JP2019514974A - 炎症性腸疾患の治療を目的とする三剤併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年5月4日に出願された米国仮出願第62/331,813号の利益を主張するものである。前述の出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
軽鎖、CDR1 配列番号7
CDR2 配列番号8及び
CDR3 配列番号9ならびに
重鎖、CDR1 配列番号4
CDR2 配列番号5及び
CDR3 配列番号6を含む。
本明細書で使用される用語「併用療法」は、2種以上の治療物質、例えば抗α4β7抗体及び別の薬物の投与を指す。他の薬物(複数可)は、抗α4β7抗体の投与と同時に、投与前にまたは投与後に投与してもよい。本明細書で使用される用語「三剤併用療法」は、少なくとも3種の治療物質、例えば抗α4β7抗体、抗TNF抗体及びメトトレキサートの投与を指す。
本発明は、三剤併用療法を用いて患者の炎症性腸疾患(例えば、クローン病(CD)または潰瘍性大腸炎)を治療する方法に関する。ヒト患者は、成人(例えば18歳以上)、青年または子供であり得る。三剤併用療法は、特にCDの合併症リスクがより高い患者を対象に、異なる作用機序を有する薬物を包含することによって、寛解率を改善し、疾患の進行を改変し得る。インフリキシマブまたはアダリムマブを用いた治療に反応する患者においては、MAdCAMの減少及びα4β7陽性細胞の増加が示されている(Biancheri P,et al.Inflamm Bowel Dis 2013;19(2):259−64)。したがって、患者のベドリズマブ経路は活性化されており、治療計画にベドリズマブを追加することは、臨床的に意義のある相乗作用を提供し得る。
抗α4β7抗体などの抗インテグリンは、α4β7インテグリンがそのリガンドに結合するのを阻害する有効量で投与される。治療に関して、有効量は所望の作用(例えば内視鏡的寛解の誘導、粘膜治癒の誘導、臨床的寛解の達成、バイオマーカーによる寛解の達成)の達成に十分である。抗α4β7抗体などのα4β7アンタゴニストは、単回投与または反復投与で投与され得る。用量は、当技術分野で公知の方法により決定される可能性があり、例えば、個体の年齢、感受性、忍容性及び全体的な健康状態に依存し得る。投与方法の例としては、例えば経鼻もしくは吸入または経皮投与などの局所経路、例えば栄養管または坐剤などを介した経腸経路、及び例えば静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内または硝子体内投与などの非経口経路が挙げられる。抗体の適切な用量は、1回の治療につき約0.1mg/kg体重〜約10.0mg/kg体重、例えば約2mg/kg〜約7mg/kg、約3mg/kg〜約6mg/kgまたは約3.5〜約5mg/kgであり得る。特定の実施形態では、投与される投与量は、約0.3mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kgまたは約10mg/kgである。一部の実施形態では、ベドリズマブは、50mg、75mg、100mg、300mg、450mg、500mgまたは600mgの1回投与量で投与される。一部の実施形態では、ベドリズマブは、108mg、90〜120mg、216mg、160mg、165mg、155〜180mg、170mgまたは180mgの1回投与量で投与される。一部の実施形態では、ベドリズマブなどの抗α4β7抗体は、投与を行うため滅菌水などの液体で再構成され得る乾燥した凍結乾燥製剤として提供される。再構成された製剤の投与は、上記の経路の1つである非経口注射によるものであり得る。静脈注射は、滅菌生理食塩水、緩衝液、例えばリン酸緩衝生理食塩水またはリンゲル(乳酸加もしくはブドウ糖加)溶液を用いてさらに希釈するなどの注入によるものであり得る。一部の実施形態では、抗α4β7抗体は、治療開始後の約2、3もしくは4週毎または3回目の後続投与後に、例えば約108mgまたは約165mgまたは約216mgの1回投与量が皮下注射により投与される。
本発明は、炎症性腸疾患の治療を目的とするTNFアンタゴニストの投与を包含する三剤併用療法を特徴とする。TNFアンタゴニストは、TNF−αとの結合を阻害し、p55及びp75細胞表面TNF−α受容体との相互作用を遮断する有効量で投与される。適切なTNFアンタゴニストとしては、例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、そのバイオシミラー及びその等価物が挙げられる。治療に関して、有効量は所望の作用(例えば内視鏡的寛解の誘導、粘膜治癒の誘導、臨床的寛解の達成、バイオマーカーによる寛解の達成)の達成に十分である。抗TNF−α抗体(例えばアダリムマブ)などのTNFアンタゴニストは、単回投与または反復投与により投与され得る。用量は、当技術分野で公知の方法により決定される可能性があり、例えば、個体の年齢、感受性、忍容性及び全体的な健康状態に依存し得る。投与方法の例としては、例えば経鼻もしくは吸入または経皮投与などの局所経路、例えば栄養管または坐剤などを介した経腸経路、及び例えば静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内または硝子体内投与などの非経口経路が挙げられる。抗体の適切な用量は、1回の治療につき約0.1mg/kg体重〜約10.0mg/kg体重、例えば約1mg/kg〜約8mg/kg、約2mg/kg〜約7mg/kg、約3mg/kg〜約6mg/kgまたは約3.5〜約5mg/kgであり得る。特定の実施形態では、投与される投与量は、約0.3mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kgまたは約10mg/kgである。一部の実施形態では、TNFアンタゴニストは、40mg、50mg、75mg、80mg、100mg、150mg、160mg、175mg、200mg、300mg、400mg、450mg、500mgまたは600mgの1回投与量で投与される。一部の実施形態では、TNFアンタゴニストは、40mg、80mg、160mg、80〜200mg、170mg、165mg、155mg、150〜180mg、140mgまたは130mgの1回投与量で投与される。
