JP2019511546A - 新規なn−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−およびn−[(ピリジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
オレキシンは、例えば、情動および報酬、認知、衝動制御の調節、自律神経および神経内分泌機能、覚醒状態、不眠状態(vigilance)および睡眠覚醒状態の調節を含む広範囲の挙動の調節に関与している(Muschamp et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014 Apr 22;111(16):E1648-55;for a recent review see Sakurai, Nat. Rev. Neurosci.,2014;Nov;15(11):719-31;Chen et al., Med. Res. Rev.,2015;Jan;35(1):152-97;Gotter et al., Pharmacol. Rev., 2012, 64:389-420およびさらに多くのもの)。
それらの睡眠誘導効果に起因して、二重のOX1RおよびOX2Rアンタゴニストは、嗜癖(addiction)、例えば物質使用障害、パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害(borderline personality disorder)、摂食障害、例えば過食性障害(binge eating disorder)または注意欠陥多動障害においてみられるような衝動制御欠如に関連した障害を処置するのには適していない。したがって、衝動制御欠如の処置のためのOX1R選択的アンタゴニストを提供することが望まれる。
ポジトロン放射断層撮影(PET)リガンドでの神経画像化は、受容体占有(RO)の直接的手段を提供するので、薬理学的標的に達する薬物の濃度を定量化するためにしばしば用いられる非侵襲的臨床手法である。さらに、PETリガンドは、疾患のステージおよび増悪を評価するためならびに患者の層別化のために使用することができる。
PETリガンドは、用量設定を支援し、臨床展開のための脳受容体占有血漿濃度関係をもたらすために、臨床前的におよび臨床的にRO試験において使用することができる。PETリガンドは、11Cまたは18Fなどの寿命の短い陽電子放出放射性核種で標識化される。多様な試薬を、陽電子放出放射性核種の導入のために利用することができ、これらは、例えばP.W. Miller et al. in Angewandte Chemie(International Ed.)2008, 47, 8998-9033によって記載されている。
種々の構造的クラスのオレキシン受容体アンタゴニストが、Roecker et al.(J. Med.Chem. 2015, 59, 504-530)においてレビューされている。WO03/051872、WO2013/187466、WO2016/034882およびBioorganic & Medicinal Chemistry 2015, 23, 1260-1275は、オレキシン受容体アンタゴニスを記載している。
1)OX2受容体に対する高い選択性(アッセイB)、
2)ないか、または低いMDCK排出(アッセイC)および
3)logP<4(アッセイD)
によって特徴づけられる新規なN−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−およびN−[(ピリジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド誘導体を提供する。
本発明の化合物は、強力なOX1Rアンタゴニストである。
本発明の化合物は、WO03/051872の式Iによって包含されるが、そこで明確に開示されているものとは、それらが、N−メチル−エチルアミノ、NH−エチルアミノまたはNH−(プロパン−2−イル)アミノ部分の代わりに中央N−エチル−(プロパン−2−イル)アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差は、予想外に、より高い効力、およびOX2Rと比べたOX1Rに対するより高い選択性をもたらす。
本発明の化合物は、WO2016/034882における例1、14、39、42、71、73、84および91(最も近い従来技術)とは、それらが、N−エチル−[ブタン−2−イル]アミノ、N−メチル−[プロパ−2−イル]アミノまたはN−メチル−[ブタン−2−イル]アミノ部分の代わりに中央N−エチル−(プロパン−2−イル)アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差は、予想外に、OX1Rでのより高い効力をもたらし、大部分の場合、より高いOX1R選択性をもたらす。
高いOX1R選択性、それらのlogPおよびMDCK排出特性と一緒になったOX1Rでのそれらのより高い効力のため、本発明の化合物は、最も近い従来技術の化合物と比較して、PET放射性標識化のためのリガンドとしてより適していると予測される。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によってそれらに与えられる意味を与えられるべきである。
立体化学:
特別の指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または化学名は、互変異性体、およびすべての立体、光学および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、E/Z異性体等)およびそのラセミ化合物ならびに異なる割合での別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそうした異性体およびエナンチオマーが存在する上記の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩を包含するものとする。
