JP2019508419A - 新規アルファコノトキシンペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規アルファコノトキシン(α-コノトキシン)ペプチド、薬理学的ツールとしてのそれらの使用、ならびに、ニコチン性アセチルコリン受容体および/または電位開口型カルシウムチャネルの阻害が有益となり得る任意の適応症におけるそれらの使用、例えば、鎮痛をもたらすことにおける、オピエート鎮痛の増強における、薬物関連効果もしくは挙動の調節における、または神経障害性疼痛、内臓慢性疼痛もしくは炎症の処置における、それらの使用に関する。本発明はまた、これらのペプチドを含む薬学的組成物に関する。
コノトキシンペプチド(コノトキシン)は、典型的には、直線的に連続してつながっている10〜40アミノ酸を含有する。これらのペプチドは、多種多様なイオンチャネルまたは受容体を標的とすることによって神経伝達に干渉し、そして、魚、蠕虫または他の軟体動物の捕食者であるイモガイ(Conus)属の海生巻貝(イモガイ(cone snail))の毒液中に見いだされる。任意の単独のイモガイ(Conus)種由来の毒液は、100を超える異なるペプチドを含有し得る。
N型またはR型カルシウムチャネルの活性を調節するα-コノトキシンが治療薬として有用であり得ると認識される。いくつかのα-コノトキシン、例えばVc1.1、Vc1.2、RgIA、PeIAおよびAuIBは、GABAB受容体を介してCav2.2チャネルを阻害する。選択的GABAB受容体アゴニストであるバクロフェンは、種々の神経障害を処置するために使用されているが、多数の副作用を引き起こす。反対に、ネイティブなα-コノトキシンVc1.1は、例えば、固有の電位非依存性GABAB受容体-Cav2.2シグナル伝達経路を活性化し、バクロフェンなどの公知のGABAB受容体アゴニストと比較して優れた選択性および鎮痛特性を実証する。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 P Xaa6 Xaa7 SEQ ID NO: 1
式中
Xaa1は、任意のアミノ酸から選択されるかまたは存在せず;
Xaa3は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa2およびXaa7は、各々独立して、アミノ酸残基であり、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにその側鎖がリンカーを形成し、
Xaa4は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa5は、任意のアミノ酸から選択され;かつ
Xaa6は、任意のアミノ酸から選択される。
Xaa1は、小型アミノ酸であるかまたは存在しない;
Xaa2は、小型アミノ酸、極性アミノ酸から選択され、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成する;
Xaa3は、小型アミノ酸、極性アミノ酸、または非極性アミノ酸から選択される;
Xaa4は、小型アミノ酸または極性アミノ酸から選択される;
Xaa5は、小型アミノ酸または極性アミノ酸から選択される;
Xaa6は、小型アミノ酸または極性アミノ酸から選択される;および
Xaa7は、小型アミノ酸、または極性アミノ酸から選択され、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成する。
Xaa1は、グリシン、アラニンであるかまたは存在しない;
Xaa2は、システイン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、またはオルニチンであり、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成する;
Xaa3は、セリン、グルタミン酸またはバリンである;
Xaa4は、セリン、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸およびトレオニンである;
Xaa5は、アラニン、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはアスパラギンである;
Xaa6は、アルギニン、プロリン、またはアラニンである;および
Xaa7は、システイン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、またはオルニチンであり、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成する。
本発明は、完全長ネイティブペプチドに匹敵する生物学的活性および/または効力を示す、Vc1.1の類似体を含むα-コノトキシンの短縮型類似体に関する。本発明のペプチドは、N型、R型VGCCおよび/またはα7 nAChRもしくはα9α10 nAChRサブタイプに関連する病態の処置において有用であり得る。本発明はまた、これらのペプチドを含む薬学的組成物に関する。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 P Xaa6 Xaa7 SEQ ID NO: 1
式中