免疫調節剤は、免疫原性を抑制する有効量により投与される。適切な免疫調節剤の例としては、フルオロウラシル、クラドリビン、カペシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、フルダラビン、プララトレキサート、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、ネララビン、及びチオグアニンが挙げられる。一実施形態では、免疫調節剤はメトトレキサートである。治療に関して、有効量は所望の作用(例えば内視鏡的寛解の誘導、粘膜治癒の誘導、臨床的寛解の達成、バイオマーカーによる寛解の達成)の達成に十分である。代謝拮抗剤(例えばメトトレキサート)などの免疫調節剤は、単回投与または反復投与により投与され得る。用量は、当技術分野で公知の方法により決定される可能性があり、例えば、個体の年齢、感受性、忍容性及び全体的な健康状態に依存し得る。投与方法の例としては、経口投与、例えば経鼻もしくは吸入または経皮投与などの局所経路、例えば栄養管または坐剤などを介した経腸経路、及び例えば静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内または硝子体内投与などの非経口経路が挙げられる。免疫調節剤の適切な用量は、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mgまたは45mgの1回投与量であり得る。一部の実施形態では、メトトレキサートは、10mg、15mg、20mg、10〜30mg、25mg、30mgまたは45mgの1回投与量で投与される。
一実施形態では、本明細書に開示される三剤併用療法は、診断後に合併症を発症するリスクが高いクローン病患者の部分集団を治療するために使用される。このような高リスクの患者は、例えばPROSPECT予測法などの当技術分野で公知の予測法を用いて判定され得る。Siegel et al.(2016)Aliment Pharmacol Ther 43:262−271に記載のPROSPECT予測試験は、患者の臨床的、血清学的及び遺伝的変数に基づいており、CD患者が診断から2年までに疾患合併症を有する可能性を評価するために使用される。高リスクのCD患者は、例えば、PROSPECT予測法により評価されるように、2年までに少なくとも20%のそのような合併症の可能性がある患者である。
一実施形態では、本明細書に開示される三剤併用療法は、診断後に合併症を発症するリスクが高いUC疾患患者の部分集団を治療するために使用される。このような高リスクのUC患者は、結腸切除のリスクが高いことが理解されている。高リスクのUC患者は、ステロイド療法による寛解を維持できないことによっても判定され得る。
侵攻性疾患による合併症のリスクが高いCDと新たに診断された患者における第4相オープンラベル多施設試験は、3剤併用療法(300mgのベドリズマブIV、160/80/40mgのアダリムマブSC及び15mgのメトトレキサート)の安全性、忍容性及び臨床活性を評価するために設計される。臨床的、血清学的及び遺伝的変数を組み込んだ予測ツールを使用して、どの対象が合併症を発症するリスクが高いかを層別化する。本試験は、内視鏡的寛解及び粘膜治癒の誘導を目的として26週の治療期間にわたって実行され、続いて寛解を76週維持するためのベドリズマブIV単独療法の有効性及び安全性について、合計102週の治療期間にわたって実行される。
Claims (59)
- クローン病(CD)患者を治療する方法であって、前記方法が
高リスクのCD患者として判定されたヒト患者に、ヒト化抗α4β7抗体、アダリムマブ及び免疫調節剤を含む三剤併用療法を実施するステップを含み、
ここで前記三剤併用療法は、以下の投与計画として
a.ヒト化抗α4β7抗体300mgを初回投与量として静脈内注入し、続いて前記初回投与の約2週後にヒト化抗α4β7抗体300mgを2回目の後続投与量として静脈内注入し、続いて、前記初回投与の約6週後に前記ヒト化抗α4β7抗体300mgを3回目の後続投与量として静脈内注入し、
b.アダリムマブ160mgを初回投与量として皮下注射し、続いてアダリムマブ80mgを2回目の後続投与量として皮下注射し、続いて前記初回投与の約4週後にアダリムマブ40mgを3回目の後続投与量として投与し、
c.免疫調節剤15mgを初回投与量として経口投与し、
ここで前記投与計画は内視鏡的寛解をもたらし、
さらにここで前記抗α4β7抗体は非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、ここで前記ヒト化抗体が前記α4β7複合体に対する結合特異性を有し、ここで前記抗原結合領域はCDRとして、
軽鎖 CDR1 配列番号7
CDR2 配列番号8及び
CDR3 配列番号9ならびに
重鎖 CDR1 配列番号4
CDR2 配列番号5及び
CDR3 配列番号6
