JP2019517521A - 前立腺がん関連抗原を使用する腫瘍ワクチン接種用の組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその開示の全体が本明細書に組み込まれる、2016年6月3日に出願された米国仮特許出願第62/345,582号の利益を主張する。
ある特定の態様では、目的の1つ以上の標的タンパク質又は標的抗原、例えば本明細書に記述されるPSA、PSMA、CEA、MUC1、Brachyury、又はこれらの組合せをコードする核酸配列を含む、発現構築物又はベクターが提供され得る。この点に関し、少なくとも、最大でも、又は約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、若しくは500個の、又はこれらから誘導された任意の数若しくは範囲の、目的の異なる標的抗原を、コードする核酸を含有し得る発現構築物又はベクターが提供され得る。発現構築物又はベクターは、1つ以上の標的抗原からの多数の断片若しくはエピトープをコードする核酸配列を含有していてもよく、又は数多くの種々の標的抗原からの1つ以上の断片若しくはエピトープを含有していてもよい。
本明細書の開示には、同じ又は別の複製欠損ベクター内に、PSA及び/又はPSMA抗原をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はMUC1などのムチンファミリー抗原をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はBrachyuryをコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はCEAをコードする1つ以上の核酸配列を含む、複製欠損ベクターを含む組成物が含まれる。
本明細書の開示には、同じ又は別の複製欠損ベクター内に、PSA及び/又はPSMA抗原をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はMUC1などのムチンファミリー抗原をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はBrachyuryをコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はCEAをコードする1つ以上の核酸配列を含む、複製欠損ベクターを含む組成物が含まれる。
本明細書において開示されるものには、PSA及び/又はPSMA抗原をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はMUC1などのムチンファミリー抗原をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はBrachyuryをコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はCEAをコードする1つ以上の核酸配列を同じ又は別の複製欠損ベクターに含む、複製欠損ベクターを含む組成物が含まれる。
本明細書において開示されるものには、PSA及び/又はPSMA抗原をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はMUC1などのムチンファミリー抗原をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はBrachyuryをコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はCEAをコードする1つ以上の核酸配列を同じ又は別の複製欠損ベクターに含む、複製欠損ベクターを含む組成物が含まれる。
本明細書の開示には、同じ又は別の複製欠損ベクター内に、PSA及び/又はPSMA抗原をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はMUC1などのムチンファミリー抗原をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はBrachyuryをコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はCEAをコードする1つ以上の核酸配列を含む、複製欠損ベクターを含む組成物が含まれる。
本明細書の開示には、同じ又は別の複製欠損ベクター内に、PSAファミリー抗原(例えば、PSA及び/又はPSMA)をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はMUC1などのムチンファミリー抗原をコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はBrachyuryをコードする1つ以上の核酸配列、及び/又はCEAをコードする1つ以上の核酸配列を含む、複製欠損ベクターを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前立腺がんを治療する方法が含まれる。
ある特定の態様は、PSA、MUC1、Brachyury、PSMA、CEA、又はその組み合わせなどの標的抗原を1つ以上コードする1つ以上の核酸配列を含む発現構築物を細胞に移入することを含む。ある特定の実施形態において、発現構築物の細胞への移入は、ウイルスベクターを使用して達成され得る。ウイルスベクターは、その中でクローニングされている組み換え遺伝子構築物を発現するために十分なウイルス配列を含むそれらの構築物を含むために使用され得る。
いくつかの実施形態において、アデノウイルスベクターなどのベクターは、免疫応答を調節することができる、PSA、PSMA、MUC1、Brachyury、CEA、又はその組み合わせ、その融合物又はその断片などの1つ以上の腫瘍抗原をコードする異種核酸配列を含んでもよい。特定の態様において、PSA、PSMA、MUC1、Brachyury、CEA、又はその組み合わせなどの1つ以上の腫瘍抗原をコードする異種核酸配列を含む、第二世代E2b欠失アデノウイルスベクターが提供され得る。
ある特定の態様では、免疫応答を発生させようとするPSA、PSMA、MUC1、Brachyury、CEA、又はその組み合わせなどの腫瘍抗原を1つ以上コードする核酸配列を含む医薬組成物が提供され得る。
特定の実施形態において、ネイティブ又は工学操作されたNK細胞が、本明細書に記載されるアデノウイルスベクターベースの組成物又は免疫療法と組合せて、それを必要とする対象に投与されるために提供され得る。
ネイティブNK細胞に加えて、病変細胞がNK細胞の殺傷機能を逃れるためにしばしば利用するキラー抑制性受容体(KIR)を発現しない、患者へ投与するためのNK細胞が提供され得る。この独特の活性化NK細胞、又はaNK細胞は、これらの抑制性受容体を欠くが、病変細胞の選択的標的化及び殺傷を可能にする多岐にわたる活性化受容体を保持する。aNK細胞はまた、より大きな搭載量のグランザイム及びパーフォリン含有顆粒も有し、これによりはるかに大きな搭載量の致死的酵素を複数の標的に送達できるようにする。
