JP2019509489A - 老化度を決定するための方法、装置、システム及びキット - Google Patents
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Abstract
Description
[1]血中代謝物を指標として用いる、老化度を決定する方法。
[2]被験者の全血又は赤血球を試料とし、該試料中の血中代謝物を指標として用いる、[1]に記載の老化度を決定する方法。
[3]前記試料を、採血後直ちに冷有機溶媒で処理する、[2]に記載の老化度を決定する方法。
[4]前記血中代謝物が、グルタチオンジスルフィド(GSSG)、UTP、ケト(イソ)ロイシン、N−アセチルアルギニン、1,5−アンヒドログルシトール、アセチルカルノシン、シトルリン、ジメチルグアノシン、カルノシン、UDP−アセチルグルコサミン、ロイシン、N2−アセチルリシン、オフタルミン酸、パントテン酸、N6−アセチルリシン、NAD+、CDP−コリン、グリセロホスホコリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホスホクレアチン、チロシン、イソロイシン、NADP+、ペントース−リン酸、S−アデノシルホモシステイン、CDP−エタノールアミン、クレアチン、CTP、フルクトース−6−リン酸、グリセロールリン酸、セリン、トリプトファン、UDP−グルコース、アデノシン、アスパラギン酸、ジメチルアルギニン、ジホスホグリセリン酸、グルコース−6−リン酸、グルタミン酸、グルタル酸、N−アセチル(イソ)ロイシン及びケトバリンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む[1]〜[3]のいずれか一項に記載の老化度を決定する方法。
[5]前記血中代謝物が、グルタチオンジスルフィド(GSSG)、UTP、ケト(イソ)ロイシン、N−アセチルアルギニン、1,5−アンヒドログルシトール、アセチルカルノシン、シトルリン、ジメチルグアノシン、カルノシン、UDP−アセチルグルコサミン、ロイシン、N2−アセチルリシン、オフタルミン酸、パントテン酸、N6−アセチルリシン、NAD+、CDP−コリン、グリセロホスホコリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホスホクレアチン、チロシン、イソロイシン、NADP+、ペントース−リン酸、及びS−アデノシルホモシステインからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む[1]〜[3]のいずれか一項に記載の老化度を決定する方法。
[6]前記血中代謝物が、グルタチオンジスルフィド(GSSG)、UTP、ケト(イソ)ロイシン、N−アセチルアルギニン、1,5−アンヒドログルシトール、アセチルカルノシン、シトルリン、ジメチルグアノシン、カルノシン、UDP−アセチルグルコサミン、及びロイシンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む[1]〜[3]のいずれか一項に記載の老化度を決定する方法。
[7]老化度が[1]〜[6]のいずれか一項に記載の方法によって決定される、老化度を決定する装置。
[8]入力手段と決定手段を含み、被験者の血中代謝物のデータが入力手段に入力され、老化度が、被験者のデータと母集団のデータを比較することによって決定される、老化度を決定する装置。
[9]老化度が[1]〜[6]のいずれか一項に記載の方法、又は[7]もしくは[8]に記載の装置によって決定される、老化度を決定するシステム。
[10]血中代謝物を決定する工程を含む、老化度に影響を与える物質を評価する方法であって、血中代謝物はグルタチオンジスルフィド(GSSG)、UTP、ケト(イソ)ロイシン、N−アセチルアルギニン、1,5−アンヒドログルシトール、アセチルカルノシン、シトルリン、ジメチルグアノシン、カルノシン、UDP−アセチルグルコサミン、ロイシン、N2−アセチルリシン、オフタルミン酸、パントテン酸、N6−アセチルリシン、NAD+、CDP−コリン、グリセロホスホコリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホスホクレアチン、チロシン、イソロイシン、NADP+、ペントースリン酸、S−アデノシルホモシステイン、CDP−エタノールアミン、クレアチン、CTP、フルクトース−6−リン酸、グリセロールリン酸、セリン、トリプトファン、UDP−グルコース、アデノシン、アスパラギン酸、ジメチルアルギニン、ジホスホグリセリン酸、グルコース−6−リン酸、グルタミン酸、グルタル酸、N−アセチル(イソ)ロイシン及びケトバリンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む方法。
