KR102417455B1 - 심혈관 질환에서의 리라글루티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약에 사용을 위한 GLP-1 수용체 아고니스트 리라글루티드에 관한 것이다.
Description
본 발명은 적어도 당뇨병(diabetes)을 앓고 있는 대상체에서 심혈관 질환에서의 사용을 위한 GLP-1 수용체 아고니스트 리라글루티드에 관한 것이다.
당뇨병은 심혈관 및 다른 중증 건강-관련 질환의 높은 위험성과 관련이 있는 고혈당증(hyperglycaemia)을 특징으로 하는 대사 장애이다. 당뇨병을 앓고 있는 사람은 다른 심혈관 위험 인자를 제어한 후에도, 당뇨병의 병력이 없는 사람보다 심혈관 질환으로 사망할 가능성이 2 내지 3배 더 높다. 그들은 또한 궁극적으로는 조기 사망으로 이어지는 중증 미세혈관 합병증 (신증(nephropathy) 및 신부전(renal failure), 망막 질환 및 실명, 자율신경병 및 말초신경병), 뿐만 아니라 혈관계와 관련된 다른 병태(고혈압(hypertension), 하지 절단, 인지 저하, 및 발기 부전)에 걸릴 위험이 매우 높다.
당뇨병을 앓고 있는 대부분의 사람들은 2형 당뇨병(type 2 diabetes)을 앓고 있으며, 이것은 인슐린 저항성 및 결국 손상된 인슐린 분비를 특징으로 한다. 불량한 혈당 제어로 장기간 합병증의 위험이 증가하기 때문에, 최적 혈당 제어는 2형 당뇨병을 앓고 있는 대상체의 치료 목표이다. 여러 경구용 혈당강하제 및 인슐린의 이용 가능성에도 불구하고, 2형 당뇨병을 앓고 있는 대상체의 상당 부분이 권장된 목표 수준을 달성하지 못한다. 2형 당뇨병의 발병률 및 유병률이 증가함에 따라, 효능, 안전성 및 편의성이 개선된 치료 대안에 대한 미충족 의료(unmet medical need)가 존재한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 2형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것으로, 치료적 유효량의 리라글루티드를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 (i) 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및 만성 심부전으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 혈관 질환을 앓고 있고, 및/또는 (ii) 미세알부민뇨(microalbuminuria), 단백뇨(proteinuria), 고혈압, 좌심실 비대증(left ventricular hypertrophy), 좌심실 수축 기능 이상(left ventricular systolic dysfunction), 좌심실 이완 기능 이상(left ventricular diastolic dysfunction), 및 <0.9의 발목/상완 지수(ankle/brachial index)로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 가지고 있으며; 상기 방법은 주요 심혈관 이벤트 (MACE; major adverse cardiovascular event)의 발달을 지연시키거나 감소시킨다.
도 1은 리라글루티드 또는 그것의 위약(placebo)의 투여 후 CV 사망, 비-치명적 MI, 및 비-치명적 뇌졸중(stroke)으로 구성된 군으로부터 선택된 최초 MACE까지의 시간을 나타낸다.
도 2는 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 CV 사망까지의 시간을 나타낸다.
도 3은 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 최초 비-치명적 MI까지의 시간을 나타낸다.
도 4는 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 최초 비-치명적 뇌졸중까지의 시간을 나타낸다.
도 5는 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 불안정 협심증 (unstable angina pectoris)에 대한 최초 입원까지의 시간을 나타낸다.
도 6은 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 최초 관상 동맥 혈관 재생(coronary revascularisation)까지의 시간을 나타낸다.
도 7은 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 심부전에 대한 최초 입원까지의 시간을 나타낸다.
도 1-7은 무작위 추출 후 상이한 시점에서 관련된 이벤트(들)에 대하여 위험을 가진 대상체의 수를 나타내고 이벤트에 대한 시간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯이다.
도 2는 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 CV 사망까지의 시간을 나타낸다.
도 3은 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 최초 비-치명적 MI까지의 시간을 나타낸다.
도 4는 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 최초 비-치명적 뇌졸중까지의 시간을 나타낸다.
도 5는 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 불안정 협심증 (unstable angina pectoris)에 대한 최초 입원까지의 시간을 나타낸다.
도 6은 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 최초 관상 동맥 혈관 재생(coronary revascularisation)까지의 시간을 나타낸다.
도 7은 리라글루티드 또는 그것의 위약의 투여 후 심부전에 대한 최초 입원까지의 시간을 나타낸다.
도 1-7은 무작위 추출 후 상이한 시점에서 관련된 이벤트(들)에 대하여 위험을 가진 대상체의 수를 나타내고 이벤트에 대한 시간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 2형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것으로, 치료적 유효량의 리라글루티드를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 (i) 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및 만성 심부전으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 혈관 질환을 앓고 있고, 및/또는 (ii) 미세알부민뇨, 단백뇨, 고혈압, 좌심실 비대증, 좌심실 수축 기능 이상, 좌심실 이완 기능 이상, 및 <0.9의 발목/상완 지수로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 가지고 있으며; 상기 방법은 주요 심혈관 이벤트 (MACE)를 감소시키거나 지연시킨다.
용어 "MACE"는 본원에서 기술된 바와 같이 주요 심혈관 이벤트를 지칭한다. 일부 구체예에서, MACE는 심혈관 관련 (CV) 사망, 비-치명적 MI, 비-치명적 뇌졸중, 관상 동맥 혈관 재생, 불안정 협심증에 대한 입원, 및 만성 심부전에 대한 입원으로 구성된 군으로부터 선택된 이벤트이다. 일부 구체예에서, MACE는 CV 사망이다. 일부 구체예에서, MACE는 비-치명적 MI이다. 용어 "비-치명적 MI"는 본원에서 사용된 바와 같이 비-치명적 심근 경색(myocardial infarction)을 지칭한다. 일부 구체예에서, MACE는 CV 사망, 비-치명적 MI, 및 비-치명적 뇌졸중으로 구성된 군으로부터 선택된 이벤트이다. 일부 구체예에서, MACE는 비-치명적 뇌졸중이다. 일부 구체예에서, MACE는 관상 동맥 혈관 재생이다. 일부 구체예에서, MACE는 불안정 협심증에 대한 입원이다. 일부 구체예에서, MACE는 만성 심부전에 대한 입원이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 2형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것으로, 치료적 유효량의 리라글루티드를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 혈관 질환 및/또는 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 가지고 있다. 일부 구체예에서, 혈관 질환은 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및 만성 심부전으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 대상체는 (i) 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및 만성 심부전으로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환을 앓고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 (ii) 미세알부민뇨, 단백뇨, 고혈압, 좌심실 비대증, 좌심실 수축 기능 이상, 좌심실 이완 기능 이상, 및 <0.9의 발목/상완 지수로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 가지고 있다. 일부 구체예에서, 혈관 질환 및/또는 혈관 질환의 상기 하나 이상의 위험 인자는 리라글루티드 투여 시작 전에 존재하였다.
일부 구체예에서, 방법은 주요 심혈관 이벤트 (MACE)를 감소시키거나 지연시킨다. 일부 구체예에서, 방법은 주요 심혈관 이벤트 (MACE)를 앓고 있는 상기 대상체의 위험을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 방법은 최초 MACE를 앓고 있는 상기 대상체의 위험을 감소시킨다. 용어 "최초 MACE"는 본원에서 사용된 바와 같이 리라글루티드 투여의 시작 이후 대상체의 최초 MACE 이벤트를 지칭한다.
일부 구체예에서, 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자는 a) 미세알부민뇨 또는 단백뇨; b) ECG 또는 이미지화에 의한 고혈압 및/또는 좌심실 비대증; c) 이미지화에 의한 좌심실 수축 또는 이완 기능 이상; 및 d) <0.9의 발목/상완 지수로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 혈관 질환의 위험 인자는 미세알부민뇨이다. 일부 구체예에서, 혈관 질환의 위험 인자는 단백뇨이다. 일부 구체예에서, 혈관 질환의 위험 인자는 고혈압 및 좌심실 비대증이다. 일부 구체예에서, 혈관 질환의 위험 인자는 좌심실 수축 기능 이상이다. 일부 구체예에서, 혈관 질환의 위험 인자는 좌심실 이완 기능 이상이다. 일부 구체예에서, 혈관 질환의 위험 인자는 <0.9의 발목/상완 지수이다.
일부 구체예에서, MACE는 CV 사망, 비-치명적 MI, 비-치명적 뇌졸중, 관상 동맥 혈관 재생, 심부전에 대한 입원, 및 불안정 협심증에 대한 입원으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, MACE는 위약과 비교하여 적어도 1% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, MACE는 위약과 비교하여 약 1% 내지 약 3% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, MACE는 위약과 비교하여 약 2.4% 감소된다. 일부 구체예에서, 최초 MACE는 위약과 비교하여 적어도 1% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 최초 MACE는 위약과 비교하여 약 1% 내지 약 3% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 최초 MACE는 위약과 비교하여 약 2.4% 감소된다.
일부 구체예에서, MACE는 CV 사망, 비-치명적 MI, 비-치명적 뇌졸중, 관상 동맥 혈관 재생, 및 심부전에 대한 입원으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, MACE는 CV 사망, 비-치명적 MI, 및 비-치명적 뇌졸중으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, MACE는 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, MACE는 위약과 비교하여 적어도 약 10% 내지 약 15% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, MACE는 위약과 비교하여 약 13% 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, MACE는 위약과 비교하여 약 0.87의 위험률을 갖는다. 일부 구체예에서, MACE는 0.87의 위험률을 가지며, 위약과 비교하여 (0.78; 0.97)의 95% CI를 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체가 MACE에 걸릴 위험은 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소된다. 일부 구체예에서, 상기 대상체가 MACE에 걸릴 위험은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 15% 만큼 감소된다. 일부 구체예에서, 상기 대상체가 MACE에 걸릴 위험은 위약과 비교하여 약 13% 감소된다. 일부 구체예에서, MACE에 걸릴 대상체는 위약과 비교하여 약 0.87의 위험률을 갖는다. 일부 구체예에서, MACE에 걸릴 대상체는 0.87의 위험률을 가지며, 위약과 비교하여 (0.78; 0.97)의 95% CI를 갖는다. 일부 구체예에서, 최초 MACE에 걸릴 대상체는 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, MACE는 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 15% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 최초 MACE는 위약과 비교하여 약 13% 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 최초 MACE에 걸릴 대상체는 위약과 비교하여 약 0.87의 위험률을 갖는다. 일부 구체예에서, 최초 MACE에 걸릴 대상체는 0.87의 위험률을 가지며, 위약과 비교하여 (0.78; 0.97)의 95% CI를 갖는다.
일부 구체예에서, MACE는 CV 사망이다. 일부 구체예에서, CV 사망은 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소된다. 일부 구체예에서, CV 사망은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, CV 사망은 위약과 비교하여 약 15% 내지 약 30% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, CV 사망은 위약과 비교하여 약 22% 만큼 감소되거나 지연된다.
일부 구체예에서, MACE는 비-치명적 MI이다. 일부 구체예에서, 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 적어도 8% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 15% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 만큼 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 12% 감소되거나 지연된다.
일부 구체예에서, MACE는 비-치명적 뇌졸중이다. 일부 구체예에서, 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 적어도 7% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 9% 내지 약 15% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 11% 만큼 감소되거나 지연된다.
일부 구체예에서, MACE는 관상 동맥 혈관 재생이다. 일부 구체예에서, 관상 동맥 혈관 재생은 위약과 비교하여 적어도 5% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 관상 동맥 혈관 재생은 위약과 비교하여 약 5% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 관상 동맥 혈관 재생은 위약과 비교하여 약 7% 내지 약 15% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 관상 동맥 혈관 재생은 위약과 비교하여 약 9% 만큼 감소되거나 지연된다.
일부 구체예에서, MACE는 심부전에 대한 입원이다. 일부 구체예에서, 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 적어도 5% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 13% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 15% 내지 약 30% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 23% 만큼 감소되거나 지연된다.
