JP2019516675A - ペグ化バイオアクティブペプチド及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全容が参照により本明細書に組み込まれる、2016年4月19日に出願された米国仮出願第62/324,600号の優先権を主張するものである。
37C.F.R.1.821(c)に準じ、2017年4月18日に作製され約26,000バイトのサイズを有する、「Sequence_Listing.txt」という名称のASCII準拠テキストファイルとして、配列表を本明細書と共に提出する。「Sequence_Listing.txt」という名称の前述のファイルの内容は、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
X1-X2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-X8-X9-Tyr-X11-X12-Val-Leu-X15-Gln-Leu-X18-Ala-X20-X21-X22-Leu-X24-X25-X26-X27-X28-X29-X30 (I)
(式中、
X1がTyr、His、N-メチルTyr又はデスアミノTyrであり、
X2がAla、D-Ala、Ser又はαアミノイソ酪酸(Aib)であり、
X8がAsn、Asp、Ala、Gln、Ser又はAibであり、
X9が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したSer、Asp、Ala又はCysであり、
X11がArg又はL-ホモアルギニン(Har)であり、
X12がLys又はL-オルニチン(Orn)であり、
X15がGly又はAlaであり、
X18がSer又はAlaであり、
X20がArg又はHarであり、
X21がLys又はOrnであり、
X22が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したLeu、Val、Ala又はCysであり、
X24が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したGln又はCysであり、
X25がAsp又はAlaであり、
X26がIle又はAlaであり、
X27がMet、Leu又はノルロイシンであり、
X28が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したSer、Ala又はCysであり、
X29がLys、Arg、Orn、Har又はアグマチンであり、
X30がNH2基又はAsn-NH2であり、
X9、X22、X24及びX28の少なくとも1つが約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysである)
を有するペプチドを含む成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)アナログ、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
YaDAIFTAC(Peg-5K)YROVLAQLSAROALQDILSZ(配列番号2)、
YaDAIFTASYROVLAQLSAROC(Peg-5K)LQDILSZ(配列番号3)、
YaDAIFTASYROVLAQLSAROALC(Peg-5K)DILSZ(配列番号4)、
YaDAIFTASYROVLAQLSAROALQDILC(Peg-5K)Z(配列番号5)、
YaDAIFTAC(Peg-5K)YROVLAQLSAROC(Peg-5K)LQDILSZ(配列番号6)、
YaDAIFTAC(Peg-5K)YROVLAQLSAROALC(Peg-5K)DILSZ(配列番号7)、若しくは
YaDAIFTAC(Peg-5K)YROVLAQLSAROALQDILC(Peg-5K)Z(配列番号8)
(配列中、aがD-Alaであり、OがL-オルニチン(Orn)であり、C(Peg-5K)が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysであり、ZがLys、Arg、Har又はアグマチンである)
であるペプチド、又はその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、GHRHアナログは、配列番号2〜8のいずれか1つに記載の配列を有するペプチドを含み、幾つかの実施形態では、このようなアナログは、Zと結合した1つ又は複数の追加的アミノ酸を更に含む。
YaDAIFTASYROVLAQLSAROALQDILC(Peg-2K)KN-NH2(配列番号9)、
YaDAIFTASYROVLAQLSAROALC(Peg-2K)DILSKN-NH2(配列番号10)、
YaDAIFTASYROVLAQLSAROC(Peg-2K)LQDILSKN-NH2(配列番号11)、
YaDAIFTASYROVLAQLSC(Peg-2K)ROALQDILSKN-NH2(配列番号12)、
YaDAIFTASYROVLC(Peg-2K)QLSAROALQDILSKN-NH2(配列番号13)、
YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALQDILSKN-NH2(配列番号14)、
YaDAIFTC(Peg-2K)SYROVLAQLSAROALQDILSKN-NH2(配列番号15)、
YaDAIFTASYROVLAQLSAROALQDC(Peg-2K)LSKN-NH2(配列番号16)、
YaDAIFTASYROVLAC(Peg-2K)LSAROALQDILSKN-NH2(配列番号17)、
YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALQDILS-(Har)-NH2(配列番号18)、
YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALQDILSRNC(Peg-2K)-NH2(配列番号19)、
YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALQDILC(Peg-2K)RN-NH2(配列番号20)、
YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALC(Peg-2K)DILSRN-NH2(配列番号21)、
YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROC(Peg-2K)LQDILSRN-NH2(配列番号22)、
YaDAIFTAC(Peg-5K)YROVLAQLSAROALQDILS(Har)-NH2(配列番号23)、若しくは
YaDAIFTAC(Peg-40K)YROVLAQLSAROALQDILS(Har)-NH2(配列番号24)
(配列中、aがD-Alaであり、OがL-オルニチン(Orn)であり、C(Peg-2K)が約2kDaのPEGポリマーと結合したCysであり、C(Peg-5K)が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysであり、C(Peg-40K)が約40kDaのPEGポリマーと結合したCysであり、HarがL-ホモアルギニンである)
又はその薬学的に許容される塩である。
YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARL-アミド(配列番号26)。
YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSR-アミド(配列番号25)。
QQGESNQERGARARL(配列番号27)。
X1-X2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-X8-X9-Tyr-X11-X12-Val-Leu-X15-Gln-Leu-X18-Ala-X20-X21-X22-Leu-X24-X25-X26-X27-X28-X29-X30 (I)
(式中、
X1がTyr、His、N-メチルTyr又はデスアミノTyrであり、
X2がAla、D-Ala、Ser又はαアミノイソ酪酸(Aib)であり、
X8がAsn、Asp、Ala、Gln、Ser又はAibであり、
X9が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したSer、Asp、Ala又はCysであり、
X11がArg又はL-ホモアルギニン(Har)であり、
X12がLys又はL-オルニチン(Orn)であり、
X15がGly又はAlaであり、
X18がSer又はAlaであり、
X20がArg又はHarであり、
X21がLys又はOrnであり、
X22が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したLeu、Val、Ala又はCysであり、
X24が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したGln又はCysであり、
X25がAsp又はAlaであり、
X26がIle又はAlaであり、
X27がMet、Leu又はノルロイシンであり、
X28が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したSer、Ala又はCysであり、
X29がLys、Arg、Orn、Har又はアグマチンであり、
X30がNH2基又はAsn-NH2である)
を有するペプチドを含む成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)アナログ、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
「ポリエチレングリコール」又は「PEG」は、一般式HO(CH2CH2O)nH(式中、nが少なくとも2の整数である)によって表される、分岐又は直鎖のエチレングリコールのポリマーを指す。PEGは、約500〜約50,000ダルトン以上の範囲から選択される平均合計分子量を有するエチレングリコールのポリマーを含む。PEG鎖の平均分子量は数字によって表され、例えばPEG-5,000又はPeg-5Kは、約5,000ダルトン、又は約5キロダルトン又はkDa又はK(1kDa=1K=1000ダルトン)の平均合計分子量を有するポリエチレングリコール鎖を指す。様々なサイズのPEGが市販されており、例えば約200、約300、約400、約500、約600、約1,000、約1,500、約2,000、約3,000、約3,350、約4,000、約5,000、約6,000、約8,000、約10,000、約12,000、約20,000、約35,000又は約50,000ダルトンの平均サイズを有するPEGを、本明細書に記載する製品及び方法において使用することができる。