[11]採血管及び検出標準とする血液代謝化合物を含む[1]〜[6]のいずれかに記載の方法を用いて老化度を決定するキット。
用語「老化度」は、本明細書では、老化又は老化指数の程度を指すために使用される。これは、被験者の老化の速度が平均より早いか遅いかを示す値である。
本発明によれば、老化度は、被験者の特定の血中代謝物を指標として評価される。被験者の全血、赤血球又は血漿中の特定の血中代謝物の量を測定することにより、被験者の老化度(老化度)を決定することができる。
代謝物試料は、以前に報告されたように調製することができる(非特許文献4)。すべての血液試料は、迅速な試料調製を確実にするために病院の実験室に持ち込まれる。簡単に説明すると、メタボロミクス分析のための静脈血試料を5mLヘパリンチューブ(テルモ)に取る。直ちに、0.1〜1.0mLの血液(4〜60×108RBC)を、−20℃〜−80℃(好ましくは−40℃〜−50℃)で、血液の5〜10倍量の30〜70%メタノール(好ましくは50%〜60%)中でクエンチした。血液サンプリング直後のこの迅速なクエンチング工程が、多くの不安定な代謝物の正確な測定を確実にした。全血試料を使用することにより,さもなければ長い細胞分離手順により影響を受ける可能性のある細胞代謝物レベルを観察することができた。フィコール分離又は濾過による白血球除去の間に、血液細胞は非生理的条件に長時間曝される(非特許文献4)。
この工程では、被験者の試料中の血中代謝物の含有量を分析する。LC−MSデータは、好ましくは、以前に記載されたように、LTQ Orbitrap質量分析計(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)に結合されたParadigm MS4 HPLCシステム(Michrom Bioresources,Auburn,CA,USA)を用いて得られる(非特許文献21)。簡潔に述べると、LC分離は、ZIC−pHILICカラム(Merck SeQuant,Umea,Sweden;150mm×2.1mm,5μmm粒径)で実施する。HILICカラムは、以前は他者によってアッセイされていない多くの親水性血中代謝物を分離するために非常に有用である(非特許文献4)。アセトニトリル(A)及び10mM炭酸アンモニウム緩衝液、pH9.3(B)を100μL・mL−1の流速で、移動相として使用し、30分間で80−20%Aの勾配で溶離する。目的の代謝物のピーク領域は、MZmine 2ソフトウェア(87)を用いて測定する。詳細なデータ分析手順及びパラメータは以前に記載されている(非特許文献21)。メタボロームデータセットは、MetaboLightsデータベースに保存される(データの有用性を参照)。
我々は、標準又はMS/MS分析によって確認された126の血液成分を分析する(非特許文献4)。各代謝物について、一価の[M+H]+又は[M−H]−ピークを選択する(表1)。代謝物はそのピーク領域に応じて3グループ(H,M.L)に分類される。Hは、高いピーク領域(>108AU)を有する化合物、Mは中程度のピーク領域(108〜107AU)を有する化合物及びLは低いピーク領域(<107AU)を有する化合物を示す。
本発明は、老化度を決定するための装置を提供する。この装置は、上記の本発明の方法を使用する。
本発明は、老化度を決定するためのシステムを提供する。老化度は、上記の本発明の方法又は上記の本発明の装置によって決定される。方法セクション及び装置セクションは、本発明のシステムの詳細について参照することができる。
本発明は、血中代謝物を測定する工程からなり、老化度に影響を与える物質を評価する方法であって、血中代謝物はグルタチオンジスルフィド(GSSG)、UTP、ケト(イソ)ロイシン、N−アセチルアルギニン、1,5−アンヒドログルシトール、アセチルカルノシン、シトルリン、ジメチルグアノシン、カルノシン、UDP−アセチルグルコサミン、ロイシン、N2−アセチルリシン、オフタルミン酸、パントテン酸、N6−アセチルリシン、NAD+、CDP−コリン、グリセロホスホコリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホスホクレアチン、チロシン、イソロイシン、NADP+、ペントースリン酸、S−アデノシルホモシステイン、CDP−エタノールアミン、クレアチン、CTP、フルクトース−6−リン酸、グリセロールリン酸、セリン、トリプトファン、UDP−グルコース、アデノシン、アスパラギン酸、ジメチルアルギニン、ジホスホグリセリン酸、グルコース−6−リン酸、グルタミン酸、グルタル酸、N−アセチル(イソ)ロイシン及びケトバリンからなる群より選択される少なくとも1つ代謝物を含む方法を提供する。この評価方法で見つかった物質は、老化防止の食品、飲料、サプリメント、医薬品、化粧品などとして広く使用することができる。方法セクションは、血中代謝物を測定する工程の詳細について参照することができる。