Xaa1は、任意のアミノ酸から選択されるかまたは存在せず;
Xaa3は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa2およびXaa7は、各々独立して、アミノ酸残基であり、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにその側鎖がリンカーを形成し、
Xaa4は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa5は、任意のアミノ酸から選択され;かつ
Xaa6は、任意のアミノ酸から選択される。
Xaa1は、小型アミノ酸であるかまたは存在しない;
Xaa2は、小型アミノ酸および極性アミノ酸から選択され、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成する;
Xaa3は、小型アミノ酸、極性アミノ酸、および非極性アミノ酸から選択される;
Xaa4は、小型アミノ酸および極性アミノ酸から選択される;
Xaa5は、小型アミノ酸および極性アミノ酸から選択される;
Xaa6は、小型アミノ酸および極性アミノ酸から選択される;および
Xaa7は、小型アミノ酸および極性アミノ酸から選択され、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成する。
Xaa1は、グリシン、アラニンであるかまたは存在しない;
Xaa2は、システイン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、またはオルニチンであり、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成する;
Xaa3は、セリン、グルタミン酸またはバリンである;
Xaa4は、セリン、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸およびトレオニンである;
Xaa5は、アラニン、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはアスパラギンである;
Xaa6は、アルギニン、プロリン、またはアラニンである;および
Xaa7は、システイン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、またはオルニチンであり、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成する。
Xaa1 Xaa2 S Xaa4 Xaa5 P Xaa6 Xaa7 SEQ ID NO: 1a
式中
Xaa1は、任意のアミノ酸から選択されるかまたは存在せず;
Xaa2およびXaa7は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成し;
Xaa4は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa5は、任意のアミノ酸から選択され;かつ
Xaa6は、任意のアミノ酸から選択される。
G C S S D P R C L-エナンチオマー
g c s s d p r c D-エナンチオマーまたはインベルソ-ペプチド
C R P D S S C G L-エナンチオマー レトロ-ペプチド
c r p d s s c g D-レトロ-インベルソ-ペプチド
Xaa1 C S Xaa4 Xaa5 P Xaa6 C SEQ ID NO: 2
式中
Xaa1は、任意のアミノ酸から選択されるかまたは存在せず;
Xaa4は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa5は、任意のアミノ酸から選択され;かつ
Xaa6は、任意のアミノ酸から選択される。
G C S Xaa4 Xaa5 P Xaa6 C SEQ ID NO: 3
式中
Xaa4は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa5は、任意のアミノ酸から選択され;かつ
Xaa6は、任意のアミノ酸から選択される。
Xaa1 C S S Xaa5 P Xaa6 C SEQ ID NO: 17
式中
Xaa1は、任意のアミノ酸から選択されるかまたは存在せず;
Xaa5は、任意のアミノ酸から選択され;かつ
Xaa6は、任意のアミノ酸から選択される。
G C Xaa3 S Xaa5 P Xaa6 C SEQ ID NO: 20
式中
Xaa3は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa5は、任意のアミノ酸から選択され;かつ
Xaa6は、任意のアミノ酸から選択される。
Xaa1 Xaa2 S S Xaa5 P Xaa6 Xaa7 SEQ ID NO: 23
式中
Xaa1は、任意のアミノ酸から選択されるかまたは存在せず;
Xaa2およびXaa7は、アミノ酸残基から選択され、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成し;
Xaa5は、任意のアミノ酸から選択され;かつ
Xaa6は、任意のアミノ酸から選択される。