本明細書で使用する「アミノ酸」は、ペプチドの合成アナログを調製するためペプチド化学において使用される、天然アミノ酸及び他のアミノ酸(例えば、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、核酸配列によってコードされないアミノ酸等)のL-異性体とD-異性体の両方を含む。他のアミノ酸は、例えば非遺伝子コード型のアミノ酸、例えばβ-アラニン、3-アミノ-プロピオン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、α-アミノイソ酪酸(Aib)、4-アミノ-酪酸、N-メチルグリシン(サルコシン)、ヒドロキシプロリン、オルニチン(例えばL-オルニチン)、シトルリン、t-ブチルアラニン、t-ブチルグリシン、N-メチルイソロイシン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ノルロイシン(Nle)、ノルバリン、2-ナフチルアラニン、ピリジルアラニン、3-ベンゾチエニルアラニン、4-クロロフェニルアラニン、2-フロオロフェニルアラニン、3-フロオロフェニルアラニン、4-フロオロフェニルアラニン、ペニシルアミン、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボキシル酸、β-2-チエニルアラニン、メチオニンスルホキシド、L-ホモアルギニン(Har)、N-アセチルリシン、2-アミノ酪酸、2-アミノ酪酸、2,4-ジアミノ酪酸(D-又はL-)、p-アミノフェニルアラニン、N-メチルバリン、ホモシステイン、ホモセリン(HoSer)、システイン酸、ε-アミノヘキサノン酸、δ-アミノ吉草酸、又は2,3-ジアミノ酪酸(D-又はL-)等を含む。
当技術分野で周知の手動及び自動固相手順によって、ペプチドを容易に合成することができる。適切な合成は、例えば「T-boc」又は「Fmoc」手順の利用によって実施することができる。固相合成に関する技法及び手順は、例えばIRL Oxford University Press 1989年により公開されたE.Atherton及びR.C.SheppardによるSolid Phase Peptide Synthesis:A Practical Approach中に記載されている。或いは、例えばLiuら、1996年、Bacaら、1995年、Tamら、1995年、Schnolzer及びKent、1992年、Liu及びTam、1994a、Liu及びTam、1994b、並びにYamashiro及びLi、1988年において記載されたように、セグメント縮合によりペプチドを調製することができる。ペプチドを合成するのに有用な他の方法はNakagawaら、1985年において記載されている。
本明細書に記載するGHRHアナログは塩基性であるが、陰性電荷と陽性電荷の両方を含有する。したがって、カチオンとアニオンの両方を使用して塩が形成され得る。したがって本明細書に記載するGHRHアナログは塩、例えば酸付加塩等の、薬学的に許容される無毒の塩の型であり得る。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の生物学的活性を保持し、生物学的又は他に望ましくない状態でない化合物の塩を指す。このような塩はGHRHアナログの最終単離及び精製中にin situで調製することができ、又は遊離塩基性官能基と適切な酸を反応させることによって別々に調製することができる。本明細書で開示するGHRHアナログの多くは、アミノ及び/又はカルボキシル基又はそれらと類似した基の存在によって、酸性及び/又は塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、タンニン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、パモン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩等があるが、これらだけには限られない。特に好ましいのは、低溶解度の塩、例えば低級脂肪酸(C4〜C12)、パモン酸塩等である。他の塩は、長期の活性を示し得るZn+2及びMg+2等の金属カチオンを含む。
別の態様では、本明細書に記載するGHRHアナログ又はその塩を含む組成物(例えば、医薬組成物)又は製剤を提供する。一実施形態では、組成物は1つ又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤を更に含む。
本明細書に記載するGHRHアナログ又はその塩及びその組成物は、対象(例えば動物、哺乳動物、ヒト)に、皮下(s.c)、筋肉内(i.m.)、静脈内(i.v)、経口若しくは局所、鼻腔内若しくは肺吸入によって、経皮送達によって、又は(D,L-ラクチド-コグリコリド等の)適切な生分解性ポリマーから製剤化したデポー製剤の型(例えばマイクロカプセル、マイクログラニュール、若しくはシリンダーロッド様インプラント)で、投与することができる。一実施形態では、マイクロカプセル又はマイクログラニュールをデポー製剤として使用する。他の同等な投与の形式、即ち例えば持続的点滴、皮膚パッチ、デポー製剤注射、注入ポンプ、及びマイクロカプセル等の徐放形式等も、本明細書で提供する方法及び組成物の範囲内にある。投与は任意の生理的に許容される注射用担体、生理的に許容される生理食塩水であってよいが、当技術分野で公知の他の担体を使用することもできる。
GHRHは下垂体からの拍動性の成長ホルモン(GH)分泌を誘導する。したがって、本明細書に記載するGHRHアナログ又はその塩は、対象におけるGHの分泌を誘導又は刺激するのに有用であり得る。一態様では、(それを必要とする)対象においてGHの分泌を誘導又は刺激するための方法であって、本明細書に記載するGHRHアナログ若しくはその塩又はそれらを含む医薬組成物を有効量、対象に投与する工程を含む方法を提供する。対象においてGHの分泌を誘導又は刺激するための、本明細書に記載するGHRHアナログ若しくはその塩又はそれらを含む医薬組成物の使用も提供する。対象においてGHの分泌を誘導又は刺激するための医薬を調製するための、本明細書に記載するGHRHアナログ若しくはその塩又はそれらを含む医薬組成物の使用も提供する。対象におけるGHの分泌を誘導又は刺激する際に使用するための、本明細書に記載するGHRHアナログ若しくはその塩又はそれらを含む医薬組成物も提供する。