本発明は、採血管及び検出標準として血液代謝化合物を含む、本発明の方法を用いて老化度を決定するためのキットを提供する。本発明のキットは、採血管などの他に任意の構成要素を含んでいてもよい。検出標準として血液代謝化合物は、グルタチオンジスルフィド(GSSG)、UTP、ケト(イソ)ロイシン、N−アセチルアルギニン、1,5−アンヒドログルシトール、アセチルカルノシン、シトルリン、ジメチルグアノシン、カルノシン、UDP−アセチルグルコサミン、ロイシン、N2−アセチルリシン、オフタルミン酸、パントテン酸、N6−アセチルリシン、NAD+、CDP−コリン、グリセロホスホコリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホスホクレアチン、チロシン、イソロイシン、NADP+、ペントースリン酸、S−アデノシルホモシステイン、CDP−エタノールアミン、クレアチン、CTP、フルクトース−6−リン酸、グリセロールリン酸、セリン、トリプトファン、UDP−グルコース、アデノシン、アスパラギン酸、ジメチルアルギニン、ジホスホグリセリン酸、グルコース−6−リン酸、グルタミン酸、グルタル酸、N−アセチル(イソ)ロイシン及びケトバリンからなる群より選択されうる。
LC−MSによるヒト血液について標的化されていないメタボロミクス(非特許文献4)が変動係数(CV)を用いて健常者間の個体差異を評価するのに実施された。試料の急速冷却、遠心分離なしの全血分析及びHILICカラムの使用を含む我々の技術が、なぜ、多くの代謝物についてこれまでに報告されていないCVを同定することに成功したかについて部分的に説明する。我々はRBCメタボロミクスの重要性を強調した。これは単にそのような研究の不足によるのではなく、RBCがこのような重要な機能を果たすことによる。例えば、グルタチオンのような血液中に豊富な抗酸化物質は、1000倍を超えてRBCに独占的に富んでいる。さらに、抗酸化物質に関連するオフタルミン酸とカルノシンは、RBCに豊富であり、その量は年齢に依存するようであることを示す。従って、赤血球は、血液中の抗酸化において中心的な役割を果たすようである。エネルギー生産のための糖リン酸、ヌクレオチド及びヌクレオチド糖誘導体などの多くの細胞性化合物がRBCに富んでいる。血液量の半分がRBCによって占められているので、RBCメタボロミクスは、ヒト血液の多様な機能を理解するのに、血漿のそれと同じくらい重要である。
我々は、中〜高のCV30(0.5〜2.3)を示す48の代謝物を同定した。私たちの知る限りでは、これらの化合物の22のCVはこれまで報告されていない。ほとんどの場合、これらの化合物は日内変動しない。したがって、個体差は(エピ)ジェネティックな差異又は慢性状態を反映している可能性があると我々は考えている。パーソナルマーカーとしてのそれらの可能性を十分探求するために、これらの化合物の生理学的役割のさらなる調査が必要である。低いCVを有する化合物は、インビボで生理的ホメオスタシスを支持することができる。事実、異常なグルタチオンレベルは、パーキンソン病、HIV、肝臓疾患、及び嚢胞性線維症などの多くの疾患ならびに老化で報告されている。多くの疾患が、ロイシン、バリン及びイソロイシンの分解経路に関連していることが報告されている。したがって、低CV化合物は、健康マーカーとして良好な候補になり得る。
RBCを含むヒト血液のメタボローム比較により、若年者と高齢者の間で、14の老化関連化合物が明らかになった。そのうち6つはRBCに豊富である。14の化合物のうち3つ(1,5−アンヒドログルシトール、パントテン酸、シトルリン)のCV30に関する結果は以前の研究で確認されている。すなわち、1,5−アンヒドログルシトールは、若年者(57)においてより高いが、パントテン酸及びシトルリンは健常高齢者により豊富である(14,79)。我々のアプローチの設計は、研究の集団が大きくない(N=30)にもかかわらず、これらの新規な局面を統計的有意性で同定するのに役立つかもしれない。 その研究から中年の人(40〜70歳)を除いたところ、2つのグループ間の年齢差がより明らかになった。