JP2019517551A

JP2019517551A - 新規な４−（アリール）−Ｎ−（３−アルコキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体及びその抗増殖効果

Info

Publication number: JP2019517551A
Application number: JP2018564302A
Authority: JP
Inventors: コン，ヨン−デ; キム，ソ−ユル; シルリ，エン; コー，テ−ソン; カン，ナム−ソック; ヨンキム，ナ
Original assignee: ドングクユニバーシティインダストリー−アカデミックコーポレイションファウンデーション
Priority date: 2016-06-09
Filing date: 2017-06-09
Publication date: 2019-06-24
Anticipated expiration: 2037-06-09
Also published as: KR20170140094A; CN109641915A; CN109641915B; US20190337959A1; EP3470417A4; KR101872645B1; EP3470417A1; EP3470417B1; US10800788B2; HUE052987T2; JP6698180B2

Abstract

本発明は、癌の予防又は治療に有用な、新規な４−（アリール）−Ｎ−（３−アルコキシフロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体化合物、その製造方法、及びそれを含む薬学的組成物に関する。本発明の新規な４−（アリール）−Ｎ−（３−アルコキシフロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体化合物は、増殖性細胞成長を効果的に抑制することができるので、癌の予防又は治療に有用である。

Description

本発明は、癌の予防又は治療に有用な、新規な４−（アリール）−Ｎ−（３−アルコキシフロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体化合物、その製造方法、及びそれを含む薬学的組成物に関する。

癌とは、韓国で死亡原因第１位の重大疾患であり、癌を克服するための多くの研究が行われているもののいまだ克服できていない難病であり、細胞成長を調節できないことにより発生する疾患であり、悪性腫瘍を意味する。癌においては、細胞が統制不能に分裂して成長することにより悪性腫瘍を形成し、身体の隣接する組織に侵入する。また、癌は、隣接する組織への転移だけでなく、リンパ系又は血流を介してより遠くへ移動することもある。癌に対する従来の治療法としては、手術、化学療法、放射線治療などが挙げられる。そのうち、抗癌剤を用いた化学療法は、現在癌治療のために多く用いられており、比較的よく確立された治療方法の一つである。このような抗癌剤は、癌細胞の代謝経路に入ってＤＮＡとの直接的な相互作用によりＤＮＡの複製、転写、翻訳過程を遮断したり、核酸前駆体の合成を妨害し、細胞の分裂を阻害することにより、細胞に対する毒性を示す。よって、抗癌剤は、正常細胞にも致命的な損傷を与え、骨髄破壊による白血球、血小板、赤血球などの血球減少症や、毛嚢細胞破壊による脱毛症や、卵巣及び睾丸に対する副作用である月経不順及び男性不妊の原因や、消化器の粘膜細胞破壊による副作用である口内炎、悪心、嘔吐、嚥下障害及び消化障害や、下痢症状や、尿細管壊死による腎臓毒性や、神経系障害により発生する末梢神経炎及び衰弱感や、血管痛、発疹などの血管障害や、皮膚、爪の変色などの様々な副作用をもたらす。従って、現在臨床に用いられている抗癌剤の副作用を克服し、正常細胞に対する毒性を減少させ、癌細胞に選択的に死滅効果を発揮することのできる抗癌剤の開発が求められている。

こうした背景の下、本発明者らは、先行発明に開示された、１−［（２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−アリールピペラジン誘導体が優れた抗癌活性を示しながらも毒性が低いという事実（特許文献１）に注目し、前記１−［（２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−アリールピペラジン誘導体はキノキサリン環の５、６、７及び８位が全て水素に置換されているため薬効及び癌細胞に対する抗癌活性に限界があることを確認し、これを克服するために、前記キノキサリン環の５位に水素以外の置換基を導入した新規な抗癌剤を開発した（特許文献２）。

米国特許第６６８３１８４号明細書米国特許第８３１４１００号明細書

Skehan et al., J. National Cancer Institute, 1990, 82: 1107-1112

本発明者らは、前記キノキサリン以外にフロ［３，２−ｂ］ピラジンを母核に含む抗癌活性を有する新規化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、一連の新規な４−（アリール）−Ｎ−（３−アルコキシフロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体化合物を見出し、これらの化合物が癌細胞の成長及び増殖を抑制する優れた効果を発揮することを確認し、本発明を完成するに至った。

本発明は、新規な４−（アリール）−Ｎ−（３−アルコキシフロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。

また、本発明は、前記化合物の製造方法を提供することを目的とする。

さらに、本発明は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌の予防又は治療用薬学的組成物を提供することを目的とする。

さらに、本発明は、前記薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、個体において癌疾患を予防又は治療する方法を提供することを目的とする。

本発明の新規な４−（アリール）−Ｎ−（３−アルコキシフロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体化合物は、増殖性細胞成長を効果的に抑制することができるので、癌の予防又は治療に有用である。

前記課題を解決するために、本発明は、化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

前記式において、Ｒ₁は水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキル又はハロゲンであり、Ｒ₂は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ₃〜Ｒ₇はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（Ｃ_1-6アルコキシ）又はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（Ｃ_1-6アルコキシ）である。

