JP6880325B2 - 新規なn−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−、n−[(ピリジルアミノ)プロパニル]−およびn−[(ピラジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド - Google Patents
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Description
オレキシンは、例えば、情動および報酬、認知、衝動制御の調節、自律神経および神経内分泌機能、覚醒状態、不眠状態(vigilance)および睡眠覚醒状態の調節を含む広範囲の挙動の調節に関与している(Muschamp et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014 Apr 22;111(16):E1648-55;for a recent review see Sakurai, Nat. Rev. Neurosci.,2014;Nov;15(11):719-31;Chen et al., Med. Res. Rev.,2015;Jan;35(1):152-97;Gotter et al., Pharmacol. Rev., 2012, 64:389-420およびさらに多くのもの)。
それらの睡眠誘導効果に起因して、二重のOX1RおよびOX2Rアンタゴニストは、嗜癖(addiction)、例えば物質使用障害、パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害(borderline personality disorder)、摂食障害、例えば過食性障害(binge eating disorder)または注意欠陥多動障害においてみられるような衝動制御欠如に関連した障害を処置するのには適していない。したがって、衝動制御欠如の処置のためのOX1R選択的アンタゴニストを提供することが望まれる。
種々の構造的クラスのオレキシン受容体アンタゴニストが、Roecker et al.(J. Med.Chem. 2015, 59, 504-530)においてレビューされている。WO03/051872、WO2013/187466、WO2016/034882およびBioorganic & Medicinal Chemistry 2015, 23, 1260-1275は、オレキシン受容体アンタゴニスを記載している。
1)OX2受容体に対する高い選択性(アッセイB)、
2)ヒト肝臓ミクロソームにおける中程度〜高度の安定性(アッセイC)、および、
3)ないか、または低いMDCK(メイディン・ダービー・イヌ腎臓)排出(efflux)(アッセイD)
によってさらに特徴づけられる非常に強力なOX1Rアンタゴニスト(アッセイA)である、新規なN−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−、N−[(ピリジルアミノ)プロパニル]−およびN−[(ピラジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド誘導体を提供する。
本発明の化合物は、以下の主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーター:
1)OX1Rアンタゴニストとしての効力、
2)OX2受容体に対する選択性
3)ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性、および
4)MDCK排出
の組合せに関して、従来技術で開示されているもより優れている。
ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性は、好ましい薬物速度論的特性を有する薬物の選択および/または設計の関連での化合物の生体内変換への感受性を指す。多くの薬物についての代謝の主要部位は肝臓である。ヒト肝臓ミクロソームは、シトクロムP450(CYP)を含む。したがって、それらはインビトロでの薬物代謝を試験するためのモデルシステムを意味する。ヒト肝臓ミクロソームにおける高い安定性は、高い生物学的利用能およびより長い半減期を含むいくつかの利点と関係しており、これは、患者の頻回投与を低減または減少させることができる。したがって、ヒト肝臓ミクロソームにおける高い安定性は、薬物用に使用されることになる化合物のための好都合な特徴である。
1)OX1Rアンタゴニストとしての効力、
2)OX2受容体に対する選択性、
3)ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性、および
4)MDCK排出
の優れた組合せをもたらす。
主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーター(#1〜4)の優れた組合せのため、本発明の化合物は、妥当な脳曝露を実証し、中程度〜低いインビボでのクリアランスを有し、したがって、より長い作用の持続時間およびより高い忍容性を有すると期待される。したがって、本発明の化合物はヒトでの使用に、より実行可能であるはずである。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によってそれらに与えられる意味を与えられるべきである。
立体化学:
特別の指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または化学名は、互変異性体、およびすべての立体、光学および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、E/Z異性体等)およびそのラセミ化合物ならびに異なる割合での別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそうした異性体およびエナンチオマーが存在する上記の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩を包含するものとする。
塩:
「薬学的に許容される(pharmaceutically acceptable)」という語句は、本明細書では健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトや動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益/リスク比に相応しているそのような化合物、材料、組成物および/または剤形を指す。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を、水、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤またはその混合物中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な上述したもの以外の他の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部を構成する。
