JP2019512495A - 急性骨髄性白血病の治療のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩と、4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩との、治療的に有効な組み合わせを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、急性骨髄性白血病の治療方法。
(2)前記急性骨髄性白血病がFLT3変異を伴う急性骨髄性白血病である、(1)に記載の方法。
(3)前記急性骨髄性白血病が、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の急性骨髄性白血病、FLT3遺伝子内縦列重複(ITD)陽性の急性骨髄性白血病、またはFLT3点変異を有する急性骨髄性白血病である、(1)または(2)に記載の方法。
(4)前記化合物が、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド ヘミフマル酸塩である、(1)〜(3)のいずれかに記載の方法。
(5)前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩、もしくはそのヘミフマル酸塩が、経口的に投与される、(1)〜(4)のいずれかに記載の方法。
(6)前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩、もしくはそのヘミフマル酸塩、および前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、同時に投与される、(1)〜(5)のいずれかに記載の方法。
(7)前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩、もしくはそのヘミフマル酸塩、および前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、連続的に投与される、(1)〜(5)のいずれかに記載の方法。
(8)前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩、もしくはそのヘミフマル酸塩、および前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、単一用量において投与される、(1)〜(5)のいずれかに記載の方法。
(9)前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩、もしくはそのヘミフマル酸塩、および前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、別個の剤形において投与される、(1)〜(5)のいずれかに記載の方法。
(10)前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩が、患者の体重1kg当たり約0.001mg〜約100mgの投薬量で投与される、(1)に記載の方法。
(11)前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩が、経口的に投与される、(10)に記載の方法。
(12)前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、患者の体表面積1m2当たり約5mg〜約125mgの投薬量で投与される、(1)に記載の方法。
(13)前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、皮下注射または静脈内注入により投与される、(1)〜(9)のいずれかに記載の方法。
(14)6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩を含む、4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(アザシチジン)、またはその塩と併用する、がん治療用組成物。
(15)前記化合物が、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド ヘミフマル酸塩である、(14)の組成物。
(16)治療を必要とする患者における急性骨髄性白血病を治療するための、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩と、4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩との、治療的に有効な組み合わせの使用。
(17)前記急性骨髄性白血病が、FLT3変異を伴う急性骨髄性白血病である、(16)の使用。
(18)前記急性骨髄性白血病が、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の急性骨髄性白血病、FLT3遺伝子内縦列重複(ITD)陽性の急性骨髄性白血病、またはFLT3点変異を有する急性骨髄性白血病である、(16)の使用。
(19)前記化合物が、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド ヘミフマル酸塩である、(16)〜(18)のいずれかに記載の使用。
(20)前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩が、経口的に投与される、(16)〜(18)のいずれかに記載の使用。
(1)6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩と、4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩との、治療的に有効な組み合わせを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、急性骨髄性白血病の治療方法。
(2)前記急性骨髄性白血病がFLT3変異を伴う急性骨髄性白血病である、(1)に記載の方法。
(3)前記急性骨髄性白血病が、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の急性骨髄性白血病、FLT3遺伝子内縦列重複(ITD)陽性の急性骨髄性白血病、またはFLT3点変異を有する急性骨髄性白血病である、(1)または(2)に記載の方法。
(4)前記化合物が、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド ヘミフマル酸塩である、(1)〜(3)のいずれかに記載の方法。
(5)前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩が、経口的に投与される、(1)〜(4)のいずれかに記載の方法。
(6)6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩を活性成分として含み、4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(アザシチジン)、またはその塩との併用投与に用いられるがん治療用組成物。
(7)4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩を活性成分として含み、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩との併用投与に用いられるがん治療用組成物。
(8)前記がんが急性骨髄性白血病である、(6)または(7)の組成物。
(9)前記がんがFLT3変異を伴う急性骨髄性白血病である。(6)〜(8)のいずれかの組成物。