例えば、Ｒ₁は水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキル又はハロゲンであり、Ｒ₂は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ₃、Ｒ₅及びＲ₇は全て水素であり、Ｒ₄及びＲ₆は同一又は異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（Ｃ_1-6アルコキシ）又はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（Ｃ_1-6アルコキシ）であってもよい。

前記式において、Ｒ₁は水素、メチル又は塩素であることが好ましい。

前記式において、Ｒ₂はメチル又はエチルであることが好ましい。

前記式において、Ｒ₃〜Ｒ₇はそれぞれ独立して水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシであることが好ましい。

前記式において、Ｒ₃、Ｒ₅及びＲ₇は全て水素であり、Ｒ₄及びＲ₆は同一又は異なり、それぞれ独立して水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシであることが好ましい。

Ｒ₁は水素、メチル又は塩素であり、Ｒ₂はメチル又はエチルであり、Ｒ₃、Ｒ₅及びＲ₇は全て水素であり、Ｒ₄及びＲ₆は同一又は異なり、それぞれ独立して水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシであることがより好ましいが、これに限定されるものではない。

化学式（１）で表される化合物は、次のいずれかであることが好ましい。
１）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２）４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
３）４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
４）４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５）４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
６）４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
７）４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
８）４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
９）４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１０）Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１１）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１２）Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１３）Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１４）４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１５）４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１６）Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１７）４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１８）Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１９）４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２０）Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２１）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２２）４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２３）４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２４）４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２５）４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２６）４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２７）４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２８）４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２９）４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
３０）Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
３１）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
３２）Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
３３）Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
３４）４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
３５）４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
３６）Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
３７）４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
３８）Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
３９）４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
４０）Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
４１）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
４２）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
４３）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
４４）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
４５）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
４６）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
４７）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
４８）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
４９）４−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５０）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５１）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５２）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５３）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５４）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５５）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５６）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５７）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５８）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５９）４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
６０）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド

本発明の具体的な実施例において前記６０種の化合物を合成した。これらの置換基構成を表１〜１１にまとめた。

本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容される塩の形態で存在する。塩としては、薬学的に許容される遊離酸（free acid）により形成された酸付加塩のように、当該技術分野で通常用いられる塩を制限なく用いることができる。本発明における「薬学的に許容される塩」とは、患者に比較的非毒性かつ無害な有効作用を示す濃度において、その塩による副作用が化学式（１）で表される化合物の有利な効能を低下させない前記化合物の任意のあらゆる有機又は無機付加塩を意味する。

酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過剰量の酸水溶液に溶解し、その塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルを用いて沈殿させて作製する。等モル量の化合物及び水中の酸又はアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次に前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、又は析出した塩を吸引濾過してもよい。

ここで、遊離酸としては、有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては塩酸、リン酸、硫酸、硝酸などを用いることができ、有機酸としてはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（maleic acid）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（fumaric acid）、マンデル酸、プロピオン酸（propionic acid）、クエン酸（citric acid）、乳酸（lactic acid）、グリコール酸（glycollic acid）、グルコン酸（gluconic acid）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（glutaric acid）、グルクロン酸（glucuronic acid）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（hydroiodic acid）などを用いることができるが、これらに限定されるものではない。

また、塩基を用いて薬学的に許容される金属塩を形成することができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、溶解しない化合物の塩を濾過して濾液を蒸発、乾燥させて得る。ここで、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を用いることが製薬上好ましいが、これらに限定されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を好適な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、特に断らない限り、化学式（１）の化合物に存在する酸性基又は塩基性基の塩が含まれる。例えば、薬学的に許容される塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩などが挙げられ、アミノ基のその他の薬学的に許容される塩としては、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）などが挙げられ、当該技術分野で公知の塩の製造方法で製造することができる。

本発明の化学式（１）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、化学式（１）で表される化合物と同等の、癌細胞の増殖を抑制して死滅を誘導する効果を発揮する化合物の塩であれば制限なく用いることができる。

また、本発明による化学式（１）で表される化合物には、その薬学的に許容される塩だけでなく、それから作製できる水和物などの溶媒和物が全て含まれる。化学式（１）で表される化合物の溶媒和物は、当該技術分野で公知の方法を用いて化学式（１）で表される化合物から製造することができる。

また、本発明による化学式（１）で表される化合物は、結晶形態又は非結晶形態に製造することができ、結晶形態に製造される場合、任意に水和又は溶媒和することができる。本発明においては、化学式（１）で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、様々な量の水を含有する化合物が含まれる。本発明による化学式（１）で表される化合物の溶媒和物には、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。

本発明の他の態様は、化学式（２）で表される化合物から化学式（３）で表される化合物を作製する第１ステップと、化学式（３）で表される化合物を化学式（４）で表される化合物と反応させて化学式（１）で表される化合物を作製する第２ステップとを含む、化学式（１）で表される化合物の製造方法を提供する。

前記式において、Ｒ₁〜Ｒ₇は前記定義の通りである。

化学式（２）で表される化合物は、２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）アセトニトリル又はその塩から合成することが好ましい。前記塩は塩酸塩であってもよいが、これに限定されるものではない。

