JP2019517510A - 抗癌剤としてのホスホルアミデートヌクレオシド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
クラドリビン
式(I):
R1は、アリールであり;
R2は、C1-C24-アルキル、C3-C24-アルケニル、C3-C24-アルキニル、C0-C4-アルキレン-C3-C7-シクロアルキル、又はC0-C4-アルキレン-アリールから選ばれ;
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、C1-C6-アルキル及びC1-C3-アルキレン-R9から選ばれ;又はR3及びR4は、それらが結合する原子と一緒に、3員〜6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し;
R5及びR7は、それぞれ独立して、H及びC1-C4-アルキルから選ばれ;
R6は、独立して、H及びC(O)R10から選ばれ;
R8は、独立して、H、C(O)OR10、C(O)R10から選ばれ;
R9は、独立して、アリール(例えば、フェニル)、イミダゾール、インドール、SRa、ORa、CO2Ra、CO2NRaRa、NRaRb、及びNH(=NH)NH2から選ばれ;
R10は、それぞれの場で、独立して、C1-C24-アルキル、C3-C24-アルケニル、C3-C24-アルキニル、C0-C4-アルキレン-C3-C7-シクロアルキル又はC0-C4-アルキレン-アリールから選ばれ;
ここで、アリール基は、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルであり、及びここで、フェニル、アルキル、アルキン、アルケン、アルキレン、シクロアルキル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra, NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa 、CO2RaC(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル及びC1-C4-ハロアルキルから選ばれ1〜4個の置換基にて任意に置換され;
ここで、Raは、それぞれの場で、独立して、H及びC1-C4-アルキルから選ばれ;及びRbは、それぞれの場で、独立して、H及びC1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキル、S(O)2-C1-C4-アルキルから選ばれる。)
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(エトキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(tert-ブトキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-D-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-グリシニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-L-ロイシニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[1-ナフチル-(2,2-ジメチルプロポキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[1-ナフチル-(ペントキシ-L-ロイシニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[1-ナフチル-(シクロヘキソキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(シクロヘキソキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(2,2−ジメチルプロポキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(エトキシ-2,2-ジメチルグリシニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-L-フェニルアラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[1-ナフチル-(ベンゾキシ-L-フェニルアラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-L-バリニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル(iso-プロポキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(2-ブトキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-((S)-1-フェニルエトキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[1-ナフチル-(ベンゾキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、及び
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート
から選ばれる化合物である。
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[1-ナフチル-(ベンゾキシ-L-アラニニル)]ホスフェート、及び
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート
から選ばれる化合物であってもよい。
(i)抗増殖剤/抗新生物治療剤及びその組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シクロホスファアミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン、及び葉酸代謝拮抗剤(例えば、フルオロピリミジン(5-フルオロウラシル及びテガフール)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素);抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミスラマイシンのようなアントラサイクリン系);抗有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン)及びタキソイド(例えば、タキソール及びタキソテレ、及びポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カーフィルゾミブ及びボルテゾミブ;インターフェロン療法;プラチン(例えば、シスプラチン及びカルボプラチン);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド及びテニポシド)、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン及びカンプトテシン);
