JP2019517523A - 肝線維症を治療する方法 - Google Patents
肝線維症を治療する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019517523A JP2019517523A JP2018563453A JP2018563453A JP2019517523A JP 2019517523 A JP2019517523 A JP 2019517523A JP 2018563453 A JP2018563453 A JP 2018563453A JP 2018563453 A JP2018563453 A JP 2018563453A JP 2019517523 A JP2019517523 A JP 2019517523A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- substituted
- unsubstituted
- compounds
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
Abstract
Description
R1が、ハロゲンまたはC1〜6アルキルであり、
R2が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、または−CNであり、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり、
R4が、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり、
各R5が、独立して、C1〜6アルキル、−OH、または−NH2であり、
nが、0、1、2、または3であり、
A1、A2、およびA3の各々が、−CH−または−N−であり、ここでA1、A2、またはA3のうちの少なくとも1つは−N−である)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
[0013]本開示の化合物、組成物、方法、および過程を記載するとき、以下の用語は、特に指示のない限り、以下の意味を有する。
[0016]「アルケニル」は、直鎖状、環状、もしくは分岐状、またはこれらの組合せであり得る不飽和の炭化水素基を指す。2〜8個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましいが、アルケニルは、8個を超える炭素原子を有することができる。アルケニル基は、1、2、または3つの炭素−炭素二重結合を含有してもよい。アルケニル基の例には、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブタ−2−エニル、n−ヘキサ−3−エニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルなどが含まれる。アルケニル基は、特に指示のない限り、非置換である。
[0020]「ハロアルキル」は、置換アルキル基として、モノハロアルキルまたはポリハロアルキル基を指し、最も典型的には、1〜3個のハロゲン原子で置換されている。例には、1−クロロエチル、3−ブロモプロピル、トリフルオロメチルなどが含まれる。
[0032]「天然同位体存在度を超える」は、天然に測定された化学元素の同位体の存在度を指す。
[0034]「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物などの患者への投与に許容される塩(例えば、所定の投与量レジメンにおいて哺乳類に許容される安全性を有する塩)を指す。そのような塩は、本明細書に記載されている化合物に見出される特定に置換基に応じて、薬学的に許容される無機または有機塩基から、および薬学的に許容される無機または有機酸から誘導され得る。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、未希釈(neat)または適切な不活性溶媒中において接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど、置換アミン、環状アミン、天然に生じるアミンなどを含む第一級、第二級、第三級、および第四級アミンの塩が含まれる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と、未希釈または適切な不活性溶媒中において接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸から誘導される塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸の塩などが含まれる。
[0039]「治療すること」または「治療」には、本明細書において使用されるとき、哺乳動物(特に、ヒトまたは愛玩動物)などの患者において、疾患もしくは医学的状態の治療を行うこと、または治療を指し、患者において疾患もしくは医学的状態を改善すること、すなわち、疾患もしくは医学的状態を排除すること、または退行させること、患者において疾患または医学的状態を抑制すること、例えば、疾患もしくは医学的状態の発症を緩徐または阻止すること、あるいは、患者において疾患もしくは医学的状態の症状を緩和すること、または疾患の発症を予防することが含まれる。
肝線維症を治療する方法
[0043]本開示は、患者の肝線維症を治療する方法であって、式Ia:
[0044]Ar1は、置換または非置換C6〜10アリール、および置換または非置換の5員〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
[0045]R1aは、水素、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C2〜6アルケニル、置換または非置換C2〜6アルキニル、および置換または非置換の3員〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
[0046]Y1は、−CR2a−、−N−、および−N+(O)−−からなる群から選択され、
[0047]Y2は、−CR2b−、−N−、および−N+(O)−−からなる群から選択され、
[0048]Y3は、−CR2c−、−N−、および−N+(O)−−からなる群から選択され、
[0049]R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R3a、−CO2R3a、−C(O)NR3aR4a、−OR3a、−OC(O)R3a、−OC(O)NR3aR4a、−SR3a、−S(O)R3a、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3aR4a、−NO2、−NR3aR4a、−NR3aC(O)R4a、−NR3aC(O)OR4a、−NR3aS(O)2R4a、−NR3aC(O)NR4aR5a、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C2〜8アルケニル、置換または非置換C2〜8アルキニル、置換または非置換の3員〜10員ヘテロシクリル、置換または非置換C6〜10アリール、および置換または非置換の5員〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