本明細書で使用する「有効量」は、必要な用量及び期間で、望ましい生物学的活性(例えば、GHの分泌誘導)及び/又は予防/治療結果(例えば、前述の疾患又は障害の予防及び/又は治療)を得るのに有効な量を指す。本明細書で使用する「治療有効量」は治療の文脈での有効量を指し、「予防有効量」は予防の文脈での有効量を指す。本明細書で提供する化合物又は組成物の有効量は、対象の病状、年齢、性別及び体重、並びに対象において所望の応答を誘発する化合物又は組成物の能力等の要因に応じて変わり得る。用量レジメンを調節して最適な予防/治療応答をもたらすことができる。有効量は、化合物の何らかの毒性又は有害効果より予防/治療ベネフィット効果が重要である量でもある。
本明細書に記載するGHRHアナログ又はその塩、又はそれらを含む組成物を含むキット又はパッケージも本明細書において提供する。一実施形態では、キット又はパッケージは、対象においてGHの分泌を誘導若しくは刺激するため、又はGH欠乏状態を診断、治療若しくは予防するため等の使用説明書を更に含む。キット又はパッケージは、1つ又は複数の容器を更に含むことができる。
以下の略語を本明細書において使用する:
Abu:αアミノ酪酸
Aib:アミノイソ酪酸
BHA:ベンズヒドリルアミン樹脂
Boc:t-ブトキシカルボニル
COMU:(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
EA:酵素アクセプター
ED:酵素ドナー
EFC:酵素断片相補化
EIA:酵素イムノアッセイ
ELISA:酵素結合免疫吸着アッセイ
FMOC:フルオレニルメトキシカルボニル
HCTU:2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MALDI-TOF:マトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析法
Nle:L-ノルロイシン
Orn:L-オルニチン
Har:L-ホモアルギニン
Pbf:2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
RLU:相対的光単位
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
t-Bu:t-ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
Trt:トリチル
アミノ酸残基及び合成ペプチドを定義するため本明細書で使用する命名法は、IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(European J.Biochem.、1984年、138、9〜37頁)により指定された命名法である。天然アミノ酸によって、Gly(G)、Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Ser(S)、Thr(T)、Lys(K)、Arg(R)、Asp(D)、Asn(N)、Glu(E)、Gln(Q)、Cys(C)、Met(M)、Phe(F)、Tyr(Y)、Pro(P)、Trp(W)及びHis(H)を含めたタンパク質において見られる一般的な天然アミノ酸の1つを意味する。一文字コードは括弧内に与える。他の略語はNle(ノルロイシン)、Aib(アミノイソ酪酸)、Abu(αアミノ酪酸)、Orn(オルニチン)、及びHar(ホモアルギニン)である。一文字コード中の小文字を使用してD-アミノ酸を示す。例えば「a」はD-Alaを表す。
材料及び方法
GHRHアナログの合成及び調製
本明細書に記載するGHRHアナログは、0.75mmol/gの充填で適切に側鎖保護したフルオレニルメトキシカルボニル保護型αアミノ酸及びベンズヒドリルアミン(BHA)樹脂(Bachem AG社)を使用した、手動又は自動固相ペプチド合成手法を使用して作製した。アミノ酸のカップリング前に、6-アミノヘキサン酸とRinkリンカーを樹脂にカップリングさせ、次いでFmoc-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]保護型アミノ酸を、[2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート](HCTU)又は(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中のジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を使用して約1時間カップリングさせた。Fmoc脱保護を、約0.5時間DMF中20%(v/v)ピペリジンを使用して実施した。本明細書に記載するアセチルを用いたペプチドのNキャッピングに関する一般的手順は、無水酢酸及びDIEAを使用して実施した。合成の終了後、同時側鎖脱保護により固相支持体からペプチドを切断した。粗製線状(直鎖又は非分岐とも呼ばれる)ペプチドを、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)でのアセトニトリル勾配を使用しC18-カラムでの調製RP-HPLCによって更に精製した。ペプチドを真空乾燥させアセトニトリルを除去し0.1%TFAから凍結乾燥させた。分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって純度を評価し、Voyager(商標)装置(PerSeptive Biosystems Inc社)を使用しマトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析法(MALDI-TOF MS)の分析によって質量を測定した。Table 1(表1)に示したように、GHRHアナログ1〜16を調製した。
細胞ベースHit Hunter(登録商標)(DiscoveRx(商標))アッセイにおけるペグ化GHRHペプチドのアゴニスト効能の測定
