲ：赤外分光法
ｍ：マルチプレット（multiplet）
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＮａ：ナトリウムメトキシド
ＭｅＳＮａ：ナトリウムチオメトキシド
ｍ．ｐ．：融点
ＭＳ：質量分析
ＭＴＴ：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
ν：波数（wave number）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｈ：フェニル
ｑ：カルテット（quartet）
ｒ．ｔ．：室温
ｓ：シングレット（singlet）
ＳｉＯ２：固定相としてのシリカゲル
ｔ：トリプレット（triplet）
ｔｄ：トリプルダブレット（triplet of doublets）
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
（ＴＭＰ）２Ｚｎ：ビス（２，２，６，６−テトラメチピペリジニル）亜鉛。
〔略語のリスト〕
ＡＴＲ：全反射測定法（Attenuated total reflectance）
ａｑ．：水性の（aqueous）
ｂｄ：ブロードダブレット（broad doublet）
ｂｑ：ブロードカルテット（broad quartet）
ｂｓ：ブロードシングレット（broad singlet）
ｂｔ：ブロードトリプレット（broad triplet）
ｂｔｄ：ブロードトリプルダブレット（broad triplet of doublets）
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｃ−１８：固定相としてのＣ−１８逆相
ｃａｌｃｄ：算出した
ｄ：ダブレット（doublet）
ｄｄ：ダブルダブレット（doublet of doublets）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（doublet of doublet of doublets）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルフォキシド
ｄｔ：ダブルトリプレット（doublet of triplets）
ｅｑ．：相当量（equivalent）
ＥＳＩ：電気スプレイによるイオン化（electrospray ionization）
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＴ：フーリエ変換
ＨＰＦＣ：高速フラッシュクロマトグラフィー
ＨＲ：高分解能
ｉＰｒ：イソプロピル
ＩＲ：赤外分光法
ｍ：マルチプレット（multiplet）
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＮａ：ナトリウムメトキシド
ＭｅＳＮａ：ナトリウムチオメトキシド
ｍ．ｐ．：融点
ＭＳ：質量分析
ＭＴＴ：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
ν：波数（wave number）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｈ：フェニル
ｑ：カルテット（quartet）
ｒ．ｔ．：室温
ｓ：シングレット（singlet）
ＳｉＯ２：固定相としてのシリカゲル
ｔ：トリプレット（triplet）
ｔｄ：トリプルダブレット（triplet of doublets）
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
（ＴＭＰ）２Ｚｎ：ビス（２，２，６，６−テトラメチピペリジニル）亜鉛。
〔一般的な実験パート〕
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ（４００ＭＨｚにおける１Ｈ、１００．６ＭＨｚにおける１３Ｃ）、５００ＭＨｚ（５００ＭＨｚにおける１Ｈ、１２５．７ＭＨｚにおける１３Ｃ）、または６００ＭＨｚ（６００ＭＨｚにおける１Ｈ、１５０．９ＭＨｚにおける１３Ｃ）のスペクトロメーターにて記録した。融点は、コフラーブロックにて計測され、補正されていない。光環化反応のために、殺菌用のＵＶ電球（モデル：ＥＵＶ−１３Ｂ）を使用した。旋光度は、２５℃にて測定し、［α］Ｄ ２０値は、１０−１度ｃｍ２／ｇにて測定した。高分解の質量スペクトルは、電気スプレイによるイオン化を使用して測定した。逆相の高速フラッシュクロマトグラフィー（high performance flash chromatography：ＨＰＦＣ）は、ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカラム（BiotageＳＰ１システム）を使用して行った。ＦＴ ＩＲ スペクトルは、ＡＴＲ技術を使用したブルカーアルファスペクトロメーター（Bruker Alpha spectrometer）を用いて計測した。全ての試験された化合物の純度は、ＨＰＬＣ解析により、＞９５％であることを確認した。
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ（４００ＭＨｚにおける１Ｈ、１００．６ＭＨｚにおける１３Ｃ）、５００ＭＨｚ（５００ＭＨｚにおける１Ｈ、１２５．７ＭＨｚにおける１３Ｃ）、または６００ＭＨｚ（６００ＭＨｚにおける１Ｈ、１５０．９ＭＨｚにおける１３Ｃ）のスペクトロメーターにて記録した。融点は、コフラーブロックにて計測され、補正されていない。光環化反応のために、殺菌用のＵＶ電球（モデル：ＥＵＶ−１３Ｂ）を使用した。旋光度は、２５℃にて測定し、［α］Ｄ ２０値は、１０−１度ｃｍ２／ｇにて測定した。高分解の質量スペクトルは、電気スプレイによるイオン化を使用して測定した。逆相の高速フラッシュクロマトグラフィー（high performance flash chromatography：ＨＰＦＣ）は、ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカラム（BiotageＳＰ１システム）を使用して行った。ＦＴ ＩＲ スペクトルは、ＡＴＲ技術を使用したブルカーアルファスペクトロメーター（Bruker Alpha spectrometer）を用いて計測した。全ての試験された化合物の純度は、ＨＰＬＣ解析により、＞９５％であることを確認した。
〔一般的手法Ａ（ベンゾイル化されたヌクレオシドのゼンプレン脱保護）〕
保護されたヌクレオシドをメタノール（１０ｍｌ）に溶解して、１ＭのＭｅＯＮａを含むＭｅＯＨ溶液（０．３ｅｑ．）を添加した。反応混合液を一晩、室温にて攪拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、ＲＰ−ＨＰＦＣを使用して粗生産物を精製した（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、０％〜１００％、２Ｌ）。
保護されたヌクレオシドをメタノール（１０ｍｌ）に溶解して、１ＭのＭｅＯＮａを含むＭｅＯＨ溶液（０．３ｅｑ．）を添加した。反応混合液を一晩、室温にて攪拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、ＲＰ−ＨＰＦＣを使用して粗生産物を精製した（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、０％〜１００％、２Ｌ）。
〔実施例１〕
＜４，６−ジクロロ−５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン（３）＞
４，６−ジクロロピリミジン（２）を、改変された文献の手法にしたがって亜鉛酸塩化（zincated）した（Mosrin, M.; Knochel, Chem. Eur. J. 2009, 15, 1468−1477）。４，６−ジクロロピリミジン（２）（９５０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、当該溶液を、氷で冷却された、（ＴＭＰ）２Ｚｎ・ＭｇＣｌ２・ＬｉＣｌを含有するＴＨＦ溶液（０．３５Ｍ、９．０ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）中に滴下した。当該反応混合液を０℃にて１時間攪拌し、その後、１時間、室温にまで温めた。当該反応混合液を、３−ヨードチオフェン（０．７４ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に添加した。当該溶液を、２０分間、室温にて前攪拌し、そして、１６時間、６５℃にて攪拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、粗混合物をＨＰＦＣによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０から１％）、白色固形物３（８９０ｍｇ、５８％）を得た。融点は１７８〜１８０℃。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝２９３２、２８６２、１５１０、１４０４、１３２６、８１３、７７４。１Ｈ ＮＭＲ（６００．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝４．９、Ｊ４，２＝１．４、Ｈ−４−チエニル）；７．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２，５＝３．０、Ｊ２，４＝１．４、Ｈ−２−チエニル）；７．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝４．９、Ｊ５，２＝３．０、Ｈ−５−チエニル）；８．７５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１２６．１２（ＣＨ−５−チエニル）；１２６．９１（ＣＨ−２−チエニル）；１２８．０８（ＣＨ−４−チエニル）；１２９．８３（Ｃ−５）；１３１．５６（Ｃ−３−チエニル）；１５６．４４（ＣＨ−２）；１６１．５５（Ｃ−４，６）。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：２３１（１００）［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ８Ｈ５Ｎ２Ｃｌ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ （ＡＰＣＩ）：２３０．９５４５０を算出；２３０．９５４５６を検出。
＜４，６−ジクロロ−５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン（３）＞
４，６−ジクロロピリミジン（２）を、改変された文献の手法にしたがって亜鉛酸塩化（zincated）した（Mosrin, M.; Knochel, Chem. Eur. J. 2009, 15, 1468−1477）。４，６−ジクロロピリミジン（２）（９５０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、当該溶液を、氷で冷却された、（ＴＭＰ）２Ｚｎ・ＭｇＣｌ２・ＬｉＣｌを含有するＴＨＦ溶液（０．３５Ｍ、９．０ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）中に滴下した。当該反応混合液を０℃にて１時間攪拌し、その後、１時間、室温にまで温めた。当該反応混合液を、３−ヨードチオフェン（０．７４ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に添加した。当該溶液を、２０分間、室温にて前攪拌し、そして、１６時間、６５℃にて攪拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、粗混合物をＨＰＦＣによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０から１％）、白色固形物３（８９０ｍｇ、５８％）を得た。融点は１７８〜１８０℃。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝２９３２、２８６２、１５１０、１４０４、１３２６、８１３、７７４。１Ｈ ＮＭＲ（６００．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝４．９、Ｊ４，２＝１．４、Ｈ−４−チエニル）；７．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２，５＝３．０、Ｊ２，４＝１．４、Ｈ−２−チエニル）；７．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝４．９、Ｊ５，２＝３．０、Ｈ−５−チエニル）；８．７５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１２６．１２（ＣＨ−５−チエニル）；１２６．９１（ＣＨ−２−チエニル）；１２８．０８（ＣＨ−４−チエニル）；１２９．８３（Ｃ−５）；１３１．５６（Ｃ−３−チエニル）；１５６．４４（ＣＨ−２）；１６１．５５（Ｃ−４，６）。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：２３１（１００）［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ８Ｈ５Ｎ２Ｃｌ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ （ＡＰＣＩ）：２３０．９５４５０を算出；２３０．９５４５６を検出。
〔実施例２〕
＜４−アジド−６−クロロ−５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン（４）＞
４，６−ジクロロ−５−チオフェン−３−イルピリミジン（３）（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＮ３（３２０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２０４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応混合液を２日間、室温にて攪拌した。溶媒を蒸発させ、シリカのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｃＯＡｃ ６：１）によって粗物質を精製した。所望の生産物４（１．０ｇ、９０％）を黄色固形物として得た。融点は８５℃。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３３９０、３０８６、２１４８（微弱）、１５８７、１５１４、１４０６、１３８２、１３２４、１１８２、１０８６、９７８、８９８、８１６、７９４、７６３、６３３、５０４。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝５．１、Ｊ４，２＝１．３、Ｈ−４−チエニル）；７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝５．１、Ｊ５，２＝３．０、Ｈ−５−チエニル）；８．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２，５＝３．０、Ｊ２，４＝１．３、Ｈ−２−チエニル）；１０．１７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１７．６６（Ｃ−５）；１２６．７１（ＣＨ−５−チエニル）；１２８．７８（ＣＨ−４−チエニル）；１２９．３９（Ｃ−３−チエニル）；１３０．２２（ＣＨ−２−チエニル）；１３７．９８（ＣＨ−２）；１４４．００、１５０．９５（Ｃ−４，６）。
＜４−アジド−６−クロロ−５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン（４）＞
４，６−ジクロロ−５−チオフェン−３−イルピリミジン（３）（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＮ３（３２０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２０４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応混合液を２日間、室温にて攪拌した。溶媒を蒸発させ、シリカのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｃＯＡｃ ６：１）によって粗物質を精製した。所望の生産物４（１．０ｇ、９０％）を黄色固形物として得た。融点は８５℃。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３３９０、３０８６、２１４８（微弱）、１５８７、１５１４、１４０６、１３８２、１３２４、１１８２、１０８６、９７８、８９８、８１６、７９４、７６３、６３３、５０４。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝５．１、Ｊ４，２＝１．３、Ｈ−４−チエニル）；７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝５．１、Ｊ５，２＝３．０、Ｈ−５−チエニル）；８．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２，５＝３．０、Ｊ２，４＝１．３、Ｈ−２−チエニル）；１０．１７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１７．６６（Ｃ−５）；１２６．７１（ＣＨ−５−チエニル）；１２８．７８（ＣＨ−４−チエニル）；１２９．３９（Ｃ−３−チエニル）；１３０．２２（ＣＨ−２−チエニル）；１３７．９８（ＣＨ−２）；１４４．００、１５０．９５（Ｃ−４，６）。