癌幹細胞(他に、しばしば、「腫瘍始原細胞」と称される)は、当業者にとっては周知である。ここで使用するように、用語「癌幹細胞」とは、その広く許容されている意味に従って、非対称性分裂を介して再生し、腫瘍形成を開始し、及び分化によって、より成熟した非−幹細胞癌子孫を生じさせる能力を有する細胞であると解釈される。
このような非−幹癌細胞の蓄積は、癌の進行に大きな役割を果たす。本発明化合物による癌幹細胞の標的化は、癌幹細胞の数を低減でき、続いて、非−幹癌細胞子孫の数を低減する。このように、本発明による治療方法及び本発明の化合物の医療での使用は、癌の進行を阻止することによって、癌治療において利益が得られる。このような具体例は、本明細書における他の部分において、より詳しく記載されている。
本発明は、本発明の化合物が癌幹細胞の標的化に使用されるとの第1の指示を提供する。癌幹細胞を標的とする本発明の化合物の能力は、本明細書に開示する実施例において説明する。
本発明は、本発明の化合物を癌の予防又は治療のために使用する医療での使用又は治療方法を提供する。本発明の文脈において、癌の「予防」とは、癌が発生する前に、及び癌の発生を阻止する目的で使用する本発明の化合物の予防的適用に関するものとして考えらえるべきである。一方、癌の「治療」とは、癌の発生後に、癌細胞の増殖及び腫瘍の成長を遅らせる又は阻止することによって、癌を寛解させることを目的として、本発明の化合物を使用することに関するものとして理解される。有利には、癌の治療は、癌細胞の数及び腫瘍のサイズの部分的又は完全な低減を生ずる。癌の効果的な治療は、RECIST(固形癌治療効果判定基準)に従って、「安定」又は「奏功」の病状をもたらす。
本発明による癌の予防は、ここに記載する本発明の各種の態様又は具体例に従って、本発明の化合物を使用する前癌状態の治療によって達成される。
癌に先立って、前癌状態がしばしば発生することがあるが、前癌状態は、それ自体、癌に罹った状態ではないが、癌のリスクの増大に関連する。遺伝子の又はエピジェネティックな変化の蓄積は、以前は正常な細胞を表現型の癌幹細胞へ発展させる。従って、癌幹細胞は、癌に罹った状態と同様に、このような前癌状態においても存在する。
当業者であれば、癌の「治療」をアッセイする多くの測定法が存在することを認識するであろう。単なる例として述べれば、癌の効果的な治療を示すために、癌の発生、癌の進行、癌の再発、又は癌の増殖のいずれかの低減又は防止が検討される。
いくつの局所(近くの)リンパ節に広がっているか(あれば)、及びより遠い位置に認められるかどうか(転移)を考慮するものである。
本発明の特定の化合物は、それらが由来するクラドリビンと比較して、増大された抗癌活性を発揮する。抗癌活性におけるこの増大は、癌幹細胞及び非―幹癌細胞の両方に対して、増大された活性の結果として提供されることが明らかである。
上述のように、本発明の特定の態様及び具体例は、特に、再発性又は難治性癌の治療における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物の治療上効果的な用量は、癌細胞の死滅を誘発するに十分な量である。本発明の化合物の治療上効果的な量は、癌幹細胞の死滅を誘発するに十分な量である。いくつかの具体例では、特に、再発性又は難治性癌の治療に係る量については、本発明の化合物の治療上効果的な量は、癌幹細胞の死滅を誘発する及び非−幹癌細胞の死滅も誘発するに十分な量である。
[実施例1]
合成法
この明細書を通して、下記の省略記号は下記の意味を有する。
DCM:ジクロロメタン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル、TFA:トリフルオロ酢酸、THF:テトラヒドロフラン、MeOH:メタノール、br s−ブロードな信号、tBuMgCl:tert-ブチル塩化マグネシウム
クラドリビン(0.25g、0.88ミリモル)を無水のDMF(10mL)に溶解し、TBDMSCl(0.15 g、1.03ミリモル)及びイミダゾール(0.26g、3.82ミリモル)を、アルゴン雰囲気下で添加した。水を添加する前に、混合物を、室温において、24時間撹拌した。沈殿を濾去し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3’,5’-ビス-O-tert-ブチルジメチルシリルクラドリビン(0.12 g、27%)及び所望の生成物(0.12g、34%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.28 (1H, s, H-8), 7.78 (2H, br s, NH2), 6.26 (1H, t, J = 6.6 Hz, H-1’), 5.39 (1H, br s, 3’-OH), 4.40 (1H, m, H-3’), 3.87 (1H, m, H-4’), 3.84-3.68 (2H, m, 2 x H-5’), 2.69, 2.33 (2H, 2 x m, 2 x H-2’) 0.85 (9H, s, C(CH3)3), 0.02 (6H, s, Si(CH3)2)
保護したヌクレオシドA(78mg、0.20ミリモル)を、アルゴン雰囲気下で、無水のテトラヒドロフランに溶解し、1M tBuMgClのTHF溶液(0.4ml、0.4ミリモル)を1滴ずつ添加し、続いて、無水のTHF中の所望のホスホロクロリデート(0.4ミリモル)をゆっくりと添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として3%MeOHのDCM溶液を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物を、H2O/THF(1:1)に溶解し、THFを1滴ずつ添加した。混合物を、室温において、30分間撹拌し、NaHCO3を添加して、溶液を中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー及び予備薄層クロマトグラフィー(TLC)(10%MeOHのDCM溶液)によって精製した。
31P-NMR (202MHz, CD3OD):δ 3.28, 2.76