を含む、前記投与計画に従って前記患者に実施される前記方法。 - 前記ヒト化抗α4β7抗体が約30分間かけて前記患者に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α4β7抗体が配列番号1のアミノ酸20〜140の重鎖可変領域配列を有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α4β7抗体が、配列番号2のアミノ酸20〜131の軽鎖可変領域配列を有する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α4β7抗体が、配列番号1のアミノ酸20〜470を含む重鎖及び配列番号2のアミノ酸20〜238を含む軽鎖を有する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗α4β7抗体がベドリズマブである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫調節剤がメトトレキサートである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記高リスクのCD患者がさらにコルチコステロイドの1回投与量を投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドがプレドニゾンまたはブデソニドである、請求項8に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドの1回投与量を、投与を中止するまで徐々に減量することをさらに含む、請求項8または9に記載の方法。
- 前記3回目の後続投与の約4週後に、前記ヒト化抗α4β7抗体300mgを後続投与量として静脈内注入により投与することをさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記3回目の後続投与の約8週後に、前記ヒト化抗α4β7抗体300mgを後続投与量として静脈内注入により投与することをさらに含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- その後約8週毎に、前記ヒト化抗α4β7抗体300mgを後続投与量として静脈内注入により投与することをさらに含む、請求項11または12に記載の方法。
- 26週の治療後約4週毎に、前記ヒト化抗α4β7抗体300mgを後続投与量として静脈内注入により投与することをさらに含む、請求項1から13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記3回目の後続投与後の約2週または4週毎に、前記ヒト化抗α4β7抗体108mgを後続投与量として皮下注射により投与することをさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、アダリムマブ及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
0、2及び6週にベドリズマブを300mgの1回投与量で投与し、その後8週毎に投与し、
0週にアダリムマブを160mgの投与量で皮下投与し、2週にアダリムマブを80mgの投与量で投与し、4週及びその後2週毎にアダリムマブを40mgの投与量で投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。 - アダリムマブが26週に投与を中止される、請求項16に記載の方法。
- 炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、インフリキシマブ及びメトトレキサートを三重併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
0、2及び6週にベドリズマブを300mgの1回投与量で投与し、その後8週毎に投与し、
0、2及び6週にインフリキシマブを5mg/kgの1回投与量で、その後8週毎に静脈内投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。 - 前記メトトレキサートが経口投与される、請求項16から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メトトレキサートが15mgの1回投与量で投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記メトトレキサートが34週に投与を中止される、請求項16から20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項16から21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記クローン病が中等度から重度の活動性クローン病である、請求項22に記載の方法。
- 前記患者が高リスクのクローン病患者である、請求項22または23に記載の方法。
- 前記患者が前記三剤併用療法の実施前に高リスクのクローン病患者として選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項16から21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記潰瘍性大腸炎が中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎である、請求項26に記載の方法。
- 炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、ゴリムマブ及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
0、2及び6週にベドリズマブを300mgの1回投与量で投与し、その後8週毎に投与し、