「薬学的に許容される(pharmaceutically acceptable)」という語句は、本明細書では健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトや動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益/リスク比に相応しているそのような化合物、材料、組成物および/または剤形を指す。
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、その親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって改変されている本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、塩基性残基、例えばアミンの無機または有機酸塩;酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩などが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を、水、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤またはその混合物中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な上述したもの以外の他の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩、)も、本発明の一部を構成する。
略語:
IP1 D−ミオイノシトール−1−ホスフェート
IP3 D−ミオイノシトール−1,4,5−トリホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HBSS ハンクス平衡塩溶液
BSA ウシ血清アルブミン
DMSO ジメチルスルホキシド
CHO チャイニーズハムスター卵巣
細胞株において発現するオレキシン受容体の活性化は、細胞内IP3濃度の増大をもたらす。IP3の下流代謝産物であるIP1は、受容体活性化に続いて細胞中で蓄積し、LiClの存在下で安定である。Lumi4−Tbクリプテート(Cisbio Bioassayから市販されている)および適切な蛍光プレートリーダーを用いた均一性時間分解蛍光技術を使用する。この機能的応答は、Trinquet et al. Anal.Biochem. 2006, 358, 126-135, Degorce et al.Curr.Chem.Genomics 2009, 3, 22-32に記載されているようにして、検出可能であり、定量化可能である。この技術は、オレキシン受容体の薬理学的修飾を特性評価するために使用される。
A. OX1R効力のインビトロでのテスト:OX1R IP1
IP1測定を、全長ヒトオレキシン1受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するCHO−K1細胞において実施する。細胞を、37℃、95%湿度および5%CO2でのインキュベーター中で、10%ウシ胎仔血清を含むハムの(Ham’s)栄養混合物F12培地で培養する。CHO−K1/hOx1細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−150℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は>90%である。アッセイのための調製において、アッセイの24時間前に、細胞を37℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり10000細胞/25μLの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で1時間インキュベートして周縁効果(edge effect)を減少させ、続いて、それらを37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。化合物を、DMSO中での8点連続希釈、アッセイでの1%の最終DMSO濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液(20mM HEPES、0.1%BSAおよび50mM LiClを含むHBSS、pH7.4)中への最終希釈ステップによって調製する。
アッセイの当日に、プレート中の細胞を60μLアッセイ緩衝液で2回洗浄し(洗浄後、ウェル中に20μLの緩衝液が残る)、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり5μLの化合物を加える。室温で15分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり5μLのオレキシンAペプチド(最終濃度:選択された化合物について0.5nMおよび/または50nM)をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、37℃で60分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり5μLの抗IP1−クリプテートTb溶液およびウェル当たり5μLのIP1−d2希釈液を加え、プレートを、光保護された室温で、さらに60分間インキュベートする。615nmおよび665nm(励起波長:320nm)での発光を、EnVisionリーダー(PerkinElmer)を用いて測定する。
665nmと615での発光の比をリーダーで計算する。