일부 구체예에서, MACE는 불안정 협심증에 대한 입원이다. 일부 구체예에서, 불안정 협심증에 대한 입원은 위약과 비교하여 적어도 1% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 불안정 협심증에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 1% 내지 약 5% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, 불안정 협심증에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 2% 만큼 감소되거나 지연된다.
일부 구체예에서, MACE는 a) CV 사망 (상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다); b) 비-치명적 MI (상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다); c) 비-치명적 뇌졸중 (상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다); 및/또는 d) 심부전에 대한 입원 (상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 5% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다)이다. 일부 구체예에서, MACE는 a) CV 사망 (상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다); b) 비-치명적 MI (상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다); c) 비-치명적 뇌졸중 (상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다); 및/또는 d) 심부전에 대한 입원 (상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다)이다. 일부 구체예에서, MACE는 CV 사망이며, 상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, MACE는 비-치명적 MI이며, 상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, MACE는 비-치명적 뇌졸중이며, 상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, MACE는 심부전에 대한 입원이며, 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 5% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, MACE는 심부전에 대한 입원이며, 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다. 일부 구체예에서, MACE는 a) CV 사망 (상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 22% 만큼 감소되거나 지연된다); b) 비-치명적 MI (상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 12% 만큼 감소되거나 지연된다); c) 비-치명적 뇌졸중 (상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 11% 만큼 감소되거나 지연된다); 및/또는 d) 심부전에 대한 입원 (상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 13% 만큼 감소되거나 지연된다)이다. 일부 구체예에서, MACE는 a) CV 사망 (상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 22% 만큼 감소되거나 지연된다); b) 비-치명적 MI (상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 12% 만큼 감소되거나 지연된다); c) 비-치명적 뇌졸중 (상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 11% 만큼 감소되거나 지연된다); 및/또는 d) 심부전에 대한 입원 (상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 23% 만큼 감소되거나 지연된다)이다.
일부 구체예에서, 방법은 상기 대상체의 사망의 위험을 더 감소시키며, 상기 사망의 원인은 어떠한 원인이 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 상기 대상체의 사망의 위험은 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소된다. 일부 구체예에서, 상기 대상체의 사망의 위험은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 20% 만큼 감소된다. 일부 구체예에서, 상기 대상체의 사망의 위험은 위약과 비교하여 약 15% 감소된다.
일부 구체예에서, 리라글루티드의 투여는 a) 적어도 15개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다); b) 적어도 6개월 (및 선택적으로는 최대 54개월) 동안 (상기 방법은 비-치명적 심근 경색 (MI)을 감소시키거나 지연시킨다); c) 적어도 40개월 동안 (상기 방법은 비-치명적 뇌졸중을 감소시키거나 지연시킨다); d) 적어도 32개월 (및 선택적으로는 최대 56개월) 동안 (상기 방법은 관상 동맥 혈관 재생의 필요성 또는 필요할 위험을 감소시킨다); 및/또는 적어도 17개월 (및 선택적으로는 최대 54개월) 동안 (상기 방법은 심부전에 대한 입원을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
일부 구체예에서, 리라글루티드의 투여는 적어도 15개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다. 일부 구체예에서, 리라글루티드의 투여는 적어도 12, 또는 적어도 18개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다. 일부 구체예에서, 리라글루티드의 투여는 적어도 6개월 (및 선택적으로는 최대 54개월) 동안 (상기 방법은 비-치명적 심근 경색 (MI)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다. 일부 구체예에서, 리라글루티드의 투여는 적어도 5, 또는 7개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다. 일부 구체예에서, 리라글루티드의 투여는 적어도 40개월 동안 (상기 방법은 비-치명적 뇌졸중을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다. 일부 구체예에서, 리라글루티드의 투여는 적어도 36, 또는 40개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다. 일부 구체예에서, 리라글루티드의 투여는 적어도 32개월 (및 선택적으로는 최대 56개월) 동안 (상기 방법은 관상 동맥 혈관 재생의 필요성 또는 필요할 위험을 감소시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다. 일부 구체예에서, 리라글루티드의 투여는 적어도 30, 또는 35개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다. 일부 구체예에서, 리라글루티드의 투여는 적어도 17개월 (및 선택적으로는 최대 54개월) 동안 (상기 방법은 심부전에 대한 입원을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
일부 구체예에서, 리라글루티드의 투여는 적어도 15, 또는 20개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다. 일부 구체예에서, 대상체는 60살 미만이다. 일부 구체예에서, 대상체는 유럽 또는 아시아에 거주한다. 일부 구체예에서, 대상체는 아시아 인종 기원이다. 일부 구체예에서, 대상체는 30 kg/m2보다 높은 BMI를 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 적어도 30.4 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 8.3%보다 높은 HbA1c를 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 적어도 8.4%의 HbA1c를 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 적어도 9.0%의 HbA1c를 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 리라글루티드 투여 시작 전에 11년 이하의 기간 내에 2형 당뇨병으로 진단되었다. 일부 구체예에서, 대상체는 적어도 50살이고 CV 질환을 앓고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 적어도 60살이고 CV 질환을 앓고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 만성 심부전을 앓고 있지 않다. 일부 구체예에서, 대상체는 하나의 경구용 혈당강하제 (OAD)로 구성된 부수적인 약물을 받는다. 일부 구체예에서, 대상체는 이전에는 항당뇨 요법을 받은 적이 없다. 일부 구체예에서, 대상체는 추가적인 항당뇨 요법을 받지 않는다. 일부 구체예에서, 대상체는 중등도 및/또는 중증 신장 손상을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 중등도 신장 손상을 가지고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 60 mL/분/1.73 m2 미만, 예컨대 40 mL/분/1.73 m2 미만 또는 30 mL/분/1.73 m2 미만의 eGFR를 가지며, 상기 eGFR은 MDRD에 의해 결정될 수도 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 30-59 mL/분/1.73 m2의 범위의 eGFR을 가지며, 상기 eGFR은 MDRD에 의해 결정될 수도 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 40 초과 내지 50 mL/분/1.73 m2 미만의 범위의 eGFR를 가지며, 상기 eGFR은 MDRD에 의해 결정될 수도 있다.
일부 구체예에서, 용어 "심혈관 관련 사망" 또는 "CV 사망"은 사망을 기술하기 위해 본원에서 교체 가능하게 사용되며, 사망의 원인은 심혈관 질환으로 구성된 군으로부터 선택되거나 또는 알려져 있지 않다. 일부 구체예에서, CV 사망은 심혈관 질환으로부터의 사망, 및 명확하게 기록된 비-심혈관 질환이 없는 사망으로 구성된 군으로부터 선택된다. 심혈관 질환으로부터의 사망은 급성 심장사(sudden cardiac death), 급성 심근 경색으로 인한 사망, 심부전으로 인한 사망, 및 뇌졸중으로 인한 사망을 포함할 수도 있다.
일부 구체예에서, 용어 "심혈관 관련 사망" 또는 "CV 사망"은 사망을 기술하기 위해 본원에서 교체 가능하게 사용되며, 사망의 원인은 심혈관 질환로 구성된 군으로부터 선택되며, "원인 불명으로부터의 사망을 제외한 CV 사망"으로도 불린다.
일부 구체예에서, 비-치명적 MI는 대상체가 사망하지 않는 심근 허혈(myocardial ischemia)과 일치하는 심근 괴사(myocardial necrosis)이다. 일부 구체예에서, MI는 Thygesen K, et al. "Universal Definition of Myocardial Infarction." J Am Coll Cardiol 2007 Nov 27; 50 (22): 2173-95에서 기술된 바와 같이, ESC (European Society of Cardiology; 유럽 심장 학회)/ACCF (American College of Cardiology Foundation; 미국 대학 심장학 재단)/AHA (American Heart Association; 미국 심장 협회)/WHF (World Heart Federation; 세계 심장 협회) 위원회에 의해 제시된 재정의에 기초하여 진단된다.
일부 구체예에서, 관상 동맥 혈관 재생은 심장에서 혈액 순환의 복구이며, 예컨대 폐색되거나 붕괴된 혈관을 뚫거나, 또는 수술에 의해 대체물을 이식함으로써 달성된다.
일부 구체예에서, 불안정 협심증에 대한 입원 (UAP)은 급성 관상 동맥 증후군을 암시하는 허혈 증상 및 트로포닌의 무증가를 포함한 심장 생체마커의 무증가에 의해 유발된 계획되지 않은 입원이고 심장 생체마커는 심근 괴사에 대하여 음성이다. 트로포닌의 증가는, 예로서, 심장 트로포닌 I 또는 심장 트로포닌 T로서 결정된 상한 기준의 99번째 백분위수보다 적어도 1 값이 클 수도 있다. 트로포닌의 증가는 0.04 ng/mL보다 높은 심장 트로포닌 I (cTnI)일 수도 있다 (예로서, ADVIA Centaur XP 면역분석기 상에서 TnI-Ultra 검정에 의해 결정됨, 둘 다 Siemens Healthcare Diagnostics의 것들). 일부 구체예에서, STEMI 또는 NSTEMI가 존재할 때 UAP는 존재하지 않는다 (STEMI에 대한 기준: 신규의 ST 세그먼트 증가는 12-리드 ECG 상의 2개 이상의 인접한 리드에 존재한다; NSTEMI에 대한 기준: ST 세그먼트 증가는 12 리드 ECG 상의 2개 이상의 인접한 리드에 존재하지 않는다; 여기서 상기 ECG는 급성 심근 허혈의 징후를 나타내고 1) ST 증가 (다음 컷오프(cutoff) 포인트로 두 개의 인접한 리드의 J-포인트에서 신규의 ST 증가: 리드 V2-V3에서 남자 ≥ 0.2 mV 또는 여자 ≥ 0.15 mV 및/또는 다른 리드에서는 ≥ 0.1 mV); 및/또는 2) ST 억제 및 T-파 변화 (두 개의 인접한 리드에서 신규의 수평 또는 하향 ST 억제 ≥ 0.05 mV; 및/또는 두 개의 인접한 리드에서 T 전도 ≥ 0.1 mV, 이때 R-파가 두드러지거나 또는 R/S 비율은 > 1이다)를 수반할 수도 있다). 급성 관상 동맥 증후군은 ECG 상에서 신규의 또는 악화 ST 또는 T 파 변화로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 기준을 수반할 수도 있으며, 여기서 상기 ECG 변화는 급성 심근 허혈 (좌심실 비대증 및 좌각 차단(left bundle branch block)의 부재 하에)에 대한 다음 기준들 중 적어도 하나를 만족한다: ST 증가; 다음 컷오프 포인트로 두 개의 인접한 리드의 J-포인트에서 신규의 일시적인 (< 20분으로 알려져 있음) ST 증가 (V2-V3 리드에서 남자에서 ≥ 0.2 mV 또는 여자에서 ≥ 0.15 mV 및/또는 다른 리드에서는 ≥ 0.1 mV); ST 억제 및 T-파 변화, 두 개의 인접한 리드에서 신규의 수평 또는 하향 ST 억제 ≥ 0.05 mV; 및/또는 두 개의 인접한 리드에서 T 전도 ≥ 0.1 mV, 이때 R-파가 두드러지거나 또는 R/S 비율은 > 1이다; 심장 이미지화를 이용한 부하 테스트에서 허혈의 증거; 심장 이미지화를 이용하지 않지만 심장 외막 관상 동맥에서 ≥ 70% 병변 및/또는 혈전의 혈관 조영 증거 또는 항협심증 요법의 투약 시작/증가를 이용한 부하 테스트에서 허혈의 증거; 및 심장 외막 관상 동맥에서 ≥ 70% 병변 및/또는 혈전의 혈관 조영 증거.