キメラ抗原受容体(CAR)技術は、現在開発中の最も新規ながん治療アプローチの1つである。CARは、特異的表面抗原を提示するがん細胞を、免疫エフェクター細胞が標的化できるようにするタンパク質である。taNK(標的活性化ナチュラルキラー(target-activated Natural Killer))は、aNK細胞が1つ以上のCARと工学操作されてがんで見出されるタンパク質を標的化し、次いで広範なスペクトラムのCARと一体化されるプラットフォームである。この戦略は、自己T細胞などの患者又はドナー源エフェクター細胞を用いる他のCARアプローチと比べて、特に拡張性、品質管理、及び一貫性の点で複数の利点を有する。
研究は、おそらくヒト集団の20%のみがCD16の「高親和性」変異体(haNK細胞)を一律に発現し、該変異体は、「低親和性」CD16を有する患者と比べてより好ましい治療転帰と強く相関することを示している。さらに、多くのがん患者は、化学療法、疾患自体、又は他の要因のために免疫系がひどく弱まっている。
随所に記述されるPSA、PSMA、MUC1、Brachyury、CEA、又はその組み合わせなどの腫瘍抗原をコードする核酸配列を含む、アデノウイルスベクター系ワクチン接種を含む組成物は、薬学的医薬に製剤化され、疾患、例えばがんの診断を受けた、それを必要とするヒト又は哺乳動物を処置するために使用され得る。これらの医薬は、1つ以上のさらなるワクチンとともに、ヒト又は哺乳動物に、又は1つ以上の従来の療法、IL-15などのサイトカイン又はそのようなサイトカインをコードする核酸、工学操作されたナチュラルキラー細胞、又は本明細書に記載の免疫経路チェックポイント調節剤とともに共投与されてもよい。
本明細書に記載されたウイルスベクター又は組成物は、PSA及び/又はPSMA、などの標的抗原、又は本明細書に開示された任意の標的抗原である標的抗原の免疫原性を高めることができるタンパク質、又は「免疫学的融合パートナー」をコードする核酸配列をさらに含んでもよい。これに関して、そのようなタンパク質を含有するウイルスベクターによる免疫後に産生されるタンパク質は、目的とする標的抗原の免疫原性を高めるタンパク質に融合された、目的とする標的抗原を含む融合タンパク質となり得る。さらに、PSA及び/又はPSMAをコードするAd5 [E1-, E2b-]ベクター、及び免疫学的融合パートナーによる併用療法は、両方の治療的部分の組合せが、PSA及び/又はPSMAをコードするAd5 [E1-, E2b-]ベクター単独、又は免疫学的融合パートナー単独のどちらかより、免疫応答を相乗的に追加刺激するように作用するような、免疫応答の追加刺激をもたらすことができる。例えば、PSA及び/又はPSMAをコードするAd5 [E1-, E2b-]ベクター、及び免疫学的融合パートナーによる併用療法は、抗原特異的エフェクターCD4+及びCD8+ T細胞の刺激、感染細胞の殺傷に対するNK細胞応答の刺激、抗体依存性T細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性T細胞性抗体依存性細胞食作用(ADCP)機構を介した感染細胞の殺傷に対する好中球若しくは単球細胞応答の刺激、又はそれらの任意の組合せの相乗的増強をもたらすことができる。この相乗的追加刺激は、それを必要とする対象への投与後の生存転帰を著しく改善することができる。特定の実施形態において、PSA及び/又はPSMAをコードするAd5 [E1-, E2b-]ベクター及び免疫学的融合パートナーによる併用療法は、対照と比較して、アデノウイルスベクターを投与された対象において、約1.5〜20倍以上の標的抗原特異的CTL活性の増加を含む免疫応答の惹起をもたらすことができる。別の実施形態において、免疫応答の惹起は、PSA及び/又はPSMA抗原をコードするAd5 [E1-, E2b-]ベクター及び免疫学的融合パートナーを投与された対象における、対照と比較して約1.5〜20倍以上の標的特異的CTL活性の増加を含む。さらなる実施形態において、免疫応答の惹起は、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)、インターロイキン-2 (IL-2)、腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-α)、又は他のサイトカインなどのサイトカイン分泌を測定するELISpotアッセイにより測定される場合、対照と比較して約1.5〜20倍以上の標的抗原特異的細胞性免疫活性の増加を含む。さらなる実施形態において、免疫応答の惹起は、本明細書に記載されるPSA及び/又はPSMA抗原をコードするAd5 [E1-, E2b-]ベクター及び免疫学的融合パートナーを投与された対象における、適当な対照と比較して1.5〜5倍の標的特異的抗体産生の増加を含む。別の実施形態において、免疫応答の惹起は、アデノウイルスベクターを投与された対象における、対照と比較して約1.5〜20倍以上の標的特異的抗体産生の増加を含む。
PSA、PSMA、MUC1、Brachyury、CEA、又はその組み合わせなどの標的抗原を含有する組換えアデノウイルス系ベクターワクチンの使用に加えて、共刺激分子を当該ワクチンに組み込んで免疫原性を増大させることができる。免疫応答の開始は、APCによるネイティブT細胞の活性化のための少なくとも2つのシグナルを必要とする(DamleらJ Immunol 148:1985-92 (1992); GuinanらBlood 84:3261-82 (1994); HellstromらCancer Chemother Pharmacol 38:S40-44 (1996); HodgeらCancer Res 39:5800-07 (1999))。抗原特異的第一シグナルは、ペプチド/主要組織適合性複合体(MHC)を介してT細胞受容体(TCR)を通じて送達され、T細胞を細胞周期に入らせる。第二シグナル、又は共刺激物質シグナルは、サイトカイン産生及び増殖のために送達され得る。
ある特定の実施形態において、免疫経路チェックポイント阻害剤、すなわち免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に開示されたアデノウイルスベクターを含む組成物と組み合わされる。ある特定の実施形態において、患者は、本明細書に記載されたワクチン又は医薬組成物と合わせて、免疫経路チェックポイント阻害剤を受け取った。さらなる実施形態において、組成物は、1つ以上の免疫経路チェックポイント調節因子と投与される。活性化シグナルと阻害シグナルのバランスは、Tリンパ球と病変細胞の相互作用を制御し、T細胞受容体(TCR)による抗原認識を通じてT細胞応答が開始される。阻害経路及びシグナルは、免疫経路チェックポイントと呼ばれる。正常な状況では、免疫経路チェックポイントは、自己免疫の制御及び防止において重要な役割を果たし、また病原性感染への応答における組織損傷から保護する。
本明細書に記述されるアデノウイルスベクターを含む組成物は、過形成、異形成、新形成、前がん、及びがんの間、又は原発腫瘍及び転移腫瘍の間など、諸段階の疾患を評価又は処置するために使用され得ることが明確に想定される。
本明細書に記述される複製欠損アデノウイルスベクターは、本明細書に記述される1つ以上の標的抗原に対する免疫応答を発生させるために、いくつかのワクチン設定で使用することができる。いくつかの実施形態では、PSA、PSMA、MUC1、Brachyury、CEA、又はその組み合わせなどの任意の標的抗原に対する免疫応答を発生させる方法が提供される。
本明細書に記載された組成物、免疫療法又はワクチンは、キットの形態で供給することができる。本開示のキットは、治療レジメン情報を含む投与量及び投与に関する説明書をさらに含むことができる。