化学式（２）で表される化合物は、ｉ）化学式（５）で表される化合物の環化反応により化学式（６）で表される化合物を得るステップと、ｉｉ）化学式（６）で表される化合物の塩素部位をトリメチルシリルエチニル又はプロピンに置換して化学式（７）で表される化合物を得るステップと、ｉｉｉ）化学式（７）で表される化合物の環化反応により化学式（８）で表される化合物を得るステップと、ｉｖ）化学式（８）で表される化合物をカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置換して化学式（９）で表される化合物を得るステップと、ｖ）化学式（９）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブチルカルボキシルを除去して化学式（１０）で表される化合物を得るステップと、ｖｉ）化学式（１０）で表される化合物をハロゲン化して化学式（１）で表される化合物を得るステップと、ｖｉｉ）化学式（１１）で表される化合物のピラジン環上のハロゲンを（Ｃ_1-6アルコキシ）基に選択的に置換するステップとにより合成することがより好ましいが、これに限定されるものではなく、生成物として化学式（２）で表される化合物を提供できるものであれば、当該技術分野で公知の合成方法を変形せずに又は一部変形して用いることができる。

前記式において、Ｒ₁は前記定義の通りであり、Ｒ₈はトリメチルシリル又はメチルであってもよい。

例えば、前記Ｒ₈がトリメチルシリルであれば、前記ｉｉｉ）ステップは、化学式（７）の環化反応により化学式（１２）で表される化合物を中間体として得るステップをさらに含んでもよい。

前記式において、Ｒ₉はトリメチルシリルであってもよい。

ここで、前記ｉｉｉ）ステップは、化学式（８）で表される化合物を提供するために、化学式（１２）で表される化合物のトリメチルシリルを除去するか、ハロゲン化するステップをさらに含んでもよい。

本発明の具体的な実施例においては、２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）アセトニトリル塩酸塩から３−（Ｃ_1-6アルコキシ）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン誘導体を合成し、その後それから表題化合物である４−（非置換又は置換フェニル）−Ｎ−（３−（Ｃ_1-6アルコキシ）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体を合成した。

本発明のさらに他の態様は、化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。

本発明における「予防」とは、本発明の組成物の投与により癌疾患の発生、拡散及び再発を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、本発明の組成物の投与により前記疾患の症状を好転又は有利に変化させるあらゆる行為を意味する。

本発明の薬学的組成物は、癌細胞の増殖を抑制して死滅を誘導することにより、癌を予防又は治療することができる。本発明の薬学的組成物を用いて予防又は治療できる癌は、大腸癌、乳癌、膵臓癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、結腸直腸腺癌（colorectal adenocarcinoma）又は他の腺癌（adenocarcinoma）であることが好ましいが、これらに限定されるものではない。

本発明による薬学的組成物は、有効成分として化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を組成物の総重量に対して０．１〜７５重量％の量で含有することが好ましく、１〜５０重量％の量で含有することがより好ましい。

本発明の組成物は、それぞれの使用目的に応じて、通常の方法で散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エアゾール剤などの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤など様々な形態に剤形化して用いることができ、経口投与することもでき、静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などの様々な経路で投与することもできる。これらの組成物に含まれるのに適した担体、賦形剤又は希釈剤の例としては、ラクトース、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油などが挙げられる。また、本発明の組成物は、充填剤、抗凝集剤、滑沢剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含んでもよい。

経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、これらの固形製剤は、前記組成物に少なくとも１つの賦形剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して剤形化する。また、通常の賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤も用いられる。

経口用液体製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、通常用いられる通常の希釈剤である水、液体パラフィン以外にも種々の賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが用いられる。

非経口投与用製剤としては、滅菌水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、坐剤が挙げられる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが用いられる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラテンなどが用いられる。また、注射剤としては、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤などの従来の添加剤が挙げられる。

本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明における「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用できる合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を起こさない程度の量を意味し、有効用量レベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与方法、投与時間、投与経路及び排出率、治療期間、配合又は同時に用いられる薬物が含まれる要素、並びにその他医学分野で公知の要素により決定される。本発明の組成物は、単独で又は他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤と順次又は同時に投与してもよく、単一又は多重投与してもよい。前記要素を全て考慮して副作用なく最小限の量で最大限の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者により容易に決定される。

具体的には、本発明の組成物において、化合物の有効量は患者の年齢、性別、体重により異なり、一般には体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜６０ｍｇを連日又は隔日投与するか、１日１〜３回に分けて投与することができる。しかし、投与経路、疾病の重症度、性別、体重、年齢などにより増減するので、前記投与量はいかなる方法であれ本発明を限定するものではない。

また、本発明は、前記薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、個体において癌疾患を予防又は治療する方法を提供する。

本発明における「個体」とは、前記癌が発症したか、発症するリスクのある、ヒトをはじめとして、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットを含むあらゆる動物を意味し、本発明の薬学的組成物を個体に投与することにより、前記疾患を効果的に予防又は治療することができる。本発明の薬学的組成物は、従来の治療剤と並行して投与してもよい。