[0050]R3a、R4a、およびR5aは、それぞれ独立して、水素、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C2〜8アルケニル、置換または非置換C2〜8アルキニル、置換または非置換C6〜10アリール、置換または非置換の5員〜10員ヘテロアリール、および置換または非置換の3員〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
[0051]R3aおよびR4a、R4aおよびR5a、またはR3aおよびR5aは、これらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の5員、6員、または7員環を形成してもよく、
[0052]Lは、結合、−O−、−S−、−S(O)−、S(O)2−、−CR6R7−、−NR8−、−C(O)−および−NR8C(O)−からなる群から選択され、
[0053]R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換の3員〜10員ヘテロシクリル、置換または非置換C2〜6アルケニル、置換または非置換C2〜6アルキニル、−CN、−OR9、−NR10R11、−S(O)R9、および−S(O)2R9からなる群から選択され、
[0054]R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、または置換もしくは非置換の3員〜10員複素環式の環を形成してもよく、
[0055]R9は、水素、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C2〜8アルケニル、置換または非置換C2〜8アルキニル、置換または非置換C6〜10アリール、置換または非置換の5員〜10員ヘテロアリール、および置換または非置換の3員〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
[0056]R10およびR11は、それぞれ独立して、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換の3員〜10員ヘテロシクリル、置換または非置換C6〜10アリール、置換または非置換の5員〜10員ヘテロアリール、置換または非置換C2〜8アルケニル、および置換または非置換C2〜8アルキニルからなる群から選択され、
[0057]−NR10R11のR10およびR11は、窒素と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、または置換もしくは非置換の3員〜10員ヘテロシクリルを形成してもよく、
[0058]R8は、水素、C(O)R12、S(O)2R12、CO2R12、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換の3員〜10員ヘテロシクリル、置換または非置換C2〜6アルケニル、および置換または非置換C2〜6アルキニルからなる群から選択され、
[0059]R12は、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C2〜6アルケニル、置換または非置換C2〜6アルキニル、置換または非置換の3員〜10員ヘテロシクリル、置換または非置換C6〜10アリール、および置換または非置換の5員〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
[0060]Z1は、置換または非置換C6〜10アリール、置換または非置換の5員〜10員ヘテロアリール、置換または非置換の3員〜10員ヘテロシクリル、および−NR13R14からなる群から選択され、
[0061]R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換C2〜8アルケニル、置換または非置換C2〜8アルキニル、置換または非置換の3員〜10員ヘテロシクリル、置換または非置換C6〜10アリール、置換または非置換の5員〜10員ヘテロアリール、置換または非置換の(C1〜4アルキル)−(C6〜10アリール)、および置換または非置換の(C1〜4アルキル)−(5員〜10員ヘテロアリール)からなる群から選択され、
[0062]R13およびR14は、窒素と一緒になって、置換または非置換の4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクリルを形成してもよく、
[0063]Y4は、−N−および−N+(O)−−からなる群から選択される)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
[0066]R65は、水素、置換または非置換C1〜4アルキル、および置換または非置換−SO2(フェニル)からなる群から選択され、
[0067]R60は、−NR61CH2CH2OR62、−NR61CH2CH2NR63R64、−NR61CH2CH2SR62、
[0068]R61は、水素、および置換または非置換フェニルからなる群から選択され、
[0069]R62は、置換または非置換フェニル、および置換または非置換C1〜4アルキルからなる群から選択され、
[0070]R63およびR64は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換C1〜8アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換−SO2(フェニル)、−C(O)CH3、−C(O)C(O)OH、および−C(O)2C(CH3)3からなる群から選択される)が式(Ia)から除外される。
[0072]いくつかの実施形態において、Lは−C(O)−である。
[0075]いくつかの実施形態において、Ar1は、置換または非置換C6〜10アリールである。
[0077]いくつかの実施形態において、Z1は置換または非置換の5員〜10員ヘテロアリールであり、Lは−C(O)−であり、Y1は−CR2a−であり、Y2は−CR2b−であり、Y3は−CR2c−であり、R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換C1〜8アルキルからなる群から選択され、R1aは、水素、または置換もしくは非置換C1〜8アルキルからなる群から選択され、Ar1は、置換または非置換C6〜10アリールであり、Y4は−N−である。
[0079]R1は、ハロゲンまたはC1〜6アルキルであり、
[0080]R2は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、または−CNであり、
[0081]R3は、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり、
[0082]R4は、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり、
[0083]各R5は、独立して、C1〜6アルキル、−OH、または−NH2であり、
[0084]nは、0、1、2、または3であり、
[0085]A1、A2、およびA3の各々は、−CH−または−N−であり、ここでA1、A2、またはA3のうちの少なくとも1つは−N−である)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
[0088]いくつかの実施態様において、化合物は、下記:
[0089]いくつかの実施形態において、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する。
[0091]いくつかの実施形態において、NASHは代謝症候群(MS)に関連する。
[0092]いくつかの実施形態において、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に関連する。