また、正確な測定のために、試料は一度にまとめて分析した。残りの新規の老化関連化合物の11のうちの8つは、高齢者においてより低い。我々の結果は、高齢の被験者の血液は、抗酸化物質(オフタルミン酸、カルノシンなど)及び酸化還元代謝物(NAD+、NADP+)に関連するいくつかの化合物、ならびに筋肉の維持及び強化を支援する化合物(ロイシン、イソロイシン)について減少レベルを示すことを示唆する。対照的に、3つの血漿に豊富な化合物(N−アセチルアルギニン、ジメチルグアノシン及びN6−アセチルリシン)は、高齢者において増加する。尿素サイクルの副産物であるN−アセチルアルギニン及びシトルリンは、このサイクルの効率の低下のために増加する可能性がある。実際、尿素サイクル酵素の欠乏はこれらの化合物の蓄積を引き起こすことが知られている(78,80)。ジメチルグアノシンは、尿毒症患者の血漿中で増加することが知られている(56)。これらの結果は、肝臓又は腎機能の漸進的で進行性の崩壊が一般的に高齢者の間で典型的であり、これらの血中代謝物が徐々に上昇することを示唆している。
カルノシンを含むいくつかの老化関連化合物がRBC分析で同定されることも注目に値する。カルノシン(β−アラニル−L−ヒスチジン)は、酸化体のスカベンジャーであり得るが、筋肉及び脳に高濃度で存在する(81)。我々のデータは、カルノシンが、RBCで豊富で非常に可変性の代謝物であることを示している。これらの知見は、血液中のRBCの生理学的役割を再考することを可能にする。RBCはまた、カルノシン及び他の代謝物を遠隔組織に輸送するのに役立ち得る。一貫して、分解に抵抗性のアセチルカルノシン(82)は、血漿で高濃度である。30人の被験者のRBC/血漿比は、10.8(カルノシン)及び0.13(アセチルカルノシン)である。カルノシンは明らかにRBCに富むが、アセチルカルノシンは明らかに血漿化合物である。我々の研究は、両方の化合物が高齢者で減少することを実証した。RBCにおけるカルノシンの役割を解明するためのさらなる研究はかなり興味深い。
若年者の活発な活動に必要な化合物は、高齢者では低下する可能性がある。オフタルミン酸はグルタチオンに関連しており、両方とも同じ生合成酵素によって生成される。従って、オフタルミン酸は抗酸化剤に関連していると考えられている;また、高齢者で減少する。UDP−アセチルグルコサミンのレベルは、高齢者よりも若年で2倍高かった。この化合物は、プロテオグリカン及び糖脂質合成中の細胞シグナル伝達及び核細孔の形成のために必要である(83)。これらの機能は、抗酸化剤及び細胞維持化合物の合成が加齢とともに低下するという仮説に適合する(83)。一貫して、若年者により豊富に存在するロイシン、イソロイシン、NAD+、NADP+は、これら化合物が、身体活動がより高い時に、身体で、特に筋肉においてより活発に消費されることを示唆している(84,85)。これらの化合物のレベルが低いほど筋肉及び、おそらく脳の活性を減少するのかどうか、又はそれらが減少した活性を反映するかどうかは不明である。酸化剤のスカベンジャーは、RBCにおけるエネルギー関連生化学反応を回復させるために必要なのかもしれない(86)。
これらの43の老化関連化合物のうち38(1,5−アンヒドログルシトール、カルノシン、クレアチン、ホスホクレアチン及びアセチルカルノシンを除く)が分裂酵母にも存在することは注目に値する。近い将来、分裂酵母及び他の生物におけるこれらの化合物の遺伝学は、それらの生理学的及び細胞学的な重要性を解明するのに有用であり得る。もしそうなら、RBC、血漿、及び全血の現在の分析は、ヒトメタボロミクスの開発を支援するだろう。本発明で見出される43の血中代謝物は、老化関連疾患と相関すると考えられる。これらの代謝物の血中濃度を指標として、疾患の危険性、疾患の状態、疾患感受性などを判定することができる。以下の疾患を前記疾患として例示することができる。生活習慣病(例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧、2型糖尿病、閉経、骨粗鬆症、癌など)神経学的障害(例えば、脳梗塞、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン症候群)眼疾患(例えば、白内障、緑内障、加齢性黄斑変性症、老眼、ドライアイなど)耳鼻咽喉疾患(例えば、聴力障害、慢性甲状腺炎、口腔乾燥症)血液学的障害(例えば、悪性リンパ腫、白血病、貧血)心疾患(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞、心不全、狭心症、急性冠動脈症候群)肺疾患(例えば、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、肺線維症)消化器系疾患(例えば、萎縮性胃炎、肝硬変、脂肪肝、肝機能障害など)腎及び泌尿器疾患(例えば、尿失禁、遅発性性腺機能低下症候群、慢性腎不全、前立腺肥大など)、筋骨格疾患(例えば、関節炎、運動器症候群、サルコペニア、腰痛、関節痛、虚弱など)、栄養失調、早老症、ヴェルナー症候群等が挙げられる。