マウスにおけるAd5[E1-,E2b-]-PSAワクチン
この実施例は、マウスモデルにおけるAd5[E1-,E2b-]-PSAワクチンの前臨床試験について記述する。研究は、BALB/cマウスモデルでの、がんワクチンとしてのAd5[E1-,E2b-]-PSAの使用を評価するために行った。Ad5[E1-,E2b-]-PSAは、マウスにおいて、PSAに対して強力なCMIを誘発した。研究は、PSA発現がんのマウスモデルで、ワクチンの抗腫瘍活性を示すためにも行った。これらのデータは、Ad5[E1-,E2b-]-PSAのin vivo送達が、PSA発現がんに対してPSA指向型抗腫瘍免疫性を誘発できることを示す。
Ad5[E1-,E2b-]-PSAによる多数の同種免疫化後のフローサイトメトリーによってCMI誘発を評価するために、Ad5免疫BALB/cマウス(n=5/群)の群を、3回SCで、1週間の間隔で、Ad5[E1-,E2b-]-PSAの1010VPにより免疫化した。対照マウスには緩溶液のみ注射した。最後の免疫化から2週間後、脾細胞を回収し、PSAタンパク質に曝露し、IFN-γ又はIL-2分泌脾細胞に関してELISpotによりCMI応答を評価した。
Ad5[E1-,E2b-]-PSAワクチンの抗腫瘍活性を、PSA発現がんのマウスモデルで試験した。BALB/cマウスを、Ad5[E1-,E2b-]-nullの1×1010VPにより(空ベクター対照)又はAd5[E1-,E2b-]-PSAワクチンの1×1010VPにより、2週間の間隔で、皮下(SC)で3回免疫化した。最後の免疫化(ワクチン接種)から2週間後、マウスに5×105個のPSA発現マウス腫瘍細胞を移植した。全てのマウスを腫瘍成長に関してモニターし、腫瘍体積を計算して、Ad5[E1-,E2b-]-PSAによる予備免疫化が、対照マウスではなく免疫化マウスで腫瘍の成長を阻害したか否かを決定した。腫瘍体積は、式V=(腫瘍の幅2×腫瘍の長さ)/2により計算した。Ad5[E1-,E2b-]-PSAにより免疫化されたマウスは、Ad5[E1-,E2b-]-nullを注射した対照マウスに比べ、より遅い腫瘍成長を経験した(図4)。これらの研究は、Ad5[E1-,E2b-]-PSAベクタープラットフォームが、PSA発現腫瘍を治療する免疫療法剤として利用される可能性を有することを示す。
脾細胞を、実験の終わりに回収し(腫瘍接種後37日目)、ex vivoでPSAペプチドプール、陰性対照(SIV-Nefペプチドプール)、又は陽性対照(コンカナバリンA(Con A))に曝露した。サイトカイン分泌を、図14に示されるように、ELISPOTアッセイを使用して、ex vivoで刺激後に測定した。データを、脾細胞106個当たりのスポット形成細胞(SFC)の数として報告し、エラーバーはSEMを示す。図14Aは、ex vivo刺激後のIFN-γ分泌細胞を示す。図14Bは、ex vivo刺激後のIL-2分泌細胞を示す。図14Cは、ex vivo刺激後のグランザイムB分泌細胞を示す。
脾細胞を、実験の終わりに回収し(腫瘍接種後37日目)、ex vivoでPSAペプチドプール、又は陰性対照抗原(培地又はSIV-Nefペプチドプール)に曝露した。細胞を、図15に示されるように、表面マーカーに関して及び細胞内サイトカイン分泌に関して染色し、フローサイトメトリーにより分析した。図15Aは、IFN-γを分泌するCD8β+脾細胞のパーセントを示す。図15Bは、IFN-γを分泌するCD4+脾細胞のパーセントを示す。図15Cは、IFN-γ及びTNF-αを分泌するCD8β+脾細胞のパーセントを示す。図15Dは、IFN-γ及びTNF-αを分泌するCD4+脾細胞のパーセントを示す。
血清を、実験の終わりに回収し(腫瘍接種後37日目)、図16に示されるように、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用して抗体の存在に関して分析した。図16Aは、PSAに対するIgG特異的抗体の質量を示す。図16Bは、PSAに対するIgG1特異的抗体の質量を示す。
広範な前臨床毒性学研究を実施して、BALB/cマウスにおけるSC注射後のAd5[E1-,E2b-]-PSAの毒性を評価する。毒性の終点を、注射後の様々な時点で評価する。動物に、体質量(body mass)の相違により臨床試験で使用されるものと一致する用量で、ビヒクル対照又はAd5[E1-,E2b-]-PSAのいずれかを、1、22、及び43日目に最大3回のSC注射を施用する。評価は、体重に対する影響、体重増加、食物消費病理学、血液内科分析、血液化学分析に関する効果、及び凝固時間に関する試験からなる。
進行期前立腺がんを有する個体におけるAd5[E1-,E2b-]-PSAワクチンの第I/IIa相研究
この実施例は、進行期前立腺がんを有する個体におけるAd5[E1-,E2b-]-PSAワクチンの第I/IIa相研究について記述する。目標は、その他のAd5系で見出された障害を克服するAd5ベクター系を利用する、PSAに対するこの治療用ワクチンを、臨床的に試験をすることである。臨床研究の結果は、免疫療法剤としてこのAd5[E1-,E2b-]-PSAワクチンを使用する安全性及び免疫原性を確立することができる。
Ad5[E1-,E2b-]-PSAワクチンは、抽出可能なワクチン1mLが入っている2mLのアンバーバイアルに充填した無色透明の液体である。合計で、製品の1mL中に5.0×1011個のVPがある。各バイアルはゴム栓で密封され、白色フリップオフシールを有する。製品のエンドユーサーは、親指でキャップの白色プラスチック部分を取り払い/引き剥がして、ゴム栓を露出させ、次いで注射針で栓に穴を開けて液体を引き出す。ゴム栓を、アルミニウムクリンプシールでバイアルに固定する。
Ad5[E1-,E2b-]-PSAの用量は、どのコホートに患者が参加するかに応じて、5×109、5×1010、又は5×1011VPである。最大耐用量は、用量増加研究で決定される。
0.9%滅菌生理食塩液の5.0mLバイアルから、流体0.05mLを取り出し、4.95mLを残す。次いでAd5[E1-,E2b-]-PSAと標識されたバイアルから0.05mLを取り出し、この体積を5mLの滅菌生理食塩液バイアルに送出する。5mLの希釈薬物を反転させることによって内容物を混合する。次いで希釈薬物1mLを引き出し、皮下注射によって患者に送達する(用量調製の詳細な説明は、添付文書に記述されている)。
0.9%滅菌生理食塩液の5.0mLバイアルから、流体0.5mLを取り出し、4.5mLを残す。次いでAd5[E1-,E2b-]-PSAと標識されたバイアルから0.5mLを取り出し、この体積を5mLの滅菌生理食塩液バイアルに送出する。5mLの希釈薬物を反転させることによって内容物を混合する。次いで希釈薬物1mLを引き出し、皮下注射によって患者に送達する(用量調製の詳細な説明は、添付文書に記述されている)。
バイアルから内容物1mLを引き出し、いかなるその他の処置もせずに、患者に、皮下注射により送達する。
多標的ワクチンの生成
この実施例は、1種超の抗原標的を含む多標的ワクチンの生成について記述する。
Ad5[E1-,E2b-]-Brachyury、Ad5[E1-,E2b-]-PSA(及び/又はPSMA)、及びAd5[E1-,E2b-]-MUC1を構築し、生成する。手短には、トランス遺伝子を、相同組換えをベースにした手法を使用してAd5[E1-,E2b-]ベクターのE1領域にサブクローニングする。複製欠損ウイルスが、E.C7パッケージング細胞株で増殖し、CsCl2精製され、力価測定される。ウイルス感染力価を、E.C7細胞単層上のプラーク形成単位(PFU)として決定する。VP濃度は、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)破壊、並びに260nm及び280nmでの分光光度法によって決定される。