〔実施例３〕
＜４−クロロ−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）＞
アジド４（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍｌ）に溶解して、室温にて２４時間、４ＷのＵＶ電球で照射しながら攪拌した。ＵＶ電球は、当該反応混合液を収容しているフラスコ内に設置した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＦＣ（４０ｇシリカのカートリッジ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０％から３０％）によって粗生産物を精製し、化合物５（９８ｍｇ、５６％）を白色固形物として得た。融点は２５８〜２６１℃。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３０４７、２９３１、２８６１、２８０４、２６６３、１６０７、１５６８、１４９９、１４７０、１４２５、１３１３、１２６７、１２２９、１１０７、１０７１、９１７、８３５、７８３、６３５。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．３、Ｈ−６）；７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．３、Ｈ−５）；８．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；１３．２３（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１１．１１（Ｃ−４ａ）；１１８．０１（ＣＨ−５）；１１９．５９（Ｃ−４ｂ）；１２１．４６（ＣＨ−６）；１４２．５４（Ｃ−７ａ）；１４８．４８（Ｃ−４）；１５０．６９（ＣＨ−２）；１５６．６９（Ｃ−８ａ）。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：２０９（１００）［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ８Ｈ５Ｎ３ＣｌＳ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２０９．９８８７２を算出；２０９．９８８７４を検出。
＜４−クロロ−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）＞
アジド４（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍｌ）に溶解して、室温にて２４時間、４ＷのＵＶ電球で照射しながら攪拌した。ＵＶ電球は、当該反応混合液を収容しているフラスコ内に設置した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＦＣ（４０ｇシリカのカートリッジ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０％から３０％）によって粗生産物を精製し、化合物５（９８ｍｇ、５６％）を白色固形物として得た。融点は２５８〜２６１℃。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３０４７、２９３１、２８６１、２８０４、２６６３、１６０７、１５６８、１４９９、１４７０、１４２５、１３１３、１２６７、１２２９、１１０７、１０７１、９１７、８３５、７８３、６３５。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．３、Ｈ−６）；７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．３、Ｈ−５）；８．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；１３．２３（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１１．１１（Ｃ−４ａ）；１１８．０１（ＣＨ−５）；１１９．５９（Ｃ−４ｂ）；１２１．４６（ＣＨ−６）；１４２．５４（Ｃ−７ａ）；１４８．４８（Ｃ−４）；１５０．６９（ＣＨ−２）；１５６．６９（Ｃ−８ａ）。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：２０９（１００）［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ８Ｈ５Ｎ３ＣｌＳ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２０９．９８８７２を算出；２０９．９８８７４を検出。
〔実施例４〕
＜４−クロロ−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンソイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４：５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６）＞
三環系の塩基５（１５０ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍｌ）に溶解し、ＢＳＡ（１７５μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合液を６０℃にて３０分間加熱し、次いで、ＴＭＳＯＴｆ（３１６μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（７２４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合液を６０℃にて１２時間加熱した。その後、室温にまで冷却し、当該混合液をＥｔＯＡｃおよび水を用いて抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、水を用いて再度洗浄してから、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを使用して粗生産物を精製した（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１５から３５％）。保護されたヌクレオシド６（１８７ｍｇ、４０％）を白色固形物として得た。融点は１６６〜１６９℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．３、Ｊ５’ｂ，４’＝４．６、Ｈ−５’ｂ）；４．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．３、Ｊ５’ａ，４’＝３．１、Ｈ−５’ａ）；５．０３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝４．６、３．１、Ｊ４’，３’＝４．６、Ｈ−４’）；６．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝６．１、Ｊ３’，４’＝４．６、Ｈ−３’）；６．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，３’＝６．１、Ｊ２’，１’＝５．７、Ｈ−２’）；６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝５．７、Ｈ−１’）；７．４３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．４８、７．５２（２×ｍ、２×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；７．６２、７．６６、７．６９（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８２、７．９５、７．９９（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．６６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６３．７６（ＣＨ２−５’）；７０．９４（ＣＨ−３’）；７２．５３（ＣＨ−２’）；７９．８５（ＣＨ−４’）；８６．５４（ＣＨ−１’）；１１２．０８（Ｃ−４ａ）；１１７．９７（ＣＨ−５）；１２０．４１（Ｃ−４ｂ）；１２３．３９（ＣＨ−６）；１２８．４０、１２８．７６（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．８５、１２８．９０、１２８．９９（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．３８、１２９．４６、１２９．５８（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．７３、１３４．１２（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１４０．９９（Ｃ−７ａ）；１４９．１５（Ｃ−４）；１５０．９１（ＣＨ−２）；１５５．６４（Ｃ−８ａ）；１６４．５８、１６４．９０、１６５．５９（ＣＯ−Ｂｚ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：６７６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ３４Ｈ２４Ｎ３Ｏ７ＣｌＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：６７６．０９１５７を算出；６７６．０９１８１を検出。
＜４−クロロ−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンソイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４：５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６）＞
三環系の塩基５（１５０ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍｌ）に溶解し、ＢＳＡ（１７５μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合液を６０℃にて３０分間加熱し、次いで、ＴＭＳＯＴｆ（３１６μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（７２４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合液を６０℃にて１２時間加熱した。その後、室温にまで冷却し、当該混合液をＥｔＯＡｃおよび水を用いて抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、水を用いて再度洗浄してから、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを使用して粗生産物を精製した（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１５から３５％）。保護されたヌクレオシド６（１８７ｍｇ、４０％）を白色固形物として得た。融点は１６６〜１６９℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．３、Ｊ５’ｂ，４’＝４．６、Ｈ−５’ｂ）；４．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．３、Ｊ５’ａ，４’＝３．１、Ｈ−５’ａ）；５．０３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝４．６、３．１、Ｊ４’，３’＝４．６、Ｈ−４’）；６．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝６．１、Ｊ３’，４’＝４．６、Ｈ−３’）；６．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，３’＝６．１、Ｊ２’，１’＝５．７、Ｈ−２’）；６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝５．７、Ｈ−１’）；７．４３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．４８、７．５２（２×ｍ、２×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；７．６２、７．６６、７．６９（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８２、７．９５、７．９９（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．６６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６３．７６（ＣＨ２−５’）；７０．９４（ＣＨ−３’）；７２．５３（ＣＨ−２’）；７９．８５（ＣＨ−４’）；８６．５４（ＣＨ−１’）；１１２．０８（Ｃ−４ａ）；１１７．９７（ＣＨ−５）；１２０．４１（Ｃ−４ｂ）；１２３．３９（ＣＨ−６）；１２８．４０、１２８．７６（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．８５、１２８．９０、１２８．９９（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．３８、１２９．４６、１２９．５８（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．７３、１３４．１２（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１４０．９９（Ｃ−７ａ）；１４９．１５（Ｃ−４）；１５０．９１（ＣＨ−２）；１５５．６４（Ｃ−８ａ）；１６４．５８、１６４．９０、１６５．５９（ＣＯ−Ｂｚ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：６７６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ３４Ｈ２４Ｎ３Ｏ７ＣｌＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：６７６．０９１５７を算出；６７６．０９１８１を検出。
〔実施例５〕
＜４−（２−フリル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）＞
