JP2019517551A - 新規な4−(アリール)−N−(3−アルコキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボキサミド誘導体及びその抗増殖効果 - Google Patents
新規な4−(アリール)−N−(3−アルコキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボキサミド誘導体及びその抗増殖効果 Download PDFInfo
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Abstract
Description
1)4−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
2)4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
3)4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
4)4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
5)4−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
6)4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
7)4−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
8)4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
9)4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
10)N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
11)4−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
12)N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
13)N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
14)4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)−N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
15)4−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
16)N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
17)4−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
18)N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
19)4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
20)N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
21)4−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
22)4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
23)4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
24)4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
25)4−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
26)4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
27)4−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
28)4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
29)4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
30)N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
31)4−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
32)N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
33)N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
34)4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)−N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
35)4−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
36)N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
37)4−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
38)N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
39)4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
40)N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
41)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
42)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
43)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
44)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
45)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
46)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
47)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
48)N−(6−クロロ−3−メトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
49)4−(3,5−bis(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(6−クロロ−3−メトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
50)N−(6−クロロ−3−メトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
51)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
52)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
53)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
54)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
55)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
56)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
57)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
58)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
59)4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド
60)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド
2−((4−メトキシベンジル)アミノ)アセトニトリル塩酸塩(11.98g,56.50mmol)をクロロベンゼン(300ml)に溶解し、その後窒素気流下で塩化オキサリル(14.78ml,169.51mmol)を徐々に添加した。反応混合物を常温で30分間攪拌し、その後トリエチルアミン塩酸塩(38.88g,282.5mmol)を添加して12時間攪拌した。反応混合物を減圧濾過してジクロロメタンで3回洗浄し、その後濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(2:1,v/v)で溶出して表題化合物(14.22g,89%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
3,5−ジクロロ−1−(4−メトキシベンジル)ピラジン−2(1H)−オン(20g,70.42mmol)を無水テトラヒドロフラン(300ml)に溶解し、その後窒素気流下で塩化銅(1.34g,7.04mmol)、トリエチルアミン(29.36ml,211.26mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4.93g,7.04mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応混合物に0℃でトリメチルシリルアセチレン(11.68ml,84.5mmol)を徐々に滴下し、次いで室温で1時間攪拌し、その後セライトを用いて減圧濾過した。酢酸エチル(50ml)で3回ほど洗浄し、その後減圧濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1,v/v)で溶出して表題化合物(17g,70%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 0.24 (s, 9H).
5−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2(1H)−オン(13.5g,39.01mmol)をジクロロメタン(300ml)に溶解し、その後銀トリフラート(2.48g,9.67mmol)とトリフルオロ酢酸(14.93ml,195.00mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃にて飽和水酸化ナトリウム水溶液で中和し、その後ジクロロメタンで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(5:1,v/v)で溶出して表題化合物(11.49g,85%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 0.37 (s, 9H).
2−クロロ−6−(トリメチルシリル)フロ[2,3−b]ピラジン(4.4g,19.46mmol)をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解し、その後1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(29.19ml,29.19mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(5:1,v/v)で溶出して表題化合物(2.54g,85%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
2−クロロフロ[2,3−b]ピラジン(2.54g,16.48mmol)を1,4−ダイオキシンとtert−ブチルアミルアルコールの混合溶液(10/1,v/v,90ml)に溶解し、その後4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(1.69g,2.92mmol)、炭酸セシウム(10.74g,32.97mmol)、酢酸パラジウム(0.37g,1.64mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(2.87g,24.56mmol)を加えて90℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後セライトを用いて減圧濾過して溶媒を減圧濃縮した。残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(5:1,v/v)で溶出して表題化合物(2.91g,75%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H).
tert−ブチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イルカルバメート(8.92g,37.97mmol)をジクロロメタン(250ml)で溶解し、その後トリフルオロ酢酸(29ml,379.7mmol)を加えて1時間還流した。反応混合物を0℃にて飽和水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して表題化合物(4.71g,92%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.65 (brs, 2H).
フロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン(0.1g,0.74mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、その後N−クロロスクシンイミド(0.11g,0.81mmol)を加えて90℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後酢酸エチルで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1,v/v)で溶出して表題化合物(0.52g,69%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.97 (brs, 2H).
3−クロロフロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン(0.45g,2.66mmol)を1,4−ジオキサン(10ml)に溶解し、その後ナトリウムメトキシド溶液(30%inメタノール,0.99ml,5.32mmol)を加え、マイクロ波反応器を用いて100℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を減圧濃縮し、その後酢酸エチルで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1,v/v)で溶出して表題化合物(0.31g,70%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.78 (brs, 2H), 4.09 (s, 3H).
3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン(0.32g,1.94mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、その後ピリジン(2.18ml,27.14mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却してフェニルクロロホルメート(1.09ml,8.72mmol)を加え、その後室温で5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1,v/v)で溶出して表題化合物(0.63g,80%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 3H) 7.23-7.35 (m, 4H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
フェニルN−(3−メトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメート(0.097g,0.24mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、その後1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン(0.16g,0.72mmol)とトリエチルアミン(0.1ml,0.72mmol)を加えて60℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後酢酸エチルで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(1:1,v/v)で溶出して表題化合物(0.08g,80%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 4H).
実施例2
実施例1のステップ10における1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンの代わりに1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジンを用いること以外は実施例1と同様に表題化合物(70.5mg,72%)を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 4H), 2.33 (s, 3H).
実施例3
実施例1のステップ10における1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンの代わりに1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジンを用いること以外は実施例1と同様に表題化合物(140mg,74%)を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.6Hz, 1H), 6.21-6.48 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 4H), 3.28-3.40 (m, 4H).
実施例4
実施例1のステップ10における1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンの代わりに2−(3−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミンを用いること以外は実施例1と同様に表題化合物(164mg,71%)を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 4H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.46 (s, 6H).
実施例5
実施例1のステップ10における1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンの代わりに1−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジンを用いること以外は実施例1と同様に表題化合物(82mg,87%)を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.50-6.60 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.62-3.75 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 4H), 2.32 (s, 6H).
実施例6
実施例1のステップ10における1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンの代わりに1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジンを用いること以外は実施例1と同様に表題化合物(130mg,70%)を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.42 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 4H), 3.20-3.29 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
実施例7
実施例1のステップ10における1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンの代わりに1−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジンを用いること以外は実施例1と同様に表題化合物(72mg,75%)を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44-6.36 (m, 2H), 6.33 (tt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 4H).
実施例8
実施例1のステップ10における1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンの代わりに1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを用いること以外は実施例1と同様に表題化合物(72mg,75%)を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.39-3.28 (m, 4H).
実施例9
実施例1のステップ10における1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンの代わりに1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを用いること以外は実施例1と同様に表題化合物(120mg,100%)を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 4H).
実施例10
実施例1のステップ10における1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンの代わりに1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを用いること以外は実施例1と同様に表題化合物(81mg,75%)を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.28-3.38 (m, 4H).