下記は、医薬品安全性試験実施基準(GLP)を使用した臨床グレードの多標的ワクチンの生成を示す。Ad5[E1-,E2b-]-PSA(及び/又はPSMA)、Ad5[E1-,E2b-]-MUC1、及びAd5[E1-,E2b-]-Brachyury生成物を、5Lの細胞バイオリアクター内に生成することができる。
多標的PSA(及び/又はPSMA)、MUC1、Brachyuryウイルスベクターの免疫原性
この実施例は、PSA(及び/又はPSMA)、MUC1、及びT(即ち、Brachyury)に対して多標的ワクチンを使用した免疫原性の結果について記述する。各ウイルスベクター生成物を、本明細書に記述されるように、純度、感染度、及び抗原発現に関して試験をし、それぞれが、これらの基準に合格した。
メスC57BL/6マウス(n=5)に、SCで1010VPのAd5[E1-,E2b-]-Brachyury若しくはAd5[E1-,E2b-]-PSA(及び/又はPSMA)若しくはAd5[E1-,E2b-]-MUC1、又は1010VPの3種の全ウイルスの組合せを1:1:1の比で(PSA及び/又はPSMA、MUC1、及びBrachyuryを有するTri-Ad5)を注射する。対照マウスには、3×1010VPのAd-null(トランス遺伝子挿入物なし)を注射する。用量を、注射緩衝液(20mM HEPES、3%スクロースを含む)25μlに溶かして投与し、マウスに、14日間の間隔で3回、ワクチン接種する。最終の注射から14日後、脾臓及び血清を回収する。血清を-20℃で凍結する。脾細胞懸濁液を、脾臓を70μMのナイロンセルストレイナー(BD Falcon、San Jose、CA)に通して穏やかに破砕することにより発生させる。赤血球を、赤血球溶解緩衝液(Sigma-Aldrich、St. Louis、MO)の添加により除去し、脾細胞を2回洗浄し、R10(L-グルタミン(2mM)、HEPES(20mM)、ペニシリン100U/ml、及びストレプトマイシン100μg/ml、及び10%ウシ胎児血清が補われたRPMI 1640)に再懸濁する。脾細胞を、ELISPOT及びフローサイトメトリーによりサイトカイン生成に関してアッセイを行う。
Ad5[E1-,E2b-]ベクターによる免疫化は、用量依存的であり、1用量当たり1×1010VPが使用される。C57Bl/6マウスの群(N=5)を使用する。
研究は、確立されたPSA、MUC1、又はBrachyury発現腫瘍をそれぞれ持ったマウスでの免疫療法研究における、Ad5[E1-,E2b-]をベースにした3価ワクチン(Tri-Ad5、即ち、Ad5[E1-,E2b-]-PSA(及び/又はPSMA)、Ad5[E1-,E2b-]-MUC1、及び/又はAd5[E1-,E2b-]-Brachyury)の抗腫瘍能力を試験するために実施する。この研究では、Ad5[E1-,E2b-]-ベースの3価ワクチンの個々の成分の抗腫瘍活性を評価する。
ワクチン接種後のPSA抗体活性
この実施例は、ワクチン接種後のPSA抗体活性の誘発について記述する。PSA抗体活性は、Ad5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3をワクチン接種したマウスの血清から評価する。PSA IgGレベルは、Ad5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3を3回ワクチン接種したマウスにおいてELISAにより決定された通りである。
Ad5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3併用免疫療法臨床試験
この実施例は、併用療法としてのAd5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3の臨床試験について記述する。臨床試験は、前立腺がん患者の免疫療法のため、Ad5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3ワクチンと抗-PDL1抗体との組合せを用いる。研究の第I相部分は、前立腺がんの患者におけるAd5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3による免疫化の安全性を決定する。研究の第II相部分は、免疫化に対する患者免疫応答と、抗-PDL1抗体と組み合せてAd5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3ワクチンで前立腺がんを治療する臨床上の実現可能性を評価する。
Ad5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3、Ad5[E1-,E2b-]-PSMA/B7-1/ICAM-1/LFA-3、Ad5[E1-,E2b-]-MUC1/B7-1/ICAM-1/LFA-3、Ad5[E1-,E2b-]-Brachyury/B7-1/ICAM-1/LFA-3、及び抗-PDL1抗体の併用免疫療法臨床試験
この実施例は、Ad5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3、Ad5[E1-,E2b-]-PSMA/B7-1/ICAM-1/LFA-3、Ad5[E1-,E2b-]-MUC1/B7-1/ICAM-1/LFA-3、Ad5[E1-,E2b-]-Brachyury/B7-1/ICAM-1/LFA-3、及び抗-PDL1抗体の、併用療法としての臨床試験について記述する。臨床試験は: Ad5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3ワクチン、Ad5[E1-,E2b-]-PSMA/B7-1/ICAM-1/LFA-3ワクチン、Ad5[E1-,E2b-]-MUC1/B7-1/ICAM-1/LFA-3ワクチン、Ad5[E1-,E2b-]-Brachyury/B7-1/ICAM-1/LFA-3ワクチン、及び抗-PDL1抗体の組合せを、進行期のPSAを発現する前立腺がん患者の免疫療法のために用いる。研究の第I相部分は、前立腺がんの患者での、Ad5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3、Ad5[E1-,E2b-]-PSMA/B7-1/ICAM-1/LFA-3ワクチン、Ad5[E1-,E2b-]-MUC1/B7-1/ICAM-1/LFA-3、Ad5[E1-,E2b-]-Brachyury/B7-1/ICAM-1/LFA-3ワクチンによる免疫化の安全性を決定する。研究の第II相部分は、免疫化に対する患者の免疫応答と、Ad5[E1-,E2b-]-PSA/B7-1/ICAM-1/LFA-3、Ad5[E1-,E2b-]-PSMA/B7-1/ICAM-1/LFA-3ワクチン、Ad5[E1-,E2b-]-MUC1/B7-1/ICAM-1/LFA-3、Ad5[E1-,E2b-]-Brachyury/B7-1/ICAM-1/LFA-3ワクチンを抗-PDL1抗体と組み合せたものによる、前立腺がんの治療の臨床上の実現可能性とを、評価する。