保護されたヌクレオシド６（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−フリルトリブチルスタンナン（１３１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、１００℃にて６〜８時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残留物を、１５％のＫＦを含むシリカカラムに供した。カラムを、３リットルのヘキサンにて洗浄した後、ヘキサンに含まれる酢酸エチルの量を段階的に変化させた（０から２０％）。保護されたヌクレオシド７ａ（１４０ｍｇ、６７％）を白色固形物として得た。融点は１１４〜１１８℃。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝２９３３、２８６２、１７２２、１６０５、１５６２、１４４６、１４３５、１２８９、１２６４、１１３４、１１１０、１０９１、１０５５、１０２９、７０８、６８７。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．４、Ｊ５’ｂ，４’＝４．７、Ｈ−５’ｂ）；４．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．４、Ｊ５’ａ，４’＝３．１、Ｈ−５’ａ）；５．０２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝４．７、３．１、Ｊ４’，３’＝４．７、Ｈ−４’）；６．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝６．１、Ｊ３’，４’＝４．７、Ｈ−３’）；６．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，３’＝６．１、Ｊ２’，１’＝５．９、Ｈ−２’）；６．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，３＝３．５、Ｊ４，５＝１．７、Ｈ−４−フリル）；７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝５．９、Ｈ−１’）；７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．４２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．４７−７．５６（ｍ、５Ｈ、Ｈ−３−フリル、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６２、７．６５、７．７０（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；７．９９−８．０２（ｍ、４Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．７、Ｊ５，３＝０．８、Ｈ−５−フリル）；８．７６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６３．８４（ＣＨ２−５’）；７０．９２（ＣＨ−３’）；７２．１５（ＣＨ−２’）；７９．５１（ＣＨ−４’）；８５．９４（ＣＨ−１’）；１０７．３０（Ｃ−４ａ）；１１２．９９（ＣＨ−４−フリル）；１１３．６３（ＣＨ−３−フリル）；１２１．２１（ＣＨ−６）；１２１．６１（ＣＨ−５）；１２１．７１（Ｃ−４ｂ）；１２８．３９、１２８．８０（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９１、１２８．９４、１２９．０４（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．４１（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．４８、１２９．６２（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．７６、１３４．１６（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１４０．８３（Ｃ−７ａ）；１４５．２２（Ｃ−４）；１４６．８６（ＣＨ−５−フリル）；１５１．２１（ＣＨ−２）；１５２．３６（Ｃ−２−フリル）；１５６．９８（Ｃ−８ａ）；１６４．６０、１６４．９６、１６５．６７（ＣＯ−Ｂｚ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：６８６（４５）［Ｍ＋Ｈ］；７０８（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ３８Ｈ２８Ｎ３Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：６８６．１５９１６を算出；６８６．１５９３５を検出。
＜４−（２−フリル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）＞
保護されたヌクレオシド６（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−フリルトリブチルスタンナン（１３１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、１００℃にて６〜８時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残留物を、１５％のＫＦを含むシリカカラムに供した。カラムを、３リットルのヘキサンにて洗浄した後、ヘキサンに含まれる酢酸エチルの量を段階的に変化させた（０から２０％）。保護されたヌクレオシド７ａ（１４０ｍｇ、６７％）を白色固形物として得た。融点は１１４〜１１８℃。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝２９３３、２８６２、１７２２、１６０５、１５６２、１４４６、１４３５、１２８９、１２６４、１１３４、１１１０、１０９１、１０５５、１０２９、７０８、６８７。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．４、Ｊ５’ｂ，４’＝４．７、Ｈ−５’ｂ）；４．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．４、Ｊ５’ａ，４’＝３．１、Ｈ−５’ａ）；５．０２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝４．７、３．１、Ｊ４’，３’＝４．７、Ｈ−４’）；６．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝６．１、Ｊ３’，４’＝４．７、Ｈ−３’）；６．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，３’＝６．１、Ｊ２’，１’＝５．９、Ｈ−２’）；６．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，３＝３．５、Ｊ４，５＝１．７、Ｈ−４−フリル）；７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝５．９、Ｈ−１’）；７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．４２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．４７−７．５６（ｍ、５Ｈ、Ｈ−３−フリル、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６２、７．６５、７．７０（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；７．９９−８．０２（ｍ、４Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．７、Ｊ５，３＝０．８、Ｈ−５−フリル）；８．７６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６３．８４（ＣＨ２−５’）；７０．９２（ＣＨ−３’）；７２．１５（ＣＨ−２’）；７９．５１（ＣＨ−４’）；８５．９４（ＣＨ−１’）；１０７．３０（Ｃ−４ａ）；１１２．９９（ＣＨ−４−フリル）；１１３．６３（ＣＨ−３−フリル）；１２１．２１（ＣＨ−６）；１２１．６１（ＣＨ−５）；１２１．７１（Ｃ−４ｂ）；１２８．３９、１２８．８０（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９１、１２８．９４、１２９．０４（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．４１（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．４８、１２９．６２（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．７６、１３４．１６（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１４０．８３（Ｃ−７ａ）；１４５．２２（Ｃ−４）；１４６．８６（ＣＨ−５−フリル）；１５１．２１（ＣＨ−２）；１５２．３６（Ｃ−２−フリル）；１５６．９８（Ｃ−８ａ）；１６４．６０、１６４．９６、１６５．６７（ＣＯ−Ｂｚ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：６８６（４５）［Ｍ＋Ｈ］；７０８（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ３８Ｈ２８Ｎ３Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：６８６．１５９１６を算出；６８６．１５９３５を検出。
〔実施例６〕
＜４−（３−フリル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｂ）＞
保護されたヌクレオシド６（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、フラン−３−ボロン酸（８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、１００℃にて６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって粗生産物を精製した（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０から２０％）。不純物３０％を含むヌクレオシド７ｂ（３１２ｍｇ、８３％）を黄色固形物として得て、当該ヌクレオシド７ｂを直接、脱保護した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：６８６（１９）［Ｍ＋Ｈ］；７０８（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ３８Ｈ２７Ｎ３Ｏ８ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：７０８．１４１１１を算出；７０８．１４１２０を検出した。
＜４−（３−フリル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｂ）＞
保護されたヌクレオシド６（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、フラン−３−ボロン酸（８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、１００℃にて６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって粗生産物を精製した（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０から２０％）。不純物３０％を含むヌクレオシド７ｂ（３１２ｍｇ、８３％）を黄色固形物として得て、当該ヌクレオシド７ｂを直接、脱保護した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：６８６（１９）［Ｍ＋Ｈ］；７０８（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ３８Ｈ２７Ｎ３Ｏ８ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：７０８．１４１１１を算出；７０８．１４１２０を検出した。
〔実施例７〕
＜４−（２−ベンゾフリル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｃ）＞
化合物７ｃは、７ｂに関して記載したように、保護されたヌクレオシド６（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−２−ボロン酸（１２４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から製造した。ヌクレオシド７ｃ（２２８ｍｇ、８２％）を黄色固形物として得た。融点は１１０〜１１３℃。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝２９６５、２９３８、１７２８、１６０３、１４５４、１４３３、１２９０、１２６７、１１１２、１０７０、１０３０、７０９、６８８。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．４、Ｊ５’ｂ，４’＝４．６、Ｈ−５’ｂ）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．４、Ｊ５’ａ，４’＝３．１、Ｈ−５’ａ）；５．０４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝４．６、３．１、Ｊ４’，３’＝４．６、Ｈ−４’）；６．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝６．１、Ｊ３’，４’＝４．６、Ｈ−３’）；６．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，３’＝６．１、Ｊ２’，１’＝５．８、Ｈ−２’）；７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝５．８、Ｈ−１’）；７．３９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝８．０、Ｊ５，６＝７．３、Ｊ５，７＝１．０、Ｈ−５−ベンゾフリル）；７．４２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．４８−７．５５（ｍ、５Ｈ、Ｈ−６−ベンゾフリル、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６２、７．６４、７．７０（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；７．８５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝８．０、Ｊ４，６＝１．３、Ｊ４，７＝１．０、Ｈ−４−ベンゾフリル）；７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ３，７＝１．０、Ｈ−３−ベンゾフリル）；７．９８（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ７，６＝８．４、Ｊ７，３＝Ｊ７，４＝Ｊ７，５＝１．０、Ｈ−７−ベンゾフリル）；８．００、８．０１（２×ｍ、２×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；８．８６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６３．８８（ＣＨ２−５’）；７０．９７（ＣＨ−３’）；７２．２６（ＣＨ−２’）；７９．６１（ＣＨ−４’）；８６．０８（ＣＨ−１’）；１０８．５８（Ｃ−４ａ）；１０９．３１（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１１２．０６（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１２１．５５（Ｃ−４ｂ）；１２１．６８（ＣＨ−６）；１２１．８３（ＣＨ−５）；１２２．７６（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２４．２１（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２６．８２（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２７．８３（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１２８．４２、１２８．８２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９４、１２８．９７、１２９．０７（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．４２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．５０、１２９．６５（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．７９、１３４．１９（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１４１．６０（Ｃ−７ａ）；１４５．００（Ｃ−４）；１５１．１９（ＣＨ−２）；１５３．９９（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５５．６２（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）；１５７．１９（Ｃ−８ａ）；１６４．６５、１６４．９８、１６５．７０（ＣＯ−Ｂｚ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：７５８（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ４２Ｈ２９Ｎ３Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：７３６．１７４８１を算出；７３６．１７４９５を検出。
