JP6591698B2 - 新規なn−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−およびn−[(ピラジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド - Google Patents
新規なn−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−およびn−[(ピラジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP6591698B2 JP6591698B2 JP2018553937A JP2018553937A JP6591698B2 JP 6591698 B2 JP6591698 B2 JP 6591698B2 JP 2018553937 A JP2018553937 A JP 2018553937A JP 2018553937 A JP2018553937 A JP 2018553937A JP 6591698 B2 JP6591698 B2 JP 6591698B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- added
- hplc
- concentrated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c1cnc(C(F)(F)F)cn1 Chemical compound *c1cnc(C(F)(F)F)cn1 0.000 description 1
- IQUWDJURRLBCGR-JTQLQIEISA-N CCN([C@@H](C)CN)C(c(cccc1F)c1-[n]1nccn1)=O Chemical compound CCN([C@@H](C)CN)C(c(cccc1F)c1-[n]1nccn1)=O IQUWDJURRLBCGR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DSQHELWKRBVDRA-LBPRGKRZSA-N CCN([C@@H](C)CNc1cnc(C(F)(F)F)cn1)C(c(cccc1F)c1-[n]1nccn1)=O Chemical compound CCN([C@@H](C)CNc1cnc(C(F)(F)F)cn1)C(c(cccc1F)c1-[n]1nccn1)=O DSQHELWKRBVDRA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
オレキシンは、例えば、情動および報酬、認知、衝動制御の調節、自律神経および神経内分泌機能、覚醒状態、不眠状態(vigilance)および睡眠覚醒状態の調節を含む広範囲の挙動の調節に関与している(Muschamp et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014 Apr 22;111(16):E1648-55;for a recent review see Sakurai, Nat. Rev. Neurosci.,2014;Nov;15(11):719-31;Chen et al., Med. Res. Rev.,2015;Jan;35(1):152-97;Gotter et al., Pharmacol. Rev., 2012, 64:389-420およびさらに多くのもの)。
それらの睡眠誘導効果に起因して、二重のOX1RおよびOX2Rアンタゴニストは、嗜癖(addiction)、例えば物質使用障害、パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害(borderline personality disorder)、摂食障害、例えば過食性障害(binge eating disorder)または注意欠陥多動障害においてみられるような衝動制御欠如に関連した障害を処置するのには適していない。したがって、衝動制御欠如の処置のためのOX1R選択的アンタゴニストを提供することが望まれる。
種々の構造的クラスのオレキシン受容体アンタゴニストが、Roecker et al.(J. Med.Chem. 2015, 59, 504-530)においてレビューされている。WO03/051872、WO2013/187466、WO2016/034882およびBioorganic & Medicinal Chemistry 2015, 23, 1260-1275は、オレキシン受容体アンタゴニスを記載している。
1)OX2受容体に対する高い選択性(アッセイB)、
2)ヒト肝臓ミクロソームにおける中程度〜高度の安定性(アッセイC)、および、
3)ないか、または低いMDCK(メイディン・ダービー・イヌ腎臓)排出(efflux)(アッセイD)
によってさらに特徴づけられる非常に強力なOX1Rアンタゴニスト(アッセイA)である、新規なN−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−およびN−[(ピラジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド誘導体を提供する。
本発明の化合物は、以下の主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーター:
1)OX1Rアンタゴニストとしての効力、
2)OX2受容体に対する選択性
3)ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性、および
4)MDCK排出
の組合せに関して、従来技術で開示されているもより優れている。
ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性は、好ましい薬物速度論的特性を有する薬物の選択および/または設計の関連での化合物の生体内変換への感受性を指す。多くの薬物についての代謝の主要部位は肝臓である。ヒト肝臓ミクロソームは、シトクロムP450(CYP)を含む。したがって、それらはインビトロでの薬物代謝を試験するためのモデルシステムを意味する。ヒト肝臓ミクロソームにおける高い安定性は、高い生物学的利用能およびより長い半減期を含むいくつかの利点と関係しており、これは、患者の頻回投与を低減または減少させることができる。したがって、ヒト肝臓ミクロソームにおける高い安定性は、薬物用に使用されることになる化合物のための好都合な特徴である。