Ad5[E1-,E2b-]-PSA及び/又はAd5[E1-,E2b-]-PSMAによるがんの治療
この実施例は、PSA発現及び/又はPSMA発現がんを含めたがんの治療を必要とする対象における、その治療について記述する。PSA又はPSMAをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、皮下に、1×109〜5×1011ウイルス粒子(VP)の用量を、それを必要とする対象に投与する。ワクチンは、合計で3回投与し、各ワクチン接種は、3週間の間隔を空けて離す。その後、ブースター注射を2カ月ごとに(隔月で)行う。対象は、任意の動物、例えばマウス、ヒト、又はヒト以外の霊長類などの哺乳動物である。ワクチンを投与すると、PSA発現又はPSMA発現がんに対して細胞及び液性応答が開始され、がんが排除される。
Ad5[E1-,E2b-]-PSA及び/又はAd5[E1-,E2b-]-PSMAと共刺激分子とのがんの併用治療
この実施例は、PSA発現及び/又はPSMA発現がんの併用治療を必要とする対象における、その治療について記述する。PSA又はPSMAをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、その必要がある対象に、1×109〜5×1011ウイルス粒子(VP)の用量で、共刺激分子と組み合せて皮下に投与する。ワクチンは、合計で3回投与し、各ワクチン接種は3週間の間隔を空けて離す。その後、隔月にブースター注射を投与する。共刺激分子は、B7-1、ICAM-1、又はLFA-3である。対象は、任意の動物、例えばマウス、ヒト、又はヒト以外の霊長類などの哺乳動物である。ワクチン及び共刺激分子を投与すると、細胞及び液性応答がPSA発現又はPSMA発現がんに対して開始され、がんが排除される。
Ad5[E1-,E2b-]-PSA及び/又はAd5[E1-,E2b-]-PSMAとチェックポイント阻害剤とのがんの併用治療
この実施例は、PSA発現及び/又はPSMA発現がんを含めたがんの治療を必要とする対象における、その治療について記述する。PSA及び/又はPSMAをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、それを必要とする対象に、チェックポイント阻害剤と組み合せて皮下に1×109〜5×1011ウイルス粒子(VP)の用量で投与する。ワクチンを、合計で3回投与し、各ワクチン接種は3週間の間隔で離す。その後、隔月でブースター注射を投与する。チェックポイント阻害剤は、アベルマブなどの抗-PDL1抗体である。アベルマブは、10mg/kgとラベルされる添付文書の通りに投薬され投与される。対象は、任意の動物、例えばマウス、ヒト、又はヒト以外の霊長類などの哺乳動物である。ワクチン及びチェックポイント阻害剤を投与すると、細胞及び液性応答がPSA発現又はPSMA発現がんに対して開始され、がんが排除される。
Ad5[E1-,E2b-]-PSA及び/又はAd5[E1-,E2b-]-PSMAと工学操作されたNK細胞とのがんの併用治療
この実施例は、PSA発現及び/又はPSMA発現がんを含めたがんの併用治療を必要とする対象における、その治療について記述する。PSA及び/又はPSMAをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、それを必要とする対象に、共刺激分子と組み合せて皮下に1×109〜5×1011ウイルス粒子(VP)の用量で投与する。ワクチンは、合計で3回投与し、各ワクチン接種は、3週間の間隔を空けて離す。その後、隔月でブースター注射を投与する。対象には更に、工学操作されたNK細胞、特に活性化NK細胞(aNK細胞)を投与する。aNK細胞を、治療当たり2×109細胞の用量で、-2、12、26、及び40日目に注入する。その必要がある対象は、大腸がんなどのCEA発現がん細胞を有する。対象は、ヒト又はヒト以外の霊長類などの任意の哺乳動物である。
Ad5[E1-,E2b-]-PSA及び/又はAd5[E1-,E2b-]-PSMAとALT-803とによるがんの併用治療
この実施例は、PSA発現及び/又はPSMA発現がんを含めたがんの併用治療を必要とする対象における、その治療について記述する。PSA及び/又はPSMAをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、その必要がある対象に、共刺激分子と組み合せて皮下に、1×109〜5×1011ウイルス粒子(VP)の用量で投与する。ワクチンは、合計で3回投与し、各ワクチン接種は、3週間の間隔を空けて離される。その後、隔月でブースター注射を投与する。対象に、それぞれ1、2、4、5、7、及び8週目に、SCで10μg/kgの用量で、ALT-803などのスーパーアゴニスト/スーパーアゴニスト複合体も投与する。その必要がある対象は、大腸がんなどのCEA発現がん細胞を有する。対象は、ヒト又はヒト以外の動物などの任意の哺乳動物である。
Ad5[E1-,E2b-]-PSA及び/又はAd5[E1-,E2b-]-PSMAと低用量化学療法剤とのがんの併用治療
この実施例は、PSA発現及び/又はPSMA発現がんを含めたがんの併用治療を必要とする対象における、その治療について記述する。PSA及び/又はPSMAをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、その必要がある対象に、共刺激分子と組み合せて皮下に、1×109〜5×1011ウイルス粒子(VP)の用量で投与する。ワクチンは、合計で3回投与し、各ワクチン接種は、3週間の間隔を空けて離される。その後、隔月でブースター注射を投与する。
Ad5[E1-,E2b-]-PSA及び/又はAd5[E1-,E2b-]-PSMAと低線量放射線とのがんの併用治療
この実施例は、PSA発現及び/又はPSMA発現がんを含めたがんの併用治療を必要とする対象における、その治療について記述する。PSA及び/又はPSMAをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、その必要がある対象に、共刺激分子と組み合せて皮下に、1×109〜5×1011ウイルス粒子(VP)の用量で投与する。ワクチンは、合計で3回投与し、各ワクチン接種は、3週間の間隔を空けて離される。その後、隔月でブースター注射を投与する。
Claims (88)
- 前立腺特異的抗原(PSA)をコードする核酸配列、及び/又は前立腺特異的膜抗原(PSMA)をコードする核酸配列を含む、複製欠損ウイルスベクターを含む組成物であって、前記PSAが、配列番号1若しくは配列番号34に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を有し、又は前記PSMAが、配列番号11に対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有する組成物。