(10)前記がんが、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の急性骨髄性白血病、FLT3遺伝子内縦列重複(ITD)陽性の急性骨髄性白血病、またはFLT3点変異を有する急性骨髄性白血病である、(6)〜(9)のいずれかの組成物。
(11)前記化合物は、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド ヘミフマル酸塩(HFM)である、(6)〜(10)のいずれかの組成物。
(12)治療を必要とする患者における急性骨髄性白血病を治療するための、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩と、4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩との、治療的に有効な組み合わせの使用。
(13)前記急性骨髄性白血病が、FLT3変異を伴う急性骨髄性白血病である、(12)の使用。
(14)前記急性骨髄性白血病が、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の急性骨髄性白血病、FLT3遺伝子内縦列重複(ITD)陽性の急性骨髄性白血病、またはFLT3点変異を有する急性骨髄性白血病である、(12)または(13)の使用。
(15)前記化合物が、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド ヘミフマル酸塩(HFM)である、(12)〜(14)のいずれかに記載の使用。
(16)前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩が、経口的に投与される、(12)〜(15)のいずれかに記載の使用。
(17)4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩と組み合わせた、急性骨髄性白血病の治療薬の製造における6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩の使用。
(18)6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩と組み合わせた、急性骨髄性白血病の治療薬の製造における4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩の使用。
(19)前記急性骨髄性白血病が、FLT3変異を伴う急性骨髄性白血病である、(17)または(18)の使用。
(20)前記急性骨髄性白血病が、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の急性骨髄性白血病、FLT3遺伝子内縦列重複(ITD)陽性の急性骨髄性白血病、またはFLT3点変異を有する急性骨髄性白血病である、(17)〜(19)のいずれかの使用。
(21)前記化合物が、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド ヘミフマル酸塩(HFM)である、(17)〜(20)のいずれかに記載の使用。
(22)前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩が経口薬である、(17)または(19)〜(21)のいずれかに記載の使用。
ヒトAMLに由来する細胞株であり、FLT3-ITD突然変異を有するMV4‐11は、American Type Culture Collection (ATCC)から購入した。細胞を、熱で非働化した10%胎児ウシ血清を加えたIscove改変Dulbecco培地中で、5%CO2、37℃条件下にて培養した。細胞を12ウェルプレートに播種し、そして一晩培養した。細胞を、0(DMSO)または1000nmol/Lの最終濃度のアザシチジン(東京化成工業株式会社)と組み合わせて、最終濃度0(DMSO)、1、3、または10nmol/Lの化合物Aで処理した。48時間後、細胞を回収し、そしてGuava(登録記号)Nexin Reagent(Merck Millipore)を用いてインキュベートし、そしてアネキシンV陽性細胞を、Guava(登録記号)PCAマイクロサイトメーター(Guava Technologies)を使用して測定した。各サンプルにおけるアネキシンV陽性細胞のパーセントを、CytoSoft software(Guava Technologies)を使用して分析した。平均および標準誤差(SE)値を、3回の独立した実験から得た。
1000nmol/Lの濃度のアザシチジンと、3および10nmol/Lの濃度の化合物Aを用いた48時間の処理においては、化合物A ヘミフマル酸塩のみ、またはアザシチジンのみで処理した細胞と比較していずれとも、MV4‐11細胞中のアネキシンV陽性集団が有意に増加した(Studentのt検定を使用した)(図1)。
MV4‐11細胞を、15cm皿に播種し、そして一晩培養した。細胞を、0(DMSO)または1000nmol/Lの最終濃度のアザシチジンと、0(DMSO)または10nmol/Lの化合物Aで処理した。アッセイは2連で行った。24時間後、細胞を回収し、そして溶解バッファー(RIPA Buffer [Thermo Fisher Scientific], 1×Halt Phosphatase Inhibitor Cocktail [Thermo Fisher Scientific]、およびProtease Inhibitor Cocktail [Sigma‐Aldrich])で溶解した。サンプルを遠心分離し、そして上清のタンパク質濃度をPierce (商標) 660nm Protein Assay (Thermo Fisher Scientific)を使用して測定した。2.0μgタンパク質/μLのアリコートを、サンプルバッファー中に調製し(溶解バッファー中、10mmol/L ジチオスレイトール(DTT)[ナカライテスク]および1×SDSサンプルバッファー[和光純薬株式会社])、次いで5分間煮沸した。
サンプルを電気泳動によって分離し、そしてTrans‐Blot(登録記号)Turbo transfer Pack PVDF(Bio−Rad Laboratories)を用いて転写した。Blocking One(ナカライテスク)で1時間のブロッキング後、各メンブレンを抗MCL-1抗体(品番5453、Cell Signaling Technology)、抗BCL2L10抗体(品番3869、Cell Signaling Technology)、抗サバイビン抗体(品番AF886、R&D Systems)、抗断片化PARP抗体(品番9541、Cell Signaling Technology)、または抗アクチン抗体(A2066、Sigma‐Aldrich)とともに、冷却室において一晩インキュベートした。洗浄後、メンブレンを、抗ウサギIgG HRP結合抗体(品番7074、Cell Signaling Technology)とともに、室温にて1時間インキュベートした。最後の洗浄後、各タンパク質のシグナルを、化学発光試薬ECL‐prime Blotting Detection Reagent(GE Healthcare)を使用して、CCDカメラ(ImageQuant LAS4000, GE Healthcare)で検出した。
4週齢の雄ヌードマウス{CAnN.Cg−Foxn1nu/CrlCrlj(nu/nu)}を、日本チャールス・リバー社から購入した。MV4‐11細胞を、5×106細胞/0.1mL/マウスで、脇腹に皮下接種し、そして増殖させた。腫瘍体積が100〜300mm2(長さ×幅2×0.5)であるマウスを投与の1日前に選択し、そして各群における平均腫瘍体積がほぼ等しくなるように、4つの群に分けた(n=10)。コントロール群には、0〜20日目まで、0.5%メチルセルロース溶液を1日1回経口で投与し、0〜4日目までは、生理食塩水を1日1回静脈内投与した。化合物A ヘミフマル酸塩群には、0〜20日目まで、3mg/kg/日の化合物A ヘミフマル酸塩を1日1回経口で投与し、0〜4日目までは、生理食塩水を1日1回静脈内投与した。アザシチジン群には、0〜20日目まで、0.5%メチルセルロースを1日1回経口で投与し、0〜4日目までは、3mg/kg/日のアザシチジンを1日1回静脈内投与した。組み合わせの群には、0〜20日目まで、3mg/kg/日の化合物A ヘミフマル酸塩を1日1回経口で投与し、0〜4日目までは、3mg/kg/日のアザシチジンを1日1回静脈内投与した。