本発明の化合物は、WO2013/187466に開示されているものとは、それらが、Het1−Het2(Het2はフェニルまたはピリジルである)部分の代わりに(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミノまたは(5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−イル)−アミノ部分を含むという点で構造的に異なる。これらの構造的な差は、予想外に、OX2Rと比べたOX1Rに対するより高い選択性およびヒト肝臓ミクロソームにおける高い安定性をもたらす。
1)OX1Rアンタゴニストとしての効力、
2)OX2受容体に対する選択性、
3)ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性、および
4)MDCK排出
の優れた組合せをもたらす。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によってそれらに与えられる意味を与えられるべきである。
立体化学:
特別の指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または化学名は、互変異性体、およびすべての立体、光学および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、E/Z異性体等)およびそのラセミ化合物ならびに異なる割合での別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそうした異性体およびエナンチオマーが存在する上記の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩を包含するものとする。
塩:
「薬学的に許容される(pharmaceutically acceptable)」という語句は、本明細書では健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトや動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益/リスク比に相応しているそのような化合物、材料、組成物および/または剤形を指す。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を、水、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤またはその混合物中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な上述したもの以外の他の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部を構成する。
略語:
IP1 D−ミオイノシトール−1−ホスフェート
IP3 D−ミオイノシトール−1,4,5−トリホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HBSS ハンクス平衡塩溶液
BSA ウシ血清アルブミン
DMSO ジメチルスルホキシド
CHO チャイニーズハムスター卵巣
細胞株において発現するオレキシン受容体の活性化は、細胞内IP3濃度の増大をもたらす。IP3の下流代謝産物であるIP1は、受容体活性化に続いて細胞中で蓄積し、LiClの存在下で安定である。Lumi4−Tbクリプテート(Cisbio Bioassayから市販されている)および適切な蛍光プレートリーダーを用いた均一性時間分解蛍光技術を使用する。この機能的応答は、Trinquet et al. Anal.Biochem. 2006, 358, 126-135, Degorce et al.Curr.Chem.Genomics 2009, 3, 22-32に記載されているようにして、検出可能であり、定量化可能である。この技術は、オレキシン受容体の薬理学的修飾を特性評価するために使用される。
A. OX1R効力のインビトロでのテスト:OX1R IP1
IP1測定を、全長ヒトオレキシン1受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するCHO−K1細胞において実施する。細胞を、37℃、95%湿度および5%CO2でのインキュベーター中で、10%ウシ胎仔血清を含むハムの(Ham’s)栄養混合物F12培地で培養する。CHO−K1/hOx1細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−150℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は>90%である。アッセイのための調製において、アッセイの24時間前に、細胞を37℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり10000細胞/25μLの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で1時間インキュベートして周縁効果(edge effect)を減少させ、続いて、それらを37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。化合物を、DMSO中での8点連続希釈、アッセイでの1%の最終DMSO濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液(20mM HEPES、0.1%BSAおよび50mM LiClを含むHBSS、pH7.4)中への最終希釈ステップによって調製する。