IP1測定を、全長ヒトオレキシン2受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するCHO−K1細胞において実施する。細胞を、37℃、95%湿度および5%CO2でのインキュベーター中で、10%ウシ胎仔血清を含むハムの栄養混合物F12培地で培養する。CHO−K1/hOx2細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−150℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は>90%である。アッセイのための調製において、アッセイの24時間前に、細胞を37℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり5000細胞/25μLの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で1時間インキュベートして周縁効果を減少させ、続いて、それらを37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。化合物を、DMSO中での8点連続希釈、アッセイでの1%の最終DMSO濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液(20mM HEPES、0.1%BSAおよび50mM LiClを含むHBSS、pH7.4)中への最終希釈ステップによって調製する。アッセイの当日に、プレート中の細胞を60μLアッセイ緩衝液で2回洗浄し(洗浄後、ウェル中に20μLの緩衝液が残る)、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり5μLの化合物を加える。室温で15分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり5μLのオレキシンAペプチド(最終濃度:0.5nM)をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、37℃で60分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり5μLの抗IP1−クリプテートTb溶液およびウェル当たり5μLのIP1−d2希釈液をプレートのすべてのウェルに加え、プレートを、光保護された室温で、さらに60分間インキュベートする。615nmおよび665nm(励起波長:320nm)での発光を、EnVisionリーダー(PerkinElmer)を用いて測定する。665nmと615での発光の比をリーダーで計算する。
MDCK−MDR1細胞単分子層を横断する化合物の見掛け透過係数(PE)を、頂端面から基底面(AB)へのおよび基底面から頂端面(BA)への輸送方向で測定する(pH7.4、37℃)。AB透過性(PEAB)は血液から脳内への薬物吸収を表し、BA透過性(PEBA)は脳から血液中へ戻る薬物排出を表し、これらは、受動的透過、ならびに過剰発現されたヒトMDR1 P−gpによって支配的にMDCK−MDR1細胞で発現される排出および取り込み輸送体によって媒介される能動的輸送機序の両方を介してなされる。これらの化合物は、そのAB透過性の、ヒトにおける既知のインビトロでの透過性および経口吸収を有する参照化合物のAB透過性との比較によって、透過性/吸収のクラスに割り当てられる。両方の輸送方向における同じまたは類似した透過性は受動的透過を表しており、ベクトル透過は、追加的な能動的輸送機序を指している。PEABより高いPEBAは、MDR1 P−gpによって媒介される能動的排出の関与を表す。能動的輸送は、濃度依存的に飽和可能である。
このアッセイを、S.F. Donovan and M.C.Pescatore in J.Chromatogr.A 952(2002)47-61による説明にしたがって実施した。
WO2013/187466に記載されているアッセイは、以下の点においてアッセイAおよびBと異なっている:
* その技術および読み出し:IP1(アッセイAおよびB)のルミネッセンス測定の代わりに、細胞内Ca2+変化の蛍光測定(WO2013/187466)
* WO2013/187466に記載されているアッセイのために使用されるOx1RおよびOx2R過剰発現細胞株は、アッセイAおよびBのために使用される細胞株と異なる由来のものである
* オレキシンAの代わりに、アゴニストとしての、修飾されたオレキシンA(2個のアミノ酸は置換されている)の使用
* OX1Rアッセイについて300pMのアゴニスト濃度が使用され、OX2Rアッセイについて3nMが使用される(EC75対EC100;Okumura T. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2001)(WO2013/187466)による。報告されているIC50値はアゴニスト濃度に対して依存性がある。これらのIC50値から計算された選択性比は、アッセイAおよびBにより得られるアゴニスト濃度非依存性Kb値から計算された選択性比と比較することはできない。
本発明の例1は、最も近い従来技術の化合物であるWO2016/034882における例91とは、それが、N−メチル−[ブタン−2−イル]アミノ部分の代わりに中央N−エチル−(プロパン−2−イル)アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これは、異なるように置換されたフェニル基をさらに有し:それは、WO2016/034882における例91と比較して、追加のメチル基を含む。予想外に、これらの構造的な差は、WO2016/034882における例91と比較して、OX1R効力の増大およびOX1R選択性の増大をもたらす。
例2および3は、WO2016/034882における例73でのピリジル基と比較して、同じ置換パターンを有するフェニル基を含む。例3は、ピリミジル基と連結する窒素原子上にメチル基を追加的に有する。
例4は、フェニル基の同じ位置にメチル基の代わりにメトキシ基を含み、例20は、WO2016/034882における例73と比較してフェニル基の異なる位置にメトキシ基を含み;例5は、WO2016/034882における例73と比較してフェニル基の異なる位置にメチル基を含む。これらの構造的な差は、予想外に、WO2016/034882における例71と比較して、増大したOX1R効力および増進したOX1R選択性を有する例3、4、5および20をもたらす。驚くべきことに、例2は、OX1R効力に関して、WO2016/034882における例71より優れている。
本発明の例7は、最も近い従来技術の化合物であるWO2016/034882における例39とは、それが、N−エチル−[ブタン−2−イル]アミノ部分の代わりに中央N−エチル−(プロパン−2−イル)アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これは、異なるように置換されたフェニル基をさらに有し:これは、WO2016/034882における例39と比較して異なる位置でクロロ基を含む。予想外に、これらの構造的な差は、WO2016/034882における例39と比較してOX1R効力およびOX1R選択性の増大をもたらす。