結果を図3に示す。組み合わせの群における、21日目の平均腫瘍体積は、化合物A ヘミフマル酸塩のみで処理した群およびアザシチジンのみで処理した群と比較して、有意に小さかった(Studentのt検定を用いた)。
1)年齢≧75歳
2)年齢<75歳
治療期間は28日サイクルである。Arm Aにおいては、化合物A ヘミフマル酸塩の開始経口用量は、120mg/日である。Arm ACにおいては、化合物A ヘミフマル酸塩の開始経口用量は、1日当たり、120mgまたは80mgのいずれかである。Arm ACおよびCにおいては、アザシチジンを、サイクルのうち1〜7日目に、毎日75mg/m2、皮下注射または静脈内注入により投与する。化合物A ヘミフマル酸塩およびアザシチジンについてのみ、用量の増加または減少が許可される。例えば、化合物A ヘミフマル酸塩の用量を、200mg/日に増加してもよい。
被験体を、以下のパラメーターについてモニターする:全生存期間(OS)、無症候生存期間(EFS)、完全寛解(CR)率、無白血病生存期間(LFS)、寛解期間、複合完全寛解(CRc)率、患者報告の疲労(簡易疲労一覧表(Brief Fatigue Inventory)[BFI])、有害な事象(AEs)、移植率、微小残存病変(MRD)、FLT3遺伝子変異状態(変異のタイプおよび頻度、有効性および安全性との関係、獲得した耐性の機構)、患者報告の呼吸困難(慢性疾患治療の機能的評価‐呼吸困難‐簡易形態[FACIT‐Dys‐SF])、患者報告のAMLの兆候、症状、および影響(ガン治療の機能的な評価‐白血病[FACT‐Leu]ならびに目まいおよび口内炎の項目)、EuroQol Group 5-dimention 5-level (EQ‐5D‐5L)計器によって評価される健康に関連した生活の質、および、入院、輸血、抗体静脈内注入、AEについての薬剤、およびオピオイドの使用を含むリソースの利用。
被験体には治療の停止後7日以内に治療終了訪問を行い、続いて安全のため30日のフォローアップを行う。この後、被験体は、その後の治療、寛解状態、EQ‐5D‐5L、および生存期間(死因および死亡日)データの収集のために、長期のフォローアップ期間に入る。
Claims (20)
- 6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩と、4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩との治療的に有効な組み合わせを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、急性骨髄性白血病の治療方法。
- 前記急性骨髄性白血病がFLT3変異を伴う急性骨髄性白血病である、請求項1に記載の方法。
- 前記急性骨髄性白血病が、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の急性骨髄性白血病、FLT3遺伝子内縦列重複(ITD)陽性の急性骨髄性白血病、またはFLT3点変異を有する急性骨髄性白血病である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記化合物が、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド ヘミフマル酸塩である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩、もしくはそのヘミフマル酸塩が、経口的に投与される、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩、もしくはそのヘミフマル酸塩、および前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、同時に投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩、もしくはそのヘミフマル酸塩、および前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、連続的に投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩、もしくはそのヘミフマル酸塩、および前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、単一用量において投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩、もしくはそのヘミフマル酸塩、および前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、別個の剤形において投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩が、患者の体重1kg当たり約0.001mg〜約100mgの投薬量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩が、経口的に投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、患者の体表面積1m2当たり約5mg〜約125mgの投薬量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩が、皮下注射または静脈内注入により投与される、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩を含む、4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(アザシチジン)、またはその塩と併用する、がん治療用組成物。
- 前記化合物が、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド ヘミフマル酸塩である、請求項14に記載の組成物。
- 治療を必要とする患者における急性骨髄性白血病を治療するための、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩と、4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、またはその塩との、治療的に有効な組み合わせの使用。
- 前記急性骨髄性白血病が、FLT3変異を伴う急性骨髄性白血病である、請求項16に記載の使用。
- 前記急性骨髄性白血病が、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の急性骨髄性白血病、FLT3遺伝子内縦列重複(ITD)陽性の急性骨髄性白血病、またはFLT3点変異を有する急性骨髄性白血病である、請求項16に記載の使用。
- 前記化合物が、6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド ヘミフマル酸塩である、請求項16〜18のいずれかに記載の使用。
- 前記6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、またはその塩が、経口的に投与される、請求項16〜18のいずれかに記載の使用。
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