実施例11
実施例1のステップ8におけるナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いて得たフェニルN−(3−エトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンを実施例1のステップ10と同様に反応させて表題化合物(83mg,81%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.02-6.18 (m, 3H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.32-3.14 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例12
フェニルN−(3−エトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジンを実施例1のステップ10と同様に反応させて表題化合物(83mg,81%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 27.2, 22.2 Hz, 4H), 3.39-2.95 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例13
フェニルN−(3−エトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジンを実施例1のステップ10と同様に反応させて表題化合物(83mg,84%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.21 (dd, J = 31.8, 12.0 Hz, 3H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.36-3.21 (m, 4H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例14
フェニルN−(3−エトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと2−(3−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミンを実施例1のステップ10と同様に反応させて表題化合物(77mg,69%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.02-6.20 (m, 3H), 4.69 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例15
フェニルN−(3−エトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジンを実施例1のステップ10と同様に反応させて表題化合物(70mg,74%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.55-6.70 (m, 3H), 4.54 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84-3.52 (m, 4H), 3.34-3.09 (m, 4H), 2.44 (s, 6H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
実施例16
フェニルN−(3−エトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジンを実施例1のステップ10と同様に反応させて表題化合物(61.8mg,65%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例17
フェニルN−(3−エトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジンを実施例1のステップ10と同様に反応させて表題化合物(75mg,78%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79-3.66 (m, 4H), 3.35-3.20 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例18
フェニルN−(3−エトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを実施例1のステップ10と同様に反応させて表題化合物(73mg,70%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.35-3.24 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例19
フェニルN−(3−エトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを実施例1のステップ10と同様に反応させて表題化合物(78mg,67%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.35-3.24 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例20
フェニルN−(3−エトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジンを実施例1のステップ10と同様に反応させて表題化合物(80mg,77%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.28-3.38 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例21
3,5−ジクロロ−1−(4−メトキシベンジル)ピラジン−2(1H)−オン(15g,52.81mmol)を無水テトラヒドロフラン(350ml)に溶解し、その後窒素気流下でヨウ化銅(1g,5.28mmol)、トリエチルアミン(22ml,158.43mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.70g,5.28mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応混合物に0℃でプロピン(63.37ml,63.37mmol,4%in N,N−ジメチルホルムアミド)を徐々に滴下し、次いで室温で6時間攪拌し、その後セライトを用いて減圧濾過した。酢酸エチル(50ml)で3回ほど洗浄し、その後減圧濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1,v/v)で溶出して表題化合物(10.64g,70%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
5−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−3−(プロピン−1−イル)ピラジン−2(1H)−オン(10.64g,36.96mmol)をジクロロメタン(250ml)に溶解し、その後銀トリフラート(2.3g,9.16mmol)とトリフルオロ酢酸(14ml,184.83mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃にて飽和水酸化ナトリウム水溶液で中和し、その後ジクロロメタンで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1,v/v)で溶出して表題化合物(5.97g,96%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
2−クロロ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジンを用いて実施例1のステップ5と同様に反応させて前記化合物(6.52g,74%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.28 (brs, 1H), 6.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
tert−ブチル(6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)カルバメートを用いて実施例1のステップ6と同様に反応させて前記化合物(3.26g,84%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 6.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.42 (brs, 2H), 2.51 (s, 3H).
6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−アミンを用いて実施例1のステップ7と同様に反応させて前記化合物(2.48g,62%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.40 (s, 1H), 4.91 (brs, 2H), 2.52 (s, 3H).
3−クロロ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−アミンを用いて実施例1のステップ8と同様に反応させて前記化合物(0.48g,70%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.33 (s, 1H), 4.70 (brs, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−アミンを用いて実施例1のステップ9と同様に反応させて前記化合物(0.67g,64%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.26 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
フェニルN−(3−メトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンを用いて実施例1のステップ10と同様に反応させて前記化合物(74mg,72%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.72 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 4H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.48 (d, J = 0.5 Hz, 3H).
実施例22
フェニルN−(3−メトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(97mg,100%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.67-3.72(m, 4H), 3.18-3.28 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
実施例23
フェニルN−(3−メトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(95mg,96%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.29-6.12 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例24
フェニルN−(3−メトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと2−(3−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(84mg,73%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.29-6.12 (m, 3H), 4.69 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (s, 6H).