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.32, 8.28 (1H, 2 x s, H-8), 7.41-7.22 (5H, m, HAr), 6.43, 6.33 (1H, 2 x t, J=7.0Hz, H-1’), 5.3, 5.29 (1H, 2 x br s, H-3’), 4.32, 4.31 (1H, 2 x br s, H-4’), 4.22-4.15 (2H, m, CH2CH3), 4.05-4.00 (1H, m, NHCHCH3), 3.86-3.80 (2H, m, 2 x H-5’), 3.01-2.90 (1H, m, H-2’a), 2.81-2.78 (0.5H, m, H-2’b 1つのジアステレオ異性体), 2.68-2.64 (0.5H, m, H-2’b 1つのジアステレオ異性体), 1.42-1.36 (3H, 2 x d, J=7.0Hz, NHCHCH3), 1.30-1.24 (3H, m, CH2CH3)
MS (ES+) m/z: 563.1 (M+Na+, 100%);正確な質量:C21H26ClN6O7NaP 理論的m/z 563.1187, 実測m/z 563.1183
逆相HPLC(H2O/CH3CNで溶離:20分で、100/0から0/100へ、流量=1ml/分、λ=254、tR=12.31, 12.41分)
31P-NMR (202MHz, CD3OD):δ 3.30, 2.91;
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.31, 8.27 (1H, 2 x s, H-8), 7.42-7.21 (5H, m, H-Ar), 6.43, 6.34 (1H, 2 x t, J=7.0 Hz, H-1’), 5.36, 5.30 (1H, 2 x br s, H-3’), 4.35, 4.30 (1H, 2 x br s, H-4’), 3.91-3.80 (3H, m, NHCHCH3, 2 x H-5’), 3.02-2.90 (1H, m, H-2’a), 2.81-2.77 (0.5H, m, H-2’b 1つのジアステレオ異性体), 2.68-2.65 (0.5H, m, H-2’b 1つのジアステレオ異性体), 1.49, 1.46 (9H, 2 x s, C(CH3)3), 1.38, 1.34 (3H, 2 x d, J=7.0Hz, NHCHCH3)
MS (ES+) m/z:591.1 (M+Na+, 100%);正確な質量:C23H30CIN6O7NaP 理論的m/z 591.1500, 実測m/z 591.1509
逆相HPLC(H2O/CH3CNで溶離:20分で100/0から0/100へ、流量=1ml/分、λ=254、tR= 5.24, 15.36分)
31P-NMR (202MHz, CD3OD):δ 3.06, 2.77
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.24, 8.22 (1H, 2 x s, H-8), 7.39-7.16 (10H, m, H-Ar), 6.32-6.26 (1H, m, H-1’), 5.34-5.32, 5.23-5.21 (1H, 2 x m, H-3’), 5.19-5.14 (2H, m, CH2Ph), 4.36-4.34 (0.5H, m, H-4’ 1つのジアステレオ異性体), 4.22-4.20 (0.5H, m, H-4’1つのジアステレオ異性体), 4.10-4.04 (1H, m, NHCHCH3), 3.85-3.72 (2H, m, 2 x H-5’), 2.87-2.82, 2.77-2.67 (1H, 2 x m, H-2’a), 2.59, 2.48 (1H, 2 x ddd, J=14.0, 5.8, 1.9Hz, H-2’b), 1.41, 1.38 (3H, 2 x dd, J=7.0, 4.5Hz, NHCHCH3)
MS (ES+) m/z:625.1 (M+Na+, 100%);正確な質量:C26H28CIN6O7NaP 理論的m/z 625.1343, 実測m/z 625.1351
逆相HPLC(H2O/CH3CNで溶離:20分で100/0から0/100へ、流量=1ml/分、λ=254、tR=14.16分)
31P-NMR (202MHz, CD3OD):δ 4.21, 4.05
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.14, 8.13 (1H, 2 x s, H-8), 7.29-7.08 (10H, m, H-Ar), 6.23-6.16 (1H, m, H-1’), 5.24-5.21 (1H, m, H-3’), 5.08-5.06 (2H, m, CH2Ph), 4.20-4.19 (0.5H, m, H-4’ 1つのジアステレオ異性体), 4.14-4.12 (0.5H, m, H-4’1つのジアステレオ異性体), 3.77-3.63 (4H, m, NHCH2, 2 x H-5’), 2.76-2.70 (1H, m, H-2’), 2.51-2.47 (1H, m, H-2’)
MS (ES+) m/z: 611.1 (M+Na+, 100%);正確な質量:C25H26CIN6O7NaP 理論的m/z 611.1187, 実測m/z 611.1180
逆相HPLC(H2O/CH3CNで溶離:20分で100/0から0/100へ、流量=1ml/分、λ=254, tR=13.64分)
化合物1〜4と同様に、標準方法Aに従って、さらに本発明の化合物を調製した。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz):δ 8.28, 8.23 (1H, 2 x s, H-8), 7.40-7.22 (10H, m, H-Ar), 6.36, 6.25 (1H, 2 x t, J=7.0Hz, H-1’), 5.30, 5.24 (1H, 2 x br s, H-3’), 5.19-5.14 (2H, m, CH2Ph), 4.25 (1H, br s, H-4’), 3.98-3.95 (1H, m, NHCH), 3.84-3.73 (2H, m, 2 x H-5’), 2.89-2.55 (2H, m, 2 x H-2’), 1.77-1.72 (1H, m, CH(CH3)2), 1.60-1.56 (2H, m, CH2CH(CH3)2), 0.94-0.88 (6H, m, CH(CH3)2)
MS (ES+) m/z:667.2 (M+Na+, 100%);正確な質量:C29H34CIN6O7NaP 理論的m/z 667.1813, 実測m/z 667.1799
逆相HPLC(H2O/CH3CNで溶離:20分で100/0から0/100へ、流量=1ml/分、λ=254、tR=16.27, 16.47分)