それらは、ピリジル環の代わりに異なるように置換されたフェニル環を有することによってさらに異なっている。どちらも、WO2016/034882における例71と比較して異なる位置で、フェニル基上に、フルオロ置換基の代わりにメチル基を含む。これらの構造的な差は、予想外に、WO2016/034882における例71と比較してOX1R効力の増大をもたらす。
本発明の例18および19は、最も近い従来技術の化合物であるWO2016/034882における例42とは、それらが、N−メチル−[ブタン−2−イル]アミノ部分の代わりに中央N−エチル−(プロパン−2−イル)アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。WO2016/034882における例42と比較して、例18は、N−ピリジル上に追加のフルオロ置換基を含み、例19は、−N−ピリジル基の代わりに−O−ピリジルを含む。
例18は、異なるように置換されたフェニル基をさらに有し:これは、WO2016/034882における例42と比較して異なる位置に、クロロ置換基の代わりにフルオロ置換基を含む。例19は、WO2016/034882における例42と比較して異なる位置に、フェニル基の代わりに異なるように置換されたピリジル基を含み:トリアゾリル基の代わりにピラゾリル基、クロロ基の代わりにトリフルオロメチル置換基を含む。これらの構造的な差は、予想外に、WO2016/034882における例42と比較してOX1R効力およびOX1R選択性の増大をもたらす。
本発明は、OX1Rの拮抗作用が、これらに限定されないが、衝動制御欠如に関連した精神医学的および神経学的状態の処置および/または防止を含む治療利益である、疾患、障害および状態の処置において有用な化合物を対象とする。そうした衝動制御欠如は、物質使用障害を含む嗜癖;パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害;摂食障害、例えば過食性障害;または注意欠陥多動障害においてみられる。本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物は、覚醒状態/覚醒、食欲/食物摂取、認知、動機付け行動/報酬、気分およびストレスにおけるOX1Rに関連する病態生理学的障害(disturbance)の処置において有用である。
(1)物質の乱用/依存/探求または嗜癖の処置または防止ならびに再発防止(これらに限定されないが、薬物、例えばコカイン、オピエート、例えばモルヒネ、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、ニコチン/たばこおよび他の精神刺激剤を含む)、アルコール依存症およびアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖または再発、麻薬に対する耐性または麻薬の禁断症状、
(2)摂食障害、例えば過食、神経性過食症、神経性食欲不振症、他の特定の摂食(specified feeding)または摂食障害、肥満、過体重、悪液質、食欲/味覚障害、嘔吐、吐き気、プラダーウィリ症候群、過食症、食欲/味覚障害、
(3)注意欠陥多動障害、行為障害、注意力不足および関連障害、睡眠障害、不安障害、例えば全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、下肢静止不能症候群、認知症、運動障害、重度精神遅滞、例えば脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋衰弱複合(amyotrophy complex)、パリド−ポント−黒質変性症(pallido-ponto-nigral degeneration)の疾病分類学的エンティティを含む神経変性障害、
(4)精神医学的または神経学的障害における認知機能不全、統合失調症、アルツハイマー病、および他の神経学的および精神医学的障害と関連した認知障害、
(5)気分障害、双極性障害、躁病、抑うつ、躁うつ病、情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、攻撃性、例えば衝動的攻撃性、自殺傾向、前頭側頭型認知症、強迫性障害、せん妄、情動性神経症/障害、抑うつ神経症/障害、不安神経症、気分変調性障害
(6)性的障害、性機能障害、精神性的障害、
(7)衝動制御障害、例えば病的賭博、抜毛症、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、衝動買い(compulsive shopping)、インターネット嗜癖、性的強制、
(8)睡眠障害、例えばナルコレプシー、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠時随伴症、生物学的および概日性リズム障害(disturbed biological and circadian rhythms)、精神医学的および神経学的障害に関連した睡眠障害、
(9)任意の精神医学的および/または神経学的状態における、衝動性および/または衝動制御欠如および/または行動的脱抑制の処置、防止および再発コントロール
(10)パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドおよび統合失調型パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、他の特定のおよび特定不能のパーソナリティ障害
(11)神経学的疾患、例えば脳浮腫および血管浮腫、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病などの大脳性認知症、老年性認知症;多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤抵抗性てんかん、発作性疾患、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、HIVならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害およびチック障害