アッセイの当日に、プレート中の細胞を60μLアッセイ緩衝液で2回洗浄し(洗浄後、ウェル中に20μLの緩衝液が残る)、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり5μLの化合物を加える。室温で15分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり5μLのオレキシンAペプチド(最終濃度:0.5nMおよび/または50nM)をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、37℃で60分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり5μlの抗IP1−クリプテートTb溶液およびウェル当たり5μlのIP1−d2希釈液を加え、プレートを、光保護された室温で、さらに60分間インキュベートする。615nmおよび665nm(励起波長:320nm)での発光を、EnVisionリーダー(PerkinElmer)を用いて測定する。
665nmと615での発光の比をリーダーで計算する。
IP1測定を、全長ヒトオレキシン2受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するCHO−K1細胞において実施する。細胞を、37℃、95%湿度および5%CO2でのインキュベーター中で、10%ウシ胎仔血清を含むハムの栄養混合物F12培地で培養する。CHO−K1/hOx2細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−150℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は>90%である。アッセイのための調製において、アッセイの24時間前に、細胞を37℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり5000細胞/25μLの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で1時間インキュベートして周縁効果を減少させ、続いて、それらを37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。化合物を、DMSO中での8点連続希釈、アッセイでの1%の最終DMSO濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液(20mM HEPES、0.1%BSAおよび50mM LiClを含むHBSS、pH7.4)中への最終希釈ステップによって調製する。アッセイの当日に、プレート中の細胞を60μLアッセイ緩衝液で2回洗浄し(洗浄後、ウェル中に20μLの緩衝液が残る)、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり5μLの化合物を加える。室温で15分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり5μLのオレキシンAペプチド(最終濃度:0.5nM)をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、37℃で60分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり5μlの抗IP1−クリプテートTb溶液およびウェル当たり5μlのIP1−d2希釈液をプレートのすべてのウェルに加え、プレートを、光保護された室温で、さらに60分間インキュベートする。615nmおよび665nm(励起波長:320nm)での発光を、EnVisionリーダー(PerkinElmer)を用いて測定する。665nmと615での発光の比をリーダーで計算する。
次いで、アッセイA(OX1R)およびアッセイB(OX2R)からのKb値は、アゴニスト(オレキシンA)濃度に依存しない選択性比を提供することができる。
本発明による化合物の代謝安定性は以下のようにして究明することができる:
テスト化合物の代謝退化は、プールされたヒト肝臓ミクロソームで、37℃でアッセイされる。時間点当たり100μLの最終インキュベーションボリュームは、室温でpH7.6のTRIS緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、ミクロゾームタンパク(1mg/mL)および1μMの最終濃度でのテスト化合物を含む。37℃での短いプレインキュベーション期間に続いて、反応を、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元型(NADPH、1mM)の添加によって開始し、異なる時間点の後、一定分量を溶媒に移すことによって終了させる。遠心分離(10000g、5分間)後、一定分量の上澄みを、LC−MS/MSによって親化合物の量についてアッセイする。半減期(t1/2)を、濃度−時間プロファイルの片対数プロットの勾配によって決定する。
MDCK−MDR1細胞単分子層を横断する化合物の見掛け透過係数(PE)を、頂端面から基底面(AB)へのおよび基底面から頂端面(BA)への輸送方向で測定する(pH7.4、37℃)。AB透過性(PEAB)は血液から脳内への薬物吸収を表し、BA透過性(PEBA)は脳から血液中へ戻る薬物排出を表し、これらは、受動的透過、ならびに過剰発現されたヒトMDR1 P−gpによって支配的にMDCK−MDR1細胞で発現される排出および取り込み輸送体によって媒介される能動的輸送機序の両方を介してなされる。これらの化合物は、そのAB透過性の、ヒトにおける既知のインビトロでの透過性および経口吸収を有する参照化合物のAB透過性との比較によって、透過性/吸収のクラスに割り当てられる。両方の輸送方向における同じまたは類似した透過性は受動的透過を表しており、ベクトル透過は、追加的な能動的輸送機序を指している。PEABより高いPEBAは、MDR1 P−gpによって媒介される能動的排出の関与を表す。能動的輸送は、濃度依存的に飽和可能である。
WO2013/187466に記載されているアッセイは、以下の点においてアッセイAおよびBと異なっている:
* その技術および読み出し:IP1(アッセイAおよびB)のルミネッセンス測定の代わりに、細胞内Ca2+変化の蛍光測定(WO2013/187466)
* WO2013/187466に記載されているアッセイのために使用されるOx1RおよびOx2R過剰発現細胞株は、アッセイAおよびBのために使用される細胞株と異なる由来のものである