本発明における「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、標的組織に到達できるものであれば、いかなる一般的な経路で投与してもよい。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与、直腸内投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の薬学的組成物は、活性物質を標的細胞に移動することのできる任意の装置により投与することができる。好ましい投与方法及び製剤は、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などである。注射剤は、生理食塩液、リンゲル液などの水性溶剤や、植物油、高級脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルなど）、アルコール類（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）などの非水性溶剤などを用いて作製することができ、変質を防止する安定化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、トコフェロール、ＥＤＴＡなど）、乳化剤、ｐＨを調節する緩衝剤、微生物の増殖を阻止する保存剤（例えば、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコールなど）などの薬学的担体を含んでもよい。

本発明において、有効成分と組み合わせて用いられる「治療学的に有効な量」とは、対象疾患を予防又は治療するのに有効な、化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。

本発明の薬学的組成物は、予防又は治療する疾患の種類に応じて、有効成分として化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩以外の公知の各疾患の予防又は治療に用いられる公知の薬物をさらに含んでもよい。例えば、癌疾患の予防又は治療に用いられる場合は、有効成分として（テトラヒドロキノリン−４−イル）マロネート誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩以外に公知の抗癌剤をさらに含んでもよく、これらの疾患の治療のために公知の他の治療と併用してもよい。他の治療としては、化学療法、放射線治療、ホルモン治療、骨髄移植、幹細胞治療、他の生物学的治療、免疫治療などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の薬学的組成物に含まれる抗癌剤の例としては、ＤＮＡアルキル化剤（DNA alkylating agents）としてメクロレタミン（mechlorethamine）、クロラムブシル（chlorambucil）、フェニルアラニン（phenylalanine）、マスタード（mustard）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド（ifosfamide）、カルムスチン（carmustine: BCNU）、ロムスチン（lomustine: CCNU）、ストレプトゾトシン（streptozotocin）、ブスルファン（busulfan）、チオテパ（thiotepa）、シスプラチン（cisplatin）及びカルボプラチン（carboplatin）、抗癌抗生物質（anti-cancer antibiotics）としてアクチノマイシンＤ（dactinomycin: actinomycin D）、ドキソルビシン（doxorubicin: adriamycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、イダルビシン（idarubicin）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、プリカマイシン（plicamycin）、マイトマイシンＣ（mitomycin C）及びブレオマイシン（bleomycin）、植物アルカロイド（plant alkaloids）としてビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、パクリタキセル（paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、エトポシド（etoposide）、テニポシド（teniposide）、トポテカン（topotecan）及びイリノテカン（irinotecan）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。

本発明の具体的な実施例で合成した６０種の化学式（１）で表される化合物の置換基構成をＬＣ／ＭＳデータと共に表１〜１１にまとめた。

実施例１

４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド

ステップ１）３，５−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オンの作製
２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）アセトニトリル塩酸塩（１１．９８ｇ，５６．５０ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（３００ｍｌ）に溶解し、その後窒素気流下で塩化オキサリル（１４．７８ｍｌ，１６９．５１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を常温で３０分間攪拌し、その後トリエチルアミン塩酸塩（３８．８８ｇ，２８２．５ｍｍｏｌ）を添加して１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濾過してジクロロメタンで３回洗浄し、その後濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（１４．２２ｇ，８９％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).

ステップ２）５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オンの作製
３，５−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２０ｇ，７０．４２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解し、その後窒素気流下で塩化銅（１．３４ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９．３６ｍｌ，２１１．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．９３ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物に０℃でトリメチルシリルアセチレン（１１．６８ｍｌ，８４．５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、次いで室温で１時間攪拌し、その後セライトを用いて減圧濾過した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回ほど洗浄し、その後減圧濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（１７ｇ，７０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 0.24 (s, 9H).

ステップ３）２−クロロ−６−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピラジンの作製
５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１３．５ｇ，３９．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、その後銀トリフラート（２．４８ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１４．９３ｍｌ，１９５．００ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃にて飽和水酸化ナトリウム水溶液で中和し、その後ジクロロメタンで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（５：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（１１．４９ｇ，８５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 0.37 (s, 9H).

ステップ４）２−クロロフロ［２，３−ｂ］ピラジンの作製
２−クロロ−６−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン（４．４ｇ，１９．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、その後１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２９．１９ｍｌ，２９．１９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（５：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（２．５４ｇ，８５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

ステップ５）ｔｅｒｔ−ブチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカルバメートの作製
２−クロロフロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．５４ｇ，１６．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ダイオキシンとｔｅｒｔ−ブチルアミルアルコールの混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ，９０ｍｌ）に溶解し、その後４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．６９ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．７４ｇ，３２．９７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３７ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８７ｇ，２４．５６ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後セライトを用いて減圧濾過して溶媒を減圧濃縮した。残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（５：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（２．９１ｇ，７５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H).

ステップ６）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンの作製
ｔｅｒｔ−ブチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカルバメート（８．９２ｇ，３７．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で溶解し、その後トリフルオロ酢酸（２９ｍｌ，３７９．７ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流した。反応混合物を０℃にて飽和水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して表題化合物（４．７１ｇ，９２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.65 (brs, 2H).

ステップ７）３−クロロフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンの作製
フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン（０．１ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、その後Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１１ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後酢酸エチルで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（０．５２ｇ，６９％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.97 (brs, 2H).