略語:
IP1 D−ミオイノシトール−1−ホスフェート
IP3 D−ミオイノシトール−1,4,5−トリホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HBSS ハンクス平衡塩溶液
BSA ウシ血清アルブミン
DMSO ジメチルスルホキシド
CHO チャイニーズハムスター卵巣
細胞株において発現するオレキシン受容体の活性化は、細胞内IP3濃度の増大をもたらす。IP3の下流代謝産物であるIP1は、受容体活性化に続いて細胞中で蓄積し、LiClの存在下で安定である。Lumi4−Tbクリプテート(Cisbio Bioassayから市販されている)および適切な蛍光プレートリーダーを用いた均一性時間分解蛍光技術を使用する。この機能的応答は、Trinquet et al. Anal.Biochem. 2006, 358, 126-135, Degorce et al.Curr.Chem.Genomics 2009, 3, 22-32に記載されているようにして、検出可能であり、定量化可能である。この技術は、オレキシン受容体の薬理学的修飾を特性評価するために使用される。
A. OX1R効力のインビトロでのテスト:OX1R IP1
IP1測定を、全長ヒトオレキシン1受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するCHO−K1細胞において実施する。細胞を、37℃、95%湿度および5%CO2でのインキュベーター中で、10%ウシ胎仔血清を含むハムの(Ham’s)栄養混合物F12培地で培養する。CHO−K1/hOx1細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−150℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は>90%である。アッセイのための調製において、アッセイの24時間前に、細胞を37℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり10000細胞/25μLの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で1時間インキュベートして周縁効果(edge effect)を減少させ、続いて、それらを37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。化合物を、DMSO中での8点連続希釈、アッセイでの1%の最終DMSO濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液(20mM HEPES、0.1%BSAおよび50mM LiClを含むHBSS、pH7.4)中への最終希釈ステップによって調製する。
665nmと615での発光の比をリーダーで計算する。
IP1測定を、全長ヒトオレキシン2受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するCHO−K1細胞において実施する。細胞を、37℃、95%湿度および5%CO2でのインキュベーター中で、10%ウシ胎仔血清を含むハムの栄養混合物F12培地で培養する。CHO−K1/hOx2細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−150℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は>90%である。アッセイのための調製において、アッセイの24時間前に、細胞を37℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり5000細胞/25μLの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で1時間インキュベートして周縁効果を減少させ、続いて、それらを37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。化合物を、DMSO中での8点連続希釈、アッセイでの1%の最終DMSO濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液(20mM HEPES、0.1%BSAおよび50mM LiClを含むHBSS、pH7.4)中への最終希釈ステップによって調製する。アッセイの当日に、プレート中の細胞を60μLアッセイ緩衝液で2回洗浄し(洗浄後、ウェル中に20μLの緩衝液が残る)、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり5μLの化合物を加える。室温で15分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり5μLのオレキシンAペプチド(最終濃度:0.5nM)をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、37℃で60分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり5μlの抗IP1−クリプテートTb溶液およびウェル当たり5μlのIP1−d2希釈液をプレートのすべてのウェルに加え、プレートを、光保護された室温で、さらに60分間インキュベートする。615nmおよび665nm(励起波長:320nm)での発光を、EnVisionリーダー(PerkinElmer)を用いて測定する。665nmと615での発光の比をリーダーで計算する。
次いで、アッセイA(OX1R)およびアッセイB(OX2R)からのKb値は、アゴニスト(オレキシンA)濃度に依存しない選択性比を提供することができる。
本発明による化合物の代謝安定性は以下のようにして究明することができる:
テスト化合物の代謝退化は、プールされたヒト肝臓ミクロソームで、37℃でアッセイされる。時間点当たり100μLの最終インキュベーションボリュームは、室温でpH7.6のTRIS緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、ミクロゾームタンパク(1mg/mL)および1μMの最終濃度でのテスト化合物を含む。37℃での短いプレインキュベーション期間に続いて、反応を、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元型(NADPH、1mM)の添加によって開始し、異なる時間点の後、一定分量を溶媒に移すことによって終了させる。遠心分離(10000g、5分間)後、一定分量の上澄みを、LC−MS/MSによって親化合物の量についてアッセイする。半減期(t1/2)を、濃度−時間プロファイルの片対数プロットの勾配によって決定する。