* オレキシンAの代わりに、アゴニストとしての、修飾されたオレキシンA(2個のアミノ酸は置換されている)の使用
* OX1Rアッセイについて300pMのアゴニスト濃度が使用され、OX2Rアッセイについて3nMが使用される(EC75対EC100;Okumura T. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2001)(WO2013/187466)による。報告されているIC50値はアゴニスト濃度に対して依存性がある。これらのIC50値から計算された選択性比は、アッセイAおよびBにより得られるアゴニスト濃度非依存性Kb値から計算された選択性比と比較することはできない。
本発明の化合物は、ヒト肝臓ミクロソームにおいて、WO03/051872に開示されている構造的に最も類似している例である例6より、強力であり、より選択的であり、より安定である(表1)。
本発明の化合物は、WO2013/187466に開示されている好ましい例である、例5、69および70より、OX2Rと比べOX1Rに対しより選択的である。さらに、それらは、ヒト肝臓ミクロソームにおいて、より安定である(表2aおよび2b)。
例1、2、3、4、5、6、8および18は、それによって、そのフェニル基が異なる置換基を有するまたは異なる置換パターンを有するという点でWO2016/034882における例91と構造的にさらに異なる、追加の構造的特徴によって特徴づけられる。例14は、WO2016/034882における例91と比較した場合、さらなる構造的な差を有する、すなわち、メチル置換オキサジアゾール基がトリアゾール部分と置き換わっている。例1、2、3、4、5、6、8、18および14は、妥当なインビトロでの薬物速度論的特性と一緒に、より高い選択性とあいまって、著しく高い効力を実証している。
例10は、WO2016/034882における例46および73とは、そのピリジン窒素が異なる位置にあり、そのピリジン部分がメチル基の代わりにフッ素で置換されているという点で構造的にさらに異なっている。同等な効力および許容されるMDCK排出を有するが、例10は、驚くべきことに、WO2016/034882における例46および73と比較した場合、ヒト肝臓ミクロソームにおけるより高い選択性および安定性を実証している。
本発明の例22、23および24は、最も近い従来技術の化合物であるWO2016/034882における例40とは、それらがN−メチル−[ブタン−2−イル]アミノ部分の代わりに中央N−エチル−(プロパン−2−イル)アミノ部分を含み、−N−ピリミジル置換基の代わりに−O−ピリジル部分を含むという点で構造的に異なっている。その他に、それらは、異なるように置換されたフェニル基を有する。さらに、例23は、トリアゾロン部分の代わりにメチル−オキサジアゾール部分を含む。例22、23および24は、WO2016/034882における例40と比較した場合、ヒト肝臓ミクロソームにおいて著しくより安定であり、同じ効力範囲内の性能またはそれを十分上回る性能を有する。
本発明は、OX1Rの拮抗作用が、これらに限定されないが、衝動制御欠如に関連した精神医学的および神経学的状態の処置および/または防止を含む治療利益である、疾患、障害および状態の処置において有用な化合物を対象とする。そうした衝動制御欠如は、物質使用障害を含む嗜癖;パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害;摂食障害、例えば過食性障害;または注意欠陥多動障害においてみられる。本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物は、覚醒状態/覚醒、食欲/食物摂取、認知、動機付け行動/報酬、気分およびストレスにおけるOX1Rに関連する病態生理学的障害(disturbance)の処置において有用である。
(1)物質の乱用/依存/探求または嗜癖の処置または防止ならびに再発防止(これらに限定されないが、薬物、例えばコカイン、オピエート、例えばモルヒネ、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、ニコチン/たばこおよび他の精神刺激剤を含む)、アルコール依存症およびアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖または再発、麻薬に対する耐性または麻薬の禁断症状、
(2)摂食障害、例えば過食、神経性過食症、神経性食欲不振症、他の特定の摂食(specified feeding)または摂食障害、肥満、過体重、悪液質、食欲/味覚障害、嘔吐、吐き気、プラダーウィリ症候群、過食症、食欲/味覚障害、
(3)注意欠陥多動障害、行為障害、注意力不足および関連障害、睡眠障害、不安障害、例えば全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、下肢静止不能症候群、認知症、運動障害、重度精神遅滞、例えば脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋衰弱複合(amyotrophy complex)、パリド−ポント−黒質変性症(pallido-ponto-nigral degeneration)の疾病分類学的エンティティを含む神経変性障害、
(4)精神医学的または神経学的障害における認知機能不全、統合失調症、アルツハイマー病、および他の神経学的および精神医学的障害と関連した認知障害、
(5)気分障害、双極性障害、躁病、抑うつ、躁うつ病、情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、攻撃性、例えば衝動的攻撃性、自殺傾向、前頭側頭型認知症、強迫性障害、せん妄、情動性神経症/障害、抑うつ神経症/障害、不安神経症、気分変調性障害
(6)性的障害、性機能障害、精神性的障害、
(7)衝動制御障害、例えば病的賭博、抜毛症、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、衝動買い(compulsive shopping)、インターネット嗜癖、性的強制、