ステップ８）３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンの作製
３−クロロフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン（０．４５ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、その後ナトリウムメトキシド溶液（３０％ｉｎメタノール，０．９９ｍｌ，５．３２ｍｍol）を加え、マイクロ波反応器を用いて１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を減圧濃縮し、その後酢酸エチルで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（０．３１ｇ，７０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.78 (brs, 2H), 4.09 (s, 3H).

ステップ９）フェニルＮ−（３−メトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートの作製
３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン（０．３２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、その後ピリジン（２．１８ｍｌ，２７．１４ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却してフェニルクロロホルメート（１．０９ｍｌ，８．７２ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（０．６３ｇ，８０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 3H) 7.23-7.35 (m, 4H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).

ステップ１０）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの作製
フェニルＮ−（３−メトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（０．０９７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、その後１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン（０．１６ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後酢酸エチルで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（０．０８ｇ，８０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 4H).
実施例２

４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ１０における１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジンを用いること以外は実施例１と同様に表題化合物（７０．５ｍｇ，７２％）を合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 4H), 2.33 (s, 3H).
実施例３

４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ１０における１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジンを用いること以外は実施例１と同様に表題化合物（１４０ｍｇ，７４％）を合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.6Hz, 1H), 6.21-6.48 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 4H), 3.28-3.40 (m, 4H).
実施例４

４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ１０における１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンの代わりに２−（３−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンを用いること以外は実施例１と同様に表題化合物（１６４ｍｇ，７１％）を合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 4H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.46 (s, 6H).
実施例５

−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ１０における１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを用いること以外は実施例１と同様に表題化合物（８２ｍｇ，８７％）を合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.50-6.60 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.62-3.75 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 4H), 2.32 (s, 6H).
実施例６

４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ１０における１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジンを用いること以外は実施例１と同様に表題化合物（１３０ｍｇ，７０％）を合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.42 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 4H), 3.20-3.29 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
実施例７

４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２３−ｂ］ピラジン−２−イル）ラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ１０における１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いること以外は実施例１と同様に表題化合物（７２ｍｇ，７５％）を合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44-6.36 (m, 2H), 6.33 (tt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 4H).
実施例８

４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ１０における１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用いること以外は実施例１と同様に表題化合物（７２ｍｇ，７５％）を合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.39-3.28 (m, 4H).
実施例９

４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ１０における１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用いること以外は実施例１と同様に表題化合物（１２０ｍｇ，１００％）を合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 4H).
実施例１０

Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ１０における１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用いること以外は実施例１と同様に表題化合物（８１ｍｇ，７５％）を合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.28-3.38 (m, 4H).
実施例１１

４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ８におけるナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いて得たフェニルＮ−（３−エトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１のステップ１０と同様に反応させて表題化合物（８３ｍｇ，８１％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.02-6.18 (m, 3H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.32-3.14 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１２

Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１のステップ１０と同様に反応させて表題化合物（８３ｍｇ，８１％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 27.2, 22.2 Hz, 4H), 3.39-2.95 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１３

Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１のステップ１０と同様に反応させて表題化合物（８３ｍｇ，８４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.21 (dd, J = 31.8, 12.0 Hz, 3H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.36-3.21 (m, 4H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例１４

４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと２−（３−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンを実施例１のステップ１０と同様に反応させて表題化合物（７７ｍｇ，６９％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.02-6.20 (m, 3H), 4.69 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１５

４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１のステップ１０と同様に反応させて表題化合物（７０ｍｇ，７４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.55-6.70 (m, 3H), 4.54 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84-3.52 (m, 4H), 3.34-3.09 (m, 4H), 2.44 (s, 6H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
実施例１６

Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１のステップ１０と同様に反応させて表題化合物（６１．８ｍｇ，６５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１７

４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジンを実施例１のステップ１０と同様に反応させて表題化合物（７５ｍｇ，７８％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79-3.66 (m, 4H), 3.35-3.20 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１８

Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを実施例１のステップ１０と同様に反応させて表題化合物（７３ｍｇ，７０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.35-3.24 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１９

４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを実施例１のステップ１０と同様に反応させて表題化合物（７８ｍｇ，６７％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.35-3.24 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例２０

Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンを実施例１のステップ１０と同様に反応させて表題化合物（８０ｍｇ，７７％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.28-3.38 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例２１

４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド

ステップ１）５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（プロピン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オンの作製
３，５−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｇ，５２．８１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）に溶解し、その後窒素気流下でヨウ化銅（１ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２ｍｌ，１５８．４３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．７０ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物に０℃でプロピン（６３．３７ｍｌ，６３．３７ｍｍol，４％ｉｎＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を徐々に滴下し、次いで室温で６時間攪拌し、その後セライトを用いて減圧濾過した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回ほど洗浄し、その後減圧濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（１０．６４ｇ，７０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

ステップ２）２−クロロ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジンの作製
５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（プロピン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１０．６４ｇ，３６．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、その後銀トリフラート（２．３ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１４ｍｌ，１８４．８３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃にて飽和水酸化ナトリウム水溶液で中和し、その後ジクロロメタンで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（５．９７ｇ，９６％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).