- 前記ベクターが、配列番号35に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を有するPSAをコードする核酸配列、又は配列番号2に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一であるPSAをコードする核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号36に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を有するPSMAをコードする核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- Brachyury抗原をコードする第2の核酸配列を含む第2の複製欠損ウイルスベクター、MUC1抗原をコードする第3の核酸配列を含む第3の複製欠損ウイルスベクター、又はこれらの組合せを更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記Brachyury抗原が、HLA-A2、HLA-A3、HLA-A24、又はこれらの組合せに結合する、請求項4に記載の組成物。
- 前記Brachyury抗原が、WLLPGTSTV(配列番号7)に記載のアミノ酸配列を含む修飾Brachyury抗原である、請求項4又は5に記載の組成物。
- 前記Brachyury抗原が、配列番号5、配列番号6、又は配列番号42に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む修飾Brachyury抗原である、請求項4から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第2の複製欠損ベクターが、配列番号3、配列番号4、配列番号4の13から1242位、配列番号42に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項4から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第2の複製欠損ベクターが、配列番号12(ma修飾Brachyury抗原をコードする配列を有するAdベクター)、配列番号12の1033〜2083位、又は配列番号42に対して少なくとも80%同一、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一のヌクレオチド配列を含む、請求項4から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記MUC1抗原が、配列番号10又は配列番号41に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含む、請求項4から9のいずれか一項に記載の組成物。
- MUC1抗原をコードする前記第3の核酸配列が、配列番号8、配列番号9、又は配列番号41に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%の同一性を含む、請求項4から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記MUC-1抗原が、HLA-A2、HLA-A3、HLA-A24、又はこれらの組合せに結合する、請求項4から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記複製欠損ウイルスベクター、前記第2の複製欠損ウイルスベクター、及び/又は前記第3の複製欠損ウイルスベクターが、アデノウイルスベクターである、請求項4から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アデノウイルスベクターが、E1領域、E2b領域、E3領域、E4領域、又はこれらの組合せに欠失を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記アデノウイルスベクターが、E2b領域に欠失を含む、請求項13又は14に記載の組成物。
- 前記アデノウイルスベクターが、E1領域、E2b領域、及びE3領域に欠失を含む、請求項13から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも1×109個のウイルス粒子〜少なくとも5×1012個のウイルス粒子を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも5×109個のウイルス粒子を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも5×1010個のウイルス粒子を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも5×1011個のウイルス粒子を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも5×1012個のウイルス粒子を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物又は前記複製欠損ウイルスベクターが、共刺激分子をコードする核酸配列を更に含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記共刺激分子が、B7、ICAM-1、LFA-3、又はこれらの組合せを含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記共刺激分子が、B7、ICAM-1、及びLFA-3の組合せを含む、請求項22又は23に記載の組成物。
- 前記組合せが、同じ複製欠損ウイルスベクター内に配置された複数の共刺激分子をコードする複数の核酸配列を更に含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、別の複製欠損ウイルスベクター内に配置された複数の共刺激分子をコードする複数の核酸配列を更に含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、1つ以上の追加の標的抗原又はその免疫学的エピトープをコードする核酸配列を更に含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記複製欠損ウイルスベクターが、1つ以上の追加の標的抗原又はその免疫学的エピトープをコードする核酸配列を更に含む、請求項1から27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の追加の標的抗原が、腫瘍ネオ抗原、腫瘍ネオエピトープ、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、組織特異的抗原、細菌抗原、ウイルス抗原、酵母抗原、真菌抗原、原生動物抗原、寄生虫抗原、マイトジェン、又はこれらの組合せである、請求項27又は28に記載の組成物。