[0094]いくつかの実施形態において、NAFLDは代謝症候群(MS)に関連する。
[0096]いくつかの実施形態において、肝線維症には非硬変性肝線維症が含まれる。
[0098]いくつかの実施形態において、肝線維症は、新生硬変、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝疾患、高コレステロール血症、および高脂血症のうちの1つまたは複数に関連する。
[00100]いくつかの実施形態において、肝線維症は、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、または胆道閉鎖症に関連する。
[00103]いくつかの実施形態において、肝線維症には非硬変性肝線維症が含まれる。
[00105]いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。
[00107]いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、1日1回投与される。
[00109]いくつかの実施形態において、1つまたはの追加の治療用化合物が、ナトリウム・グルコーストランスポーター2阻害剤、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、ガレクチン3阻害剤、トランスアミナーゼ刺激剤、IL−10アゴニスト、インスリン感受性改善薬(an insulin sensitizer)、PPARガンマアゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、PPARアルファアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、PPARアゴニスト、ファルネソイドX受容体アゴニスト、リジルオキシダーゼ相同体2阻害剤、MEKK−5プロテインキナーゼ阻害剤、メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、トランスグルタミナーゼ阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、クロライドチャネル刺激剤、CCR3ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、アンジオテンシンII AT−1受容体アンタゴニスト、SREBP転写因子1阻害剤、PDGF受容体ベータモジュレーター、FGF−21リガンド、IL−17アンタゴニスト、rho関連プロテインキナーゼ2阻害剤、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ1阻害剤、FGF1受容体アゴニスト、klothoベータ刺激剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、SREBP転写因子阻害剤、FGF−19リガンド、CD3アンタゴニスト、カベオリン1阻害剤、アミリン受容体アゴニスト、カルシトニンアゴニスト、NAD依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激剤、PDE 5阻害剤、NADPHオキシダーゼ1阻害剤、NADPHオキシダーゼ4阻害剤、NADPHオキシダーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子アゴニスト、インテグリンアルファV/ベータ6アンタゴニスト、TGFベータアンタゴニスト、NAD依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激剤、ニコチン酸受容体1アゴニスト、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、リボソームタンパク質S6キナーゼ1阻害剤、高移動度グループタンパク質B1阻害剤、TLR−4アンタゴニスト、カテプシンB阻害剤、肝細胞増殖因子リガンド、インターフェロンガンマリガンド、ACE阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、またはこれらの薬学的に許容される塩のうちの1つもしくは複数から選択される。
[00115]いくつかの実施形態において、式(I)、(Ia)の化合物、化合物1、2、もしくは3、またはこれらの薬学的に許容される塩は、耐糖性を改善する。
[00125]いくつかの実施形態において、式(I)、(Ia)の化合物、化合物1、2、もしくは3、またはこれらの薬学的に許容される塩は、肝線維症を低減する。
CCR2活性を調節する化合物
[00126]本開示は、CCR2活性を調節する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、ケモカインなどの細胞外リガンドと相互作用する膜内在性タンパク質であり、リガンドに対する細胞応答、例えば、走化性、細胞内カルシウムイオン濃度の増加などを媒介する。したがって、ケモカイン受容体機能の調節、例えば、ケモカイン受容体リガンド相互作用の干渉は、ケモカイン受容体媒介応答を調節し、ケモカイン受容体媒介状態または疾患を治療または予防する。ケモカイン受容体機能の調節には、機能の誘導と阻害の両方が含まれる。達成される調節の種類は、化合物の特性、すなわち、アンタゴニスト、または完全、部分的、もしくは逆アゴニストに応じて決まる。
[00130]いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、CCR5よりもCCR2に対する選択的阻害剤である。
[00132]いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、CCR5の阻害と比べCCR2の阻害に、100倍を超える選択性を有する。
組成物
[00134]薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に経口的、直腸内、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的(散剤、軟膏剤、または点滴による)、口腔または鼻腔噴霧剤により頬側(bucally)等に投与され得る。
[00146]しかし、任意の特定の患者への投与量の特定の用量レベルおよび頻度は変わり得ること、ならびに用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、遺伝的特徴、身体全体の健康、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、および宿主が受けている療法を含む様々な要因によって左右されることが理解される。
CCR2モジュレーター
[00152]以下の実施例は、本発明を制限するためではなく説明するために提供される。
[00157]CVCはセニクリビロックである。
実施例1
高脂肪食餌(HFD)誘発性NASHモデル