ステップ３）ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）カルバメートの作製
２−クロロ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジンを用いて実施例１のステップ５と同様に反応させて前記化合物（６．５２ｇ，７４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.86 (s, 1H), 7.28 (brs, 1H), 6.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).

ステップ４）６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンの作製
ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）カルバメートを用いて実施例１のステップ６と同様に反応させて前記化合物（３．２６ｇ，８４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (s, 1H), 6.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.42 (brs, 2H), 2.51 (s, 3H).

ステップ５）３−クロロ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンの作製
６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンを用いて実施例１のステップ７と同様に反応させて前記化合物（２．４８ｇ，６２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.40 (s, 1H), 4.91 (brs, 2H), 2.52 (s, 3H).

ステップ６）３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンの作製
３−クロロ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンを用いて実施例１のステップ８と同様に反応させて前記化合物（０．４８ｇ，７０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.33 (s, 1H), 4.70 (brs, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).

ステップ７）フェニルＮ−（３−メトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルｌ）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートの作製
３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンを用いて実施例１のステップ９と同様に反応させて前記化合物（０．６７ｇ，６４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.26 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).

ステップ８）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの作製
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例１のステップ１０と同様に反応させて前記化合物（７４ｍｇ，７２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.93 (s, 1H), 6.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.72 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 4H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.48 (d, J = 0.5 Hz, 3H).
実施例２２

４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（９７ｍｇ，１００％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.07 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.67-3.72(m, 4H), 3.18-3.28 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
実施例２３

４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（９５ｍｇ，９６％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.91 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.29-6.12 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例２４

４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと２−（３−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（８４ｍｇ，７３％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.91 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.29-6.12 (m, 3H), 4.69 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (s, 6H).
実施例２５

４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（８１ｍｇ，８７％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
実施例２６

４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（７５ｍｇ，７９％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.94 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.42 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 4H), 3.31-3.15 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
実施例２７

４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（６１ｍｇ，６３％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.94 (s, 1H), 6.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30 (tt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例２８

４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピレラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（９２ｍｇ，８５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1H), 6.69-6.59 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30-6.12 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例２９

４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（１０８ｍｇ，９０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.00 (s, 1H), 6.69-6.55 (m, 1H), 6.42-6.30 (m, 2H), 6.30-6.12 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例３０

Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（ｍｇ，７１％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例３１

４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（８６ｍｇ，８５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.02 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.14-5.98 (m, 3H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.54 (m, 4H), 3.29-3.13 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例３２

Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（８６ｍｇ，８８％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例３３

Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（８８ｍｇ，９０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.93 (s, 1H), 6.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.30-6.12 (m, 3H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 14.6, 9.5 Hz, 4H), 3.40-3.23 (m, 4H), 2.47 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例３４

４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと２−（３−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（７４ｍｇ，６５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.02 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.69 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.46 (s, 9H).
実施例３５

４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（８９ｍｇ，９５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.98 (s, 1H), 6.58 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.49 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65-3.75 (m, 4H), 3.18-28 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例３６

Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（８３ｍｇ，８７％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1H), 6.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.53-4.42 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 23.3, 18.4 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例３７

４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（６２ｍｇ，６５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.99 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77-3.64 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例３８

Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピレラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（８１ｍｇ，７５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例３９

４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（１０８ｍｇ，９１％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.31 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例４０

Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−メチル−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンを用いて実施例２のステップ８と同様に反応させて前記化合物（８０ｍｇ，７５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例４１

Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド

ステップ１）２，６−ジクロロフロ［２，３−ｂ］ピラジンの作製
２−クロロ−６−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．０１ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、その後Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０８ｇ，１５．６３ｍｍｏｌ）とシリカゲルを加えて８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後セライトを用いて減圧濾過してジクロロメタン（２０ｍｌ）で３回洗浄した。溶媒を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１５：１，ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物（０．３２ｇ，３８％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (s, 1H), 6.85 (s, 1H).

ステップ２）ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）カルバメートの作製
２，６−ジクロロフロ［２，３−ｂ］ピラジンを用いて実施例１のステップ５と同様に反応させて前記化合物（０．６４ｇ，４５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 7.28 (brs, 1H), 6.75 (s, 1H), 1.54 (s, 9H).

ステップ３）６−クロロフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンの作製
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）カルバメートを用いて実施例１のステップ６と同様に反応させて前記化合物（０．２ｇ，５０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.42 (brs, 2H).

ステップ４）３，６−ジクロロフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンの作製
６−クロロフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンを用いて実施例１のステップ７と同様に反応させて前記化合物（０．１７ｇ，７０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.43 (s, 1H), 4.72 (brs, 2H).

ステップ５）６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンの作製
３，６−ジクロロフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンを用いて実施例１のステップ８と同様に反応させて前記化合物（０．１１ｇ，６５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.23 (s, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.05 (s, 3H).

ステップ６）フェニルＮ−（３−メトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルｌ）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートの作製
６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンを用いて実施例１のステップ９と同様に反応させて前記化合物（０．１９ｇ，７８％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.36-7.18 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.20 (s, 3H).