ヘルシンキ宣言に従って、すべてのドナーから書面による同意が得られた。すべての実験は、関連する日本の法律及び制度ガイドラインに準拠して行われた。すべての議定書は、京都大学病院 医の倫理委員会及び沖縄科学技術大学院大学(OIST)の人対象研究審査委員会によって承認された。
30名の健常男性と女性のボランティアがこの研究に参加した(表2)。メタボローム試料は、以前に報告されたように調製した(非特許文献4)。各代謝物のLC−MS測定及びCVの決定の詳細な手順は、上述されている。メタボロミクス分析のための血液試料及び臨床血液パラメータは朝に採取し、被験者に少なくとも12時間の絶食を確実にするために朝食を摂らないように要請した。
メタボローム試料は、以前に報告されたように調製した(非特許文献4)。全ての血液試料は、迅速な試料調製を確実にするために病院の実験室に持ち込まれた。簡単に説明すると、メタボロミクス分析のための静脈血試料を5mLヘパリンチューブ(テルモ)に採取した。直ちに、0.2mLの血液(8〜12×108RBC)を、−40℃で55%メタノール1.8mL中でクエンチした。血液サンプリングの直後のこの迅速なクエンチング工程は、多くの不安定な代謝物の正確な測定を確実にした。全血試料を使用することにより、さもなければ長時間の細胞分離手順により影響を受けた可能性のある細胞代謝物レベルも観察することができた。フィコール分離又は濾過による白血球除去の間、血液細胞は非生理学的状態に長時間曝される(非特許文献4)。
LC−MSデータは、前述したように、LTQ Orbitrap質量分析計(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)に連結されたParadigm MS4 HPLCシステム(Michrom Bioresources,Auburn,CA,USA)を用いて得た(非特許文献21)。簡単に述べると、ZIC−pHILICカラム(Merck SeQuant,Umea,Sweden;150mm×2.1mm、5μm粒径)上でLC分離を行った。HILICカラムは、以前は他人によってアッセイされていなかった多くの親水性血中代謝物を分離するために非常に有用である(非特許文献4)。アセトニトリル(A)及び10mM炭酸アンモニウム緩衝液、pH9.3(B)を100μL・mL−1の流速で移動相として使用し、30分間で80−20%Aの勾配で溶離する。目的の代謝物のピーク領域をMZmine 2ソフトウェアを用いて決定した(87)。詳細なデータ分析手順及びパラメータは以前に記載されている(非特許文献21)。メタボロームデータセットは、MetaboLightsデータベースに保存されている(データの可用性を参照)。
我々は、標準又はMS/MS分析(非特許文献4)によって確認された126の血液成分を分析した。各代謝物について、我々は一価の[M+H]+又は[M−H]−、ピークを選択した(表1)。代謝物はそのピーク領域に応じて3つのグループ(H,M,L)に分類された。Hは高いピーク領域(>108AU)を有する化合物を意味し、Mは中程度のピーク領域(108〜107AU)を有し、Lは低いピーク領域(<107AU)を有する化合物を意味する。
実験手順の検証は以下のように行った。まず、試料内ばらつきに対する試料取扱いの寄与を評価した。同じ血液試料調製物を80分間隔でLC−MSに3回注入した(図6A)。
このようにして、126の化合物のうち107の化合物(85%)において0.1未満である試料内CV(CVwiと称する)を得た。CVwiが0.1〜0.2であるのは10化合物のみであり、CVwiが0.2以上であるのは9化合物であった(表1)。多くの可変化合物は低ピーク領域(L)群に属し、いくつかの低濃度の化合物はLC−MS中に不安定である可能性があることを示唆している。しかし、これらの化合物のための純粋な標準物のLC−MS測定は、はるかに低いCVを示し(データ示さず)、それらの不安定性は、LC−MS測定前に他の血液化合物又は溶媒との反応から生じることを意味する。