[00158]雄野生型(WT)マウスC57Bl/6をJackson Laboratoryから得て、高脂肪食餌(D12492、60 Cal%脂肪、Research Diets、New Brunswick、NJ)と飲料水中30%フルクトース、または除脂肪対照食餌(D12450B、10 Cal%脂肪、Research Diets)のいずれかを、6〜8週齢で与え、それぞれの食餌を研究の間(16〜32週間)にわたって維持した。化合物1は、1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Sigma−Aldrich、St.Louis、USA)中の溶液として製剤化した。マウスに、30mg/kgの化合物1またはビヒクルを1日1回、8週間にわたって皮下投与した。図1に説明されているように、化合物1による治療は、ビヒクルと比較して体重を変化させなかった。図2に示されているように、化合物1は、血清ALTおよびASTレベルを低減した。シリウスレッド染色を使用して、肝線維症の重症度を評価した。図3は、化合物1またはビヒクルで治療された動物のシリウスレッド染色肝臓切片の代表的な画像を示す。図4は、化合物1の治療が、ビヒクルと比較してシリウス染色、したがって肝線維症の百分率を低減したことを示す。
メチオニン−コリン欠乏(MCD)誘発性NASHモデル
[00159]雄野生型(WT)マウスC57Bl/6をJackson Laboratoryから得て、MCD食餌(MP Biomedicals、#960439)または除脂肪対照食餌のいずれかを8週齢で8週間にわたって与えた。化合物1は、1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Sigma−Aldrich、St.Louis、USA)中の溶液として製剤化した。マウスに、30mg/kgの化合物1またはビヒクルを1日1回、8週間にわたって皮下投与した。化合物1を皮下投与して、高い全身レベルを維持した。CVC化合物(セニクリビロック)を、1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の溶液として製剤化し、30mg/kgで経口によって試験した。化合物1およびCVCは、両方とも、薬物トラフレベルはIC50を超えていた。図5は、化合物1が血清ALTレベルを有意に低減するが、CVCは血清ALTレベルを有意に低減しないことを示す。図6は、化合物1がシリウスレッド陽性染色、したがって肝線維症を低減するが、CVCは肝線維症を低減しないことを示す。
組織病理学分析
[00160]ホルマリン固定、パラフィン包埋肝臓切片を、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)とシリウスレッド・ピクロシリウスレッド(#365548、Sigma)で別々に染色し、肝線維症の重症度について評価した。全ての組織病理学評価は、病理学者により無作為盲検的に行った。コラーゲン表面密度を、Image J(NIH)の使用によって定量化した。動物1匹あたり2枚のシリウスレッド染色スライドを異なる深さで取り、スライド1枚あたり18個の画像で動物1匹あたり合計36個の画像を、コラーゲン定量化のために無作為に撮った。
血清および組織分析
[00161]肝臓酵素をAntech GLP(Morrisville、NC.)によりアッセイした。インスリンをUltrasensitive.Mouse Insulin ELISAキット(Crystal Chem Inc:#90080)で測定し、血中グルコースおよびインスリンレベルを一晩(14〜16時間)絶食させた後に決定した。インスリン感受性を、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデルアセスメント(HOMA−IR)により決定した。脂質を、Triglyceride Colorimetric Assayキット(Cayman Chemical Company:#10010303)、Free Fatty Acid Quantificationキット(Abcam、ab65341)、およびCholesterol Quantificationキット(Abcam、ab65359)により血清および肝臓において測定した。
CCR5遊走アッセイ
[00162]従来の遊走アッセイを使用して、MIP1bにより媒介される遊走を遮断する潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を決定した。このアッセイは、5−mum孔径ポリカーボネート膜を有するChemoTX(登録商標)(Neuroprobe)マイクロチャンバーシステムを使用してルーチン的に実施した。CCR5発現細胞(IL−2リンパ球またはL1.2CCR5細胞)を、GS−6R Beckman遠心分離機により1000RPMで細胞懸濁液を遠心分離することによって採取した。細胞ペレットを走化性緩衝液(0.1パーセントBSAを有するHBSS)に5×106細胞/mLで再懸濁した。所望の濃度の試験化合物を、走化性緩衝液による段階希釈で10mM貯蔵溶液から調製した。等量の細胞および化合物を混合し、室温で15分間インキュベートした。その後、20μlの混合物を遊走マイクロチャンバーの多孔質膜に移し、29μlのMIP1bリガンド(0.1nMのMIP1bタンパク質)を下側チャンバーに入れた。摂氏37度でインキュベートした(90分)後、フィルターの頂上から細胞滴を取り除いて、アッセイを終了した。膜を横断する遊走細胞を定量化するため、5muLの7X CyQUANT(登録商標)(ThermoFisher)溶液を下側チャンバーの各ウエルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレート読み取り機(TECAN、Durham、NC)で測定した。阻害の程度は、化合物処理細胞と未処理細胞との間の遊走シグナルを比較することによって決定した。IC50の計算は、Graphpad Prism(Graphpad Software、San Diego、CA)を使用する非線形二乗回帰分析によって更に実施した。
表1.CCR5のIC50
Claims (26)
- 患者の肝線維症を治療する方法であって、式I:
R1が、ハロゲンまたはC1〜6アルキルであり、
R2が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、または−CNであり、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり、
R4が、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり、
各R5が、独立して、C1〜6アルキル、−OH、または−NH2であり、
nが、0、1、2、または3であり、
A1、A2、およびA3の各々が、−CH−または−N−であり、ここでA1、A2、またはA3のうちの少なくとも1つは−N−である)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。 - R1が、ハロゲンまたはメチルであり、
R2が、ハロゲンまたはC1〜6ハロアルキルであり、
R3が、ハロゲンまたはC1〜6アルキルであり、
R4が、水素であり、
nが、0であり、
A2が、−CH−であり、
A3が、−N−である、
請求項1に記載の方法。 - 化合物が、下記:
- 化合物が、下記:
- 肝線維症が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する、請求項1に記載の方法。
- 肝線維症が、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に関連する、請求項1に記載の方法。
- 肝線維症が、新生硬変、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、C型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、高コレステロール血症、および高脂血症のうちの1つまたは複数に関連する、請求項1に記載の方法。