(式中、x=1、2または3)を指す(側鎖は、プロリンの場合と同様に、アミノ窒素に連結され得る)。「アミノ酸」および「アミノ酸残基」は、本明細書において互換的に使用され得る。
G E S S D P R K SEQ ID NO: 24
式中、グルタミン酸およびリシン残基Xaa2およびXaa7の側鎖は、一緒になってアミドリンカーを形成する。
G D S S D P R K SEQ ID NO: 25
式中、アスパラギン酸およびリシン残基Xaa2およびXaa7の側鎖は、一緒になってアミドリンカーを形成する。
G D S S D P R X SEQ ID NO: 26
式中、アスパラギン酸およびオルニチン残基Xaa2およびXaa7の側鎖は、一緒になってアミドリンカーを形成する。SEQ ID NO: 26中のXは、オルニチンを表すことに注意。
G C S S D P R A SEQ ID NO: 27
G A S S D P R C SEQ ID NO: 28
c r p d s s c g D-レトロ-インベルソ-ペプチド
G G C S S Y P P C SEQ ID NO: 29
C S S D P R C S S D P R SEQ ID NO: 37
G C S S D P R C T K S I P P SEQ ID NO: 38
G G C S S D P R C F D SEQ ID NO: 39
(i) Xaa1は、グリシンであるか;または
Xaa1は、アラニンであるか;または
Xaa1は、存在しない。
(ii) Xaa2は、システインであるか;または
Xaa2は、アラニンであるか;または
Xaa2は、グルタミン酸であるか;または
Xaa2は、アスパラギン酸である。
(iii)Xaa3は、セリンであるか;または
Xaa3は、アスパラギン酸であるか;または
Xaa3は、バリンである。
(iv) Xaa4は、セリンであるか;または
Xaa4は、アラニンであるか;または
Xaa4は、リシンであるか、または
Xaa4は、アスパラギンであるか、または
Xaa4は、トレオニンであるか、または
Xaa4は、ヒスチジンであるか、または
Xaa4は、アルギニンである。
(v) Xaa5は、アスパラギン酸であるか;または
Xaa5は、チロシンであるか;または
Xaa5は、アスパラギンであるか;または
Xaa5は、ヒスチジンある。
(vi) Xaa6は、アルギニンであるか;または
Xaa6は、プロリンであるか;または
Xaa6は、アラニンある。
(vii)Xaa7は、システインであるか;または
Xaa7は、アラニンであるか;または
Xaa7は、リシンであるか;または
Xaa7は、オルニチンある。
特に断りのない限り、手動の固相ペプチド合成(SPPS)[2]によって、またはSymphony synthesizer(Protein Technologies, Inc)を使用して、リンクアミドメチルベンヒドリルアミン(MBHA)樹脂上にペプチドを構築した。全てのペプチドを、インサイチュー中和/HBTUプロトコルを使用してFmoc化学で合成した。
ペプチドを、150mM塩化テトラエチルアンモニウム(TEA-Cl)、2mM CaCl2、10mM D-グルコース、10mM HEPES、pH 7.4(NaOHで調整した)中、0.5mg/mLで、22℃で24時間インキュベートした。0、1、4および24時間の時点に、100μLのアリコートを取り出し、100μLの水中4%TFAでクエンチした。次いで、RP-HPLCによってC18カラムでB 5〜50%の勾配を使用して40分間にわたり試料を分析した。
アフリカツメガエル卵細胞
アフリカツメガエル(Xenopus)卵細胞からの二電極電位クランプ記録を、GeneClamp 500B amplifier(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)を使用して、-80mVの保持電位(HP)で室温にて行った。電圧記録電極および電流注入電極をホウケイ酸ガラス(GC150T-7.5, Harvard Apparatus Ltd., Holliston MA)から作り出し、これは、3M KClで満たしたときに0.3〜1MΩの抵抗を有した。連続プッシュ/プル型シリンジポンプ灌流システムを使用し、ND96溶液を用いて約2ml/分の速度で卵母細胞を灌流した。100または50μMアセチルコリン(ACh)をそれぞれ適用することによって、α7またはα9α10 nAChRを通る内向き電流を誘発させた。AChの適用の間に3分間のウォッシュアウト期間を用いた。卵母細胞をペプチドとともに5分間インキュベートした後、AChを共適用した。全ての溶液は、0.1%ウシ血清アルブミン(Sigma-Aldrich)を含有した。AChが誘発した電流振幅のピークを、ペプチドインキュベーションの前後にpClamp 9 software(Molecular Devices Corp.)を使用して記録した。
ロイヤルメルボルン工科大学動物実験委員会(Animal Ethics Committee of RMIT University)によって承認されている通り、ウィスターラットを頚椎脱臼によって屠殺した。過去に記載されている通り、3〜14日齢のウィスターラットの神経節からDRGニューロンを酵素によって解離させた(Callaghan et al., 2008)。細胞を、ポリ-D-リシン/ラミニンでコーティングされた12mm円形カバースリップ(BD Biosciences, Bedford, MA, USA)上にプレーティングし、高い相対湿度(95%)および制御されたCO2レベル(5%)中37℃でインキュベートし、そして、16〜36時間以内に使用した。