MDCK−MDR1細胞単分子層を横断する化合物の見掛け透過係数(PE)を、頂端面から基底面(AB)へのおよび基底面から頂端面(BA)への輸送方向で測定する(pH7.4、37℃)。AB透過性(PEAB)は血液から脳内への薬物吸収を表し、BA透過性(PEBA)は脳から血液中へ戻る薬物排出を表し、これらは、受動的透過、ならびに過剰発現されたヒトMDR1 P−gpによって支配的にMDCK−MDR1細胞で発現される排出および取り込み輸送体によって媒介される能動的輸送機序の両方を介してなされる。これらの化合物は、そのAB透過性の、ヒトにおける既知のインビトロでの透過性および経口吸収を有する参照化合物のAB透過性との比較によって、透過性/吸収のクラスに割り当てられる。両方の輸送方向における同じまたは類似した透過性は受動的透過を表しており、ベクトル透過は、追加的な能動的輸送機序を指している。PEABより高いPEBAは、MDR1 P−gpによって媒介される能動的排出の関与を表す。能動的輸送は、濃度依存的に飽和可能である。
すべての本発明の化合物と、それぞれ対応するWO2016/034882における最も近い従来技術の化合物の主要な生物学的特性(OX1RおよびOX2R効力、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性およびMDCK排出を含む)の全体的で詳細な比較を表1に示す。
本発明の実施例10は、WO2016/034882における実施例40、最も近い従来技術の化合物とは、それが、N−メチル−[ブタン−2−イル]アミノ部分の代わりに中央N−エチル−(プロパン−2−イル)アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。予想外に、この構造的な差は、WO2016/034882における実施例40と比較した場合、同等なMDCK排出と一緒に16倍優れた効力、ヒト肝臓ミクロソームにおける優れた選択性、著しく優れた安定性をもたらす。
これらの結果は、本発明の化合物が、予想外に、それぞれ、WO2016/034882に開示されている構造的に最も類似している実施例(最も近い従来技術の化合物)より、より強力なOX1Rアンタゴニストであり、OX2受容体に対してより選択的であることを実証している。
表2中の結果は、WO2016/034882における実施例14、40、46、73、84および91による先行技術の化合物のいずれかと比較した場合、予想外に、本発明の化合物が、効力、選択性、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性およびMDCK排出を含む上記の主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーターの少なくとも1つにおいて、優れていることを示している。
本発明は、OX1Rの拮抗作用が、これらに限定されないが、衝動制御欠如に関連した精神医学的および神経学的状態の処置および/または防止を含む治療利益である、疾患、障害および状態の処置において有用な化合物を対象とする。そうした衝動制御欠如は、物質使用障害を含む嗜癖;パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害;摂食障害、例えば過食性障害;または注意欠陥多動障害においてみられる。本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物は、覚醒状態/覚醒、食欲/食物摂取、認知、動機付け行動/報酬、気分およびストレスにおけるOX1Rに関連する病態生理学的障害(disturbance)の処置において有用である。
(1)物質の乱用/依存/探求または嗜癖の処置または防止ならびに再発防止(これらに限定されないが、薬物、例えばコカイン、オピエート、例えばモルヒネ、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、ニコチン/たばこおよび他の精神刺激剤を含む)、アルコール依存症およびアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖または再発、麻薬に対する耐性または麻薬の禁断症状、
(2)摂食障害、例えば過食、神経性過食症、神経性食欲不振症、他の特定の摂食(specified feeding)または摂食障害、肥満、過体重、悪液質、食欲/味覚障害、嘔吐、吐き気、プラダーウィリ症候群、過食症、食欲/味覚障害、
(3)注意欠陥多動障害、行為障害、注意力不足および関連障害、睡眠障害、不安障害、例えば全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、下肢静止不能症候群、認知症、運動障害、重度精神遅滞、例えば脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋衰弱複合(amyotrophy complex)、パリド−ポント−黒質変性症(pallido-ponto-nigral degeneration)の疾病分類学的エンティティを含む神経変性障害、
(4)精神医学的または神経学的障害における認知機能不全、統合失調症、アルツハイマー病、および他の神経学的および精神医学的障害と関連した認知障害、
(5)気分障害、双極性障害、躁病、抑うつ、躁うつ病、情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、攻撃性、例えば衝動的攻撃性、自殺傾向、前頭側頭型認知症、強迫性障害、せん妄、情動性神経症/障害、抑うつ神経症/障害、不安神経症、気分変調性障害
(6)性的障害、性機能障害、精神性的障害、
(7)衝動制御障害、例えば病的賭博、抜毛症、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、衝動買い(compulsive shopping)、インターネット嗜癖、性的強制、
(8)睡眠障害、例えばナルコレプシー、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠時随伴症、生物学的および概日性リズム障害(disturbed biological and circadian rhythms)、精神医学的および神経学的障害に関連した睡眠障害、