- 肝線維症が非硬変性肝線維症である、請求項1に記載の方法。
- NASHが2型糖尿病(T2DM)に関連する、請求項1に記載の方法。
- NASHが代謝症候群(MS)に関連する、請求項1に記載の方法。
- 患者に1つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 1つまたは複数の追加の治療用化合物が、ナトリウム・グルコーストランスポーター2阻害剤、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、ガレクチン3阻害剤、トランスアミナーゼ刺激剤、IL−10アゴニスト、インスリン感受性改善薬、PPARガンマアゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、PPARアルファアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、PPARアゴニスト、ファルネソイドX受容体アゴニスト、リジルオキシダーゼ相同体2阻害剤、MEKK−5プロテインキナーゼ阻害剤、メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、トランスグルタミナーゼ阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、クロライドチャネル刺激剤、CCR3ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、アンジオテンシンII AT−1受容体アンタゴニスト、SREBP転写因子1阻害剤、PDGF受容体ベータモジュレーター、FGF−21リガンド、IL−17アンタゴニスト、rho関連プロテインキナーゼ2阻害剤、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ1阻害剤、FGF1受容体アゴニスト、klothoベータ刺激剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、SREBP転写因子阻害剤、FGF−19リガンド、CD3アンタゴニスト、カベオリン1阻害剤、アミリン受容体アゴニスト、カルシトニンアゴニスト、NAD依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激剤、PDE 5阻害剤、NADPHオキシダーゼ1阻害剤、NADPHオキシダーゼ4阻害剤、NADPHオキシダーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子アゴニスト、インテグリンアルファV/ベータ6アンタゴニスト、TGFベータアンタゴニスト、NAD依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激剤、ニコチン酸受容体1アゴニスト、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、リボソームタンパク質S6キナーゼ1阻害剤、高移動度グループタンパク質B1阻害剤、TLR−4アンタゴニスト、カテプシンB阻害剤、肝細胞増殖因子リガンド、インターフェロンガンマリガンド、ACE阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、またはこれらの薬学的に許容される塩のうちの1つもしくは複数から選択される、請求項11に記載の方法。
- 1つまたは複数の追加の治療用化合物が、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、二重TGR5/FXRアゴニスト、PPARアルファアゴニスト、PPARガンマアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、またはこれらの薬学的に許容される塩のうちの1つもしくは複数から選択される、請求項12に記載の方法。
- 1つまたは複数の追加の治療用化合物が、ダパグリフロジン・プロパンジオール、ダパグリフロジン、リラグルチド、GR−MD−02、セマグルチド、セニクリビロック、F−351、peg−イロデキカン、イプラグリフロジン、ウルソデオキシコール酸、コレセベラム、ピオグリタゾン、VK−2809、エムリカサン、リナグリプチン、エラフィブラノール、DS−102、Px−102、Px−103、GS−4997、シムツズマブ、DUR−928、メルカプタミン、オレソキシム、コビプロストン、ベルチリムマブ、MDV−4463、イルベサルタン、GS−9674、BOT−191、MGL−3196、BMS−986171、PEG−FGF21、LJN−452、CF−102、KD−025、ボリキシバト、ボリキシバト・カリウムエタノレート水和物、アラムコール、チペルカスト、NGM−313、FG−3019、CAT−2003、NGM−282、TRX−318、IONIS−DGAT2Rx、IMM−124−E、RG−125、ノルウルソデオキシコール酸、KBP−042、ロイシン、メトホルミン、シルデナフィル、A−4250、GKT−831、BB−3、サログリタザル、BG−00011、アリポジーン・チパルボベック、MB−12066、ベタイン無水物、ARI−3037MO、HepaStem、PXS−4728A、CIGB−500、オルチプラズ、オメガ3カルボン酸、ダパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、レモグリフロジン、LC−280126、JKB−121、DWP−10292、VBY−376、VBY−825、イコサペント酸エチルエステル、Fuzheng Huayuカプセル、インターフェロンガンマ、アセチルサリチル酸、ヒドロクロロチアジド、エナラプリル、アトルバスタチン、NC−101、TCM−606F、オベチコール酸、INT−767、GNF−5120、クリプトキノン−D、フェキサラミン、トリ(カプリル酸)グリセリル、エボグリプチン、GM−CT−01、高用量のビタミンE(>400iU/d)、またはこれらの薬学的に許容される塩のうちの1つもしくは複数から選択される、請求項12に記載の方法。
- 化合物がインスリン感受性を改善する、請求項1に記載の方法。
- 化合物が耐糖性を改善する、請求項1に記載の方法。
- 化合物が肝臓のトリグリセリド蓄積を低下させる、請求項1に記載の方法。
- 化合物がアラニンアミノトランスフェラーゼ(ATL)濃度を低下させる、請求項1に記載の方法。
- 化合物がアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)濃度を低下させる、請求項1に記載の方法。
- 化合物が肝臓のコラーゲン含有量を低下させる、請求項1に記載の方法。
- 化合物が肝臓のマクロファージ含有量を低下させる、請求項1に記載の方法。
- 化合物が脂肪組織のマクロファージ含有量を低下させる、請求項1に記載の方法。
- 化合物が大網脂肪組織の含有量を低下させる、請求項1に記載の方法。
- 化合物が肝臓のコレステロールレベルを低下させる、請求項1に記載の方法。
- 化合物がビリルビンレベルを低下させる、請求項1に記載の方法。
- 化合物が肝線維症を低減する、請求項1に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022191906A JP7431931B2 (ja) | 2016-06-03 | 2022-11-30 | 肝線維症を治療する方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662345086P | 2016-06-03 | 2016-06-03 | |