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.28-8.20 (2H, m, H-8, H-Ar), 7.92 (1H, d, J=8.0Hz, H-Ar), 7.75 (1H, d, J=8.2Hz, H-Ar), 7.63-7.47 (4H, m, H-Ar), 6.38-6.21 (1H, 2 x m, H-1’), 5.39-5.33 (1H, 2 x m, H-3’), 4.32-4.23 (1H, 2 x m, H-4’), 4.17-4.11 (1H, m, NHCHCH3), 3.89-3.71 (4H, m, 2 x H-5’, CH2C(CH3)3), 2.96-2.78, 2.58-2.55 (2H, 2 x m, 2 x H-2’), 1.43, 1.38 (3H, 2 x d, J=7.25Hz, NHCHCH3), 0.95, 0.93 (2 x s, 9H, CH2C(CH3)3)
MS (ES+) m/z:656 (M+Na+), 634 (M+H+);C28H34CIN6O7P:理論的質量633.03
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.24, 8.21 (1H, 2 x s, H-8), 7.94, 7.92 (1H, 2 x s, H-Ar), 7.76, 7.53 (1H, 2 x s, H-Ar), 7.63-7.55 (4H, m, H-Ar), 7.52, 7.47 (1H, 2 x s, H-Ar), 6.40-6.33, 6.23-6.20 (1H, 2 x m, H-1’), 5.40-5.38, 5.32-5.29 (1H, 2 x m, H-3’), 4.34-4.33, 4.26-4.24 (1H, 2 x m, H-4’), 4.08-4.05 (2H, m, 2 x H-5’), 4.01-3.97 (1H, m, NHCHCH2CH(CH3)2), 3.88-3.80 (2H, m, NHCHCH2CH(CH3)2), 3.00-2.95, 2.89-2.79, 2.58-2.54 (2H, 3 x m, 2 x H-2’), 1.75-1.69 (1H, m, NHCHCH2CH(CH3)2), 1.63-1.55 (4H, m, 2 x CH2, OCH2CH2CH2CH2CH3), 1.35-1.28 (4H, m, 2 x CH2, OCH2CH2CH2CH2CH3), 0.91-0.82 (9H, m, OCH2CH2CH2CH2CH3, NHCHCH2CH(CH3)2)
MS (ES+) m/z:697 (M+Na+), 675 (M+H+);C31H40CIN6O7P:理論的質量674.24
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.33-8.28 (2H, m, H-8, H-Ar), 7.85-7.81 (1H, m, H-Ar), 7.62-7.59 (1H, m, H-Ar), 7.56-7.52 (3H, m, H-Ar), 7.47-7.43 (1H, m, H-Ar), 6.30 (1H, t, J=6.5Hz, H-1’), 4.66-4.57 (3H, m, H-3’, OC-エステル), 4.51-4.48 (2H, m, 2 x H-5’), 4.20-4.18 (1H, m, H-4’), 4.12-3.96 (1H, m, NHCHCH3), 2.67-2.54 (1H, m, H-2’), 2.50-2.46 (1H, m, H-2’), 1.75-1.71 (4H, m, 2 x CH2-エステル), 1.32-1.30 (9H, m, 3 x CH2-エステル, NHCHCH3)
MS (ES+) m/z:667 (M+Na+), 645 (M+H+);C29H34CIN6O7P:理論的質量644.19
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.32-8.28 (1H, m, H-8), 7.43-7.37 (2H, m, H-Ar), 7.31-7.22 (3H, m, H-Ar), 6.44-6.41, 6.36-6.29 (1H, 2 x m, H-1’), 5.37-5.34, 5.30-5.27 (1H, 2 x m, H-3’), 4.81-4.74 (1H, m, CH-エステル), 4.33-4.25 (1H, m, H-4’), 4.01-3.92 (1H, m, NHCHCH3), 3.87-3.79 (2H, m, 2 x H-5’), 3.01-2.89 (1H, m, H-2’), 2.82-2.77, 2.67-2.63 (1H, 2 x m, H-2’), 1.86-1.74 (4H, m, 2 x CH2-エステル), 1.57-1.30 (9H, m, 3 x CH2-エステル, NHCHCH3)
MS (ES+) m/z:617 (M+Na+), 595 (M+H+);C25H32CIN6O7P:理論的質量594.18
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.32, 8.27, 8.23, 8.07 (1H, 4 x s, H-8), 7.57-7.52, 7.43-7.38, 7.31-7.22 (5H, 3 x m, H-Ar), 6.44-6.41, 6.36-6.30 (1H, 2 x m, H-1’), 5.38-5.36, 5.30-5.27 (1H, 2 x m, H-3’), 4.32-4.30, 4.27-4.25 (1H, 2 x m, H-4’), 4.15-4.12, 4.08-4.04 (1H, 2 x m, NHCHCH3), 3.87-3.79 (1H, m, H-5’), 3.92-3.80 (2H, m, CH2C(CH3)3), 3.68, 3.58 (1H, 2 x dd, J=12.0, 5.0Hz, H-5’), 3.01-2.89, 2.81-2.64, 2.35-2.29 (2H, 3 x m, 2 x H-2’), 1.44, 1.39 (3H, 2 x d, J=7.5Hz, NHCHCH3), 0.98, 0.96 (9H, 2 x s, CH2C(CH3)3)
MS (ES+) m/z:605 (M+Na+), 583 (M+H+);C24H32CIN6O7P:理論的質量582.18
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.32, 8.28 (1H, 2 x s, H-8), 7.45-7.38, 7.33-7.27, 7.24-7.21 (5H, 3 x m, H-Ar), 6.41, 6.33 (1H, 2 x dd, J=8.1, 5.8 Hz, H-1’), 5.36-5.32 (1H, m, H-3’), 4.39, 4.29 (1H, 2 x m, H-4’), 4.20, 4.19 (2H, 2 x q, J=7.2Hz, CH 2 CH3), 3.92-3.76 (2H, m, 2 x H-5’), 3.00-2.88, 2.78-2.63 (2H, 3 x m, 2 x H-2’), 1.53 (6H, br s, (CH3)2), 1.29, 1.28 (3H, 2 x t, J=7.1Hz, CH2CH3)