実施例25
フェニルN−(3−メトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(81mg,87%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
実施例26
フェニルN−(3−メトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(75mg,79%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.42 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 4H), 3.31-3.15 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
実施例27
フェニルN−(3−メトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(61mg,63%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 6.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30 (tt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例28
フェニルN−(3−メトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピレラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(92mg,85%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 6.69-6.59 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30-6.12 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例29
フェニルN−(3−メトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(108mg,90%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 6.69-6.55 (m, 1H), 6.42-6.30 (m, 2H), 6.30-6.12 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例30
フェニルN−(3−メトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(mg,71%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例31
フェニルN−(3−エトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(86mg,85%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.14-5.98 (m, 3H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.54 (m, 4H), 3.29-3.13 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例32
フェニルN−(3−エトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(86mg,88%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例33
フェニルN−(3−エトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(88mg,90%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.30-6.12 (m, 3H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 14.6, 9.5 Hz, 4H), 3.40-3.23 (m, 4H), 2.47 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例34
フェニルN−(3−エトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと2−(3−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(74mg,65%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.69 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.46 (s, 9H).
実施例35
フェニルN−(3−エトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(89mg,95%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.58 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.49 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65-3.75 (m, 4H), 3.18-28 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例36
フェニルN−(3−エトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(83mg,87%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 6.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.53-4.42 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 23.3, 18.4 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例37
フェニルN−(3−エトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(62mg,65%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.99 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77-3.64 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例38
フェニルN−(3−エトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピレラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(81mg,75%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例39
フェニルN−(3−エトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(108mg,91%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.31 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例40
フェニルN−(3−エトキシ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジンを用いて実施例2のステップ8と同様に反応させて前記化合物(80mg,75%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例41
2−クロロ−6−(トリメチルシリル)フロ[2,3−b]ピラジン(1.01g,4.47mmol)をアセトニトリル(30ml)に溶解し、その後N−クロロスクシンイミド(2.08g,15.63mmol)とシリカゲルを加えて80℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後セライトを用いて減圧濾過してジクロロメタン(20ml)で3回洗浄した。溶媒を減圧濃縮して残余物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(15:1,v/v)で溶出して表題化合物(0.32g,38%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 6.85 (s, 1H).
2,6−ジクロロフロ[2,3−b]ピラジンを用いて実施例1のステップ5と同様に反応させて前記化合物(0.64g,45%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.28 (brs, 1H), 6.75 (s, 1H), 1.54 (s, 9H).
tert−ブチル(6−クロロフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)カルバメートを用いて実施例1のステップ6と同様に反応させて前記化合物(0.2g,50%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.42 (brs, 2H).
6−クロロフロ[2,3−b]ピラジン−2−アミンを用いて実施例1のステップ7と同様に反応させて前記化合物(0.17g,70%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 4.72 (brs, 2H).
3,6−ジクロロフロ[2,3−b]ピラジン−2−アミンを用いて実施例1のステップ8と同様に反応させて前記化合物(0.11g,65%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.05 (s, 3H).
6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−アミンを用いて実施例1のステップ9と同様に反応させて前記化合物(0.19g,78%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.36-7.18 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.20 (s, 3H).
フェニルN−(3−メトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イルl)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンを用いて実施例1のステップ10と同様に反応させて前記化合物(91mg,89%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.90 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.72-3.59 (m, 4H), 3.28-3.17 (m, 4H).
実施例42
フェニルN−(3−メトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(80mg,82%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
実施例43
フェニルN−(3−メトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(91mg,92%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.35-6.28 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H).
実施例44
フェニルN−(3−メトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと2−(3−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(82mg,71%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.29-6.22 (m, 3H), 4.69 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.80-3.15 (m, 2H), 2.45 (s, 6H).
実施例45
フェニルN−(3−メトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(81mg,86%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 6.38 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 6H).
実施例46
フェニルN−(3−メトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(82mg,86%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.42-6.38 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.31-3.15 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
実施例47
フェニルN−(3−メトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(79mg,82%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30 (tt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H).
実施例48
フェニルN−(3−メトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピレラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(84mg,78%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30-6.12 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H).
実施例49
フェニルN−(3−メトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(88mg,74%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 6.69-6.52 (m, 1H), 6.42-6.30 (m, 2H), 6.30-6.20 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H).