DiscoveRx(商標)は、cAMPを介してシグナル伝達する非タグ化GPCRを安定して発現する一群の細胞株を開発した。Hit Hunter(登録商標)cAMPアッセイは、機能的レポーターとしてβ-ガラクトシダーゼ(β-Gal)を用いる、酵素断片相補化(EFC)と呼ばれるDiscoveRx(商標)により開発された技術を使用し、ホモジェナス、非イメージングアッセイ形式でGs二次メッセンジャーシグナル伝達を介してGPCRの活性化をモニタリングする。
Sprague-Dawleyラットにおける選択GHRHアナログの皮下注射に応答するGH放出動態
プロトコール:Sprague-Dawleyラット(メス、重量250〜300g)をCharles River Inc社から得た。the Canadian Council on Animal Careのthe Guide for the Care and Use of Experimental Animalsの原理に沿ってthe Animal Care Committeeのプロトコールに従い動物を使用した。動物は標準実験食で12:12の明:暗サイクルの下飼育した。動物はケージあたり4ラットの群で維持した。動物にはイソフルラン2.5%で麻酔をかけた。中間部切開を頸部で行い頸動脈を露出させた。ポリプロピレンチューブ(PE-50)を用いて頸動脈にカニューレを挿入して採血を可能にした。術前準備後、20mMのAcONa+5%マンニトール、pH5に溶かしたGHRHアナログ(10〜100μg/kg)をラットに皮下注射した。血液試料(400μL/時間地点)を群あたり2〜4匹の動物から回収した。血液試料は薬物注射後0、10、20、30、45及び60分で頸動脈用カテーテルを介して回収した。血液はK3EDTAを含有するマイクロテイナーチューブに回収し、混合し、2分間卓上遠心分離機において13,000RPMですぐに遠心分離した。血漿を回収し、スクリューキャップEppendorf(商標)チューブに移し、液体窒素中ですぐに凍結させた。次いで試料はアッセイするまで-80℃に保った。GHレベルの測定を以下に記載したように実施した。
Claims (27)
- 式(I)(配列番号1)に記載の配列
X1-X2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-X8-X9-Tyr-X11-X12-Val-Leu-X15-Gln-Leu-X18-Ala-X20-X21-X22-Leu-X24-X25-X26-X27-X28-X29-X30 (I)
(式中、
X1がTyr、His、N-メチルTyr又はデスアミノTyrであり、
X2がAla、D-Ala、Ser又はαアミノイソ酪酸(Aib)であり、
X8がAsn、Asp、Ala、Gln、Ser又はAibであり、
X9が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したSer、Asp、Ala又はCysであり、
X11がArg又はL-ホモアルギニン(Har)であり、
X12がLys又はOrnであり、
X15がGly又はAlaであり、
X18がSer又はAlaであり、
X20がArg又はHarであり、
X21がLys又はOrnであり、
X22が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したLeu、Val、Ala又はCysであり、
X24が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したGln又はCysであり、
X25がAsp又はAlaであり、
X26がIle又はAlaであり、
X27がMet、Leu又はノルロイシンであり、
X28が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したSer、Ala又はCysであり、
X29がLys、Arg、Orn、Har又はアグマチンであり、
X30がNH2基又はAsn-NH2であり、
X9、X22、X24及びX28の少なくとも1つが約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysである)
を有するペプチドを含む成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)アナログ、
又はその薬学的に許容される塩。 - X9、X22、X24及びX28の少なくとも2つが約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysである、請求項1に記載のGHRHアナログ又はその塩。
- X9が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysである、請求項1に記載のGHRHアナログ又はその塩。
- X22が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysである、請求項1又は3に記載のGHRHアナログ又はその塩。
- X24が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysである、請求項1、3及び4のいずれか一項に記載のGHRHアナログ又はその塩。
- X28が約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysである、請求項1、3、4及び5のいずれか一項に記載のGHRHアナログ又はその塩。
- X9とX22がそれぞれ独立して約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysである、請求項1又は2に記載のGHRHアナログ又はその塩。