US62/345,086 | 2016-06-03 | ||
PCT/US2017/035628 WO2017210526A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-06-02 | Method of treating liver fibrosis |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022191906A Division JP7431931B2 (ja) | 2016-06-03 | 2022-11-30 | 肝線維症を治療する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019517523A true JP2019517523A (ja) | 2019-06-24 |
JP2019517523A5 JP2019517523A5 (ja) | 2020-07-16 |
Family
ID=60479090
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018563453A Withdrawn JP2019517523A (ja) | 2016-06-03 | 2017-06-02 | 肝線維症を治療する方法 |
JP2022191906A Active JP7431931B2 (ja) | 2016-06-03 | 2022-11-30 | 肝線維症を治療する方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022191906A Active JP7431931B2 (ja) | 2016-06-03 | 2022-11-30 | 肝線維症を治療する方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10682344B2 (ja) |
EP (1) | EP3463350B1 (ja) |
JP (2) | JP2019517523A (ja) |
KR (1) | KR102444366B1 (ja) |
CN (2) | CN115154467A (ja) |
AU (1) | AU2017274521B2 (ja) |
BR (1) | BR112018074452A2 (ja) |
CA (1) | CA3025671A1 (ja) |
IL (1) | IL263245B (ja) |
MX (1) | MX2018014743A (ja) |
RU (1) | RU2740902C2 (ja) |
SG (2) | SG11201810602YA (ja) |
WO (1) | WO2017210526A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201807992B (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
US11571431B2 (en) | 2013-12-04 | 2023-02-07 | Galmed Research And Development Ltd | Aramchol salts |
IL243707A0 (en) | 2016-01-20 | 2016-05-01 | Galmed Res And Dev Ltd | Treatment to regulate the microbiota in the intestine |
CA3025671A1 (en) * | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Chemocentryx, Inc. | Method of treating liver fibrosis |
JP6678779B2 (ja) | 2016-06-13 | 2020-04-08 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Fxr(nr1h4)調節化合物 |
CA2968836A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-13 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
US11197870B2 (en) | 2016-11-10 | 2021-12-14 | Galmed Research And Development Ltd | Treatment for hepatic fibrosis |
AU2017357867B2 (en) * | 2016-11-10 | 2023-12-14 | Galmed Research And Development Ltd. | Treatment for fibrosis |
KR20220119520A (ko) | 2017-03-28 | 2022-08-29 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 간 질환을 치료하기 위한 치료 조합물 |
US11707472B2 (en) | 2017-06-05 | 2023-07-25 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of fibrosis |
AU2018326785B2 (en) | 2017-09-03 | 2023-03-02 | Angion Biomedica Corp. | Vinylheterocycles as Rho-associated coiled-coil kinase (ROCK) inhibitors |
WO2019149089A1 (zh) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 含有羧酸基团的苯并氮杂环类化合物及其制备方法和用途 |
EP3807267A4 (en) * | 2018-06-12 | 2022-03-16 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. | THYROID HORMONE RECEPTOR AGONISTS AND ASSOCIATED USES |
EP3836907A4 (en) * | 2018-08-14 | 2022-05-18 | Avolynt | METHODS OF TREATMENT OF PRIMARY SCLEROUS CHOLANGITIS |
JP2022510691A (ja) * | 2018-12-05 | 2022-01-27 | バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 線維症及び炎症の処置のための組成物 |
CR20210385A (es) | 2019-01-15 | 2021-09-14 | Gilead Sciences Inc | Compuestos moduladores de fxr (nr1h4) |
CA3129949A1 (en) | 2019-02-19 | 2020-08-27 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of fxr agonists |
WO2020181163A1 (en) * | 2019-03-06 | 2020-09-10 | Tobira Therapeutics, Inc. | Lipid-based formulation of cenicriviroc |