MS (ES+) m/z:577.7 (M+Na+); C22H28CIN6O7P:理論的質量554.92
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.69, 7.55 (1H, 2 x s, H-8), 7.28-6.92 (15H, m, H-Ar), 6.11 (2H, br s, NH2), 6.01-5.86 (1H, m, H-1’), 5.30-5.02 (4H, m, H-3’, OH-3’, OCH2Ph), 4.31-4.15 (2H, m, H-4’, NHCHCH2Ph), 3.86-3.65 (3H, m, 2 x H-5’, NHCHCH2Ph), 2.98-2.81 (3H, m, NHCHCH2Ph, H-2a’), 2.39-2.31 (1H, m, H-2b’)
MS (ES+) m/z:679 [M+H+], 681 [M(37Cl)+H+], 701 [M+Na+], 703 [M(37Cl)+Na+], 717 [M+K+], 719 [M(37Cl)+K+];C32H32CIN6O7P:理論的質量m/z 678.18
逆相HPLC(H2O/CH3CN で溶離:10分で100/0から0/100へ、流量=1ml/分、λ=254、tR=9.19分)
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 8.02-7.91 (1H, m, H-8), 7.81-7.79 (1H, m, H-Ar), 7.65-7.60 (1H, m, H-Ar), 7.49-7.41 (4H, m, H-Ar), 7.33-6.75 (11H, m, H-3 Naph, OCH2Ph, CHCH2Ph), 6.00 (2H, br s, NH2), 5.92-5.62 (1H, 2m, H-1’), 5.28-5.13 (2H, m, H-3’ OH-3’), 5.05-4.89 (2H, m, OCH2Ph), 4.34-4.27 (1H, m, NHCHCH2Ph), 4.18-4.12 (1H, 2m, H-4’), 3.83-3.61 (3H, m, 2 x H-5’, NHCHCH2Ph), 2.95-2.88 (2H, m, NHCHCH2Ph), 2.84-2.79 (1H, m, H-2’a), 2.30-2.14 (1H, m, H-2’b)
MS (ES+) m/z:729 [M+H+], 751 [M+Na+], 767 [M+K+];正確な質量:C36H34CIN6O7P:理論的質量m/z 728.19
逆相HPLC(H2O/CH3CNで溶離:10分で100/0から0/100へ、流量=1ml/分、λ=254、tR=10.33分
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.74, 7.58 (1H, 2 x s, H-8), 7.30-7.09 (10H, m, H-Ar), 6.13-6.11, 6.27-6.24 (1H, 2 x m, H-1’), 5.91 (2H, br s, NH2), 5.27-5.25 (1H, m, H-3’), 5.10-5.04 (2H, m, CH2Ph), 4.25-4.21 (1H, m, H-4’), 3.86-3.62 (4H, m, 2 x H-5’, NHCHCH(CH3)2, NHCHCH(CH3)2,), 2.95-2.90 (1H, m, H-2’a), 2.45-2.37 (1H, m, H-2’b), 2.02-1.99 (1H, m, NHCHCH(CH3)2), 0.88-0.77 (6H, m, NHCHCH(CH3)2)
MS (ES+) m/z:632 [M+H+], 655 [M+Na+];C28H32CIN6O7P:理論的質量m/z 631.18
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.79, 7.71 (1H, 2s, H-8), 7.31-7.12 (5H, m, H-Ar), 6.21-6.17, 6.05-6.01 (1H, 2 x m, H-1’), 5.70 (2H, br s, NH2), 5.31-5.26 (1H, m, H-3’), 4.99-4.93 (1H, m, OCH(CH3)2), 4.44-4.42 (1H, m, H-4’), 3.98-3.87 (2H, m, NHCHCH3, OH-5’), 3.82-3.74 (1H, m, NHCHCH3), 3.67-3.53 (3H, m, 2 x H-5’, NHCHCH3), 3.08-2.97 (1H, m, H-2’), 2.62-2.49 (1H, m, H-2’), 1.34, 1.30 (3H, 2 x d, J=7.0Hz, NHCHCH3), 1.22-1.19 (6H, m, OCH(CH3)2)
MS (ES+) m/z:555 [M+H+], 556 [M(13C)+H+], 557 [M(37Cl)+H], 558 [M(37Cl, 13C)+H+], 577 [M+Na+], 578 [M(13C)+Na+], 579 [M(37Cl)+Na+], 580 [M(37Cl,13C)+Na+];C22H28CIN6O7P:理論的質量m/z 554.14
逆相HPLC(H2O/CH3CNで溶離:15分で100/0から0/100へ、流量=1ml/min、λ= 254、tR=9.92分)
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.81, 7.73 (1H, 2 x s, H-8), 7.30-7.11 (5H, m, H-Ar), 6.21-6.03 (3H, m, H-1’, NH2), 5.32-5.23 (2H, m, H-3’, NHCHCH3), 4.85-4.76 (1H, m, OCH(CH3)CH2CH3), 4.34-4.31 (1H, m, H-4’), 3.95-3.75 (4H, m, NHCHCH3, 2 x H-5’, OH-5’), 3.07-2.95 (1H, m, H-2a’), 2.48-2.26 (1H, m, H-2b’), 1.55-1.47 (2H, m, OCH(CH3)CH2CH3), 1.37-1.31 (3H, m, NHCHCH3), 1.19-1.09 (3H, m, OCH(CH3)CH2CH3), 0.85-0.79 (3H, m, OCH(CH3)CH2CH3)
MS (ES+) m/z:569 [M+H+], 570 [M(13C)+H+], 571 [M(37Cl)+H+], 572 [M(37Cl,13C)+H+], 591 [M+Na+], 592 [M(13C)+Na+], 593 [M(37Cl)+Na+], 594 [M(37Cl,13C)+Na+], 607 [M+K+], 608 [M(13C)+K+], 609 [M(37Cl)+K+];C23H30CIN6O7P:理論的質量m/z 568