実施例50
フェニルN−(3−メトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(75mg,70%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H).
実施例51
フェニルN−(3−エトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(88mg,86%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.72-3.59 (m, 4H), 3.28-3.17 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例52
フェニルN−(3−エトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(88mg,90%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例53
フェニルN−(3−エトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(91mg,92%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.35-6.28 (m, 3H), 4.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 4H), 3.32-3.21 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例54
フェニルN−(3−エトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと2−(3−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(74mg,65%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.29-6.20 (m, 3H), 4.69 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.80-3.15 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例55
フェニルN−(3−エトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(88mg,93%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.83 (s, 1H), 6.35 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例56
フェニルN−(3−エトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(86mg,90%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.42-6.38 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.31-3.15 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例57
フェニルN−(3−エトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(82mg,85%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.90 (s, 1H), 6.54-6.44 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30 (tt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.1Hz, 3H).
実施例58
フェニルN−(3−エトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピレラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(81mg,75%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 6.30-6.18 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.2Hz, 3H).
実施例59
フェニルN−(3−エトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(84mg,71%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 6.69-6.55 (m, 1H), 6.42-6.30 (m, 2H), 6.30-6.20 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H).
実施例60
フェニルN−(3−エトキシ−6−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−N−フェノキシカルボニルカルバメートと1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジンを用いて実施例3のステップ7と同様に反応させて表題化合物(73mg,68%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.34-3.19 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.2Hz, 3H).
実施例1〜60で合成した化合物の効能を確認するために、次の癌細胞株を用いた。ヒトPANC−1(膵臓癌)及びMDA−MB−231(乳癌)細胞株はAmerican Type Culture Collection(ATCC; Manassas, VA)から入手し、HN31(頭頸部癌)及びUMRC2(腎臓癌)は米国国立衛生研究所(United States National Institutes of Health; Bethesda, MD)から入手した。前記MDA−MB−231、UMRC2、HN31及びPANC−1細胞株は、10%FBS、10mM HEPES、100U/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを含有するDMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium ;Invitrogen, Carlsbad, CA)培地に培養した。全ての細胞株は、37℃、5%CO2を保持するインキュベータ内で培養した。
実験例1で培養した各種ヒト組織由来癌細胞株を本発明の実施例1〜60で合成した4−(アリール)−N−(3−アルコキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボキサミド誘導体化合物で処理し、ヒト癌細胞に対する細胞成長抑制効果を確認した。前記細胞成長抑制実験は、スルホローダミンB(sulforhodamine B; SRB)方法(非特許文献1)を用いて行った。具体的には、各細胞株を2〜3×103細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに分注して一晩培養し、その後本発明の4−(アリール)−N−(3−アルコキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボキサミド誘導体化合物で処理した。各化合物に対して3回繰り返し実験を行った。各化合物で処理した細胞を96時間さらに培養し、その後10%トリクロロ酢酸(trichloroacetic acid; TCA)で細胞を固定して4℃で1時間放置し、次いで蒸留水で3回洗浄した。その後、各細胞を1%酢酸に溶解した0.4%スルホローダミンBで処理して30分間染色し、次いで1%酢酸で4回洗浄して空気中で乾燥した。10mMトリス溶液で5分間振盪し、その後Benchmark Plus Microplate reader(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて530nmで吸光度を測定した。
実施例1のステップ10における1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンの代わりに1−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジンを用いること以外は実施例1と同様に表題化合物(82mg,87%)を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.50-6.60 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.62-3.75 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 4H), 2.32 (s, 6H).
実施例6
実施例1のステップ10における1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジンの代わりに1−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジンを用いること以外は実施例1と同様に表題化合物(72mg,75%)を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.70 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 6.44-6.36 (m, 2H), 6.33 (tt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 4H).