から選択される疾患または状態の処置における使用に適している。
本発明の化合物を投与するのに適した製剤(preparations)は、当業者に明らかであろう。それらには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤等が含まれる。薬学的活性化合物の含量は、組成物全体の0.1〜95質量%、好ましくは5.0〜90質量%の範囲で変化し得る。適切な錠剤は、例えば、本発明の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成させることによって得ることができる。
本発明による化合物は、その処置が本発明の焦点にある兆候のいずれかの処置に関係して、当業界で使用されることが公知の他の処置選択肢と併用することができる。本発明による処置と併用するのが適切であると考えられるそうした処置選択肢の中には:
− 抗うつ剤
− 気分安定剤
− 抗精神病剤
− 抗不安剤
− 抗てんかん薬
− 睡眠剤
− 向知性剤
− 刺激剤
− 注意欠陥多動障害のための非刺激性医薬品
− 追加的な向精神薬
がある。
方法名:A
カラム:XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm
カラム供給業者:Waters
カラム:Sunfire C18、2.1×30mm、2.5μm
カラム供給業者:Waters
カラム:XBridge C18、3×30mm、2.5μm
カラム供給業者:Waters
ステップ3:THF(100mL)中のB−1.15(3.15g、22.6mmol)とジ−tert−ブチルジカーボネート(5.42g、24.8mmol)の混合物に、DIPEA(10.0mL、58.4mmol)を分割添加し、混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をDCMに溶解する。混合物を、H2O、NaOH(1N水溶液)、HCl(1N水溶液)およびNaCl(飽和水溶液)で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配、100%シクロヘキサン〜60%シクロヘキサンおよび40%EAを使用して)により精製して4.5gのB−1.16を得る。ESI−MS:204[M+H]+;HPLC(Rt):0.92分間(方法G)。
ステップ5:MeNH2(EtOH中に33%、20mL)を室温でB−1.18(1.20g、3.61mmol)に加える。混合物を20時間撹拌し、氷水中で冷却し、固体を濾過し、冷EtOHで洗浄する。濾液を濃縮し、残留物を冷クエン酸(10%水溶液)で処理し、EAで抽出する。有機層を分離する。水相のpHをNH4OHでpH10〜11に調節し、EAで抽出する。有機層を乾燥し濃縮して650mgのB−1.19を得る。ESI−MS:203[M+H]+;HPLC(Rt):0.65分間(方法G)。
ステップ7:HCl(ジオキサン中に4M、40mL)を、室温でジオキサン(10mL)中のB−1.21(5.50g、15.8mmol)の混合物に加え、混合物を2時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をEAで処理する。固体を濾過して3.5gのB−1を得る。ESI−MS:249[M+H]+;HPLC(Rt):0.63分間(方法G)。
ステップ2:HCl(ジオキサン中に4M、5.0mL)をB−3.2(270mg、0.78mmol)に加え、混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を除去して220mgのB−3を得る。ESI−MS:249[M+H]+;HPLC(Rt):0.64分間(方法G)。
N−[(2S)−1−アミノプロパン−2−イル]−N−エチル−3−フルオロ−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミドC−1:
ステップ3:NaH(鉱油中に60%、19.0mg、0.77mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で無水DMF(3mL)中のC−1.4(200mg、0.51mmol)とC−1.5(160mg、83.0μL、1.00mmol)の撹拌混合物に加える。混合物を室温で2時間撹拌する。水を加え、水相をEt2Oで抽出する。有機層を、乾燥し濃縮して200mgのC−1.6を得る。ESI−MS:418[M+H]+;HPLC(Rt):1.51分間(方法G)。
ステップ4:TBAF(765mg、0.86mL、0.86mmol)を、撹拌下、0℃でTHF(5.0mL)中C−1.6(200mg、0.43mmol)の撹拌混合物に加える。混合物を0℃で30分間撹拌し、濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配、100%DCM〜97%DCM/3%MeOHを使用して)により精製して130mgのC−1.7を得る。ESI−MS:304[M+H]+;HPLC(Rt):0.68分間(方法G)。
ステップ6:N2H4・H2O(30.0μL、0.60mmol)を、室温でのEtOH(3.0mL)中のC−1.9(60.0mg、0.14mmol)の混合物に加える。混合物を20時間撹拌する。混合物を氷水に注加し、固体を濾過し、冷EtOHで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残留物を冷クエン酸(10%水溶液)で処理する。混合物をEAで抽出する。有機相を分離し、水相をNH4OHで処理し、EAで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮して30mgのC−1を得る。ES+/−:303[M+H]+;HPLC(Rt):0.58分間(方法G)。
ステップ2:MeOH(30mL)中のC−2.2(2.0g、10mmol)の混合物に、Pd/C(1.0gを加える。混合物を、水素(50psi)雰囲気下、20℃で12時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して800mgのC−2.3を得る。
