JP2019511460A - イミプリドンによるｇタンパク質共役受容体（ｇｐｃｒ）の調節 - Google Patents

イミプリドンによるｇタンパク質共役受容体（ｇｐｃｒ）の調節 Download PDF

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Abstract

イミプリドンは、ドーパミン受容体Ｄ２様サブファミリーなどのクラスＡ Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を選択的に調節し、このような調節を必要とする病態および障害、例えば癌、精神障害および細菌感染などの治療に有用であることがわかった。さらに、上記の病態を有する対象がイミプリドン投与などの治療計画に応答する可能性があるかどうかを明らかにする方法が提供される。さらに、イミプリドン投与などの治療計画の有効性を評価する、上記の病態を有する対象を監視する、または上記の病態を有する対象の予後を予測する方法も提供される。
【選択図】なし

Description

ヒト細胞はその表面に種々の受容体を有する。Ｇタンパク質共役受容体（「ＧＰＣＲ」または「ＧＰＣＲｓ」）は膜貫通受容体の最大のタンパク質ファミリーの１つを形成する。ヒトゲノムには約３０，０００の遺伝子があり、そのうち１，０００もの遺伝子がＧＰＣＲをコードしている。ＧＰＣＲは５つのクラスに分類されてきた。最初のクラスはロドプシン受容体ファミリーまたは「クラスＡ ＧＰＣＲ」であり、６７０の受容体タンパク質がこれに含まれる。ロドプシン受容体ファミリーは、アミン（アルファグループ）、ペプチド（ベータグループ）、脂質様物質（ガンマグループ）、ヌクレオチドと糖タンパク質（デルタグループ）を含めた種々のリガンドと反応することができ、薬物標的受容体を多数含む。第二のクラスはセクレチン受容体ファミリーであり、ペプチドホルモンに対する結合ドメインを有する。このファミリーの受容体はホメオスタシスと関係があり、薬物開発の重要な標的として浮上してきている。第三のクラスは接着受容体ファミリーであり、ＧＰＣＲタンパク質分解部位（ＧＰＳ）を特徴とする。ＧＰＣＲのこのファミリーには種々のＮ末端部分がみられ、そのリガンドについてリガンドほとんど明らかにされていないことから、同ファミリーを標的とする薬物の開発は未だ実施されていない。第四のクラスはグルタミン酸受容体ファミリーであり、現時点で２２のＧＰＣＲメンバーが同定されている。各タンパク質の特異性について明らかにされていることは比較的少ない。最後のクラスはＦｒｉｚｚｌｅｄ／Ｔａｓｔｅ２ファミリーであり、Ｗｎｔ糖タンパク質がリガンドとしての役割を果たす１０種類のＦｒｉｚｚｌｅｄ受容体、リガンドを必要としない５種類のＳＭＯ（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ）受容体および種々の味の感知に必要とされる２５種類のＴａｓｔｅ２受容体がこのファミリーに含まれる。ＧＰＣＲを含めた受容体は、外因性リガンドの同定に基づいても分類される。受容体は、既知の内在性化合物と結合するか、あるいは内在性リガンドが未だ同定されていないオーファン受容体に分類される。
ＧＰＣＲは広範囲の組織および細胞型にみられ、多数の様々な生理学的機序と関連する。ＧＰＣＲは種々のリガンド、例えば、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、副腎皮質刺激ホルモン、グルカゴンおよびバソプレッシンなどのホルモン、５−ＨＴ、アセチルコリン（ムスカリン性ＡｃｈＲ）およびヒスタミンなどのアミン、ＬＰＡおよびＳ１Ｐなどの脂質ならびにアミノ酸、Ｃａ２＋、核酸、ペプチドおよび光などのシグナル伝達因子によって活性化される。ＧＰＣＲが果たす役割は分布が広く多様性に富むことは、種々の病理学的疾患におけるＧＰＣＲの重要性を示す証拠となる。実際、ＧＰＣＲは、気管支収縮、高血圧症、糖尿病、炎症、細胞死、ホルモン障害、癌、神経伝達障害および行動障害を含めた種々の疾患に関与する。このため、ＧＰＣＲは医薬品開発の重要な領域となっている。現時点で約３６０種類のＧＰＣＲが薬物開発に利用可能である。このうち、４６種類が既に薬物開発に用いられている。推定約１５０種類のオーファンＧＰＣＲ（ｏＧＰＣＲ）が存在する。薬物開発の分野では、細胞膜受容体が薬物作用の選択的部位としての役割を果たし、薬物標的全体の５０％に関与しており、ＧＰＣＲ活性を調節する薬物は、最も頻繁に使用される上位１００種類の薬物の３０％（４００億ドル、医薬品市場全体の９％）を占めている。したがって、ＧＰＣＲは新薬開発の最も重要な標的に含まれる。
ＧＰＣＲには共通の構造的特徴がある。ＧＰＣＲは７つ疎水性膜貫通ドメインを有し、各ドメインは２０〜３０個のアミノ酸からなり、種々の長さの親水性アミノ酸配列により連結されている。受容体には細胞外Ｎ末端があり、Ｃ末端は細胞質内に位置している。ＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）は、ＧＰＣＲを刺激するホルモンまたは他の化学的リガンドと結合することによって発生するシグナルを細胞内エフェクターに伝達するメディエーターとしての役割を果たす。リガンド結合後、ＧＰＣＲの細胞内ドメインにコンホメーション変化が起こることにより受容体がＧタンパク質と相互作用し、次いで、これがアデニル酸シクラーゼ、ホスホリパーゼＣまたはイオンチャネルなどの細胞内シグナル伝達因子を活性化する。この系では、１つのリガンドとＧＰＣＲとの結合に応答して多数の二次伝達物質が作用するシグナル伝達カスケードが生じる。細胞はこの機序を用いて、細胞外環境の変化を検知し、その変化に応答して適切に反応する。全体として、内在性リガンドが受容体を活性化すると同時にコンホメーション変化が生じ、それにより受容体とＧタンパク質との間の会合が可能になる。タンパク質間の相互作用に関する最近の研究では、ＧＰＣＲがＧＲＫまたはＳＨ２（Ｓｒｃ Ｈｏｍｏｌｏｇｙ ２）ドメイン含有タンパク質およびアダプターＧｒｂ２などの種々のタンパク質ならびにＧタンパク質と会合してシグナル伝達に関与することが明らかにされている。
通常条件下では、シグナル伝達により細胞の活性化または抑制である最終結果がもたらされる。生理的環境中では、ＧＰＣＲは細胞膜内で不活性状態と活性状態の間の平衡状態で存在する。不活性な受容体は、細胞内シグナル伝達経路と協働する生物学的応答をもたらすことができない。受容体は、その活性型に構造が変化したときに限り（Ｇタンパク質を介する）シグナル伝達経路を介して生物学的応答を示す。受容体は、内在性リガンドまたは薬物などの化合物によって活性型に安定化され得る。したがって、そのような遺伝子ファミリーのクローン化およびその新規リガンドの同定などの機能的研究は、新たな薬剤候補、つまりｓｉＲＮＡ、抗体、ポリペプチド、エフェクター、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニストの開発と同じ意味を有する。
生体の発生、分化、ホメオスタシス、刺激に対する反応、細胞周期の制御ならびに加齢およびアポトーシスのほとんどは、細胞内にある特定の遺伝子の選択的発現によるものである。このことは疾患に関連する細胞内機序にも当てはまる。具体的には、発癌などの病理学的現象は、最終的に遺伝子発現の変化をもたらす遺伝子変異によって引き起こされる。
ＯＮＣ２０１（７−ベンジル−４−（２−メチルベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン）は、イミプリドンと呼ばれる抗癌化合物のクラスを確立したメンバーであり、多数の進行癌を対象とする第ＩＩ相臨床試験の段階にある。ＯＮＣ２０１は、ｐ５３非依存性のＴＲＡＩＬ遺伝子転写誘導因子として発見されて以来、正常細胞ではなく広範囲にわたる腫瘍細胞に対して抗増殖性およびアポトーシス促進性作用を有することが前臨床試験で明らかにされてきた。ＯＮＣ２０１の作用機序には、腫瘍のＤＲ５アップレギュレーションを引き起こす統合ストレス応答のＰＥＲＫ非依存性活性化と、デスリガンドＴＲＡＩＬのアップレギュレーションを引き起こすＡｋｔ／ＥＲＫ二重不活性化およびそれに続くＦｏｘｏ３ａ活性化の連動が含まれる。動物モデルでは、ＯＮＣ２０１は低頻度の投与で経口的に活性であり、持続的な薬力学作用を引き起こし、遺伝毒性は示さない。進行性侵襲性治療抵抗性の固形腫瘍を対象とするファースト・イン・ヒューマンＯＮＣ２０１臨床試験では、ＯＮＣ２０１が耐容性に優れていることが確認された。以上をまとめると、ＯＮＣ２０１およびその化学的類似体を含むイミプリドンファミリーは、新たなクラスの治療剤となる。
一態様では、下記の構造式（１０）で表される化合物が本発明により提供される。
Figure 2019511460
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオおよびアシルラジカルから独立的に選択される。一実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）ではない。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）である（すなわち、ＯＮＣ２０１）。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）である（すなわち、ＯＮＣ２０６）。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）である（すなわち、ＯＮＣ２１２）。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（３，４−ジＦ−Ｐｈ）である（すなわち、ＯＮＣ２１３）。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐｈ）であり、Ｒ２はＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）である（すなわち、ＯＮＣ２３４）。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２−３−チエニルであり、Ｒ２はＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）である（すなわち、ＯＮＣ２３６）。
別の態様では、必要とする対象の疾患、障害または病態を治療または予防する方法であって、このような治療を必要とする対象に治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本発明により提供される。一実施形態では、化合物は、ＯＮＣ２０１、ＯＮＣ２０６、ＯＮＣ２１２、ＯＮＣ２１３、ＯＮＣ２３４およびＯＮＣ２３６からなる群より選択される。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、癌は、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、末梢神経系腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、神経内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、膵臓癌、前立腺癌、子宮内膜癌、血液系悪性腫瘍、骨癌およびリンパ系腫瘍から選択される。一実施形態では、癌は、髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、神経芽腫またはびまん性内在性橋膠腫から選択される。一実施形態では、癌は、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または骨髄増殖性疾患から選択される急性白血病である。一実施形態では、一実施形態では、癌は、ヒストンＨ３変異（例えば、変異Ｈ３．３ Ｋ２７Ｍ）または後成的に抑制された非メチル化Ｏ（６）−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子を有する。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、または精神障害を有するリスクがある。一実施形態では、精神障害は、精神病、統合失調症、双極性障害または大うつ病性障害から選択される。一実施形態では、対象は、感染症を有するか、または感染症を有するリスクがある。一実施形態では、感染症は細菌感染症である。一実施形態では、感染症はグラム陰性細菌感染症である。一実施形態では、感染症はグラム陽性細菌感染症である。一実施形態では、細菌感染症は、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種からなる群より選択される細菌の感染症である。一実施形態では、細菌感染症はスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症である。一実施形態では、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染症（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）感染症）である。
別の態様では、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）またはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）シグナル伝達経路の活性の選択的調節を必要とする対象の疾患、障害または病態を治療または予防する方法が本発明により提供される。調節としては、限定はされないが、アゴニズム、部分的アゴニズム、逆アゴニズム、部分的拮抗作用、拮抗作用、二価性調節またはバイトピック調節が挙げられる。一実施形態では、この方法は、このような治療を必要とする対象に治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、または精神障害を有するリスクがある。一実施形態では、精神障害は精神病である。一実施形態では、精神障害は統合失調症である。一実施形態では、対象は、感染症を有するか、または感染症を有するリスクがある。一実施形態では、感染症は細菌感染である。一実施形態では、感染症はグラム陰性細菌感染症である。一実施形態では、感染症はグラム陽性細菌感染症である。一実施形態では、細菌感染症は、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）またはエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種から選択される細菌の感染症である。一実施形態では、細菌感染症はスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症である。一実施形態では、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染症（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）感染症）である。一実施形態では、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその類似体などを投与することを含む。一実施形態では、ＧＰＣＲはクラスＡ ＧＰＣＲである。一実施形態では、ＧＰＣＲは、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＧＰＲ１６２、ＧＰＲ１３７、ＢＡＩ３、ＬＧＲ４、ＰＴＧＩＲ、ＣＸＣＲ７またはその組合せである。一実施形態では、ＧＰＣＲはＧＰＲ１３２（Ｇ２Ａとも呼ばれる）である。一実施形態では、ＧＰＣＲはＧＰＲ９１である。一実施形態では、ＧＰＣＲはＭＴＮＲ１Ａである。一実施形態では、ＧＰＣＲはＣＸＣＲ７である。
別の態様では、ドーパミン受容体またはドーパミン受容体シグナル伝達経路のメンバーの活性の選択的調節を必要とする対象の疾患、障害または病態を治療または予防する方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、このような治療を必要とする対象に治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、または精神障害を有するリスクがある。一実施形態では、精神障害は精神病である。一実施形態では、精神障害は統合失調症である。一実施形態では、対象は、感染症を有するか、または感染症を有するリスクがある。一実施形態では、感染症は細菌感染である。一実施形態では、感染症はグラム陰性細菌感染症である。一実施形態では、感染症はグラム陽性細菌感染症である。一実施形態では、細菌感染症は、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種からなる群より選択される細菌の感染症である。一実施形態では、細菌感染症はスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症である。一実施形態では、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染症（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）感染症）である。一実施形態では、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその類似体を投与することを含む。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーのものである。
別の態様では、肝線維症を治療もしくは予防する、または肝組織を再生する方法であって、このような治療を必要とする対象に治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくは構造式（１００）の化合物（例えば、ＴＩＣ−１０）もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法が本発明により提供される。一実施形態では、化合物はＣＸＣＲ７アゴニストである。
別の態様では、必要とする対象の免疫系を刺激する（例えば、ＮＫ細胞を活性化する）方法であって、対象に治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法が本発明により提供される。一実施形態では、化合物はＧＰＲ９１アゴニストである。一実施形態では、化合物はＯＮＣ２１３である。一実施形態では、対象は癌を有し、方法は癌免疫療法の方法である。一実施形態では、対象はウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ）を有する。一実施形態では、対象は全身性エリテマトーデスを有する。一実施形態では、この方法は、対象にワクチン（例えば、癌ワクチン）を投与することをさらに含み、化合物をアジュバントとして投与する。
別の態様では、病態を有する対象が本明細書に記載される治療計画に応答する可能性があるかどうかを明らかにする方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、（ｉ）対象から生体試料を採取すること；（ｉｉ）試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体またはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の発現レベルを測定すること；（ｉｉｉ）試料中で測定したレベルを所定の基準のものと比較すること；および（ｉｖ）所定の基準のレベルに対して試料中で測定したレベルに基づき、対象が治療計画に応答する可能性があるかどうかを判定することを含む。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、または精神障害を有するリスクがある。一実施形態では、対象は、感染症を有するか、または感染症を有するリスクがある。一実施形態では、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその類似体などを投与することをさらに含む。一実施形態では、ドーパミン受容体はドーパミン受容体のＤ２様ファミリーのものである。一実施形態では、ＧＰＣＲはクラスＡ ＧＰＣＲである。一実施形態では、ＧＰＣＲは、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＧＰＲ１６２、ＧＰＲ１３７、ＢＡＩ３、ＬＧＲ４、ＰＴＧＩＲ、ＣＸＣＲ７またはその組合せである。一実施形態では、ＧＰＣＲは、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＣＸＣＲ７またはその組合せである。一実施形態では、ＧＰＣＲはＧＰＲ１３２である。
別の態様では、本明細書に記載される治療計画の有効性を評価する、監視を実施する、または病態を有する対象の予後を予測する方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、（ｉ）対象から生体試料を採取すること；（ｉｉ）試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体またはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の発現レベルを測定すること；（ｉｉｉ）試料中で測定したレベルを所定の基準のものと比較すること；および（ｉｖ）所定の基準のレベルに対して試料中で測定したレベルに基づき、予後を判定すること、または対象が治療計画に応答するかどうかを判定することを含む。一実施形態では、この方法は、（ｉ）対象から生体試料を採取すること；（ｉｉ）試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体の遺伝子コピー数または変異を測定すること；（ｉｉｉ）試料中で測定されたコピー数または見出された変異を所定の基準のものと比較すること；および（ｉｖ）所定の基準のものに対する測定されたコピー数または見出された変異に基づき、対象が治療計画に応答するかどうかを判定することを含む。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、または精神障害を有するリスクがある。一実施形態では、対象は、感染症を有するか、または感染症を有するリスクがある。一実施形態では、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその類似体などを投与することを含む。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２ＬおよびＤＲＤ３から選択される。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーのものである。一実施形態では、ＧＰＣＲはクラスＡ ＧＰＣＲである。一実施形態では、ＧＰＣＲは、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＧＰＲ１６２、ＧＰＲ１３７、ＢＡＩ３、ＬＧＲ４、ＰＴＧＩＲ、ＣＸＣＲ７またはその組合せである。
別の態様では、病態に対する有望な治療剤をスクリーニングする方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、（ｉ）少なくとも１つのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を病態に対する治療剤になると考えられる被験分子と接触させること；（ｉｉ）ＧＰＣＲに対する被験化合物の結合親和性、相互作用またはＧＰＣＲシグナル伝達を測定すること；および（ｉｉｉ）被験分子の結合親和性、相互作用またはシグナル伝達を所定の閾値と比較することを含む。一実施形態では、被験分子による閾値と同等以上のＧＰＣＲ調節またはＧＰＣＲシグナル伝達調節が、病態に対する治療剤の指標となる。一実施形態では、病態は癌である。一実施形態では、所定の閾値は、治療剤、例えば構造式（１０）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその類似体などのＧＰＣＲ調節またはＧＰＣＲシグナル伝達調節である。一実施形態では、ＧＰＣＲはクラスＡ ＧＰＣＲである。一実施形態では、ＧＰＣＲはＧＰＲ１３２である。一実施形態では、ＧＰＣＲは、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＧＰＲ１６２、ＧＰＲ１３７、ＢＡＩ３、ＬＧＲ４、ＰＴＧＩＲ、ＣＸＣＲ７またはその組合せである。一実施形態では、ＧＰＣＲはＧＰＲ１３２である。一実施形態では、ＧＰＣＲはＧＰＲ９１である。一実施形態では、ＧＰＣＲはＭＴＮＲ１Ａである。一実施形態では、ＧＰＣＲはＣＸＣＲ７である。
別の態様では、病態に対する有望な治療剤をスクリーニングする方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、（ｉ）少なくとも１つのドーパミン受容体を病態に対する治療剤になると考えられる被験分子と接触させること；（ｉｉ）少なくとも１つのドーパミン受容体に対する被験分子の結合親和性、相互作用またはシグナル伝達を測定すること；および（ｉｉｉ）被験分子の結合親和性または相互作用を所定の閾値と比較することを含む。一実施形態では、被験分子による閾値と同等以上のドーパミン受容体の調節が、病態に対する治療剤の指標となる。一実施形態では、病態は癌である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーのメンバーである。一実施形態では、所定の閾値は、治療剤、例えば構造式（１０）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその類似体などによるドーパミン受容体またはドーパミン受容体シグナル伝達の調節である。
別の態様では、病態に対する有望な治療剤をスクリーニングする方法が本発明により提供される。プロセッサを用いる一実施形態では、この方法は、（ｉ）計算によるドッキング法を用いて、病態に対する治療剤になると考えられる被験分子の１つまたは複数の３次元構造（コンホメーション）と、少なくとも１つのドーパミン受容体の３次元構造またはモデルとの結合または相互作用（存在する場合）をモデル化すること；（ｉｉ）計算法を用いて、被験分子構造と少なくとも１つのドーパミン受容体の構造またはモデルとの結合親和性または相互作用を推定すること；および（ｉｉｉ）計算法を用いて、被験分子の結合親和性または相互作用を所定の閾値と比較することを含み、被験分子による閾値と同等以上のドーパミン受容体の調節が、病態に対する治療剤の指標となる。一実施形態では、病態は癌である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーのメンバーである。
別の態様では、病態を有する対象を治療する方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、少なくとも１つのドーパミン受容体またはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を標的とする有効量の治療剤を投与することを含む。一実施形態では、治療剤は中和剤である。一実施形態では、治療剤は受容体のアンタゴニストである。一実施形態では、治療剤は受容体のアゴニストである。一実施形態では、治療剤は、ドーパミンに関する受容体の競合阻害剤である。一実施形態では、治療剤は、ドーパミンに関する受容体の非競合阻害剤である。一実施形態では、治療剤は、ドーパミン受容体のＤ１様ファミリーに関してドーパミン受容体のＤ２様ファミリーに対して選択的である。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、または精神障害を有するリスクがある。一実施形態では、対象は、感染症を有するか、または感染症を有するリスクがある。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーのメンバーである。一実施形態では、ＧＰＣＲはクラスＡ ＧＰＣＲである。一実施形態では、ＧＰＣＲはＧＰＲ１３２である。一実施形態では、ＧＰＣＲはＧＰＲ９１である。一実施形態では、ＧＰＣＲはＭＴＮＲ１Ａである。一実施形態では、ＧＰＣＲはＣＸＣＲ７である。一実施形態では、ＧＰＣＲは、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＧＰＲ１６２、ＧＰＲ１３７、ＢＡＩ３、ＬＧＲ４、ＰＴＧＩＲ、ＣＸＣＲ７またはその組合せである。一実施形態では、治療剤は、モノクローナル抗体（例えば、キメラ化またはヒト化モノクローナル抗体）、ポリクローナル抗体（例えば、キメラ化またはヒト化ポリクローナル抗体）または二重特異性抗体である。一実施形態では、治療剤は、抗体とコンジュゲートした抗癌剤などの薬物または活性薬剤である。一実施形態では、治療剤は、放射性物質コンジュゲート抗体または小分子コンジュゲート抗体である。一実施形態では、治療剤は、ドーパミン受容体またはＧＰＣＲに対する組換え抗体を発現するベクターである。一実施形態では、治療剤は、ドーパミン受容体またはＧＰＣＲを標的とする融合タンパク質またはペプチドである。一実施形態では、治療剤は、ドーパミン受容体またはＧＰＣＲを標的とするｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一実施形態では、ドーパミン受容体またはＧＰＣＲはＣＲＩＳＰＲ干渉の標的となる。
別の態様では、病態を有する対象を治療し治療の有効性を評価する方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、（ｉ）本明細書に記載される治療方法により対象を治療すること、（ｉｉ）本明細書に記載されるように治療の有効性を評価することを含む。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその類似体などを投与することを含む。一実施形態では、測定された遺伝子発現のレベルもしくは遺伝子コピー数または見出された変異に基づき、投与する治療剤の用量、化合物（例えば、構造式（１０）の化合物）の投与頻度またはその両方を選択または調節する。
上記の概要および以下の本発明の実施形態の詳細な説明については、添付図面と併せて読むことで理解が深まるであろう。ただし、本発明は示される正確な配置および手段に限定されるものではないことが理解されるべきである。
ＯＮＣ２０１によるドーパミン受容体（ＤＲＤ１、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２Ｌ、ＤＲＤ３、ＤＲＤ４およびＤＲＤ５）の拮抗作用を示す図である。 ベースライン時および単回ＯＮＣ２０１投与（ＰＯ １２５〜６２５ｍｇ）後にＥＬＩＳＡにより進行固形腫患者の末梢血中に検出された可溶性プロラクチンを示す図である。治療後のサンプリング時点には、治療の６時間後、１日後、２日後、７日後および２１日後が含まれる。 Ｇｅｎｏｍｉｃ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒａｍ（ＧＤＳＣ）細胞系コレクションの腫瘍型の感受性を示す図である。治療７２時間後に実施した細胞生存率アッセイから推定した平均ＩＣ５０値により平均感受性を求めた。バーの上の数値は１腫瘍型当たりの細胞系の数を表す。 ＯＮＣ２０１が選択的ＤＲＤ２アンタゴニストであることを示す図であり、アレスチン動員レポーターアッセイ（１０μＭ ＯＮＣ２０１）を用いたオーファンＧＰＣＲもしくは既知ＧＰＣＲのアゴニズムまたは既知ＧＰＣＲの拮抗作用を示す。 ＯＮＣ２０１が選択的ＤＲＤ２アンタゴニストであることを示す図であり、アレスチン動員レポーターアッセイを用いたＯＮＣ２０１によるリガンド刺激ドーパミン受容体の拮抗作用を示す。 ＯＮＣ２０１が選択的ＤＲＤ２アンタゴニストであることを示す図であり、アレスチン動員レポーターを用いたＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２Ｌ拮抗作用のシルド解析を示す。 ＯＮＣ２０１が選択的ＤＲＤ２アンタゴニストであることを示す図であり、ｃＡＭＰ調節レポーターを用いたＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２Ｌ拮抗作用のシルド解析を示す。 ＧＰＣＲおよびその他の癌治療剤標的のなかでＤＲＤ２のＯＮＣ２０１拮抗作用が極めて特異的であることを示す図であり、アレスチン動員レポーターアッセイ（１０μＭ ＯＮＣ２０１）を用いたＧＰＣＲの拮抗作用を示す。 ＧＰＣＲおよびその他の癌治療剤標的のなかでＤＲＤ２のＯＮＣ２０１拮抗作用が極めて特異的であることを示す図であり、アレスチン動員レポーターにおけるドーパミンによるＤＲＤ２ＬのＯＮＣ２０１媒介性拮抗作用の競合を示す。 ＧＰＣＲおよびその他の癌治療剤標的のなかでＤＲＤ２のＯＮＣ２０１拮抗作用が極めて特異的であることを示す図であり、ｃＡＭＰ調節レポーターにおけるドーパミンによるＤＲＤ２ＬのＯＮＣ２０１媒介性拮抗作用の競合を示す。 ＧＰＣＲおよびその他の癌治療剤標的のなかでＤＲＤ２のＯＮＣ２０１拮抗作用が極めて特異的であることを示す図であり、核移行レポーターアッセイを用いたＯＮＣ２０１（２μＭまたは２０μＭ）による核ホルモン受容体の拮抗作用またはアゴニズムを示す。 ＧＰＣＲおよびその他の癌治療剤標的のなかでＤＲＤ２のＯＮＣ２０１拮抗作用が極めて特異的であることを示す図であり、ＯＮＣ２０１（１μＭ）によるキナーゼ酵素活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害を示す。 ＧＰＣＲおよびその他の癌治療剤標的のなかでＤＲＤ２のＯＮＣ２０１拮抗作用が極めて特異的であることを示す図であり、アレスチン動員レポーターアッセイを用いたＯＮＣ２０１または生物活性を有さないＯＮＣ２０１直鎖異性体のＤＲＤ２Ｌ拮抗活性を示す。 ＤＲＤ２発現の高いＧＢＭ細胞系の方がＯＮＣ２０１に対する応答が高いことを示す図である。（Ａ）ＯＮＣ２０１濃度の関数としてのＮＣＩ６０ ＧＢＭ細胞系の阻害。（Ｂ）各ＧＢＭ細胞系のＬｏｇ ＯＮＣ２０１ ＧＩ５０（Ｍ）対ＤＲＤ２発現。Ｒ２＝０．８７０７。 ＯＮＣ２０１がＧＰＣＲのうちリスペリドンなどの他のＤＲＤ２アンタゴニストと比較してＤＲＤ２に対して優れた選択性を示すことを示す図である。 ＯＮＣ２０１は抗精神病ＤＲＤ２アンタゴニストのチオリダジンよりも腫瘍細胞に対する選択性が高いことを示す図である。 ＤＲＤ２カルシウム流動のＯＮＣ２０１阻害の最適化を示す図である。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に野生型ＤＲＤ２（Ａ）または対照ＧＰＣＲ（Ｂ）の発現構築物をトランスフェクトした。１００ｐＭ〜１００μＭのＯＮＣ２０１濃度について０．１ｎＭおよび１ｎＭのドーパミンでＤＲＤ２特異的カルシウム流動阻害を検討した。１００μＭのＯＮＣ２０１によりＤＲＤ２ドーパミン誘導性カルシウム流動が完全に阻害されたが、対照ＧＰＣＲに対しては効果がみられなかった。 ＤＲＤ２阻害剤の比較を示す図である。阻害剤のスピペロン（四角）、ドンペリドン（三角）およびＯＮＣ２０１（丸）を種々の濃度で用いて、１ｎＭのドーパミンでのＤＲＤ２特異的カルシウム流動阻害を検討した。無阻害剤での値（１０−１１Ｍとして示される）を１００％の活性として用いて、個々のアッセイのデータを正規化した。 ドーパミン誘導性カルシウム流動に極めて重要なＤＲＤ２残基の特定を示す図である。（Ａ）ＤＲＤ２アラニンスキャンライブラリー全体にわたって、１ｎＭのドーパミンでのドーパミン誘導性カルシウム流動を上記と同様にアッセイした。データは３回の実験の平均値を表す。変異体クローンが、ライブラリー全体の平均カルシウム流動値の下２標準偏差（ＡＶ−２ＳＤ）未満の流動値を示した場合、そのクローンにはカルシウム流動が欠損しているものと見なした。（Ｂ）特定された２８の変異残基の位置がＤＲＤ３結晶構造（ＰＤＢ ｉｄ ３ＰＢＬ；Ｃｈｉｅｎ，Ｅ．Ｙ．ら（２０１０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３０：１０９１−５）上に示されている（緑色の球体）。Ｄ２Ｒ／Ｄ３Ｒアンタゴニストのエチクロプリドが青緑色で示されている。 ドーパミン誘導性カルシウム流動のＯＮＣ２０１阻害に極めて重要なＤＲＤ２残基の特定を示す図である。（Ａ）ＤＲＤ２アラニンスキャンライブラリー全体にわたって、１ｎＭのドーパミンでのドーパミン誘導性カルシウム流動を、１００μＭ ＯＮＣ２０１が存在すること以外は上記と同様にアッセイした。データは、３回の実験の平均値を野生型ＤＲＤ２の流動値に対して正規化したもの（％ＷＴ）を表す。変異体クローンが、ライブラリー全体の平均カルシウム流動値の上２標準偏差（ＡＶ＋２ＳＤ）より大きい流動値を示した場合、そのクローンはＯＮＣ２０１阻害に極めて重要であるものと見なした。（Ｂ）特定された８の変異残基の位置がＤＲＤ３結晶構造上に示されている（赤色の球体）。 基準化合物の（＋）ブタクラモールと被験化合物のＯＮＣ２０１二塩酸塩が［３Ｈ］メチルスピペロンに関して良好に競合したことを示す図であり、ＩＣ５０値はそれぞれ２．５ｎＭおよび２１μＭであった。 ＯＮＣ２０１二塩酸塩とＤＲＤ２Ｓ受容体とのＫｏｎおよびＫｏｆｆを求めた結合速度曲線を示す図である。 選択したＧＰＣＲおよびオーファンＧＰＣＲのバイオセンサーアッセイを用いた化合物活性を示す図である。所望のＧＰＣＲおよびオーファンＧＰＣＲのバイオセンサーアッセイを用いて、化合物をアンタゴニストおよびアゴニストモードで試験した。アゴニストアッセイでは、対照リガンドおよび媒体の存在下で観察された最大応答および最小応答に対してデータを正規化した。アンタゴニストアッセイでは、ＥＣ８０リガンドおよび媒体の存在下で観察された最大応答および最小応答に対してデータを正規化した。以下のＥＣ８０濃度を用いた：ＣＣＲ４アレスチン：０．００７８μＭ ＣＣＬ２２；ＣＨＲＭ２アレスチン：２６μＭアセチルコリン；およびＭＣ４Ｒアレスチン：０．００２６μＭメラノタンＩＩ。 ＯＮＣ２０６およびＯＮＣ２１２がＮＣＩ６０癌細胞系パネルの種々の腫瘍型に抗癌効果を示したことを示す図である。ＯＮＣ２０３は不活性な陰性対照である。 ＯＮＣ２０６はＤＲＤ２拮抗作用が改善されたイミプリドンであることを示す図である。ＯＮＣ２０１の類似体であるＯＮＣ２０６は、ハロペリドールなどの他の抗精神病薬と比較して、Ｄ２様ドーパミン受容体ファミリーに優れた拮抗作用を示し、Ｄ２様ドーパミン受容体に選択性の高い拮抗作用を保持している。 骨癌がＯＮＣ２０１よりもＯＮＣ２０６に対して応答性が高いことを示す図である。 ユーイング肉腫がＯＮＣ２０６に対して最も応答性の高い骨癌サブタイプであることを示す図である。 ＯＮＣ２０６の抗癌効果が１６種類のユーイング肉腫細胞系のうち１４種類でナノモル濃度の範囲内にあることを示す図である。ＯＮＣ２０６は全細胞系でＯＮＣ２０１よりも優れた効果を示した。 イミプリドンＯＮＣ２１２がオーファンＧＰＣＲを標的とすることを示す図である。ＯＮＣ２１２は、オーファンＧＰＣＲ腫瘍抑制因子ＧＰＲ１３２に高い選択性を示すアゴニストであり、ＤＲＤ２とは結合しない。 ＯＮＣ２１２がナノモル濃度で癌細胞（ＨＣＴ１１６）に細胞死を誘導したが、正常細胞（ＭＲＣ５）には誘導しなかったことを示す図である。 ＯＮＣ２１２がナノモル濃度で、ＯＮＣ２０１よりも早い時点で、統合ストレス応答を誘導しＡｋｔ／ＥＲＫリン酸化を阻害することを示す図である。 ＯＮＣ２１２が結腸直腸および乳癌の異種移植マウスモデルに経口およびＩＰ抗癌効果を示すことを示す図である。 白血病がＯＮＣ２０１よりもＯＮＣ２１２に対して応答性が高いことを示す図である。 ＯＮＣ２１２がサブタイプを問わず５５種類の白血病細胞系にナノモル濃度範囲で抗癌効果（およびＯＮＣ２０１よりも優れた効果）を示すことを示す図である。 試験した９種類のイミプリドンによりＧＰＣＲが刺激または拮抗された（５０％超）ことを示す図である。イミプリドンはロドプシン様クラスＡ ＧＰＣＲを選択的に標的とする。 試験した９種類のイミプリドンによりＧＰＣＲが刺激または拮抗された（５０％超）ことを示す図である。イミプリドンはロドプシン様クラスＡ ＧＰＣＲを選択的に標的とする。 再発性膠芽腫を有する対象の症例研究（実施例１６）を示す図である。（Ａ）対象の総腫瘍量のベースラインに対する腫瘍サイズ（％）。１サイクルは３週間である。（Ｂ）２つの悪性病変うち１つの病変のベースライン時、ＯＮＣ２０１開始２１週間後、２７週間後および３６週間後の造影ＭＲＩスキャン。 ＯＮＣ２１２が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞系に抗癌作用を示すことを示す図であり、ＯＮＣ２１２またはシタラビンで処理したＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞の細胞生存率の比較を示す。 ＯＮＣ２１２が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞系に抗癌作用を示すことを示す図であり、ＯＮＣ２１２で処理したＭＯＬＭ１４細胞、ＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞、ＭＲＣ５肺線維芽細胞およびＨｓ２７ａ骨髄細胞の細胞生存率の比較を示す。 ＯＮＣ２１２が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞系に抗癌作用を示すことを示す図であり、ＯＮＣ２１２（２５０ｎＭ）で４時間、８時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間処理したＭＯＬＭ１４細胞およびＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞の細胞生存率を示す。 ＯＮＣ２０１抵抗性ＡＭＬ異種移植モデル（胸腺欠損ヌードマウス側腹部の皮下に移植したＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞（５×１０６個））におけるＯＮＣ２１２の効果を示す図である。図のようにＯＮＣ２１２およびＯＮＣ２０１を経口（ＰＯ）投与した。図示される日に腫瘍体積（ｎ＝１０）を測定した。＊は媒体に対してｐ＜０．０５であることを表す。 ＯＮＣ２０１抵抗性ＡＭＬ異種移植モデル（胸腺欠損ヌードマウス側腹部の皮下に移植したＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞（５×１０６個））におけるＯＮＣ２１２の効果を示す図である。図のようにＯＮＣ２１２およびＯＮＣ２０１を経口（ＰＯ）投与した。図示される日に腫瘍体積（ｎ＝１０）を測定した。＊は媒体に対してｐ＜０．０５であることを表す。 ＯＮＣ２０１抵抗性ＡＭＬ異種移植モデル（胸腺欠損ヌードマウス側腹部の皮下に移植したＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞（５×１０６個））におけるＯＮＣ２１２の効果を示す図である。図のようにＯＮＣ２１２およびＯＮＣ２０１を経口（ＰＯ）投与した。図示される日に体重（ｎ＝１０）を測定した。 ユーイング肉腫異種移植モデル（胸腺欠損ヌードマウス側腹部の皮下に移植したＭＨＨ−ＥＳ−１ユーイング肉腫細胞（５×１０６個））におけるＯＮＣ２０６の効果を示す図である。図のようにＯＮＣ２０６（ＰＯ）およびメトトレキサート（ＩＶ）を第１日および第１３日に投与した。図示される日に腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）（ｎ＝４）を測定した。 βアレスチン動員レポーターアッセイを用いたＯＮＣ２１３（１０μＭ）のＧＰＣＲプロファイルを示す図である。 ＯＮＣ２１３はｉｎ ｖｉｔｒｏでＨＣＴ１１６／ＲＰＭＩ８２２６癌細胞にＯＮＣ２１２と同程度の抗癌効力を示したが、正常細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ毒性がＯＮＣ２１２よりも低かったことを示す図である。 βアレスチン動員レポーターアッセイを用いたＯＮＣ２３７（１０μＭ）のＧＰＣＲプロファイルを示す図である。 βアレスチン動員レポーターアッセイを用いたＯＮＣ２３６（１０μＭ）のＧＰＣＲプロファイルを示す図である。 βアレスチン動員レポーターアッセイを用いたＯＮＣ２３４（１０μＭ）のＧＰＣＲプロファイルを示す図である。 βアレスチン動員レポーターアッセイを用いたＯＮＣ２０１直鎖異性体（ＴＩＣ−１０）（１０μＭ）のＧＰＣＲプロファイルを示す図である。 数種類のイミプリドンのＧＰＣＲヒットの数を示す図である。
本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有するものとする。このような用語は、例としてＪ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；３ｒｄ Ｅｄ．，２００１；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｅｄ．，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ；５ｔｈ Ｅｄ．，２００２；Ｂ．Ａｌｂｅｒｔｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ，２００２；Ｄ．Ｌ．Ｎｅｌｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｍ．Ｃｏｘ，Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，２００４；Ｅｎｇｅｌｋｅ，Ｄ．Ｒ．，ＲＮＡ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）：Ｎｕｔｓ ａｎｄ Ｂｏｌｔｓ ｏｆ ＲＮＡｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＤＮＡ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ，Ｅａｇｌｅｖｉｌｌｅ，ＰＡ．，２００３；Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（Ｅｄ．），Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００４；Ａ．Ｎａｇｙ，Ｍ．Ｇｅｒｔｓｅｎｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｖｉｎｔｅｒｓｔｅｎ，Ｒ．Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｅｍｂｒｙｏ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｄｅｃ．１５，２００２，ＩＳＢＮ−１０：０８７９６９５９１９；Ｋｕｒｓａｄ Ｔｕｒｋｓｅｎ（Ｅｄ．），Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２００２；１８５，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＩＳＢＮ：９７８０４７０１５１８０８および米国特許第８，６７３，９２３号を含めた種々の標準的参考文献の文脈中にみられ使用されているものである。上記の文献の内容はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「置換」という用語は、指定原子の通常の原子価を超えず、置換により安定な化合物を生ずる限りにおいて、指定原子上のいずれか１個または複数個の水素を示された基から選択される基で置き換えることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上には存在しない。環二重結合とは、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）の間で形成される二重結合のことである。
化合物の構成要素中または式中に変数（例えば、Ｒ４）が２回以上出現する場合、出現毎のその定義は、その他のすべての出現でのその定義とは独立したものである。したがって、例えば、ある基が０〜３個のＲ４部分で置換されていることが示される場合、その基は任意選択で、最大３個のＲ４部分で置換されていてよく、出現毎のＲ４は、Ｒ４の定義からは独立的に選択される。置換基および／または変数の組合せも許容されるが、それはそのような組合せにより安定な化合物が得られる場合に限られる。
原子または化学部分が下付き文字の数値範囲を伴う場合（例えば、Ｃ１〜６）、その範囲内の各数値およびすべての中間範囲が包含されることが理解されよう。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５および５〜６個の炭素を有するアルキル基を含むことを意味する。