.逆相HPLC(H2O/CH3CNで溶離:15分で100/0から0/100、流量=1ml/分、λ= 254、tR=10.48分)
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 8.20 (1H, m, H-8), 7.47-7.28 (8H, m, H-Ar), 7.27-7.15 (2H, m, H-Ar), 6.40-6.33, 6.32-6.26, (1H, 2 x m, H-1’), 5.96-5.84 (1H, m, CHCH3Ph), 5.35-5.21 (1H, m, H-3’), 4.40-4.26 (1H, m, H-4’), 4.10-4.02 (1H, m, NHCHCH3), 3.87-3.74 (2H, m, 2 x H-5’), 2.94-2.83 (1H, m, H-2a’), 2.74-2.57 (1H, m, H-2b’), 1.60-1.48 (3H, m, CHCH3Ph), 1.43-1.20 (3H, m, NHCHCH3)
MS (ES+) m/z:639 [M+Na+], 640 [M(37Cl)+Na+];C27H30CIN6O7PNa:理論的質量m/z 639.99
逆相HPLC(H2O/MeOHで溶離:35分で100/0から0/100へ、流量=1ml/分、λ=254、tR=29.19, 29.54分)
収量:50mg、2工程で38%
31P-NMR (202MHz, CD3OD):δ 3.71, 3.10
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.17, 8.14 (2H, 2 x s, H-8, H-Ar), 7.88 (1H, d, J=7.7Hz, H-Ar), 7.71 (1H, dd, J=8.1, 4.2Hz, H-Ar), 7.59-7.41 (4H, m, H-Ar), 7.35-7.16 (5H, m, H-Ar), 6.30, 6.15 (1H, 2 x dd, J=8.4, 5.9Hz, H-1’), 5.33 (1H, m, H-3’), 5.18-5.06 (2H, m, CH2Ph), 4.27-4.24, 4.21-4.12 (2H, 2 x m, H-4’, NHCHCH3), 3.84-3.67 (2H, m, 2 x H-5’), 2.82-2.78 (1H, m, H-2a’), 2.69-2.65, 2.64-2.61 (1H, 2 x m, H-2b’), 1.40, 1.35 (3H, 2 x d, J=7.2Hz, NHCHCH3)
MS (ES+) m/z:676.16 (M+Na+);C30H30CIN6O7PNa:理論的質量m/z 676.02
逆相HPLC (H2O/MeOHで溶離:40分で100/0から0/100へ、流量=1ml/分、λ=254、tR=20.6, 21.1分)
収量:37mg、2工程で20%
31P-NMR (202MHz, CD3OD):δ 3.3, 2.6
1H-NMR (500MHz, CD3OD):δ 8.26, 8.21 (1H, 2 x s, H-8), 7.41-7.18 (10H, m, H-Ar), 6.36, 6.26 (1H, 2 x dd J=8.4, 5.8Hz, H-1’), 5.31-5.28, 5.27-5.24 (1H, 2 x m, H-3’), 5.19, 5.15 (2H, 2 x s, CH2Ph,), 4.26-4.21 (1H, m, H-4’), 3.85-3.74 (2H, m, 2 x H-5’), 2.85-2.81, 2.69-2.62, 2.60-2.57 (2H, 3 x m, H-2’), 1.41, 1.37 (3H, 2 x dd, J=7.2, 1.2Hz, NHCHCH3)
MS (ES+) m/z:626.11 (M+Na+);C26H28CIN6O7PNa:理論的質量m/z 626.14
逆相HPLC(H2O/MeOHで溶離:35分で100/0から0/100へ、流量=1ml/分、λ=254、tR=18.9, 19.6分)
本発明の化合物を、クラドリビン及び化合物Y(クラドリビンの5’-ホスホルアミデート)と比較した。
HEL92.1.7:赤白血病
HL-60:前骨髄球性白血病
KG-1:急性骨髄性白血病
K562:慢性骨髄性白血病
L1210:リンパ性白血病に罹ったマウスに由来するリンパ芽球性細胞株
MCF7:ヒト乳腺上皮腺癌(エストロゲン感受性)細胞株
NB4:全トランス型レチノイン酸感受性急性前骨髄球性白血病
NB4R2:全トランス型レチノイン酸非感受性急性前骨髄球性白血病
RL:非ホジキンリンパ腫
U937:組織球性リンパ腫
Z-138:マントル細胞リンパ腫
インビトロ細胞毒性研究
表1は、白血病細胞株(KG1、U937、K562、NB4R2、NB4及びHL-60)に対する、本発明の化合物のインビトロでの結果を示す。
表において見られるように、化合物の全てが、いくらかの抗癌活性を発揮した。特に、化合物19は、テストした6つの細胞株の内の4つに対して、化合物Yよりも活性であり、5’-ProTideは、化合物19と同じホスホルアミデート部分を有する。
更なるインビトロ細胞毒性研究
ついで、下記のアッセイ法を使用して、異なる固形腫瘍及び血液系腫瘍の広いアレイにおけるその細胞毒性について、本発明の化合物のサブセットをアッセイした。
固形腫瘍及び血液系腫瘍アッセイ
CellTiterGlo(CTG、Promega-G7573)アッセイ法を使用して、選択した細胞株における生細胞数についての化合物の効果をアッセイするために、72時間にわたってインビトロ生存アッセイを行った。96穴プレートにおいて、9ポイント、3.16倍滴定での化合物の処理にて、テストを、二重で、〜72時間にわたって実施した。化合物の開始時濃度198 mMであった。96穴プレートにおけるCellTiterGloを使用して、生細胞アッセイを行った。化合物を解凍した100%DMSOによって溶解して、40mMとした。解凍したDMSOにて化合物を3.16倍に連続して希釈し、培地中で溶解する前に、37℃に温めた(2μl+200μl)。化合物が培地に溶解した後、化合物を含有する培地を、インキュベーターにおいて、37℃に温め、ついで、培地中の化合物を細胞プレートに二重に添加した(50μl+50μl)。化合物の最終濃度は、198μM〜19.9 nMであった。化合物の溶解度をチェックし、再び記録し、ついで、直ちに、プレートをCO2組織培養インキュベーターに移し、3日間、インキュベートした。DMSOの最終濃度は0.5%であった。
更なるスクリーニングの結果を、表2に示す。
細胞毒性及び癌幹細胞活性の評価