ステップ5:室温でのEtOH(100mL)中のC−2.4(3.4g、8.0mmol)の混合物に、N2H4・H2O(1.2mL、20mmol)を加え、反応物を終夜撹拌する。N2H4・H2O(0.50mL)の別の分を加え、反応物を60℃で2時間撹拌する。固体を濾過する。濾液を濃縮し、残留物をEAに取り、有機相をHCl(1M水溶液)で抽出する。酸性水層を、EAで洗浄し、次いでpHを、NH4OH(25%水溶液)でpH=10に調節する。水相をEAで抽出し、乾燥し濃縮して2.1gのC−2を得る。ESI pos.+neg.(ループ−Inj.)[M+H]+:292[M+H]+;HPLC(Rt):0.70分間(方法I)。
ステップ4:無水DCM(8.33mL)中のC−3.7(1.50g、5.64mmol)の撹拌懸濁液に、C−3.8(5.64mL、11.3mmol)および1滴のDMFを加え、混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を無水DCM(6.7mL)に溶解する。この混合物を、0℃での無水DCM(10mL)中C−3.6(1.04g、5.13mmol)とDIPEA(3.90mL、22.6mmol)の撹拌混合物に徐々に加える。反応物を室温で終夜撹拌する。H2Oを加え、有機相を分離し、NH4Cl(水溶液)およびKHCO3(水溶液)で洗浄する。有機層を乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配、100%シクロヘキサン〜80%シクロヘキサンおよび20%EAを使用して)により精製して914mgのC−3.9を得る。ES+/−:451[M+H]+;HPLC(Rt):1.17分間(方法G)。
ステップ5:MeOH(6.0mL)中のC−3.11(477mg、1.19mmol)の混合物に、0℃でHCl(4M水溶液、7.41mL、29.6mmol)を加える。混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、分取HPLC−MS(溶媒勾配、NH4OHを含むH2O/ACNを使用して)により精製して330mgのC−3を得る。ES+/−:303[M+H]+;HPLC(Rt):2.98分間(方法F)。
11Cまたは18Fなどの寿命の短い陽電子放出放射性核種を含む例1〜20の合成を、文献(例えば、P.W. Miller et al. in Angewandte Chemie(International Ed.)2008, 47, 8998-9033を参照されたい)に記載されている放射化学をもとにして以下で説明する手順を適用して実施する。
ステップ2を、WO2011/8572A2、71頁にしたがって実施する。アルゴン下、室温でのDMSO中の2.1(1.0eq.)とKOAc(4.4eq.)の混合物に、ピナコロジボロン(pinacolodiboron)(1.2eq.)およびPd(dppf)Cl2・DCM(0.05eq.)を加える。反応フラスコを排気し、アルゴンでパージする。反応混合物を80℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し濃縮する。反応混合物をH2OおよびEt2Oで希釈し、セライトで濾過する。得られた濾液をEt2Oで抽出し、有機層を乾燥し、濾過し濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2.2を得る。
同様にして、例2の11C放射性標識化類似体を、CH3Iの代わりに11CH3Iを使用して合成する。
同様に、例9を、例10から始めて上記手順にしたがって作製する。
同様に、例3および9の11C放射性標識化類似体を、CH3Iの代わりに11CH3Iを使用して合成する。
例13:反応時間は2時間である。
精製条件:シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100/0〜10/90のシクロヘキサン/EAの勾配を使用して)による。
例15:マイクロ波により90℃に30分間加熱する。
例16および18:DMFの代わりにNMP。
反応物を、マイクロ波により100℃に30分間加熱する。
ステップ2を、Nature Chemistry 2013, 5, 941にしたがって実施する:CuI(1.5eq.)を入れたフラスコに、ACN中のKF/K222を加える。溶媒を、窒素下、100℃で蒸発させる。フラスコを加熱から外し、DMF中のメチルクロロジフルオロアセテート(1.5eq.)、TMEDA(1.5eq)および11.2(1.5eq.)の溶液をシリンジで加える。密封したフラスコを150℃で20分間加熱する。反応物を、水を添加してクエンチする。精製をHPLC−MSまたはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって実施する。
同様に、例11の18F放射性標識化類似体を、KF/K222の代わりに[18F]KF/K222を使用して合成する。
ステップ2:19.1(4.70g、12.5mmol)をMeOH(40mL)に溶解し、Pd/C(500mg)を加え、混合物を、水素(3バール)雰囲気下で3時間撹拌する。混合物を、MeOHで洗浄しておいたセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させて3.10gの19.2を得る。ESI−MS:249[M+H]+;HPLC(Rt):1.04分間(方法C)。
Claims (8)
- 医薬品としての使用のための、請求項1から2のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から2のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および/または担体と混合された形で含む医薬組成物。
- 衝動制御欠如に関係する精神医学的または神経学的状態の処置における使用のための、請求項1から2のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- ポジトロン放射断層撮影における放射性リガンドとしての請求項6または7に記載の化合物の使用。
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