活動電位放電のインビトロでの単一ユニット細胞外記録を、内臓の結腸求心路から得た。これらの記録を、標準的なプロトコルを使用して健康なまたはCVHのC57BL/6マウスから行った。機械的感受性ベースラインを、2gのvfhプローブの求心性受容野への3秒間の適用に応答して決定した。このプロセスを0.1Hzで3〜4回繰り返した。次いで、漸増濃度(1、10、100および1000nM)の[Ser3]Vc1.1(1-8)または[Ser4]Pu1.2(1-9)のいずれかの適用後に機械的感受性を再試験した。ペプチドを、関心対象の受容野上に置かれた小さい金属リングを介して、結腸の粘膜表面に各濃度で10分間適用した。
ペプチドを、90% H2O/10% D2Oまたは99.96% D2O(Cambridge Isotope Laboratories)に1mMの濃度およびpH約3.6で溶解した。Bruker Avance-600にて280Kでスペクトルを記録し、4,4-ジメチル-4-シラペンタン-1-スルホン酸を0ppmの基準とした。標準的なBrukerパルスプログラムを全ての二次元スペクトルに使用した。TOCSYおよびNOESY実験についての水抑制を達成するために、勾配付き励起スカルプティングを使用した[4]。NMR実験には、混合時間80msのMLEV-17スピンロックシーケンスを使用したTOCSY[5]、混合時間200msのNOESY[6]、DQF-COSY[7]、E.COSY[8]、1H-13C HSQC[9]および1H-15N HSQC[9]を含めた。TOCSY、NOESY、DQF-COSYおよびE.COSY実験ではF2次元の4096データポイントおよびF1次元の512増分、そして、1H-13C HSQCでは2048×240、1H-15N HSQCでは2048×128のF2次元のデータポイントおよびF1次元の増分を用いてスペクトルを記録した。t1次元を1024の実データ点にゼロフィリングし、そして、フーリエ変換の前にF1およびF2次元にサイン二乗関数を乗じた。
適切な場合には、ペプチドの活性および/または物理化学的特性を、対応するネイティブな完全長ペプチドPu1.2、Vc1.1、Pn1.2およびRgIAと比較した。以下の式を有するこれらのネイティブペプチドを上記の一般手順に従って調製した。
G C C S D P R C N Y D H P E I C SEQ ID No. 37(ネイティブな完全長Vc1.1)
G G C C S Y P P C I A N N P L C SEQ ID No. 38(ネイティブな完全長Pu1.2)
G C C S H P P C F L N N P D Y C SEQ ID No. 39(ネイティブな完全長Pn1.2)
G C C S D P R C R Y R C R C SEQ ID No. 40(ネイティブな完全長RgIA)
2つの代表的なペプチド[Ser4]Pu1.2(1-9)および[Ser3]Vc1.1(1-8)の活性を、ラットおよび/またはマウスDRGニューロン内でHVAカルシウム電流において調べた。[Ser4]Pu1.2(1-9)および[Ser3]Vc1.1(1-8)は共に、ラットまたはマウスDRGニューロン内でHVAカルシウム電流を阻害した(図2を参照のこと)。マウスDRGニューロン内のICa阻害のピークの平均I/I対照データ(±SEM)である図2に概説する通り、ICaは、1μM [Ser4]Pu1.2(1-9)で23.5±4%、1〜3μM、30nMおよび100pM [Ser3]Vc1.1(1-8)でそれぞれ30.2±3.9%、31.6±4%および20.6±3.3%、または50μMバクロフェンで41.5±2.7%阻害された。バクロフェン(bac)を陽性対照として使用した。結果は、対応する完全長ペプチドに匹敵するものであった。
値は、電流振幅の平均相対ピーク(I/I対照)±SEM;nは、実験数;NDは、未決定を表す。
新たに単離されたDRGニューロン内での、9種のα-コノトキシン[Ser3]Vc1.1(1-8)類似体によるHVACCを通るBa2+電流(IBa)の調節を調べた。1μM濃度では、レトロ-インベルソ-Vc1.1(1-8)、[S4A]Vc1.1(1-8)、および[D5A]Vc1.1(1-8)は、IBa振幅ピークを不可逆的に約10%阻害した(図4および表4)。Vc1.1(1-8)類似体のうちの2種である[R7A]Vc1.1(1-8)(1μM)およびVc1.1(1-8)-アミド(1μM)は、約20%のIBa振幅ピークの阻害をもたらした。[Ser3]Vc1.1(1-8)(対照)と同様に、[Ser3]Vc1.1(2-8)(1μM)もIBaピークを約25%阻害したが(表5)、その効果は一過性であり、IBaの阻害された分の約60%が比較的早い時間経過で元に戻った(図4)。これらの実験では、GABAB受容体アゴニストバクロフェン(50μM)を陽性対照として使用した。Vc1.1(1-8)類似体への曝露後にIBa阻害が減少したかまたは阻害がないことを示した細胞では、その後のバクロフェンの適用が、総IBaの比較的大きな部分(約35%)を抑制した。しかしながら、このIBaのバクロフェン感受性の部分は、[R7A]Vc1.1(1-8)、Vc1.1(1-8)、Vc1.1(1-8)-アミド、[Ser3]Vc1.1(2-8)、または[Ser3]Vc1.1(1-8)への曝露後に低減し(約10%)、このことは、これらの2つの化合物によって誘導される細胞内シグナル伝達機序間の重複と整合した(Callaghan et al., 2008; Berecki et al., 2014)(図4)。