(8)睡眠障害、例えばナルコレプシー、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠時随伴症、生物学的および概日性リズム障害(disturbed biological and circadian rhythms)、精神医学的および神経学的障害に関連した睡眠障害、
(9)任意の精神医学的および/または神経学的状態における、衝動性および/または衝動制御欠如および/または行動的脱抑制の処置、防止および再発コントロール
(10)パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドおよび統合失調型パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、他の特定のおよび特定不能のパーソナリティ障害
(11)神経学的疾患、例えば脳浮腫および血管浮腫、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病などの大脳性認知症、老年性認知症;多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤抵抗性てんかん、発作性疾患、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、HIVならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害およびチック障害
から選択される疾患または状態の処置における使用に適している。
本発明の化合物を投与するのに適した製剤(preparations)は、当業者に明らかであろう。それらには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤等が含まれる。薬学的活性化合物の含量は、組成物全体の0.1〜95質量%、好ましくは5.0〜90質量%の範囲で変化し得る。適切な錠剤は、例えば、本発明の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成させることによって得ることができる。
本発明による化合物は、その処置が本発明の焦点にある兆候のいずれかの処置に関係して、当業界で使用されることが公知の他の処置選択肢と併用することができる。本発明による処置と併用するのが適切であると考えられるそうした処置選択肢の中には:
− 抗うつ剤
− 気分安定剤
− 抗精神病剤
− 抗不安剤
− 抗てんかん薬
− 睡眠剤
− 向知性剤
− 刺激剤
− 注意欠陥多動障害のための非刺激性医薬品
− 追加的な向精神薬
がある。
方法名:A
カラム:Venusil XBP−C18、2.1×50mm、5μm
カラム供給業者:Agela Technologies
カラム:Sunfire C18、2.1×30mm、2.5μm
カラム供給業者:Waters
カラム:Chromolith Flash RP−18e 25−2mm
カラム供給業者:Merck
カラム:Sunfire C18、2.1×30mm、2.5μm
カラム供給業者:Waters
カラム:XBridge C18、3×30mm、2.5μm
カラム供給業者:Waters
ステップ2:DMF(10mL)中のA−45.2(3.50g、11.1mmol)、A−18.3(1.56g、22.2mmol)、CuI(0.18g、0.89mmol)、A−18.4(0.70mL、4.44mmol)およびK2CO3(3.46g、23.9mmol)の混合物を、マイクロ波により100℃に1.5時間加熱する。混合物を水に注加し、EAで抽出する。有機相を水で洗浄する。一緒にした水相をHCl(0.5M水溶液)で酸性化し、EAで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、HPLC−MS(溶媒勾配、H2O+0.075%TFA(5〜35%ACNを含む)を使用して)によって精製して1.3gのA−18を得る。ESI−MS:226[M+H]+;HPLC(Rt):1.88分間(方法A)
ステップ2:DCM(50mL)中のA−19.3(1.57g、5.71mmol)の混合物にA−19.4(2.70g、11.3mmol)を加え、混合物を終夜撹拌する。Na2CO3(2M水溶液)を加え、有機相をNa2CO3(2M水溶液)で抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して0.80gのA−19.5を得る。ESI−MS:257.3[M+H]+;HPLC(Rt):0.47分間(方法D)
反応物を、一酸化炭素(3バール)の圧力下、70℃で4時間撹拌する。混合物を濾過し、濃縮し、HPLC−MS(溶媒勾配、NH4OHを含むH2O/ACNを使用して)によって精製して0.55gのA−19.6を得る。ESI−MS:237.1[M+H]+;HPLC(Rt):0.88分間(方法E)
ステップ4:A−19.6(0.55g、2.31mmol)、MeOH(4.0mL)およびNaOH(4M水溶液、2.88mL、11.5mmol)の混合物を室温で30分間撹拌する。混合物を濃縮し、HCl(4M水溶液)でpH2に酸性化し、EAで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して0.40gのA−19を得る。ESI−MS:223.4[M+H]+;HPLC(Rt):0.10分間(方法D)
ステップ2:無水EtOH(36mL)中のA−21.4(3.60g、7.87mmol)にA−21.5(0.86mL、11.8mmol)を滴下添加する。混合物を還流下で終夜加熱し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして得られた化合物をDCMに取り、NaHCO3(飽和溶液)で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して2.30gのA−21.6を得る。ES+/−:395[M+H]+;HPLC(Rt):1.23分間(方法P)。