일부 구체예에서, 비-치명적 뇌졸중은 대상체가 사망하지 않는 뇌졸중이며, 뇌졸중은 일과성 허혈성 발작(transient ischemic attack), 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 및 출혈성 뇌졸중(hemorrhagic stroke)을 포함한다. 일부 구체예에서, 일과성 허혈성 발작 (TIA)은 급성 경색 없이 국소적 뇌, 척수, 또는 망막 허혈에 의해 유발된 신경 기능 장애의 일시적 에피소드로 정의된다. 일부 구체예에서, 허혈성 뇌졸중은 중추신경계 관류를 손상시키는 혈전 또는 색전으로부터 발생한 중추신경계 조직의 경색에 의해 유발된 (출혈에 의한 것이 아님) 국소적 뇌, 척추, 또는 망막 기능 장애의 급성 에피소드로 정의되고 이미지화에 의해 기록된다; 이에 더하여, 부검으로부터 얻어진 허혈성 뇌졸중의 증가는 또한 진단을 확인할 수 있고, 및/또는 요추 천자(lumbar puncture)에서의 발견은 진단을 지지할 수 있다. 일부 구체예에서, 출혈성 뇌졸중은 이미지화 (예로서, CT 또는 MRI 스캔)에서의 뇌 출혈의 문서화로 비외상성 뇌실질내(intraparenchymal), 뇌실내, 또는 지주막하 출혈, 즉, 뇌실질내, 뇌실로의 침투를 동반한 뇌실질내, 뇌실내, 또는 지주막하 출혈에 의해 유발된 국소적 또는 전체적 뇌, 척추, 또는 망막 기능 장애의 급성 에피토프로 정의된다; 경막하 및 경막외 출혈은 포함되지 않는다; 이에 더하여, 부검으로부터 얻어진 출혈성 뇌졸중의 증거는 또한 진단을 확인할 수 있고, 요추 천자에서의 발견은 진단을 지지할 수 있다.
일부 구체예에서, 심부전에 대한 입원은 적어도 12시간 체류를 초래하는 입원환자 병동으로의 수용 또는 응급실의 방문으로 정의되는 입원이며, 심부전의 다음 임상 징후 중 적어도 하나가 존재한다: 신규의 또는 악화 호흡 곤란(dyspnea), 신규의 또는 악화 기좌 호흡(orthopnea), 신규의 또는 악화 발작성 야간 호흡 곤란(paroxysmal nocturnal dyspnea), 신규의 또는 악화 부종(edema), 신규의 또는 악화 폐 양측 기저 수포음(pulmonary basilar crackles), 신규의 또는 악화 경정맥 확장(jugular venous distension), 신규의 또는 악화 제3 심음(third heart sound) 또는 분마 리듬(gallop rhythm), 또는 악화 심부전의 방사성 물질 증거. 심부전에 대한 입원은 또한 (i) a) 정맥내 이뇨제, 근수축제, 또는 혈관확장제 요법의 시작; b) 이미 치료 중인 경우 정맥내 요법의 상향적정(uptitration); c) 기계적 또는 수술적 개입 (기계적 순환 보조장치)의 시작; d) 심장 기능을 개선하기 위한 심장 이식 또는 심실 조율, 또는 특이적으로 심부전의 치료를 목표로 하는 한외여과, 혈액 여과, 또는 투석의 사용을 포함하는 추가적인 및/또는 증가된 요법을 수반할 수도 있고; 및/또는 (ii) 울혈성 심부전과 일치하는 생체마커 결과 (예로서, 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드)는 이 진단을 지지할 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 이벤트의 발생을 감소시킨다. 일부 구체예에서, "감소시키거나 지연시킨다"는 본 발명의 방법에 관하여 본원에서 사용될 때 "~의 위험을 감소시킨다"는 것이다.
대상체 및 부분집단
본 발명에 따라 리라글루티드가 투여되는 대상체는 인간, 예컨대 성인 인간일 수도 있다. 본 발명의 방법에 따라 리라글루티드 투여를 받을 대상체는 2형 당뇨병을 앓고 있을 수도 있으며 (i) 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 혈관 질환을 앓고 있고, 및/또는 (ii) 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 가지고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 2형 당뇨병 및 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전을 앓고 있다. 대상체는 2형 당뇨병 및 심혈관 질환을 앓고 있을 수도 있다. 대상체는 2형 당뇨병 및 뇌혈관 질환을 앓고 있을 수도 있다. 대상체는 2형 당뇨병 및 말초혈관 질환을 앓고 있을 수도 있다. 대상체는 2형 당뇨병 및 만성 신부전을 앓고 있을 수도 있다. 대상체는 2형 당뇨병 및 만성 심부전을 앓고 있을 수도 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 2형 당뇨병 및 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 가지고 있다. 이들 혈관 질환은 부수적인 것으로 언급될 수도 있다, 즉, 하나 이상의 혈관 질환이 2형 당뇨병과 동시에 대상체에 존재한다.
일부 구체예에서, 대상체는 적어도 50살, 예컨대 적어도 60살이다.
일부 구체예에서, 대상체는, 예로서, 리라글루티드 투여를 받기 전에 적어도 7.0%의 HbA1c를 가지고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는, 예로서, 리라글루티드 투여를 받기 전에 8.3%보다 높은 HbA1c를 가지고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는, 예로서, 리라글루티드 투여를 받기 전에 적어도 8.4%의 HbA1c를 가지고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는, 예로서, 리라글루티드 투여를 받기 전에 적어도 9.0%의 HbA1c를 가지고 있다. HbA1c는 업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 당뇨병 제어 및 합병증 연구 (Diabetes Control and Complications Trial; DCCT)에 의해 정의된 방법에 따라 결정된 퍼센트로서 결정될 수도 있으며, New Engl J Med 1993;329:977-986을 참고하면 된다.
일부 구체예에서, 대상체는, 리라글루티드를 제외하고, 혈당강하제 나이브(naive)하거나 또는 하나 이상의 경구용 혈당강하제 (OAD)로 처리되거나 또는 단독으로 또는 OAD(들)와 조합하여, 인간 NPH 인슐린 또는 지속성(long-acting) 인슐린 유사체 또는 사전 혼합된 인슐린으로 처리된다. 대상체는 혈당강하제 나이브할 수도 있다. 대상체는 하나 이상의 경구용 혈당강하제 (OAD)로 처리될 수도 있다. 대상체는 단독으로 또는 OAD(들)와 조합하여, 인간 NPH 인슐린 또는 지속성 인슐린 유사체 또는 사전 혼합된 인슐린으로 처리될 수도 있다. 일부 구체예에서, OAD는 설포닐유레아, 인슐린 분비촉진제, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다제 억제자, 디펩티딜 펩티다제-4 억제자, 나트륨-글루코스 공수송체-2 억제자, 및 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있다. 일부 구체예에서, OAD는 설포닐유레아 (예로서, 글리메피리드, 글리피지드, 글리뷰리드)이다. 일부 구체예에서, OAD는
인슐린 분비촉진제 (예로서, 비구아니드, 예컨대 메트포르민 또는 메글리티니드, 예컨대 나테글리니드)이다. 일부 구체예에서, OAD는 티아졸리딘디온 (예로서, 피오글리타존, 로시글리타존)이다. 일부 구체예에서, OAD는 알파-글루코시다제 억제자 (예로서, 아카르보스, 미글리톨, 보글리보스)이다. 일부 구체예에서, OAD는 나트륨-글루코스 공수송체-2 억제자 (예로서, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진)이다. 일부 구체예에서, OAD는 디펩티딜 펩티다제-4 억제자 (예로서, 시타글리프틴)이다. 일부 구체예에서, OAD는 디펩티딜 펩티다제-4 억제자가 아니다.
일부 구체예에서, 대상체는 (i) 적어도 50살이고 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전을 앓고 있거나, 또는 (ii) 적어도 60살이고 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 가지고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 적어도 60살이고 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전을 앓고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 적어도 60살이고 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전에 걸려있다.
일부 구체예에서, 대상체는 a) (i) 적어도 50살이고 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 혈관 질환을 앓고 있거나, 또는 (ii) 적어도 60살이고 혈관 질환의 위험 인자를 가지고 있고; b) 예로서, 리라글루티드 투여를 받기 전에 적어도 7.0%의 HbA1c를 가지고 있고; 및 c) 혈당강하제 나이브하거나 또는 하나 이상의 경구용 혈당강하제 (OAD)로 처리되거나 또는 단독으로 또는 OAD(들)와 조합하여, 인간 NPH 인슐린 또는 지속성 인슐린 유사체 또는 사전 혼합된 인슐린으로 처리된다.
일부 구체예에서, 대상체는 신장 손상을 앓고 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 중등도 신장 손상을 앓고 있다 (즉, MDRD에 따르면 eGFR 30-59). 일부 구체예에서, 대상체는 중증 신장 손상을 앓고 있다 (즉, MDRD에 따르면 eGFR <30). 일부 구체예에서, 대상체는 신장 손상을 앓고 있으며, 추정 사구체 여과율 (eGFR)은 신장 질환자 식이 수정 (Modification of Diet in Renal Disease; MDRD)에 따르면 < 60, 예를 들어, < 60 mL/분/1.73m2이다. 일부 구체예에서, 대상체는 MDRD에 따르면 < 60 mL/분/1.73m2의 eGFR을 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 MDRD에 따르면 < 50 mL/분/1.73m2의 eGFR을 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 MDRD에 따르면 < 40 mL/분/1.73m2의 eGFR을 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 MDRD에 따르면 < 30 mL/분/1.73m2의 eGFR을 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 MDRD에 따르면 ≥ 10 mL/분/1.73m2의 eGFR을 갖는다. 일부 구체예에서, 추정 사구체 여과율 (eGFR)은 혈청 크레아티닌 농도에 이어서 방정식 신장 질환자 식이 수정 (MDRD) 또는 만성 신장 질환 역학 협업 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; CKD-EPI)에 따라 계산되며, 둘 다 대상체의 나이, 성별, 및 인종에 대한 변수를 수반한다. MDRD에 의해 결정된 eGFR은 eGFR-MDRD라고 불릴 수도 있다.
CKD-EPI에 의해 결정된 eGFR은 eGFR-CKD-EPI라고 불릴 수도 있다. eGFR-MDRD 방정식은 식 V로 정의될 수도 있다: eGFR (mL/분/1.73 m 2 ) = 175 x (S cr ) -1.154 x (Age) -0.203 x (여자인 경우 0.742) x (아프리카계 미국인인 경우 1.212) [V]. CKD-EPI 방정식은 식 VI로 정의될 수도 있다: eGFR = 141 x min α x max -1.209 x 0.993 Age x (여자인 경우 1.018) x (흑인인 경우 1.159) [VI], 상기 식에서 "min"은 Scr/κ 또는 1 중 최소값을 나타내고, "max"는 Scr/κ 또는 1 중 최대값을 나타내며, Scr은 mg/dL 단위의 혈청 크레아티닌이고, κ는 암컷에 대하여 0.7이고 수컷에 대해서는 0.9이며, α는 암컷에 대하여 -0.329이거나 수컷에 대해서는 -0.411이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전은 심근 경색, 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작 (TIA), 관상 동맥 혈관 재생, 경동맥 혈관 재생(carotid revascularisation), 말초 동맥 혈관 재생(peripheral arterial revascularisation), 관상 동맥의 >50% 협착, 경동맥의 >50% 협착, 하지 동맥의 >50% 협착, 증상성 관상 동맥성 심장 질환의 병력 (예로서, 양성 운동 부하 테스트 또는 임의의 심장 이미지화에 의해 기록됨), 불안정 협심증 (예로서, ECG (심전도) 변화를 동반함), 무증상성 심장 허혈 (예로서, 양성 핵 이미지화 테스트 또는 운동 테스트 또는 도부타민 부하 심초음파(dobutamine stress echo)에 의해 기록됨), 만성 심부전 NYHA 분류 II-III, 및 중등도-중증 만성 신부전 (예로서, 신장 질환자 식이 수정 (MDRD)에 따르면 < 60 mL/분/1.73m2 또는 콕로프트-골트(Cockroft-Gault) 식에 따르면 < 60 mL/분의 사구체 여과율에 상응하는 스테이지에 임상적으로 도달함)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전은 심근 경색, 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작 (TIA), 관상 동맥 혈관 재생, 경동맥 혈관 재생, 말초 동맥 혈관 재생으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이벤트는 리라글루티드 투여를 시작하기 전에 발생한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전은 a) 심근 경색; b) 뇌졸중 또는 사전 일과성 허혈성 발작 (TIA); c) 관상 동맥 혈관 재생, 경동맥 혈관 재생, 또는 말초 동맥 혈관 재생; d) 관상 동맥, 경동맥 또는 하지 동맥의 혈관조영술 또는 다른 이미지화에서 >50% 협착; e) 양성 운동 부하 테스트 또는 임의의 심장 이미지화에 의해 기록된 증상성 관상 동맥성 심장 질환의 병력, 또는 ECG (심전도) 변화를 동반한 불안정 협심증; f) 양성 핵 이미지화 테스트 또는 운동 테스트 또는 도부타민 부하 심초음파에 의해 기록된 무증상성 심장 허혈; g) 만성 심부전 NYHA 분류 II-III; 및 h) 신장 질환자 식이 수정 (MDRD)에 따르면 < 60 mL/분/1.73m2 또는 콕로프트-골트 식에 따르면 < 60 mL/분의 사구체 여과율에 상응하는 스테이지에 임상적으로 도달한 만성 신부전으로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 a) 심근 경색; b) 뇌졸중 또는 일과성 허혈성 발작 (TIA); 또는 c) 리라글루티드 투여 시기 이전의 사전 이벤트로서 관상 동맥, 경동맥 또는 말초 동맥 혈관 재생을 경험하였다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전은 사전 심근 경색, 사전 뇌졸중, 및 사전 일과성 허혈성 발작 (TIA)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전은 사전 관상 동맥 혈관 재생, 사전 경동맥 혈관 재생, 및 사전 말초 동맥 혈관 재생으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전은 관상 동맥의 >50% 협착, 경동맥의 >50% 협착, 및 하지 동맥의 >50% 협착으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전은 증상성 관상 동맥성 심장 질환의 병력 (예로서, 양성 운동 부하 테스트 또는 임의의 심장 이미지화에 의해 기록됨), 및 불안정 협심증 (예로서, ECG (심전도) 변화를 동반함)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전은 무증상성 심장 허혈 (예로서, 양성 핵 이미지화 테스트 또는 운동 테스트 또는 도부타민 부하 심초음파에 의해 기록됨)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전은 만성 심부전 NYHA 분류 II-III으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전은 중등도-중증 만성 신부전 (예로서, 신장 질환자 식이 수정 (MDRD)에 따르면 < 60 mL/분/1.73m2 또는 콕로프트-골트 식에 따르면 < 60 mL/분의 사구체 여과율에 상응하는 스테이지에 임상적으로 도달함)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, "사전"은 본원에서 사용된 바와 같이 리라글루티드 투여 전을 지칭한다.
사구체 여과율은 대안으로 식 III에 의해 정의될 수 있는 바와 같이 "콕로프트-골트 식"에 의해 결정될 수 있다: CrCl (mL/분) = (N x [140-나이 (년)] x 체중* (kg))/혈청 크레아티닌 (μM) [III], 상기 식에서 CrCl은 콕로프트 및 골트 크레아티닌 클리어런스(clearance)이며, N은 수컷에 대하여 1.23이고 암컷에 대해서는 1.04이고, 실제 체중이 120% IBW보다 큰 경우 체중은 식 IIIa에 의해 정의된 이상 체중 (IBW)이다: IBW (kg) = (5ft를 초과하는 인치의 수 x 2.3) + M [IIIa], 상기 식에서 M은 수컷에 대하여 50이고 암컷에 대해서는 45.5이다.
심부전은 상이한 심각도의 정도로 존재한다. 심부전의 가장 흔히 사용되는 분류 시스템은 뉴욕 심장 학회 분류법 (New York Heart Association Functional Classification; "NYHA"로도 불림)이다. NYHA는 대상체를 신체 활동 중의 제한의 정도에 기초하여 네 개의 분류 I-IV 중 하나로, 및 선택적으로는 객관적인 평가에 기초하여 추가적인 부분군 A-D으로 분류하고 (표 A), 더 상세한 설명을 위해서는 The Criteria Committee of the New York Heart Association. Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. 9th ed. Boston, Mass: Little, Brown & Co; 1994:253-256을 참고하면 된다. 일부 구체예에서, 대상체는 심부전 NYHA 분류 I-III, 예컨대 분류 I, 분류 II 또는 분류 III을 앓고 있다.
| NYHA 분류 | 대상체의 기능 용량 |
| I | 심장 질환을 앓고 있지만 결과로 초래된 신체 활동의 제한이 없는 대상체. 일상적인 신체 활동은 과도한 피로, 심계 항진, 호흡 곤란, 또는 협심 통증을 유발하지 않는다. |
| II | 신체 활동의 약간의 제한을 유발하는 심장 질환을 앓고 있는 대상체. 그들은 휴식시 편안하다. 일상적인 신체 활동은 피로, 심계 항진, 호흡 곤란, 또는 협심 통증을 유발한다. |
| III | 신체 활동의 현저한 제한을 유발하는 심장 질환을 앓고 있는 대상체. 그들은 휴식시 편안하다. 일상적인 활동보다 적은 활동으로도 피로, 심계 항진, 호흡 곤란, 또는 협심 통증을 유발한다. |
| IV | 불쾌감 없이는 어떠한 신체 활동도 수행할 수 없는 심장 질환을 앓고 있는 대상체. 심부전 또는 협심증 증후군의 증상은 휴식시에도 존재할 수 있다. 어떤 신체 활동을 실시하는 경우, 불쾌감이 증가한다. |
"심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전"은 심근 경색일 수도 있다. "심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전"은 뇌졸중 또는 사전 일과성 허혈성 발작 (TIA)일 수도 있다. "심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전"은 관상 동맥, 경동맥 또는 말초 동맥 혈관 재생일 수도 있다. "심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전"은 관상 동맥, 경동맥 또는 하지 동맥의 혈관조영술 또는 다른 이미지화에서의 >50% 협착일 수도 있다. "심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전"은 양성 운동 부하 테스트 또는 임의의 심장 이미지화에 의해 기록된 증상성 관상 동맥성 심장 질환의 병력, 또는 ECG 변화를 동반한 불안정 협심증일 수도 있다. "심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전"은 양성 핵 이미지화 테스트 또는 운동 테스트 또는 도부타민 부하 심초음파에 의해 기록된 무증상성 심장 허혈일 수도 있다. "심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전"은 만성 심부전 NYHA 분류 II-III일 수도 있다. "심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전"은 신장 질환자 식이 수정 (MDRD)에 따르면 < 60 mL/분/1.73m2 또는 콕로프트-골트 식에 따르면 < 60 mL/분의 사구체 여과율에 상응하는 스테이지에 임상적으로 도달한 만성 신부전일 수도 있다.
일부 구체예에서, 대상체는 적어도 30 kg/m2의 BMI를 갖는다. BMI (체질량 지수)는 키 및 체중을 기준으로 체지방의 측정값이다. 계산을 위한 식은 BMI = (킬로그램 단위 체중)/(미터 단위 키)2이다. 일부 구체예에서, 대상체는 30-50 kg/m2의 범위의 BMI를 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 적어도 33 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 적어도 35 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 적어도 37 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 적어도 40 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 최대 45 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 구체예에서, 대상체는 최대 40 kg/m2의 BMI를 갖는다.
일부 구체예에서, 용어 대상체의 "거주지"는 본원에서 사용된 바와 같이 상기 대상체가 관할 당국, 예로서, 유럽 또는 아시아에 등록된 주소를 갖는 관할권을 지칭한다.
일부 구체예에서, 대상체는 1형 당뇨병을 앓고 있지 않다. 일부 구체예에서, 대상체는 본 발명에 따라 리라글루티드의 투여를 시작하기 전에 GLP-1 수용체 아고니스트 (엑세나티드 등) 또는 프람린티드 또는 임의의 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4) 억제자의 투여를 받지 않는다. 일부 구체예에서, 대상체는 인간 중성 프로타민 하게도른 (NPH) 인슐린, 지속성 인슐린 유사체 또는 사전 혼합된 인슐린으로 구성된 군으로부터 선택된 인슐린 이외의 인슐린의 투여를 받지 않는다. 일부 구체예에서, 및 병발성 질병에 관련하여, 대상체는 인간 NPH 인슐린, 지속성 인슐린 유사체 또는 사전 혼합된 인슐린으로 구성된 군으로부터 선택된 인슐린 이외의 인슐린의 단기간 투여를 받는다. 혈당 제어의 급성 대상부전(decompensation)은 이전 3개월 내에 당뇨병의 급성 합병증 (예로서, 당뇨성 케톤산증(diabetic ketoacidosis))을 예방하기 위한 치료의 즉각적인 강화를 필요로 한다. 일부 구체예에서, 대상체는 이전 14일 내에 급성 관상 동맥 또는 뇌혈관 이벤트를 앓고 있지 않았다. 일부 구체예에서, 대상체는 지속적인 신장 대체 요법을 받지 않는다. 일부 구체예에서, 대상체는 말기 간 질환을 앓고 있지 않다. 일부 구체예에서, 대상체는 만성 심부전 NYHA IV를 앓고 있지 않다. 일부 구체예에서, 대상체는 사전 고체 장기 이식 또는 대기 고체 장기 이식을 받지 않는다. 일부 구체예에서, 대상체는 2형 다발성 내분비선 종양 (MEN2)의 가족력 또는 개인력 또는 가족성 수질 갑상선 암종 (familial medullary thyroid carcinoma; FMTC)이 없다. 일부 구체예에서, 대상체는 비-가족성 수질 갑상선 암종의 개인력이 없다. 일부 구체예에서, 대상체는 이전 5년 내에 화학요법, 수술, 방사선 또는 완화 요법을 필요로 하는 악성 신생물을 앓고 있지 않다. 일부 구체예에서, 대상체는 국부적 5-플루오로우라실 (5FU)로 처리된 피부의 상피내 편평세포 암종 (보웬 병(Bowen's disease))을 앓고 있고 대상체는 기저 세포 피부암을 앓고 있다.
리라글루티드
리라글루티드는 GLP-1 수용체 아고니스트 Arg34,Lys26-(N-엡실론-(감마-L-글루타밀(N-알파-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)이다. 리라글루티드는 WO98/08871의 실시예 37에서 기술된 바와 같이 제조될 수도 있다.
약학적 조성물
리라글루티드는 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml의 농도로 리라글루티드를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 0.01-50 mg, 또는 0.01-20 mg, 또는 0.01-10 mg/ml 리라글루티드를 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 1-20 mg/ml 리라글루티드를 포함한다.
본원에서 기술된 약학적 조성물은, 예를 들어, 완충 시스템, 보존제, 장성제, 킬레이트화제, 안정화제 및 계면활성제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 완충제, 등장화제, 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 것들 중 하나 이상을 포함한다. 다향한 부형제가 들어있는 약학적 활성 성분의 제제는 업계에 공지되어 있으며, 예로서, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (예로서, 19판(1995), 및 그 후속판)를 참고하면 된다. 용어 "부형제"는 광범위하게 활성 치료 성분(들), 예로서, 리라글루티드 이외의 임의의 구성요소를 지칭한다. 부형제는 불활성 물질, 비활성 물질, 및/또는 비 의약으로서 활성 물질일 수도 있다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물은 포스페이트 완충제, 예컨대 나트륨 포스페이트 완충제, 예로서, 이나트륨 포스페이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 등장화제, 예컨대 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 보존제, 예컨대 페놀을 포함한다.
약학적 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태로 이루어져 있을 수도 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 수성 조성물, 예컨대 수용액 또는 수성 현탁액이다. 용어 "수성 조성물"은 적어도 50 중량% 물을 포함하는 조성물로서 정의된다. 유사하게, 용어 "수용액"은 적어도 50 중량% 물을 포함하는 용액으로서 정의되고, 용어 "수성 현탁액"은 적어도 50 중량% 물을 포함하는 현탁액으로서 정의된다. 수성 조성물은 적어도 50 중량% 물, 또는 적어도 60%, 70%, 80%, 또는 적어도 90 중량%의 물을 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 7.5-9.0의 범위의 pH를 갖는다.
일부 구체예에서, 리라글루티드는 약 1-20 mg/ml 리라글루티드, 약 2-15 mM 포스페이트 완충제, 약 2-25 mg/ml 프로필렌 글리콜, 약 1-18 mg/ml 페놀을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여되고, 7.5-9.0의 범위의 pH를 갖는다. 일부 구체예에서, 리라글루티드는 약 6 mg/ml 리라글루티드, 약 1.42 mg/ml 이나트륨 포스페이트 디하이드레이트, 약 14.0 mg/ml 프로필렌 글리콜, 약 5.5 mg/ml 페놀을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여되고, 약 8.15의 pH를 갖는다. 일부 구체예에서, 리라글루티드는 6 mg/ml 리라글루티드, 1.42 mg/ml 이나트륨 포스페이트 디하이드레이트, 14.0 mg/ml 프로필렌 글리콜, 5.5 mg/ml 페놀을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여되고, 약 8.15의 pH를 갖는다.
투여 요법
리라글루티드는 치료적 유효량, 예컨대 2형 당뇨병을 치료하는데 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 리라글루티드의 치료적 유효량은 의사에 의해 평가될 수 있다. 리라글루티드의 투약량은 0.1 내지 10 mg의 범위에 있을 수도 있다.
리라글루티드는 1일 1회 투여될 수도 있다. 일부 구체예에서, 리라글루티드는 하루 중 임의의 시간에 1일 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 리라글루티드의 1일 투약량은 0.4 내지 4.0 mg의 범위, 예컨대 0.4 내지 2.0 mg의 범위에 있다. 일부 구체예에서, 리라글루티드의 1일 투약량은 0.6, 1.2, 및 1.8 mg으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 리라글루티드의 1일 투약량은 3.0 mg이다.
일부 구체예에서, 용어 "만성 치료"는 리라글루티드에 관하여 본원에서 사용된 바와 같이 치료적 효과를 제공하기 위한 양 및 빈도로의 투여를 의미한다. 일부 구체예에서, 용어 "만성 치료"는 리라글루티드에 관하여 본원에서 사용된 바와 같이 리라글루티드 0.4-4.0 mg, 예컨대 0.6, 1.2, 또는 1.8 mg의 1일 1회 투여를 의미한다.
리라글루티드는 비경구 투여, 예를 들어, 피하 주사를 통해 투여될 수도 있다. 리라글루티드는 펜-주사기, 예컨대 3 ml 1회용 펜-주사기(pen-injector)를 사용하여 투여될 수도 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서의 범위는 그 종점을 포함한다. 일부 구체예에서, 용어 "하나의(a)"는 "하나 이상의"를 의미한다. 일부 구체예에서, 및 명세서 내에서 달리 지시되지 않는 한, 단수형으로 제공된 용어들은 또한 복수의 상황을 포함한다. 본원에서 용어 "약"은 언급된 값의 ±10%를 의미하고, 그 값을 포함한다.
본 발명의 비-제한적 구체예
본 발명의 비-제한적 구체예는 다음을 포함한다:
1. 치료적 유효량의 리라글루티드를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 (i) 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및 만성 심부전으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 혈관 질환을 앓고 있고, 및/또는 (ii) 미세알부민뇨, 단백뇨, 고혈압, 좌심실 비대증, 좌심실 수축 기능 이상, 좌심실 이완 기능 이상, 및 <0.9의 발목/상완 지수로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 가지는, 2형 당뇨병을 치료하는 방법으로서; 상기 방법은 주요 심혈관 이벤트 (MACE)의 발달을 감소시키거나 지연시킨다.
2. 치료적 유효량의 리라글루티드를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 (i) 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및 만성 심부전으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 혈관 질환을 앓고 있고, 및/또는 (ii) 미세알부민뇨, 단백뇨, 고혈압, 좌심실 비대증, 좌심실 수축 기능 이상, 좌심실 이완 기능 이상, 및 <0.9의 발목/상완 지수로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 가지는, 2형 당뇨병을 치료하는 방법으로서; 상기 방법은 상기 대상체가 주요 심혈관 이벤트 (MACE)에 걸릴 위험을 감소시킨다.
3. 치료적 유효량의 리라글루티드를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 (i) 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및 만성 심부전으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 혈관 질환을 앓고 있고, 및/또는 (ii) a) 미세알부민뇨 또는 단백뇨; b) ECG 또는 이미지화에 의한 고혈압 및/또는 좌심실 비대증; c) 이미지화에 의한 좌심실 수축 또는 이완 기능 이상; 및 d) <0.9의 발목/상완 지수로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 가지는, 2형 당뇨병을 치료하는 방법으로서; 상기 방법은 상기 대상체가 주요 심혈관 이벤트 (MACE)에 걸릴 위험을 감소시킨다.
4. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 (i) 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및 만성 심부전으로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환을 앓고 있다.
5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 (ii) 미세알부민뇨, 단백뇨, 고혈압, 좌심실 비대증, 좌심실 수축 기능 이상, 좌심실 이완 기능 이상, 및 <0.9의 발목/상완 지수로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 갖는다.
6. 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 (ii) a) 미세알부민뇨 또는 단백뇨; b) ECG 또는 이미지화에 의한 고혈압 및/또는 좌심실 비대증; c) 이미지화에 의한 좌심실 수축 또는 이완 기능 이상; 및 d) <0.9의 발목/상완 지수로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 갖는다.
7. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 혈관 질환 및/또는 혈관 질환의 상기 하나 이상의 위험 인자는 리라글루티드 투여의 시작 전에 존재하였다.
8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 CV 사망, 비-치명적 MI, 비-치명적 뇌졸중, 관상 동맥 혈관 재생, 심부전에 대한 입원, 및 불안정 협심증에 대한 입원으로 구성된 군으로부터 선택된다.
9. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 위약과 비교하여 적어도 1% 만큼 감소되거나 지연된다.
10. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 위약과 비교하여 약 1% 내지 약 3% 만큼 감소되거나 지연된다.
11. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 위약과 비교하여 약 2.4% 감소된다.
12. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 최초 MACE는 위약과 비교하여 적어도 1% 만큼 감소되거나 지연된다.
13. 제1 항 내지 제12 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 최초 MACE는 위약과 비교하여 약 1% 내지 약 3% 만큼 감소되거나 지연된다.
14. 제1 항 내지 제13 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 최초 MACE는 위약과 비교하여 약 2.4% 감소된다.
15. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 CV 사망, 비-치명적 MI, 비-치명적 뇌졸중, 관상 동맥 혈관 재생, 및 심부전에 대한 입원으로 구성된 군으로부터 선택된다.
16. 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 CV 사망, 비-치명적 MI, 및 비-치명적 뇌졸중으로 구성된 군으로부터 선택된다.
17. 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소되거나 지연된다.
18. 제1 항 내지 제17 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 15% 만큼 감소되거나 지연된다.
19. 제1 항 내지 제18 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 위약과 비교하여 약 13% 감소되거나 지연된다.
20. 제1 항 내지 제19 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 위약과 비교하여 약 0.87의 위험률을 갖는다.
21. 제1 항 내지 제20 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 0.87의 위험률을 가지며, 위약과 비교하여 (0.78; 0.97)의 95% CI를 갖는다.
22. 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체가 MACE에 걸릴 위험은 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소된다.
23. 제1 항 내지 제22 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체가 MACE에 걸릴 위험은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 15% 만큼 감소된다.
24. 제1 항 내지 제23 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체가 MACE에 걸릴 위험은 위약과 비교하여 약 13% 감소된다.
25. 제1 항 내지 제24 항 중 어느 한 항의 방법으로서, MACE에 걸릴 대상체는 위약과 비교하여 약 0.87의 위험률을 갖는다.
26. 제1 항 내지 제25 항 중 어느 한 항의 방법으로서, MACE에 걸릴 대상체는 0.87의 위험률을 가지며, 위약과 비교하여 (0.78; 0.97)의 95% CI를 갖는다.
27. 제1 항 내지 제26 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 최초 MACE는에 걸릴 상기 대상체는 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소되거나 지연된다.
28. 제1 항 내지 제27 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 15% 만큼 감소되거나 지연된다.
29. 제1 항 내지 제28 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 최초 MACE는 위약과 비교하여 약 13% 감소되거나 지연된다.
30. 제1 항 내지 제29 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 최초 MACE에 걸릴 대상체는 위약과 비교하여 약 0.87의 위험률을 갖는다.
31. 제1 항 내지 제30 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 최초 MACE에 걸릴 대상체는 0.87의 위험률을 가지며, 위약과 비교하여 (0.78; 0.97)의 95% CI를 갖는다.
32. 제1 항 내지 제31 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 CV 사망이다.
33. 제1 항 내지 제32 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 CV 사망은 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소된다.
34. 제1 항 내지 제33 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다.
35. 제1 항 내지 제34 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 15% 내지 약 30% 만큼 감소되거나 지연된다.
36. 제1 항 내지 제35 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 22% 만큼 감소되거나 지연된다.
37. 제1 항 내지 제36 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 비-치명적 MI이다.
38. 제1 항 내지 제37 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 적어도 8% 만큼 감소되거나 지연된다.
39. 제1 항 내지 제38 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다.
40. 제1 항 내지 제39 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 15% 만큼 감소되거나 지연된다.
41. 제1 항 내지 제40 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 12% 만큼 감소되거나 지연된다.
42. 제1 항 내지 제41 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 비-치명적 뇌졸중이다.
43. 제1 항 내지 제42 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 적어도 7% 만큼 감소되거나 지연된다.
44. 제1 항 내지 제43 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다.
45. 제1 항 내지 제44 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 9% 내지 약 15% 만큼 감소되거나 지연된다.
46. 제1 항 내지 제45 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 11% 만큼 감소되거나 지연된다.
47. 제1 항 내지 제46 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 관상 동맥 혈관 재생이다.
48. 제1 항 내지 제47 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 관상 동맥 혈관 재생은 위약과 비교하여 적어도 5% 만큼 감소되거나 지연된다.
49. 제1 항 내지 제48 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 관상 동맥 혈관 재생은 위약과 비교하여 약 5% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다.
50. 제1 항 내지 제49 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 관상 동맥 혈관 재생은 위약과 비교하여 약 7% 내지 약 15% 만큼 감소되거나 지연된다.
51. 제1 항 내지 제50 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 관상 동맥 혈관 재생은 위약과 비교하여 약 9% 만큼 감소되거나 지연된다.
52. 제1 항 내지 제51 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 심부전에 대한 입원이다.
53. 제1 항 내지 제52 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 적어도 5% 만큼 감소되거나 지연된다.
54. 제1 항 내지 제53 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다.
55. 제1 항 내지 제54 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 13% 만큼 감소되거나 지연된다.
56. 제1 항 내지 제55 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소되거나 지연된다.
57. 제1 항 내지 제56 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다.
58. 제1 항 내지 제57 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 15% 내지 약 30% 만큼 감소되거나 지연된다.
59. 제1 항 내지 제58 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 23% 만큼 감소되거나 지연된다.
60. 제1 항 내지 제59 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 불안정 협심증에 대한 입원이다.
61. 제1 항 내지 제60 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 불안정 협심증에 대한 입원은 위약과 비교하여 적어도 1% 만큼 감소되거나 지연된다.
62. 제1 항 내지 제61 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 불안정 협심증에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 1% 내지 약 5% 만큼 감소되거나 지연된다.
63. 제1 항 내지 제62 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 불안정 협심증에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 2% 만큼 감소되거나 지연된다.
64. 제1 항 내지 제63 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 다음과 같다:
a. CV 사망, 여기서 상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다;
b. 비-치명적 MI, 여기서 상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다;
c. 비-치명적 뇌졸중, 여기서 상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다; 및/또는
d. 심부전에 대한 입원, 여기서 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다.
65. 제1 항 내지 제64 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 다음과 같다:
a. CV 사망, 여기서 상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 22% 만큼 감소되거나 지연된다;
b. 비-치명적 MI, 여기서 상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 12% 만큼 감소되거나 지연된다;
c. 비-치명적 뇌졸중, 여기서 상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 11% 만큼 감소되거나 지연된다; 및/또는
d. 심부전에 대한 입원, 여기서 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 13% 만큼 감소되거나 지연된다.