- X9とX24がそれぞれ独立して約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysである、請求項1又は2に記載のGHRHアナログ又はその塩。
- X9とX28がそれぞれ独立して約5kDa以下のPEGポリマーと結合したCysである、請求項1又は2に記載のGHRHアナログ又はその塩。
- 約5kDa以下のPEGポリマーが約2kDaのPEGポリマーである、請求項1から9のいずれか一項に記載のGHRHアナログ又はその塩。
- YaDAIFTASYROVLAQLSAROALQDILC(Peg-2K)KN-NH2(配列番号9)、
YaDAIFTASYROVLAQLSAROALC(Peg-2K)DILSKN-NH2(配列番号10)、
YaDAIFTASYROVLAQLSAROC(Peg-2K)LQDILSKN-NH2(配列番号11)、
YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALQDILSKN-NH2(配列番号14)、
YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALQDILS-(Har)-NH2(配列番号18)、
YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALQDILC(Peg-2K)RN-NH2(配列番号20)、
YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALC(Peg-2K)DILSRN-NH2(配列番号21)、
若しくは
YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROC(Peg-2K)LQDILSRN-NH2(配列番号22)
(配列中、aがD-Alaであり、OがL-オルニチン(Orn)であり、HarがL-ホモアルギニンであり、C(Peg-2K)が約2kDaのPEGポリマーと結合したCysである)
又はその薬学的に許容される塩である、請求項1又は2に記載のGHRHアナログ又はその塩。 - YaDAIFTASYROVLAQLSAROALQDILC(Peg-2K)KN-NH2(配列番号9)
である、請求項11に記載のGHRHアナログ又はその塩。 - YaDAIFTASYROVLAQLSAROALC(Peg-2K)DILSKN-NH2(配列番号10)
である、請求項11に記載のGHRHアナログ又はその塩。 - YaDAIFTASYROVLAQLSAROC(Peg-2K)LQDILSKN-NH2(配列番号11)
である、請求項11に記載のGHRHアナログ又はその塩。 - YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALQDILSKN-NH2(配列番号14)
である、請求項11に記載のGHRHアナログ又はその塩。 - YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALQDILS-(Har)-NH2(配列番号18)
である、請求項11に記載のGHRHアナログ又はその塩。 - YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALQDILC(Peg-2K)RN-NH2(配列番号20)
である、請求項11に記載のGHRHアナログ又はその塩。 - YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROALC(Peg-2K)DILSRN-NH2(配列番号21)
である、請求項11に記載のGHRHアナログ又はその塩。 - YaDAIFTAC(Peg-2K)YROVLAQLSAROC(Peg-2K)LQDILSRN-NH2(配列番号22)
である、請求項11に記載のGHRHアナログ又はその塩。 - 請求項1から19のいずれか一項に記載のGHRHアナログ又はその塩を含む医薬組成物。
- 1つ又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤を更に含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において成長ホルモンの分泌を誘導するための方法であって、請求項1から19のいずれか一項に記載のGHRHアナログ又はその塩又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物を有効量、対象に投与する工程を含む方法。
- 対象において成長ホルモンの分泌を誘導するための、請求項1から19のいずれか一項に記載のGHRHアナログ又はその塩又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物の使用。
- 対象において成長ホルモンの分泌を誘導するための医薬を調製するための、請求項1から19のいずれか一項に記載のGHRHアナログ又はその塩又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物の使用。
- それを必要とする対象においてGH欠乏状態を治療、予防又は診断するための方法であって、請求項1から19のいずれか一項に記載のGHRHアナログ又はその塩又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物を有効量、対象に投与する工程を含む方法。
- 前記GHRHアナログ又はその塩を約0.1mg〜約10mgの一日用量で投与する、請求項22又は25に記載の方法。
- 前記GHRHアナログ又はその塩を、静脈内、経口、経皮、皮下、粘膜、筋肉内、鼻腔内又は肺経路によって投与する、請求項22、25及び26のいずれか一項に記載の方法。
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