ステップ4:水(5.0mL)およびTHF(15mL)の中のA−21.7(0.85g、2.52mmol)の混合物にLiOH一水和物(0.32g、7.60mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、水相をHCl(4M水溶液)で酸性化し、DCMで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して0.6gのA−21を得る。ES+/−:209[M+H]+;HPLC(Rt):0.61分間(方法O)。
ステップ2:A−21.9とA−21.10(4.0g、6.5mmol)の混合物をMeOH(50mL)に溶解し、A−21.11を混合物に滴下添加し、0℃に冷却する。反応物を室温で終夜撹拌する。混合物を酢酸でクエンチし、生成物をEAで抽出する。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取HPLC(溶媒勾配、NH4HCO3を含むH2O/CANを使用して)により精製して2.6gのA−21.12を単一異性体として得る。ESI−MS:223[M+H]+;HPLC(Rt):0.77分間(方法P)。A−21.12の加水分解を、A−21.7のA−21への転換と同様にして実施する。
ステップ2:ACN(200mL)中のA−22.2(18.0g、0.08mol)の混合物に、無水酢酸(10.3g、0.10mol)およびTEA(16.9g、0.17mol)を加える。混合物を120℃で48時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=1/0〜10/1を使用して)により精製して9.0gのA−22.3を得る。ESI−MS:239/241[M+H]+;HPLC(Rt):1.43分間(方法Q)
ステップ4:MeOH(40mL)およびH2O(4.0mL)の中のA−22.4(4.00g、0.02mol)の混合物に、窒素雰囲気下、25℃でNaOH(1.47g、0.04mol)を加える。混合物を70℃で4時間撹拌し、次いで濃縮する。残留物をH2Oに取り、HCl(4M水溶液)でpH3に酸性化し、沈殿物を濾過して2.2gのA−22をHCl塩として得る。ESI−MS:205[M+H]+;HPLC(Rt):2.13分間(方法R)
ESI−MS:130[M+H]+;HPLC(Rt):0.27分間(方法P)。
ステップ3:B−1.15(3.15g、22.6mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(5.42g、24.8mmol)をTHF(100mL)に溶解する。撹拌下で、DIPEA(10.0mL、58.4mmol)を分割添加し、混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をDCMに溶解する。混合物をH2O、NaOH(1N水溶液)、HCl(1N水溶液)およびNaCl(飽和水溶液)で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配、100%シクロヘキサン〜60%シクロヘキサンおよび40%EAを使用して)により精製して4.5gのB−1.16を得る。
ESI−MS:204[M+H]+;HPLC(Rt):0.92分間(方法P)。
ステップ6:NMP(20mL)中のB−1.19(1.88g、9.29mmol)とDIPEA(2.50mL、14.6mmol)の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温でB−1.20(2.20g、12.1mmol)を加える。混合物を、マイクロ波中、100℃で30分間撹拌する。混合物をH2Oに注加し、EAで抽出する。有機相を分離し、クエン酸(10%水溶液)およびH2Oで洗浄する。有機層を乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA80/20の溶媒混合物を使用して)により精製して2.7gのB−1.21を得る。ESI−MS:349[M+H]+;HPLC(Rt):1.34分間(方法P)。
ステップ7:HCl(ジオキサン中に4M、40mL)を、室温でのジオキサン(10mL)中のB−1.21(5.50g、15.8mmol)の撹拌混合物に加え、混合物を2時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物をEAで処理し、固体を濾過して3.5gのB−1を得る。ESI−MS:249[M+H]+;HPLC(Rt):0.63分間(方法P)。
ステップ2:0℃でのHCl(ジオキサン中に4M、20mL)をジオキサン(5.0mL)中のB−1.10(1.50g、4.30mmol)の混合物に加え、次いで、これを室温で終夜撹拌する。溶媒を除去し、残留物をEt2Oで処理して830mgのB−1を得る。ES+/−:249[M+H]+;HPLC(Rt):0.67分間(方法P)。
ステップ2:B−3.2(900mg、3.08mmol)をMeOH(50mL)に溶解する。Pd/C(120mg、0.11mmol)を加え、混合物を、水素(3バール)雰囲気下で終夜撹拌する。混合物をセライトで濾過し、溶液を濃縮して500mgのB−3を得る。ES+/−:203[M+H]+;HPLC(Rt):0.58分間(方法P)。
ステップ4:TBAF(765mg、0.86mL、0.86mmol)を、撹拌下、0℃でTHF(5.0mL)中のC−1.6(200mg、0.43mmol)の撹拌混合物に加える。混合物を0℃で30分間撹拌し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配、100%DCM〜97%DCM/3%MeOHを使用して)により精製して130mgのC−1.7を得る。ESI−MS:304[M+H]+;HPLC(Rt):0.68分間(方法P)。
ステップ5:メタンスルホニルクロリド(30.0μL、0.39mmol)を、−10℃での無水DCM中C−1.7(100mg、0.33mmol)とDIPEA(70.0μL、0.41mmol)の撹拌混合物に加える。2時間後、反応物を水で処理する。有機相を分離し、乾燥し、加熱することなく減圧下で濃縮する。残留物に、室温、撹拌下でC−1.8(70.0mg、0.38mmol)およびDMFを加える。1時間後、混合物を水に注加し、EAで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EA/MeOH50/50/1を使用して)により精製して75mgのC−1.9を得る。ESI−MS:433[M+H]+;HPLC(Rt):3.71分間(方法N)。