- 前記1つ以上の追加の標的抗原が、CEA、葉酸受容体アルファ、WT1、HPV E6、HPV E7、p53、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A10、MAGE-A12、BAGE、DAM-6、-10、GAGE-1、-2、-8、GAGE-3、-4、-5、-6、-7B、NA88-A、NY-ESO-1、MART-1、MC1R、Gp100、PSCA、PSMA、PAP、チロシナーゼ、TRP-1、TRP-2、ART-4、CAMEL、Cyp-B、Her2/neu、BRCA1、BRACHYURY、BRACHYURY(TIVS7-2、多型性)、BRACHYURY(IVS7 T/C多型性)、TBRACHYURY、T、hTERT、hTRT、iCE、MUC1、MUC1 (VNTR多型性)、MUC1c、MUC1n、MUC2、PRAME、P15、RU1、RU2、SART-1、SART-3、WT1、AFP、β-カテニン/m、カスパーゼ-8/m、CDK-4/m、Her2/neu、Her3、ELF2M、GnT-V、G250、HSP70-2M、HST-2、KIAA0205、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン/m、RAGE、SART-2、TRP-2/INT2、707-AP、Annexin II、CDC27/m、TPI/mbcr-abl、ETV6/AML、LDLR/FUT、Pml/RARα、若しくはTEL/AML1、又はこれらの修飾変異体、スプライス変異体、機能性エピトープ、エピトープアゴニスト、又はこれらの組合せである、請求項27から29のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の追加の標的抗原がCEAである、請求項27から30のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の追加の標的抗原が、CEA、Brachyury、及びMUC1である、請求項27から30のいずれか一項に記載の組成物。
- CEAが、配列番号37又は配列番号38に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である、請求項32に記載の組成物。
- 前記1つ以上の追加の標的抗原がHER3である、請求項27から30のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の追加の標的抗原が、HPV E6又はHPV E7である、請求項27から30のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記複製欠損ウイルスベクターが、選択可能マーカーを更に含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記選択可能マーカーが、lacZ遺伝子、チミジンキナーゼ、gpt、GUS、又はワクシニアK1L宿主域遺伝子、又はこれらの組合せである、請求項36に記載の組成物。
- 前立腺特異的抗原(PSA)をコードする核酸配列、前立腺特異的膜抗原(PSMA)をコードする核酸配列、Brachyury抗原をコードする核酸配列、MUC1抗原をコードする核酸配列、又はこれらの組合せを含む、1種以上の複製欠損ウイルスベクターを含む組成物。
- 前立腺特異的抗原(PSA)をコードする核酸配列、Brachyury抗原をコードする核酸配列、及びMUC1抗原をコードする核酸配列を含む、1種以上の複製欠損ウイルスベクターを含む組成物。
- 前立腺特異的膜抗原(PSMA)をコードする核酸配列、Brachyury抗原をコードする核酸配列、及びMUC1抗原をコードする核酸配列を含む、1種以上の複製欠損ウイルスベクターを含む組成物。
- 前立腺特異的抗原(PSA)をコードする核酸配列、前立腺特異的膜抗原(PSMA)をコードする核酸配列、Brachyury抗原をコードする核酸配列、MUC1抗原をコードする核酸配列、及びCEA抗原をコードする核酸配列を含む、1種以上の複製欠損ウイルスベクターを含む組成物。
- 前記複製欠損ウイルスベクターが、免疫学的融合パートナーをコードする核酸配列を更に含む、請求項1から41のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から42のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1から42のいずれか一項に記載の組成物を含む、宿主細胞。
- 腫瘍ワクチンを製造する方法であって、請求項43に記載の医薬組成物を製造することを含む方法。
- それを必要とする対象において免疫応答を増強する方法であって、治療有効量の、請求項1から42のいずれか一項に記載の組成物又は請求項43に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
- それを必要とする対象においてPSA発現又はPSMA発現がんを治療する方法であって、治療有効量の、請求項1から42のいずれか一項に記載の組成物又は請求項43に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記医薬組成物を前記対象に再度投与することを更に含む、請求項46又は47に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1、PDL1、PDL2、CD28、CD80、CD86、CTLA4、B7RP1、ICOS、B7RPI、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、KIR、TCR、LAG3、CD137、CD137L、OX40、OX40L、CD27、CD70、CD40、CD40L、TIM3、GAL9、ADORA、CD276、VTCN1、IDO1、KIR3DL1、HAVCR2、VISTA、又はCD244を阻害する、請求項49に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1又はPDL1を阻害する、請求項49又は50に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD1又は抗PDL1抗体である、請求項49から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PDL1抗体である、請求項49から52のいずれか一項に記載の方法。
- 投与経路が、静脈内、皮下、リンパ内、腫瘍内、皮内、筋肉内、腹腔内、直腸内、膣内、鼻内、口内、膀胱内注入による、又はスカリフィケーションによるものである、請求項46から53のいずれか一項に記載の方法。
- 増強される免疫応答が、細胞性又は液性応答である、請求項46から54のいずれか一項に記載の方法。
- 増強される免疫応答が、B-細胞増殖、CD4+T細胞増殖、CD8+T細胞増殖、又はこれらの組合せの増強である、請求項46から55のいずれか一項に記載の方法。
- 増強される免疫応答が、IL-2生成、IFN-γ生成、又はこれらの組合せの増強である、請求項46から55のいずれか一項に記載の方法。
- 増強される免疫応答が、抗原提示細胞の増殖、機能、又はこれらの組合せの増強である、請求項46から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、アデノウイルスベクターを既に投与されている、請求項46から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、アデノウイルスベクターに対して既存の免疫性を有する、請求項46から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、アデノウイルスベクターに対して既存の免疫性を有すると決定される、請求項46から60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に、化学療法、放射線、異なる免疫療法、又はこれらの組合せを施用することを更に含む、請求項46から61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト又はヒト以外の動物である、請求項46から62