mzML形式の生のLC−MSデータは、MetaboLightsリポジトリ(URL:http://www.ebi.ac.uk/metabolights)からアクセスできる。同じ試料の3回の注射から得られたデータと、同じ供与血液から調製された3つの試料のデータは、受託番号MTBLS263として入手可能である。4人のボランティアから24時間以内に4回採取した血液試料は、受託番号MTBLS264として入手可能である。全30人の被験者からの全血の代謝物データは、アクセッション番号MTBLS265で入手可能である。全30人の被験者からの血漿及びRBCデータは、それぞれ、MTBLS266及びMTBLS267で見出すことが出来る。
我々は、最初に、4人のボランティアの血中代謝物の日内変動を調べた。一晩の絶食後、朝食をとらずに初日には9:00、10:00,13:00の昼食の前に試料を採取した。ボランティアはその日、いつものようにランチとディナーを取った。一晩絶食した後の2日目に、血液を再び9:00に採取した。これらの短期間に大部分の代謝物はほとんど変動しなかった(126の代謝物のうち117は4人のボランティアで平均2.5倍未満の変動であった、図5A)。各人のエルゴチオネインレベルは異なっていたが、ATP及びエルゴチオネインはほとんど変化しなかった。対照的に、4つの可変化合物は24時間にわたってかなり変動した。グリコケノデオキシコール酸、テトラデカノイルカルニチン、4−アミノ安息香酸、カフェインなどの代謝物は、食品、飲料、サプリメント、及び薬の毎日の摂取量に応じて幅広く変動する(22−24)。我々の結果は以前に報告されたものと一致している。これらの日々の変動性化合物は、血漿及びRBCの両方で見出された(非特許文献4)。
30名のボランティアが供与した血液試料のメタボローム分析を行った。RBCにおける化合物濃度に関するデータは、我々の以前の報告と一致する(非特許文献4)。フィコール勾配遠心分離によるWBCからのRBCの分離は、代謝物及びそのレベルがRBC及びWBCにおいて同様であることを確認した(非特許文献4)。WBCは健常人の血液量のわずかな部分(<1%)しか占めていないので、現在の結果はWBC混入による影響を受けていないはずである。
血液試料中のHEPES及びPIPES(内部標準)のCVssは、それらが不活性で非反応性の化合物であるため、非常に小さかった(0.04〜0.08)。血液化合物CVssの大部分は0.3未満であった(表1)。10の化合物のCVssは例外的であり、0.3を超えていた。それらは、試料調製技術によって影響されるか、又は試料調製中に他の血中代謝物と反応し得る。
上記に分類された化合物のCV30値は、多くの場合、文献からの証拠によって十分支持されている。LC−MS、GC−MS、及びNMRによって分析された、46の化合物(主に標準アミノ酸及びその誘導体)のCVは以前に報告されている(12、15、25)。これらの46の化合物のうち、36は我々の結果(CV30)の±0.3以内のCVであった。文献では、我々の126の化合物のうちの71に対してもCVを見いだした(22、26−69)。これらの報告では、CVの72%(51/71)が我々の結果と同様であった(±0.3)。総合的に、75/126化合物(60%)の我々のCV30(表1)は文献と合理的に一致している。残りの51の化合物についてのCVは、我々が知る限り、新規である。以下に記載するように、これらの51の化合物の多く(図1Aに下線が引かれ、表3にも列挙されている)はRBCに富んでいる。
いくつかの機能的に関連する血中代謝物のレベルが相関していることは興味深い。トリメチルヒスチジン、エルゴチオネイン及びS−メチルエルゴチオネインは構造的に関連しており、前者の2つの化合物が生化学的経路でリンクしているので、これらの間で相関関係が存在するかどうかを最初に調べた。これらの化合物の存在量は、非常に強く、正の相関がある(r2=0.81〜0.92、図2A)。
51の新規CV化合物のうち、19は低いCV30<0.4を示した。これらの内の16種は、RBCで豊富であった(図.1A、表1)。それらには、糖リン酸、糖ヌクレオチド誘導体、糖及び誘導体、並びにATP産生に関与する有機酸が含まれる。低いCVを有する化合物は、基本的なRBC機能を支持する可能性が高い。ATP(CV30=0.17)とグルタチオンジスルフィド(CV30=0.18)のCVは低く、高齢者と若年者の間に有意差は見られなかった(図3A−B)。ATP及びグルタチオンは、それぞれエネルギー源及び抗酸化剤として極めて重要であり、そのため、RBCにおけるそれらの濃度は、年齢に特異的なばらつきがほとんどなく、厳しく調節され得る。同様の状況が、2つの糖リン酸、ジホスホグリセリン酸(CV=0.24)及びグルコース−6−リン酸(CV30=0.29、図3C−D)に見られる。生理的ホメオスタシスに必須であるため、小さなCV(ATP、NAD+、標準アミノ酸、及びヌクレオチド)を有するこれらの重要な代謝化合物のレベルは厳密に調節されているはずである。換言すれば、小さなCV化合物は、測定値が正確であれば、健康チェック指標の良い候補となる可能性がある。
以前報告されていないCDP−コリンやホスホクレアチンなどの10の血中代謝物は、中程度の0.4〜0.5CV30の変動を示す(図1A、図7A及び7C)。13種の化合物は、さらに高い0.5〜0.7CV30(トリメチルヒスチジンCV30=0.57;図3E)を示す。それらのうちの9つは、RBCに豊富であり、ヌクレオチド糖及びトリメチル化誘導体を含む。それらのCVは健常人の血液では以前には報告されていなかった。RBCに富むUDP−グルクロン酸(CV30=0.64、図3B)はグルクロニドとUDP−グルコースの中間体である(71)。N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼの基質であるUDP−アセチルグルコサミン(CV30=0.64、図3F)は、プロテオグリカン及び糖脂質合成の前駆体である(72,73)。UDP−アセチルグルコサミン及びUDP−グルクロン酸の存在量は、若年者と高齢者の間でいくつかの差異を示す(p値、それぞれ0.0073及び0.12;下記参照)。
分析された126の化合物のうち、大多数は若年者と高齢者において同様のCVレベルを示した。我々は、2つの年齢群の間で有意に異なる43の化合物を見出した。例えば、血糖マーカー(76)として知られている1,5−アンヒドログルシトール(図4A)は、健常若年者と比較して健常高齢者では著しく低いレベルを示す(p=0.00039)。 30人のボランティアのどれもが糖尿病患者ではないことを明記する(表2の血液検査でのHbA1c及びグルコースの値を参照)。1,5−アンヒドログルシトール(単糖)は、通常、腎臓を介して血液中に再吸収されるが、この化合物は、再吸収のためにグルコースと競合し、そのために血液中の高グルコースを含む糖尿病患者においては、1,5−アンヒドログルシトール量は低い。考えられる解釈は、健常高齢者は、1,5−アンヒドログルシトールを吸収して尿に放出し、血中で同時に減少する能力を徐々に失う可能性があるということである。
最初に、我々は、比較的に強い相関係数(Pearson’s r)を示す老化関連の14化合物(1,5−アンヒドログルシトール、N−アセチルアルギニン、シトルリン、アセチルカルノシン、ロイシン、オフタルミン酸、N6−アセチルリシン、カルノシン、UDP−アセチルグルコサミン、NAD+、NADP+、イソロイシン、パントテン酸及びジメチルグアノシン)の12対を見つけた(0.60〜0.84;表8、図9)。興味深いことに、そのような組み合わせは、高齢者の間で増加又は減少した化合物の群内で起こった。シトルリン含量はN−アセチルリシン(0.84)と強く相関し、N−アセチルアルギニン(0.68)とジメチルグアノシン(0.64)とはあまり相関しない(表8)。N−アセチルアルギニンとN−アセチルリシン(0.63)の間並びにN−アセチルアルギニンとジメチルグアノシン(0.61)の間にも相関がある。これらの4つの化合物は、高齢者で血中レベルの上昇を示す。次に、高齢者で減少した7つの化合物の間に相関(0.6〜0.83)を見出した。ロイシンとイソロイシン(0.83)との間並びにカルノシンとアセチルカルノシン(0.73)との間の相関は強く、これらの化合物はそれらの密接な機能的関係のために相関があることを示唆している。他の互いに密接に関連する組み合わせには、カルノシンとNADP+、ロイシンとアセチルカルノシンが含まれる(表8;図9)。これらの結果は、老化関連化合物の2つの別個の群(高齢者における減少又は増加)の量は内的相関するという概念と一致しているが、群間に相関はない。例えば、豊富なロイシンの高齢ボランティアは高い確率で高イソロイシンを有し、一方、豊富なシトルリンを有する高齢者は、また高い確率で高レベルのN6−アセチルリシンを有するであろう。しかしながら、個体間でロイシン及びシトルリンの存在量についての相関は存在しない。
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Claims (11)
- 血中代謝物を指標として用いることを特徴とする、老化度を決定する方法。
- 被験者の全血、赤血球及び血漿からなる群より選択された少なくとも1つを試料として用い、その試料中の血中代謝物を指標として用いることを特徴とする、請求項1に記載の老化度を決定する方法。