ステップ2:PPh3(160mg、0.61mmol)を、窒素雰囲気下、室温でのTHF(5.0mL)および水(0.24mL)の中C−1.11(80.0mg、0.24mmol)の撹拌混合物に加える。16時間後、混合物を濃縮し、残留物をHCl(1M水溶液)で処理し、水相をEAで洗浄する。水相を、pH10〜11になるまでNH4OH(水溶液)で処理し、DCMで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮して65mgのC−1を得る。ES+/−:303[M+H]+;HPLC(Rt):0.58分間(方法P)。
ステップ2:MeOH(30mL)中のC−2.2(2.00g、0.01mol)の混合物にPd/C(1.0g)を加える。混合物を、水素(50psi)雰囲気下、20℃で12時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して800mgのC−2.3を得る。
ステップ5:EtOH(100mL)中のC−2.4(3.4g、8.0mmol)の混合物に室温でN2H4xH2O(1.2mL、20mmol)を加え、反応物を終夜撹拌する。N2H4xH2O(0.50mL)の別の分を加え、反応物を60℃で2時間撹拌する。固体を濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をEAに溶解し、HCl(1M水溶液)で抽出する。酸性水層をEAで洗浄し、次いで、pHを、NH4OH(25%水溶液)でpH=10に調節する。水相をEAで抽出し、乾燥し濃縮して2.1gのC−2を得る。ESI pos.+neg.(ループ−Inj.)[M+H]+:292[M+H]+;HPLC(Rt):0.70分間(方法U)。
(例1)
ステップ4:無水DMF(1.0mL)中の15.5(45.0mg、0.15mmol)の混合物にDIPEA(77.3μL、0.45mmol)を加える。20分後、15.6(32.6mg、0.18mmol)を加え、混合物を70℃で1.5h撹拌する。EAを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EA10/90の溶媒混合物を使用して)により精製して34mgの例15を得る。ESI−MS:471[M+Na]+;HPLC(Rt):3.21分(方法H)。
Claims (6)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16165538 | 2016-04-15 | ||
EP16165538.6 | 2016-04-15 | ||
PCT/EP2017/058318 WO2017178341A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-04-07 | Novel n-[(pyrimidinylamino)propanyl]-and n [(pyrazinylamino)propanyl]arylcarboxamides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019511540A JP2019511540A (ja) | 2019-04-25 |
JP6591698B2 true JP6591698B2 (ja) | 2019-10-16 |
Family
ID=55755466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018553937A Active JP6591698B2 (ja) | 2016-04-15 | 2017-04-07 | 新規なn−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−およびn−[(ピラジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9884854B2 (ja) |
JP (1) | JP6591698B2 (ja) |
WO (1) | WO2017178341A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3442963B1 (en) | 2016-04-15 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | N-[(pyrazinyloxy)propanyl]benzamides |
WO2017178343A1 (en) * | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel n-[(pyrimidinylamino)propanyl]-and n-[(pyridinylamino)propanyl]arylcarboxamides |
JP6643502B2 (ja) | 2016-04-15 | 2020-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規なn−[(ヘテロアリールオキシ)プロパニル]ヘテロアリールカルボキサミド |
EP3442958B1 (en) | 2016-04-15 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel n-[(pyridyloxy)propanyl]benzamides |
CN110997660B (zh) * | 2017-07-31 | 2023-04-28 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | N-[(嘧啶基氨基)丙烷基]-、n-[(吡啶基氨基)丙烷基]-和n-[(吡嗪基氨基)丙烷基]芳基甲酰胺 |
WO2019063605A1 (en) | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | NOVEL N- (2,2-DIFLUOROETHYL) -N - [(PYRIMIDINYLAMINO) PROPANYL] ARYLCARBOXAMIDES |