「アルキル」という用語は、明記される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むものとする。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。特定の場合には、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖内に６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）、別の場合には、直鎖または分枝鎖アルキルは、４個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、その環構造内に３〜８個の炭素原子を有し、他の場合には、シクロアルキルは、環構造内に５または６個の炭素を有する。最も好ましいのは、Ｃ１〜６アルキル、特にエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびシクロプロピルメチルである。
「置換アルキル」という用語は、上で定義したアルキルであって、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１、２または３個の置換基により置換されており、好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される置換基、より好ましくはハロゲン、アルコキシおよび−ＯＨから選択される置換基を１または２個含む、アルキルを意味する。置換アルキルの例としては、限定はされないが、２，２−ジフルオロプロピル、２−カルボキシシクロペンチルおよび３−クロロプロピルが挙げられる。
「低級アルキル」とは、炭素数が別途明記されない限り、その主鎖構造中に１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、上で定義されたアルキル基のことである。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、炭素原子２〜６個、好ましくは炭素原子２〜４個の鎖長を有する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含むこと以外は上記のアルキル基と長さおよび可能な置換が類似している、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。特定の場合には、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その主鎖内に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造内に３〜８個の炭素原子を有し、いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、環構造内に５または６個の炭素を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含むこと以外は上記のアルキル基と長さおよび可能な置換が類似している、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニル、デシニル）、分岐鎖アルキニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その主鎖内に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
「シクロアルキル」という用語は、環を形成する各原子（すなわち、骨格原子）が炭素原子である単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指す。いくつかの場合には、シクロアルキル基は飽和または部分不飽和である。他の場合には、シクロアルキル基は芳香環と融合している。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、下記の部分が挙げられる。
Figure 2019511460
単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルとしては、限定はされないが、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびテトラヒドロペンタレンが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、アダマンタンおよびノルボルナンが挙げられる。シクロアルキルという用語は、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を含み、これらはともに、本明細書で定義され少なくとも１つの炭素間二重結合または１つの炭素間三重結合を含む非芳香族炭素環を指す。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルアルキル、シクロヘキシルアルキルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つまたは複数の環形成原子がＯ、ＮまたはＳ原子などのヘテロ原子である非芳香族複素環を指す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の融合環）環系およびスピロ環を含む。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルおよびイミダゾリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環と融合した（すなわち、非芳香族複素環と共通の結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分、例えば、複素環のキノリル、イソキノリルおよびベンゾ誘導体も含まれ得る。１つまたは複数の融合芳香族環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分を介して結合している。ヘテロシクロアルキルの定義には、１個または複数個の環形成原子が１つもしくは２つのオキソまたはスルフィド基により置換され得る部分も含まれる。いくつかの場合には、ヘテロシクロアルキル基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる場合には、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの場合には、ヘテロシクロアルキル基は、３〜約２０個、３〜約１４個、３〜７個、または５〜６個の環形成原子を含む。いくつかの場合には、ヘテロシクロアルキル基は、１〜約４個、１〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を含む。いくつかの場合には、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含む。いくつかの場合には、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の三重結合を含む。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルで置換されたアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルアルキルの例としては、モルホリノアルキルおよびピペラジニルアルキルなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の融合環）の芳香族炭化水素、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを指す。いくつかの場合には、アリール基は６〜約２０個の炭素原子を有する。
「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジルおよびフェニルエチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子環員を少なくとも１つ有する芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基は、単環または多環（例えば、２、３または４個の融合環）系を含む。ヘテロアリール基中の環形成Ｎ原子は、酸化されてＮ−オキソ部分を形成していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルが挙げられる。いくつかの場合には、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる場合には、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの場合には、ヘテロアリール基は、３〜約１４個、３〜７個、または５〜６個の環形成原子を含む。いくつかの場合には、ヘテロアリール基は、１〜約４個、１〜約３個または１〜２個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリールアルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基の例にはピリジルメチルがある。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）原子、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＦまたはＣｌを指す。「過ハロゲン化」という用語は、水素がすべてハロゲンで置換されている部分を指す。「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンが炭化水素主鎖の１個または複数個の炭素上の水素と置き換わっているアルキル部分を指す。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、６個以下の主鎖炭素原子および１個または複数個の主鎖炭素上の水素と置き換わっているハロゲンを有する直鎖または分岐鎖アルキルを含む。
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子と共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、炭化水素主鎖中の６個以下の炭素原子を有する部分を指す。アルコキシ基（またはアルコキシルラジカル）の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が挙げられる。好ましいのは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、特にエトキシおよびメトキシである。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換されることにより改変されている、化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中またはこの２つの混合物中で反応させることにより調製することができ、通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．，１９８５，ｐ．１４１８，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：２（１９７７）およびＰ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ（２０１１）にみることができる。
適切な無機酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、または臭化水素酸が挙げられ、適切な有機酸の例としては、カルボン酸、スルホン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、３−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、グルコン酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸またはナフタレン−２−スルホン酸などが挙げられる。適切な無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびアンモニアが挙げられ、適切な有機塩基の例としては、アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、キノリン、イソキノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キナルジンまたはピリミジンなどの第三級アミンが挙げられる。
「抗体」という用語は、抗体の天然の生物学的形態を構成する構造を包含する。ヒトおよびマウスを含めた大部分の哺乳動物では、この形態は四量体であり、２つの免疫グロブリン鎖からなる同一２つの対で構成され、各対は１つの軽鎖と１つの重鎖を有し、各軽鎖は免疫グロブリンドメインＶＬおよびＣＬを含み、各重鎖は免疫グロブリンドメインＶＨ、Ｃγ１、Ｃγ２およびＣγ３を含む。各対では、軽鎖および重鎖の可変領域（ＶＬおよびＶＨ）が一緒に抗原との結合を担い、定常領域（ＣＬ、Ｃγ１、Ｃγ２およびＣγ３、特にＣγ２およびＣγ３）が抗体エフェクター機能を担っている。一部の哺乳動物、例えばラクダおよびラマでは、完全長抗体が２つの重鎖のみで構成されていることがあり、各重鎖は免疫グロブリンドメインＶＨ、Ｃγ２およびＣγ３を含む。本明細書では、「免疫グロブリン（Ｉｇ）」は、実質的に免疫グロブリン遺伝子によってコードされる１つまたは複数のポリペプチドからなるタンパク質を意味する。免疫グロブリンとしては、限定はされないが抗体が、挙げられる。免疫グロブリンは、完全長抗体、抗体フラグメントならびにＶＨ、Ｃγ１、Ｃγ２、Ｃγ３、ＶＬおよびＣＬを含めた個々の免疫グロブリンドメインを含めたいくつかの構造形態を有し得る。
重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、インタクト抗体を様々な「クラス」に割り当てることができる。インタクト抗体にはＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭの５つの主要なクラス（アイソタイプ）があり、そのいくつかのものはさらに「サブクラス」、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＡ２に分けることができる。様々な抗体クラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。様々なクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および３次元立体配置は当業者に周知である。
「抗体」または「抗原結合フラグメント」という用語はそれぞれインタクト分子およびその機能的フラグメント、例えば所望の標的と特異的に相互作用することが可能なＦａｂ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ二価分子、Ｆ（ａｂ'）２およびＦｖなどを指す。いくつかの場合には、抗原結合フラグメントは、
（１）抗体分子の一価抗原結合フラグメントを含み、全抗体を酵素パパインで消化してインタクト軽鎖および１つの重鎖の一部分を得ることにより作製することができるフラグメントである、Ｆａｂ；
（２）全抗体をペプシンで処理し、次いで還元してインタクト軽鎖および重鎖の一部分を得ることにより得られる抗体分子のフラグメントである、Ｆａｂ'；１抗体分子当たり２つのＦａｂ'フラグメントが得られる；
（３）全抗体を酵素ペプシンで処理し、次いで還元を実施せずに得られる抗体のフラグメントである、（Ｆａｂ'）２；Ｆ（ａｂ'）２は、２つのジスルフィド結合により結合した２つのＦａｂ'フラグメントからなる二量体である；
（４）２つの鎖として発現した軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含む遺伝子操作されたフラグメントである、Ｆｖ；
（５）遺伝的に融合した一本鎖分子として適切なポリペプチドリンカーにより連結された軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含む遺伝子操作された分子である、一本鎖抗体（「ＳＣＡ」）；ならびに
（６）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）と、ＩｇＧなどの免疫グロブリン（Ｉｇ）に由来するヒンジ領域およびＦｃ領域とを融合することにより作製される、ｓｃＦｖ−Ｆｃ
を含む。
一実施形態では、本発明により提供される抗体はモノクローナル抗体である。一実施形態では、本発明により提供される抗原結合フラグメントは、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、タンデムｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ二価分子、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ'）２または抗原結合足場（例えば、アフィボディ、モノボディ、アンチカリン、ＤＡＲＰｉｎ、Ｋｎｏｔｔｉｎ）である。
「結合する」、「結合」またはその文法的等価物という用語は、互いに直接的または間接的に親和性を有する組成物を指す。「特異的結合」とは、２分子間の結合が選択的なものである場合を指す。特異的結合の具体例は抗体と抗原との間に起こる。特異的結合は通常、解離定数（ＫＤ）が約１×１０−５Ｍ未満または約１×１０−６Ｍもしくは１×１０−７Ｍ未満である場合に非特異的結合と識別することができる。特異的結合は、例えば、化学的架橋の有無を問わないＥＬＩＳＡ、免疫沈降、共沈殿およびツーハイブリッドアッセイにより検出することができる。適切な対照を用いて「特異的」結合と「非特異的」結合を識別することができる。「親和性」とは、２つの分子、例えば抗原とその抗体などの結合相互作用の強さのことであり、抗体と２つ以上の結合部位を有する他の分子について、リガンドと１つの特定の結合部位との結合の強さとして定義される。リガンドと抗体または他の分子との非共有結合は通常、共有結合ほど強くはないが、「高親和性」とは、阻害ＥＬＩＳＡにより求められる１０４Ｍ−１超、通常１０５〜１０１１Ｍ−１の親和性定数（Ｋａ）またはスキャッチャードプロットなどの同等の技術により、もしくはＫａの逆数であるＫｄ／解離定数を用いて求められるこれと同等の親和性を有する抗体または他の分子と結合するリガンドに対するものである。
結合、阻害、刺激または調節に関する「選択的」という用語は、それぞれ第一の活性が第二の活性よりも優先的に結合、阻害、刺激または調節する（例えば、ある受容体が別の受容体と優先的に結合する；他の受容体よりも優先的に阻害する；または野生型よりも優先的に変異体を阻害する、もしくはその逆）ことを意味する。いくつかの場合には、結合は、所望の分子標的または経路に対して所望しない分子標的または経路の２倍超選択的、５倍超選択的、１０倍超選択的、５０倍超選択的、１００倍超選択的または１０００倍超選択的である。いくつかの場合には、化合物は、同じ条件下で第二の標的または経路の少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、第一の分子標的と結合する、または経路に影響を及ぼす。好ましい実施形態では、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーまたはそのメンバーとの結合は、ドーパミン受容体のＤ１様ファミリーまたはそのメンバーよりも上記のいずれかの量だけ選択的なものとなることが理解されよう。分子標的または経路のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏの活性は、任意の適切な再現性のある手段により測定され得る。
「調節」という用語は、分子標的または経路の活性を「刺激」または「阻害」することを指す。例えば、ある組成物が分子標的または経路の活性を、その組成物が存在しないこと以外は同じ条件下でのその分子標的または経路の活性の少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％もしくは約９９％またはそれ以上刺激または阻害する場合、その組成物はその標的または経路の活性を調節することになる。別の例では、ある組成物が分子標的または経路を、その組成物が存在しないこと以外は同じ条件下でのその分子標的または経路の活性の少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害する場合、その組成物はその標的または経路の活性を調節することになる。分子標的または経路の活性は、任意の再現性のある手段により測定され得る。例えば、分子標的または経路の活性は、その活性を測定するのに適した当該技術分野で公知のアッセイによりｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで測定され得る。対照試料（組成物で処理していないもの）に相対活性値１００％を割り当てることができる。
一実施形態では、抗体、抗原結合フラグメントまたはアフィニティータグは、０．１ｎＭ〜１０ｍＭ、０．１ｎＭ〜１ｍＭまたは０．１ｎＭの範囲内のＫＤでその標的と結合する。一実施形態では、抗体、抗原結合フラグメントまたはアフィニティータグは、０．１〜２ｎＭ、０．１〜１ｎＭ、０．０５〜１ｎＭ、０．１〜０．５ｎＭまたは０．１〜０．２ｎＭのＫＤでその標的と結合する。一実施形態では、抗体、抗原結合フラグメントまたはアフィニティータグは直接その標的と結合する。一実施形態では、抗体、抗原結合フラグメントまたはアフィニティータグは間接的にその標的と結合し、例えば、標的に結合した抗体と結合する二次抗体として結合する。
「標識」という語は、核酸プローブまたは抗体などの試薬と直接的または間接的にコンジュゲートまたは融合し、それがコンジュゲートまたは融合した試薬の検出しやすくする化合物または組成物を指す。標識は、それ自体が検出可能なもの（例えば、放射性同位元素または蛍光標識）であっても、あるいは酵素標識の場合、検出可能な基質の化合物または組成物の化学変化を触媒するものであってもよい。
「プローブ」という用語は、ストリンジェントな条件下で標的核酸配列とハイブリダイズする特定のヌクレオチド配列を含む、合成の核酸または生物学的に生成した核酸を指す。「標識プローブ」、「検出可能な標識と作動可能に連結された核酸プローブ」または「検出可能な標識と作動可能に連結された核酸鎖」という用語は、検出用のマーカー部分または「検出可能な標識」を用いて調製されるプローブを指す。マーカー部分は、５'末端、３'末端、内部またはその組合せのいずれかに結合している。つまり、１つのプローブが複数のマーカー部分と結合し得る。好ましい部分としてフルオロフォアなどの識別標識がある。標識プローブは、１つまたは複数のマーカー部分で標識された複数の異なる核酸配列も含み得る。各マーカー部分は、同じであっても異なっていてもよい。異なるプローブ（例えば、核酸配列）をそれぞれ異なるマーカー部分で標識するのが有益であり得る。このことは、各プローブ上に単一の識別可能な部分を設けることにより達成することができる。例えば、プローブＡを部分Ｘと結合させ、プローブＢを部分Ｙと結合させる。あるいは、プローブＡを部分ＸおよびＹと結合させ、プローブＢを部分ＺおよびＷと結合させる。あるいは、プローブＡを部分ＸおよびＹと結合させ、プローブＢを部分ＹおよびＺと結合させる。上記のプローブ「Ａ」および「Ｂ」はいずれも、識別可能で固有に標識されたものとなる。
「組織試料」は、対象または患者の組織から採取され、好ましくは染色体物質を有する有核細胞を含む、類似した細胞の収集物を意味する。４つの主要なヒト組織には、（１）上皮；（２）血管、骨および軟骨を含めた結合組織；（３）筋肉組織；ならびに（４）神経組織がある。組織試料源は、新鮮な、凍結した、および／または保存した臓器または組織試料あるいは生検もしくは吸引から得られた固形組織；血液あるいは血液成分；脳脊髄液、羊水、腹水あるいは間質液などの体液；対象の妊娠あるいは発生時の細胞であり得る。組織試料は、初代の、または培養した細胞または細胞系であり得る。組織試料は、天然状態では本来組織と混ざることのない化合物、例えば、保存剤、抗凝固、緩衝剤、固定液、栄養素または抗生物質などを含有し得る。組織試料の「切片」は、組織試料の単一の部分または破片、例えば、組織試料から切り出した組織または細胞の薄片を意味する。組織試料の複数の切片を採取し、解析に供し得る。「細胞系」は、適切な新鮮な培地および空間を与えれば増殖する永久的に樹立された細胞培養を指す。
検出方法
種々の態様では、生体試料中の標的受容体（例えば、ドーパミン受容体またはＧＰＣＲ）を検出または測定する方法が本発明により提供される。試料を標的検出試薬、例えば、抗体またはそのフラグメントおよび標識試薬と接触させることにより標的を検出する。標的試薬の有無により標的の有無を検出する。いくつかの場合には、試料を標的検出試薬および標識試薬と同時に接触させ、例えば、検出試薬は一次抗体であり、標識試薬はそれとコンジュゲートした蛍光色素である。あるいは、生体試料を標的検出試薬および標識試薬と順次接触させ、例えば、検出試薬は一次抗体であり、標識試薬は二次抗体を含む。例えば、試料を検出試薬（および標識試薬）と標的との間で複合体が形成される条件下、いくつかの場合には標識試薬とともに、検出試薬とインキュベートする。複合体形成後、試料を任意選択で１回または複数回洗浄して未結合の検出試薬（および標識試薬）を除去する。試料をさらに、標的に結合した検出試薬と特異的に結合する試薬と接触させる場合、試料を任意選択で１回または複数回洗浄して未結合の標識試薬を除去し得る。次いで、標識試薬を検出することにより試料中の標的の有無を判定する。
本明細書に記載される方法により試料中の複数の標的が検出される。記載される方法を用いて、生体試料を追加の検出試薬、次いでその追加の検出試薬に特異的な追加の標識試薬と接触させることにより複数の標的が特定される。
検出部分、すなわち検出可能な標識は、標的の特定および／または定量化を容易にする物質である。検出部分は、直接観察または測定されるか、間接的に観察または測定される。検出部分としては、限定はされないが、放射線測定装置で測定することができる放射標識；分光光度計で視覚的に観察または測定することができる色素、染料またはその他の色原体；スピン標識分析器で測定することができるスピン標識；および適切な分子付加体の励起により出力シグナルが発生し、それを染料によって吸収される光による励起により可視化することができる、または標準的な蛍光光度計もしくは撮像システムで測定することができる、蛍光部分が挙げられる。検出部分は、蛍光体もしくは蛍光団などの発光物質；生物発光物質；シグナル化合物の化学修飾により出力シグナルが発生する化学発光物質；金属含有物質；または無色基質からの有色生成物の形成などの酵素依存性二次的シグナル発生が起こる酵素であり得る。検出部分は、コロイド金、マイクロスフェア、量子ドットまたはナノ結晶もしくは蛍光体などの無機結晶を含めた化学的もしくは生化学的粒子または不活性粒子の形態もとり得る。検出部分または検出可能な標識という用語は、標識分子と選択的に結合することができ、後から加えた標識分子を用いて検出可能なシグナルを発生させる、「タグ」またはハプテンも指し得る。例えば、ビオチン、イミノビオチンまたはデスチオビオチンをタグとして使用し、次いで西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）のアビジンまたはストレプトアビジンコンジュゲートを用いてタグと結合させ、次いで発色基質（例えば、テトラメチルベンジジン）またはＡｍｐｌｅｘ ＲｅｄもしくはＡｍｐｌｅｘ Ｇｏｌｄ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社）などの蛍光発生基質を用いてＨＲＰの存在を検出することができる。同様に、タグはハプテンまたは抗原（例えば、ジゴキシゲニン）であってもよく、酵素、蛍光物質または放射性物質で標識した抗体を用いてタグと結合させることができる。多数の標識が当業者に知られており、限定はされないが、粒子、蛍光色素、ハプテン、酵素ならびにその発色基質、蛍光発生基質および化学発光基質がこれに含まれる。
フルオロフォアは、２８０ｎｍ超の吸収最大値を示す化学的部分であり、標識試薬と共有結合してもそのスペクトル特性を保持する。フルオロフォアとしては、ピレン、アントラセン、ナフタレン、アクリジン、スチルベン、インドールまたはベンズインドール、オキサゾールまたはベンゾオキサゾール、チアゾールまたはベンゾチアゾール、ポルフィリン、シアニン、ペリレン、４−アミノ−７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール（ＮＢＤ）、カルボシアニン、カルボスチリル、サリチラート、アントラニラート、アズレン、ピリジン、キノリン、ボラポリアザインダセン、キサンテン、オキサジンまたはベンゾオキサジン、カルバジン、フェナレノン、クマリン、ベンゾフランおよびベンズフェナレノンならびにその誘導体が挙げられる。オキサジンとしては、レゾルフィン、アミノオキサジノン、ジアミノオキサジンおよびそのベンゾ置換類似体が挙げられる。
フルオロフォアがキサンテンである場合、フルオロフォアは、フルオレセイン、ロードールまたはローダミンであり得る。フルオレセインとしては、ベンゾフルオレセインもしくはジベンゾフルオレセイン、セミナフトフルオレセインまたはナフトフルオレセインが挙げられる。同様に、ロードールとしては、セミナフトローダフルオルが挙げられる。あるいは、フルオロフォアは、キサンテンの９位で単共有結合を介して結合したキサンテンである。好ましいキサンテンとしては、３Ｈ−キサンテン−６−オール−３−オンの誘導体、６−アミノ−３Ｈ−キサンテン−３−オンの誘導体または６−アミノ−３Ｈ−キサンテン−３−イミンの誘導体が挙げられる。フルオロフォアとしては、キサンテン（ロードール、ローダミン、フルオレセインおよびその誘導体）クマリン、シアニン、ピレン、オキサジンおよびボラポリアザインダセンが挙げられる。さらに、フルオロフォアは、スルホン化キサンテン、フッ素化キサンテン、スルホン化クマリン、フッ素化クマリンおよびスルホン化シアニンであり得る。標識試薬のフルオロフォアの選択によって、その標識試薬の吸収および蛍光放出特性が決まる。フルオロフォア標識の物理的特性としては、スペクトル特性（吸収、放出およびストークスシフト）、蛍光強度、寿命、偏光および光退色速度が挙げられ、これらはいずれも、あるフルオロフォアを別のフルオロフォアから区別するのに用いることができる。
フルオロフォアには通常、１つまたは複数の芳香族環または芳香族複素環が含まれており、これらの環は任意選択で、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アシル、アリールもしくはヘテロアリール環系、ベンゾまたはフルオロフォア上に通常存在する当該技術分野で公知のその他の置換基を含めた種々の置換基のうち１つまたは複数のものにより置換されている。
好ましくは、検出部分は蛍光色素である。蛍光色素としては、例えば、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ０、Ｃｙ０．５、Ｃｙ１、Ｃｙ１．５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ７、ＶＥＣＴＯＲ Ｒｅｄ、ＥＬＦ（商標）（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌａｂｅｌｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、ＦｌｕｏｒＸ、Ｃａｌｃｅｉｎ、Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ、ＣＲＹＰＴＯＦＬＵＯＲ（商標）'Ｓ、Ｏｒａｎｇｅ（４２ｋＤａ）、Ｔａｎｇｅｒｉｎｅ（３５ｋＤａ）、Ｇｏｌｄ（３１ ｋＤａ）、Ｒｅｄ（４２ ｋＤａ）、Ｃｒｉｍｓｏｎ（４０ｋＤａ）、ＢＨＭＰ、ＢＨＤＭＡＰ、Ｂｒ−Ｏｒｅｇｏｎ、Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ、Ａｌｅｘａ色素ファミリー、Ｎ−（６−（７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）アミノ）カプロイル（ＮＢＤ）、ＢＯＤＩＰＹ（商標）、ボロンジピロメテンジフルオリド、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ、ＭＩＴＯＴＲＡＣＫＥＲ（商標）Ｒｅｄ、ＤｉＯＣ７（３）、ＤｉＩＣ１８、フィコエリトリン、フィコビリタンパク質ＢＰＥ（２４０ｋＤａ）ＲＰＥ（２４０ｋＤａ）ＣＰＣ（２６４ｋＤａ）ＡＰＣ（１０４ｋＤａ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｂｌｕｅ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ａｑｕａ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｇｒｅｅｎ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｇｏｌｄ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｒａｎｇｅ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｒｅｄ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、ＦＡＤ、Ｉｎｆｒａ−Ｒｅｄ（ＩＲ）色素、環状ＧＤＰリボース（ｃＧＤＰＲ）、Ｃａｌｃｏｆｌｕｏｒ Ｗｈｉｔｅ、チロシンおよびトリプトファンが挙げられる。フルオロフォアも多くが発色団として機能することができ、したがって、これらも好ましい発色団である。
フルオロフォアに加え、酵素も検出可能部分として用いられる。酵素は検出可能なシグナルを増幅することによりアッセイ感度を増大させることができるため、望ましい検出可能部分である。酵素そのものは検出可能な応答を生じることはないが、適切な基質と接触すると基質を分解し、変換された基質から蛍光、発色または発光シグナルが発生する。ある標識試薬に対する１つの酵素により複数の基質が検出可能なシグナルに変換されるため、酵素は検出可能なシグナルを増幅する。このことは、試料中に存在する標的の量が少ない場合または酵素と同等以上の強いシグナルを生じるフルオロフォアが存在しない場合に有利である。しかし、フルオロフォアは追加のアッセイ段階を必要とせず、このため、アッセイを完了させるのにかかる時間全体が短縮されるため、フルオロフォアが好ましい。酵素基質は、好ましい測定可能な生成物、例えば発色、蛍光または化学発光が生じるように選択する。このような基質は当該技術分野で広く用いられている。
好ましい発色または蛍光発生基質と酵素の組合せは、西洋ワサビペルオキシダーゼなどの酸化還元酵素と、特徴的な色（ぞれぞれ茶色および赤色）を生じる３，３'−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）および３−アミノ−９−エチルカルバゾール（ＡＥＣ）などの基質とを用いるものである。検出可能な生成物を生じるその他の発色酸化還元酵素基質としては、限定はされないが、２，２−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）、ｏ−フェニレンジアミン（ＯＰＤ）、３，３'，５，５'−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、ｏ−ジアニシジン、５−アミノサリチル酸、４−クロロ−１−ナフトールが挙げられる。蛍光発生基質としては、限定はされないが、ホモバニリン酸または４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸、Ａｍｐｌｅｘｅ Ｒｅｄ試薬およびその変形物を含めた還元フェノキサジンおよび還元ベンゾチアジンならびにジヒドロフルオレセインおよびジヒドロローダミン１２３を含めたジヒドロローダミンを含めた還元ジヒドロキシキサンテンが挙げられる。チラミドであるペルオキシダーゼ基質は、酵素が作用する前から本来検出可能なものであり得るが、チラミドシグナル増幅（ＴＳＡ）と呼ばれる過程でペルオキシダーゼの作用により「位置が固定される」という点で、独特のペルオキシダーゼ基質のクラスである。これらの基質は、細胞、組織またはアレイである試料中の標的を標識し、のちに顕微鏡観察、フローサイトメトリー、光学スキャンおよび蛍光測定により検出するのに広く用いられている。
さらなる発色（およびいくつかの場合には蛍光発生）基質と酵素の組合せは、ホスファターゼ酵素、例えば酸ホスファターゼ、アルカリホスファターゼまたは組換え型のこのようなホスファターゼなどを、発色基質、例えば５−ブロモ−６−クロロ−３−インドリルホスファート（ＢＣＩＰ）、６−クロロ−３−インドリルホスファート、５−ブロモ−６−クロロ−３−インドリルホスファート、ｐ−ニトロフェニルホスファートもしくはｏ−ニトロフェニルホスファートなどあるいは蛍光発生基質、例えば４−メチルウンベリフェリルホスファート、６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ４−メチルクマリニルホスファート（ＤｉＦＭＵＰ）フルオレセインジホスファート、３−０−メチルフルオレセインホスファート、レゾルフィンホスファート、９Ｈ−（１，３−ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）ホスファート（ＤＤＡＯホスファート）またはＥＬＦ９７、ＥＬＦ３９もしくは関連ホスファートなどと組み合わせて用いるものである。
グリコシダーゼ、特にβ−ガラクトシダーゼ、β−グルクロニダーゼおよびβ−グルコシダーゼはさらなる適切な酵素である。適切な発色基質としては、限定はされないが、５−ブロモ４−クロロ−３−インドリルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｘ−ｇａｌ）ならびにこれと類似したインドリルガラクトシド、グルコシドおよびグルクロニド、ｏ−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＯＮＰＧ）ならびにｐ−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシドが挙げられる。好ましい蛍光発生基質としては、レゾルフィンβ−Ｄ−ガラクトピラノシド、フルオレセインジガラクトシド（ＦＤＧ）、フルオレセインジグルクロニドおよびその構造変形物、４−メチルウンベリフェリルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド、カルボキシウンベリフェリルβ−Ｄ−ガラクトピラノシドならびにフッ素化クマリンβ−Ｄ−ガラクトピラノシドが挙げられる。さらなる酵素としては、コリンエステラーゼおよびペプチダーゼなどの加水分解酵素、グルコースオキシダーゼおよびシトクロームオキシダーゼなどの酸化酵素ならびに適切な基質が知られている還元酵素が挙げられる。
化学発光を生じる酵素およびそれに適した基質は、いくつかのアッセイに好ましいものである。このようなものとしては、限定はされないが、天然型および組換え型のルシフェラーゼおよびエクオリンが挙げられる。さらに、ホスファターゼ、グリコシダーゼおよび酸化酵素に対する化学発光発生基質、例えば安定なジオキセタン、ルミノール、イソルミノールおよびアクリジニウムエステルを含むものなどが有用である。例えば、酵素はルシフェラーゼまたはエクオリンである。基質はルシフェリン、ＡＴＰ、Ｃａ＋＋およびセレンテラジンである。
酵素に加え、ビオチンなどのハプテンも有用な検出可能部分である。ビオチンは、検出可能なシグナルをさらに増幅することが可能な酵素系に存在し、単離を目的とするアフィニティークロマトグラフィーのタグとしての役割を果たし得ることから、有用なものである。検出には、ビオチンに対する親和性を有する酵素コンジュゲート、例えばアビジン−ＨＲＰなどを用いる。次いで、ペルオキシダーゼ基質を加えて検出可能なシグナルを発生させる。ハプテンとしては、ホルモン、天然および合成の薬物、汚染物質、アレルゲン、アフェクター分子、増殖因子、ケモカイン、サイトカイン、リンホカイン、アミノ酸、ペプチド、化学的中間体またはヌクレオチドも挙げられる。
いくつかの場合には、検出可能部分は蛍光タンパク質である。例示的蛍光タンパク質としては、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、フィコビリタンパク質およびその誘導体、ルシフェラーゼまたはエクオリンが挙げられる。蛍光タンパク質、特にフィコビリタンパク質は、タンデム染料で標識した標識試薬の作製に特に有用である。これらのタンデム染料は、放出スペクトルが蛍光タンパク質の吸収スペクトルからさらに離れてシフトする、より大きいストークスシフトを得るため、蛍光タンパク質とフルオロフォアとを含む。このことは、放出される蛍光が最大限に至適化されている場合、換言すれば、蛍光タンパク質が放出光をほとんどないし全く再吸収しない場合に試料中の少量の標的を検出するのに特に有利である。蛍光タンパク質とフルオロフォアはエネルギー移動対として機能し、この場合、フルオロフォアが吸収する波長を蛍光タンパク質が放出し、次いで、フルオルフォア（ｆｌｕｏｒｐｈｏｒｅ）が、蛍光タンパク質から蛍光タンパク質のみで得られるよりも離れた波長で放出する。特に有用な組合せは、フィコビリタンパク質とスルホローダミンフルオロフォアもしくはスルホン化シアニンフルオロフォア；またはスルホン化キサンテン誘導体である。あるいは、フルオロフォアはエネルギー供与体であり、蛍光タンパク質はエネルギー受容体である。
検出部分を可視化する方法は標識に依存する
いくつかの場合には、試料に検出可能な光学的応答が得られるよう選択した光波長を当て、その応答を検出するための手段を用いて観察する。蛍光化合物を照らし出すのに有用な装置としては、携帯型紫外線ランプ、水銀アークランプ、キセノンランプ、レーザーおよびレーザーダイオードが挙げられる。これらの照明源は、レーザースキャナ、蛍光マイクロプレートリーダまたは標準もしくはマイクロフルオロメータに光学的に組み込まれている。基準となる応答または予測される応答と比較したシグナルの程度または位置は、試料が有する所与の特徴的なまたは所望の標的の有無および程度を表す。
光学的応答は目視により、または以下の装置：ＣＣＤカメラ、ビデオカメラ、写真フィルム、レーザー走査装置、蛍光光度計、フォトダイオード、量子カウンター、落射蛍光顕微鏡、走査顕微鏡、フローサイトメータ、蛍光マイクロプレートリーダにより、または光電子増倍管などのシグナル増幅手段により検出する。フローサイトメータを用いて試料を検査する場合、その検査は任意選択で、蛍光応答に従って分取する部分を含む。
間接的に検出可能な標識を用いる場合、照らし出すことは通常、発色酵素基質などの検出可能なシグナルを発生させるための試薬を加えることを含む。放射性同位元素も間接的に検出可能なものであると考えられ、その場合、追加の試薬は必要なく、むしろ、放射性同位元素をＸ線フィルムまたはその他の機序に感光させてシグナルを記録および測定する。このことは、フィルムに感光させてから観察する一部の化学発光シグナルにも当てはまる。
Ｉ．ＯＮＣ２０１（化合物（１））、その塩およびその合成
ＯＮＣ２０１（化合物（１））
Figure 2019511460
とその類似体およびその薬学的に許容される塩ならびにその合成が本発明により提供される。ｉｎ ｖｉｔｒｏモデル、動物モデルおよびヒト臨床試験では、ＯＮＣ２０１には広範囲にわたる抗癌活性があり、あるとしてもわずかな有害作用を含めた低毒性、低遺伝毒性および経口バイオアベイラビリティを含めた高バイオアベイラビリティを有することがわかっている。これらの特徴があるため、ＯＮＣ２０１および種々の類似体は様々な用途に適している。ＯＮＣ２０１は下記のスキーム１に示す合成により作製することができる。
Figure 2019511460
ＯＮＣ２０１二塩酸塩の合成は、市販の中間体Ｎ−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−ピペリドン塩酸塩、化合物（３）から出発する。一実施形態では、合成は、化合物（３）を塩基で中和して（段階１）遊離塩基の化合物（４）を生成することを含む。一実施形態では、化合物（３）を無機塩基で中和して化合物（４）を生成する。一実施形態では、化合物（３）を有機塩基で中和して化合物（４）を生成する。一実施形態では、化合物（３）をアルコール、例えばｎ−ブタノールの存在下で中和する。一実施形態では、化合物（３）を少なくとも１つの有機溶媒、例えばｎ−ブタノールおよび／または酢酸エチルの存在下で中和する。一実施形態では、化合物（３）を塩基と少なくとも１つの有機溶媒、例えばＮａＨＣＯ３とｎ−ブタノールの存在下で中和する。一実施形態では、化合物（３）をｎ−ブタノールとトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で中和する。
一実施形態では、合成は、化合物（４）を化合物（５）と反応させて（段階２）、中間化合物（１）を生成することを含む。一実施形態では、段階２の反応は、化合物（４）を化合物（５）とともに加熱することを含む。一実施形態では、段階２の反応は、化合物（４）と化合物（５）を溶媒の存在下で加熱還流することを含む。一実施形態では、段階２の反応は、反応中に形成される水および／またはメタノール（ＭｅＯＨ）を除去するためのディーン・スターク・トラップの使用を含む。
一実施形態では、ＯＮＣ２０１二塩酸塩を合成する（段階３）。一実施形態では、この反応（段階３）は、ジオキサン中、ＨＣｌでＯＮＣ２０１を処理することを含む。一実施形態では、段階３は、ジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌでＯＮＣ２０を処理することを含む。一実施形態では、合成は任意選択で、ＯＮＣ２０１二塩の再結晶化を含む。好ましい実施形態では、ＯＮＣ２０１二塩酸塩を下記のスキーム２に示す通りに合成する。
Figure 2019511460
ＩＩ．ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（「ＴＲＡＩＬ」）
対象から採取した試料中のＴＲＡＩＬタンパク質をアッセイして、本明細書に記載される化合物およびその塩により誘導されるＴＲＡＩＬ発現を検出することができる。酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫ろ過測定法（ＥＬＩＦＡ）、フローサイトメトリー、免疫ブロット、免疫沈降、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光免疫測定法（ＬＩＡ）、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）およびラジオイムノアッセイを含めた免疫アッセイ法を用いて、試料中のＴＲＡＩＬをアッセイすることができる。アッセイを用いて、定性的および／または定量的結果を得てもよい。定性的および定量的な試料アッセイに適した方法に関する具体的詳細はともに、Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ＆ Ｄ．Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８８；Ｆ．Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ ＆ Ｓ．Ｄｉｉｂｅｌ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｈ．Ｚｏｌａ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｂａｓｉｃｓ：Ｆｒｏｍ Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｔｏ Ｂｅｎｃｈ，ＢＩＯＳ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００３；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら，Ｅｄｓ．，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｗｉｌｅｙ，２００２；Ｓ．Ｋｌｕｓｓｍａｎ，Ｅｄ．，Ｔｈｅ Ａｐｔａｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ，２００６；Ｏｒｍｅｒｏｄ，Ｍ．Ｇ．，Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００；Ｇｉｖａｎ，Ａ．Ｌ．，Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：ｆｉｒｓｔ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｏｒｃｚｙｃａ，Ｗ．，Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ：ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ−ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，２００６；Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｔｈｅ ＥＬＩＳＡ Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ），Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２０００；Ｗｉｌｄ，Ｄ．，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５、およびＪ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，３ｒｄ ｅｄ．，２００１を含めた標準的な参考文献に記載されている。
試料のＴＲＡＩＬをアッセイおよび分析して医薬組成物の効果を検出するためのプロトコルがＷａｆｉｋ Ｓ．Ｅｌ−ｄｅｉｒｙらの米国特許第８，６７３，９２３号に記載されており、上記特許はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、ＴＲＡＩＬアッセイを用いて対象を監視する。例えば、医薬組成物で治療する前に、ならびに治療中および／または治療後に１つまたは複数の時点で対象から試料を採取して治療の有効性を評価する。別の例では、様々な時点で対象から試料を採取して疾患または治癒の経過または進行を評価する。一実施形態では、循環中腫瘍細胞の細胞死受容体をアッセイして、本明細書に記載される治療により細胞死受容体の量または種類が増大するかどうか確認する。
本明細書に記載される方法および組成物を用いて治療される癌は、新生物過剰増殖前、ｉｎ ｓｉｔｕの癌、新生物および転移を含めた異常な細胞増殖を特徴とするものである。本明細書に記載される方法および組成物は、癌の徴候および／または症状の予防および改善に使用することができる。対象の癌の「治療」は、対象の癌を予防、阻害または改善すること、例えば癌の進行を遅らせること、または癌の徴候もしくは症状を軽減もしくは改善することなどを含む。本明細書に記載される方法および組成物を用いて治療される癌の例としては、乳癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、肺癌およびリンパ腫が挙げられる。
ＩＩＩ．構造式（１０）の化合物およびその塩
一態様では、構造式（１０）の化合物および塩ならびにその製造方法が本発明により提供される。当業者であれば、ＯＮＣ２０１（化合物（１））およびその塩とともに本明細書に記載される一般的原理および概念が、方法および医薬組成物に関連する原理および概念を含めて、構造式（１０）の化合物およびその塩に対して同様に効力を発揮することを理解するであろう。
一実施形態では、下記の構造式（１０）で表される化合物が本発明により提供される。
Figure 2019511460
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオおよびアシルラジカルから独立的に選択される。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）（すなわち、ＯＮＣ２０１）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）（すなわち、ＯＮＣ２０６）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）（すなわち、ＯＮＣ２１２）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（３，４−ジＦ−Ｐｈ）（すなわち、ＯＮＣ２１３）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐｈ）であり、Ｒ２はＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）（すなわち、ＯＮＣ２３４）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２−３−チエニルであり、Ｒ２はＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）（すなわち、ＯＮＣ２３６）である。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトン、Ｃ１〜４ベンジルピペラジン、Ｃ１〜４アルキルチエニル、Ｃ１〜４アルキルピリジニル、Ｃ１〜４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１〜４アルキルモルホリニル、Ｃ１〜４アルキルチアゾリルおよびＣ１〜４アルキルピラジニルからなる群より独立的に選択され、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトン、Ｃ１〜４ベンジルピペラジン、Ｃ１〜４アルキルチエニル、Ｃ１〜４アルキルピリジニル、Ｃ１〜４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１〜４アルキルモルホリニル、Ｃ１〜４アルキルチアゾリルおよびＣ１〜４アルキルピラジニルは任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されていてよい。一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、置換または非置換のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキルピロリル、Ｃ１〜４アルキルフリル、Ｃ１〜４アルキルピリジル、Ｃ１〜４アルキル−１、２、４−チアジアゾリル、Ｃ１〜４アルキルピリミジル、Ｃ１〜４アルキルチエニル、Ｃ１〜４アルキルイソチアゾリル、Ｃ１〜４アルキルイミダゾリル、Ｃ１〜４アルキルテトラゾリル、Ｃ１〜４アルキルピラジニル、Ｃ１〜４アルキルピリミジル、Ｃ１〜４アルキルキノリル、Ｃ１〜４アルキルイソキノリル、Ｃ１〜４アルキルチオフェニル、Ｃ１〜４アルキルベンゾチエニル、Ｃ１〜４アルキルイソベンゾフリル、Ｃ１〜４アルキルピラゾリル、Ｃ１〜４アルキルインドリル、Ｃ１〜４アルキルプリニル、Ｃ１〜４アルキルカルバゾリル、Ｃ１〜４アルキルベンゾイミダゾリルおよびＣ１〜４アルキルイソオキサゾリルから選択される。
一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、任意選択でベンジル環上で１つまたは複数の以下の置換基：Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＲｍおよびＣ（Ｏ）ＯＲｍで置換されているベンジルであり；ＲｍおよびＲｎは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立的に選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含めたハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ；より好ましくはＦまたはＣｌである。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、ＣＨ２−（４−Ｆ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（ＯＣＨ３−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２−（３−チエニル）、ＣＨ２−２−ピリジニル、ＣＨ２−４−メチル−２−チアゾリル、ＣＨ２−２−ピラジニル、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，４−ジＣｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，５−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、（４−Ｆ−Ｐｈ）−４−オキソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２およびＣＤ２Ｃ６Ｄ５から選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−Ｆ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２，４−ジＣｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，４−ジＣｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，５−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２（２−ＣＨ３，４−Ｆ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（４−ＯＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３−ピリジニル）、ＣＨ２−（３−イソオキサゾリジニル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）、ＣＨ２−（２−Ｆ，４−ＣＦ３−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈ、（４−Ｆ−Ｐｈ）−４−オキソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２およびＣＤ２Ｃ６Ｄ５から選択される。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル、例えばベンジル（ＣＨ２Ｐｈ）またはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換アリールアルキル、例えばベンジルまたはフェニルエチルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＯＣＨ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、例えばピペラジニルアルキルまたはモルホリノアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルまたはイソオキサゾリジニルメチルである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＯＣＨ３から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の構造式（８０）で表される構造を有する。
Figure 2019511460
式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は、Ｈ、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＲｍおよびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群よりそれぞれ独立的に選択され；ＲｍおよびＲｎはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立的に選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の構造式（９０）で表される構造を有する。
Figure 2019511460
式中、Ｒ２は上で定義される通りであり、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は、Ｈ、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２〜４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＲｍおよびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群よりそれぞれ独立的に選択され；ＲｍおよびＲｎはＨまたはＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の構造式（４０）で表される構造を有する。
Figure 2019511460
式中、Ｒ１は上で定義される通りであり、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５は、Ｈ、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２〜４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＲｍおよびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群よりそれぞれ独立的に選択され；ＲｍおよびＲｎはＨまたはＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；ｐは２〜２０の整数であり；Ｘはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチルなどの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、ベンジルは１つまたは複数のハロで置換されている。一実施形態では、ベンジルは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。一実施形態では、ベンジルは、１つのハロで置換されている、例えばオルトまたはパラ位でＦで置換されている。一実施形態では、ベンジルは、２つのハロゲンで置換されている、例えば両方のメタ位でＦで置換されている。
一実施形態では、化合物（４０）は、下記の構造式（４５）で表される構造を有する。
Figure 2019511460
式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５は、上で定義される通りである。一実施形態では、ベンジルは１つまたは複数のハロゲンで置換されている。一実施形態では、ベンジルは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒａ１またはＲａ５はハロ、例えばＦである。一実施形態では、Ｒａ２およびＲａ３はともにハロ、例えばＦである。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の構造式（５０）で表される構造を有する。
Figure 2019511460
式中、Ｒ１は上で定義される通りであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２〜４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＲｍおよびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群より選択され；ＲｍおよびＲｎはＨまたはＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンであり、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４およびＲａ５は、Ｈ、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２〜４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＲｍおよびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群よりそれぞれ独立的に選択され；ＲｍおよびＲｎはＨまたはＣ１〜４アルキルから独立的に選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、Ｒｂは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４およびＲａ５のうち１つまたは複数のものが、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４およびＲａ５はＨであり、Ｒｂは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒｂはハロゲン、例えばＦであり、Ｒａ１はＣＨ３である。一実施形態では、ＲｂはＦまたはＣｌであり、Ｒａ２はＦまたはＣｌである。一実施形態では、ＲｂはＣＦ３である。一実施形態では、ＲｂはＯＣＨ３である。一実施形態では、ＲｂおよびＲａ１はＣｌである。
一実施形態では、化合物（５０）は、下記の構造式（５５）で表される構造を有する。
Figure 2019511460
式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒａ５およびＲｂは上で定義される通りである。一実施形態では、Ｒｂは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４およびＲａ５のうち１つまたは複数のものが、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４およびＲａ５はＨであり、Ｒｂは、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒｂはハロ、例えばＦであり、Ｒａ１はＣＨ３である。一実施形態では、ＲｂはＦまたはＣｌであり、Ｒａ２はＦまたはＣｌである。一実施形態では、ＲｂはＣＦ３である。一実施形態では、ＲｂはＯＣＨ３である。一実施形態では、ＲｂおよびＲａ１はＣｌである。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の構造式（６０）で表される構造を有する。
Figure 2019511460
一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチルなどの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、例えばＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２−（３−チエニル）、ＣＨ２−４−メチル−２−チアゾリル、ＣＨ２−２−ピラジニル、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（３−イソオキサゾリジニル）、ＣＨ２−２−ピリジニル、ＣＨ２−３−ピリジニルおよびＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）などである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、ベンジルは１つまたは複数のハロゲンで置換されている。一実施形態では、ベンジルは、ハロ（例えば、Ｆ）、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。一実施形態では、ベンジルは、パラ位でハロ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＯＣＨ３置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒ１はフルオロフェニルオキソブチルまたはヒドロキシフェニルエチルである。
下記のスキーム３に構造式（１０）の化合物の合成を示す。
Figure 2019511460
方法：ａ．ＮａＨ、炭酸ジメチル、トルエン、８０℃、４時間；ｂ．１Ｎ ＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で遊離塩基に変換した後、７０℃のジオキサン中で加熱する；ｃ．１−ブタノール／還流（ディーン・スターク・トラップ）ＰＰＴＳ；ｄ．ジオキサン７０℃；ｅ．ジオキサン中−２５℃〜室温でＨＣｌをＨＣｌ塩にする；ｆ．Ｎａ２ＣＯ３、ＤＩＥＡ ８０℃；ｇ．ＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で遊離塩基にした後、ＭｅＯＨ還流、３．５時間
置換ピペリドンから出発して構造式（１０）の化合物（すなわち、イミプリドン）を合成し、置換ピペリドンが置換アミノイミダゾリンとの反応により変換されてコア化合物（１０）が得られる。２つの経路があり、その内の１つでは、Ｒ１置換基がピペリドン中に存在する（例えば、６８）。その経路では、（６８）を８０℃のトルエン中、水素化ナトリウムを用いて炭酸ジメチルでアシル化し、ピペリドンエステル（６９）を形成する。市販のメチルチオイミダゾリンＨＩ塩（６３）を７０℃のジオキサン中でアミンと反応させて、Ｒ２置換アミノイミダゾリン（６４）をそのＨＩ塩として得る。還流下、ディーン・スターク・トラップによる水除去を実施しながら３〜６時間、１−ブタノール中で（６４）とピペリドンエステル（６９）とを直接反応させることにより、三環式化合物（１０）が得られる。このスキームの変形形態では、同じ方法でＮ−ＢＯＣ保護ピペリドン（６１）をＢＯＣ保護化合物（６５）に変換し、これをジオキサン中、ＨＣｌで処理してＢＯＣ基を除去し、次いで、１ＮのＮａＯＨを用い、塩化メチレンで抽出して（６６）の遊離塩基に変換する。次いで、（６６）をハロゲン化物（６７）またはエポキシド（７０）で処理することにより所望の化合物（１０）を得る。
塩化メチレン：メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーまたはアセトニトリル：ＴＦＡ：Ｈ２Ｏを用いるＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、最終生成物を遊離塩基またはＴＦＡ塩として得ることができる。遊離塩基をジオキサン中、ＨＣｌで処理するか、またはＴＦＡ塩を凍結乾燥することにより、生成物（１０）をＨＣｌまたはＴＦＡ塩として得られる。あるいは、遊離塩基を別の無機酸または有機酸で処理して、一般に薬学的に許容される塩であることがわかっているものから選択される、その他の塩を形成してもよい。化合物（１０）の塩は通常、固体であり、いくつかの例がエタノールまたはその他の溶媒から結晶化され、高品質の結晶が得られている。化合物（１）の場合、三環式構造がＸ線結晶構造およびＮＭＲにより最終的に確認されている。
アミノアルキルリンカー（例えば、化合物（３３））とともに、またはそれなしで本明細書に記載される化合物を使用して、特定の細胞状況でそれらと相互作用する分子（例えば、タンパク質）を特定することができる。これらの結合標的の発現を用いて、イミプリドンまたはその類似体に対する応答を予測し得る（すなわち、バイオマーカーとして機能する）。これらの化合物を使用し、当該技術分野で公知の競合アッセイを用いて構造的に無関係な分子をスクリーニングし、より高い親和性で標的相互作用に打ち勝つことができる薬物を特定することもできる。さらに、これらの分子は、安全性、効力、薬物動態、体内内分布または代謝を含めた薬物特性を変化させることにより、改善された薬物特性を有し得る、またはさらなる用途を可能にし得る。
Figure 2019511460
ＩＶ．治療計画の感受性および有効性の評価
ドーパミン受容体または別のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の発現、遺伝子変異または遺伝子コピー数の測定を用いて、本明細書に記載される治療方法に対する応答または感受性を予測し、本明細書に記載される治療方法、例えば構造式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその類似体による治療などに応答する可能性のある対象を特定し得る。一態様では、病態を有する対象が本明細書に記載される治療計画に応答する可能性があるかどうかを明らかにする方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、（ｉ）対象から生体試料を採取すること；（ｉｉ）試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体またはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の発現レベルを測定すること；（ｉｉｉ）試料中で測定したレベルを所定の基準のものと比較すること；および（ｉｖ）所定の基準のレベルに対する試料中で測定されたレベルに基づき、対象が治療計画に応答する可能性があるかどうかを判定することを含む。一実施形態では、試料中のドーパミン受容体またはＧＰＣＲの発現レベルを測定する段階は、（ｉ）試料を受容体と特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントと接触させて、抗体または抗原結合フラグメントと受容体との複合体を形成させる段階；および（ｉｉ）複合体の量を測定する段階を含む。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、癌は神経腫瘍学的疾患である。一実施形態では、癌は神経内分泌腫瘍である。一実施形態では、癌は、髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、神経芽腫およびびまん性内在性橋膠腫からなる群より選択される。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、または精神障害を有するリスクがある。一実施形態では、精神障害は、精神病、双極性障害および大うつ病性障害からなる群より選択される。一実施形態では、対象は、感染症を有するか、または感染症を有するリスクがある。一実施形態では、感染症は細菌感染症である。一実施形態では、感染症はグラム陰性細菌感染症である。一実施形態では、感染症はグラム陽性細菌感染症である。一実施形態では、細菌感染症は、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種からなる群より選択される細菌の感染症である。一実施形態では、グラム陽性細菌感染症はスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症である。一実施形態では、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染症（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）感染症）である。一実施形態では、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその類似体などを投与することを含む。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーのものである。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ２である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ３である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ４である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ３またはその両方である。一実施形態では、ＧＰＣＲはクラスＡ ＧＰＣＲである。一実施形態では、ＧＰＣＲはＧＰＲ１３２である。一実施形態では、ＧＰＣＲは、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＧＰＲ１６２、ＧＰＲ１３７、ＢＡＩ３、ＬＧＲ４、ＰＴＧＩＲ、ＣＸＣＲ７およびその組合せからなる群より選択される。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ５であり、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩などを投与することを含み、試料中で測定したＤＲＤ５発現レベルが所定の基準よりも増大していることは、対象が治療計画に応答する可能性がある、またはその可能性がないことを表す。
別の態様では、本明細書に記載される治療計画の有効性を評価する、監視を実施する、または病態を有する対象の予後を予測する方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、（ｉ）対象から生体試料を採取すること；（ｉｉ）試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体またはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の発現レベルを測定すること；（ｉｉｉ）試料中で測定したレベルを所定の基準のものと比較すること；および（ｉｖ）所定の基準のレベルに対する試料中で測定したレベルに基づき、予後を判定すること、または対象が治療計画に応答するかどうかを判定することを含む。一実施形態では、試料中のドーパミン受容体またはＧＰＣＲの発現レベルを測定する段階は、（ｉ）試料を受容体と特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントと接触させて、抗体または抗原結合フラグメントと受容体との複合体を形成させる段階；および（ｉｉ）複合体の量を測定する段階を含む。一実施形態では、この方法は、（ｉ）対象から生体試料を採取すること；（ｉｉ）試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体の遺伝子コピー数または変異を測定すること；（ｉｉｉ）試料中で測定されたコピー数または見出された変異を所定の基準のものと比較すること；および（ｉｖ）所定の基準のものに対する測定されたコピー数または見出された変異に基づき、対象が治療計画に応答するかどうかを判定することを含む。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、癌は神経腫瘍学的疾患である。一実施形態では、癌は神経内分泌腫瘍である。一実施形態では、癌は、髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、神経芽腫およびびまん性内在性橋膠腫からなる群より選択される。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、または精神障害を有するリスクがある。一実施形態では、精神障害は、精神病、双極性障害および大うつ病性障害からなる群より選択される。一実施形態では、対象は、感染症を有するか、または感染症を有するリスクがある。一実施形態では、感染症は細菌感染症である。一実施形態では、感染症はグラム陰性細菌感染症である。一実施形態では、感染症はグラム陽性細菌感染症である。一実施形態では、細菌感染症は、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種からなる群より選択される細菌の感染症である。一実施形態では、グラム陽性細菌感染症はスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症である。一実施形態では、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染症（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）感染症）である。一実施形態では、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその類似体などを投与することを含む。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２ＬおよびＤＲＤ３から選択される。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーのものである。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ドーパミン受容体のＤ１様ファミリーのものである。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ１である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ２である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ３である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ４である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ５である。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ３またはその両方である。一実施形態では、ＧＰＣＲはクラスＡ ＧＰＣＲである。一実施形態では、ＧＰＣＲはＧＰＲ１３２である。一実施形態では、ＧＰＣＲは、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＧＰＲ１６２、ＧＰＲ１３７、ＢＡＩ３、ＬＧＲ４、ＰＴＧＩＲ、ＣＸＣＲ７およびその組合せからなる群より選択される。
一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ５であり、治療計画は、有効量の構造式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、試料中で測定された発現レベルが所定の基準よりも増大していることは、治療計画が有効である、または有効でないことを表す。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ５であり、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、試料中で測定されたＤＲＤ５遺伝子の変異は、治療計画が有効である、または有効でないことを表す。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ５であり、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、試料中で測定されたＤＲＤ５遺伝子のミセンス（ｍｉｓｅｎｓｅ）変異Ｑ３６６Ｒは、治療計画が有効である、または有効でないことを表す。
別の態様では、病態を有する対象が本明細書に記載される治療計画に応答する可能性があるかどうかを明らかにする方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、（ｉ）対象から生体試料を採取すること；（ｉｉ）試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体の遺伝子コピー数または変異を測定すること；（ｉｉｉ）試料中で測定されたコピー数または見出された変異を所定の基準のものと比較すること；および（ｉｖ）所定の基準のものに対する測定されたコピー数または見出された変異に基づき、対象が治療計画に応答する可能性があるかどうかを判定することを含む。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、癌は神経腫瘍学的疾患である。一実施形態では、癌は神経内分泌腫瘍である。一実施形態では、癌は、髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、神経芽腫およびびまん性内在性橋膠腫からなる群より選択される。一実施形態では、対象は、精神障害を有するか、または精神障害を有するリスクがある。一実施形態では、精神障害は、精神病、統合失調症、双極性障害および大うつ病性障害からなる群より選択される。一実施形態では、対象は、感染症を有するか、または感染症を有するリスクがある。一実施形態では、感染症は細菌感染症である。一実施形態では、感染症はグラム陰性細菌感染症である。一実施形態では、感染症はグラム陽性細菌感染症である。一実施形態では、細菌感染症は、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種からなる群より選択される細菌の感染症である。一実施形態では、グラム陽性細菌感染症はスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症である。一実施形態では、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染症（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）感染症）である。一実施形態では、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその類似体などを投与することを含む。一実施形態では、ドーパミン受容体は、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーのものである。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ１である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ２である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ３である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ４である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ５である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ２、ＤＲＤ３またはその両方である。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ５であり、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩などを投与することを含み、試料中で測定されたＤＲＤ５遺伝子の変異は、対象が治療計画に応答する可能性がある、またはその可能性がないことを表す。一実施形態では、ドーパミン受容体はＤＲＤ５であり、治療計画は、有効量の治療剤、例えば構造式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、試料中に測定されたＤＲＤ５遺伝子のミセンス（ｍｉｓｅｎｓｅ）変異Ｑ３６６Ｒは、対象が治療計画に応答する可能性がある、またはその可能性がないことを表す。
さらに、ｅＩＦ２−α、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＤＲ５または切断もしくは完全サイトケラチン１８の発現、翻訳後修飾、活性レベルまたは変異の測定を用いて、本明細書に記載される治療方法に対する応答または感受性を予測し、本明細書に記載される治療方法、例えば構造式（１０）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその類似体による治療などに応答する可能性がある対象を特定し得る。さらに、ｅＩＦ２−α、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＤＲ５または切断もしくは完全サイトケラチン１８の発現、翻訳後修飾、活性レベルまたは変異の測定を用いて、本明細書に記載される治療方法の有効性を評価する、または同治療方法を監視することができる。さらに、ｅＩＦ２−α、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＤＲ５または切断もしくは完全サイトケラチン１８の発現、翻訳後修飾、活性レベルまたは変異の測定を用いて、構造的に無関係な抗癌分子に関するｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｓｉｌｉｃｏのスクリーニングを実施することができる。例えば、当該技術分野で公知の競合アッセイおよびその他のアッセイを用いて、より高い親和性で標的相互作用に打ち勝つことができる薬物を特定し、そのレベルの変化を構造式（１０）の化合物またはその類似体によって生じるそれぞれの変化と比較し得る。アッセイを生きた哺乳動物細胞で実施し、それにより特定の血清中レベルの薬物の体内での効果をさらに厳密に概算する、あるいはアッセイを培養細胞系から調製したミクロソーム抽出物で実施することもできる。
一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、治療計画は、有効量のＯＮＣ２０１などのイミプリドンまたはその類似体を投与することを含む。一実施形態では、治療計画は、有効量のＯＮＣ２０１を投与することを含む。一実施形態では、治療計画は、有効量の構造式（１０）の化合物を投与することを含む。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は、構造式（４０）の化合物、例えば構造式（４５）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は、構造式（５０）の化合物、例えば構造式（５５）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（８０）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（９０）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（６０）の化合物である。一実施形態では、化合物（１）の類似体は、構造式（２５）、構造式（２６）、構造式（２７）、構造式（２８）、構造式（２９）、構造式（３０）または構造式（３１）の構造から選択される構造を有する。
所定の基準のレベルは、例えば、対象由来の試料で測定されたレベルの平均値または中央値とすることができる。所定の基準のレベルは、対象由来の試料で測定する場合と同じまたは実質的に類似した実験条件下で測定することができる。所定の基準のレベルは、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンまたはその類似体による治療に応答する対象から取得され得る。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答する対象から取得され、対象由来の試料中のレベルが基準のものと同程度である場合、対象は治療に応答する可能性がある者に分類され得る。所定の基準のレベルは、化合物による治療に応答しない対象から取得され得る。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答しない対象から取得され、対象由来の試料中のレベルが所定の基準とは異なる（例えば、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされている）場合、対象は治療に応答する可能性がある者に分類され得る。所定の基準のレベルは、正常な健常対象から取得してもよい。
酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫ろ過測定法（ＥＬＩＦＡ）、フローサイトメトリー、免疫ブロット、免疫沈降、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光免疫測定法（ＬＩＡ）、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）およびラジオイムノアッセイを含めた免疫アッセイ法を用いて、試料中のタンパク質またはメチル化のレベルをアッセイすることができる。ｍ６Ａ ｍＲＮＡメチル化のレベルは、メチル化ＲＮＡ免疫沈殿（Ｍｅ−ＲＩＰ）またはその他の当該技術分野で公知の定量的生化学的アッセイにより取得することができる。
核酸変異は、いくつかの既知の方法のいずれかにより明らかにすることができる。例えば、最初に個体由来の生体試料を採取することができる。このような生体試料としては、限定はされないが、体液（例えば、尿、唾液、血漿または血清）または組織試料（口腔組織試料または口腔細胞など）が含まれる。次いで、既知の方法を用いて生体試料のシーケンシングまたはスキャンを実施することができる。例えば、ＤＮＡアレイを用いて、対象のゲノム配列の少なくとも一部を解析することができる。さらに、全体または一部のゲノム配列情報を用いることができる。このような配列は、チェーンターミネーション法（サンガージデオキシヌクレオチド法）、ダイターミネーターシーケンシング法およびＳＯＬＩＤ（商標）シーケンシング法（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を含めた標準的なシーケンシング法を用いて決定することができる。全ゲノム配列を制限酵素により切断するか、または（機械的に）剪断して、より短い断片にし、シーケンシングに供することができる。ＰＣＲおよびベクターベースのクローニング法（例えば、大腸菌）などの既知の方法を用いてＤＮＡ配列を増幅することもできる。一実施形態では、例えば従来のＤＮＡシーケンサまたはチップベースの技術を用いて対象の遺伝物質（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、その他のヌクレオチド塩基またはその誘導体）の少なくとも一部をスキャンまたは配列決定し、変異の有無またはコピー数の変化を明らかにする。
一態様では、病態を有し、本明細書に記載される治療計画に応答する可能性がある対象を特定し、治療する方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、（ｉ）病態を有する対象が本明細書に記載される治療計画に応答する可能性があるかを明らかにすること；および（ｉｉ）治療計画に応答する可能性があると判定した対象をその治療計画で治療することを含む。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、治療計画は、有効量のＯＮＣ２０１などのイミプリドンまたはその類似体を投与することを含む。一実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）を投与することを含む。一実施形態では、治療計画は、有効量の構造式（１０）の化合物を投与することを含む。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（４０）の化合物、例えば構造式（４５）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（５０）の化合物、例えば構造式（５５）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（８０）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（９０）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（６０）の化合物である。一実施形態では、化合物（１）の類似体は、構造式（２５）、構造式（２６）、構造式（２７）、構造式（２８）、構造式（２９）、構造式（３０）、または構造式（３１）の構造から選択される構造を有する。
所定の基準のレベルは、例えば、対象由来の試料で測定されたレベルの平均値または中央値とすることができる。所定の基準のレベルは、対象由来の試料で測定する場合と同じまたは実質的に類似した実験条件下で測定することができる。所定の基準のレベルは、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンまたはその類似体による治療に応答する対象から取得され得る。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答する対象から取得され、対象由来の試料中のレベルが基準のものと同程度である場合、対象は治療に応答する可能性がある者に分類され得る。所定の基準のレベルは、化合物による治療に応答しない対象から取得され得る。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答しない対象から取得され、対象由来の試料中のレベルが所定の基準のものとは異なる（例えば、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされている）場合、対象は治療に応答する可能性がある者に分類され得る。所定の基準のレベルは、正常な健常対象から取得してもよい。イムノアッセイを用いて試料中のタンパク質レベルをアッセイすることができる。
一態様では、病態を有する対象を治療する方法および治療の有効性を評価する方法が本発明により提供される。一実施形態では、この方法は、（ｉ）本明細書に記載される治療方法により対象を治療すること、（ｉｉ）本明細書に記載されるように治療の有効性を評価することを含む。一実施形態では、対象は、癌を有するか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、治療計画は、有効量のＯＮＣ２０１などのイミプリドンまたはその類似体を投与することを含む。一実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）を投与することを含む。一実施形態では、治療計画は、有効量の構造式（１０）の化合物を投与することを含む。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（４０）の化合物、例えば構造式（４５）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（５０）の化合物、例えば構造式（５５）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（８０）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（９０）の化合物である。一実施形態では、構造式（１０）の化合物は構造式（６０）の化合物である。一実施形態では、化合物（１）の類似体は、構造式（２５）、構造式（２６）、構造式（２７）、構造式（２８）、構造式（２９）、構造式（３０）、または構造式（３１）の構造から選択される構造を有する。
本明細書に記載の方法に適し得るその他の病態としては、注意欠陥障害；嗜癖；癲癇；ウイルス感染症；炎症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患；心臓血管疾患、例えば冠動脈疾患、心筋症、高血圧性心疾患、心不全、肺心症、不整脈、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心肥大、心筋炎、心臓弁膜症、脳血管疾患、末梢動脈疾患、先天性心疾患、リウマチ性心疾患など；糖尿病；および軽鎖アミロイドーシスが挙げられる。
Ｖ．組成物
一態様では、下記の構造式（１０）で表される化合物、または下記の構造式（１）で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が本発明により提供される。
Figure 2019511460
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一実施形態では、塩は、化合物の薬学的に許容される一塩である。一実施形態では、塩は、化合物の薬学的に許容される二塩である。一実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、硫酸水素塩、水酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩ならびにカルボン酸塩からなる群より選択される薬学的に許容されるその一塩または複数塩（例えば、二塩、三塩）である。一実施形態では、塩は、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩からなる群より選択される塩である。一実施形態では、塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群より選択され、かつ／またはメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびトリエチルアミノの対イオンなどの対イオンを有する塩である。一実施形態では、塩は、二塩酸塩または二臭化水素酸塩である。
化合物（１）（ＯＮＣ２０１）は、米国国立癌研究所のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙから入手可能な化合物ＮＳＣ３５０６２５の構造解析（例えば、ＮＭＲ、Ｘ線回折）により明らかにされるものと同じ化学構造を有する。
一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１またはその類似体（例えば、イミプリドン）の二塩（例えば、二塩酸塩）を含む。ＯＮＣ２０１類似体の塩（例えば、二塩または三塩）は、ＯＮＣ２０１類似体から調製することができ、ＯＮＣ２０１類似体は、本明細書に記載される通りに、または当業者に公知の標準的な化学合成法を用いて合成することができる。
一実施形態では、医薬組成物は少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。適切な薬学的に許容される担体としては、限定はされないが、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅら編集のＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第７版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎおよびこれ以前の版のものが挙げられる。例示的な薬学的に許容される担体、医薬組成物および様々な剤形の製造法ならびに投与様式は、例えば、Ｌａｒｒｙ Ｌ．ＡｕｇｓｂｕｒｇｅｒおよびＳｔｅｐｈｅｎ Ｗ．Ｈｏａｇ．編集のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００８；Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．ら，Ａｎｓｅｌ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第８版、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、第２１版、２００５，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｃｈａｐｔｅｒ ８９；ならびにＪ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎら，Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ'ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、第１０版、２００１に詳述されているように、当該技術分野で周知である。
一実施形態では、医薬組成物を眼内投与用に製剤化する。一実施形態では、医薬組成物を局所投与用に製剤化する。一実施形態では、医薬組成物を滴剤、軟膏剤または液剤として製剤化する。一実施形態では、医薬組成物を水性、粉末状または油性の基剤、増粘剤などの従来の医薬担体を含む。
一実施形態では、医薬組成物は静脈内投与用の製剤である。一実施形態では、静脈内製剤は、溶媒に溶解した構造式（１０）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、溶媒は水を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．０５、約０．２５、約０．５、約２．５、約５、約２５または約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物またはその塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．０５、０．５または５ｍｇ／ｍＬ〜約１、１０、または１００ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物またはその塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．００５％、０．０５％または０．５％〜約０．１％、１％または１０％の化合物またはその塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．０５％、０．５％または５％の化合物またはその塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、さらに高いまたは低い濃度の化合物またはその塩を含む。
一実施形態では、静脈内製剤は約３のｐＨを有する。一実施形態では、静脈内製剤をリン酸緩衝液でｐＨ３に調整する。一実施形態では、静脈内製剤は、デキストロースまたは塩化ナトリウムを含む。一実施形態では、静脈内製剤は、濃度約５ｍｇ／ｍｌおよびｐＨ３で化合物またはその塩を含み、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、濃度約５ｍｇ／ｍｌおよびｐＨ５未満で濃度の化合物またはその塩を含み、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物またはその塩と、１つまたは複数の抗酸化剤とを含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物の一塩酸塩と二塩酸塩の混合物を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物またはその塩を濃度約１０ｍｇ／ｍＬの１％溶液として含む。例えば、静脈内製剤は、ｐＨが約３．３の溶液である。一実施形態では、ｐＨは４．０未満である。
一実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容される担体をさらに含む。一実施形態では、適切な薬学的に許容される担体は水性担体を含む。一実施形態では、水性担体は滅菌水を含む。一実施形態では、製剤はデキストロースおよび／またはナトリウムを含む。一実施形態では、薬学的に許容される担体は油を含む。
一実施形態では、静脈内製剤は、２５ｍｇ／ｍｌで水に溶解したＯＮＣ２０１もしくはその類似体またはその二塩酸塩を含む。一実施形態では、製剤をリン酸緩衝液でｐＨ３に調整する。一実施形態では、製剤は、デキストロース、塩化ナトリウムまたはその両方を含む。一実施形態では、製剤は、さらに高いまたは低い濃度のＯＮＣ２０１またはその類似体の二塩酸塩を含む。一実施形態では、製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度のＯＮＣ２０１もしくはその類似体またはその二塩酸塩を含む。一実施形態では、約５ｍｇ／ｍｌの製剤は、安定な溶液およびｐＨ３を形成する。一実施形態では、約５ｍｇ／ｍｌの製剤は、５未満のｐＨを有し、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、ＯＮＣ２０１もしくはその類似体またはその二塩酸塩と、１つまたは複数の抗酸化剤とを含む。一実施形態では、静脈内製剤は、ＯＮＣ２０１またはその類似体の一塩酸塩と二塩酸塩の混合物を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、ＯＮＣ２０１またはその類似体またはそれらの二塩酸塩を濃度約１０ｍｇ／ｍｌの１％溶液として含む。例えば、静脈内製剤は、約３．３のｐＨを有する溶液である。一実施形態では、ｐＨは４．０未満である。
一実施形態では、静脈内製剤は、約０．５％〜約１０％（または約５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ）のＯＮＣ２０１もしくはその類似体またはその二塩を含む。一実施形態では、製剤は、約５％（または約５０ｍｇ／ｍｌ）のＯＮＣ２０１もしくはその類似体またはその二塩を含む。一実施形態では、ＯＮＣ２０１もしくはその類似体またはその二塩の副作用を軽減するため、静脈内注入速度を低下させ得る。
一実施形態では、医薬組成物は、約０．１〜９９％のＯＮＣ２０１塩またはその類似体と、薬学的に許容される担体、例えば、油または滅菌水もしくはその他の水性担体とを含む。一実施形態では、医薬組成物は、経口剤形用に約５％〜約５０％の範囲内のＯＮＣ２０１またはその類似体の一塩または二塩を含む。
一実施形態では、医薬組成物は抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤としては、アスコルビン酸誘導体、例えばアスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなど、チオール誘導体、例えばチオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、シスチン、ジチオエリスリトール、ジチオスレイトール、グルタチオンなど、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、亜硫酸塩、例えば硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムなど、ノルジヒドログアイアレチン酸が挙げられる。水性製剤に使用する抗酸化剤としては通常、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびアスコルビン酸ならびにその組合せが挙げられるのに対し、油性溶液、有機溶媒に使用する抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）および没食子酸プロピルならびにその組合せが挙げられることに留意するべきである。また別の実施形態では、抗酸化剤は、フラバノイド、イソフラボン、モノチオグリセロール、Ｌ−システイン、チオグリコール酸、α−トコフェロール、アスコルビン酸６−パルミタート、ジヒドロリポ酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、β−カロテン、アスコルビン酸のうちの１つまたは複数のものであり得る。抗酸化剤は通常、約０．１重量％〜１．０重量％、より通常には約０．２％で使用され得る。
一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの他の治療剤とを含む。例えば、他の治療剤は、ホルモン類似体および抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、増殖因子阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤；代謝拮抗剤；抗腫瘍抗生物質；白金誘導体；アルキル化剤；抗有糸分裂剤；チューブリン阻害剤；ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質間相互作用阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、ＢＴＫ阻害剤、ＣＲＭ１阻害剤（例えば、ＫＰＴ１８５）、Ｐ５３モジュレーター（例えば、ヌトリン）、抗血管新生剤（例えば、アキシチニブ、アフリベルセプト、ソラフェニブおよびレゴラフェニブ）、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナート、フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロナートおよびポルフィマー、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシ−シチジン、２‐メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０‐ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオシタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、 セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネト（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エクサテカン、エクサテカンメシラート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトラート、ゲフィニチブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｂ）、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、イバンドロン酸、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストロール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、コンジュゲートエストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロン酸、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチラート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レゴラフェニブ、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファバート、リセドロン酸、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス、テラルビシン、サイマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン（ｔｏｒｅｍｏｆｉｎ）、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、トラスズツマブ（ｔｒａｓｚｕｔｕｍａｂ）、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイカーブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナート、ゾスキダルならびにその組合せからなる群より選択される。
一実施形態では、他の治療剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、ブセレリン酢酸塩、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチドおよびその組合せから選択されるホルモン類似体、抗ホルモン剤またはその両方を含む。一実施形態では、他の治療剤は、ゴセレリン酢酸塩、ルプロリド酢酸塩（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）、トリプトレリンパモ酸塩およびその組合せから選択される１つまたは複数のＬＨＲＨアゴニストおよび／またはアンタゴニストを含み、ＬＨＲＨアンタゴニストは、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリクス、オザレリクス、デガレリクス、その組合せから選択される。一実施形態では、他の治療剤は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）および肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の阻害剤から選択される１つまたは複数の増殖因子阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４から選択されるヒト上皮増殖因子の１つまたは複数の阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブならびにその組合せから選択される１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタンおよびその組合せから選択される１つまたは複数のアロマターゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、メトトレキサート、ラルチトレキセドおよびピリミジン類似体から選択される葉酸代謝拮抗剤である１つまたは複数の代謝拮抗剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、５‐フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビンから選択されるピリミジン類似体である１つまたは複数の代謝拮抗剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビンならびにその組合せから選択されるプリンおよび／またはアデノシン類似体である１つまたは複数の代謝拮抗剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシンならびにその組合せから選択される１つまたは複数の抗腫瘍抗生物質を含む。一実施形態では、他の治療剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびその組合せから選択される１つまたは複数の白金誘導体を含む。一実施形態では、他の治療剤は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレアおよびその組合せから選択される１つまたは複数のアルキル化剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、カルムスチン、ロムスチン、チオテパおよびその組合せから選択されるニトロソウレアを含む。一実施形態では、他の治療剤は、ビンカアルカロイドおよびタキサンから選択される抗有糸分裂剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、パクリタキセル、ドセタキセルおよびその組合せから選択される１つまたは複数のタキサンを含む。一実施形態では、他の治療剤は、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびその組合せから選択される１つまたは複数のビンカアルカロイドを含む。一実施形態では、他の治療剤は、エピポドフィロトキシンである１つまたは複数のトポイソメラーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンならびにその組合せから選択される１つまたは複数のエピポドフィロトキシンを含む。一実施形態では、他の治療剤は、ＰＤＫ１阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤およびその組合せから選択される１つまたは複数のセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤である１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸおよびその組合せから選択される１つまたは複数のタンパク質間相互作用阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムスおよびその組合せから選択される１つまたは複数のラパマイシン類似体を含む。一実施形態では、他の治療剤は、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナート、フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロン酸およびポルフィマーならびにその組合せから選択される１つまたは複数の治療剤を含む。一実施形態では、他の治療剤は、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシ−シチジン、２‐メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０‐ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオシタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネト（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エクサテカン、エクサテカンメシラート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトラート、ゲフィニチブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｂ）、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、イバンドロン酸、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストロール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、コンジュゲートエストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロン酸、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレ
リン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチラート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファバート、リセドロン酸、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス、テラルビシン、サイマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン（ｔｏｒｅｍｏｆｉｎ）、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、トラスズツマブ（ｔｒａｓｚｕｔｕｍａｂ）、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイカーブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナート、ゾスキダルおよびその組合せから選択される１つまたは複数の治療剤を含む。
一実施形態では、他の治療剤は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびコルチバゾールを含めたステロイドを含む。一実施形態では、他の治療剤は制吐剤を含む。制吐剤としては、限定はされないが、５−ＨＴ３受容体アゴニスト（例えば、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロンおよびミルタザピン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジンおよびメトクロプラミド）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタントおよびカソピタント）、抗ヒスタミン剤（シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど）、カンナビノイド（例えば、カンナビス、ドロナビノール、ナビロンおよびサティベックス）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラムおよびロラゼパム）、抗コリン剤（例えば、ヒヨスチン）、トリメトベンズアミド、ショウキョウ、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、ムシモールおよびアジョワンが挙げられる。
一実施形態では、他の治療剤は抗癌剤を含み、これには有糸分裂阻害剤が含まれる。一実施形態では、有糸分裂阻害剤はタキサンを含む。一実施形態では、有糸分裂阻害剤は、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択されるタキサンを含む。
一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの抗癌剤とを含み、抗癌剤には、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含めたＩＬ−２）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、ロイプロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルムナプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホサート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロン酸、ゾルビシンおよびその組合せのうち１つまたは複数のものが含まれる。
適切な抗癌剤の例としては、Ｌａｕｒｅｎｃｅ Ｂｒｕｎｔｏｎ Ｂｒｕｃｅ Ｃｈａｂｎｅｒ，Ｂｊｏｒｎ Ｋｎｏｌｌｍａｎ編集によるＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１２版、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、２０１０に記載されているものが挙げられる。
いくつかの例示的な実施形態では、医薬組成物は、イミプリドン、例えばＯＮＣ２０１またはその類似体の塩（例えば、一塩または二塩）と、少なくとも１つの他の治療剤とを含み、他の治療剤は抗血管新生剤、例えばベバシズマブを含む。一実施形態では、抗血管新生剤は、アフリベルセプト、アキシチニブ、アンジオスタチン、エンドスタチン、ｌ６ｋＤａプロラクチンフラグメント、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ１、２、３、４）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ−１、−２）、腫瘍壊死因子α（高用量、ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、ＴＧＦ−β１、インターフェロン（ＩＦＮ−α、−β、−γ）、ＥＬＲ−ＣＸＣケモカイン、ＩＬ−１２；ＳＤＦ−１；ＭＩＧ；血小板因子４（ＰＦ−４）；ＩＰ−１０、トロンボスポンジン（ＴＳＰ）、ＳＰＡＲＣ、２‐メトキシエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、スラミン、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、サリドマイド、コルチゾン、リノマイド、フマギリン（ＡＧＭ−１４７０；ＴＮＰ−４７０）、タモキシフェン、レチノイド、ＣＭ１０１、デキサメタゾン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ヘッジホッグ阻害剤およびその組合せから選択される。
組合せ医薬は、相乗効果または協同効果が依然として生じる限り、第一の治療剤と第二の治療剤を任意の所望の割合で含み得る。相乗的な組合せ医薬は、第一の治療剤と第二の治療剤を約１：９〜約９：１の比で含有するのが好ましい。一実施形態では、相乗的組合せは、第一の治療剤と第二の治療剤を約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１または約１：２〜約２：１の比で含有する。一実施形態では、相乗的組合せは、治療剤を約１：１の比で含有する。
一実施形態では、第二の治療剤は、アロプリノール、亜ヒ酸、アザシチジン、ボルテゾミブ、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシンＨＣｌ、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、フロクスウリジン、ゲムシタビンＨＣｌ、ヒドロキシウレア、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イクサベピロン、レナリドマイド、酢酸メゲストロール、メトトレキサート、ミトタン、ミトキサントロンＨＣｌ、オキサリプラチン、パクリタキセル、プララトレキサート、ロミデプシン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、タモキシフェンクエン酸塩、トポテカンＨＣｌ、トレチノイン、バンデタニブ、ビスモデギブ、ボリノスタットおよびその組合せから選択される。
一実施形態では、第二の治療剤は、小分子マルチキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブまたはレゴラフェニブを含む。一実施形態では、第二の治療剤は、ヘッジホッグ経路阻害剤、例えばビスモデギブを含む。一実施形態では、第二の治療剤は、下の表２から選択される薬物を含む。
Figure 2019511460
Figure 2019511460
一実施形態では、第二の治療剤は、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体を標的とする薬物を含む。一実施形態では、第二の治療剤は、１つまたは複数のＴＲＡＩＬ受容体を活性化する組換えＴＲＡＩＬまたはアゴニスト抗体を含む。一実施形態では、第二の治療剤は、ＤＲ４、ＤＲ５またはその両方によるシグナル伝達を活性化する１つまたは複数の抗体または組換えＴＲＡＩＬを含む。一実施形態では、第二の治療剤は、ＡＭＧ−６５５、ＬＢＹ−１３５、マパツムマブ、レクサツムマブ、アポマブおよびｒｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬのうち１つまたは複数のものを含む。一実施形態では、第二の治療剤は、カンプトテシン、５−ＦＵ、カペシタビン、シスプラチン、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、シスプラチン、ボルテゾミブ、ＢＨ３Ｉ−２、リツキシマブ、放射線、トリテルペノイド、ソラフェニブ、ゲムシタビン、ＨＤＡＣ阻害剤、カルボプラチン、Ｔ−１０１（ゴッシポール誘導体）、ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−７３７およびＧＸ−１５−０７０（オバトクラックス）、ボリノスタット、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ガニツマブ、インターフェロンガンマ、ソラフェニブ、ＸＩＡＰアンタゴニスト、Ｂｃｌ−２アンタゴニストおよびＳｍａｃ模倣物から選択される活性薬剤を含む。
ＶＩ．用量
一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を約４０、５０、６０もしくは１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ；約４、５、６もしくは１０ｍｇ〜約２００ｍｇ；または約０．４、０．５、０．６もしくは１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の用量で含み、その重量は遊離塩基形態の化合物を基準とするものであり得る。一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を約５０ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００もしくは２０００ｍｇ；約５ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０および２００ｍｇ；または約０．５ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０ｍｇの範囲の用量レベルで含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を約４０ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００もしくは２０００ｍｇ；約４ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０もしくは２００ｍｇ；または約０．４ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０ｍｇの範囲の用量レベルで含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を約６０ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００もしくは２０００ｍｇ；約６ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０もしくは２００ｍｇ；または約０．６ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０ｍｇの範囲の用量レベルで含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を約１００ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００ｍｇもしくは２０００ｍｇ；約１０ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０もしくは２００ｍｇ；または約１ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０ｍｇの範囲の用量レベルで含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を遊離塩基形態の化合物を基準として約２００ｍｇ〜約３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００もしくは２０００ｍｇ；約２０ｍｇ〜約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０もしくは２００ｍｇ；または約２ｍｇ〜約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０ｍｇの範囲の用量レベルで含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を遊離塩基形態の化合物を基準として約４００ｍｇ〜約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００もしくは２０００ｍｇ；約４０ｍｇ〜約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０もしくは２００ｍｇ；または約４ｍｇ〜約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０ｍｇの範囲の用量レベルで含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を約５０ｍｇ〜約６０、７０、８０、９０もしくは１００ｍｇ；約６０ｍｇ〜約７０、８０、９０もしくは１００ｍｇ；約７０ｍｇ〜約８０、９０もしくは１００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９０もしくは１００ｍｇ；約９０ｍｇ〜約１００ｍｇ；約５ｍｇ〜約６、７、８、９もしくは１０ｍｇ；約６ｍｇ〜約７、８、９もしくは１０ｍｇ；約７ｍｇ〜約８、９もしくは１０ｍｇ、約８ｍｇ〜約９もしくは１０ｍｇ；約９ｍｇ〜約１０ｍｇ；約０．５ｍｇ〜約０．６、０．７、０．８、０．９もしくは１ｍｇ；約０．６ｍｇ〜約０．７、０．８、０．９もしくは１ｍｇ；約０．７ｍｇ〜約０．８、０．９もしくは１ｍｇ、約０．８ｍｇ〜約０．９もしくは１ｍｇ；または約０．９ｍｇ〜約１ｍｇの範囲の用量レベルで含む。
一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ；０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ；または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を約１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９ｍｇ／ｋｇ〜約１０、２０、３０もしくは４０ｍｇ／ｋｇ；約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８もしくは１９ｍｇ／ｋｇ〜約２０、３０もしくは４０ｍｇ／ｋｇ；約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８もしくは２９ｍｇ／ｋｇ〜約３０もしくは４０ｍｇ／ｋｇ；約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８もしくは３９ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ；約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８もしくは０．９ｍｇ／ｋｇ〜約１、２、３もしくは４ｍｇ／ｋｇ；約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８もしくは１．９ｍｇ／ｋｇ〜約２、３もしくは４ｍｇ／ｋｇ；約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８もしくは２．９ｍｇ／ｋｇ〜約３もしくは４ｍｇ／ｋｇ；または約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８もしくは３．９ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ；約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９ｍｇ／ｋｇ〜約０．１０、０．２０、０．３０もしくは０．４０ｍｇ／ｋｇ；約０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８もしくは０．１９ｍｇ／ｋｇ〜約０．２０、０．３０もしくは０．４０ｍｇ／ｋｇ；約０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８もしくは０．２９ｍｇ／ｋｇ〜約０．３０もしくは０．４００．ｍｇ／ｋｇ；または約０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８もしくは０．３９ｍｇ／ｋｇ〜約０．４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量レベルで含む。
一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を約３７．５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２；約３．７５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２；または約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を約４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、１０００、１００５、１０１０、１０１５、１０２０、１０２５、１０３０、１０３５、１０４０、１０４５、１０５０、１０５５、１０６０、１０６５、１０７０、１０７５、１０８０、１０８５、１０９０、１０９５、１１００、１１０５、１１１０、１１１５、１１２０、１１２５、１１３０、１１３５、１１４０、１１４５、１１５０、１１５５、１１６０、１１６５、１１７０、１１７５、１１８０、１１８５、１１９０、１１９５、１２００、１２０５、１２１０、１２１５、１２２０、１２２５、１２３０、１２３５、１２４０、１２４５、１２５０、１２５５、１２６０、１２６５、１２７０、１２７５、１２８０、１２８５、１２９０、１２９５、１３００、１３０５、１３１０、１３１５、１３２０、１３２５、１３３０、１３３５、１３４０、１３４５、１３５０、１３５５、１３６０、１３６５、１３７０、１３７５、１３８０、１３８５、１３９０、１３９５、１４００、１４０５、１４１０、１４１５、１４２０、１４２５、１４３０、１４３５、１４４０、１４４５、１４５０、１４５５、１４６０、１４６５、１４７０、１４７５、１４８０、１４８５、１４９０、１４９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２；約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８もしくは１４９ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２；または約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４もしくは１４．５ｍｇ／ｍ２〜約１５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で含む。
ＶＩＩ．剤形
本明細書に記載される方法に使用するのに適した医薬組成物を、患者に投与し得る剤形に製剤化することができる。一実施形態では、医薬組成物は経口投与単位または非経口投与単位の形態である。一実施形態では、医薬組成物は経口投与単位の形態である。一実施形態では、投与する治療剤の毒性を低下させるため、経口投与単位をより少ない複数の用量に分割し、それを所定の期間にわたって対象に投与する。一実施形態では、経口投与単位を複数の粒子、顆粒剤、ペレット、微小錠剤または錠剤を含み得る制御放出製剤を含む錠剤またはカプセルにより投与する。一実施形態では、医薬組成物は非経口投与単位の形態である。一実施形態では、非経口投与単位は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）および筋肉内（Ｍ）、直腸内（ＰＲ）および経皮投与単位からなる群より選択される。一実施形態では、組成物は、無菌液剤、懸濁剤、坐剤、錠剤およびカプセル剤からなる群より選択される剤形である。一実施形態では、組成物は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤およびエリキシル剤からなる群より選択される経口剤形である。一実施形態では、組成物は、錠剤、ハードシェルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤、ビーズ、顆粒剤、凝集物、粉末剤、ゲル剤、固形剤および半固形剤からなる群より選択される経口剤形である。
一実施形態では、本明細書に記載される方法に使用するのに適した医薬組成物は、皮膚局所投与に適合した皮膚用組成物を含み得る。例えば、皮膚用組成物は、化粧品として許容される、または薬学的に許容される媒体を含む。局所投与のための皮膚用組成物は、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤および粉末剤を含み得る。一実施形態では、従来の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤、スキンエンハンサーが必要である、または望ましいため、これを使用し得る。適切なエンハンサーの例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）として市販されている）およびジエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル；界面活性剤、例えばラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー（２３１、１８２、１８４）、Ｔｗｅｅｎ（２０、４０、６０、８０）およびレシチン（米国特許第４，７８３，４５０号）など；エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール；ポリエチレングリコールおよびそのエステル、例えばポリエチレングリコールモノラウラートなど；アミドおよびその他の窒素化合物、例えば尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンなど；テルペン；アルカノン；ならびに有機酸、特にクエン酸およびコハク酸が挙げられる。ＡＺＯＮＥ（登録商標）ならびにＤＭＳＯおよびＣι０ＭＳＯなどのスルホキシドなども使用し得るが、あまり好ましいものではない。
一実施形態では、医薬組成物は、徐放形態、制御放出形態、遅延放出形態および応答放出形態からなる群より選択される剤形である。
ＶＩＩＩ．使用方法
本明細書に記載される組成物および方法は、癌（例えば、結腸直腸癌、脳癌および膠芽腫）を含めた多数の疾患状態の治療に有用である。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を眼内メラノーマ、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、軟膜疾患、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門または直腸癌、虫垂癌、星状細胞腫および非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍などの疾患の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン母斑症候群、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫ならびに脊髄腫瘍などの疾患の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をカルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、軟膜疾患、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群および菌状息肉症（ＭＦ）を含む）などの疾患の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を中枢神経系胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌ならびに眼内メラノーマおよび網膜芽細胞腫を含めた眼癌などの疾患の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍および神経膠腫などの疾患の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を有毛細胞性白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ホジキンリンパ腫および下咽頭癌からなる群より選択される癌の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をカポジ肉腫および腎臓（腎細胞）癌などの疾患の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇および口腔癌、肝臓癌、非小細胞肺癌および小細胞肺癌を含めた肺癌、非ホジキンリンパ腫ならびに原発性中枢神経系リンパ腫などの疾患の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性頸部扁平上皮癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口腔癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、複雑核型急性転化期白血病、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫ならびに骨髄増殖性疾患などの疾患の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を癌の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌ならびに神経芽腫などの疾患の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を口腔癌、口唇および口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌ならびに卵巣低悪性度腫瘍などの疾患の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を膵臓癌、乳頭腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫ならびに前立腺癌などの疾患の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫ならびに横紋筋肉腫からなる群より選択される癌の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を高悪性度前立腺癌の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を中悪性度前立腺癌の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を低悪性度前立腺癌の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を去勢抵抗性前立腺癌の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を神経系腫瘍の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を中枢神経系腫瘍の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を末梢神経系腫瘍の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を傍神経節腫の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を褐色細胞腫の治療に使用する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏモデル、動物モデルおよびヒト臨床試験では、化合物（１）（ＯＮＣ２０１）には広範囲にわたる抗癌活性があり、あるとしてもわずかな有害作用を含めた低毒性、低遺伝毒性および経口バイオアベイラビリティを含めた高バイオアベイラビリティを有することがわかっている。これらの特徴があるため、ＯＮＣ２０１および種々の類似体は、小児患者に特によく適している。これらの特徴があるため、ＯＮＣ２０１および種々の類似体は、高リスク患者の持続性の応答または安定疾患を確保する、または疾患再発を予防するのにも特によく適している。
一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を小児癌（例えば、小児固形腫瘍、小児肉腫、小児ユーイング肉腫、小児神経膠腫、小児中枢神経系癌、小児神経芽腫、小児白血病および小児リンパ腫）の治療に使用する。
一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を乾癬などの増殖性皮膚障害の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、眼癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明頸部扁平上皮癌およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍からなる群より選択される癌の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をＴ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌ならびに妊娠性絨毛性腫瘍からなる群より選択される癌の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を原発部位不明の癌腫、原発部位不明の癌、小児のまれな癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌ならびに子宮肉腫からなる群より選択される癌の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法を腟癌および外陰癌からなる群より選択される癌の治療に使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をウイルムス腫瘍および女性の癌からなる群より選択される癌の治療に使用する。
一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をファーストライン療法（一次治療と呼ばれることもある）として使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をセカンドライン療法として使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をサードライン療法として使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をサルベージ療法として使用する。「サルベージ療法」という用語は、対象の初期治療計画が失敗した後、または対象の病態が初期治療に応答しなかった後、任意の治療計画で採用され得る治療剤を意味する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をレスキュー療法として使用する。レスキュー療法の一実施形態では、初期治療の作用を打ち消すレスキュー剤として組成物を使用する。レスキュー療法の一実施形態では、標準治療または初期治療に対して耐性を生じた対象に投与するレスキュー剤として組成物を使用する。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をネオアジュバント療法として使用する。一実施形態では、ネオアジュバント療法は、主治療またはファーストライン治療の前に、１つまたは複数の本明細書に記載される治療剤を対象に投与することを含む。一実施形態では、治療を受ける対象に主治療またはファーストライン治療を実施する前に、ネオアジュバント療法により、治療する癌のサイズまたは程度を減少させる。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法をアジュバント療法として使用する。一実施形態では、アジュバント療法は、本明細書に記載される１つまたは複数の治療剤の対象への投与を含み、１つまたは複数の治療剤は、既に対象に投与されたか、対象に同時に投与されるか、またはのちに対象に投与される他の治療剤の効果を変化させるものである。
一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法により、薬物間相互作用の可能性が減少する。一実施形態では、ＯＮＣ２０１などのイミプリドンまたはその類似体は、別の薬学的に活性な薬剤と相互作用することが可能になる前に患者の体内から排出される。
一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、他の医薬品と組み合わせやすい毒性レベルを示す。
本明細書に記載される方法および組成物は、任意の特定の動物種に限定されない。一実施形態では、本発明の方法に従い本明細書に記載される組成物を用いて治療する対象は、哺乳動物または非哺乳動物であり得る。一実施形態では、哺乳類に属する対象哺乳動物としては、限定はされないが、ヒト；非ヒト霊長類；マウス、ラットまたはモルモットなどのげっ歯類；ネコまたはイヌなどの飼い馴らされたペット；ウマ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギまたはウサギが挙げられる。一実施形態では、非哺乳動物対象としては、限定はされないが、アヒル、ガチョウ、ニワトリまたはシチメンチョウなどの鳥類が挙げられる。一実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は、いずれかの性別および任意の年齢のものであり得る。本組成物および方法は癌の予防に使用することもできる。本組成物および方法は免疫系の刺激にも使用することができる。
本明細書に記載される組成物および方法は、特定の年齢の対象に限定されない。一実施形態では、本明細書に記載される方法に従い本明細書に記載される組成物を用いて治療する対象は、５０歳超、５５歳超、６０歳超または６５歳超である。一実施形態では、本明細書に記載される方法に従い本明細書に記載される組成物を用いて治療する対象は、５０歳未満、５５歳未満、６０歳未満または６５歳未満である。
一実施形態では、本明細書に記載される方法に従い本明細書に記載される組成物を用いて治療する対象は、小児患者である。一実施形態では、小児患者は、１８歳未満、１７歳未満、１６歳未満、１５歳未満、１４歳未満、１３歳未満、１２歳未満、１１歳未満、１０歳未満、９歳未満、８歳未満、７歳未満、６歳未満、５歳未満、４歳未満、３歳未満、２歳未満、１歳未満である。一実施形態では、小児患者は、１２か月未満、１１か月未満、１０か月未満、９か月未満、８か月未満、７か月未満、６か月未満、５か月未満、４か月未満、３か月未満、２か月未満、１か月未満である。一実施形態では、小児患者は、４週齢未満、３週齢未満、２週齢未満、１週齢未満である。一実施形態では、小児患者は、７日齢未満、６日齢未満、５日齢未満、４日齢未満、３日齢未満、２日齢未満または１日齢未満である。一実施形態では、小児患者は新生児である。一実施形態では、小児患者は未熟児である。
一実施形態では、患者は、体重４５ｋｇ未満、体重４０ｋｇ未満、体重３５ｋｇ未満、体重３０ｋｇ未満、体重２５ｋｇ未満、体重２０ｋｇ未満、体重１５ｋｇ未満、体重１４ｋｇ未満、体重１０ｋｇ未満、体重５ｋｇ未満、体重４ｋｇ未満、体重３ｋｇ未満、体重２ｋｇ未満または体重１ｋｇ未満である。
一実施形態では、対象は、少なくとも１つの前治療剤を投与されている。一実施形態では、対象は、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの前治療剤を投与されている。一実施形態では、前治療剤は、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、またはレナリドマイドである。
一実施形態では、対象は放射線治療を受けている。一実施形態では、対象は外科手術を受けている。一実施形態では、対象は養子Ｔ細胞療法を受けている。
一実施形態では、癌は、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５‐フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、レナリドマイド、放射線照射、外科手術またはその組合せによる治療に応答しなくなっている。
一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、癌細胞での用量反応関係が、同じ組成物および方法の正常細胞での用量反応関係とは異なる。種々の濃度のＯＮＣ２０１で７２時間処理した後の細胞生存率を測定することにより、正常細胞および腫瘍細胞の増殖および細胞死に対するＯＮＣ２０１の用量反応関係を求めた。試験した腫瘍には、ヒト結腸癌細胞系（ＨＣＴ１１６）、乳房腫瘍細胞系（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）およびヒト初代膠芽腫細胞系（Ｕ８７）を含めた。試験した正常細胞には、ヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）、ヒト胎児肺線維芽（ＭＲＣ−５）細胞およびヒト肺線維芽細胞系（ＷＩ−３８）を含めた。陽性対照として１μｇ／ｍＬのドキソルビシンを正常線維芽細胞に用いた。試験した正常細胞の細胞生存率は１〜５ｍｇ／ｍＬのＯＮＣ２０１で少なくとも約７５％であったのに対し、腫瘍細胞の生存率は同じＯＮＣ２０１濃度において有意に低かった（例えば、５０％以下）。さらに、ＯＮＣ２０１濃度を約５ｍｇ／ｍＬ超に増大させると、腫瘍細胞の生存率は２５％未満まで低下したのに対し、正常細胞の生存率は約７５％に保持された。化合物（１）（５μＭ）またはＤＭＳＯで７２時間処理し、処理後に完全無薬物培地での回復期間を設けた後、ヒト胎児肺線維芽（ＭＲＣ−５）細胞の細胞生存率アッセイを実施した。ＯＮＣ２０１では細胞の回復がみられたが、ＤＭＳＯではみられなかった。
一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、対象の癌の治療に有用である。一実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、ヒト対象の癌の治療に有用である。一実施形態では、治療方法は、このような治療を必要とする対象に薬学的有効量のＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を投与することを含む。
一実施形態では、治療方法は、このような治療を必要とする対象に（ｉ）ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む第一の治療剤を（ｉｉ）第二の治療剤と組み合わせて投与することを含み、第一の治療剤と第二の治療剤を同時に、または逐次的に投与する。第二の治療剤は、本明細書に開示される任意の薬学的に活性な薬剤を含めた任意の適切な治療剤であり得る。薬学的に許容されるＯＮＣ２０１塩としては、下記の二塩酸塩が挙げられる。
Figure 2019511460
本明細書に記載される組成物または投与計画では、ＯＮＣ２０１もしくはその類似体（構造式（１０）の化合物を含む）の二塩酸塩または本開示の教示から明らかなそれに代わる二塩をＯＮＣ２０１またはその類似体と置き換え得ることが理解される。
一実施形態では、治療方法は、このような治療を必要とする対象に相乗的な組合せ医薬を同時に、または逐次的に投与することを含み、相乗的な組合せ医薬は、（ｉ）ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む第一の治療剤と、（ｉｉ）第二の治療剤とを含む。一実施形態では、治療方法は、このような治療を必要とする対象に治療上相乗効果のある量の第一の治療剤を第二の治療剤と組み合わせて同時に、または逐次的に投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、このような治療を必要とする対象に有効量の第一の治療剤を有効量の第二の治療剤と組み合わせて投与することを含み、この組合せは、これに感受性のある癌のｉｎ ｖｉｖｏ治療に相乗効果をもたらし、第一の治療剤および第二の治療剤は同時に、または逐次的に投与する。一実施形態では、治療方法は、このような治療を必要とする対象に有効量の第一の治療剤を有効量の第二の治療剤と組み合わせて投与することを含み、この組合せは、これに感受性のある微小残存病変のｉｎ ｖｉｖｏ治療に相乗効果をもたらし、第一の治療剤および第二の治療剤は同時に、または逐次的に投与する。一実施形態では、第二の治療剤を第一の治療剤の前に、またはこれに先立って投与する。
一実施形態では、治療方法は、固形腫瘍、液性腫瘍、リンパ腫、白血病、または骨髄腫からなる群より選択される癌を標的とする。
一実施形態では、治療方法は固形腫瘍を標的とし、固形腫瘍は、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；胚細胞腫瘍；妊娠性絨毛性腫瘍；卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌卵巣低悪性度腫瘍；陰茎癌、前立腺癌；妊娠および乳癌；高悪性度前立腺癌；中悪性度前立腺癌；低悪性度前立腺癌；去勢抵抗性前立腺癌；乳癌；胆管癌；肝外胆管癌；胆嚢癌；肝細胞（肝臓）癌；腎臓（腎細胞）癌；肝臓癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管；基底細胞癌；基底細胞母斑症候群、ゴーリン母斑症候群、メラノーマ、メルケル細胞癌、乳頭腫、多発性内分泌腫瘍症候群；膵臓癌、副甲状腺癌、眼内メラノーマ；眼癌；網膜芽細胞腫；悪性線維性組織球腫；ユーイング肉腫腫瘍ファミリー；線維形成性円形細胞腫瘍；軟骨肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫；脊髄腫瘍、軟膜疾患、中枢神経系胚芽腫、脊索腫、中枢神経系の胚芽腫、上衣芽腫、上衣腫、神経芽腫；中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫；副腎皮質癌；骨癌、骨肉腫；骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫；骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫；カルチノイド腫瘍、原発不明癌、気管支腫瘍、肺癌、胸膜肺芽腫；１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、頭蓋咽頭腫、神経膠腫、脳腫瘍、髄芽腫、髄様上皮腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍；下垂体腫瘍；胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膀胱癌、肛門または直腸癌、虫垂癌、食道癌、下咽頭癌；喉頭癌、口唇および口腔癌、原発不明転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口唇および口腔癌、中咽頭癌、副鼻腔および鼻腔癌、咽頭癌；頭頸部癌ならびに中皮腫からなる群より選択される。
一実施形態では、治療方法は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群、菌状息肉症（ＭＦ）；組織球症；バーキットリンパ腫および中枢神経系リンパ腫；非ホジキンリンパ腫および原発性中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；菌状息肉症；原発性中枢神経系リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫および原発性中枢神経系リンパ腫からなる群より選択されるリンパ腫を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性ＮＨＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および皮膚リンパ腫からなる群より選択される非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性疾患；有毛細胞性白血病；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；およびランゲルハンス細胞組織球症からなる群より選択される白血病を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性疾患からなる群より選択される急性白血病を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、ＩｇＡ骨髄腫；ＩｇＧ骨髄腫；ＩｇＭ骨髄腫；ＩｇＤ骨髄腫；ＩｇＥ骨髄腫；軽鎖骨髄腫；非分泌性骨髄腫；複雑核型急性転化期白血病；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物および骨髄増殖性疾患からなる群より選択される骨髄腫を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、末梢神経系腫瘍を標的とする。一実施形態では、治療方法は傍神経節腫を標的とする。一実施形態では、治療方法標的は褐色細胞腫を標的とする。
一実施形態では、癌の治療は、癌対象の腫瘍増殖の予防を含む。一実施形態では、癌の治療は、癌対象の癌転移の形成の予防を含む。一実施形態では、癌の治療は、癌に微小残存病変を有することがわかっている癌対象または微小残存病変を有するリスクがある対象の微小残存病変の標的化治療を含む。
このことは、外科手術による原発腫瘍の治療後および／または化学療法（放射線療法）が開始されたか、もしくは有効であると判定された後に示され得る。播種性腫瘍細胞は休止状態にあることがあり、化学療法（放射線療法）により攻撃することができないことが多い。このように治療した患者は一見したところ治癒状態にあり、この状態は「微小残存病変」とも呼ばれる。それでも、休止状態の腫瘍細胞は、さらに長い休止状態の後に増殖刺激によって転移性細胞になれば転移を形成する可能性がある。
「微小残存病変」という用語は、対象が寛解期にある（疾患の症状も徴候も示さない）場合、治療中または治療後に対象に存続する少数の癌細胞を意味する。本明細書に記載される方法は、本明細書で列挙した疾患の成人型および小児型を含む疾患の形態に適用するのが好ましい。
一実施形態では、治療方法は自己免疫疾患の治療に有用である。自己免疫疾患としては、限定はされないが、円形脱毛症、抗リン脂質、自己免疫性肝炎、セリアック病、１型糖尿病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、炎症性ミオパチー、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデスおよび白斑が挙げられる。
一実施形態では、治療方法は、末梢神経系の自己免疫障害および炎症性障害、例えば糖尿病を含めた代謝障害ならびにＢ１２およびビタミン葉酸塩欠乏症、ＨＩＶの治療に用いる化学療法剤および薬剤、末梢神経損傷を引き起こす毒物、末梢性ニューロパチーおよび傍腫瘍性症候群を発症する癌、アルコール乱用、慢性腎疾患、神経圧迫およびその他の病変を引き起こす傷害、ライム病などの感染症、ギラン・バレー症候群、結合組織疾患、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシスなどの特定の炎症状態、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース症候群などの遺伝性疾患、フリードライヒ運動失調ならびに／あるいは特定の原因はわからないが炎症および／または自己免疫の機序が発症の原因である特発性のものなどの種々の原因に基づく筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）などの治療に有用である。
一実施形態では、治療方法は、眼症状を発現する自己免疫障害および炎症性障害の治療に有用である。このような眼症状としては、限定はされないが、眼部瘢痕性類天疱瘡、モーレン角膜潰瘍、種々の形態のブドウ膜炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、再発性多発軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、強皮症、ベーチェット病、ライター病、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）および強直性脊椎炎、網膜色素変性、黄斑変性症、乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、周辺部角膜潰瘍ならびにあまり一般的ではない実体、例えば脈絡膜炎、網膜血管炎、上強膜小結節、網膜剥離および／または黄斑浮腫などが挙げられる。
一実施形態では、治療方法は、移植患者の急性同種移植片拒絶反応の治療に有用である。一実施形態では、治療方法は虚血性脳卒中の治療に有用である。一実施形態では、治療方法は、関節炎、乾癬、喘息および大腸炎を含めた炎症性疾患の治療に有用である。
一実施形態では、治療剤は、ＯＮＣ２０１またはその類似体の薬学的に許容される一塩（例えば、構造式（１０）の化合物）を含む。一実施形態では、治療剤は、薬学的に許容されるＯＮＣ２０１二塩またはその類似体（例えば、構造式（１０）の化合物）を含む。本明細書に記載されるように、類似体の一部は三塩であり得る。一実施形態では、治療剤は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、硫酸水素塩、水酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩およびカルボン酸塩からなる群より選択される薬学的に許容される一塩または二塩の形態のＯＮＣ２０１またはその類似体（例えば、構造式（１０）の化合物）を含む。一実施形態では、治療剤は、ｐ−トルエン−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩から選択される薬学的に許容される一塩または二塩の形態のＯＮＣ２０１またはその類似体を含む。一実施形態では、治療剤は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群より選択される対イオンを有し、かつ／またはメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノおよびその組合せなどの対イオンを有する、薬学的に許容される一塩または二塩の形態のＯＮＣ２０１またはその類似体を含む。一実施形態では、治療剤は、二塩酸塩または臭化水素酸塩などのハロゲン化二塩の形態の本明細書に記載される化合物を含む。
治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は抗癌剤を含む。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含むＩＬ−２）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、ロイプロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルムナプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホサート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロン酸、ゾルビシンおよびその組合せから選択される。
治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は、ホルモン類似体および抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、増殖因子阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤；代謝拮抗剤；抗腫瘍抗生物質；白金誘導体；アルキル化剤；抗有糸分裂剤；チューブリン阻害剤；ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質間相互作用阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナート、フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロン酸およびポルフィマー、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシ−シチジン、２‐メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０‐ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオシタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネト（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エクサテカン、エクサテカンメシラート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトラート、ゲフィニチブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｂ）、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、イバンドロン酸、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストロール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、コンジュゲートエストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロン酸、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチラート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファバート、リセドロン酸、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス、テラルビシン、サイマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン（ｔｏｒｅｍｏｆｉｎ）、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、トラスズツマブ（ｔｒａｓｚｕｔｕｍａｂ）、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイカーブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナート、ゾスキダルならびにその組合せから選択される。
治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、ブセレリン酢酸塩、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチドおよびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤はＬＨＲＨアゴニストおよびＬＨＲＨアンタゴニストから選択される。一実施形態では、ＬＨＲＨアゴニストは、ゴセレリン酢酸塩、ルプロリド酢酸塩（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）、トリプトレリンパモ酸塩およびその組合せから選択される。一実施形態では、第二の治療剤は、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリクス、オザレリクス、デガレリクスおよびその組合せから選択されるＬＨＲＨアンタゴニストを含む。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は、増殖因子阻害剤を含む。一実施形態では、増殖因子阻害剤は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）およびその組合せの阻害剤から選択される。一実施形態では、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４から選択される。
治療方法の一実施形態では、第二の治療剤はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。治療方法の一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブならびにその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤はアロマターゼ阻害剤を含む。治療方法の一実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタンおよびその組合せから選択される。
治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は代謝拮抗剤を含む。治療方法の一実施形態では、代謝拮抗剤は葉酸代謝拮抗剤を含む。治療方法の一実施形態では、葉酸代謝拮抗剤は、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体およびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、代謝拮抗剤はピリミジン類似体である。治療方法の一実施形態では、ピリミジン類似体は、５‐フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビンおよびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、代謝拮抗剤はプリン類似体またはアデノシン類似体である。治療方法の一実施形態では、プリン類似体またはアデノシン類似体は、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビンならびにその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は抗腫瘍抗生物質を含む。治療方法の一実施形態では、抗腫瘍抗生物質は、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシンならびにその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は白金誘導体を含む。治療方法の一実施形態では、白金誘導体は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤はアルキル化剤を含む。治療方法の一実施形態では、アルキル化剤は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレアおよびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤はニトロソウレアを含む。治療方法の一実施形態では、ニトロソウレアは、カルムスチン、ロムスチン、チオテパおよびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は抗有糸分裂剤を含む。治療方法の一実施形態では、抗有糸分裂剤はビンカアルカロイドおよびタキサンから選択される。治療方法の一実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤を含む。治療方法の一実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤はエピポドフィロトキシンである。治療方法の一実施形態では、エピポドフィロトキシンであるトポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、エトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンおよびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む。治療方法の一実施形態では、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤は、ＰＤＫ１阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤およびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤はＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤を含む。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤はタンパク質間相互作用阻害剤を含む。治療方法の一実施形態では、タンパク質間相互作用阻害剤は、ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸおよびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤はラパマイシン類似体を含む。治療方法の一実施形態では、ラパマイシン類似体は、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムスおよびその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナート、フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロン酸およびポルフィマーならびにその組合せから選択される。治療方法の一実施形態では、第二の治療剤は、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシ−シチジン、２‐メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０‐ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオシタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネト（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エクサテカン、エクサテカンメシラート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトラート、ゲフィニチブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｂ）、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、イバンドロン酸、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストロール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、コンジュゲートエストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロン酸、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバ
ロイルオキシメチルブチラート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファバート、リセドロン酸、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス、テラルビシン、サイマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン（ｔｏｒｅｍｏｆｉｎ）、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、トラスズツマブ（ｔｒａｓｚｕｔｕｍａｂ）、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイカーブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナート、ゾスキダルおよびその組合せから選択される。
一実施形態では、他の治療剤は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびコルチバゾールを含めたステロイドを含む。一実施形態では、他の治療剤は制吐剤を含む。制吐剤としては、限定はされないが、５−ＨＴ３受容体アゴニスト（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロンおよびミルタザピンなど）、ドーパミンアゴニスト（ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジンおよびメトクロプラミドなど）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（アプレピタントおよびカソピタントなど）、抗ヒスタミン剤（シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど）、カンナビノイド（カンナビス、ドロナビノール、ナビロンおよびサティベックスなど）、ベンゾジアゼピン（ミダゾラムおよびロラゼパムなど）、抗コリン（ヒヨスチンなど）、トリメトベンズアミド、ショウキョウ、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、ムシモールおよびアジョワンが挙げられる。
医薬組成物を任意の適切な投与経路により対象に投与し得る。一実施形態では、医薬組成物を対象に経口、非経口、経皮または経粘膜投与する。一実施形態では、医薬組成物を対象に非経口投与する。一実施形態では、医薬組成物を静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、および筋肉内（ＩＭ）からなる群より選択される非経口経路により対象に投与する。一実施形態では、医薬組成物を直腸内および経皮から選択される投与経路により対象に投与する。一実施形態では、医薬組成物を無菌液剤、懸濁剤、坐剤、錠剤およびカプセル剤からなる群より選択される剤形で対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプレット、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤およびエリキシル剤からなる群より選択される経口剤形で対象に投与する。一実施形態では、医薬組成物を錠剤、ハードシェルカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、ビーズ、顆粒剤、凝集物、粉末剤、ゲル剤、固形剤および半固形剤からなる群より選択される経口剤形で対象に投与する。
一実施形態では、医薬組成物を徐放形態、制御放出形態、遅延放出形態および応答放出形態からなる群より選択される剤形として対象に投与する。
一実施形態では、医薬組成物を１日１回、対象に投与する。一実施形態では、医薬組成物を低頻度の投与計画に従って対象に投与する（例えば、週１回以下の頻度で投与する）。一実施形態では、医薬組成物を高頻度の投与計画に従って対象に投与する（例えば、週２回以上の頻度で投与する）。一実施形態では、医薬組成物を週１回、対象に投与する。一実施形態では、医薬組成物を４週間に１回、対象に投与する。一実施形態では、医薬組成物を週２回、対象に投与する。一実施形態では、医薬組成物を２週間に１回、対象に投与する。一実施形態では、医薬組成物を３週間に１回、対象に投与する。一実施形態では、医薬組成物を週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回またはその組み合わせの反復サイクルで対象に投与する。
一実施形態では、治療方法は、このような治療を必要とする対象に（ｉ）ＯＮＣ２０１などのイミプリドンもしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第一の治療剤を（ｉｉ）第二の治療剤と組み合わせて投与することを含み、第一の治療剤と第二の治療剤を同時に、または逐次的に投与し；生体試料中の小胞体（ＥＲ）ストレス応答遺伝子の発現をアッセイすることをさらに含む。一実施形態では、小胞体ストレス応答遺伝子は、限定はされないがＣ／ＥＢＰ−相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）およびＣＨＯＰとＡＴＦ３の両方を含む群より選択される。一実施形態では、小胞体ストレス応答遺伝子は、限定はされないがＡＴＦ３、活性化転写因子４（ＡＴＦ４）ＣＨＯＰ、ＩＲＥ１、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢｉＰ）、真核生物翻訳開始因子２Ａ（ｅＩＦ２ａ）、Ｘボックス結合タンパク質１（ＸＢＰ１）を含む群より選択される。生体試料は、腫瘍、末梢血単核球または皮膚試料であり得る。生体試料は、薬物の投与前、投与時または投与後に採取し得る。一実施形態では、治療方法は、１つまたは複数のＥＲストレス遺伝子の約５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３２５％、３５０％、３７５％、４００％、４２５％、４５０％、４７５％、５００％、５２５％、５５０％、５７５％、６００％または６００％超の誘導が達成されるよう第一の治療剤の用量を調整することをさらに含む。一実施形態では、治療方法は、ＥＲストレス遺伝子の約５０％〜約１００％、約１００％〜約１５０％、約１５０％〜約２００％、約２００％〜約２５０％、約２５０％〜約３００％、約３００％〜約３５０％、約３５０％〜約４００％、約４００％〜約４５０％、約４５０％〜約５００％、約５００％〜約５５０％、約５５０％〜約６００％または６００％超の誘導が達成されるよう第一の治療剤の用量を調整することをさらに含む。一実施形態では、治療方法は、ＥＲストレス遺伝子の約５０％〜約１００％、約１００％〜約２００％、約２００％〜約３００％、約３００％〜約４００％、約４００％〜約５００％、約５００％〜約６００％または６００％超の誘導が達成されるよう第一の治療剤の用量を調整することをさらに含む。
一実施形態では、治療方法は、このような治療を必要とする対象に（ｉ）ＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第一の治療剤を（ｉｉ）第二の治療剤と組み合わせて投与することを含み、第一の治療剤と第二の治療剤を同時に、または逐次的に投与し；生体試料中のプロテアソーム活性の発現をアッセイすることをさらに含む。一実施形態では、プロテアソーム活性は、キモトリシン（ｃｈｙｍｏｔｒｙｓｉｎ）様、トリプシン様および／またはカスパーゼ様活性であり得る。一実施形態では、生体試料は、腫瘍、末梢血単核球または皮膚細胞であり得る。生体試料は、薬物の投与前、投与時または投与後に採取し得る。一実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の阻害が達成されるよう用量を調整することをさらに含む。一実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の阻害が達成されるよう用量を調整することをさらに含む。一実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％または９０％超の阻害が達成されるよう用量を調整することをさらに含む。
一態様では、治療を必要とする対象にＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩（例えば、二塩または三塩）を含む第一の治療剤と第二の治療剤との組合せを投与することを含む治療方法が本発明により提供され、この方法は、
（ｉ）対象に第一の治療剤を投与すること；
（ｉｉ）対象への第一の治療剤の投与時間後、所定の待機時間が経過するまで；および／または有害事象が消失する、または消失中まで待機すること；ならびに
（ｉｉｉ）対象に第二の治療剤を投与すること
を含み、所定の待機時間は、第一の治療剤と第二の治療剤の複合毒性作用が起こり得るリスクを増大させずに第一の治療剤の遅延治療効果が得られるよう選択される。一実施形態では、所定の待機時間を第一の治療剤の化合物またはその代謝産物のクリアランス速度に基づいて決定する。一実施形態では、所定の待機時間を腎機能および腎パラメータの定量的評価により決定する。一実施形態では、腎機能を測定するアッセイにより所定の待機時間を決定し、アッセイは、第一の治療剤の化合物またはその代謝産物の血清レベル；第一の治療剤の化合物またはその代謝産物のクリアランス速度；第一の治療剤の化合物またはその代謝産物の２４時間の尿クリアランスからなる群より選択される。
治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の体内からの第一の治療剤の化合物またはその代謝産物の全身クリアランスに必要な時間と実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の体内からの第一の治療剤の化合物またはその代謝産物の腎クリアランスに必要な時間と実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の体内からの第一の治療剤の化合物またはその代謝産物の肝クリアランスに必要な時間と実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、対象の体内からの第一の治療剤の化合物またはその代謝産物の総クリアランスに必要な時間と実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約４時間である。他の実施形態では、待機時間は１日である。一実施形態では、待機時間は、第一の治療剤の化合物のＣｍａｘが過ぎるまでである。他の実施形態では、待機時間は、有害事象の大部分が消失した後または消失中の後である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日または約７日である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、約１〜７日、約１〜６日、約１〜５日、約１〜４日、約１〜３日または約１〜２日の範囲内にある。一実施形態では、待機時間は最大３週間である。上記の時間は「治療期間」と見なす。
投与の順序を逆にする場合、第一の治療剤の投与のタイミングは、第二の治療剤（すなわち、最初に投与する薬物）のＣｍａｘが過ぎた後であり得る。一実施形態では、第一の治療剤の投与は、最初に投与した薬物の大部分または実質的に全部が体内から排出された後または最初に投与した薬物の毒性作用が消失するか、もしくは消失中の後であり得る。
一実施形態では、治療方法は、薬物動態プロファイリングを用いて対象の第一の治療剤の化合物またはその代謝産物のレベルを監視することをさらに含む。いくつかのこのような実施形態では、薬物動態プロファイリングを用いて対象の第一の治療剤の化合物またはその代謝産物のレベルを監視することは、薬物動態プロファイルを作成するのに適した時点で対象から採取した少なくとも２つの試料中の第一の治療剤の化合物またはその代謝産物の濃度を用いて、対象の第一の治療剤の化合物またはその代謝産物の薬物動態プロファイルを作成することを含む。薬物動態プロファイリングを用いて対象の第一の治療剤の化合物またはその代謝産物のレベルを監視することを含む一実施形態では、ポイントオブケア装置もしくはポイントオブユース装置で、または検査室で定量化する前に試料を保管するのに適したマトリックス上に、検体採取または自己検体採取によりポイントオブケアまたはポイントオブユースで対象から試料を収集する。一実施形態では、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置はそれぞれ、第一の治療剤の化合物またはその代謝産物を定量化することが可能なものである。対象の第一の治療剤の化合物またはその代謝産物のレベルを監視することを含む一実施形態では、生検装置によりポイントオブケアまたはポイントオブユースで対象から１つまたは複数の試料を収集し、ポイントオブケアもしくはポイントオブユース装置での分析に供するか、または検査室での分析に先立って保管する。一実施形態では、対象に第一の治療剤を投与してから３〜８時間の時間間隔をあけて生検試料を採取する。一実施形態では、対象に第一の治療剤を投与してから３〜２４時間の時間間隔をあけて生検試料を採取する。一実施形態では、対象に第一の治療剤を投与してから８〜２４時間の時間間隔をあけて生検試料を採取する。一実施形態では、対象に第一の治療剤を投与してから２日の時間間隔をあけて生検試料を採取する。一実施形態では、対象に第一の治療剤を投与してから３日の時間間隔をあけて生検試料を採取する。一実施形態では、対象に第一の治療剤を投与してから４日の時間間隔をあけて生検試料を採取する。一実施形態では、第一の治療剤を投与してから１〜７日の時間間隔をあけて生検試料を採取する。
一実施形態では、薬物動態プロファイルは、治療する対象に第一の治療剤の投与する指針とするのに適した薬物動態パラメータを含む。治療方法の一実施形態では、第一の治療剤を対象に投与した後のそのＣｍａｘは、治療期間中約１０００ｎｇ／ｄＬ〜１５００ｎｇ／ｄＬの範囲内にある。一実施形態では、Ｃｍａｘは、治療期間中１５００ｎｇ／ｄＬ未満かつ８５ｎｇ／ｄＬ超である。一実施形態では、第一の治療剤を対象に投与した後のそのＣｍａｘは、治療期間中約１０００ｎｇ／ｍＬ〜１５００ｎｇ／ｍＬの範囲内にある。一実施形態では、Ｃｍａｘは、治療期間中１５００ｎｇ／ｍＬ未満かつ８５ｎｇ／ｍＬ超である。
一実施形態では、第一の治療剤を対象に投与した後の対象の血液（全血、血漿または血清）中の同治療剤の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０もしくは１４９０ｎｇ／ｄＬ〜約１５００ｎｇ／ｄＬ；約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８もしくは１４９ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ；または約１０、１０．５、１１、１１．５、１２０、１２．５、１３、１３．５、１４もしくは１４．５ｎｇ／ｄＬ〜約１５ｎｇ／ｄＬのＣｍａｘである。
一実施形態では、第一の治療剤の投与後の対象の血液（全血、血漿または血清）中のその最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０もしくは１４９０ｎｇ／ｍＬ〜約１５００ｎｇ／ｍＬ；約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８もしくは１４９ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ；または約１０、１０．５、１１、１１．５、１２０、１２．５、１３、１３．５、１４もしくは１４．５ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘである。
一実施形態では、第一の治療剤の投与後の対象の血液（全血、血漿または血清）中のその最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０または１４９０ｎｇ／ｄＬから選択される。一実施形態では、第一の治療剤の投与後の対象の血液（全血、血漿または血清）中のその最大濃度（「Ｃｍａｘ」）Ｃｍａｘは、約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９ｎｇ／ｄＬから選択される。一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約１０、１０．５、１１、１１．５、１２０、１２．５、１３、１３．５、１４または１４．５ｎｇ／ｄＬから選択される。
一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０または１４９０ｎｇ／ｍＬから選択される。一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９ｎｇ／ｍＬから選択される。一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約１０、１０．５、１１、１１．５、１２０、１２．５、１３、１３．５、１４または１４．５ｎｇ／ｍＬから選択される。
一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５、１４９５または１５００ｎｇ／ｄＬから選択される。一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９ｎｇ／ｄＬから選択される。一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４または１４．５ｎｇ／ｄＬから選択される。
一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５、１４９５または１５００ｎｇ／ｍＬから選択される。一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９ｎｇ／ｍＬから選択される。一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４または１４．５ｎｇ／ｍＬから選択される。
一実施形態では、第一の治療剤を対象に投与した後のそのＣｍａｘは、約８５ｎｇ／ｄＬ〜１５００ｎｇ／ｄＬ；約８．５ｎｇ／ｄＬ〜１５０ｎｇ／ｄＬ；または約０．８５ｎｇ／ｄＬ〜１５ｎｇ／ｄＬの範囲内にある。一実施形態では、第一の治療剤を投与した後の対象の血液（全血、血漿または血清）中のそのＣｍａｘは、約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５もしくは１４９５ｎｇ／ｄＬ〜約１５００ｎｇ／ｄＬ；約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８もしくは１４９ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ；または約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４もしくは１４．５ｎｇ／ｄＬ〜約１５ｎｇ／ｄＬから選択される。
一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約８５ｎｇ／ｍＬ〜１５００ｎｇ／ｍＬ；約８．５ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬ；または約０．８５ｎｇ／ｍＬ〜１５ｎｇ／ｍＬの範囲内にある。一実施形態では、第一の治療剤の投与後のＣｍａｘは、約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５もしくは１４９５ｎｇ／ｍＬ〜約１５００ｎｇ／ｍＬ；約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８もしくは１４９ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ；または約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４もしくは１４．５ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬから選択される。
一実施形態では、薬物投与後の時間に対する薬物投与後の対象の血液（全血、血漿または血清）中の薬物の濃度のプロットの曲線下面積（「ＡＵＣ」）として測定される経時的薬物総曝露量は、約１５０ｎｇ時／ｍＬ〜約８０００ｎｇ時／ｍＬ；約１５ｎｇ時／ｍＬ〜約８００ｎｇ時／ｍＬ；または約１．５ｎｇ時／ｍＬ〜約８０ｎｇ時／ｍＬの範囲内にある。一実施形態では、ＡＵＣは、８０００ｎｇ時／ｍＬ未満かつ１５０ｎｇ時／ｍＬ以上である。一実施形態では、ＡＵＣは、８００ｎｇ時／ｍＬ未満かつ１５ｎｇ時／ｍＬ以上である。一実施形態では、ＡＵＣは８０ｎｇ時／ｍＬ未満かつ１．５ｎｇ時／ｍＬ以上である。
一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１００ｎｇ時／ｍＬ〜約８０００ｎｇ時／ｍＬ；約１０ｎｇ時／ｍＬ〜約８００ｎｇ時／ｍＬ；または約１ｎｇ時／ｍＬ〜約８０ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１５０、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、２２００、２４００、２６００、２８００、３０００、３２００、３４００、３６００、３８００、４０００、４２００、４４００、４６００、４８００、５０００、５２００、５４００、５６００、５８００、６０００、６２００、６４００、６６００、６８００、７０００、７２００、７４００、７６００または７８００ｎｇ時／ｍＬ〜約８０００ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１５、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、６００、６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０または７８０ｎｇ時／ｍＬ〜約８００ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１．５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６または７８ｎｇ時／ｍＬ〜約８０ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。
一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１００ｎｇ時／ｍＬ〜約８０００ｎｇ時／ｍＬ、約１０ｎｇ時／ｍＬ〜約８００ｎｇ時／ｍＬ；または約１ｎｇ時／ｍＬ〜約８０ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１５０ｎｇ時／ｍＬ〜約７８００、７６００、７４００、７２００、７０００、６８００、６６００、６４００、６２００、６０００、５８００、５６００、５４００、５２００、５０００、４８００、４６００、４４００、４２００、４０００、３８００、３６００、３４００、３２００、３０００、２８００、２６００、２４００、２２００、２０００、１８００、１６００、１４００、１２００、１０００、８００、６００、４００または２００ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１５ｎｇ時／ｍＬ〜約７８０、７６０、７４０、７２０、７００、６８０、６６０、６４０、６２０、６００、５８０、５６０、５４０、５２０、５００、４８０、４６０、４４０、４２０、４００、３８０、３６０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、８０、６０、４０または２０ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１．５ｎｇ時／ｍＬ〜約７８、７６、７４、７２、７０、６８、６６、６４、６２、６０、５８、５６、５４、５２、５０、４８、４６、４４、４２、４０、３８、３６、３４、３２、３０、２８、２６、２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、１０、８、６、４または２ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１００ｎｇ時／ｍＬ〜約２００ｎｇ時／ｍＬ；約１０ｎｇ時／ｍＬ〜約２０ｎｇ時／ｍＬ；または約１ｎｇ時／ｍＬ〜約２ｎｇ時／ｍＬのＡＵＣである。
一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１００、１５０、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、２２００、２４００、２６００、２８００、３０００、３２００、３４００、３６００、３８００、４０００、４２００、４４００、４６０００、４８００、５０００、５２００、５４００、５６００、５８００、６０００、６２００、６４００、６６００、６８００、７０００、７２００、７４００、７６００、７８００および８０００ｎｇ時／ｍＬから選択されるＡＵＣである。一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１０、１５、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６００、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、６００、６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０、７８０および８００ｎｇ時／ｍＬから選択されるＡＵＣである。一実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１、１５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６０、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８および８０ｎｇ時／ｍＬから選択されるＡＵＣである。
別の態様では、治療を必要とする対象に第一の治療剤と第二の治療剤の組合せを投与することを含む、病的状態を治療するための治療方法または組成物の使用が本発明により提供され、この方法は、
（ｉ）対象にＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩を含む第一の治療剤を投与すること；
（ｉｉ）薬物動態プロファイリングを用いて対象の第一の治療剤の化合物またはその代謝産物のレベルを監視すること；および
（ｉｉｉ）対象の第一の治療剤のレベルに応じて第二の治療剤を投与すること
を含む。一実施形態では、監視段階は、薬物動態プロファイルを作成するのに適した時点で対象から採取した複数の試料中の第一の治療剤の化合物またはその代謝産物の濃度を用いて、対象の第一の治療剤の化合物またはその代謝産物の薬物動態プロファイルを作成することを含む。一実施形態では、ポイントオブケア装置もしくはポイントオブユース装置で、または検査室で化合物またはその代謝産物を定量化する前に試料を保管するのに適したマトリックス上に、検体採取または自己検体採取によりポイントオブケアまたはポイントオブユースで少なくとも２つの試料を収集する。一実施形態では、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置はそれぞれ、化合物またはその代謝産物を定量化することが可能なものである。一実施形態では、薬物動態プロファイルは、対象に化合物またはその塩を投与する指針とするのに適した薬物動態パラメータを含む。一実施形態では、試料は２〜１２例の試料を含む。一実施形態では、試料を最大８時間、最大２４時間、最大４８時間または最大７２時間の時間にわたって採取する。一実施形態では、薬物動態パラメータは、ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、閾値を上回る時間、定常状態濃度、吸収速度、クリアランス速度、分配速度、終末相Ｔ−１／２またはノンコンパートメント薬物動態（ＰＫ）解析もしくは生理学的モデルに基づくコンパートメントＰＫ解析を含めたコンパートメントＰＫ解析から導き出されるパラメータからなる群より選択される少なくとも１つのパラメータを含む。一実施形態では、治療方法は、対象の薬物動態プロファイルを含む報告を作成することをさらに含む。一実施形態では、この報告は、対象の薬物動態プロファイルに基づく投与に関する推奨を含む。一実施形態では、１つまたは複数の薬物動態パラメータに基づき、毒性のリスクを低下させるため、ＯＮＣ２０１、その類似体またはその薬学的に許容される塩の減量が指示される。一実施形態では、閾値を上回る時間に基づき、化合物またはその塩の減量が指示され、閾値は、超えると毒性が生じる薬物濃度またはＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物動態プロファイルを規定する指数関数、定常状態（Ｖｓｓ）での分布容積、終末相（Ｖｚ）の分布容積もしくは薬物動態プロファイルを適切に記述する薬物動態変数群の組合せのうち１つもしくは複数のものである。一実施形態では、１つまたは複数の薬物動態パラメータに基づき、効果が増大するよう化合物またはその塩の用量調整が指示される。一実施形態では、ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴ、薬物動態プロファイルを規定する指数関数、定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）、終末相（Ｖｚ）の分布容積または薬物動態プロファイルを適切に記述する薬物動態変数群の組合せのうち１つまたは複数のものに基づき、化合物またはその塩の増量が指示される。一実施形態では、化合物またはその塩の用量を所望の目標値の５％〜２５％以内に調整する。一実施形態では、それぞれの試料を化合物またはその代謝産物の濃度を求めるためのポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置に適用し、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置は、１つまたは複数の試料を側方流動ストリップに適用することにより、試料中の薬物の画分が側方流動ストリップの成分と結合して、適用した試料中の濃度に比例する検出可能なシグナルが生成する構造および組成を有する、構造および組成を有する側方流動ストリップを備えている。一実施形態では、検査室で定量化する前に試料を保管するのに適したマトリックスに試料を適用する。一実施形態では、試料を乾燥血液スポットとして保管する。一実施形態では、ＥＬＩＳＡ、ＬＣ ＭＳ ＭＳ、ＬＣ ＵＶまたはＬＣＭＳにより薬物濃度を測定する。一実施形態では、薬物動態パラメータは、定常状態濃度、吸収および終末相Ｔ１／２のうち少なくとも１つのものを含む。一実施形態では、試料のうち少なくとも１つは全血である。
ＩＸ．集学的療法
一態様では、治療を必要とする対象へのＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩の投与を他の治療法の実施によって補う集学的療法が本発明により提供される。一実施形態では、集学的療法は、放射線療法と併用して、または放射線が有効でなかったと判定した後、ＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、集学的療法は、放射線療法と併用して、ＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、ＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与と放射線療法を同時に、または逐次的に実施する。一実施形態では、集学的療法は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を逐次的配列で放射線療法と併用して対象に投与することを含む。一実施形態では、集学的療法は、このような治療を必要とする対象にＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を放射線療法と同時に投与することを含む。一実施形態では、集学的療法を癌の治療に用いる。一実施形態では、集学的療法は、このような治療を必要とする癌対象にＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することと、癌細胞に放射線ビームを照射することとを含む。一実施形態では、集学的療法は、原体照射法（ＣＲＴ）の技術を用いて、癌対象に処方する線量体積ヒストグラム（ＤＶＨ）を得るものである。一実施形態では、集学的療法は、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）の技術を用いて癌細胞に放射線を照射するものである。一実施形態では、集学的療法は、治療時（例えば、患者の呼吸に伴って移動する胸部腫瘍に放射線を照射しなければならない場合）に対象の腫瘍の挙動を補償する技術を用いるものである。例えば、集学的療法は、四次元コンピュータ断層撮影法（４Ｄ ＣＴ）スキャン技術を用いて、照射する放射線場を調整し呼吸周期全体にわたる腫瘍の挙動を補償するものである。
集学的療法には、ガンマ線の分割照射、ＩＭＲＴ（強度変調放射線治療）、ガンマナイフ、陽子線治療および近接照射療法を含めた任意の適切な種類の放射線照射を用いることができる。放射線療法およびＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩の投与を用いて、膠芽腫または肺癌から脳に転移した疾患などの脳腫瘍を治療することができる。集学的療法を用いて、肺癌、膵臓癌、直腸癌、乳癌、肉腫、前立腺癌、婦人科悪性腫瘍およびリンパ腫を治療することができる。ガンマナイフは脳転移の治療によく用いられる。一実施形態では、集学的療法は、陽子線治療を用いて、脳腫瘍、前立腺癌および臓器に近接し近傍の正常組織に対する毒性を最小限に抑えることが極めて重要な腫瘍を含めた癌を治療することを含む。
一実施形態では、集学的療法は、このような治療を必要とする癌対象にＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を養子細胞療法（例えば、ＣＡＲ−Ｔ（ＪＣＡＲ１４、１５、１６、１７、ＫＴＥ−Ｃ１９またはＣＴＬ０１９）；その他のＴ細胞（ＡＦＭ１３）；またはＮＫ（ＣＤＮＯ−１０９またはＮＫ−９２））と同時に、または組み合わせて併用投与することを含む。
一実施形態では、集学的療法は、ＯＮＣ２０１などのイミプリドン、その類似体またはその薬学的に許容される塩による治療に起因する毒性を増大させずに微小残存病変を除去するものである。一実施形態では、集学的療法は、治療を受けている対象の予後を改善し、かつ／または病的状態もしくは病態による有害な副作用を軽減するものである。
Ｘ．ほかのイミプリドン誘導体、類似体および塩
一態様では、構造式（１０）の化合物の類似体である化合物およびその製造方法が本発明により提供される。当業者であれば、ＯＮＣ２０１および構造式（１０）の化合物ならびにその塩とともに上に記載した一般的原理ならびに概念が、方法ならびに医薬組成物に関連する原理ならびに概念を含めて、以下の類似体ならびにその塩に対して同様に効力を発揮することを理解するであろう。
一実施形態では、類似体は、下記の構造式（２５）で表される構造を有する化合物である。
Figure 2019511460
式中、ＹＮＲ４またはＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシルおよび複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、任意選択で置換されている。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一部または全部の水素は、重水素で置換されている。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトン、Ｃ１〜４ベンジル−ピペラジンおよびＣ１〜４アルキルチエニルからなる群より独立的に選択され、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトンおよびＣ１〜４ベンジル−ピペラジンは任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルまたはハロで置換されている。また別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈおよび（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈａｒｅからなる群より独立的に選択される。
一実施形態では、類似体は、下記の構造式（２６）で表される構造を有する化合物である。
Figure 2019511460
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシルおよび複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトン、Ｃ１〜４ベンジル−ピペラジンおよびＣ１〜４アルキルチエニルからなる群より独立的に選択され、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトンおよびＣ１〜４ベンジル−ピペラジンは任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈおよび（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈおよび（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群より選択される。
一実施形態では、Ｒ１は、任意選択でベンジル環のオルト、メタおよび／またはパラ位で単独の、または組み合わさった１つまたは複数の以下の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１で置換されているベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含めたハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ；より好ましくはＦまたはＣｌである。一実施形態では、Ｒ２は、ベンジル環のオルト、メタおよび／またはパラ位で単独の、または組み合わさった１つまたは複数の以下の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１で置換されているベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒ２は、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基などの置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基などの置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
一実施形態では、類似体は、下記の構造式（２７）で表される構造を有する化合物である。
Figure 2019511460
式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシルおよび複素環ラジカルである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトン、Ｃ１〜４ベンジル−ピペラジンおよびＣ１〜４アルキルチエニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトンおよびＣ１〜４ベンジル−ピペラジンは任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈおよび（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群より選択される。
一実施形態では、Ｒ１は、任意選択でベンジル環のオルト、メタおよび／またはパラ位で単独の、または組み合わさった１つまたは複数の以下の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１で置換されているベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含めたハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ；より好ましくはＦまたはＣｌである。一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。
一実施形態では、類似体は、下記の構造式（２８）で表される構造を有する化合物である。
Figure 2019511460
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシルおよび複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトン、Ｃ１〜４ベンジル−ピペラジンおよびＣ１〜４アルキルチエニルからなる群より独立的に選択され、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトンおよびＣ１〜４ベンジル−ピペラジンは任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈおよび（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）ではない。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）である。
一実施形態では、Ｒ１は、任意選択でベンジル環のオルト、メタおよび／またはパラ位で単独の、または組み合わさった１つまたは複数の以下の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１で置換されているベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含めたハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ；より好ましくはＦまたはＣｌである。一実施形態では、Ｒ２は、ベンジル環のオルト、メタおよび／またはパラ位で単独の、または組み合わさった１つまたは複数の以下の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１で置換されているベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒ２は、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基などの置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基などの置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
一実施形態では、類似体は、下記の構造式（２９）で表される構造を有する化合物である。
Figure 2019511460
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシルおよび複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトン、Ｃ１〜４ベンジル−ピペラジンおよびＣ１〜４アルキルチエニルからなる群より独立的に選択され、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトンおよびＣ１〜４ベンジル−ピペラジンは任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈおよび（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈおよび（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）ではない。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）である。
一実施形態では、Ｒ１は、任意選択でベンジル環のオルト、メタおよび／またはパラ位で単独の、または組み合わさった１つまたは複数の以下の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１で置換されているベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含めたハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ；より好ましくはＦまたはＣｌである。一実施形態では、Ｒ２は、ベンジル環のオルト、メタおよび／またはパラ位で単独の、または組み合わさった１つまたは複数の以下の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１で置換されているベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒ２は、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基などの置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基などの置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
一実施形態では、類似体は、下記の構造式（３０）で表される構造を有する化合物である。
Figure 2019511460
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシルおよび複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトン、Ｃ１〜４ベンジル−ピペラジンおよびＣ１〜４アルキルチエニルからなる群より独立的に選択され、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトンおよびＣ１〜４ベンジル−ピペラジンは任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈおよび（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈおよび（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）ではない。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）である。
一実施形態では、Ｒ１は、任意選択でベンジル環のオルト、メタおよび／またはパラ位で単独の、または組み合わさった１つまたは複数の以下の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１で置換されているベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含めたハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＦまたはＣｌである。一実施形態では、Ｒ２は、ベンジル環のオルト、メタおよび／またはパラ位で単独の、または組み合わさった１つまたは複数の以下の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１で置換されているベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒ２は、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基などの置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基などの置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
一実施形態では、類似体は、下記の構造式（３１）で表される構造を有する化合物である。
Figure 2019511460
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシルおよび複素環ラジカルを表す。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトン、Ｃ１〜４ベンジル−ピペラジンおよびＣ１〜４アルキルチエニルからなる群より独立的に選択され、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトンおよびＣ１〜４ベンジル−ピペラジンは任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈおよび（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジル−ピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈおよび（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）ではない。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）である。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）である。
一実施形態では、Ｒ１は、任意選択でベンジル環のオルト、メタおよび／またはパラ位で単独の、または組み合わさった１つまたは複数の以下の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１で置換されているベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含めたハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ；より好ましくはＦまたはＣｌである。一実施形態では、Ｒ２は、ベンジル環のオルト、メタおよび／またはパラ位で単独の、または組み合わさった１つまたは複数の以下の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１で置換されているベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、ベンジルまたはフェニルエチル基などの置換または非置換アリールアルキルである。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒ２は、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基などの置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基などの置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
一実施形態では、下記の構造式（２９）で表される化合物が本発明により提供される。
Figure 2019511460
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオおよびアシルラジカルから独立的に選択される。一実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ２−（２−ＣＨ３−Ｐｈ）であり、これは、抗癌活性がないＯＮＣ２０１直鎖異性体（すなわち、ＴＩＣ−１０）である（Ｊａｃｏｂ ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，（２０１４）５３：６６２８；Ｗａｇｎｅｒ ら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１５）５（２４）：１２７２８）。
Figure 2019511460
しかし、実施例に示すように、ＴＩＣ−１０はＣＸＣＲ７アゴニストである。ＣＸＣＲ７アゴニストは、肝臓再生および肝線維症の予防または治療に使用することができる（Ｎａｔｕｒｅ（２０１４）５０５：９７）。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトン、Ｃ１〜４ベンジル−ピペラジン、Ｃ１〜４アルキルチエニル、Ｃ１〜４アルキルピリジニル、Ｃ１〜４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１〜４アルキルモルホリニル、Ｃ１〜４アルキルチアゾリルおよびＣ１〜４アルキルピラジニルからなる群より独立的に選択され、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニルケトン、Ｃ１〜４ベンジル−ピペラジン、Ｃ１〜４アルキルチエニル、Ｃ１〜４アルキルピリジニル、Ｃ１〜４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１〜４アルキルモルホリニル、Ｃ１〜４アルキルチアゾリルおよびＣ１〜４アルキルピラジニルは任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されている。一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、置換または非置換のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、Ｃ１〜４アルキルピロリル、Ｃ１〜４アルキルフリル、Ｃ１〜４アルキルピリジル、Ｃ１〜４アルキル−１，２，４−チアジアゾリル、Ｃ１〜４アルキルピリミジル、Ｃ１〜４アルキルチエニル、Ｃ１〜４アルキルイソチアゾリル、Ｃ１〜４アルキルイミダゾリル、Ｃ１〜４アルキルテトラゾリル、Ｃ１〜４アルキルピラジニル、Ｃ１〜４アルキルピリミジル、Ｃ１〜４アルキルキノリル、Ｃ１〜４アルキルイソキノリル、Ｃ１〜４アルキルチオフェニル、Ｃ１〜４アルキルベンゾチエニル、Ｃ１〜４アルキルイソベンゾフリル、Ｃ１〜４アルキルピラゾリル、Ｃ１〜４アルキルインドリル、Ｃ１〜４アルキルプリニル、Ｃ１〜４アルキルカルボゾリル、Ｃ１〜４アルキルベンゾイミダゾリルおよびＣ１〜４アルキルイソオキサゾリルから選択される。
一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、任意選択でベンジル環上で１つまたは複数の以下の置換基：Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＲｍおよびＣ（Ｏ）ＯＲｍで置換されているベンジルであり；ＲｍおよびＲｎは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立的に選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含めたハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ；より好ましくはＦまたはＣｌである。
ＸＩ．実施例
下に記載する説明および実施例は、単に例示を意図するものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。下の実施例は、開示される実施形態の例示を意図するものであり、それらに限定されるものとして解釈されるべきではない。下に記載するもの以外にも、以下の反応スキームまたはその適切な変形形態もしくは修正形態に従ってほかの化合物を調製し得る。
実施例１．２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩の合成
乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（２４４ｍｇ、１．００ｍＭｏｌ）の攪拌溶液に２−クロロベンジルアミン（１４１ｍｇ、１．０ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、７０℃で９０分間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、焼結漏斗でろ過し、冷ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体の化合物４・ＨＩ（Ｒ２＝２−クロロベンジル）（２４２ｍｇ、７２％）を得、それ以上精製せずに使用した。
実施例２．２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリンの合成
水（３ｍＬ）中の２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（２４２ｍｇ、０．７２ｍＭｏｌ）の攪拌溶液に、７℃で１．０Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、７℃で３０分間攪拌した。そののち、塩化メチレン（５ｍＬ）を加え、混合物をさらに５分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（２ｘ２．５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、留去した。得られた遊離塩基（１５０ｍｇ、１００％）を粘稠な液体として得、それ以上精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２１０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３．メチル−１−ベンジル４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（化合物（６））の合成
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の攪拌メチル−１−ベンジル４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシラート塩酸塩（５．７ｇ、２０ｍＭｏｌ）に、７℃でトリエチルアミン（６ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７℃で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、留去した。粘性油として得られた遊離塩基残渣（５、Ｒ１＝ベンジル）を、それ以上精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４．ＯＮＣ２０２（化合物（１４））の合成
１−ブタノール（２ｍＬ）中の２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１５０ｍｇ、０．７２ｍＭｏｌ）、メチル１−ベンジル４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシラート（５、Ｒ１＝ベンジル）（１９５ｍｇ、０．７９ｍＭｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間攪拌した。そののち、反応混合物を１２５℃〜１３０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、留去した。粗遊離塩基をＲＰ ＨＰＬＣ（１０％〜４０％アセトニトリル／水）により精製し、ＯＮＣ９０２ ＴＦＡ塩を白色固体として得た（２２８ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）。
様々なベンジルアミンから出発する同じ工程を用いて、種々の類似体、例えば、ＯＮＣ２０３、２０４、２０５、２０６、９１２、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５および２２６を調製した。
実施例５．ＯＮＣ２０７（化合物（１９））の合成
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（３．５ｇ、８８ｍＭｏｌ）の懸濁液に、炭酸ジメチル（４．３２ｇ、４８．０ｍＭｏｌ）を窒素下、室温で０．５時間で滴加した。メタノールを数滴添加した後、乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶かした１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（４．８ｇ、２４ｍＭｏｌ）を、８０℃で攪拌しながら１時間かけて反応混合物に滴加した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌し、次いで０℃（氷浴）まで冷却し、酢酸でＰＨ６〜６．５に調整した。得られた冷混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。トルエン層を分離し、水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物を真空下で乾燥させて、メチル−１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシラート（５．０ｇ、８０％）を得た。得られた化合物をそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
１−ブタノール（２ｍＬ）中の２−メチルベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１９０ｍｇ、１ｍＭｏｌ）、メチル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシラート（３１５ｍｇ、１．１ｍＭｏｌ）にＰＰＴＳ（１０．０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間攪拌した。そののち、反応混合物を１２５℃〜１３０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、留去した。粗遊離塩基をジクロロメタン中の１０％トリフルオロ酢酸で開裂させ、ＲＰ ＨＰＬＣ（１０％〜４０％アセトニトリル／水）により精製し、ＯＮＣ９０７（２６２ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２９７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６．ＯＮＣ２０９（化合物（２１））の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＯＮＣ９０７（１００ｍｇ、０．２ｍＭｏｌ）、フェニルエチルブロミド（５５．０ｍｇ、０．２８ｍＭｏｌ）および炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０ｍＭｏｌ）の混合物を１２時間、７０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、留去した。粗遊離塩基をＲＰ ＨＰＬＣ（１０％〜４０％アセトニトリル／水）により精製し、ＯＮＣ２０９（６２ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ）。
様々なハロゲン化物から出発する同じ工程を用いてＯＮＣ２１５および２１４を得た。様々なベンジルアミンから出発し実施例１および５の類似した工程を用いて、化合物２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５および２３６を調製した。次いで、Ｒ１がＨである中間化合物を上のように様々なハロゲン化物で処理した。
ＴＦＡで処理することによりＯＮＣ２１５から化合物ＯＮＣ２１６を調製した。
実施例５と同様にして調製した前駆体ＮＨ化合物を反応させ、それをスチレンオキシドで処理することにより化合物（７２）を調製した。
実施例７．ＯＮＣ２０８（化合物（２０））の合成
１−ブタノール（２．０ｍＬ）中の２−メチルベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１９０．０ｍｇ、１．０ｍＭｏｌ）、メチル１−メチル４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシラート（１８５．０ｍｇ、１．０ｍＭｏｌ）の溶液にＰＰＴＳ（１０．０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間攪拌した。そののち、反応混合物を１２５℃〜１３０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、留去した。粗遊離塩基をＨＰＬＣ １０％〜４０％のアセトニトリルおよび水により精製して、ＯＮＣ２０８（２７０．０ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３１１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８．ＯＮＣ２０１（化合物（１））の合成
２Ｌ丸底フラスコ中の攪拌飽和ＮａＨＣＯ３８００ｍＬに化合物（３）（２３９．７ｇ、０．８４５ｍｏｌ、１．６当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物にｎ−ブタノール（５００ｍＬ）を添加し、それを３０分間攪拌した後、分液漏斗に移した。化合物（４）を含む有機相を分離し、機械的攪拌、Ｎ２入口、熱電対、凝縮器およびディーン・スターク・トラップを備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに移した。フラスコの内容物に化合物（５）（１００ｇ、０．５２８ｍｏｌ、１当量）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（６．６３ｇ、０．０２６ｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を６時間、加熱還流した。必要に応じて、反応混合物中の水をディーン・スターク・トラップ中に分離した。還流温度を９３℃から１１８℃に上昇させた。ＨＰＬＣにより反応の進行を監視した。ＨＰＬＣでの化合物（１）のピーク面積が反応時間によらず一定になったとき、反応を停止させた。
実施例９．ＯＮＣ２０１の二塩（化合物（１）・２ＨＣｌ）の合成
化合物（１）を単離せずに、実施例８で得た反応混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（８００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５００ｍＬｘ２）で洗浄し、機械的攪拌、Ｎ２入口、熱電対、凝縮器およびディーン・スターク・トラップを備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコに移した。反応混合物を攪拌しながら、ＨＣｌの添加時に反応混合物から固体が沈殿しなくなるまで、ＨＣｌの１Ｎジオキサン−ＭＴＢＥ溶液を滴加した（ジオキサン中４ＮのＨＣｌ：３００ｍＬ、１．２ｍｏｌ、２．２７当量、ＭＴＢＥ：１２００ｍＬ）。反応混合物を６０〜６５℃で２時間、加熱還流した。必要に応じて、水をディーン・スターク・トラップ中に分離した。室温まで冷却した後、固体沈殿物を焼結ガラス漏斗でろ過し、ｎ−ブタノール−ＭＴＢＥ（１：２、６００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（６００ｍＬ）それぞれで洗浄した。固体を真空オーブン中、６５℃で一晩乾燥させ（１６時間）、黄色固体２００ｇを得た。
機械的攪拌、Ｎ２入口、熱電対および凝縮器を備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに上記の固体（２００ｇ）、次いでエタノール（１０００ｍＬ）を添加した。混合物を７８℃で２時間、加熱還流した。室温まで冷却した後、焼結ガラス漏斗で固体をろ過し、エタノール（２００ｍＬｘ３）で洗浄した。残留溶媒が仕様を満たすまで湿潤固体を真空オーブン中、８５℃で３日間乾燥させた。化合物（２）１２０ｇを収率４９％、ＨＰＬＣ純度９９．７％の白色固体として得た。
実施例１０．イミプリドンの活性
上の合成に基づきミプリドンを多数調製した。各化合物について、化合物で処理してから７２時間後のヒト癌細胞の生存率を測定した。（ＯＮＣ２０１と比較した）効力の変化を求め、これを表３に示す。
Figure 2019511460
＊ＯＮＣ２０１の効力との比較；Ａは、ＯＮＣ２０１の２倍を超える効力増大を表す；Ｂは、ＯＮＣ２０１の２倍以内の効力を表す；Ｃは、ＯＮＣ２０１の２倍を超える効力減少を表す。
ＯＮＣ２１２
Figure 2019511460
数種類の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞系（ｎ＝３）を処理したときのＯＮＣ２０１およびＯＮＣ２１２（５ｎＭ〜５μＭ、７２時間）のＩＣ５０を求め、下の表１１に示した。
Figure 2019511460
ＯＮＣ２１２およびシタラビン（５ｎＭ〜５μＭ、２４時間）で処理したＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞（ｎ＝３）の細胞生存率を測定した（図２９Ａ）。さらに、ＯＮＣ２１２（５ｎＭ〜５μＭ、７２時間）で処理したＭＯＬＭ１４細胞、ＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞、ＭＲＣ５肺線維芽細胞およびＨｓ２７ａ骨髄細胞（ｎ＝３）の細胞生存率を測定した（図２９Ｂ）。ＯＮＣ２１２（２５０ｎＭ）で４、８、２４、４８、７２および９６時間処理したＭＯＬＭ１４細胞およびＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞の細胞生存率を測定した。全試料とも、上記の時点でＯＮＣ２１２培地を新鮮な培地と交換し、９６時間後の細胞生存率を求めた（ｎ＝２）（図２９Ｃ）。
さらに、ヒト結腸癌異種移植片担持マウスに化合物（５２）（ＯＮＣ２１２）を経口投与または腹腔内投与により単回投与したところ、媒体で処理した対照コホートと比較して腫瘍体積が有意に減少した（図２４）。化合物（５２）は、マウスで少なくとも２２５ｍｇ／ｋｇまで優れた耐容性を示すことから、広い治療域を有する。
さらに、ＯＮＣ２１２はＯＮＣ２０１抵抗性ＡＭＬ異種移植モデルに効果を示した（図３０）。ＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞（５×１０６）を胸腺欠損ヌードマウスの側腹部の皮下に移植した。図のように、ＯＮＣ２１２およびＯＮＣ２０１を経口（ＰＯ）投与した。図示される日に腫瘍体積（ＡおよびＢ）および体重（Ｃ）（ｎ＝１０）を測定した。＊は媒体と比較してｐ＜０．０５であることを表す。
ＡＭＬでのＯＮＣ２１２の効果をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価し、ＯＮＣ２０１と比較して最大４００倍強力であることがわかった（表１１）。ＯＮＣ２１２は、標準治療のシタラビンに対して抵抗性のＡＭＬ細胞にも有効であった（図２９Ａ）。ＯＮＣ２１２は、効果が大幅に改善されているが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの広い治療域を維持しており、有効濃度で正常細胞に対して無毒性である（図２９Ｂ）。ＭＯＬＭ１４細胞およびＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞の細胞生存率を低下させるには、２５０ｎＭのＯＮＣ２１２に８時間曝露すれば十分であった（図２９Ｃ）。ＯＮＣ２０１で効果を得るには、少なくとも２４〜４８時間の曝露が必要であった。
標準治療のシタラビンに対して抵抗性のＭＶ４１１ ＡＭＬ細胞を有する白血病異種移植モデルでのＯＮＣ２１２の効果を明らかにした（図３０）。ＯＮＣ２１２ ５０ｍｇ／ｋｇでは、週１回の経口投与により白血病異種移植片腫瘍増殖が有意に低下したが、同じ用量のＯＮＣ２０１では、このモデルに効果はみられなかった（図３０Ａ）。ＯＮＣ２１２を２５ｍｇ／ｋｇで週２回および５ｍｇ／ｋｇで週１回／週２回投与しても効果がみられなかったのは興味深い（図３０Ｂ）。上記のＯＮＣ２１２投与計画では、体重減少（図３０Ｃ）も肉眼による観察結果も得られなかった。
ＯＮＣ２１２ ２５ｍｇ／ｋｇは、マウスおよびラットの非ＧＬＰ経口単回投与試験ではＮＯＡＥＬであり、これはマウス異種移植片試験での有効用量でもある。ＯＮＣ２１２はＯＮＣ２０１（ラット非ＧＬＰ経口単回投与試験でＮＯＡＥＬ ２２５ｍｇ／ｋｇ）の約１０倍の毒性を示す。
ＯＮＣ２０６
Figure 2019511460
ＯＮＣ２０６はユーイング肉腫異種移植モデルに効果を示した（図３１）。ＭＨＨ−ＥＳ−１ユーイング肉腫細胞（５×１０６）を胸腺欠損ヌードマウスの側腹部の皮下に移植した。図のように、第１日および１３日にＯＮＣ２０６（ＰＯ）およびメトトレキサート（ＩＶ）を投与した。図示される日に腫瘍体積（図３１Ａ）および体重（図３１Ｂ）（ｎ＝４）を測定した。
さらに、数種類の細胞系（ｎ＝３）を処理したときのＯＮＣ２０１およびＯＮＣ２０６（５ｎＭ〜５μＭ、７２時間）のＩＣ５０を求め、下の表１２に示した。
Figure 2019511460
ＯＮＣ２０６は、ＯＮＣ２０１と比較して最大２０倍のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力の改善を示し、治療用量で正常細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ毒性はみられなかった（表１２）。ラット非ＧＬＰ経口単回投与試験では、ＯＮＣ２０６は、ＯＮＣ２０１（ＮＯＡＥＬ ２２５ｍｇ／ｋｇ）と比較して全体でわずか２倍の毒性増大（ＮＯＡＥＬ １２５ｍｇ／ｋｇ）を示すにとどまった。ユーイング肉腫モデルでの毒性を伴わないｉｎ ｖｉｖｏ効果（図３１）。ＯＮＣ２０６の効果は化学療法のメトトレキサートと同程度であったが、化学療法では体重減量がみられた。
ＯＮＣ２１３
Figure 2019511460
ＧＰＣＲ活性化の顕著な特徴であるアレスチン動員に関するヘテレオロガス（ｈｅｔｅｒｅｏｌｏｇｏｕｓ）レポーターアッセイを用いたＧＰＣＲ活性のｉｎ ｖｉｔｒｏプロファイリングでは、ＯＮＣ２１３がＤＲＤ２／３およびＧＰＲ１３２／９１を選択的に標的とすることがわかった（図３２）。ＤＲＤ２／３とＧＰＲ１３２／９１を二重に標的とすることは、毒性のない抗癌効果を得るための新規な戦略となる。ＯＮＣ２１３はＤＲＤ２／３阻害剤でもＧＰＲ１３２／９１アゴニストでもある。ＯＮＣ２１３のＤＲＤ２／３に対する効力は、ＯＮＣ２０１より高かったが、ＯＮＣ２０６より低かった。ＯＮＣ２１３のＧＰＲ１３２に対する効力はＯＮＣ２１２より低かった。具体的には、ＯＮＣ２１３は、ＨＣＴ１１６／ＲＰＭＩ８２２６癌細胞にＯＮＣ２１２と同等のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗癌効力を示したが、正常細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ毒性はＯＮＣ２１２より低かった（図３３）。マウスＭＴＤ試験でのＯＮＣ２１３の安全性プロファイルから、ＯＮＣ２１２（２５ｍｇ／ｋｇ）の３倍であるＮＯＡＥＬ ７５ｍｇ／ｋｇが確認された。ＯＮＣ２１３のＧＰＲ９１アゴニスト活性は、免疫学、免疫腫瘍学および造血への応用の機会をもたらすものである（Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ９：１２６１（２００８）；Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．８５（５）：８３７（Ｍａｙ ２００９））。
ＯＮＣ２３７
Figure 2019511460
ヘテレオロガス顕著な特徴であるアレスチン動員に関するヘテレオロガス（ｈｅｔｅｒｅｏｌｏｇｏｕｓ）レポーターアッセイを用いたＧＰＣＲ活性のｉｎ ｖｉｔｒｏプロファイリングでは、ＯＮＣ２３７がＤＲＤ５およびＧＰＲ１３２を選択的に標的とすることがわかった（図３４）。ＯＮＣ２３７は、ＧＰＲ１３２アゴニストでもＤＲＤ５アンタゴニストでもあり、ＯＮＣ２０１と比較して抗癌効果が低い（ＩＣ５０３１．２μＭ）。このデータは、ＧＰＲ１３２アゴニスト活性とＤＲＤ５（Ｄ１様ドーパミン受容体）アンタゴニスト活性とが組み合わさることにより、ＧＰＲ１３２アゴニスト活性とＤＲＤ２／３アンタゴニスト活性とが組み合わさったＯＮＣ２１３と比較して抗癌作用が少なくなることを示している。
ＯＮＣ２３６
Figure 2019511460
ＧＰＣＲ活性化の顕著な特徴であるアレスチン動員に関するヘテレオロガス（ｈｅｔｅｒｅｏｌｏｇｏｕｓ）ＧＰＣＲ活性のｉｎ ｖｉｔｒｏプロファイリングでは、ＯＮＣ２３６がＧＰＲ１３２アゴニストに対して選択性が高いことがわかった（図３５）。ＯＮＣ２３６には、ＯＮＣ２０６／ＯＮＣ２０１より優れたＯＮＣ２１２（１０ｎＭ）と同程度の抗癌効果（ＩＣ５０８８ｎＭ）があり、ＨＣＴ１１６細胞での応答の完全性はＯＮＣ２０１より優れているが、ＯＮＣ２１２ほどではない。
ＯＮＣ２３４
Figure 2019511460
ＧＰＣＲ活性化の顕著な特徴であるアレスチン動員に関するヘテレオロガス（ｈｅｔｅｒｅｏｌｏｇｏｕｓ）レポーターアッセイを用いたＧＰＣＲ活性にｉｎ ｖｉｔｒｏプロファイリングでは、ＯＮＣ２３４が広範囲にわたる強力なＧＰＣＲ標的化小分子であることがわかった（図３６および３８）。ＯＮＣ２３４は、アドレナリン、ヒスタミン、セロトニン、ＣＨＲＭ、ＣＣＲ、ＤＲＤ２／５の各受容体に対するアンタゴニスト活性およびＣＸＣＲ７アゴニスト活性としての活性を含めた数種類のＧＰＣＲにヒットする。ＯＮＣ２３６にはＯＮＣ２０６と同程度の抗癌効果（ＩＣ５０２３４ｎＭ）があり、ＨＣＴ１１６細胞での応答の完全性はＯＮＣ２１２と同じであり、ＯＮＣ２０１より優れている。
ＯＮＣ２０１直鎖異性体（ＴＩＣ−１０）
Figure 2019511460
ＧＰＣＲ活性化の顕著な特徴であるアレスチン動員に関するヘテレオロガス（ｈｅｔｅｒｅｏｌｏｇｏｕｓ）レポーターアッセイを用いたＧＰＣＲ活性のｉｎ ｖｉｔｒｏプロファイリングでは、ＯＮＣ２０１直鎖異性体（ＴＩＣ−１０）がＣＸＣＲ７アゴニストであることがわかった（図３７）。ＣＸＣＲ７アゴニストは、肝臓再生および肝線維症などの線維症の予防／治療に用いることができる（Ｎａｔｕｒｅ ５０５：９７（２０１４））。線維症は臓器または組織に過剰の線維組織が形成されるものであり、これには創傷治癒の結果としてみられるものが含まれる。線維症の例としては、嚢胞性線維症および特発性肺線維症を含めた肺線維症；癌治療による放射線誘発性肺損傷；肝線維症（肝硬変）；心房線維症、心内膜心筋線維症および陳旧性心筋梗塞を含めた心線維症；神経膠瘢痕；関節線維症；クローン病；デュピュイトラン拘縮；ケロイド；縦隔線維症；骨髄線維症；ペイロニー病；腎性全身性線維症；進行性塊状線維症；後腹膜線維症；強皮症／全身性硬化症；ならびに癒着性関節包炎が挙げられる。
実施例１１．ＯＮＣ２０１のＧＰＣＲ拮抗作用
βアレスチンと、レポーターとして機能する活性化ＧＰＣＲとの相互作用を検出することによりドーパミン受容体活性を直接測定するβアレスチンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）活性の全細胞機能アッセイでＯＮＣ２０１を評価した。各ドーパミン受容体（ＤＲＤ１、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２Ｌ、ＤＲＤ３、ＤＲＤ４およびＤＲＤ５）について、レポーター構築物を過剰発現する細胞株を冷凍庫ストックから拡大した。細胞をホワイトウオール３８４ウェルマイクロプレートに合計体積２０μＬで播種し、試験前に３７℃でアゴニストとインキュベートした後、濃度ＥＣ８０のアンタゴニストで刺激した。アッセイ緩衝液を用いて試料ストックの中間希釈を実施して５ｘ試料を作製した。細胞に５ｘ試料３．５μＬを加え、３７℃または室温で３０分間インキュベートした。媒体濃度を１％とした。アッセイ緩衝液中の６ｘＥＣ８０アゴニスト５μＬを細胞に加え、３７℃または室温で９０分または１８０分間インキュベートした後、アッセイの読取りを実施した。次式：％拮抗作用＝１００％ｘ（１−（試験試料の平均ＲＬＵ−媒体対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ−媒体対照の平均ＲＬＵ））により％拮抗作用を算出した。
実施例１２：ＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２の選択的拮抗作用
ＯＮＣ２０１は、腫瘍選択的アポトーシス促進経路のｐ５３非依存性誘導因子の表現型スクリーニングで発見されたファースト・イン・クラスの小分子である。経口ＯＮＣ２０１は、早期臨床試験５件で、侵襲性で難治性の腫瘍に対する顕著な効果および優れた安全性により、選択された進行癌に対する新たな治療剤として評価されている段階にある。
この実施例では、ＯＮＣ２０１と特定のドーパミン受容体ファミリーのメンバーとの間の選択的直接的分子相互作用の予測および検証を報告する。実験によるＧＰＣＲプロファイリングでは、ＯＮＣ２０１がＤ２様ドーパミン受容体サブファミリーに選択的に拮抗するが、Ｄ１様ドーパミン受容体サブファミリーには拮抗しないことがわかった。異種発現系でのレポーターアッセイでは、ＯＮＣ２０１がＤＲＤ２およびＤＲＤ３の短いアイソフォームおよび長いアイソフォームの両方に選択的に拮抗し、ＤＲＤ４に対する効力はそれより弱く、ＤＲＤ１にもＤＲＤ５にも拮抗作用は示さないことが明らかになった。プロラクチンの分泌増大は、この受容体を強力に標的とする数種類の精神科薬物によるＤＲＤ２拮抗作用の顕著な臨床的特徴の１つである。ファースト・イン・ヒューマン試験で、進行固形腫を有しＯＮＣ２０１で治療した患者の末梢血のＥＬＩＳＡ測定値から、評価した患者１１例中１０例がプロラクチンの誘導（平均２倍）を示すことが明らかになった。
ＴＣＧＡデータベースを用いて、Ｄ２様ドーパミン受容体サブファミリー、特にＤＲＤ２が数種類の悪性腫瘍に高頻度で選択的に過剰発現することがわかった。前臨床報告では、ＤＲＤ２阻害を阻害すると、いずれもＯＮＣ２０１の特性であるＡＴＦ４／ＣＨＯＰの誘導ならびにＡｋｔおよびＥＲＫシグナル伝達の阻害を介して、正常細胞を殺さずに抗腫瘍効果がもたらされることが示されている。
方法
ＯＮＣ２０１二塩酸塩をＯｎｃｏｃｅｕｔｉｃｓ社から入手した。カイノームに関するキナーゼ阻害アッセイを記載されている通りに実施した（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓ ら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ ２９：１０３９（２０１１）を参照されたい）。ＧＰＣＲアレスチン動員およびｃＡＭＰ調節レポーターアッセイを記載されている通りに実施した（ＭｃＧｕｉｎｎｅｓｓ ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ １４：４９（２００９）を参照されたい）。数種類のＧＰＣＲ標的のうちの１つを発現するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社）βアレスチン細胞を３８４ウェル白ソリッドボトムアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５７０）に適切な細胞播種試薬中２０μＬの体積でウェル当たり５０００個播いた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１８〜２４時間インキュベートした。０．０５％無脂肪酸ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社）を含有する緩衝液を用いて試料を調製した。アゴニストモード試験では、予め播いた細胞に試料（５μＬ）を加え、３７℃、５％ＣＯ２で９０分間インキュベートした。アンタゴニストモード試験では、予め播いた細胞に試料（５μＬ）を加え、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした後、ＥＣ８０アゴニスト（５μＬ）を３７℃、５％ＣＯ２で９０分間加えた。シルド解析では、予め播いた細胞に試料（５μＬ）を加え、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした後、連続希釈したアゴニスト（５μＬ）を３７℃、５％ＣＯ２で９０分間加えた。各アッセイモードの最大応答および最小応答を定める対照ウェルを並行して試験した。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬１５μＬを加え、室温で１〜２時間インキュベートし、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで読み取ることにより、アレスチン動員を測定した。アゴニストおよびアンタゴニスト試験では、適切な対照を用いてデータをパーセント効果に正規化し、Ｘを化合物の対数濃度とするシグモイド用量反応曲線（可変勾配）、Ｙ＝下端＋（上端−下端）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒル勾配））にフィットさせた。シルド解析では、適切な対照を用いてデータをパーセント効果に正規化し、Ｙ＝下端＋（上端−下端）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ−Ｘ）＊ヒル勾配））、Ａｎｔａｇ＝１＋（Ｂ／（１０＾（−１＊ｐＡ２）））＾シルド勾配およびＬｏｇＥＣ＝Ｌｏｇ（ＥＣ５０＊Ａｎｔａｇ）とするグローバルフィッティングを用いたギャダム／シルドＥＣ５０シフトにフィットさせた。ＣＢＩＳデータ解析スイート（Ｃｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ社）でＥＣ５０／ＩＣ５０解析を実施し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０．５でシルド解析を実施した。
結果
ＯＮＣ２０１は、選択された進行癌に関する第ＩＩ相臨床試験の段階にある小分子である。これはアポトーシス促進ＴＲＡＩＬ経路のｐ５３非依存性誘導因子に関する表現型スクリーニングで発見されたものである。ＯＮＣ２０１誘導性ＡＴＦ４／ＣＨＯＰアップレギュレーションおよびＡｋｔ／ＥＲＫシグナル伝達不活性化のその抗癌活性への寄与（Ａｌｌｅｎ ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５，１７１ｒａ１１７−１７１ｒａ１１７（２０１３））の特徴は明らかにされているが、その分子結合標的については未だ理解されていない。
ＧＰＣＲ活性化の顕著な特徴であるアレスチン動員に関するヘテレオロガス（ｈｅｔｅｒｅｏｌｏｇｏｕｓ）レポーターアッセイを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏプロファイリングでは、ＯＮＣ２０１がＤ２様ドーパミン受容体サブファミリー（ＤＲＤ２／３／４）には選択的に拮抗するが、Ｄ１様ドーパミン受容体サブファミリー（ＤＲＤ１／５）には拮抗しないことがわかった（図４Ｂおよび５Ａ）。評価を実施した条件下では、アドレナリン受容体アルファ受容体またはその他のＧＰＣＲの拮抗作用は観察されなかった。ＤＲＤ２ファミリーのうち、ＯＮＣ２０１はＤＲＤ２およびＤＲＤ３の短いアイソフォームおよび長いアイソフォームに拮抗し、ＤＲＤ４に対する効力はこれより弱いものであった。ＤＲＤ２Ｌに対するアレスチン動員のＯＮＣ２０１媒介性拮抗作用のさらなる特徴をギャダム／シルドＥＣ５０シフト解析により評価し、それにより、ＯＮＣ２０１の解離定数が多くのヒト癌細胞でのその有効量に相当する２．９μＭであることが明らかになった（図４Ｃ）。ＤＲＤ２Ｌ活性化のまた別の尺度であるＯＮＣ２０１に応答したｃＡＭＰ調節に関して確証的結果が得られた（図４Ｄ）。ドーパミンが最大１００μＭのＯＮＣ２０１の用量依存性拮抗作用を逆転させることが可能であったことは、ＤＲＤ２Ｌの直接的な競合拮抗作用を示唆している（図５Ｂおよび５Ｃ）。ＢＡＮＤＩＴにより予測されたＯＮＣ２０１特異性と同じく、ＯＮＣ２０１と、核ホルモン受容体、カイノームまたはＦＤＡに承認されている癌治療のその他の薬物標的との間に有意な相互作用は認められなかった（図５Ｄおよび５Ｅ）。興味深いことに、ＯＮＣ２０１の生物学的に不活性な構造異性体（Ｗａｇｎｅｒ ら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ５：１２７２８（２０１４））はＤＲＤ２Ｌを阻害せず、このことは、この受容体の拮抗作用がその生物活性と関係がある可能性も否定できないことを示唆している（図５Ｆ）。まとめると、上記の試験から、ＯＮＣ２０１がＤ２様ドーパミン受容体サブファミリーに選択的に拮抗することから、同受容体サブファミリーが腫瘍学の有望な治療標的になると思われること、また、ＯＮＣ２０１が、現在進行中の数件の第ＩＩ相臨床試験でこの治療パラダイムを開拓する最初の化合物であることが確証される。
実施例１３：ＤＲＤ２のショットガン変異誘発エピトープマッピング
ショットガン変異誘発は、ハイスループットな細胞内発現技術を利用して、変異標的タンパク質の大型のライブラリーを真核細胞内で発現させ解析するものである。タンパク質中のあらゆる残基を個別にアラニンまたはその他の指定の残基に変異させて機能の変化をアッセイする。標準的な哺乳動物細胞系内でタンパク質を発現させるため、真核細胞の翻訳または翻訳後プロセシングを必要とする困難なタンパク質でもマッピングすることができる。
最初に、ショットガン変異誘発スクリーニングアッセイを用いて野生型ＤＲＤ２でＤＲＤ２アンタゴニストＯＮＣ２０１をスクリーニングするための条件を評価および特定した。次いで、ＤＲＤ２ Ａｌａスキャンライブラリーを調製し、ショットガン変異誘発技術を用いて、ＯＮＣ２０１結合に極めて重要な残基を単一アミノ酸の分解能でマッピングした。
ＤＲＤ２ショットガン変異誘発ライブラリー：
親プラスミド：ＤＲＤ２
ライブラリーサイズ：４４２変異体クローン（タンパク質全体）
変異戦略：アラニンスキャン変異誘発
細胞型：ＨＥＫ−２９３Ｔ
スクリーニングアッセイ：カルシウム流動
エピトープタグ：Ｃ末端Ｖ５／ＨＩＳ６
親構築物：完全長ヒトＤＲＤ２をコードするＤＮＡ（アクセション番号：ＮＰ＿０００７８６．１）；ＭＤＰＬＮＬＳＷＹＤ ＤＤＬＥＲＱＮＷＳＲ ＰＦＮＧＳＤＧＫＡＤ ＲＰＨＹＮＹＹＡＴＬ ＬＴＬＬＩＡＶＩＶＦ ＧＮＶＬＶＣＭＡＶＳ ＲＥＫＡＬＱＴＴＴＮ ＹＬＩＶＳＬＡＶＡＤ ＬＬＶＡＴＬＶＭＰＷ ＶＶＹＬＥＶＶＧＥＷ ＫＦＳＲＩＨＣＤＩＦ ＶＴＬＤＶＭＭＣＴＡ ＳＩＬＮＬＣＡＩＳＩ ＤＲＹＴＡＶＡＭＰＭ ＬＹＮＴＲＹＳＳＫＲ ＲＶＴＶＭＩＳＩＶＷ ＶＬＳＦＴＩＳＣＰＬ ＬＦＧＬＮＮＡＤＱＮ ＥＣＩＩＡＮＰＡＦＶ ＶＹＳＳＩＶＳＦＹＶ ＰＦＩＶＴＬＬＶＹＩ ＫＩＹＩＶＬＲＲＲＲ ＫＲＶＮＴＫＲＳＳＲ ＡＦＲＡＨＬＲＡＰＬ ＫＧＮＣＴＨＰＥＤＭ ＫＬＣＴＶＩＭＫＳＮ ＧＳＦＰＶＮＲＲＲＶ ＥＡＡＲＲＡＱＥＬＥ ＭＥＭＬＳＳＴＳＰＰ ＥＲＴＲＹＳＰＩＰＰ ＳＨＨＱＬＴＬＰＤＰ ＳＨＨＧＬＨＳＴＰＤ ＳＰＡＫＰＥＫＮＧＨ ＡＫＤＨＰＫＩＡＫＩ ＦＥＩＱＴＭＰＮＧＫ ＴＲＴＳＬＫＴＭＳＲ ＲＫＬＳＱＱＫＥＫＫ ＡＴＱＭＬＡＩＶＬＧ ＶＦＩＩＣＷＬＰＦＦ ＩＴＨＩＬＮＩＨＣＤ ＣＮＩＰＰＶＬＹＳＡ ＦＴＷＬＧＹＶＮＳＡ ＶＮＰＩＩＹＴＴＦＮ ＩＥＦＲＫＡＦＬＫＩ ＬＨＣ（配列番号１）を哺乳動物高発現ベクターにサブクローン化した。この親構築物の配列を確認し、次いで、ドーパミンに応答したカルシウム流動の検出により、哺乳動物細胞での発現に妥当であることを確認した。プラスミド調製物からのＤＮＡ収率はハイスループットな処理に妥当であることが確認されている。
アッセイの設定：ＤＲＤ２特異的カルシウム流動アッセイをヒト細胞に発現するＤＲＤ２に合わせて良好に最適化した。アゴニスト用量応答アッセイを用いて、アンタゴニストＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２特異的カルシウム流動の阻害の最適化に使用するのに適したドーパミン濃度を特定した。次いで、用量応答阻害アッセイにより、ＤＲＤ２のドーパミン応答を９５％超阻害するＯＮＣ２０１の濃度を特定した。
カルシウム流動アッセイの最適化
受容体活性アッセイ。公開されているＧＰＣＲアッセイ（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ａ．ら、（２０１１）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６，ｅ２０１２３）を用いてＤＲＤ２活性を評価した。簡潔に述べれば、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に野生型ＤＲＤ２または陰性対照ＧＰＣＲの発現構築物を３８４ウェルフォーマットでトランスフェクトした。２２時間後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ＩＩ−３８４蛍光リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて、カルシウム流動実験を種々のドーパミン濃度（３００ｐＭ〜１００ｎＭ）で実施した。Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を用いて、データセットを解析しベースラインシグナルに対する百分率で表した。
ＤＲＤ２発現細胞では対照のＧＰＣＲ発現細胞とは異なり、ドーパミンの添加により、蛍光の増大により測定される細胞内カルシウム流動の増大がみられた。ドーパミン濃度に対する蛍光ピークの高さの用量応答プロットでは、ＤＲＤ２発現細胞に強いドーパミン誘導性カルシウム流動（ＥＣ５０＝０．４５ｎＭ）がみられたが、対照のＧＰＣＲ発現細胞にはみられなかった。これにより、ＯＮＣ２０１阻害を試験するのにカルシウム流動アッセイを用い得ることが示唆された。
ＤＲＤ２カルシウム流動阻害アッセイの最適化
カルシウム流動アッセイでドーパミンのＥＣ５０を明らかにした後、ＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２特異的カルシウム流動の阻害を数種類のドーパミン濃度で検討した。１ｎＭドーパミン（ドーパミンのＥＣ５０の２倍超）に種々のＯＮＣ２０１濃度（１ｎＭ〜１００μＭ）を用いたところ、試験した最大濃度でＯＮＣ２０１によるドーパミン誘導性ＤＲＤ２カルシウム流動の阻害が観察され（図９Ａ）、１００μＭ ＯＮＣ２０１（ＩＣ５０＝２１．５μＭ）により完全に阻害された。ＯＮＣ２０１は対照ＧＰＣＲを発現する細胞のカルシウム流動活性には何ら効果を示さなかったことから、１００μＭ ＯＮＣ２０１によるカルシウム流動の阻害は、ＧＰＣＲの広範囲にわたる阻害によるものでも、細胞に対する非特異的効果によるものでもなかった（図９Ｂ）。
１００μＭ ＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２カルシウム流動の阻害に関して得られたいくつかの反復値の解析から、Ｚ'値が０．６１の安定したアッセイであることがわかった。Ｚ'値はアッセイ精度の尺度の１つであり、ＯＮＣ２０１を用いて、または用いずに得られたカルシウム流動の反復測定値に関して求めた平均値および標準偏差から算出される。
ＤＲＤ２阻害剤の比較
ＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２の阻害を、ＯＮＣ２０１による阻害に必要な１００μＭより低い濃度でＤＲＤ２を阻害するものとして記載されているＤＲＤ２アンタゴニストのスピペロンおよびドンペリドンによる阻害と比較した（図１０）。この２つのアンタゴニストを１００ｐＭ〜１μＭの濃度でスクリーニングしたところ、ともにドーパミン誘導性カルシウム流動を完全に阻害し、スピペロンがＩＣ５０＝１９ｎＭ、ドンペリドンがＩＣ５０＝４７ｎＭであった。これらの値はこれまでの特徴付けの結果と一致するものであり、ＯＮＣ２０１で得られた比較的高いＩＣ５０（２１．５μＭ）が、ＤＲＤ２活性の測定にカルシウム流動アッセイを用いたことに起因するものではないことを示している。
ドーパミンに応答したＤＲＤ２特異的カルシウム流動のＯＮＣ２０１による阻害に最適なスクリーニング条件を決定した。これらの条件はドーパミンに対する安定な応答をもたらすものであり、この応答はＯＮＣ２０１を１００μＭまで添加することにより９５％超減少し、アッセイでは反復間のばらつきが少ないことがわかった。以上のデータから、選択した条件は良好なハイスループットスクリーニングに適していることがわかる。ＤＲＤ２変異ライブラリーに関するさらなるスクリーニングをドーパミン濃度１ｎＭおよびＯＮＣ２０１濃度１００μＭで実施した。
ドーパミンに対する応答に関するＤＲＤ２アラニンスキャンライブラリーのスクリーニング
ＤＲＤ２アラニンスキャン変異ライブラリー（さらにアラニンをセリンに変化させた）には、標的残基の１００％にあたるＤＲＤ２タンパク質の残基２〜４４３をカバーする４４２のクローンが含まれていた。ＤＲＤ２変異ライブラリーを最初、ＯＮＣ２０１の不在下でドーパミン（１ｎＭ）を用いたカルシウム流動アッセイでスクリーニングし、変異によりドーパミン誘導性カルシウム流動が消失する残基を特定した。ドーパミン誘導性ＤＲＤ２流動に極めて重要なアミノ酸残基が２８種類特定された（図１１）。
解析から特定された残基を表４に挙げ、図１１に示す。クローンが、ライブラリー全体の平均カルシウム流動値の下２標準偏差（ＡＶ−２ＳＤ）未満の流動値を示した場合、そのクローンにはカルシウム流動が欠損しているものと見なした。
Figure 2019511460
ＯＮＣ２０１によるドーパミン誘導性シグナル伝達の阻害に関するＤＲＤ２アラニンスキャンライブラリーのスクリーニングによりＯＮＣ２０１による阻害に必要な残基が特定された。
ＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２の阻害に重要な残基を特定するため、１ｎＭのドーパミンおよび１００μＭのＯＮＣ２０１を用いて、阻害濃度のＯＮＣ２０１の存在下でドーパミンに応答することができるかどうかをみるカルシウム流動アッセイにより、ＤＲＤ２アラニンスキャン変異ライブラリーをスクリーニングした。ＯＮＣ２０１阻害活性に極めて重要な８種類の残基が特定された（図１２）。このスクリーニングにより特定された残基はいずれも、ドーパミン単独で高いカルシウム流動を示した（表５）。クローンが、ライブラリー全体の平均カルシウム流動値の上２標準偏差（ＡＶ＋２ＳＤ）より大きい流動値を示した場合、そのクローンは１００μＭのＯＮＣ２０１による阻害に極めて重要であるものと見なした。これらの極めて重要なクローンに関する表５にはこのほか、２５０μＭ ＯＮＣ２０１を用いて、またはＯＮＣ２０１を用いずに（ドーパミン１ｎＭ）実施した同様の実験から得られたカルシウム流動値、さらには５種類のＤＲＤ受容体のおける極めて重要な残基の％保存を各受容体の残基とともに示す。
Figure 2019511460
ライブラリー全体の１００μＭ ＯＮＣ２０１による平均阻害は約７５％であったことから、さらに高いレベルの阻害でも極めて重要な残基が同じであるかどうかを明らかにするため、２５０μＭ ＯＮＣ２０１でもスクリーニングを実施した。この条件下では、ドーパミン誘導性カルシウム流動が約９３％阻害され、前に特定された残基Ｖ９１、Ｅ９５およびＩ３９７は、ライブラリーの平均カルシウム流動値の上２標準偏差（ＡＶ＋２ＳＤ）より大きい流動値という同じ基準を用いて、２５０μＭ ＯＮＣ２０１の阻害にも極めて重要なものであった（表５）。
結論：
ドーパミン誘導性カルシウム流動アッセイによるＤＲＤ２アラニンスキャン変異ライブラリーの最初のスクリーニングでは、２８の変異でカルシウム流動の大幅な減少がみられ、ＤＲＤ２機能に極めて重要な残基が特定された。ＧＰＣＲ ＣＸＣＲ４に関する同様の解析で明らかになったように、この極めて重要な残基は、タンパク質全体の予測ドーパミン結合ポケット、膜貫通領域およびＤＲＤ２の細胞質露出部分に分布していた。これらの２８残基は、ドーパミン結合、膜貫通ドメインを介するシグナル伝達およびＧタンパク質共役に極めて重要なものである。ＣＸＣＲ４に関して実施したものと同等の詳細な解析およびＤＲＤ３−エチクロプリド構造の構造解析（Ｃｈｉｅｎら、２０１０）を用いて、ＤＲＤ２の極めて重要な残基それぞれに特定の機能を割り当てることができる。
ＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２の阻害に重要な残基を特定するため、ドーパミンおよび１００μＭ ＯＮＣ２０１を用いたカルシウム流動アッセイによりＤＲＤ２アラニンスキャン変異ライブラリーをスクリーニングした。これらのスクリーニングにより、ＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２依存性ドーパミン誘導性カルシウム流動の阻害に極めて重要なものとして、８つの残基、すなわち、Ｌ８１、Ｖ９１、Ｅ９５、Ｔ１６５、Ａ１７７、Ｙ１９２、Ｖ１９６およびＩ３９７が特定された。残基Ｖ９１、Ｅ９５およびＩ３９７は、２５０μＭ ＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２阻害に対する耐性に極めて重要なものとしても特定され、これらが鍵となるＯＮＣ２０１相互作用残基であることが示唆された。これらの残基は比較的大きいリガンド結合部位を画定しており、これは、ＯＮＣ２０１がドーパミンおよびエチクロプリドよりもサイズが大きいことから、予想外のことではない。これらの残基の位置は全般的に、ＯＮＣ２０１によるＤＲＤ２依存性ドーパミン誘導性カルシウム流動の阻害の媒介に果たす役割と一致している。プロベネシドによるＧＰＣＲ味覚受容体の阻害に極めて重要な残基が既に特定されており（Ｇｒｅｅｎｅら、２０１１）、これらの残基の位置は阻害の非競合的機序と一致している。これに対し、今回ＤＲＤ２に関して特定された残基は、ドーパミン結合部位でのＯＮＣ２０１による競合阻害と一致している。相同受容体ＤＲＤ３の構造をモデルにすると、残基の大部分が共結晶化アンタゴニストのエチクロプリドを含む結合ポケットの周囲で特定され、特定された８つの残基のうち５つがＤＲＤ２とＤＲＤ３の間で保存されていた。残基のうち２つは推定結合部位からさらに離れているように思われ（Ａ１７７およびＬ８１）、よりアロステリックな方法でＯＮＣ２０１結合に影響を及ぼしている可能性がある。ドーパミンとは異なる構造を有するＤＲＤ２アゴニストを用いて、ＯＮＣ２０１阻害に寄与する残基がほかにも特定される可能性がある。
実施例１４：ヒトＤ２Ｓ受容体に対する非標識ＯＮＣ２０１二塩酸塩の結合および解離速度定数の決定