CN114096531A (zh) | 2019-05-08 | 2022-02-25 | 阿利戈斯治疗公司 | THR-β 调节剂和其使用方法 |
EP4006552A2 (en) * | 2019-07-30 | 2022-06-01 | Kobiolabs, Inc. | Kit for predicting or diagnosing nonalcoholic fatty liver disease, and method for diagnosing nonalcoholic fatty liver disease |
AU2020320244A1 (en) * | 2019-07-30 | 2022-03-17 | Kobiolabs, Inc. | Composition and method for preventing, alleviating, or treating liver injury |
US20220387467A1 (en) * | 2019-11-22 | 2022-12-08 | Avolynt | Use of sglt2 inhibitors to treat primary billiary cholangitis |
CN116942684A (zh) * | 2020-02-20 | 2023-10-27 | 甘莱制药有限公司 | 一种用于治疗脂肪性肝炎的药物组合物及其制备方法 |
US11478533B2 (en) | 2020-04-27 | 2022-10-25 | Novo Nordisk A/S | Semaglutide for use in medicine |
EP4023220A4 (en) * | 2020-10-08 | 2024-02-14 | Curome Biosciences Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CHOLESTATIC LIVER DISEASE HAVING BETA-LAPACHONE AS THE ACTIVE INGREDIENT |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010533203A (ja) * | 2007-07-12 | 2010-10-21 | ケモセントリックス, インコーポレイテッド | 炎症の治療のためのccr2モジュレーターとしての縮合ヘテロアリールピリジルおよびフェニルベンゼンスルホンアミド |
WO2016040860A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008500310A (ja) * | 2004-05-26 | 2008-01-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Ccr2受容体アンタゴニストとしてのメルカプトイミダゾール |
US7622583B2 (en) * | 2005-01-14 | 2009-11-24 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 |
US20060173019A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-08-03 | Solomon Ungashe | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 |
US8067457B2 (en) * | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of CCR2 |
US20070219245A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Cuifen Hou | Method of use for substituted dipiperidine ccr2 antagonists |
ES2358618T3 (es) * | 2006-07-14 | 2011-05-12 | Chemocentryx, Inc. | Triazol piridil bencenosulfonamidas como moduladores del ccr2 o ccr9 para el tratamiento de la arteriosclerosis. |
US8519135B2 (en) | 2006-07-14 | 2013-08-27 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9 |
US7776877B2 (en) * | 2007-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
WO2010021697A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Pfizer Inc. | Antibodies to ccr2 |
ES2524829T3 (es) * | 2009-12-17 | 2014-12-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos |
WO2012114223A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Pfizer Limited | A method of treating liver fibrosis |
BR112014006220A2 (pt) * | 2011-09-16 | 2017-04-11 | Galectin Therapeutics Inc | composições de galacto-ramnogalacturonato para o tratamento de esteatohepatite não alcoólica e de doença de gordura no fígado não alcoólica |
IN2014DN08582A (ja) * | 2012-05-09 | 2015-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | |
TWI696462B (zh) * | 2013-07-10 | 2020-06-21 | 日商興和股份有限公司 | 非酒精性脂肪性肝疾病治療劑 |
CA3025671A1 (en) * | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Chemocentryx, Inc. | Method of treating liver fibrosis |
-
2017
- 2017-06-02 CA CA3025671A patent/CA3025671A1/en active Pending
- 2017-06-02 MX MX2018014743A patent/MX2018014743A/es unknown
- 2017-06-02 SG SG11201810602YA patent/SG11201810602YA/en unknown
- 2017-06-02 WO PCT/US2017/035628 patent/WO2017210526A1/en unknown
- 2017-06-02 CN CN202210819034.8A patent/CN115154467A/zh active Pending
- 2017-06-02 EP EP17807548.7A patent/EP3463350B1/en active Active
- 2017-06-02 CN CN201780048523.5A patent/CN109475537A/zh active Pending
- 2017-06-02 US US15/612,124 patent/US10682344B2/en active Active
- 2017-06-02 BR BR112018074452-2A patent/BR112018074452A2/pt unknown
- 2017-06-02 AU AU2017274521A patent/AU2017274521B2/en active Active
- 2017-06-02 RU RU2018145459A patent/RU2740902C2/ru active
- 2017-06-02 KR KR1020187037797A patent/KR102444366B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-02 JP JP2018563453A patent/JP2019517523A/ja not_active Withdrawn
- 2017-06-02 SG SG10202012080UA patent/SG10202012080UA/en unknown
-
2018
- 2018-11-25 IL IL263245A patent/IL263245B/en unknown
- 2018-11-26 ZA ZA2018/07992A patent/ZA201807992B/en unknown
-
2020
- 2020-05-06 US US16/867,956 patent/US11357760B2/en active Active
-
2022
- 2022-05-11 US US17/662,979 patent/US20220313668A1/en active Pending
- 2022-11-30 JP JP2022191906A patent/JP7431931B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010533203A (ja) * | 2007-07-12 | 2010-10-21 | ケモセントリックス, インコーポレイテッド | 炎症の治療のためのccr2モジュレーターとしての縮合ヘテロアリールピリジルおよびフェニルベンゼンスルホンアミド |
WO2016040860A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3025671A1 (en) | 2017-12-07 |
MX2018014743A (es) | 2019-04-11 |
KR102444366B1 (ko) | 2022-09-19 |
KR20190026687A (ko) | 2019-03-13 |
JP2023022227A (ja) | 2023-02-14 |
US20220313668A1 (en) | 2022-10-06 |
RU2018145459A (ru) | 2020-07-09 |
RU2740902C2 (ru) | 2021-01-21 |
AU2017274521A1 (en) | 2018-12-13 |
WO2017210526A1 (en) | 2017-12-07 |
IL263245B (en) | 2021-09-30 |
CN115154467A (zh) | 2022-10-11 |
US10682344B2 (en) | 2020-06-16 |
EP3463350B1 (en) | 2023-09-13 |
IL263245A (en) | 2018-12-31 |
EP3463350A1 (en) | 2019-04-10 |
CN109475537A (zh) | 2019-03-15 |
US20200268727A1 (en) | 2020-08-27 |
ZA201807992B (en) | 2023-10-25 |
JP7431931B2 (ja) | 2024-02-15 |
US11357760B2 (en) | 2022-06-14 |
BR112018074452A2 (pt) | 2019-03-19 |
SG11201810602YA (en) | 2018-12-28 |
AU2017274521B2 (en) | 2021-08-19 |
RU2018145459A3 (ja) | 2020-07-09 |
US20170348293A1 (en) | 2017-12-07 |
SG10202012080UA (en) | 2021-01-28 |
EP3463350A4 (en) | 2020-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7431931B2 (ja) | 肝線維症を治療する方法 | |
AU2006212761B2 (en) | Combination therapy | |
AU2017363299B2 (en) | Method of treating focal segmental glomerulosclerosis | |
JP7025781B2 (ja) | CCケモカイン受容体9(CCR9)の阻害剤と抗α4β7インテグリン遮断抗体の併用療法 | |
WO2020177587A1 (zh) | 治疗脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的方法 | |
KR20170055531A (ko) | 에스지씨 자극제 | |
CA3159601A1 (en) | Methods for treating inflammatory bowel disease | |
JP2021503442A (ja) | 中枢および末梢神経系障害の治療のためのキナーゼ阻害剤 | |
WO2021177332A1 (ja) | Nlrp3インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物 | |
WO2007010946A1 (ja) | 滑膜細胞増殖抑制剤 | |
NZ794676A (en) | Method of treating focal segmental glomerulosclerosis | |
US20170327508A1 (en) | Deuterated heteroaryl sulfonamides and their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200601 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200601 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220401 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220701 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221101 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20221201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221222 |