US20210169883A1 (en) * | 2018-07-27 | 2021-06-10 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method of treating aggression with orexin receptor antagonists |
CN114230490A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-03-25 | 乐威医药(江苏)股份有限公司 | 一种n-烷基化双胺的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0130341D0 (en) * | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
JPWO2013187466A1 (ja) * | 2012-06-15 | 2016-02-08 | 大正製薬株式会社 | 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体 |
GB201415569D0 (en) * | 2014-09-03 | 2014-10-15 | C4X Discovery Ltd | Therapeutic Compounds |
-
2017
- 2017-04-07 JP JP2018553937A patent/JP6591698B2/ja active Active
- 2017-04-07 WO PCT/EP2017/058318 patent/WO2017178341A1/en active Application Filing
- 2017-04-12 US US15/485,262 patent/US9884854B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170298053A1 (en) | 2017-10-19 |
WO2017178341A1 (en) | 2017-10-19 |
US9884854B2 (en) | 2018-02-06 |
JP2019511540A (ja) | 2019-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6591698B2 (ja) | 新規なn−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−およびn−[(ピラジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド | |
JP6703131B2 (ja) | 新規なn−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−およびn−[(ピリジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド | |
US10738031B2 (en) | N-[(heteroaryloxy)propanyl]heteroaryl carboxamides as antagonists of orexin subtype 1 receptor activity | |
US11324724B2 (en) | N-(2,2-difluoroethyl)-N-[(pyrimidinylamino)propanyl]arylcarboxamides | |
EP3442958B1 (en) | Novel n-[(pyridyloxy)propanyl]benzamides | |
WO2017178338A1 (en) | Novel n-[(pyrimidinyloxy)propanyl]benzamides | |
US10604511B2 (en) | N-[(pyrazinyloxy)propanyl]benzamides as antagonists of orexin subtype 1 receptor activity | |
JP6880325B2 (ja) | 新規なn−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−、n−[(ピリジルアミノ)プロパニル]−およびn−[(ピラジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド | |
EP3442964B1 (en) | Novel n-[(pyrimidinylamino)propanyl]-and n [(pyrazinylamino)propanyl]arylcarboxamides | |
EP3442966B1 (en) | Novel n-[(pyrimidinylamino)propanyl]- and n-[(pyridinylamino)propanyl]arylcarboxamides | |
BR102016018778A2 (pt) | Novas n-[(pirimidinilamino)propanil]- e n- (pirazinilamino)propanil]arilcarboxamidas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181012 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181012 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190826 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190829 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190918 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6591698 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |