JP2019507174A - 心血管疾患におけるリラグルチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明に従ってリラグルチドを投与される対象は、成人等のヒトであり得る。本発明の方法に従ってリラグルチド投与を受ける対象は、2型糖尿病を有し得、(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/若しくは慢性心不全からなる群から選択される、1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は(ii)血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子を有する。一部の実施形態では、対象は、2型糖尿病、並びに心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全を有する。対象は、2型糖尿病及び心血管疾患を有し得る。対象は、2型糖尿病及び脳血管疾患を有し得る。対象は、2型糖尿病及び末梢血管疾患を有し得る。対象は、2型糖尿病及び慢性腎不全を有し得る。対象は、2型糖尿病及び慢性心不全を有し得る。一部の実施形態では、対象は、2型糖尿病及び血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有し得る。これらの血管疾患は併発性と言うことができ、すなわち、1つ又は複数の血管疾患が、対象において同時に2型糖尿病として存在している。
リラグルチドは、GLP-1受容体アゴニストArg34,Lys26-(N-イプシロン-(ガンマ-L-グルタミル(N-アルファ-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。リラグルチドは、WO98/08871の実施例37において記載されているように調製することができる。
リラグルチドは、医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、0.1mg/ml〜100mg/mlの濃度でリラグルチドを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、0.01〜50mg、又は0.01〜20mg、又は0.01〜10mg/mlのリラグルチドを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、1〜20mg/mlのリラグルチドを含む。
リラグルチドは、治療有効量で、例えば、2型糖尿病を治療するために治療上有効な量で投与することができる。治療有効量のリラグルチドは、医師によって評価され得る。リラグルチドの投与量は、0.1〜10mgの範囲であり得る。
本発明の非限定的な実施形態には、以下のものが含まれる。
a.プラセボと比較して約10%〜約35%低減若しくは遅延する、CV死、
b.プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、
c.プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又は
d.プラセボと比較して約10%〜約35%低減若しくは遅延する、心不全による入院
である、第1項〜第63項のいずれか一項に記載の方法。
a.プラセボと比較して約22%低減若しくは遅延する、CV死、
b.プラセボと比較して約12%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、
c.プラセボと比較して約11%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又は
d.プラセボと比較して約13%低減若しくは遅延する、心不全による入院
である、第1項〜第64項のいずれか一項に記載の方法。
a.プラセボと比較して約22%低減若しくは遅延する、CV死、
b.プラセボと比較して約12%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、
c.プラセボと比較して約11%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又は
d.プラセボと比較して約23%低減若しくは遅延する、心不全による入院
である、第1項〜第65項のいずれか一項に記載の方法。
a.リラグルチドが少なくとも15ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減若しくは遅延させる長期治療、
b.リラグルチドが少なくとも6ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が非致死性の心筋梗塞(MI)を低減若しくは遅延させる長期治療、
c.リラグルチドが少なくとも40ヶ月にわたり投与され、前記方法が非致死性の脳卒中を低減若しくは遅延させる長期治療、
d.リラグルチドが少なくとも32ヶ月(場合によって最大56ヶ月)にわたり投与され、前記方法が冠血行再建を必要とするリスクを低減させる長期治療、及び/又は
e.リラグルチドが少なくとも17ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が心不全による入院を低減若しくは遅延させる長期治療
である、第1項〜第70項のいずれか一項に記載の方法。
(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は
(ii)微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子
を有し、前記方法が、主要有害心血管イベント(MACE)を遅延又は低減させる、方法。
a.プラセボと比較して約10%〜約35%低減若しくは遅延する、CV死、
b.プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、
c.プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又は
d.プラセボと比較して約10%〜約35%低減若しくは遅延する、心不全による入院
である、第1項〜第112項のいずれか一項に記載の方法。
e.プラセボと比較して約22%低減若しくは遅延する、CV死、
f.プラセボと比較して約12%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、
g.プラセボと比較して約11%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又は
h.プラセボと比較して約13%低減する、心不全による入院
である、第1項〜第113項のいずれか一項に記載の方法。
(i)1つの経口糖尿病治療薬からなる併用薬を投与されており、
(ii)糖尿病治療療法を過去に受けておらず、且つ/又は
(iii)さらなる糖尿病治療療法を受けていない、
第1項〜第117項のいずれか一項に記載の方法。
(i)リラグルチドが少なくとも15ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減若しくは遅延させる長期治療、
(ii)リラグルチドが少なくとも6ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が非致死性の心筋梗塞(MI)を低減若しくは遅延させる長期治療、
(iii)リラグルチドが少なくとも40ヶ月にわたり投与され、前記方法が非致死性の脳卒中を低減若しくは遅延させる長期治療、
(iv)リラグルチドが少なくとも32ヶ月(場合によって最大56ヶ月)にわたり投与され、前記方法が冠血行再建を必要とするリスクを低減させる長期治療、及び/又は
(v)リラグルチドが少なくとも17ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が心不全による入院を低減若しくは遅延させる長期治療
である、第1項〜第118項のいずれか一項に記載の方法。
MACE:主要有害心血管イベント
HbA1c:グリコシル化されたヘモグロビン
GLP-1:グルカゴン様ペプチド-1
BMI:ボディマスインデックス
N:対象の数
CV:心血管
OAD:経口糖尿病治療薬
TIA:一過性脳虚血発作
CI:信頼区間
CKD-EPI:慢性腎臓病疫学共同研究
MDRD:腎臓病における食事改善
MI:心筋梗塞
UAP:不安定狭心症。
9340人のヒト対象を伴う、長期の、多施設の、国際的な、ランダム化された二重盲式の、プラセボ対照試験を、対象当たり少なくとも3.5年、且つ最長5年にわたる治療と共に行った。この試験は、心血管系イベントのリスクが高かった2型糖尿病を有する成人対象(心血管疾患を既に有するこのような対象を含む)における心血管系イベントの発生と関係するものであった。この試験の主な目的は、2型糖尿病を有する対象における心血管系イベントに対する、プラセボと比較した、リラグルチドでの治療の長期の影響を判定することであった。第2の目的は、臨床的に重要なイベントに関する有効性及び安全性、又は心血管系イベントのリスクが高かった2型糖尿病を有する成人における、プラセボと比較した、リラグルチドでの治療の他の代替手段パラメータを評価することであった。試験の全期間を通して、全ての試験エンドポイントを回収し、評価した。対象の組み入れ及び除外の基準は、Table 2(表2)に記載する通りであった。ベースラインでのランダム化された対象の、対象の特徴、心血管リスクプロファイル、腎機能、心血管薬、及び糖尿病治療レジメンは、Table 3a(表3)〜Table 3e(表7)に示す通りであった。全試験期間は、18ヶ月の募集期間と、その後の、最後の対象のランダム化から42ヶ月の治療として計画された。試験は、プラセボでの2週間のオープンラベルの導入期で開始され、その後、対象を1:1の様式でランダム化して、その標準治療(SOC)への追加治療として、リラグルチド又はプラセボを投与した。対象のSOC治療は、Table 4(表8)に示す通りであった。ランダム化の後、リラグルチドで又はプラセボでの治療は、試験を通して二重盲式であった。対象は、0.6mgのリラグルチド又はプラセボで開始された。本明細書において使用される用語「プラセボ」は、リラグルチドを含まないことを除いてリラグルチド製剤と同一の製剤を指し、プラセボは、同等のリラグルチド投与量で使用される容積で投与した。リラグルチド又はプラセボは、1週間後に1.2mgまで用量増加し、その後、1週間後に1.8mgまで用量増加した。用量増加の後、95%の対象に1.8mgのリラグルチド又はプラセボを投与し、5%の対象に1.2mgのリラグルチド又はプラセボを投与し、且つ5%の対象に0.6mgのリ
ラグルチド又はプラセボを投与した。用量増大期間は、試験物(すなわち、リラグルチド又はプラセボ)に対する対象の耐性を考慮して、必要に応じて延長することができた。投与量は、試験物に対する対象の耐性によって、必要に応じて、試験中の任意の時点で低減させることができた。対象には、対象の標準的な治療に加えて、リラグルチド又はプラセボを、リラグルチド又はプラセボの1.8mgの最大用量で、1日に1回、皮下投与によって投与した。皮下注射は、腹部、大腿部、又は上腕のいずれかで行った。製剤は、リラグルチド又はプラセボを含む水溶液の形態で、共に3mlの使い捨てのペン型注射器を使用して投与した。このペン型注射器は、リラグルチド及びプラセボ投与で同一であった。この水溶液は、6.0mg/mlのリラグルチド、1.42mg/mlのリン酸二ナトリウム二水和物、14.0mg/mlのプロピレングリコール、5.5mg/mlのフェノールを含有し、pH8.15を有していた。リラグルチドは、WO98/08871において記載されているように調製することができる。
この試験の心血管についての結果をTable 5(表9)〜Table 11(表15)及び図1〜図7に示す。
Claims (13)
- 主要有害心血管イベント(MACE)の発症を低減させるための方法であって、
治療有効量のリラグルチドを、それを必要とする対象に投与する工程
を含み、対象が2型糖尿病及び血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有する、方法。 - MACEが、心血管死、非致死性の心筋梗塞、非致死性の脳卒中、冠血行再建、不安定狭心症による入院、及び慢性心不全による入院からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- MACEが、心血管死、非致死性の心筋梗塞、及び非致死性の脳卒中からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- 血管疾患が、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 血管疾患が心血管疾患である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ又は複数のリスク因子が、微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が心血管薬を投与されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 主要有害心血管イベント(MACE)の発症を低減させるための方法であって、
治療有効量のリラグルチドを、それを必要とする対象に投与する工程
を含み、対象が2型糖尿病及び心血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有し、
対象が心血管薬を投与されており、
MACEが、心血管死、非致死性の心筋梗塞、及び非致死性の脳卒中からなる群から選択される、方法。 - 1つ又は複数のリスク因子が、微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が少なくとも60歳である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも30.4kg/m2のBMI等の、30kg/m2を超えるBMIを有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも8.4%又は少なくとも9.0%のHbA1c等の、8.3%を超えるHbA1cを有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、中等度の腎機能障害を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
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