0週に200mg、2週に100mg、その後4週毎に100mgの1回投与量でゴリムマブを皮下投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。 - 前記メトトレキサートが経口投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記メトトレキサートが15mgの1回投与量で投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記メトトレキサートが34週に投与を中止される、請求項28から30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項28から31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記クローン病が中等度から重度の活動性クローン病である、請求項32に記載の方法。
- 前記患者が高リスクのクローン病患者である、請求項32または33に記載の方法。
- 前記患者が前記三剤併用療法の実施前に高リスクのクローン病患者として選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項28から31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記潰瘍性大腸炎が、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎である、請求項36に記載の方法。
- 炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、セルトリズマブペゴル及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
0、2及び6週にベドリズマブを300mgの1回投与量で投与し、その後8週毎に投与し、
0週に400mg、2及び4週に400mg、及び選択的にその後4週毎に400mgの1回投与量で、セルトリズマブを皮下投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。 - 前記メトトレキサートが経口投与される、請求項38に記載の方法。
- 前記メトトレキサートが15mgの1回投与量で投与される、請求項38に記載の方法。
- 前記メトトレキサートが34週で投与を中止される、請求項38から40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項38から41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記クローン病が中等度から重度の活動性クローン病である、請求項42に記載の方法。
- 前記患者が高リスクのクローン病患者である、請求項42または43に記載の方法。
- 前記患者が前記三剤併用療法の実施前に高リスクのクローン病患者として選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項38から41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記潰瘍性大腸炎が中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎である、請求項46に記載の方法。
- 前記患者に投与されるコルチコステロイドの1回投与量が、投与を中止するまで徐々に減量される、請求項16から47のいずれか1項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、アダリムマブ及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
0、2、6、14、22及び30週にベドリズマブを300mgの1回投与量で投与し、その後4週毎に投与し、
0週にアダリムマブを1回160mgの投与量で皮下投与し、2週にアダリムマブを1回80mgの投与量で投与し、4週及びその後2週毎にアダリムマブを1回40mgの投与量で投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。 - アダリムマブが26週に投与を中止される、請求項49に記載の方法。
- 炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、インフリキシマブ及びメトトレキサートを三重併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
0、2、6、14、22及び30週にベドリズマブを300mgの1回投与量で投与し、その後4週毎に投与し、
0、2及び6週にインフリキシマブを5mg/kgの1回投与量で、その後8週毎に静脈内投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。 - 前記メトトレキサートが経口投与される、請求項49から51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メトトレキサートが15mgの1回投与量で投与される、請求項52に記載の方法。
- 前記メトトレキサートが34週に投与を中止される、請求項49から53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項49から54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記クローン病が中等度から重度の活動性クローン病である、請求項55に記載の方法。
- 前記患者が高リスクのクローン病患者である、請求項55または56に記載の方法。
- 前記患者が前記三剤併用療法の実施前に高リスクのクローン病患者として選択される、請求項57に記載の方法。
- 前記患者に投与されるコルチコステロイドの1回投与量が、投与を中止するまで徐々に減量される、請求項49から58のいずれか1項に記載の方法。
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