＜４−（２−ベンゾフリル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｃ）＞
化合物７ｃは、７ｂに関して記載したように、保護されたヌクレオシド６（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−２−ボロン酸（１２４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から製造した。ヌクレオシド７ｃ（２２８ｍｇ、８２％）を黄色固形物として得た。融点は１１０〜１１３℃。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝２９６５、２９３８、１７２８、１６０３、１４５４、１４３３、１２９０、１２６７、１１１２、１０７０、１０３０、７０９、６８８。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．４、Ｊ５’ｂ，４’＝４．６、Ｈ−５’ｂ）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．４、Ｊ５’ａ，４’＝３．１、Ｈ−５’ａ）；５．０４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝４．６、３．１、Ｊ４’，３’＝４．６、Ｈ−４’）；６．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝６．１、Ｊ３’，４’＝４．６、Ｈ−３’）；６．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，３’＝６．１、Ｊ２’，１’＝５．８、Ｈ−２’）；７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝５．８、Ｈ−１’）；７．３９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝８．０、Ｊ５，６＝７．３、Ｊ５，７＝１．０、Ｈ−５−ベンゾフリル）；７．４２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．４８−７．５５（ｍ、５Ｈ、Ｈ−６−ベンゾフリル、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６２、７．６４、７．７０（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；７．８５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝８．０、Ｊ４，６＝１．３、Ｊ４，７＝１．０、Ｈ−４−ベンゾフリル）；７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ３，７＝１．０、Ｈ−３−ベンゾフリル）；７．９８（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ７，６＝８．４、Ｊ７，３＝Ｊ７，４＝Ｊ７，５＝１．０、Ｈ−７−ベンゾフリル）；８．００、８．０１（２×ｍ、２×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；８．８６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６３．８８（ＣＨ２−５’）；７０．９７（ＣＨ−３’）；７２．２６（ＣＨ−２’）；７９．６１（ＣＨ−４’）；８６．０８（ＣＨ−１’）；１０８．５８（Ｃ−４ａ）；１０９．３１（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１１２．０６（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１２１．５５（Ｃ−４ｂ）；１２１．６８（ＣＨ−６）；１２１．８３（ＣＨ−５）；１２２．７６（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２４．２１（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２６．８２（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２７．８３（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１２８．４２、１２８．８２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９４、１２８．９７、１２９．０７（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．４２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．５０、１２９．６５（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．７９、１３４．１９（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１４１．６０（Ｃ−７ａ）；１４５．００（Ｃ−４）；１５１．１９（ＣＨ−２）；１５３．９９（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５５．６２（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）；１５７．１９（Ｃ−８ａ）；１６４．６５、１６４．９８、１６５．７０（ＣＯ−Ｂｚ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：７５８（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ４２Ｈ２９Ｎ３Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：７３６．１７４８１を算出；７３６．１７４９５を検出。
〔実施例８〕
＜４−メチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｄ）＞
（Ｍｅ）３Ａｌ（３４５μｌ、トルエン中に２Ｍ）を、ヌクレオシド６（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（８ｍｌ）に添加し、当該反応混合液を７０℃にて１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＦＣにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０から５０％）、ヌクレオシド７ｄ（１３７ｍｇ、純度９０％）を得て、当該ヌクレオシド７ｄを直接、脱保護した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：６３４（１８）［Ｍ＋Ｈ］；６５６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ３５Ｈ２８Ｎ３Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：６３４．１６４２５を算出し；６３４．１６４７４を検出した。
＜４−メチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｄ）＞
（Ｍｅ）３Ａｌ（３４５μｌ、トルエン中に２Ｍ）を、ヌクレオシド６（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（８ｍｌ）に添加し、当該反応混合液を７０℃にて１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＦＣにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０から５０％）、ヌクレオシド７ｄ（１３７ｍｇ、純度９０％）を得て、当該ヌクレオシド７ｄを直接、脱保護した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：６３４（１８）［Ｍ＋Ｈ］；６５６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ３５Ｈ２８Ｎ３Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：６３４．１６４２５を算出し；６３４．１６４７４を検出した。
〔実施例９〕
＜４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｅ）＞
ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、２５３μｌ）を、ヌクレオシド１１（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール溶液（１５ｍｌ）に添加し、当該反応混合液を室温にて２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＦＣによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１５％）、ヌクレオシド７ｅ（１９０ｍｇ、８５％）を白色固形物として得た。融点は１４８〜１５１℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３５（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２Ｎ）；４．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．３、Ｊ５’ｂ，４’＝４．６、Ｈ−５’ｂ）；４．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．３、Ｊ５’ａ，４’＝３．１、Ｈ−５’ａ）；４．９６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝４．６、３．１、Ｊ４’，３’＝４．６、Ｈ−４’）；６．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝６．１、Ｊ３’，４’＝４．６、Ｈ−３’）；６．２６（ｔ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，３’＝６．１、Ｈ−２’）；６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝６．１、Ｈ−１’）；７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．５、Ｈ−６）；７．３９−７．４４（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５１、７．５２（２×ｍ、２×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６２、７．６７８、７．６８４（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８１、７．９７、８．０３（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．２０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３９．３６（（ＣＨ３）２Ｎ）；６３．９１（ＣＨ２−５’）；７０．８８（ＣＨ−３’）；７１．７９（ＣＨ−２’）；７９．１７（ＣＨ−４’）；８５．５９（ＣＨ−１’）；９７．９３（Ｃ−４ａ）；１１９．８６（ＣＨ−６）；１２１．２１（ＣＨ−５）；１２２．０４（Ｃ−４ｂ）；１２８．３７、１２８．７９（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９６、１２９．０４（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．４６（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．４９、１２９．５４、１２９．６０（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．８０、１３４．１５、１３４．１９（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３５．１７（Ｃ−７ａ）；１５１．１２（ＣＨ−２）；１５６．２９（Ｃ−８ａ）；１５７．０１（Ｃ−４）；１６４．５９、１６４．９７、１６５．７１（ＣＯ−Ｂｚ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：６６３（１５）［Ｍ＋Ｈ］。６８５（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ３６Ｈ３１Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：６６３．１９０８０を算出；６６３．１９０８８を検出。
＜４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｅ）＞
ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、２５３μｌ）を、ヌクレオシド１１（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール溶液（１５ｍｌ）に添加し、当該反応混合液を室温にて２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＦＣによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１５％）、ヌクレオシド７ｅ（１９０ｍｇ、８５％）を白色固形物として得た。融点は１４８〜１５１℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３５（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２Ｎ）；４．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．３、Ｊ５’ｂ，４’＝４．６、Ｈ−５’ｂ）；４．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．３、Ｊ５’ａ，４’＝３．１、Ｈ−５’ａ）；４．９６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝４．６、３．１、Ｊ４’，３’＝４．６、Ｈ−４’）；６．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝６．１、Ｊ３’，４’＝４．６、Ｈ−３’）；６．２６（ｔ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，３’＝６．１、Ｈ−２’）；６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝６．１、Ｈ−１’）；７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．５、Ｈ−６）；７．３９−７．４４（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５１、７．５２（２×ｍ、２×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６２、７．６７８、７．６８４（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８１、７．９７、８．０３（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．２０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３９．３６（（ＣＨ３）２Ｎ）；６３．９１（ＣＨ２−５’）；７０．８８（ＣＨ−３’）；７１．７９（ＣＨ−２’）；７９．１７（ＣＨ−４’）；８５．５９（ＣＨ−１’）；９７．９３（Ｃ−４ａ）；１１９．８６（ＣＨ−６）；１２１．２１（ＣＨ−５）；１２２．０４（Ｃ−４ｂ）；１２８．３７、１２８．７９（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９６、１２９．０４（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．４６（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．４９、１２９．５４、１２９．６０（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．８０、１３４．１５、１３４．１９（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３５．１７（Ｃ−７ａ）；１５１．１２（ＣＨ−２）；１５６．２９（Ｃ−８ａ）；１５７．０１（Ｃ−４）；１６４．５９、１６４．９７、１６５．７１（ＣＯ−Ｂｚ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：６６３（１５）［Ｍ＋Ｈ］。６８５（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ３６Ｈ３１Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：６６３．１９０８０を算出；６６３．１９０８８を検出。
〔実施例１０〕
＜４−（２−フリル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ａ）＞
化合物７ａ（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、一般的手法Ａにしたがって脱保護した。ヌクレオシド１ａ（５２ｍｇ、６８％）を白色固形物として得た。融点は１８９〜１９２℃。［α］Ｄ−６５．１（ｃ０．１９）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３２４２、２９３０、１５７９、１５４８、１５０４、１４２０、１４０１、１３３１、１１２７、１０９９、１０４１、７１９。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６３、３．６７（２×ｂｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．５、Ｊ５’，４’＝５．２、Ｈ−５’）；３．９８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．２、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．４、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，３’＝５．４、Ｈ−２’）；５．０１（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−５’）；５．３５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−３’）；５．４９（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−２’）；６．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；６．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，３＝３．５、Ｊ４，５＝１．７、Ｈ−４−フリル）；７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３，４＝３．５、Ｊ３，５＝０．８、Ｈ−３−フリル）；７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；８．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．７、Ｊ５，３＝０．８、Ｈ−５−フリル）；８．８３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．１９（ＣＨ２−５’）；７０．７６（ＣＨ−３’）；７１．１１（ＣＨ−２’）；８５．４７（ＣＨ−４’）；８６．４５（ＣＨ−１’）；１０６．９６（Ｃ−４ａ）；１１２．９７（ＣＨ−４−フリル）；１１３．４１（ＣＨ−３−フリル）；１２１．０９（ＣＨ−５）；１２１．３８（ＣＨ−６）；１２１．４１（Ｃ−４ｂ）；１４０．８８（Ｃ−７ａ）；１４５．００（Ｃ−４）；１４６．６８（ＣＨ−５−フリル）；１５１．１４（Ｃ−２−フリル）；１５２．５５（ＣＨ−２）；１５７．４５（Ｃ−８ａ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３９６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ５ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．０６２４６を算出；３９６．０６２５１を検出。
＜４−（２−フリル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ａ）＞
化合物７ａ（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、一般的手法Ａにしたがって脱保護した。ヌクレオシド１ａ（５２ｍｇ、６８％）を白色固形物として得た。融点は１８９〜１９２℃。［α］Ｄ−６５．１（ｃ０．１９）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３２４２、２９３０、１５７９、１５４８、１５０４、１４２０、１４０１、１３３１、１１２７、１０９９、１０４１、７１９。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６３、３．６７（２×ｂｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．５、Ｊ５’，４’＝５．２、Ｈ−５’）；３．９８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．２、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．４、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，３’＝５．４、Ｈ−２’）；５．０１（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−５’）；５．３５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−３’）；５．４９（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−２’）；６．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；６．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，３＝３．５、Ｊ４，５＝１．７、Ｈ−４−フリル）；７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３，４＝３．５、Ｊ３，５＝０．８、Ｈ−３−フリル）；７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；８．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．７、Ｊ５，３＝０．８、Ｈ−５−フリル）；８．８３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．１９（ＣＨ２−５’）；７０．７６（ＣＨ−３’）；７１．１１（ＣＨ−２’）；８５．４７（ＣＨ−４’）；８６．４５（ＣＨ−１’）；１０６．９６（Ｃ−４ａ）；１１２．９７（ＣＨ−４−フリル）；１１３．４１（ＣＨ−３−フリル）；１２１．０９（ＣＨ−５）；１２１．３８（ＣＨ−６）；１２１．４１（Ｃ−４ｂ）；１４０．８８（Ｃ−７ａ）；１４５．００（Ｃ−４）；１４６．６８（ＣＨ−５−フリル）；１５１．１４（Ｃ−２−フリル）；１５２．５５（ＣＨ−２）；１５７．４５（Ｃ−８ａ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３９６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ５ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．０６２４６を算出；３９６．０６２５１を検出。
〔実施例１１〕
＜４−（３−フリル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｂ）＞
粗化合物７ｂ（３００ｍｇ、純度７０％、０．３１ｍｍｏｌ）を、一般的手法Ａにしたがって脱保護した。ヌクレオシド１ｂ（９５ｍｇ、８３％）を白色結晶体として得た。融点は１９２〜１９５℃。［α］Ｄ−１．６（ｃ０．１９、ＤＭＳＯ）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３４２４、３２２５、３１６１、１５６５、１４９６、１４５３、１４４１、１３０１、１２６１、１１３２、１０５１、１０１６、８７８、８１７、７９５、６５２、６４３、５９６。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６２、３．６７（２×ｄｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．５、Ｊ５’，ＯＨ＝５．５、Ｊ５’，４’＝５．２、Ｈ−５’）；３．９８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．２、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．５、Ｊ３’，ＯＨ＝４．６、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．５９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．３、Ｊ２’，ＯＨ＝６．３、Ｊ２’，３’＝５．５、Ｈ−２’）；５．０４（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’＝５．５、ＯＨ−５’）；５．３５（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．６、ＯＨ−３’）；５．５０（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．３、ＯＨ−２’）；６．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．３、Ｈ−１’）；７．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝１．９、Ｊ４，２＝０．９、Ｈ−４−フリル）；７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；７．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．９、Ｊ５，２＝１．６、Ｈ−５−フリル）；８．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２，５＝１．６、Ｊ２，４＝０．９、Ｈ−２−フリル）；８．８６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．２４（ＣＨ２−５’）；７０．８２（ＣＨ−３’）；７１．２２（ＣＨ−２’）；８５．５４（ＣＨ−４’）；８６．５４（ＣＨ−１’）；１０９．７９（Ｃ−４ａ）；１１０．３２（ＣＨ−４−フリル）；１１９．５０（ＣＨ−５）；１２０．６９（Ｃ−４ｂ）；１２１．７４（ＣＨ−６）；１２５．１７（Ｃ−３−フリル）；１４０．６５（Ｃ−７ａ）；１４４．４２（ＣＨ−２−フリル）；１４４．９０（ＣＨ−５−フリル）；１４９．３４（Ｃ−４）；１５１．２９（ＣＨ−２）；１５６．９２（Ｃ−８ａ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３９６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ５ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．０６２４６を算出；３９６．０６２３７を検出。
＜４−（３−フリル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｂ）＞
粗化合物７ｂ（３００ｍｇ、純度７０％、０．３１ｍｍｏｌ）を、一般的手法Ａにしたがって脱保護した。ヌクレオシド１ｂ（９５ｍｇ、８３％）を白色結晶体として得た。融点は１９２〜１９５℃。［α］Ｄ−１．６（ｃ０．１９、ＤＭＳＯ）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３４２４、３２２５、３１６１、１５６５、１４９６、１４５３、１４４１、１３０１、１２６１、１１３２、１０５１、１０１６、８７８、８１７、７９５、６５２、６４３、５９６。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６２、３．６７（２×ｄｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．５、Ｊ５’，ＯＨ＝５．５、Ｊ５’，４’＝５．２、Ｈ−５’）；３．９８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．２、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．５、Ｊ３’，ＯＨ＝４．６、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．５９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．３、Ｊ２’，ＯＨ＝６．３、Ｊ２’，３’＝５．５、Ｈ−２’）；５．０４（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’＝５．５、ＯＨ−５’）；５．３５（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．６、ＯＨ−３’）；５．５０（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．３、ＯＨ−２’）；６．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．３、Ｈ−１’）；７．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝１．９、Ｊ４，２＝０．９、Ｈ−４−フリル）；７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；７．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．９、Ｊ５，２＝１．６、Ｈ−５−フリル）；８．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２，５＝１．６、Ｊ２，４＝０．９、Ｈ−２−フリル）；８．８６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．２４（ＣＨ２−５’）；７０．８２（ＣＨ−３’）；７１．２２（ＣＨ−２’）；８５．５４（ＣＨ−４’）；８６．５４（ＣＨ−１’）；１０９．７９（Ｃ−４ａ）；１１０．３２（ＣＨ−４−フリル）；１１９．５０（ＣＨ−５）；１２０．６９（Ｃ−４ｂ）；１２１．７４（ＣＨ−６）；１２５．１７（Ｃ−３−フリル）；１４０．６５（Ｃ−７ａ）；１４４．４２（ＣＨ−２−フリル）；１４４．９０（ＣＨ−５−フリル）；１４９．３４（Ｃ−４）；１５１．２９（ＣＨ−２）；１５６．９２（Ｃ−８ａ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３９６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ５ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．０６２４６を算出；３９６．０６２３７を検出。
〔実施例１２〕
＜４−（２−ベンゾフリル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｃ）＞