拡張した用量範囲にわたって、細胞株KG1aにおける化合物の毒性の更なる比較分析を行い、用量範囲全体について、細胞株KG1a内の白血病幹細胞コンパートメントに対する化合物の相対的効果を評価した。このようにして、白血病細胞株における癌幹細胞を標的とする能力を評価するため、本発明の特定の化合物について、実験テストを実施した。幹細胞コンパートメントに対する化合物の相対的効果を評価するために、急性骨髄性白血病(AML)の細胞株KG1aを使用した。細胞株KG1aは、特徴的な免疫表現型(Lin-/CD34+/CD38-/CD123+)を有するマイナーの幹細胞様コンパートメントを示すとの理由から選択したものである。
KG1aの細胞培養条件
細胞株KG1aの細胞を、ペニシリン100単位/ml、ストレプトマイシン100μg/ml及び20%ウシ胎児血清を補足したRPMI培地(Invitrogen、ペイズリー、英国)に維持した。続いて、細胞を96穴プレートに一定分量(細胞105個/100μl)で入れ、各一連の化合物について測定する濃度のヌクレオシドアナログ及びその各ホスホルアミデートの存在下、加湿した5%二酸化炭素雰囲気中、37℃において、72時間インキュベートした。加えて、薬剤を添加していないコントロールについても培養した。続いて、遠心分離によって細胞を採取し、アネキシンVアッセイを使用して、フローサイトメトリーによって分析した。
培養した細胞を遠心分離によって採取し、ついで、カルシウムリッチ緩衝液195μlに再懸濁化した。続いて、アネキシンV(Caltag Medsytems、Botolph Claydon、英国)5μlを細胞懸濁液に添加し、洗浄前に、暗所において、10分間、細胞をインキュベートした。最終的に、カルシウムリッチ緩衝液190μlに、ヨウ化プロピジウムとともに、細胞を再懸濁化した。既に記載したように、二色免疫蛍光フローサイトメトリーによって、アポトーシスをアッセイした。続いて、LD50値(培地において、細胞の50%を死滅させるために必要な用量)を、各ヌクレオシドアナログ及びホスホルアミデートについて算定した。
広い濃度範囲の各被アッセイ化合物の存在下で、KG1a細胞を72時間培養した。ついで、細胞を採取し、抗−系統抗体(PE-cy7)、抗−CD34(FITC)、抗−CD38(PE)及び抗−CD123(PERCP cy5)のカクテルにて標識化した。続いて、白血病幹細胞(LSC)表現型を発現するサブ集団を同定し、培地中に残された総生存細胞の百分率として表示した。ついで、生き残った幹細胞の百分率を、用量−応答グラフ上にプロットし、化合物の効果を、8-クロロアデノシンと比較した。
一元配置分散分析(one way ANOVA)を使用して、これらの実験において得られたデータを評価した。オムニバスK2テストを使用して、Gaussian又はGaussian近似として、全てのデータを確認した。シグモイド容量−応答曲線の最良適合分析の非線形回帰及びラインから、LD50値を算定した。Graphpad Prism 6.0ソフトウェア(Graphpad Software Inc.、サンディエゴ、カリフォルニア)を使用して、全ての統計分析を実施した。
アネキシンV/ヨウ化プロピジウムアッセイを使用して、インビトロ薬剤感受性を測定した。表3に、算定したLD50値も示す。
両化合物18及び19は、幹細胞選択性を発揮した。化合物19は、化合物Yよりも有望であり、5’-ProTideは、化合物19と同じホスホルアミデート部分を有する。化合物18は、クラドリビンと比較する場合、優先的なLSCsの標的化を示した。
マイコプラズマに感染した細胞におけるインビトロ細胞毒研究
マイコプラズマ・ハイオリニス(M. hyorinis)(ATCC 17981)を、腫瘍細胞培養物に
感染させ、2回以上の移行(初期感染によるバイアスを回避するため)の後、マイコプラズマ検出キットMycoAlert(登録商標:Lonza、バーゼル、スイス国)を使用して、良好な感染を確認した。このアッセイは半定量的ではあるが、マイコプラズマに露出した細胞のサブ培養の後3〜4日で、最大感染が観察された。慢性的に感染した腫瘍細胞を、さらに、細胞株Hyorと称する。全ての腫瘍細胞培養物を、10%ウシ胎児血清(Biochrom AG、ベルリン、独国)、10mm HEPES、及び1mmピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)を補足した変性Eagle’s培地(DMEM)において維持した。5%CO2を含有するガス相を有する加湿インキュベーターにおいて、細胞を37℃で成長させた。
マイコプラズマ感染及び非感染癌幹細胞において、テスト化合物の細胞分裂阻止活性を試験した。マイコプラズマ・ハイオリニ感染をアッセイする際、単層MCF7及びMCF7.Hyor細胞を、48穴マイクロタイタープレート(Nunc(商標名)、ロスキレ、デンマーク国)に、細胞10000個/ウエル(Corning Inc.、コーニング、ニューヨーク)及び細胞100000個/ウエルで播種した。24時間後、異なった濃度のテスト化合物に細胞を露出し、72時間増殖させ(十分な細胞増殖及びマイコプラズマの成長を確保するため)、その後、細胞をトリプシン処理し、カウンターCourter(Analis、シュアルレ、ベルギー国)を使用して、計数した。異なった濃度のテスト化合物の存在下、96穴マイクロタイタープレート(Nunc)に、細胞60000個/ウエルで、懸濁液細胞(L1210、L1210.Hyor、FM3A、及びd FM3A.Hyor)を播種した。48時間、細胞を増殖させ、ついで、カウンターCourterを使用して、計数した。50%阻害濃度(ID50)は、細胞増殖を50%低減させるに必要な化合物の濃度として定義される。
Claims (22)
- 式(I)の化合物又はその薬学上許容される塩。
式(I):
R1は、アリールであり;
R2は、C1-C24-アルキル、C3-C24-アルケニル、C3-C24-アルキニル、C0-C4-アルキレン-C3-C7-シクロアルキル、又はC0-C4-アルキレン-アリールから選ばれ;
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、C1-C6-アルキル及びC1-C3-アルキレン-R9から選ばれ;又はR3及びR4は、それらが結合する原子と一緒に、3員−6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し;
R5及びR7は、それぞれ独立して、H及びC1-C4-アルキルから選ばれ;
R6は、独立して、H及びC(O)R10から選ばれ;
R8は、独立して、H、C(O)OR10、C(O)R10から選ばれ;
R9は、独立して、アリール(例えば、フェニル)、イミダゾール、インドール、SRa、ORa、CO2Ra、CO2NRaRa、NRaRb、及びNH(=NH)NH2から選ばれ;
R10は、それぞれの場で、独立して、C1-C24-アルキル、C3-C24-アルケニル、C3-C24-アルキニル、C0-C4-アルキレン-C3-C7-シクロアルキル又はC0-C4-アルキレン-アリールから選ばれ;