66. 제1 항 내지 제65 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 다음과 같다:
a. CV 사망, 여기서 상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 22% 만큼 감소되거나 지연된다;
b. 비-치명적 MI, 여기서 상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 12% 만큼 감소되거나 지연된다;
c. 비-치명적 뇌졸중, 여기서 상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 11% 만큼 감소되거나 지연된다; 및/또는
d. 심부전에 대한 입원, 여기서 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 23% 만큼 감소되거나 지연된다.
67. 제1 항 내지 제66 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체의 사망의 위험을 더 감소시키며, 상기 사망의 원인은 어떠한 원인도 될 수 있다.
68. 제1 항 내지 제67 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체의 사망의 위험은 위약과 비교하여 적어도 10% 만큼 감소된다.
69. 제1 항 내지 제68 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체의 사망의 위험은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 20% 만큼 감소된다.
70. 제1 항 내지 제69 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체의 사망의 위험은 위약과 비교하여 약 15% 감소된다.
71. 제1 항 내지 제70 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는
a. 적어도 15개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다);
b. 적어도 6개월 (및 선택적으로는 최대 54개월) 동안 (상기 방법은 비-치명적 심근 경색 (MI)을 감소시키거나 지연시킨다);
c. 적어도 40개월 동안 (상기 방법은 비-치명적 뇌졸중을 감소시키거나 지연시킨다);
d. 적어도 32개월 (및 선택적으로는 최대 56개월) 동안 (상기 방법은 관상 동맥 혈관 재생이 필요할 위험을 감소시킨다; 및/또는
e. 적어도 17개월 (및 선택적으로는 최대 54개월) 동안 (상기 방법은 심부전에 대한 입원을 감소시키거나 지연시킨다)
리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
72. 제1 항 내지 제71 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는 적어도 15개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
73. 제1 항 내지 제72 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는 적어도 12, 또는 적어도 18,개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
74. 제1 항 내지 제73 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는 적어도 6개월 (및 선택적으로는 최대 54개월) 동안 (상기 방법은 비-치명적 심근 경색 (MI)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
75. 제1 항 내지 제74 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는 적어도 5, 또는 7개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
76. 제1 항 내지 제75 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는 적어도 40개월 동안 (상기 방법은 비-치명적 뇌졸중을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
77. 제1 항 내지 제76 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는 적어도 36, 또는 40개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
78. 제1 항 내지 제77 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는 적어도 32개월 (및 선택적으로는 최대 56개월) 동안 (상기 방법은 관상 동맥 혈관 재생이 필요할 위험을 감소시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
79. 제1 항 내지 제78 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는 적어도 30, 또는 35개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
80. 제1 항 내지 제79 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는 적어도 17개월 (및 선택적으로는 최대 54개월) 동안 (상기 방법은 심부전에 대한 입원을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
81. 제1 항 내지 제80 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는 적어도 15, 또는 20개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다) 리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
82. 제1 항 내지 제81 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 60살 미만이다.
83. 제1 항 내지 제82 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 유럽 또는 아시아에 거주한다.
84. 제1 항 내지 제83 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 아시아 인종 기원이다.
85. 제1 항 내지 제84 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 30 kg/m2보다 높은 BMI를 갖는다.
86. 제1 항 내지 제85 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 적어도 30.4 kg/m2의 BMI를 갖는다.
87. 제1 항 내지 제86 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 8.3%보다 높은 HbA1c를 갖는다.
88. 제1 항 내지 제87 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 적어도 8.4%의 HbA1c를 갖는다.
89. 제1 항 내지 제88 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 적어도 9.0%의 HbA1c를 갖는다.
90. 제1 항 내지 제89 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 본원에서 기술된 방법에 따라 리라글루티드의 투여 시작 전에 11년 이하의 기간 내에 2형 당뇨병을 앓은 적이 있다.
91. 제1 항 내지 제90 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 적어도 50살이고 CV 질환을 가지고 있다.
92. 제1 항 내지 제91 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 적어도 60살이고 CV 질환을 가지고 있다.
93. 제1 항 내지 제92 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 만성 심부전을 앓고 있지 않다.
94. 제1 항 내지 제93 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 하나의 경구용 혈당강하제 (OAD)로 구성된 부수적인 약물을 받는다.
95. 제1 항 내지 제94 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 이전에 항당뇨 요법을 받은 적이 없다.
96. 제1 항 내지 제95 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 추가적인 항당뇨 요법을 받지 않는다.
97. 제1 항 내지 제96 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 중등도 및/또는 중증 신장 손상을 가지고 있다.
98. 제1 항 내지 제97 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 중등도 신장 손상을 가지고 있다.
99. 제1 항 내지 제98 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 60 mL/분/1.73 m2 미만, 예컨대 40 mL/분/1.73 m2 미만 또는 30 mL/분/1.73 m2 미만의 eGFR를 가지며, 상기 eGFR은 MDRD에 의해 결정될 수도 있다.
100. 제1 항 내지 제99 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 30 내지 59 mL/분/1.73 m2의 범위의 eGFR을 가지며, 상기 eGFR은 MDRD에 의해 결정될 수도 있다.
101. 제1 항 내지 제100 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 40 초과 내지 50 mL/분/1.73 m2 미만의 범위의 eGRF를 가지며, 상기 eGFR은 MDRD에 의해 결정될 수도 있다.
102. 제1 항 내지 제101 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드는 1일 1회 투여된다.
103. 제1 항 내지 제102 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드는 하루에 0.4-2.0 mg, 예컨대 하루에 0.6, 1.2, 또는 1.8 mg의 범위의 양으로 1일 1회 투여된다.
104. 제1 항 내지 제103 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드는 약 1-20 mg/ml 리라글루티드, 약 2-15 mM 포스페이트 완충제, 약 2-25 mg/ml 프로필렌 글리콜, 약 1-18 mg/ml 페놀을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여되고, 7.5-9.0의 범위의 pH를 갖는다.
105. 제1 항 내지 제104 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드는 약 6 mg/ml 리라글루티드, 약 1.42 mg/ml 이나트륨 포스페이트 디하이드레이트, 약 14.0 mg/ml 프로필렌 글리콜, 약 5.5 mg/ml 페놀을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여되고, 약 8.15의 pH를 갖는다.
106. 제1 항 내지 제105 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드는 6 mg/ml 리라글루티드, 1.42 mg/ml 이나트륨 포스페이트 디하이드레이트, 14.0 mg/ml 프로필렌 글리콜, 5.5 mg/ml 페놀을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여되고, 약 8.15의 pH를 갖는다.
107. 2형 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 리라글루티드를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는
(i) 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및 만성 심부전으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 혈관 질환을 앓고 있고, 및/또는
(ii) 미세알부민뇨, 단백뇨, 고혈압, 좌심실 비대증, 좌심실 수축 기능 이상, 좌심실 이완 기능 이상, 및 <0.9의 발목/상완 지수로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환의 하나 이상의 위험 인자를 가지며;
상기 방법은 주요 심혈관 이벤트 (MACE)를 지연시키거나 감소시킨다.
108. 제1 항 내지 제107 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 적어도 60살, 예컨대 적어도 60살이고, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전을 앓고 있다.
109. 제1 항 내지 제108 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 CV 사망, 비-치명적 MI, 비-치명적 뇌졸중, 관상 동맥 혈관 재생, 심부전에 대한 입원, 및 불안정 협심증에 대한 입원으로 구성된 군으로부터 선택되고, MACE는 위약과 비교하여 약 1% 내지 약 3% 만큼 감소되거나 지연되며, 예컨대 위약과 비교하여 약 2.4% 감소된다.
110. 제1 항 내지 제109 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 CV 사망, 비-치명적 MI, 및 비-치명적 뇌졸중으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 MACE는 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 15% 만큼 감소되며, 예컨대 위약과 비교하여 약 13% 감소된다.
111. 제1 항 내지 제110 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 혈관 질환 및/또는 혈관 질환의 상기 하나 이상의 위험 인자는 리라글루티드 투여의 시작 전에 존재하였다.
112. 제1 항 내지 제111 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전은 사전 심근 경색, 사전 뇌졸중, 사전 일과성 허혈성 발작 (TIA), 사전 관상 동맥 혈관 재생, 사전 경동맥 혈관 재생, 사전 말초 동맥 혈관 재생, 관상 동맥의 >50% 협착, 경동맥의 >50% 협착, 하지 동맥의 >50% 협착, 증상성 관상 동맥성 심장 질환의 병력 (예로서, 양성 운동 부하 테스트 또는 임의의 심장 이미지화에 의해 기록됨), 불안정 협심증 (예로서, ECG (심전도) 변화를 동반함), 무증상성 심장 허혈 (예로서, 양성 핵 이미지화 테스트 또는 운동 테스트 또는 도부타민 부하 심초음파에 의해 기록됨), 만성 심부전 NYHA 분류 II-III, 및 중등도-중증 만성 신부전 (예로서, 신장 질환자 식이 수정 (MDRD)에 따르면 < 60 mL/분/1.73m2 또는 콕로프트-골트 식에 따르면 < 60 mL/분의 사구체 여과율에 상응하는 스테이지에 임상적으로 도달함)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
113. 제1 항 내지 제112 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 다음과 같다:
a. CV 사망, 여기서 상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다;
b. 비-치명적 MI, 여기서 상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다;
c. 비-치명적 뇌졸중, 여기서 상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 8% 내지 약 20% 만큼 감소되거나 지연된다; 및/또는
d. 심부전에 대한 입원, 여기서 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 10% 내지 약 35% 만큼 감소되거나 지연된다.
114. 제1 항 내지 제113 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 MACE는 다음과 같다:
e. CV 사망, 여기서 상기 CV 사망은 위약과 비교하여 약 22% 만큼 감소되거나 지연된다;
f. 비-치명적 MI, 여기서 상기 비-치명적 MI는 위약과 비교하여 약 12% 만큼 감소되거나 지연된다;
g. 비-치명적 뇌졸중, 여기서 상기 비-치명적 뇌졸중은 위약과 비교하여 약 11% 만큼 감소되거나 지연된다; 및/또는
h. 심부전에 대한 입원, 여기서 상기 심부전에 대한 입원은 위약과 비교하여 약 13% 감소된다.
115. 제1 항 내지 제114 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 30 kg/m2 보다 높은 BMI, 예컨대 적어도 30.4 kg/m2의 BMI를 갖는다.
116. 제1 항 내지 제115 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 8.3%보다 높은 HbA1c, 예컨대 적어도 8.4% 또는 적어도 9.0%의 HbA1c를 갖는다.
117. 제1 항 내지 제116 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는 중등도 신장 손상을 가지고 있다.
118. 제1 항 내지 제117 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 대상체는
(i) 하나의 경구용 혈당강하제로 구성된 부수적인 약물을 받고;
(ii) 이전에 항당뇨 요법을 받은 적이 없고; 및/또는
(iii) 추가적인 항당뇨 요법을 받지 않는다.
119. 제1 항 내지 제118 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드의 상기 투여는
(i) 적어도 15개월 동안 (상기 방법은 심혈관 관련 사망 (CV 사망)을 감소시키거나 지연시킨다);
(ii) 적어도 6개월 (및 선택적으로는 최대 54개월) 동안 (상기 방법은 비-치명적 심근 경색 (MI)을 감소시키거나 지연시킨다);
(iii) 적어도 40개월 동안 (상기 방법은 비-치명적 뇌졸중을 감소시키거나 지연시킨다);
(iv) 적어도 32개월 (및 선택적으로는 최대 56개월) 동안 (상기 방법은 관상 동맥 혈관 재생이 필요할 위험을 감소시킨다; 및/또는
(v) 적어도 17개월 (및 선택적으로는 최대 54개월) 동안 (상기 방법은 심부전에 대한 입원을 감소시키거나 지연시킨다)
리라글루티드가 투여되는 만성 치료이다.
120. 제1 항 내지 제119 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드는 하루에 0.4-4.0 mg, 예컨대 하루에 0.6, 1.2, 또는 1.8 mg의 범위의 양으로 1일 1회 투여된다.
121. 제1 항 내지 제120 항 중 어느 한 항의 방법으로서, 리라글루티드는 약 1-20 mg/ml 리라글루티드, 약 2-15 mM 포스페이트 완충제, 약 2-25 mg/ml 프로필렌 글리콜, 약 1-18 mg/ml 페놀을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여되고, 7.5-9.0의 범위의 pH를 갖는다.
실시예
약어의 목록
MACE: 주요 심혈관 이벤트
HbA1c: 글리코실화된 헤모글로빈
GLP-1: 글루카곤-유사 펩타이드-1
BMI: 체질량 지수
N: 대상체의 수
CV: 심혈관
OAD: 경구용 혈당강하제
TIA: 일과성 허혈성 발작
CI: 신뢰 구간
CKD-EPI: 만성 신장 질환 역학 협업
MDRD: 신장 질환자 식이 수정
MI: 심근 경색.
UAP: 불안정 협심증.
임상 시험: 재료 및 방법
9340명의 인간 대상체를 이용한 장기간, 다중 센터, 국제적, 무작위 이중-맹검, 위약-제어된 시험을 대상체 당 적어도 3.5년 및 최대 5년 동안의 처리로 수행하였고; 이 시험은 기존의 심혈관 질환을 앓고 있는 이러한 대상체를 포함하여, 심혈관 이벤트에 대하여 높은 위험이 있는 2형 당뇨병을 앓고 있는 성인 인간 대상체에서의 심혈관 이벤트의 발병률과 관련이 있다. 이 시험의 주요 목표는 2형 당뇨병을 앓고 있는 대상체에서 위약과 비교하여 심혈관 이벤트에 대한 리라글루티드 처리의 장기적인 효과를 결정하는 것이었다. 두 번째 목표는 심혈관 이벤트에 대하여 높은 위험이 있는 2형 당뇨병을 앓고 있는 성인에서 위약과 비교하여 리라글루티드 처리의 임상적으로 중요한 이벤트 또는 다른 대리 파라미터에 관한 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. 모든 시험 종점을 수집하고 시험의 전체 기간에 걸쳐 평가하였다. 대상체 포함 및 제외기준은 표 2에서 기술된 바와 같다. 대상체의 특징, 심혈관 위험 프로파일, 신장 기능, 심혈관 약물, 및 베이스라인에서 무작위로 추출된 대상체의 항당뇨 처리 양생법은 표 3a-e에서 나타난 바와 같다. 전체 시험 기간을 18개월의 모집 기간에 이어서 무작위로 추출된 마지막 대상체의 42개월의 처리로서 계획하였다. 시험을 위약으로 2주의 오픈-라벨 런-인 기간으로 시작하였으며 그 이후 대상체를 1:1 방식으로 무작위로 추출하여 치료 기준 (SOC) 처리에 대한 추가물로서 리라글루티드 또는 위약을 받게 하였다. 대상체의 SOC 처리는 표 4에서 나타난 바와 같다. 무작위 추출 후, 리라글루티드 또는 위약으로의 처리를 시험 전반에 걸쳐 이중-맹검하였다. 대상체를 리라글루티드 또는 위약 0.6 mg에서 시작하였다. 용어 "위약"은 본원에서 사용된 바와 같이 리라글루티드를 포함하지 않는 것을 제외하면 리라글루티드 제제와 동일한 제제를 지칭하고 위약을 동등한 리라글루티드 투약량으로 사용된 부피로 투여하였다. 리라글루티드 또는 위약의 용량의 단계적 확대(escalation)을 1주일 후 1.2 mg까지 진행한 후 이어서, 1주일 후 1.8 mg까지 용량을 단계적으로 확대하였다. 용량의 단계적 확대 이후, 대상체 중 95%는 1.8 mg의 리라글루티드 또는 위약을 받았고, 대상체의 5%는 1.2 mg의 리라글루티드 또는 위약을 받았고, 대상체의 5%는 0.6 mg의 리라글루티드 또는 위약을 받았다. 용량 증가 기간을 필요에 따라 시험 제품 (즉, 리라글루티드 또는 위약)에 대한 대상체의 내성을 고려하여 연장할 수 있다. 투약량은 시험 제품에 대한 대상체의 내성에 의해 필요에 따라 시험 중 언제라도 감소될 수 있다. 대상체는 최대 용량인 1.8 mg 리라글루티드 또는 위약으로 대상체의 기준 처리에 더하여 1일 1회 피하 투여에 의해 리라글루티드 또는 위약을 받았다. 피하 주사는 복부, 허벅지 또는 상완에서 이루어졌다. 제제를 3 ml 1회용 펜-주사기를 사용하여 리라글루티드 또는 위약을 포함하는 수용액의 형태로 투여하였다. 이 펜-주사기는 리라글루티드 및 위약 투여에 대하여 동일하였다. 이 수용액은 6.0 mg/ml 리라글루티드, 1.42 mg/ml 이나트륨 포스페이트 디하이드레이트, 14.0 mg/ml 프로필렌 글리콜, 5.5 mg/ml 페놀을 함유하고, pH 8.15를 갖는다. 리라글루티드는 WO98/08871에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에서 용어 "베이스라인" (예로서, "베이스라인 특징" 또는 "베이스라인 심혈관 위험 프로파일"의 일부로 사용됨)은 대상체의 무작위 추출시 의료적 방문과 관련하여 이루어진 결정에 의해 특정 파라미터의 수준 (예로서, HbA1c의 수준)을 지칭할 수도 있다. 일부 구체예에서, 용어 베이스라인은 리라글루티드의 투여를 시작하기 전의 파라미터, 예로서, 대상체에서 특정 이벤트의 병력을 지칭한다.
이 시험의 결과는 이벤트를 경험하고 있는 대상체의 수 또는 분수로서 본원에서 제공될 수도 있다. 대안으로, 이 시험의 결과는 콕스 비례 위험 모델(Cox proportional hazard model)에서 추정되는 위험률과 함께 제공될 수도 있으며, 이것은 이벤트까지의 시간을 추정하는데 사용되는 표준 통계 모델이다. 용어 "위험률" ("HR"로도 불림)은 본원에서 사용된 바와 같이 이 시험에서 두 가지 처리인 위약과 비교하여 리라글루티드가 투여될 때 이벤트를 경험할 즉각적인 위험비(risk ratio)를 의미한다. 1.00 미만의 HR에 대한 95% 신뢰 구간 (CI)의 상한은 관심있는 이벤트에 관하여 리라글루티드 및 위약 사이의 추정된 치료 비율이 5% 유의 수준에서 리라글루티드를 선호하는 것으로 통계적으로 유의하다는 것을 의미한다. 5% 유의 수준은 임상 시험에서 유의성을 조사하기 위한 표준 수준이다. 예를 들어, (0.66; 0.94)의 95% CI를 갖는 최초 CV 사망까지의 시간에 대한 0.78의 HR 값은 리라글루티드가 위약과 비교하여 임의의 주어진 시점에서 CV 사망을 경험할 추정된 22% 위험 감소를 제공하고 이 위험 감소는 0.94가 1.00 미만이기 때문에 통계적으로 유의하다는 것을 의미한다.
"심혈관 관련 사망" ("CV 사망"으로도 불림)을 사망의 경우에 등록하였으며, 사망의 원인은 심혈관 질환 또는 불명으로 구성된 군으로부터 선택되었다.
| 포함 기준 | 제외 기준 |
| ● 2형 당뇨병을 앓고 있는 남자 또는 여자 ● 스크리닝시 ≥ 50살의 나이 및 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 부수적 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초혈관 질환, 만성 신부전, 및/또는 만성 심부전: a) 사전 심근 경색; b) 사전 뇌졸중 또는 사전 일과성 허혈성 발작 (TIA); c) 사전 관상 동맥, 경동맥 또는 말초 동맥 혈관 재생; d) 관상 동맥, 경동맥 또는 하지 동맥의 혈관조영술 또는 다른 이미지화에서 > 50% 협착; e) 양성 운동 부하 테스트 또는 임의의 심장 이미지화에 의해 기록된 증상성 관상 동맥성 심장 질환의 병력, 또는 ECG (심전도) 변화를 동반한 불안정 협심증; f) 양성 핵 이미지화 테스트 또는 운동 테스트 또는 도부타민 부하 심초음파에 의해 기록된 무증상성 심장 허혈; g) 만성 심부전 NYHA 분류 II-III; 및 h) 만성 신부전, 신장 질환자 식이 수정 (MDRD)에 따르면 < 60 mL/분/1.73m2 또는 콕로프트-골트 식에 따르면 < 60 mL/분의 사구체 여과율에 상응하는 스테이지에 임상적으로 도달함; 여기서 "사전"은 리라글루티드 투여의 시작 전을 지칭한다; 또는 ≥ 60년의 나이 및 다음으로로 구성된 군으로부터 선택된 혈관 질환의 다른 명시된 위험 인자: a) 미세알부민뇨 또는 단백뇨; b) ECG 또는 이미지화에 의한 고혈압 및/또는 좌심실 비대증; c) 이미지화에 의한 좌심실 수축 또는 이완 기능 이상; 및 d) <0.9의 발목/상완 지수 ● 스크리닝시 HbA1c ≥ 7.0% ● 혈당강하제 나이브 또는 하나 이상의 경구용 혈당강하제 (OAD)로 처리되거나 또는 단독으로 또는 OAD(들)와 조합하여 인간 NPH 인슐린 또는 지속성 인슐린 유사체 또는 사전 혼합된 인슐린으로 처리됨 |
● 1형 당뇨병 ● 스크리닝 (시험 시작) 전 3개월 내에 GLP-1 수용체 아고니스트 (엑세나티드, 리라글루티드 등) 또는 프람린티드 또는 임의의 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4) 억제자의 사용 ● 스크리닝 전 3개월 내에 인간 중성 프로타민 하게도른 (NPH) 인슐린 또는 지속성 인슐린 유사체 또는 사전 혼합된 인슐린 이외의 인슐린의 사용. 조사자의 재량으로 병발성 질병과 관련하여 이 기간 동안 다른 인슐린의 단기간 사용은 허용되었다. ● 이전 3개월 내에 당뇨병의 급성 합병증 (예로서, 당뇨성 케톤산증)을 예방하기 위한 치료의 즉각적인 강화를 필요로 하는 혈당 제어의 급성 대상부전 ● 이전 14일 내에 급성 관상 동맥 또는 뇌혈관 이벤트 ● 현재의 지속적인 신장 대체 요법 ● 말기 간 질환 ● 만성 심부전 NYHA IV ● 사전 고체 장기 이식 또는 대기 고체 장기 이식 ● 2형 다발성 내분비선 종양 (MEN2)의 가족력 또는 개인력 또는 가족성 수질 갑상선 암종 (FMTC) ● 비-가족성 수질 갑상선 암종의 개인력 ● 이전 5년 내에 화학요법, 수술, 방사선 또는 완화 요법을 필요로 하는 악성 신생물. 국소적 5-플루오로우라실 (5FU)로 처리된 피부의 상피내 편평세포 암종 (보웬 병)을 앓고 있는 대상체 및 기저 세포 피부암을 앓고 있는 대상체는 시험에 참가하는 것이 허용된다. |
| 파라미터 | 치유 가이드라인의 기준 |
| 혈당 | HbA1c ≤7.0% (환자에 따라 개별화됨). >7.0%인 경우, 3 m 후 추가적으로 HbA1c를 측정한다. HbA1c가 여전히 >7.0%인 경우, 적절한 경우 치료를 강화하여 목적을 달성한다. |
| 요법 | 생활 방식의 변형 및 메트포르민은 이 시험의 대부분의 국가에서 기초적인 요법으로 간주된다. |
| 강화 | 부가 요법: 지역 라벨에 따라 티아졸리딘디온, 설포닐유레아, α-글루코시다제 억제자 (디펩티딜 펩티다제-4 억제자 및 다른 인크레틴 기반 요법은 허용되지 않는다). 인슐린 요법은 기저, 기저/볼루스, 사전 혼합, 및 그 동안의 볼루스 (SIT)를 포함한 지역의 관습에 기초해야 한다. |
| 혈압 | 목표: 130/80 mm Hg. |
| 항고혈압 요법 | 제1 선: ACE 억제자 또는 ARB. 개개의 환자의 요구에 기초함: Ca2+-차단제, 이뇨제, 등. |
| 지질 표적 및 요법 | LDL <100 mg/dL (사전 심혈관 이벤트를 앓고 있는 환자에서 <70 mg/dL). 스타틴이 모든 환자에게 권장된다. 조사자의 재량으로 제2 선 요법. |
| 항혈소판 요법 | 사전 심혈관 이벤트 (MI, 뇌혈관 발작, 또는 혈관 재생)를 앓고 있는 환자에 대하여 아스피린 또는 클로피도그렐 (아스피린 비내성인 경우). |
결과: 리라글루티드의 심혈관 효과
이 시험의 심혈관 결과는 표 5-11 및 도 1-7에서 나타난다.