(9)任意の精神医学的および/または神経学的状態における、衝動性および/または衝動制御欠如および/または行動的脱抑制の処置、防止および再発コントロール
(10)パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドおよび統合失調型パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、他の特定のおよび特定不能のパーソナリティ障害
(11)神経学的疾患、例えば脳浮腫および血管浮腫、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病などの大脳性認知症、老年性認知症;多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤抵抗性てんかん、発作性疾患、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、HIVならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害およびチック障害
から選択される疾患または状態の処置における使用に適している。
本発明の化合物を投与するのに適した製剤(preparations)は、当業者に明らかであろう。それらには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤等が含まれる。薬学的活性化合物の含量は、組成物全体の0.1〜95質量%、好ましくは5.0〜90質量%の範囲で変化し得る。適切な錠剤は、例えば、本発明の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成させることによって得ることができる。
本発明による化合物は、その処置が本発明の焦点にある兆候のいずれかの処置に関係して、当業界で使用されることが公知の他の処置選択肢と併用することができる。本発明による処置と併用するのが適切であると考えられるそうした処置選択肢の中には:
− 抗うつ剤
− 気分安定剤
− 抗精神病剤
− 抗不安剤
− 抗てんかん薬
− 睡眠剤
− 向知性剤
− 刺激剤
− 注意欠陥多動障害のための非刺激性医薬品
− 追加的な向精神薬
がある。
方法名:A
カラム:Venusil XBP−C18、2.1×50mm、5μm
カラム供給業者:Agela Technologies
カラム:Chromolith Flash RP−18e 25−2mm
カラム供給業者:Merck
カラム:XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm
カラム供給業者:Waters
カラム:XBridge C18、3×30mm、2.5μm
カラム供給業者:Waters
カラム:Xselect CSH、2.5μm、4.6×50mm/カラム供給業者:Waters
カラム:Xselect CSH フェニル−へキシル、2.5μm、4.6×50mm/
カラム供給業者:Waters
カラム:Synergi Hydro RP100A、2.5μm、3×50mm
カラム供給業者:Phenomenex
カラム:HSS C18、1.8μm、2.1×50mm
カラム供給業者:Waters
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カラム:XBridge C18 2.5μm、3.0*30mm
カラム供給業者:Waters
カラム:Sunfire、3×30mm、2.5μm
カラム供給業者:Waters
カラム:Synergi Hydro RP100A、2.5μm、3×50mm
カラム供給業者:Phenomenex
カラム:BEH C18、1.7μm、2.1×50mm
カラム供給業者:Waters
カラム:BEH C18、1.7μm、2.1×50mm
カラム供給業者:Waters
ステップ2:無水EtOH(36mL)中のA−6.4(3.60g、7.87mmol)にA−6.5(0.86mL、11.8mmol)を滴下添加する。混合物を還流下で終夜加熱し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして得られた化合物をDCMに取り、NaHCO3(飽和溶液)で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して2.30gのA−6.6を得る。ES+/−:395[M+H]+;HPLC(Rt):1.23分間(方法I)。
ステップ4:水(5.0mL)およびTHF(15mL)の中のA−6.7(0.85g、2.52mmol)の混合物にLiOH一水和物(0.32g、7.60mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、水相をHCl(4M水溶液)で酸性化し、DCMで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して0.6gのA−6を得る。ES+/−:209[M+H]+;HPLC(Rt):0.61分間(方法H)。
ステップ2:A−6.9とA−6.10(4.0g、6.5mmol)の混合物をMeOH(50mL)に溶解し、A−6.11を混合物に滴下添加し、0℃に冷却する。反応物を室温で終夜撹拌する。混合物を酢酸でクエンチし、生成物をEAで抽出する。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取HPLC(溶媒勾配、NH4HCO3を含むH2O/ACNを使用して)により精製して2.6gのA−6.12を単一異性体として得る。ESI−MS:223[M+H]+;HPLC(Rt):0.77分間(方法F)。A−6.12の加水分解を、A−6.7のA−6への転換と同様にして実施する。
(S)−N*2*−シクロプロピルメチル−N*1*−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−プロパン−1,2−ジアミン塩酸塩B−1:
N−[(2S)−2−(エチルアミノ)プロピル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン塩酸塩B−2:
ESI−MS:130[M+H]+;HPLC(Rt):0.27分間(方法I)。
ESI−MS:204[M+H]+;HPLC(Rt):0.92分間(方法I)。
以下の実施例を、表に記載するような出発材料を使用し、上記手順と同様にして調製する。アミンB−4については、反応混合物を、室温で4時間撹拌する。
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