化合物７ｃを、一般的手法Ｃにしたがって脱保護した。ヌクレオシド１ｃ（１００ｍｇ、８６％）を黄色がかった結晶体として得た。融点は１１８〜１１９℃。［α］Ｄ−２９．６（ｃ０．１３）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３２５９、１５６３、１４９４、１４３５、１３００、１２７６、１１２９、１０５４、１０４４、１０２５、７９４、７４４、６４４、５９９。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６５、３．６９（２×ｄｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．５、Ｊ５’，ＯＨ＝５．５、Ｊ５’，４’＝５．２、Ｈ−５’）；３．９９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．２、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．３、Ｊ３’，ＯＨ＝４．７、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．６２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，ＯＨ＝６．３、Ｊ２’，３’＝５．３、Ｈ−２’）；５．０３（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’＝５．５、ＯＨ−５’）；５．３６（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．７、ＯＨ−３’）；５．５２（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．３、ＯＨ−２’）；６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；７．４０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝７．９、Ｊ５，６＝７．２、Ｊ５，７＝１．０、Ｈ−５−ベンゾフリル）；７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．５２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝８．４、Ｊ６，５＝７．２、Ｊ６，４＝１．３、Ｈ−６−ベンゾフリル）；７．８６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝７．９、Ｊ４，６＝１．３、Ｊ４，７＝１．０、Ｈ−４−ベンゾフリル）；７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ３，７＝１．０、Ｈ−３−ベンゾフリル）；８．００（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ７，６＝８．４、Ｊ７，３＝Ｊ７，４＝Ｊ７，５＝１．０、Ｈ−７−ベンゾフリル）；８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；８．９４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．１８（ＣＨ２−５’）；７０．７７（ＣＨ−３’）；７１．１６（ＣＨ−２’）；８５．５５（ＣＨ−４’）；８６．５２（ＣＨ−１’）；１０８．２２（Ｃ−４ａ）；１０９．１２（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１１２．０７（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１２１．２７（Ｃ−４ｂ）；１２１．６０（ＣＨ−５，６）；１２２．７２（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２４．２０（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２６．７３（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２７．８８（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１４１．６４（Ｃ−７ａ）；１４４．７５（Ｃ−４）；１５１．１５（ＣＨ−２）；１５４．１９（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５５．５８（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）；１５７．６８（Ｃ−８ａ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：４２４（３１）［Ｍ＋Ｈ］；４４６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．０８８９を算出；４２３．０８９４を検出。
＜４−（２−ベンゾフリル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｃ）＞
化合物７ｃを、一般的手法Ｃにしたがって脱保護した。ヌクレオシド１ｃ（１００ｍｇ、８６％）を黄色がかった結晶体として得た。融点は１１８〜１１９℃。［α］Ｄ−２９．６（ｃ０．１３）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３２５９、１５６３、１４９４、１４３５、１３００、１２７６、１１２９、１０５４、１０４４、１０２５、７９４、７４４、６４４、５９９。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６５、３．６９（２×ｄｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．５、Ｊ５’，ＯＨ＝５．５、Ｊ５’，４’＝５．２、Ｈ−５’）；３．９９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．２、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．３、Ｊ３’，ＯＨ＝４．７、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．６２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，ＯＨ＝６．３、Ｊ２’，３’＝５．３、Ｈ−２’）；５．０３（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’＝５．５、ＯＨ−５’）；５．３６（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．７、ＯＨ−３’）；５．５２（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．３、ＯＨ−２’）；６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；７．４０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝７．９、Ｊ５，６＝７．２、Ｊ５，７＝１．０、Ｈ−５−ベンゾフリル）；７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．４、Ｈ−６）；７．５２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝８．４、Ｊ６，５＝７．２、Ｊ６，４＝１．３、Ｈ−６−ベンゾフリル）；７．８６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝７．９、Ｊ４，６＝１．３、Ｊ４，７＝１．０、Ｈ−４−ベンゾフリル）；７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ３，７＝１．０、Ｈ−３−ベンゾフリル）；８．００（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ７，６＝８．４、Ｊ７，３＝Ｊ７，４＝Ｊ７，５＝１．０、Ｈ−７−ベンゾフリル）；８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．４、Ｈ−５）；８．９４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．１８（ＣＨ２−５’）；７０．７７（ＣＨ−３’）；７１．１６（ＣＨ−２’）；８５．５５（ＣＨ−４’）；８６．５２（ＣＨ−１’）；１０８．２２（Ｃ−４ａ）；１０９．１２（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１１２．０７（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１２１．２７（Ｃ−４ｂ）；１２１．６０（ＣＨ−５，６）；１２２．７２（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２４．２０（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２６．７３（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２７．８８（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１４１．６４（Ｃ−７ａ）；１４４．７５（Ｃ−４）；１５１．１５（ＣＨ−２）；１５４．１９（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５５．５８（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）；１５７．６８（Ｃ−８ａ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：４２４（３１）［Ｍ＋Ｈ］；４４６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．０８８９を算出；４２３．０８９４を検出。
〔実施例１３〕
＜４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｄ）＞
粗化合物７ｄ（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手法Ａにしたがって脱保護した。ヌクレオシド１ｄ（４３ｍｇ、７０％）を白色の凍結乾燥物（white lyophilizate）（水／ｔＢｕＯＨ）として得た。融点は１２６〜１２８℃。［α］Ｄ−６２．３（ｃ０．２０）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３５２４、３１３１、２８４８、１６０８、１５０４、１４５０、１４０２、１３２３、１２５７、１１１３、１０５１、６５４。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；３．５８−３．６７（ｂｍ、２Ｈ、Ｈ−５’）；３．９５（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．１、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．３、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．２、Ｊ２’，３’＝５．３、Ｈ−２’）；５．０１（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−５’）；５．３４（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−３’）；５．４７（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−２’）；６．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．２、Ｈ−１’）；７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．３、Ｈ−６）；７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．３、Ｈ−５）；８．７３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．２８（ＣＨ３）；６２．２２（ＣＨ２−５’）；７０．８０（ＣＨ−３’）；７１．２４（ＣＨ−２’）；８５．４２（ＣＨ−４’）；８６．４２（ＣＨ−１’）；１１２．２０（Ｃ−４ａ）；１１８．７５（ＣＨ−５）；１２１．５２（Ｃ−４ｂ）；１２１．８３（ＣＨ−６）；１３９．３２（Ｃ−７ａ）；１５１．２５（ＣＨ−２）；１５５．７３（Ｃ−８ａ）；１５７．３５（Ｃ−４）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３２２（２５）［Ｍ＋Ｈ］；３４４（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．０７８３を算出；３２１．０７８９を検出。
＜４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｄ）＞
粗化合物７ｄ（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手法Ａにしたがって脱保護した。ヌクレオシド１ｄ（４３ｍｇ、７０％）を白色の凍結乾燥物（white lyophilizate）（水／ｔＢｕＯＨ）として得た。融点は１２６〜１２８℃。［α］Ｄ−６２．３（ｃ０．２０）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３５２４、３１３１、２８４８、１６０８、１５０４、１４５０、１４０２、１３２３、１２５７、１１１３、１０５１、６５４。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；３．５８−３．６７（ｂｍ、２Ｈ、Ｈ−５’）；３．９５（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．１、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．３、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．２、Ｊ２’，３’＝５．３、Ｈ−２’）；５．０１（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−５’）；５．３４（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−３’）；５．４７（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−２’）；６．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．２、Ｈ−１’）；７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．３、Ｈ−６）；７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．３、Ｈ−５）；８．７３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．２８（ＣＨ３）；６２．２２（ＣＨ２−５’）；７０．８０（ＣＨ−３’）；７１．２４（ＣＨ−２’）；８５．４２（ＣＨ−４’）；８６．４２（ＣＨ−１’）；１１２．２０（Ｃ−４ａ）；１１８．７５（ＣＨ−５）；１２１．５２（Ｃ−４ｂ）；１２１．８３（ＣＨ−６）；１３９．３２（Ｃ−７ａ）；１５１．２５（ＣＨ−２）；１５５．７３（Ｃ−８ａ）；１５７．３５（Ｃ−４）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３２２（２５）［Ｍ＋Ｈ］；３４４（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．０７８３を算出；３２１．０７８９を検出。
〔実施例１４〕
＜４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｅ）＞