ここで、アリール基は、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルであり、及びここで、フェニル、アルキル、アルキン、アルケン、アルキレン、シクロアルキル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra, NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa 、CO2RaC(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル及びC1-C4-ハロアルキルから選ばれる1〜4個の置換基にて任意に置換され;
ここで、Raは、それぞれの場で、独立して、H及びC1-C4-アルキルから選ばれ;及びRbは、それぞれの場で、独立して、H及びC1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキル、S(O)2-C1-C4-アルキルから選ばれる。) - R1が、フェニルである請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、未置換のフェニルである請求項3に記載の化合物。
- R1が、1-ナフチルである請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、未置換の1-ナフチルである請求項5に記載の化合物。
- R2が、C4-C8-アルキルである請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R2が、iso-ブチル、ter-ブチル、n-ブチル、n-フェニル、CH2C(Me)3又はC1-C4-アルキルから選ばれるものである請求項7に記載の化合物。
- R2が、C5-C7-シクロアルキルである請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R2が、未置換のシクロヘキシルである請求項9に記載の化合物。
- R2が、CHR11-フェニルであり、ここで、R11は、H及びC1-C4-アルキルから選ばれるものである請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R2が、未置換のベンジルである請求項11に記載の化合物。
- R3及びR4の一方がHであり、他方が、H、Me、イソプロピル、イソブチル及びベンジルから選ばれるものである請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R4がHであり、及びR3が、H、Me、イソプロピル、イソブチル及びベンジルから選ばれるものである請求項13に記載の化合物。
- R4がHであり、及びR3がMeである請求項14に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(エトキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(tert-ブトキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-D-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-グリシニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-L-ロイシニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[1-ナフチル-(2,2-ジメチルプロポキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[1-ナフチル-(ペントキシ-L-ロイシニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[1-ナフチル-(シクロヘキソキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(シクロヘキソキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(2,2−ジメチルプロポキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(エトキシ-2,2-ジメチルグリシニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-L-フェニルアラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[1-ナフチル-(ベンゾキシ-L-フェニルアラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-L-バリニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル(iso-プロポキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(2-ブトキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-((S)-1-フェニルエトキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[1-ナフチル-(ベンゾキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート、及び
2-クロロ-2’-デオキシアデノシン-3’-[フェニル-(ベンゾキシ-L-アラニニル)]-ホスフェート
から選ばれる化合物である。 - 医療での使用のための請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- 癌の治療での使用のための請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- 癌が、白血病、多発性骨髄腫、肺癌、肝癌、乳癌、頭頚部癌、神経芽細胞腫、甲状腺癌、皮膚癌、口腔扁平上皮癌、膀胱癌、ライディッヒ細胞腫、結腸癌、結腸直腸癌、及び婦人科系の癌からなる群から選ばれるものである請求項18に記載の使用のための化合物。
- 患者が、マイコプラズマ感染細胞を有する請求項18又は19に記載の使用のための化合物。
- 癌幹細胞を標的とすることによる癌の治療における使用のための請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の化合物及び薬学上許容される添加剤を含んでなる医薬組成物。
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