値は、電流振幅の平均相対ピーク(I/I対照)±SEM;nは、実験数を表す。本発明者等の過去の研究では、マウスおよびラットDRGニューロンにおいて[Ser3]Vc1.1(1-8)(1μM)について類似のI/I対照が見いだされたことに留意されたい(Carstens et al, 2015)。
上に記載した通り、α-コノトキシンは、様々な程度の親和性および効力でニューロン型nAChRを標的とする。ネイティブな完全長α-コノトキシンVc1.1は、ラットおよびヒトα9α10 nAChRを濃度依存的にそれぞれ64nM[46]および765nM[47]の半最大阻害濃度(IC50)値で阻害し、α7 nAChR(IC50≒7.1μM)では阻害効果が弱いことが実証されている。α-コノトキシンPn1.2(3μM)、Pu1.2(3μM)、[Ser4]Pu1.2(1-9)(3μM)、および[Ser3]Vc1.1(1-8)(1μM)の効果を、ヒトα7またはα9α10 nAChRを発現するアフリカツメガエル卵細胞において、ACh誘導電流に対して調べた(および表6)。[Ser3]Vc1.1(1-8)は、α9α10 nAChRには影響を及ぼさなかったが、α7 nAChRを通じた電流を止めた。
値は、電流振幅の平均相対ピーク(I/I対照)±SEM;nは、実験数を表す。α7 nAChRでは100μM AChまたはα9α10 nAChRでは50μM AChでデータを取得した。
実験は、上に概説した一般手順に従って実行した。結果を表7にまとめる。
値は、電流振幅の平均相対ピーク(I/I対照)±SEM;nは、実験数を表す。データは、α7 nAChRでは100μM AChまたはα9α10 nAChRでは6.5μM AChで取得した。N.D.、未決定。
上に概説した一般手順に従い、限局性の圧迫および侵害性の伸縮/拡張に応答するマウス内臓の高閾値侵害受容器からのエクスビボ求心路記録を使用して、代表的なペプチド[Ser4]Pu1.2(1-9)または[Ser3]Vc1.1(1-8)が結腸侵害受容器機能を改変する能力について調べた。侵害受容器の機械的感受性を、各ペプチドの用量を増加させる前後に評価した。結果を図3にまとめる。[Ser4]Pu1.2(1-9)は、結腸侵害受容器の機械的感受性を用量依存的に阻害し、1000nMの濃度の[Ser4]Pu1.2(1-9)で最大の阻害が観察された(図3A)。[Ser3]Vc1.1(1-8)もまた、1000nMの濃度で侵害受容器の機械的感受性を阻害した(図3B)。全体として、[Ser4]Pu1.2(1-9)および[Ser3]Vc1.1(1-8)は共に、1000nMで類似のレベルの侵害受容器阻害を誘導した。[Ser3]Vc1.1(1-8)の効果を内臓痛のマウスモデルでも調べた。結腸直腸の侵害性の拡張は、腹部筋肉の収縮からなる侵害受容脳幹反射である内臓運動応答(VMR)をトリガーする。腹部筋電図検査(EMG)を使用して、この技術は、完全に目が覚めた動物においてインビボ内臓感受性を評価することを可能にする。このモデルにおいて、[Ser3]Vc1.1(1-8)での結腸内処置は、ビヒクル処置マウスと比較して結腸直腸拡張に応答するVMRを有意に低減した(図3CおよびD)。
代表的なペプチド[Ser3]Vc1.1(1-8)を、神経障害性疼痛のラットモデルにおいて評価した。[Ser3]Vc1.1(1-8)の単回皮下(s.c.)ボーラス用量を、座骨神経の片側の慢性絞扼損傷(CCI)を有する雄のSprague-Dawleyラット(広く利用されている神経障害性疼痛のラットモデル)において、陽性対照(ガバペンチン)およびビヒクル(注射用滅菌水;WFI)に対して調べた。
・0日目
・フォンフライ(von Frey)足逃避閾値(PWT)ベースラインの決定
・慢性絞扼損傷手術
・術後回復
・1〜13日目
・週一回のPWTベースラインの決定
・14〜28日目(48時間のウォッシュアウトプロトコル;n≧6/用量/化合物またはビヒクル)
・皮下経路を介した単回ボーラス用量の試験アイテムまたは対照アイテムの投与
・投薬前および投薬後時間15、30、45、60、75、90、120および180分でのPWTの測定
** p≦0.01 *** p≦0.001 **** p≦0.0001
注記:n数(n=2)が低いため、Vc1.1(1-8)に対して実施された統計分析は、単なる表示のためのものである。
アセチルコリン(ACh)が誘導した電流振幅を、3μMの種々の[Ser3]Vc1.1(1-8)類似体とのインキュベーション後にα7およびα9α10 nAChRにおいて評価した。結果を図7にまとめる。
ヒト血清(図8A)、模擬胃液(SGF)(図8B)および模擬腸液(SIF)(図8C)中での[Ser3]Vc1.1(1-8)の安定性を、LC/MSを使用して複数の時点にわたって評価した。結果を図8にまとめる。