化合物７ｅ（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、一般的手法Ａにしたがって脱保護した。ヌクレオシド１ｅ（４２ｍｇ、８８％）を白色結晶体として得た。融点は１１７℃。［α］Ｄ−８．５（ｃ０．１６）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３２５８、１５８３、１４６０、１４４２、１４２０、１３１４、１１１２、１０５３、７８７、６４６。１Ｈ ＮＭＲ(５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３４（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２Ｎ）；３．５９、３．６４（２×ｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．６、Ｊ５’，４’＝５．２、Ｈ−５’）；３．９２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．２、Ｊ４’，３’＝３．０、Ｈ−４’）；４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．５、Ｊ３’，４’＝３．０、Ｈ−３’）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，３’＝５．５、Ｈ−２’）；５．０７、５．３７（２×ｂｓ、３Ｈ、ＯＨ−２’，３’，５’）；６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．５、Ｈ−６）；７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．５、Ｈ−５）；８．２３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３９．３９（（ＣＨ３）２Ｎ）；６２．２９（ＣＨ２−５’）；７０．８２（ＣＨ−３’）；７１．００（ＣＨ−２’）；８５．２０（ＣＨ−４’）；８６．８０（ＣＨ−１’）；９７．７６（Ｃ−４ａ）；１１９．６５（ＣＨ−６）；１２０．８８（ＣＨ−５）；１２１．５３（Ｃ−４ｂ）；１３５．５８（Ｃ−７ａ）；１５０．８５（ＣＨ−２）；１５６．５５（Ｃ−８ａ）；１５７．１０（Ｃ−４）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３５１（３９）［Ｍ＋Ｈ］；３７３（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．１１２１５を算出；３５１．１１２２３を検出。
＜４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｅ）＞
化合物７ｅ（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、一般的手法Ａにしたがって脱保護した。ヌクレオシド１ｅ（４２ｍｇ、８８％）を白色結晶体として得た。融点は１１７℃。［α］Ｄ−８．５（ｃ０．１６）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３２５８、１５８３、１４６０、１４４２、１４２０、１３１４、１１１２、１０５３、７８７、６４６。１Ｈ ＮＭＲ(５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３４（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２Ｎ）；３．５９、３．６４（２×ｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．６、Ｊ５’，４’＝５．２、Ｈ−５’）；３．９２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．２、Ｊ４’，３’＝３．０、Ｈ−４’）；４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．５、Ｊ３’，４’＝３．０、Ｈ−３’）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，３’＝５．５、Ｈ−２’）；５．０７、５．３７（２×ｂｓ、３Ｈ、ＯＨ−２’，３’，５’）；６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．５、Ｈ−６）；７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．５、Ｈ−５）；８．２３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３９．３９（（ＣＨ３）２Ｎ）；６２．２９（ＣＨ２−５’）；７０．８２（ＣＨ−３’）；７１．００（ＣＨ−２’）；８５．２０（ＣＨ−４’）；８６．８０（ＣＨ−１’）；９７．７６（Ｃ−４ａ）；１１９．６５（ＣＨ−６）；１２０．８８（ＣＨ−５）；１２１．５３（Ｃ−４ｂ）；１３５．５８（Ｃ−７ａ）；１５０．８５（ＣＨ−２）；１５６．５５（Ｃ−８ａ）；１５７．１０（Ｃ−４）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３５１（３９）［Ｍ＋Ｈ］；３７３（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．１１２１５を算出；３５１．１１２２３を検出。
〔実施例１５〕
＜４−アミノ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｆ）＞
ヌクレオシド６（２８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、３０％のアンモニア水溶液（１２ｍｌ）を添加した。当該反応混合物を耐圧ガラス（pressure glass）バイアル内で１００℃にて２４時間加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＦＣにより精製を行い（水／メタノール、１０から１００％）、化合物１ｆ（１０７ｍｇ、７８％）を白色結晶体として得た。融点は９８℃。［α］Ｄ−２４．７（ｃ０．１５）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３４５２、３３４７、３０７３、２９３３、２８６２、１７２３、１６０５、１５５１、１４５３、１２６３、１０９３、１０６８、１０２８、７０７。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５８、３．６３（２×ｂｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．７、Ｊ５’，４’＝５．０、Ｈ−５’）；３．９２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．０、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．０８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．５、Ｊ３’，ＯＨ＝４．３、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．５５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，ＯＨ＝６．５、Ｊ２’，３’＝５．５、Ｈ−２’）；５．０８（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−５’）；５．２５（ｂｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．３、ＯＨ−３’）；５．４０（ｂｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．５、ＯＨ−２’）；６．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；７．１８（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ２）；７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．３、Ｈ−６）；７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．３、Ｈ−５）；８．１６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．３３（ＣＨ２−５’）；７０．８９（ＣＨ−３’）；７１．２２（ＣＨ−２’）；８５．２２（ＣＨ−４’）；８６．７７（ＣＨ−１’）；９６．８０（Ｃ−４ａ）；１１８．９１（ＣＨ−６）；１１９．９６（ＣＨ−５）；１２１．４８（Ｃ−４ｂ）；１３５．５７（Ｃ−７ａ）；１５１．９５（ＣＨ−２）；１５５．８９（Ｃ−８ａ）；１５６．１９（Ｃ−４）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３２３（１５）［Ｍ＋Ｈ］；３４５（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．０８０８５を算出；３２３．０８０９１を検出。
＜４−アミノ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｆ）＞
ヌクレオシド６（２８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、３０％のアンモニア水溶液（１２ｍｌ）を添加した。当該反応混合物を耐圧ガラス（pressure glass）バイアル内で１００℃にて２４時間加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＦＣにより精製を行い（水／メタノール、１０から１００％）、化合物１ｆ（１０７ｍｇ、７８％）を白色結晶体として得た。融点は９８℃。［α］Ｄ−２４．７（ｃ０．１５）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３４５２、３３４７、３０７３、２９３３、２８６２、１７２３、１６０５、１５５１、１４５３、１２６３、１０９３、１０６８、１０２８、７０７。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５８、３．６３（２×ｂｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．７、Ｊ５’，４’＝５．０、Ｈ−５’）；３．９２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．０、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．０８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．５、Ｊ３’，ＯＨ＝４．３、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．５５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，ＯＨ＝６．５、Ｊ２’，３’＝５．５、Ｈ−２’）；５．０８（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−５’）；５．２５（ｂｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．３、ＯＨ−３’）；５．４０（ｂｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．５、ＯＨ−２’）；６．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；７．１８（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ２）；７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．３、Ｈ−６）；７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．３、Ｈ−５）；８．１６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．３３（ＣＨ２−５’）；７０．８９（ＣＨ−３’）；７１．２２（ＣＨ−２’）；８５．２２（ＣＨ−４’）；８６．７７（ＣＨ−１’）；９６．８０（Ｃ−４ａ）；１１８．９１（ＣＨ−６）；１１９．９６（ＣＨ−５）；１２１．４８（Ｃ−４ｂ）；１３５．５７（Ｃ−７ａ）；１５１．９５（ＣＨ−２）；１５５．８９（Ｃ−８ａ）；１５６．１９（Ｃ−４）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３２３（１５）［Ｍ＋Ｈ］；３４５（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．０８０８５を算出；３２３．０８０９１を検出。
〔実施例１６〕
＜４−メトキシ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ）＞
ヌクレオシド６（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、ナトリウムメトキシド（１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合液を一晩、室温にて攪拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＲＰ−ＨＰＦＣクロマトグラフィーによって精製した（水／メタノール１０から１００％）。ヌクレオシド１ｇ（４３ｍｇ、６５％）を白色結晶体として得た。融点は１５９〜１６０℃。［α］Ｄ−４７．３（ｃ０．１５、ＤＭＳＯ）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３６１７、３４８０、２９５１、１６１０、１５６４、１４４３、１３３５、１３０８、１２０５、１１２７、１０５２、１０２３、９７５、６３５、６０２。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６０、３．６４（２×ｄｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．６、Ｊ５’，ＯＨ＝５．６、Ｊ５’，４’＝５．１、Ｈ−５’）；３．９５（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．１、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．３、Ｊ３’，ＯＨ＝４．７、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．１３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｏ）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，ＯＨ＝６．４、Ｊ２’，３’＝５．３、Ｈ−２’）；５．０１（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’＝５．６、ＯＨ−５’）；５．３２（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．７、ＯＨ−３’）；５．４７（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．４、ＯＨ−２’）；６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．３、Ｈ−５）；７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．３、Ｈ−６）；８．５３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５４．１１（ＣＨ３Ｏ）；６２．２２（ＣＨ２−５’）；７０．８０（ＣＨ−３’）；７１．２９（ＣＨ−２’）；８５．４２（ＣＨ−４’）；８６．７２（ＣＨ−１’）；９９．３５（Ｃ−４ａ）；１１８．１１（ＣＨ−５）；１２０．５１（Ｃ−４ｂ）；１２２．００（ＣＨ−６）；１３７．５３（Ｃ−７ａ）；１５１．１７（ＣＨ−２）；１５７．１７（Ｃ−８ａ）；１６１．５３（Ｃ−４）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３６０（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ５ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．０６２４６を算出；３６０．０６２５４を検出。
＜４−メトキシ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ）＞