この実施例では、Ｄ２Ｓ受容体に対する非標識ＯＮＣ２０１二塩酸塩のｋｏｎ／ｋｏｆｆ速度を求めた。Ｍ．Ｒ．Ｄｏｗｌｉｎｇ ＆ Ｓ．Ｊ．Ｃｈａｒｌｔｏｎ（２００６）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４８：９２７−９３７およびＨ．Ｊ．Ｍｏｔｕｌｓｋｙ ＆ Ｌ．Ｃ．Ｍａｈａｎ（１９８４）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５：１−９に記載されている方法に従い、競合的リガンド結合によりｋｏｎ／ｋｏｆｆ速度の推定を実施した。この方法を参照して、非標識被験化合物のｋｏｎ／ｋｏｆｆ速度をそのＫｉ値（競合結合）および放射性リガンドの結合動態に対するその作用（競合動態）から算出した。
最初に、ＯＮＣ２０１二塩酸塩のＩＣ５０値およびＫｉ値ならびに競合動態実験に適した化合物濃度の選択を決定した。次いで、放射性リガンド（［３Ｈ］メチルスピペロン）のｋｏｎおよびｋｏｆｆ速度定数を求めた。最後に、非標識ＯＮＣ２０１二塩酸塩のｋｏｎおよびｋｏｆｆ速度定数を求めた。競合結合アッセイでは８種類の濃度のＯＮＣ２０１二塩酸塩を二重反復（ｎ＝２）で試験し、ＩＣ５０値およびＫｉ値を求めた。
基準化合物の（＋）ブタクラモールおよび被験化合物のＯＮＣ２０１−２ＨＣＬは、［３Ｈ］メチルスピペロンと良好に競合し、ＩＣ５０値はそれぞれ２．５ｎＭおよび２１μＭであった。化合物ＯＮＣ２０１−２ＨＣＬについては既に同程度のＩＣ５０値１６μＭが得られている。競合結合アッセイでは、５／１０／２０／４０／６０／８０μＭの６種類の濃度のＯＮＣ２０１−２ＨＣＬを選択した。
［３Ｈ］メチルスピペロンのＤ２Ｓ受容体に対する結合動態を明らかにした。これには、［３Ｈ］メチルスピペロン（濃度０．３ｎＭの１種類）をＤ２Ｓ受容体膜と１２種類の異なるインキュベーション時間でインキュベートして結合速度を測定した。各インキュベーション時間について、ブタクラモール（１０μＭ）を用いて非特異的結合を測定した。［３Ｈ］メチルスピペロン（０．３ｎＭ）をＤ２Ｓ受容体膜と６０分間インキュベートした後、過剰のブタクラモール（１０μＭ）の添加により結合を開始させ、１２種類の異なるインキュベーション時間の後のシグナル減少を測定した。実験は、インキュベーション時間を結合動態では０／３０／６０／８０／１２０／１８０／２４０／３００／３６０／４２０／４８０分および２４時間、解離動態では２／５／８／１０／１５／２０／２５／３０／４０／６０／１２０／１８０分にそれぞれ調整し三重反復（ｎ＝３）で実施した。
［３Ｈ］メチルスピペロンは、Ｄ２Ｓ受容体に対しｋｏｎ値２．３×１０８Ｍ−１分−１およびｋｏｆｆ値０．００９５０６分−１（したがって、ｔ１／２値７３分）を示した。結合／解離実験（０．０４ｎＭ）の結果から算出したＫｄは、飽和実験（０．１５ｎＭ）で観察されたＫｄと比較して同じ範囲内に収まっており、これにより実験の妥当性が確認される。
６種類の濃度の非標識ＯＮＣ２０１−２ＨＣｌが［３Ｈ］メチルスピペロン（０．３ｎＭ）の結合動態に及ぼす影響を試験した。ブタクラモール（１０μＭ）を用いて非特異的結合を測定した。上と同じ１２種類のインキュベーション時間、すなわち、２／５／８／１０／１５／２０／２５／３０／４０／６０／１２０／１８０分を用いた。陰性対照として化合物不在下での測定を実施した。
ＯＮＣ２０１−２ＨＣｌは、Ｄ２Ｓ受容体に対しｋｏｎ値４．１×１０５Ｍ−１分−１およびｋｏｆｆ値１．３２分−１（したがって、ｔ１／２値０．５３分）を示した。結合／解離実験（３．２μＭ）の結果から算出したＫｉは、飽和実験（７μＭ）で観察されたＫｉと比較して同じ範囲内に収まっており、これにより実験の妥当性が確認される。結論として、ＯＮＣ２０１−２ＨＣｌは、［３Ｈ］メチルスピペロンと比較して結合速度がはるかに遅く、解離速度がはるかに速い。
実施例１５：イミプリドンの殺菌活性
材料および方法
試験材料：ＯＮＣ２０１二塩酸塩；対照：微結晶性セルロース。
方法：Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ ＥＰ／ＵＳＰ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｎｓｔｅｒｉｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（現時点のＵＳＰ＜６１＞／＜６２＞）。
結果
Figure 2019511460
Figure 2019511460
Ｐ＝合格 Ｆ＝不合格 ＮＡ＝該当なし；Ｅｃ＝大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ番号８７３９；Ｐａ＝緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ番号９０２７；Ｓａ＝黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ番号６５３８；Ｂｓ＝バチルス・スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＡＴＣＣ番号６６３３；Ｃａ＝カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ番号１０２３１；Ａｂ＝アスペルギルス・ブラジリエンシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）ＡＴＣＣ番号１６４０４；ＢＴＧＮ＝胆汁耐性グラム陰性菌；Ｃｓ＝クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）菌種；ＴＳＡ＝トリプチカーゼ大豆寒天培地；ＳＤＡ＝サブローデキストロース寒天培地。
ＯＮＣ２０１二塩酸塩をＴＳＢ Ｍｏｄによる１：３００希釈で試験したところ、ＵＳＰ＜６１＞／＜６２＞の必要条件を満たさなかった。
微生物限度試験。ＵＳＰ＜６１＞／＜６２＞に適合する黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の阻害が観察された。したがって、接種微生物が単離されなかったのは、ＯＮＣ２０１二塩酸塩の殺菌活性に起因するものであると考えられ、このため、阻害された微生物に汚染された可能性はない。
次に、６種類のイミプリドンの野生型黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。
材料および方法
化合物
ＯＮＣ２０１およびＯＮＣ２０６は既にＤＭＳＯ中４０ｍＭで可溶化したものである。ＯＮＣ２１２、ＯＮＣ２０７およびＯＮＣ２１３はＤＭＳＯ中２０ｍｇ／ｍＬで可溶化したものであり、ＯＮＣ２０１直鎖異性体（ＴＩＣ−１０）はＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬで可溶化したものである。メチシリンおよび／またはバンコマイシンは、陽性対照の抗生物質として並行して評価したものであり、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入し、脱イオンＨ２Ｏ中１０ｍｇ／ｍＬの濃度で可溶化した。
細菌
これらのアッセイに用いた細菌株はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手したものである。いずれの細菌株もＡＴＣＣが推奨する通りに増殖させた。各菌株を凍結グリセロールストックとして−８０℃で保管し、これらのアッセイの各培養物の接種には１０μＬループの凍結ストックを用いた。下の表８に菌株とその分類および特性を記載する。
Figure 2019511460
最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）が推奨する方法に従い、微量液体希釈法による分析を用いて各化合物のＭＩＣを求めることにより、被験化合物に対する細菌生物の感受性を評価した。微生物株はいずれもＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手し、供給者の推奨に従い培養した。被験化合物に対する各微生物の感受性の評価には陽性対照抗生物質（１つまたは複数）を含めた。各微生物について、表８に示した適切な培地に新たに播種したコロニーを６２５ｎｍ（ＯＤ６２５）の吸光度が０．１（マクファーランド標準０．５に相当する）になるまで直接懸濁させることにより、標準化接種材料を調製した。懸濁した接種材料を１ミリリットル当たり約１×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ／ｍＬ）の濃度まで希釈し、適切なブロスで２倍連続希釈した被験化合物１００μＬの入った９６ウェルプレートの３つ組ウェルに１００μＬを入れた。陽性対照抗生物質の２倍連続希釈物１００μＬが入った３つ組ウェルおよび培地のみが１００μＬ入ったウェルにも接種材料１００マイクロリットル（１００μＬ）を加えた。この希釈スキームにより、５×１０５ＣＦＵ／ｍＬと推定される各微生物の最終濃度が得られた。２倍希釈スキームを用いて、被験化合物の濃度が高試験１００μＭ〜低試験０．２μＭの範囲に収まるようにした。プレートを３７℃で２４時間または４８時間（黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）７００６９９）インキュベートし、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ−３８４プレートリーダーで６２５ｎｍでの吸光度を測定することにより、またプレートの細菌増殖を＋／−で採点することにより視覚的に、各化合物濃度での微生物増殖を求めた。各化合物のＭＩＣを微生物の増殖を完全に阻害する最小の化合物希釈として求めた。
結果
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の３菌株の増殖を阻害する能力について６種類のイミプリドンを評価した。ＯＮＣ２０１、ＯＮＣ２０７およびＯＮＣ２０１直鎖異性体（ＴＩＣ−１０）は、１００μｇ／ｍＬの濃度まで３菌株いずれに対しても不活性であった。ＯＮＣ２０６、ＯＮＣ２１２およびＯＮＣ２１３の野生型黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）に対するＭＩＣはそれぞれ６．２５μｇ／ｍＬ、３．１３μｇ／ｍＬおよび２５μｇ／ｍＬであった。ＯＮＣ２０６、ＯＮＣ２１２およびＯＮＣ２１３の黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ３３５９１）に対するＭＩＣはそれぞれ１２．５μｇ／ｍＬ、３．１３μｇ／ｍＬおよび３．１３μｇ／ｍＬであった。ＭＤＲ黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ７００６９９）に対する活性は３種類のいずれの化合物も同じであり、ＭＩＣは１２．５μｇ／ｍＬであった。２種類のメチシリン耐性細菌株に対して、陽性対照化合物のバンコマイシンは予想された濃度で活性を示し、メチシリンは１００μｇ／ｍＬの濃度まで不活性であることがわかった。表９にデータを示す。
Figure 2019511460
考察
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）３菌株に対する６種類のイミプリドンの活性を評価した。ＯＮＣ２０１、ＯＮＣ２０７およびＴＩＣ−１０は全３菌株に対して不活性であった。ＯＮＣ２０６、ＯＮＣ２１２およびＯＮＣ２１３は、全３細菌株に対して３．１３μｇ／ｍＬ〜２５μｇ／ｍＬの範囲にわたる様々な活性を示した。この３種類のイミプリドンの２９２１３株に対する活性は、バンコマイシンと同等またはその８分の１〜２分の１であった。この３種類のイミプリドンはいずれも、３３５９１株に対する活性がバンコマイシンの３０分の１〜１０分の１であり、３種類の化合物の７００６９９株に対する活性はいずれもバンコマイシンの２倍であった。
上記の実験をほかのイムピリドン（ｉｍｐｉｒｉｄｏｎｅ）ならびに表１０に示すようなグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方を含めたほかの細菌でも繰り返す。
Figure 2019511460
実施例１６：再発性膠芽腫を有する対象のＯＮＣ２０１治療に関する症例研究
この実施例では、再発性膠芽腫（非メチル化ＭＧＭＴ、Ｈ３．３ Ｋ２７Ｍ変異体）を有し、３週間に１回、６２５ｍｇのＯＮＣ２０１で治療した２２歳の女性に関する症例研究を記載する。図２８（Ａ）対象の総腫瘍量のベースラインに対する腫瘍サイズ（％）。１サイクルは３週間である。（Ｂ）６２５ｍｇ ｑ３ｗ ＯＮＣ２０１を実施した対象の２つの悪性病変のうち１つの病変のベースライン時、ＯＮＣ２０１開始２１週間後、２７週間後および３６週間後の造影ＭＲＩスキャン。
当業者には、上に図示および記載した例示的実施形態に対し、その広い発明概念から逸脱することなく変更を施し得ることが理解されよう。したがって、本発明は、図示および説明した例示的実施形態に限定されるものではなく、請求項により定められる本発明の趣旨および範囲内の修正を包含することを意図するものであることが理解される。例えば、例示的実施形態の特定の特徴は、特許請求される本発明の一部であることも、そうでないこともあり、開示される実施形態の特徴は組み合わせてもよい。本明細書に特に記載しない限り、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、１つの要素に限定されるものではなく、代わりに「少なくとも１つ」を意味するものとして解釈されるべきである。
図面および説明は、明確な理解に重要な要素に焦点を当てるため簡略化される場合があるが、明確化を目的に除外されており当業者には理解され得る他の要素も、本発明の一部を構成していることが理解されるべきである。しかし、そのような要素は、当技術分野で周知であり必ずしも本発明の理解を進めやすくするものであるとは限らないため、そのような要素の説明は本明細書に記載されていない。
さらに、ある方法が、記載される段階の特定の順序に依存しない限り、特定の順序が請求項を限定するものであると解釈されるべきではない。方法に関する請求項は、記載される順序で諸段階を実施することに限定されるべきものではなく、当業者であれば、それらが変更を施してもなお本発明の趣旨および範囲に含まれ得ることが容易に理解できよう。
本明細書で引用される刊行物、特許出願および特許を含めた参考文献はいずれも、各参考文献が個別にかつ具体的に参照により組み込まれることが明記され、全体が本明細書に記載された場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (142)

  1. クラスＡ Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）またはクラスＡ ＧＰＣＲシグナル伝達経路の活性の選択的調節を必要とする対象の疾患、障害または病態を治療または予防する方法であって、
    このような治療を必要とする前記対象に対して、治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  2. 前記疾患、障害または病態が、前記クラスＡ ＧＰＣＲを発現する癌である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記癌が、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、末梢神経系腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、子宮内膜癌、血液系悪性腫瘍およびリンパ系腫瘍からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記癌が、髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、神経芽腫およびびまん性内在性橋膠腫からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記病態が精神障害である、請求項２に記載の方法。
  6. 前記精神障害が、精神病、統合失調症、双極性障害および大うつ病性障害からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記病態が感染症である、請求項２に記載の方法。
  8. 前記感染症が細菌感染症である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記細菌感染症がグラム陽性細菌感染症である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記細菌感染症がグラム陰性細菌感染症である、請求項８に記載の方法。
  11. 前記細菌感染症が、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種からなる群より選択される細菌の感染症である、請求項８に記載の方法。
  12. 前記感染症がスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症である、請求項８に記載の方法。
  13. 前記感染症が黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））感染症である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記黄色ブドウ球菌感染症がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記化合物が、ＯＮＣ２０６、ＯＮＣ２１２およびＯＮＣ２１３からなる群より選択される、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記対象が、ヒトまたは飼い馴らされたペットである、請求項１に記載の方法。
  17. 前記化合物がＯＮＣ２０１である、請求項１に記載の方法。
  18. 前記化合物が、ＯＮＣ２０６、ＯＮＣ２１２、ＯＮＣ２１３、ＯＮＣ２３４およびＯＮＣ２３６からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
  19. 前記ＧＰＣＲが、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＣＸＣＲ７およびその組合せからなる群より選択される、請求項１のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記化合物が、ＯＮＣ２０６、ＯＮＣ２１２およびＯＮＣ２３６からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記化合物が、対照結合速度定数未満の結合速度定数（ｋｏｎ）で前記ＧＰＣＲと選択的に結合する、請求項１に記載の方法。
  22. 前記対照結合速度定数が、同じ条件下での前記ＧＰＣＲに対するＯＮＣ２０１の結合速度定数であるか、または１ｎＭ−１分−１以下である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記化合物が、対照半減期未満の半減期で前記ＧＰＣＲと選択的に結合する、請求項１に記載の方法。
  24. 前記対照半減期が、同じ条件下での前記ＧＰＣＲに対するＯＮＣ２０１の半減期であるか、または１分以下である、請求項２３に記載の方法。
  25. ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーシグナル伝達経路のドーパミン受容体のＤ２様ファミリーのメンバーの活性の選択的調節を必要とする対象の疾患、障害または病態を治療または予防する方法であって、
    このような治療を必要とする前記対象に対して、治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  26. 前記ドーパミン受容体が、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２ＬおよびＤＲＤ３から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記疾患、障害または病態が、前記ドーパミン受容体を発現する癌である、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記癌が、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、末梢神経系腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、子宮内膜癌、血液系悪性腫瘍およびリンパ系腫瘍からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記癌が髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、神経芽腫およびびまん性内在性橋膠腫からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記病態が精神障害である、請求項２５に記載の方法。
  31. 前記精神障害が、統合失調症、精神病、双極性障害および大うつ病性障害からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記病態が感染症である、請求項２５に記載の方法。
  33. 前記感染症が細菌感染症である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記細菌感染症がグラム陽性細菌感染症である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記細菌感染症がグラム陰性細菌感染症である、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記細菌感染症が、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種からなる群より選択される細菌の感染症である、請求項３３に記載の方法。
  37. 前記感染症がスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症である、請求項３３に記載の方法。
  38. 前記黄色ブドウ球菌感染症がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症である、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記対象が、ヒトまたは飼い馴らされたペットである、請求項２５に記載の方法。
  40. 前記化合物が、対照結合速度定数未満の結合速度定数（ｋｏｎ）で前記ドーパミン受容体と選択的に結合する、請求項２５に記載の方法。
  41. 前記対照結合速度定数が、同じ条件下での前記ドーパミン受容体に対するＯＮＣ２０１、スピレノン（ｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）、メチルスピペロンまたはドンペリドンのうち１つまたは複数のものの結合速度定数であるか、または１ｎＭ−１分−１以下である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記化合物が、対照半減期未満の半減期で前記ドーパミン受容体と選択的に結合する、請求項２５に記載の方法。
  43. 前記対照半減期が、同じ条件下での前記ドーパミン受容体に対するＯＮＣ２０１、スピレノン（ｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）、メチルスピペロンまたはドンペリドンの半減期であるか、または１分である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記化合物が、野生型ＤＲＤ２受容体のドーパミン誘導性活性は調節するが、Ｌ８１、Ｖ９１、Ｅ９５、Ｔ１６５、Ａ１７７、Ｙ１９２、Ｖ１９６およびＩ３９７から選択される配列番号１のアミノ酸配列に関して１つまたは複数のアミノ酸変異を有するドーパミン受容体の活性ドーパミン誘導性活性は調節しない、請求項２５に記載の方法。
  45. 前記受容体の活性がドーパミン誘導性活性である、請求項２５に記載の方法。
  46. 病態に対する有望な治療剤をスクリーニングする方法であって、
    （ｉ）少なくとも１つのクラスＡ Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を、前記病態に対する治療剤になると考えられる被験化合物と接触させるステップと、
    （ｉｉ）前記ＧＰＣＲに対する前記被験化合物の活性、結合親和性、相互作用またはＧＰＣＲシグナル伝達を測定するステップと、
    （ｉｉｉ）前記被験化合物の前記活性、結合親和性または相互作用を所定の閾値と比較するステップと、を含み、
    前記閾値に対する前記被験化合物の比較が、前記病態に対する治療剤の指標となる、方法。
  47. 前記ＧＰＣＲが、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＣＸＣＲ７およびその組合せからなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記所定の閾値が、ＯＮＣ２０１の活性、結合親和性または相互作用である、請求項４６に記載の方法。
  49. 前記所定の閾値が、ＯＮＣ２０６、ＯＮＣ２１２、ＯＮＣ２１３、ＯＮＣ２３４またはＯＮＣ２３６の活性、結合親和性または相互作用である、請求項４６に記載の方法。
  50. 前記被験化合物が、構造式（１０）の化合物またはその類似体である、請求項４６に記載の方法。
  51. 前記活性、結合親和性または相互作用が、前記ＧＰＣＲとの結合の結合速度定数または半減期である、請求項４６に記載の方法。
  52. 病態に対する有望な治療剤をスクリーニングする方法であって、
    （ｉ）ドーパミン受容体のＤ２様ファミリーの少なくとも１つのメンバーを、前記病態に対する治療剤になると考えられる被験化合物と接触させるステップと、
    （ｉｉ）前記ドーパミン受容体に対する前記被験化合物の活性、結合親和性または相互作用を測定するステップと、
    （ｉｉｉ）前記被験化合物の活性、結合親和性または相互作用を所定の閾値と比較するステップと、を含み、
    前記閾値に対する前記被験化合物の比較が、前記病態に対する治療剤の指標となる、方法。
  53. 前記ドーパミン受容体が、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２ＬおよびＤＲＤ３から選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記被験化合物が、構造式（１０）の化合物またはその類似体である、請求項５２に記載の方法。
  55. 前記活性、結合親和性または相互作用が、前記ドーパミン受容体との結合の結合速度定数または半減期である、請求項５２に記載の方法。
  56. 前記ステップ（ｉｉｉ）が、
    前記被験化合物と接触させた野生型ＤＲＤ２受容体の活性と、Ｌ８１、Ｖ９１、Ｅ９５、Ｔ１６５、Ａ１７７、Ｙ１９２、Ｖ１９６およびＩ３９７から選択される配列番号１のアミノ酸配列に関して１つまたは複数のアミノ酸変異を有するドーパミン受容体の活性とを比較するステップを含む、請求項５２に記載の方法。
  57. 前記受容体の活性がドーパミン誘導性活性である、請求項５２に記載の方法。
  58. 前記病態が、癌、精神障害および感染症からなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。
  59. 癌を治療または予防する方法であって、
    このような治療を必要とするヒト対象に対して、治療有効量のＯＮＣ２０６またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、
    前記癌が神経内分泌腫瘍または骨癌である、方法。
  60. 癌を治療または予防する方法であって、
    このような治療を必要とするヒト対象に対して、治療有効量のＯＮＣ２１２またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、
    前記癌が造血癌である、方法。
  61. 前記造血癌が、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性疾患からなる群より選択される急性白血病である、請求項６０に記載の方法。
  62. 病態を有する対象が構造式（１０）の化合物またはその類似体の投与に応答する可能性があるかどうかを明らかにする方法であって、
    （ｉ）前記対象から生体試料を採取するステップと、
    （ｉｉ）前記試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体またはクラスＡ Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の発現レベルを測定するステップと、
    （ｉｉｉ）前記試料中で測定された前記受容体の発現レベルを所定の基準のものと比較するステップと、
    （ｉｖ）前記所定の基準のものに対する前記試料中で測定された発現のレベルに基づき、前記対象が前記構造式（１０）の化合物またはその類似体の投与に応答する可能性があるかどうかを判定するステップと、
    を含む、方法。
  63. 前記発現レベルを測定する前記ステップが、
    （ａ）前記試料を前記受容体と特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントと接触させて、前記抗体または抗原結合フラグメントと前記受容体との複合体を形成させるステップと、
    （ｂ）前記複合体の量を測定するステップと、
    を含む、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記発現レベルを測定する前記ステップが、
    （ａ）前記試料を、前記受容体をコードする遺伝子またはｍＲＮＡと特異的に結合するオリゴヌクレオチドプローブと接触させて、前記プローブと前記受容体との複合体を形成させるステップと、
    （ｂ）前記複合体の量を測定するステップと、
    を含む、請求項６２に記載の方法。
  65. 前記病態が、癌、精神障害および感染症からなる群より選択される、請求項６２に記載の方法。
  66. 病態を有する対象が構造式（１０）の化合物またはその類似体の投与に応答する可能性があるかどうかを明らかにする方法であって、
    （ｉ）前記対象から生体試料を採取するステップと、
    （ｉｉ）前記試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体またはクラスＡ Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の遺伝子変異または遺伝子コピー数を測定するステップと、
    （ｉｉｉ）前記試料中で測定されたコピー数または見出された変異を所定の基準のものと比較するステップと、
    （ｉｖ）前記所定の基準のものに対する前記試料中で測定されたコピー数または見出された変異に基づき、前記対象が前記構造式（１０）の化合物またはその類似体の投与に応答する可能性があるかどうかを判定するステップと、
    を含む、方法。
  67. 前記病態が、癌、精神障害および感染症からなる群より選択される、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記ＧＰＣＲが、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＣＸＣＲ７およびその組合せからなる群より選択される、請求項６２〜６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記ドーパミン受容体がＤＲＤ５であり、前記試料中で測定されたＤＲＤ５の発現レベルが前記所定の基準と比較して増大していることが、前記対象が構造式（１０）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩の投与に応答する可能性がないことを表す、請求項６２〜６７のいずれか１項に記載の方法。
  70. 前記ドーパミン受容体が、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２ＬおよびＤＲＤ３から選択される、請求項６２〜６７のいずれか１項に記載の方法。
  71. 前記対象に対して、治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む、請求項６２〜６７のいずれか１項に記載の方法。
  72. 前記測定された遺伝子発現レベルもしくは遺伝子コピー数または見出された変異に基づき、前記構造式（１０）の化合物またはその類似体の投与の用量もしくは頻度またはその両方を選択するステップをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
  73. 構造式（１０）の化合物もしくはその類似体の有効性を評価する、または病態を有し構造式（１０）の化合物またはその類似体の投与を受けている対象を監視する方法であって、
    （ｉ）前記対象から生体試料を採取するステップと、
    （ｉｉ）前記試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体またはクラスＡ Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の発現レベルを測定するステップと、
    （ｉｉｉ）前記試料中で測定されたレベルを所定の基準のものと比較するステップと、
    （ｉｖ）前記所定の基準のものに対する前記試料中で測定された発現レベルに基づき、前記対象が前記構造式（１０）の化合物またはその類似体の投与に応答するかどうかを判定するステップと、
    を含む、方法。
  74. 前記発現レベルを測定する前記ステップが、
    （ａ）前記試料を、前記受容体と特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントと接触させて、前記抗体または抗原結合フラグメントと前記受容体との複合体を形成させるステップと、
    （ｂ）前記複合体の量を測定するステップと、
    を含む、請求項７３に記載の方法。
  75. 構造式（１０）の化合物またはその類似体の有効性を評価する、または病態を有し構造式（１０）の化合物またはその類似体の投与を受けている対象を監視する方法であって、
    （ｉ）前記対象から生体試料を採取するステップと、
    （ｉｉ）前記試料中の少なくとも１つのドーパミン受容体またはクラスＡ Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の遺伝子変異または遺伝子コピー数を測定するステップと、
    （ｉｉｉ）前記試料中で測定されたコピー数または見出された変異を所定の基準のものと比較するステップと、
    （ｉｖ）前記所定の基準のものに対する前記試料中で測定されたコピー数または見出された変異に基づき、前記対象が前記構造式（１０）の化合物またはその類似体の投与に応答するかどうかを判定するステップと、
    を含む、方法。
  76. 前記病態が、癌、精神障害および感染症からなる群より選択される、請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
  77. 前記癌が、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、末梢神経系腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、子宮内膜癌、血液系悪性腫瘍およびリンパ系腫瘍からなる群より選択される、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記癌が、髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、神経芽腫およびびまん性内在性橋膠腫からなる群より選択される、請求項７６に記載の方法。
  79. 前記精神障害が、精神病、統合失調症、双極性障害および大うつ病性障害からなる群より選択される、請求項７６に記載の方法。
  80. 前記感染症が黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染症である、請求項７６に記載の方法。
  81. 前記ドーパミン受容体が、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２ＬおよびＤＲＤ３から選択される、請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
  82. 前記ＧＰＣＲが、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＣＸＣＲ７およびその組合せからなる群より選択される、請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
  83. 前記ドーパミン受容体がＤＲＤ５であり、前記試料中で測定されたＤＲＤ５の発現レベルが前記所定の基準よりも増大していることが、前記対象への構造式（１０）の化合物の投与が有効でないことを表す、請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記対象に対して、有効量の構造式（１０）の化合物またはその類似体を投与するステップをさらに含む、請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
  85. 前記測定された遺伝子発現レベルもしくは遺伝子コピー数または見出された変異に基づき、前記構造式（１０）の化合物またはその類似体の投与の用量、頻度またはその両方を調整するステップをさらに含む、請求項８４に記載の方法。
  86. 病態を治療する方法であって、
    少なくとも１つのドーパミン受容体またはクラスＡ Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を標的とする治療剤を投与するステップを含む、方法。
  87. 前記病態が、癌、精神障害および感染症からなる群より選択される、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記癌が、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、末梢神経系腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、子宮内膜癌、血液系悪性腫瘍およびリンパ系腫瘍からなる群より選択される、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記精神障害が、精神病、統合失調症、双極性障害および大うつ病性障害からなる群より選択される、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記感染症が黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染症である、請求項８７に記載の方法。
  91. 前記ドーパミン受容体が、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２ＬおよびＤＲＤ３から選択される、請求項８６〜９０のいずれか１項に記載の方法。
  92. 前記ＧＰＣＲが、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ９１、ＭＴＮＲ１Ａ、ＣＸＣＲ７およびその組合せからなる群より選択される、請求項８６〜９０のいずれか１項に記載の方法。
  93. 前記治療剤が、前記受容体に対する抗体または抗原結合フラグメントである、請求項８６〜９０のいずれか１項に記載の方法。
  94. 前記抗体が、中和抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体またはモノクローナルヒト化抗体である、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記抗体が、前記受容体のアンタゴニストまたはアゴニストである、請求項９３に記載の方法。
  96. 前記抗体が、ドーパミンに関する前記ドーパミン受容体の競合阻害剤または非競合阻害剤である、請求項９３に記載の方法。
  97. 前記抗体が、放射性同位元素で標識された他の治療剤、抗癌剤または小分子とコンジュゲートされている、請求項９３に記載の方法。
  98. 前記治療剤が、構造式（１０）の化合物またはその類似体である、請求項８６〜９０のいずれか１項に記載の方法。
  99. 前記構造式（１０）の化合物がＯＮＣ２０１である、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記構造式（１０）の化合物が、ＯＮＣ２０６、ＯＮＣ２１２、ＯＮＣ２１３、ＯＮＣ２３４およびＯＮＣ２３６からなる群より選択される、請求項９８に記載の方法。
  101. 必要とする対象の疾患、障害または病態を治療または予防する方法であって、
    このような治療を必要とする前記対象に対して、治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  102. 前記疾患、障害または病態が癌である、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記癌が、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、末梢神経系腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、子宮内膜癌、血液系悪性腫瘍、骨癌およびリンパ系腫瘍からなる群より選択される、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記癌が、髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、神経芽腫およびびまん性内在性橋膠腫からなる群より選択される、請求項１０２に記載の方法。
  105. 前記癌がユーイング肉腫である、請求項１０２に記載の方法。
  106. 前記癌が造血癌である、請求項１０２に記載の方法。
  107. 前記造血癌が、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性疾患からなる群より選択される急性白血病である、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記癌がヒストンＨ３変異である、請求項１０２に記載の方法。
  109. 前記ヒストンＨ３変異がＨ３．３ Ｋ２７Ｍである、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記癌が、後成的に抑制された非メチル化Ｏ（６）−メチルグアニン−ＤＮＡ メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子を有する、請求項１０２に記載の方法。
  111. 前記病態が精神障害である、請求項１０１に記載の方法。
  112. 前記精神障害が、精神病、統合失調症双極性障害および大うつ病性障害からなる群より選択される、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記病態が感染症である、請求項１０１に記載の方法。
  114. 前記感染症が細菌感染症である、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記細菌感染症がグラム陽性細菌感染症である、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記細菌感染症がグラム陰性細菌感染症である、請求項１１４に記載の方法。
  117. 前記細菌感染症が、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種からなる群より選択される細菌の感染症である、請求項１１４に記載の方法。
  118. 前記感染症がスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症である、請求項１１４に記載の方法。
  119. 前記感染症が黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）感染症である、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記黄色ブドウ球菌感染症がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症である、請求項１１９に記載の方法。
  121. 前記対象がヒトである、請求項１０１に記載の方法。
  122. 前記対象が、飼い馴らされたペットである、請求項１０１に記載の方法。
  123. 前記化合物がＯＮＣ２０１である、請求項１０１に記載の方法。
  124. 前記化合物が、ＯＮＣ２０６、ＯＮＣ２１２、ＯＮＣ２１３、ＯＮＣ２３４およびＯＮＣ２３６からなる群より選択される、請求項１０１に記載の方法。
  125. 肝線維症を治療または予防する方法であって、
    このような治療を必要とする対象に対して、治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくは構造式（１００）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  126. 前記化合物がＣＸＣＲ７アゴニストである、請求項１２５に記載の方法。
  127. 前記化合物が、構造式（１００）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２５に記載の方法。
  128. 前記化合物がＴＩＣ−１０、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２７に記載の方法。
    Figure 2019511460
  129. 肝組織を再生する方法であって、
    このような治療を必要とする対象に対して、治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくは構造式（１００）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  130. 前記化合物がＣＸＣＲ７アゴニストである、請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記化合物が、構造式（１００）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２９に記載の方法。
  132. 前記化合物がＴＩＣ−１０、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３１に記載の方法。
    Figure 2019511460
  133. 免疫刺激を必要とする対象の免疫系を刺激する方法であって、
    前記対象に対して、治療有効量の構造式（１０）の化合物もしくはその類似体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  134. 前記化合物がＧＰＲ９１アゴニストである、請求項１３３に記載の方法。
  135. 前記化合物がＮＫ細胞を活性化する、請求項１３３に記載の方法。
  136. 前記化合物がＯＮＣ２１３である、請求項１３３に記載の方法。
  137. 前記免疫刺激を必要とする前記対象が癌を有する、請求項１３３〜１３６のいずれか１項に記載の方法。
  138. 免疫刺激を必要とする前記対象がウイルス感染症を有する、請求項１３３〜１３６のいずれか１項に記載の方法。
  139. 前記ウイルス感染症がＨＩＶである、請求項１３８に記載の方法。
  140. 前記免疫刺激を必要とする前記対象が全身性エリテマトーデスを有する、請求項１３３〜１３６のいずれか１項に記載の方法。
  141. 前記対象に対して、ワクチンを投与するステップをさらに含む、請求項１３８に記載の方法。
  142. 前記ワクチンが癌ワクチンである、請求項１４１に記載の方法。
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