[本発明1001]
以下の配列を含むかまたはそれからなるペプチド:
Xaa 1 Xaa 2 Xaa 3 Xaa 4 Xaa 5 P Xaa 6 Xaa 7 SEQ ID NO: 1
式中
Xaa 1 は、任意のアミノ酸から選択されるかまたは存在せず;
Xaa 3 は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa 2 およびXaa 7 は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、ここで、Xaa 2 およびXaa 7 が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成し、
Xaa 4 は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa 5 は、任意のアミノ酸から選択され;かつ
Xaa 6 は、任意のアミノ酸から選択される。
[本発明1002]
Xaa 3 が、セリン、グルタミン酸およびバリンから選択される、本発明1001のペプチド。
[本発明1003]
Xaa 3 がセリンである、以下の配列を含むかまたはそれからなる本発明1001または本発明1002のペプチド:
Xaa 1 Xaa 2 S Xaa 4 Xaa 5 P Xaa 6 Xaa 7 SEQ ID NO: 1a
式中
Xaa 1 、Xaa 2、 Xaa 4 、Xaa 5 、Xaa 6 およびXaa 7 は、本発明1001に定義される通りである。
[本発明1004]
Xaa 2 が、システイン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、およびオルニチンから選択される、本発明1001〜1003のいずれかのペプチド。
[本発明1005]
Xaa 7 が、システイン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、およびオルニチンから選択される、本発明1001〜1004のいずれかのペプチド。
[本発明1006]
Xaa 2 およびXaa 7 が、各々システインであり、Xaa 2 およびXaa 7 が一緒になったときにその側鎖が一緒になってリンカーを形成する、本発明1001〜1005のいずれかのペプチド。
[本発明1007]
リンカーがジスルフィド結合である、本発明1006のペプチド。
[本発明1008]
Xaa 1 が、グリシンおよびアラニンから選択されるかまたは存在しない、本発明1001〜1007のいずれかのペプチド。
[本発明1009]
Xaa 4 が、セリン、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸およびトレオニンから選択される、本発明1001〜1008のいずれかのペプチド。
[本発明1010]
Xaa 5 が、アラニン、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンおよびアスパラギンから選択される、本発明1001〜1009のいずれかのペプチド。
[本発明1011]
Xaa 6 が、アルギニン、プロリン、およびアラニンから選択される、本発明1001〜1010のいずれかのペプチド。
[本発明1012]
以下の配列を含むかまたはそれからなる、先行本発明のいずれかのペプチド:
G C S S D P R C SEQ ID NO: 4。
[本発明1013]
1つまたは複数の追加のアミノ酸をさらに含む、本発明1001〜1007のいずれかのペプチド。
[本発明1014]
以下の配列を含むかまたはそれからなる、本発明1009のペプチド:
G G C S S Y P P C SEQ ID NO: 29。
[本発明1015]
リンカーが、結合、ジスルフィドリンカー、アミドリンカー、チオエーテルリンカー、チオールリンカー、アシルチオリンカー、エステルリンカー、アルキルリンカー、アルケニルリンカーおよびアルキニルリンカーから選択される、先行本発明のいずれかのペプチド。
[本発明1016]
ペプチドのC末端がカルボキシル基もしくは第一級アミドであるか、または、C末端がリンカーによってN末端に連結されている、先行本発明のいずれかのペプチド。
[本発明1017]
ペプチドのC末端が第一級アミドである、先行本発明のいずれかのペプチド。
[本発明1018]
以下からなる群より選択される配列を含むかまたはそれからなる、本発明1001のペプチド:
。
[本発明1019]
本発明1001〜1018のいずれかのペプチドと、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを含む、組成物。
[本発明1020]
虚血後のニューロン損傷、統合失調症、刺激誘発性精神病、アルコール中毒症、薬物依存、痙攣、高血圧、炎症、気管支収縮を引き起こす疾患、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、突出痛、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病を治療もしくは予防する、鎮痛をもたらす、またはオピエート鎮痛の増強をもたらす方法であって、それを必要とする人に、本発明1001〜1018のいずれかのペプチドまたは本発明1019の組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