ステップ７）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの作製
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルｌ）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例１のステップ１０と同様に反応させて前記化合物（９１ｍｇ，８９％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.90 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.72-3.59 (m, 4H), 3.28-3.17 (m, 4H).
実施例４２

Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８０ｍｇ，８２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.00 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
実施例４３

Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（９１ｍｇ，９２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.95 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.35-6.28 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H).
実施例４４

Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと２−（３−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８２ｍｇ，７１％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.81 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.29-6.22 (m, 3H), 4.69 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.80-3.15 (m, 2H), 2.45 (s, 6H).
実施例４５

Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８１ｍｇ，８６％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.85 (s, 1H), 6.38 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 6H).
実施例４６

Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８２ｍｇ，８６％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.91 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.42-6.38 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.31-3.15 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例４７

Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（７９ｍｇ，８２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.91 (s, 1H), 6.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30 (tt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H).
実施例４８

Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピレラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８４ｍｇ，７８％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30-6.12 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H).
実施例４９

４−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８８ｍｇ，７４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (s, 1H), 6.69-6.52 (m, 1H), 6.42-6.30 (m, 2H), 6.30-6.20 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H).
実施例５０

Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−メトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（７５ｍｇ，７０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H).
実施例５１

Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８８ｍｇ，８６％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.91 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.72-3.59 (m, 4H), 3.28-3.17 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例５２

Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８８ｍｇ，９０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.98 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例５３

Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（９１ｍｇ，９２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.95 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.35-6.28 (m, 3H), 4.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 4H), 3.32-3.21 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例５４

Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと２−（３−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（７４ｍｇ，６５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.85 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.29-6.20 (m, 3H), 4.69 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.80-3.15 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例５５

Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８８ｍｇ，９３％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.83 (s, 1H), 6.35 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例５６

Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８６ｍｇ，９０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.91 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.42-6.38 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.31-3.15 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例５７

Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８２ｍｇ，８５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.90 (s, 1H), 6.54-6.44 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30 (tt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.1Hz, 3H).
実施例５８

Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピレラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８１ｍｇ，７５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.98 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30-6.18 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.2Hz, 3H).
実施例５９

４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（８４ｍｇ，７１％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.00 (s, 1H), 6.69-6.55 (m, 1H), 6.42-6.30 (m, 2H), 6.30-6.20 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H).
実施例６０

Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルＮ−（３−エトキシ−６−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートと１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンを用いて実施例３のステップ７と同様に反応させて表題化合物（７３ｍｇ，６８％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.00 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.2Hz, 3H).

実験例１：癌細胞株の培養
実施例１〜６０で合成した化合物の効能を確認するために、次の癌細胞株を用いた。ヒトＰＡＮＣ−１（膵臓癌）及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳癌）細胞株はＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ATCC; Manassas, VA）から入手し、ＨＮ３１（頭頸部癌）及びＵＭＲＣ２（腎臓癌）は米国国立衛生研究所（United States National Institutes of Health; Bethesda, MD）から入手した。前記ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＵＭＲＣ２、ＨＮ３１及びＰＡＮＣ−１細胞株は、１０％ＦＢＳ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ（Dulbecco's modified Eagle's medium ;Invitrogen, Carlsbad, CA）培地に培養した。全ての細胞株は、３７℃、５％ＣＯ₂を保持するインキュベータ内で培養した。

実験例２：癌細胞株に対する細胞成長抑制実験
実験例１で培養した各種ヒト組織由来癌細胞株を本発明の実施例１〜６０で合成した４−（アリール）−Ｎ−（３−アルコキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体化合物で処理し、ヒト癌細胞に対する細胞成長抑制効果を確認した。前記細胞成長抑制実験は、スルホローダミンＢ（sulforhodamine B; SRB）方法（非特許文献１）を用いて行った。具体的には、各細胞株を２〜３×１０³細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに分注して一晩培養し、その後本発明の４−（アリール）−Ｎ−（３−アルコキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体化合物で処理した。各化合物に対して３回繰り返し実験を行った。各化合物で処理した細胞を９６時間さらに培養し、その後１０％トリクロロ酢酸（trichloroacetic acid; TCA）で細胞を固定して４℃で１時間放置し、次いで蒸留水で３回洗浄した。その後、各細胞を１％酢酸に溶解した０．４％スルホローダミンＢで処理して３０分間染色し、次いで１％酢酸で４回洗浄して空気中で乾燥した。１０ｍＭトリス溶液で５分間振盪し、その後ＢｅｎｃｈｍａｒｋＰｌｕｓＭｉｃｒｏｐｌａｔｅｒｅａｄｅｒ（Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA）を用いて５３０ｎｍで吸光度を測定した。

ＯＤ₅₃₀値を１ウェルの生存細胞数に換算するために、測定されたＯＤ₅₃₀値を標準ＯＤ₅₃₀−ｖｓ．−各細胞株の細胞数曲線と比較した。生存率（percent survival）は次の式を用いて計算した。

式１

表１に列挙した実施例１〜６０の化合物におけるＩＣ₅₀値を求めて表１２〜１９にまとめた。それらから抗増殖剤（anti-proliferative agent）としての使用可能性を確認した。表１２〜１９に示すように、本発明の実施例１〜６０による４−（アリール）−Ｎ−（３−アルコキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体化合物は、全て２．５０μＭ未満のＩＣ₅₀値を有し、低いものは０．０２μＭレベルの優れた抗増殖剤であることが確認された。

４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ１０における１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジンを用いること以外は実施例１と同様に表題化合物（８２ｍｇ，８７％）を合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.50-6.60 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.62-3.75 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 4H), 2.32 (s, 6H).
実施例６

４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１のステップ１０における１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いること以外は実施例１と同様に表題化合物（７２ｍｇ，７５％）を合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.70 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 6.44-6.36 (m, 2H), 6.33 (tt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 4H).
実施例８

Claims

下記化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

前記式において、
Ｒ₁は水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ₂は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキルであり、
Ｒ₃〜Ｒ₇はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（Ｃ_1-6アルコキシ）又はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（Ｃ_1-6アルコキシ）である。
Ｒ₁は水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ₂は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキルであり、
Ｒ₃、Ｒ₅及びＲ₇は全て水素であり、
Ｒ₄及びＲ₆は同一又は異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（Ｃ_1-6アルコキシ）又はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（Ｃ_1-6アルコキシ）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ₁は水素、メチル又は塩素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ₂はメチル又はエチルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ₃〜Ｒ₇はそれぞれ独立して水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ₃、Ｒ₅及びＲ₇は全て水素である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ₄及びＲ₆は同一又は異なり、それぞれ独立して水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ₁は水素、メチル又は塩素であり、
Ｒ₂はメチル又はエチルであり、
Ｒ₃、Ｒ₅及びＲ₇は全て水素であり、
Ｒ₄及びＲ₆は同一又は異なり、それぞれ独立して水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記化合物は、
１）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２）４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３）４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４）４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５）４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
６）４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
７）４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
８）４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
９）４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１０）Ｎ−（３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１１）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１２）Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１３）Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１４）４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１５）４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１６）Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１７）４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１８）Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１９）４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２０）Ｎ−（３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２１）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２２）４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２３）４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２４）４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２５）４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２６）４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２７）４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２８）４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２９）４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３０）Ｎ−（３−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３１）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３２）Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３３）Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３４）４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３５）４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３６）Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３７）４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３８）Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３９）４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４０）Ｎ−（３−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４１）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４２）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４３）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４４）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４５）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４６）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４７）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４８）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４９）４−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５０）Ｎ−（６−クロロ−３−メトキシ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５１）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５２）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５３）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５４）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５５）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５６）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５７）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５８）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５９）４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、及び
６０）Ｎ−（６−クロロ−３−エトキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
下記化学式（２）で表される化合物から化学式（３）で表される化合物を作製する第１ステップと、
化学式（３）で表される化合物を化学式（４）で表される化合物と反応させて化学式（１）で表される化合物を作製する第２ステップとを含む、下記化学式（１）で表される化合物の製造方法。

前記式において、
Ｒ₁〜Ｒ₇は請求項１に記載の定義の通りである。
前記化学式（２）で表される化合物は、２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）アセトニトリル又はその塩から合成されたものである、請求項１０に記載の製造方法。
前記化学式（２）で表される化合物は、
ｉ）下記化学式（５）で表される化合物の環化反応により化学式（６）で表される化合物を得るステップと、
ｉｉ）下記化学式（６）で表される化合物の塩素部位をトリメチルシリルエチニル又はプロピンに置換して化学式（７）で表される化合物を得るステップと、
ｉｉｉ）下記化学式（７）で表される化合物の環化反応により化学式（８）で表される化合物を得るステップと、
ｉｖ）下記化学式（８）で表される化合物をカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置換して化学式（９）で表される化合物を得るステップと、
ｖ）下記化学式（９）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブチルカルボキシルを除去して化学式（１０）で表される化合物を得るステップと、
ｖｉ）下記化学式（１０）で表される化合物をハロゲン化して化学式（１１）で表される化合物を得るステップと、
ｖｉｉ）下記化学式（１１）で表される化合物のピラジン環上のハロゲンを（Ｃ_1-6アルコキシ）基に置換するステップとにより合成される、請求項１０に記載の製造方法。

前記式において、
Ｒ₁は請求項１に記載の定義の通りであり、
Ｒ₈はトリメチルシリル又はメチルである。
Ｒ₈がトリメチルシリルであれば、前記ｉｉｉ）ステップは、化学式（７）の環化反応により下記化学式（１２）で表される化合物を中間体として得るステップをさらに含む、請求項１２に記載の製造方法。

前記式において、
Ｒ₉はトリメチルシリルである。
前記ｉｉｉ）ステップは、化学式（１２）で表される化合物のトリメチルシリルを除去するか、ハロゲン化するステップをさらに含む、請求項１３に記載の製造方法。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌の予防又は治療用薬学的組成物。
癌の予防又は治療は、癌細胞の増殖を抑制して死滅を誘導することにより達成される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
前記癌は、大腸癌、乳癌、膵臓癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、結腸直腸腺癌（colorectal adenocarcinoma）又は他の腺癌（adenocarcinoma）である、請求項１５に記載の薬学的組成物。