実施例8
Claims (17)
- R1は水素、直鎖もしくは分枝鎖C1-6アルキル又はハロゲンであり、
R2は直鎖もしくは分枝鎖C1-6アルキルであり、
R3、R5及びR7は全て水素であり、
R4及びR6は同一又は異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、(C1-6アルキル)アミノ(C1-6アルコキシ)又はジ(C1-6アルキル)アミノ(C1-6アルコキシ)である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1は水素、メチル又は塩素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2はメチル又はエチルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3〜R7はそれぞれ独立して水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はN,N−ジメチルアミノエトキシである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3、R5及びR7は全て水素である、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4及びR6は同一又は異なり、それぞれ独立して水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はN,N−ジメチルアミノエトキシである、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1は水素、メチル又は塩素であり、
R2はメチル又はエチルであり、
R3、R5及びR7は全て水素であり、
R4及びR6は同一又は異なり、それぞれ独立して水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はN,N−ジメチルアミノエトキシである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、
1)4−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2)4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
3)4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
4)4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
5)4−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
6)4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
7)4−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
8)4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
9)4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
10)N−(3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
11)4−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
12)N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
13)N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
14)4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)−N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
15)4−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
16)N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
17)4−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
18)N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
19)4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
20)N−(3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
21)4−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
22)4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
23)4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
24)4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
25)4−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
26)4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
27)4−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
28)4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
29)4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
30)N−(3−メトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
31)4−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
32)N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
33)N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
34)4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)−N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
35)4−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
36)N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
37)4−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
38)N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
39)4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
40)N−(3−エトキシ−6−メチルフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
41)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
42)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
43)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
44)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
45)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
46)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
47)N−(6−クロロ−3−メトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
48)N−(6−クロロ−3−メトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
49)4−(3,5−bis(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(6−クロロ−3−メトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
50)N−(6−クロロ−3−メトキシ−フロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
51)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
52)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
53)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
54)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
55)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
56)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
57)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
58)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
59)4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、及び
60)N−(6−クロロ−3−エトキシフロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化学式(2)で表される化合物は、2−((4−メトキシベンジル)アミノ)アセトニトリル又はその塩から合成されたものである、請求項10に記載の製造方法。
- 前記化学式(2)で表される化合物は、
i)下記化学式(5)で表される化合物の環化反応により化学式(6)で表される化合物を得るステップと、
ii)下記化学式(6)で表される化合物の塩素部位をトリメチルシリルエチニル又はプロピンに置換して化学式(7)で表される化合物を得るステップと、
iii)下記化学式(7)で表される化合物の環化反応により化学式(8)で表される化合物を得るステップと、
iv)下記化学式(8)で表される化合物をカルバミン酸tert−ブチルに置換して化学式(9)で表される化合物を得るステップと、
v)下記化学式(9)で表される化合物のtert−ブチルカルボキシルを除去して化学式(10)で表される化合物を得るステップと、
vi)下記化学式(10)で表される化合物をハロゲン化して化学式(11)で表される化合物を得るステップと、
vii)下記化学式(11)で表される化合物のピラジン環上のハロゲンを(C1-6アルコキシ)基に置換するステップとにより合成される、請求項10に記載の製造方法。
R1は請求項1に記載の定義の通りであり、
R8はトリメチルシリル又はメチルである。 - 前記iii)ステップは、化学式(12)で表される化合物のトリメチルシリルを除去するか、ハロゲン化するステップをさらに含む、請求項13に記載の製造方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌の予防又は治療用薬学的組成物。
- 癌の予防又は治療は、癌細胞の増殖を抑制して死滅を誘導することにより達成される、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記癌は、大腸癌、乳癌、膵臓癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、結腸直腸腺癌(colorectal adenocarcinoma)又は他の腺癌(adenocarcinoma)である、請求項15に記載の薬学的組成物。
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JP2008520653A (ja) * | 2004-11-17 | 2008-06-19 | レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 1−[(6,7−置換−アルコキシキノキサリニル)アミノカルボニル]−4−(ヘテロ)アリールピペラジン誘導体 |
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