[本発明1021]
ペプチドが、経口的に、静脈内に、皮下に、腹腔内に、または直腸に投与される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
虚血後のニューロン損傷、統合失調症、刺激誘発性精神病、アルコール中毒症、薬物依存、痙攣、高血圧、炎症、気管支収縮を引き起こす疾患、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、突出痛、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病を治療もしくは予防する、鎮痛をもたらす、またはオピエート鎮痛の増強をもたらすのに使用するための、本発明1001〜1018のいずれかのペプチドおよび薬学的に許容し得る担体または希釈剤。
[本発明1023]
虚血後のニューロン損傷、統合失調症、刺激誘発性精神病、アルコール中毒症、薬物依存、痙攣、高血圧、炎症、気管支収縮を引き起こす疾患、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、突出痛、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病を治療もしくは予防する、鎮痛をもたらす、またはオピエート鎮痛の増強をもたらすための医薬の製造における、本発明1001〜1018のいずれかのペプチドの使用。
Xaa1 Xaa2 S Xaa4 Xaa5 P Xaa6 Xaa7 SEQ ID NO:44
式中
Xaa1は、任意のアミノ酸から選択されるかまたは存在せず;
Xaa2およびXaa7は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成し;
Xaa4は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa5は、任意のアミノ酸から選択され;かつ
Xaa6は、任意のアミノ酸から選択される。
G C S S D P R C L-エナンチオマー
g c s s d p r c D-エナンチオマーまたはインベルソ-ペプチド
C R P D S S C G (SEQ ID NO:45) L-エナンチオマー レトロ-ペプチド
c r p d s s c g D-レトロ-インベルソ-ペプチド
C S S D P R C S S D P R SEQ ID NO: 37
G C S S D P R C T K S I P P SEQ ID NO: 38
G G C S S D P R C F P D SEQ ID NO: 39
適切な場合には、ペプチドの活性および/または物理化学的特性を、対応するネイティブな完全長ペプチドPu1.2、Vc1.1、Pn1.2およびRgIAと比較した。以下の式を有するこれらのネイティブペプチドを上記の一般手順に従って調製した。
G C C S D P R C N Y D H P E I C SEQ ID No. 40(ネイティブな完全長Vc1.1)
G G C C S Y P P C I A N N P L C SEQ ID No. 41(ネイティブな完全長Pu1.2)
G C C S H P P C F L N N P D Y C SEQ ID No. 42(ネイティブな完全長Pn1.2)
G C C S D P R C R Y R C R C SEQ ID No. 43(ネイティブな完全長RgIA)
Claims (23)
- 以下の配列を含むかまたはそれからなるペプチド:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 P Xaa6 Xaa7 SEQ ID NO: 1
式中
Xaa1は、任意のアミノ酸から選択されるかまたは存在せず;
Xaa3は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa2およびXaa7は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、ここで、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにアミノ酸の側鎖がリンカーを形成し、
Xaa4は、任意のアミノ酸から選択され;
Xaa5は、任意のアミノ酸から選択され;かつ
Xaa6は、任意のアミノ酸から選択される。 - Xaa3が、セリン、グルタミン酸およびバリンから選択される、請求項1記載のペプチド。
- Xaa3がセリンである、以下の配列を含むかまたはそれからなる請求項1または請求項2記載のペプチド:
Xaa1 Xaa2 S Xaa4 Xaa5 P Xaa6 Xaa7 SEQ ID NO: 1a
式中
Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa5、Xaa6およびXaa7は、請求項1に定義される通りである。 - Xaa2が、システイン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、およびオルニチンから選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載のペプチド。