ヌクレオシド６（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、ナトリウムメトキシド（１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合液を一晩、室温にて攪拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＲＰ−ＨＰＦＣクロマトグラフィーによって精製した（水／メタノール１０から１００％）。ヌクレオシド１ｇ（４３ｍｇ、６５％）を白色結晶体として得た。融点は１５９〜１６０℃。［α］Ｄ−４７．３（ｃ０．１５、ＤＭＳＯ）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３６１７、３４８０、２９５１、１６１０、１５６４、１４４３、１３３５、１３０８、１２０５、１１２７、１０５２、１０２３、９７５、６３５、６０２。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６０、３．６４（２×ｄｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．６、Ｊ５’，ＯＨ＝５．６、Ｊ５’，４’＝５．１、Ｈ−５’）；３．９５（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．１、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．３、Ｊ３’，ＯＨ＝４．７、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．１３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｏ）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，ＯＨ＝６．４、Ｊ２’，３’＝５．３、Ｈ−２’）；５．０１（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’＝５．６、ＯＨ−５’）；５．３２（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．７、ＯＨ−３’）；５．４７（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．４、ＯＨ−２’）；６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．３、Ｈ−５）；７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．３、Ｈ−６）；８．５３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５４．１１（ＣＨ３Ｏ）；６２．２２（ＣＨ２−５’）；７０．８０（ＣＨ−３’）；７１．２９（ＣＨ−２’）；８５．４２（ＣＨ−４’）；８６．７２（ＣＨ−１’）；９９．３５（Ｃ−４ａ）；１１８．１１（ＣＨ−５）；１２０．５１（Ｃ−４ｂ）；１２２．００（ＣＨ−６）；１３７．５３（Ｃ−７ａ）；１５１．１７（ＣＨ−２）；１５７．１７（Ｃ−８ａ）；１６１．５３（Ｃ−４）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３６０（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ５ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．０６２４６を算出；３６０．０６２５４を検出。
〔実施例１７〕
＜４−メチルスルファニル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｈ）＞
ヌクレオシド６（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、ナトリウムチオメトキシド（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合液を一晩、室温にて攪拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＲＰ−ＨＰＦＣクロマトグラフィーによって精製した（水／メタノール１０から１００％）。ヌクレオシド１ｈ（３３ｍｇ、９０％）を白色結晶体として得た。融点は１４８〜１５２℃。［α］Ｄ−５０．９（ｃ０．１６）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３３０５、１５７６、１５５６、１４９７、１４７１、１４３１、１３２１、１２６５、１２４６、１１３６、１０９４、１０５５、９１２、８２１、７１９、６４５。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｓ）；３．６１、３．６４（２×ｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．６、Ｊ５’，４’＝５．２、Ｈ−５’）；３．９６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．２、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．３、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，３’＝５．３、Ｈ−２’）；４．９０−５．７０（ｂｍ、３Ｈ、ＯＨ−２’，３’，５’）；６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．３、Ｈ−５）；７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．３、Ｈ−６）；８．７３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５７（ＣＨ３Ｓ）；６２．１９（ＣＨ２−５’）；７０．７７（ＣＨ−３’）；７１．３３（ＣＨ−２’）；８５．４９（ＣＨ−４’）；８６．５４（ＣＨ−１’）；１１０．０５（Ｃ−４ａ）；１１８．０７（ＣＨ−５）；１２０．８３（Ｃ−４ｂ）；１２２．４６（ＣＨ−６）；１３８．６７（Ｃ−７ａ）；１５１．００（ＣＨ−２）；１５３．７０（Ｃ−８ａ）；１５９．００（Ｃ−４）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３７６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４．０５７６７を算出；３５４．０５７７２を検出。
＜４−メチルスルファニル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｈ）＞
ヌクレオシド６（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、ナトリウムチオメトキシド（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合液を一晩、室温にて攪拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＲＰ−ＨＰＦＣクロマトグラフィーによって精製した（水／メタノール１０から１００％）。ヌクレオシド１ｈ（３３ｍｇ、９０％）を白色結晶体として得た。融点は１４８〜１５２℃。［α］Ｄ−５０．９（ｃ０．１６）。ＩＲ（ＡＴＲ）：ν＝３３０５、１５７６、１５５６、１４９７、１４７１、１４３１、１３２１、１２６５、１２４６、１１３６、１０９４、１０５５、９１２、８２１、７１９、６４５。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｓ）；３．６１、３．６４（２×ｄｄ、２×１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．６、Ｊ５’，４’＝５．２、Ｈ−５’）；３．９６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’＝５．２、Ｊ４’，３’＝２．８、Ｈ−４’）；４．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．３、Ｊ３’，４’＝２．８、Ｈ−３’）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．１、Ｊ２’，３’＝５．３、Ｈ−２’）；４．９０−５．７０（ｂｍ、３Ｈ、ＯＨ−２’，３’，５’）；６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．１、Ｈ−１’）；７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ５，６＝５．３、Ｈ−５）；７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，５＝５．３、Ｈ−６）；８．７３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５７（ＣＨ３Ｓ）；６２．１９（ＣＨ２−５’）；７０．７７（ＣＨ−３’）；７１．３３（ＣＨ−２’）；８５．４９（ＣＨ−４’）；８６．５４（ＣＨ−１’）；１１０．０５（Ｃ−４ａ）；１１８．０７（ＣＨ−５）；１２０．８３（Ｃ−４ｂ）；１２２．４６（ＣＨ−６）；１３８．６７（Ｃ−７ａ）；１５１．００（ＣＨ−２）；１５３．７０（Ｃ−８ａ）；１５９．００（Ｃ−４）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３７６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４．０５７６７を算出；３５４．０５７７２を検出。
〔in vitro抗腫瘍活性〕
新たに合成した化合物のin vitro抗腫瘍活性の評価のために、正常組織または腫瘍に由来する細胞株に対して、ＭＴＴ試験を実施した。具体的には、細胞株Ｋ５６２（ヒト急性骨髄性白血病）、Ｋ５６２−Ｔａｘ（ヒト急性骨髄性白血病、パクリタキセル耐性であるサブライン、多剤耐性タンパク質ＰｇＰを過剰発現）、ＣＥＭ（Ｔリンパ性白血病）、ＣＥＭ−ＤＮＲ−バルク（Ｔリンパ性白血病、ドキソルビシン耐性）、Ａ５４９（ヒト肺腺ガン）、ＨＣＴ１１６ｗｔ（ヒト結腸直腸ガン、野生株）、ＨＣＴ１１６ｐ５３−／−（ヒト結腸直腸ガン、ｐ５３変異）、Ｕ２ＯＳ（ヒト骨肉腫）を使用した。
新たに合成した化合物のin vitro抗腫瘍活性の評価のために、正常組織または腫瘍に由来する細胞株に対して、ＭＴＴ試験を実施した。具体的には、細胞株Ｋ５６２（ヒト急性骨髄性白血病）、Ｋ５６２−Ｔａｘ（ヒト急性骨髄性白血病、パクリタキセル耐性であるサブライン、多剤耐性タンパク質ＰｇＰを過剰発現）、ＣＥＭ（Ｔリンパ性白血病）、ＣＥＭ−ＤＮＲ−バルク（Ｔリンパ性白血病、ドキソルビシン耐性）、Ａ５４９（ヒト肺腺ガン）、ＨＣＴ１１６ｗｔ（ヒト結腸直腸ガン、野生株）、ＨＣＴ１１６ｐ５３−／−（ヒト結腸直腸ガン、ｐ５３変異）、Ｕ２ＯＳ（ヒト骨肉腫）を使用した。
細胞毒性に関するＭＴＴ試験の手法と同様に、表現形質（express characteristics）、古典的な抗腫瘍薬の感受性プロフィールも、繰り返し公開されてきた（参照：Noskova, V.; Dzubak, P.; Kuzmina, G.; Ludkova, A.; Stehlik, D.; Trojanec, R.; Janostakova, A.; Korinkova, G.; Mihal, V.; Hajduch, M., Neoplasma 2002, 49, 418-425）。
〔生物試験の結果〕
試験に供した化合物は、in vitro細胞毒性試験において活性を示した（表４）。さらに、当該化合物は、多様な組織（間葉または上皮の腫瘍）由来の広範なガン細胞株に対しては特異性があり、正常なヒト線維芽細胞（ＢＪおよびＭＲＣ−５細胞株）に対しては極めて低い活性であった。活性な化合物は、期待される治療指数（１５〜２５００）を示した。１ｃ、１ｆの化合物のＩＣ５０値は、マイクロモルの範囲であり、１ｄ、１ｇ、１ｈの化合物のＩＣ５０値は、サブマイクロモルからナノモルの範囲であった。ガン細胞に対する細胞毒性活性は、ｐ５３遺伝子の状態とは関係が無かった。ＨＣＴ１１６（ｐ５３野生型）、および、遺伝子が欠失した変異株であるＨＣＴ１１６（ｐ５３−／−）において、同様の活性が観察された。しかしながら、誘導体の多くは、輸送タンパク質を過剰発現した細胞（Ｋ５６２−ＴＡＸ株のためのｍｄｒ−１、および、ＣＥＭ−ＤＮＲのためのｍｒｐ−１）に対して、低い細胞毒性を示した。
試験に供した化合物は、in vitro細胞毒性試験において活性を示した（表４）。さらに、当該化合物は、多様な組織（間葉または上皮の腫瘍）由来の広範なガン細胞株に対しては特異性があり、正常なヒト線維芽細胞（ＢＪおよびＭＲＣ−５細胞株）に対しては極めて低い活性であった。活性な化合物は、期待される治療指数（１５〜２５００）を示した。１ｃ、１ｆの化合物のＩＣ５０値は、マイクロモルの範囲であり、１ｄ、１ｇ、１ｈの化合物のＩＣ５０値は、サブマイクロモルからナノモルの範囲であった。ガン細胞に対する細胞毒性活性は、ｐ５３遺伝子の状態とは関係が無かった。ＨＣＴ１１６（ｐ５３野生型）、および、遺伝子が欠失した変異株であるＨＣＴ１１６（ｐ５３−／−）において、同様の活性が観察された。しかしながら、誘導体の多くは、輸送タンパク質を過剰発現した細胞（Ｋ５６２−ＴＡＸ株のためのｍｄｒ−１、および、ＣＥＭ−ＤＮＲのためのｍｒｐ−１）に対して、低い細胞毒性を示した。
〔産業上の利用可能性〕
特に、本発明の化合物は、ガンおよび白血病の治療のための薬剤、または、薬剤の成分として使用され得る。
特に、本発明の化合物は、ガンおよび白血病の治療のための薬剤、または、薬剤の成分として使用され得る。
Claims (9)
- 一般式Ｉにて示される置換チエノピロロピリミジンリボヌクレオシド、当該チエノピロロピリミジンリボヌクレオシドの薬学的に許容可能な塩、当該チエノピロロピリミジンリボヌクレオシドの光学異性体、または、光学異性体の混合物：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１２アリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、
（ｉｖ）Ｏ、Ｓから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリール、
（ｖ）アミノ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、
（ｖｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル。 - Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニルを含む群から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉにて示される置換チエノピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- Ｒは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、メチルスルファニル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、および、メチルを含む群から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉにて示される置換チエノピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉにて示されるチエノピロロピリミジンリボヌクレオシド：
４−（フラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（フラン−３−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メトキシ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（メチルスルファニル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。 - 薬剤として使用するための、請求項１から４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される化合物。
- 腫瘍／非腫瘍に由来する病的な細胞増殖の阻害に使用するため、および、細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性／非腫瘍性の疾患の治療に使用するための、請求項１から４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される化合物。
- 上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍、および、神経外胚葉に由来する腫瘍を含む腫瘍疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１から４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される化合物。
- 治療効果を示す量の、請求項１から４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される、少なくとも一つの化合物と、
任意で、少なくとも一つの、薬学的に許容可能なキャリアー、充填剤、および／または、賦形剤と、を含んでいる、薬学的組成物。 - 腫瘍／非腫瘍に由来する病的な細胞増殖の阻害に使用するため、および／または、細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性／非腫瘍性の疾患の治療に使用するための、請求項８に記載の薬学的組成物。
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