- 採血後ただちに試料を冷有機溶媒で処理する、請求項2に記載の老化度を決定する方法。
- 血中代謝物がグルタチオンジスルフィド(GSSG)、UTP、ケト(イソ)ロイシン、N−アセチルアルギニン、1,5−アンヒドログルシトール、アセチルカルノシン、シトルリン、ジメチルグアノシン、カルノシン、UDP−アセチルグルコサミン、ロイシン、N2−アセチルリシン、オフタルミン酸、パントテン酸、N6−アセチルリシン、NAD+、CDP−コリン、グリセロホスホコリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホスホクレアチン、チロシン、イソロイシン、NADP+、ペントースリン酸、S−アデノシルホモシステイン、CDP−エタノールアミン、クレアチン、CTP、フルクトース−6−リン酸、グリセロールリン酸、セリン、トリプトファン、UDP−グルコース、アデノシン、アスパラギン酸、ジメチルアルギニン、ジホスホグリセリン酸、グルコース−6−リン酸、グルタミン酸、グルタル酸、N−アセチル(イソ)ロイシン、及びケトバリンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の老化度を決定する方法。
- 血中代謝物がグルタチオンジスルフィド(GSSG)、UTP、ケト(イソ)ロイシン、N−アセチルアルギニン、1,5−アンヒドログルシトール、アセチルカルノシン、シトルリン、ジメチルグアノシン、カルノシン、UDP−アセチルグルコサミン、ロイシン、N2−アセチルリシン、オフタルミン酸、パントテン酸、N6−アセチルリシン、NAD+、CDP−コリン、グリセロホスホコリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホスホクレアチン、チロシン、イソロイシン、NADP+、ペントースリン酸、及びS−アデノシルホモシステインからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の老化度を決定する方法。
- 血中代謝物がグルタチオンジスルフィド(GSSG)、UTP、ケト(イソ)ロイシン、N−アセチルアルギニン、1,5−アンヒドログルシトール、アセチルカルノシン、シトルリン、ジメチルグアノシン、カルノシン、UDP−アセチルグルコサミン、及びロイシンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の老化度を決定する方法。
- 老化度が請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法により決定される、老化度を決定する装置。
- 入力手段と、決定手段を含み、被験者の血中代謝物のデータが入力手段に入力され、被験者のデータと母集団のデータを比較することによって老化度が決定される、老化度を決定するための装置。
- 老化度が、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法又は請求項7もしくは8に記載の装置によって決定される、老化度を決定するためのシステム。
- 血中代謝物を測定する工程を含む、老化度に影響を与える物質を評価する方法であって、血中代謝物としては、グルタチオンジスルフィド(GSSG)、UTP、ケト(イソ)ロイシン、N−アセチルアルギニン、1,5−アンヒドログルシトール、アセチルカルノシン、シトルリン、ジメチルグアノシン、カルノシン、UDP−アセチルグルコサミン、ロイシン、N2−アセチルリシン、オフタルミン酸、パントテン酸、N6−アセチルリシン、NAD+、CDP−コリン、グリセロホスホコリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホスホクレアチン、チロシン、イソロイシン、NADP+、ペントースリン酸、S−アデノシルホモシステイン、CDP−エタノールアミン、クレアチン、CTP、フルクトース−6−リン酸、グリセロールリン酸、セリン、トリプトファン、UDP−グルコース、アデノシン、アスパラギン酸、ジメチルアルギニン、ジホスホグリセリン酸、グルコース−6−リン酸、グルタミン酸、グルタル酸、N−アセチル(イソ)ロイシン及びケトバリンからなる群より選択される少なくとも1つの代謝物を含む方法。
- 採血管及び検出標準としての血液代謝化合物を含み、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法を用いて老化度を決定するためのキット。
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