- Xaa7が、システイン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、およびオルニチンから選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチド。
- Xaa2およびXaa7が、各々システインであり、Xaa2およびXaa7が一緒になったときにその側鎖が一緒になってリンカーを形成する、請求項1〜5のいずれか一項記載のペプチド。
- リンカーがジスルフィド結合である、請求項6記載のペプチド。
- Xaa1が、グリシンおよびアラニンから選択されるかまたは存在しない、請求項1〜7のいずれか一項記載のペプチド。
- Xaa4が、セリン、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸およびトレオニンから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載のペプチド。
- Xaa5が、アラニン、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンおよびアスパラギンから選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載のペプチド。
- Xaa6が、アルギニン、プロリン、およびアラニンから選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載のペプチド。
- 以下の配列を含むかまたはそれからなる、先行請求項のいずれか一項記載のペプチド:
G C S S D P R C SEQ ID NO: 4。 - 1つまたは複数の追加のアミノ酸をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項記載のペプチド。
- 以下の配列を含むかまたはそれからなる、請求項9記載のペプチド:
G G C S S Y P P C SEQ ID NO: 29。 - リンカーが、結合、ジスルフィドリンカー、アミドリンカー、チオエーテルリンカー、チオールリンカー、アシルチオリンカー、エステルリンカー、アルキルリンカー、アルケニルリンカーおよびアルキニルリンカーから選択される、先行請求項のいずれか一項記載のペプチド。
- ペプチドのC末端がカルボキシル基もしくは第一級アミドであるか、または、C末端がリンカーによってN末端に連結されている、先行請求項のいずれか一項記載のペプチド。
- ペプチドのC末端が第一級アミドである、先行請求項のいずれか一項記載のペプチド。
- 請求項1〜18のいずれか一項記載のペプチドと、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを含む、組成物。
- 虚血後のニューロン損傷、統合失調症、刺激誘発性精神病、アルコール中毒症、薬物依存、痙攣、高血圧、炎症、気管支収縮を引き起こす疾患、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、突出痛、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病を治療もしくは予防する、鎮痛をもたらす、またはオピエート鎮痛の増強をもたらす方法であって、それを必要とする人に、請求項1〜18のいずれか一項記載のペプチドまたは請求項19記載の組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- ペプチドが、経口的に、静脈内に、皮下に、腹腔内に、または直腸に投与される、請求項20記載の方法。
- 虚血後のニューロン損傷、統合失調症、刺激誘発性精神病、アルコール中毒症、薬物依存、痙攣、高血圧、炎症、気管支収縮を引き起こす疾患、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、突出痛、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病を治療もしくは予防する、鎮痛をもたらす、またはオピエート鎮痛の増強をもたらすのに使用するための、請求項1〜18のいずれか一項記載のペプチドおよび薬学的に許容し得る担体または希釈剤。
- 虚血後のニューロン損傷、統合失調症、刺激誘発性精神病、アルコール中毒症、薬物依存、痙攣、高血圧、炎症、気管支収縮を引き起こす疾患、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、突出痛、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病を治療もしくは予防する、鎮痛をもたらす、またはオピエート鎮痛の増強をもたらすための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか一項記載のペプチドの使用。
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