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、がんに関して既に治療されている、請求項46から63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量を投与することが、少なくとも3回繰り返される、請求項46から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量を投与することが、1用量当たり1×109〜5×1012個のウイルス粒子を含む、請求項46から65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量を投与することが、1用量当たり5×109個のウイルス粒子を含む、請求項46から66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量を投与することが、1用量当たり5×1010個のウイルス粒子を含む、請求項46から67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量を投与することが、1用量当たり5×1011個のウイルス粒子を含む、請求項46から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量を投与することが、1用量当たり5×1012個のウイルス粒子を含む、請求項46から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量を投与することが、1、2、又は3週ごとに繰り返される、請求項46から70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量を投与することに続き、同じ組成物又は医薬組成物を含む、1回以上のブースター免疫化がなされる、請求項46から71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ブースター免疫化が、1、2、又は3カ月ごとに施用される、請求項72に記載の方法。
- 前記ブースター免疫化が、3回以上繰り返される、請求項72又は73に記載の方法。
- 前記治療有効量を投与することが、3回にわたり1、2、又は3週ごとに繰り返される一次免疫化であり、その後、3回以上にわたり1、2、又は3カ月ごとに繰り返されるブースター免疫化がなされる、請求項46から74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に、工学操作されたナチュラルキラー(NK)細胞の集団を含む医薬組成物を投与することを更に含む、請求項46から75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工学操作されたNK細胞が、KIR(キラー細胞抑制受容体)の発現が本質的に欠如するよう修飾された1つ以上のNK細胞、高親和性CD16変異体を発現するよう修飾された1つ以上のNK細胞、及び1つ以上のCAR(キメラ抗原受容体)を発現するよう修飾された1つ以上のNH細胞、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項76に記載の方法。
- 前記工学操作されたNK細胞が、発現KIRが本質的に欠如するよう修飾された1つ以上のNK細胞を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記工学操作されたNK細胞が、高親和性CD16変異体を発現するよう修飾された1つ以上のNK細胞を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記工学操作されたNK細胞が、1つ以上のCARを発現するよう修飾された1つ以上のNK細胞を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記CARが、腫瘍ネオ抗原、腫瘍ネオエピトープ、WT1、HPV-E6、HPV-E7、p53、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A10、MAGE-A12、BAGE、DAM-6、DAM-10、葉酸受容体アルファ、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-8、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7B、NA88-A、NY-ESO-1、MART-1、MC1R、Gp100、PSA、PSM、チロシナーゼ、TRP-1、TRP-2、ART-4、CAMEL、CEA、Cyp-B、Her2/neu、Her3、BRCA1、Brachyury、Brachyury(TIVS7-2、多型性)、Brachyury(IVS7 T/C多型性)、TBrachyury、T、hTERT、hTRT、iCE、MUC1、MUC1(VNTR多型性)、MUC1c、MUC1n、MUC2、PRAME、P15、PSCA、PSMA、RU1、RU2、SART-1、SART-3、AFP、β-カテニン/m、カスパーゼ-8/m、CDK-4/m、ELF2M、GnT-V、G250、HSP70-2M、HST-2、KIAA0205、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン/m、RAGE、SART-2、TRP-2/INT2、707-AP、アネキシンII、CDC27/m、TPl/mbcr-abl、ETV6/AML、LDLR/FUT、Pml/RARα、TEL/AML1、又はこれらの任意の組合せに関するCARである、請求項77又は80に記載の方法。
- 細胞が、前記複製欠損アデノウイルスベクターを含む、請求項46から81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、樹状細胞(DC)である、請求項82に記載の方法。
- 治療有効量のIL-15、又はIL-15をコードする核酸配列を含む複製欠損ベクターを含む、医薬組成物を投与することを更に含む、請求項46から83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前立腺がんを有する、請求項46から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、進行期の前立腺がんを有する、請求項46から85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、切除不能な、局所進行性の、又は転移性のがんを有する、請求項46から86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量の、請求項1から42のいずれか一項に記載の組成物又は請求項43に記載の医薬組成物を投与することが、PSA抗原をコードする第1の核酸配列を含む第1の複製欠損ウイルスベクター、PSMA抗原をコードする第2の核酸配列を含む第2の複製欠損ウイルスベクター、Brachyury抗原をコードする第3の核酸配列を含む第3の複製欠損ウイルスベクター、MUC1抗原をコードする第4の核酸配列を含む第4の複製欠損ウイルスベクターを、1:1:1:1の比で含む、請求項46から87のいずれか一項に記載の方法。
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