|
위험률
(95% CI) |
리라글루티드 | 위약 | |||
| N | % | N | % | ||
| 대상체의 수 (FAS) | 4668 | 4672 | |||
| 최초 MACE* | 0.87 (0.78; 0.97) [우월성에 대하여 p = 0.006] |
607 | 13.0 | 692 | 14.8 |
| CV 사망 | 180 | 225 | |||
| 비-치명적 MI | 275 | 304 | |||
| 비-치명적 뇌졸중 | 152 | 163 | |||
HR에 대한 편측 테스트. 치료를 위해 조정된 콕스 비례 위험 모델. 분석은 정의된 바와 같이 무작위 추출 날짜와 후속 날짜 사이에서 최초 MACE를 앓고 있는 대상체를 포함한다; 이벤트가 없는 대상체는 최종 접촉시 (전화 또는 방문) 삭제된다; 무작위 추출 전 발생한 이벤트는 최초 이벤트를 정의하는데 사용되지 않는다. *: 이 표에서 MACE는 심혈관 관련 사망, 비-치명적 뇌졸중, 및 비-치명적 MI로 구성된 군으로부터 선택된다. 전체 분석 세트 (FAS). %: 대상체의 비율.
| 위험률 (95% CI) | 리라글루티드 | 위약 | |||
| N | % | N | % | ||
| 대상체의 수 (FAS) | 4668 | 100 | 4672 | 100 | |
| 최초 MACE* | 0.88 (0.81; 0.96) | 947 | 20.3 | 1061 | 22.7 |
| 최초 MACE의 구성요소* | |||||
| 심혈관 관련 사망 | 141 | 182 | |||
| 비-치명적 뇌졸중 | 238 | 257 | |||
| 비-치명적 MI | 140 | 152 | |||
| UAP에 대한 입원 | 104 | 96 | |||
| 관상 동맥 혈관 재생 | 162 | 190 | |||
| 심부전에 대한 입원 | 162 | 184 | |||
HR에 대한 편측 테스트. 치료를 위해 조정된 콕스 비례 위험 모델. 분석은 정의된 바와 같이 무작위 추출 날짜와 후속 날짜 사이에서 최초 MACE를 앓고 있는 대상체를 포함한다; 이벤트가 없는 대상체는 최종 접촉시 (전화 또는 방문) 삭제된다; 무작위 추출 전 발생한 이벤트는 최초 이벤트를 정의하는데 사용되지 않는다. *: 이 표에서 MACE는 심혈관 관련 사망, 비-치명적 뇌졸중, 비-치명적 MI, UAP에 대한 입원, 관상 동맥 혈관 재생, 및 심부전에 대한 입원으로 구성된 군으로부터 선택된다. 전체 분석 세트 (FAS). %: 대상체의 비율.
| 위험률 (95% CI) | 리라글루티드 | 위약 | |||
| N | % | N | % | ||
| 대상체의 수 (FAS) | 4668 | 100 | 4672 | 100 | |
| 최초 MACE* | 0.88 (0.81; 0.96) | 947 | 20.3 | 1061 | 22.7 |
| 전체 MACE의 개개의 구성요소* | |||||
| 심혈관 관련 사망 | 0.78 (0.66; 0.94) | 218 | 4.7 | 276 | 5.9 |
| 비-치명적 뇌졸중 | 0.89 (0.72; 1.11) | 159 | 3.4 | 177 | 3.8 |
| 비-치명적 MI | 0.88 (0.75; 1.03) | 281 | 6.0 | 317 | 6.8 |
| UAP에 대한 입원 | 0.98 (0.76; 1.26) | 122 | 2.6 | 124 | 2.7 |
| 관상 동맥 혈관 재생 | 0.91 (0.80; 1.04) | 405 | 8.7 | 441 | 9.4 |
| 심부전에 대한 입원 | 0.87 (0.73; 1.05) | 218 | 4.7 | 248 | 5.3 |
전체 분석 세트 (FAS). 치료를 위해 조정된 콕스 비례 위험 모델. *: 이 표에서 MACE는 심혈관 관련 사망, 비-치명적 뇌졸중, 비-치명적 MI, UAP에 대한 입원, 관상 동맥 혈관 재생, 및 심부전에 대한 입원으로 구성된 군으로부터 선택된다. %: 대상체의 비율. N: 대상체의 수.
| 요인 | N | % | 위험률 (95% CI) | ||
| 최초 MACE* | 9340 | 13.9 | 0.87 (0.78; 0.97) | ||
| 성별 | |||||
| 암컷 | 3337 | 11.7 | 0.88 (0.72; 1.08) | ||
| 수컷 | 6003 | 15.1 | 0.86 (0.76; 0.98) | ||
| 나이 | |||||
| 성인 (<60년) | 2321 | 13.2 | 0.78 (0.62; 0.97) | ||
| 노인 (≥60년) | 7019 | 14.1 | 0.90 (0.80; 1.02) | ||
| 지역 | |||||
| 유럽 | 3631 | 13.3 | 0.82 (0.69**; 0.98) | ||
| 북미 | 2847 | 15.0 | 1.01 (0.84; 1.22) | ||
| 아시아 | 711 | 8.6 | 0.62 (0.37; 1.04) | ||
| 세계 기타 지역 | 2151 | 15.2 | 0.83 (0.67**; 1.03) | ||
| 인종 | |||||
| 백인 | 7238 | 14.3 | 0.91 (0.80; 1.02) | ||
| 흑인 또는 아프리카계 미국인 | 777 | 13.6 | 0.87 (0.59; 1.27) | ||
| 아시아 | 936 | 10.3 | 0.70 (0.46; 1.04) | ||
| 기타 | 389 | 16.2 | 0.61 (0.37; 1.00) | ||
| 민족성 | |||||
| 히스패닉 또는 라틴계 | 1134 | 13.6 | 0.74 (0.54; 1.02) | ||
| 비 히스패닉 또는 라틴계 | 8206 | 14.0 | 0.89 (0.79; 1.00) | ||
| BMI | |||||
| ≤30 kg/m2 | 3574 | 14.0 | 0.96 (0.81; 1.15) | ||
| >30 kg/m2 | 5757 | 13.8 | 0.82 (0.71; 0.94) | ||
| HbA 1c | |||||
| ≤8.3% | 4768 | 13.0 | 0.90 (0.77; 1.05) | ||
| >8.3% | 4571 | 14.9 | 0.84 (0.72; 0.98) | ||
| 당뇨병 기간 | |||||
| ≤11년 | 4429 | 13.1 | 0.82 (0.70; 0.97) | ||
| >11년 | 4892 | 14.6 | 0.91 (0.78; 1.05) | ||
| 심혈관 위험 | |||||
| ≥50살 및 확립된 CV 질환 | 7564 | 15.3 | 0.83 (0.74; 0.96)*** | ||
| ≥60살 및 CV 질환에 대한 위험 인자 | 1776 | 7.9 | 1.18 (0.84; 1.64)**** | ||
| 만성 심부전 | |||||
| 예 | 1305 | 17.7 | 0.94 (0.72; 1.21) | ||
| 아니오 | 8035 | 13.3 | 0.86 (0.76; 0.96) | ||
| 항당뇨 요법* | |||||
| 1 OAD | 1820 | 12.3 | 0.75 (0.58; 0.98) | ||
| >1 OAD | 2995 | 12.9 | 0.96 (0.79; 1.17) | ||
| 인슐린 및 ≥ 1 OAD | 3419 | 14.1 | 0.88 (0.74; 1.06) | ||
| 인슐린, OAD 없음 | 739 | 21.1 | 0.87 (0.63; 1.19) | ||
| 없음 | 367 | 14.2 | 0.72 (0.42; 1.24) | ||
| eGFR-MDRD | |||||
| eGFR <60 | 1883 | 17.7 | 0.80 (0.64; 0.99) | ||
| eGFR ≥60 | 7262 | 12.7 | 0.90 (0.79; 1.02) | ||
| eGFR-MDRD | |||||
| eGFR <30 | 188 | 23.9 | 0.68 (0.37; 1.24) | ||
| eGFR ≥30 | 9145 | 13.7 | 0.88 (0.79; 0.98) | ||
| eGFR-CKD-EPI | |||||
| eGFR <60 | 1719 | 18.9 | 0.75 (0.60; 0.93) | ||
| eGFR ≥60 | 7422 | 12.5 | 0.90 (0.80; 1.03) | ||
| eGFR-CKD-EPI | |||||
| eGFR <30 | 192 | 22.4 | 0.85 (0.46; 1.55) | ||
| eGFR ≥30 | 9141 | 13.7 | 0.87 (0.78; 0.97) | ||
치료를 위해 조정된 콕스 비례 위험 모델. 다중 테스트를 위한 조정 없음.No *: 이 표에서 MACE는 심혈관 관련 사망, 비-치명적 뇌졸중, 및 비-치명적 MI로 구성된 군으로부터 선택된다. %: 정의된 바와 같이 무작위 추출 날짜 및 후속 날짜 사이에서 최초 MACE를 앓고 있는 대상체의 비율. N: 대상체의 수. **: 95% CI의 하한 종점에 대하여 업데이트된 결과는 0.68이다. ***: 업데이트된 결과는 0.85이다 (0.74; 0.97). ****: 업데이트된 결과는 1.19이다 (0.85; 1.67).
| 요인 | 위험률 (95% CI) |
| 최초 MACE* | 0.87 (0.78; 0.97) |
| 베이스라인에서 대상체의 프로파일 | |
| 확립된 혈관 질환을 앓고 있는 대상체 및 ≥60살 | 0.85 (0.75; 0.98) |
| 혈관 질환의 위험 인자를 가지고 있는 대상체 및 ≥60살 | 1.18 (0.84; 1.64) |
| HbA 1c | |
| <9.0% | 0.89 (0.78; 1.03) |
| ≥9.0% | 0.83 (0.69; 0.98) |
| HbA 1c | |
| <8.4% | 0.90 (0.77; 1.05) |
| ≥8.4% | 0.84 (0.72; 0.98) |
| HbA 1c | |
| <10.8% | 0.87 (0.77; 0.98) |
| ≥10.8% | 0.85 (0.63; 1.13) |
| eGFR-MDRD | |
| eGFR <30 | 0.86 (0.49; 1.50) |
| eGFR ≥30 내지 ≤59 | 0.69 (0.55; 0.86) |
| eGFR >59 | 0.94 (0.82; 1.06) |
| eGFR-MDRD | |
| eGFR <40 | 0.68 (0.48; 0.96)** |
| eGFR ≥40 내지 <50 | 0.87 (0.62; 1.23)*** |
| eGFR ≥50 | 0.89 (0.78; 1.00)**** |
| BMI | |
| <30.4 kg/m2 | 0.95 (0.80; 1.13) |
| ≥30.4 kg/m2 | 0.82 (0.71; 0.94) |
| BMI | |
| <33.0 kg/m2 | 0.88 (0.76; 1.01) |
| ≥33.0 kg/m2 | 0.86 (0.72; 1.02) |
치료를 위해 조정된 콕스 비례 위험 모델. 다수의 테스트를 위한 조정 없음. *: 이 표에서 MACE는 심혈관 관련 사망, 비-치명적 뇌졸중, 및 비-치명적 MI로 구성된 군으로부터 선택된다. **: 업데이트된 결과는 0.64이다 (0.45; 0.92). ***: 업데이트된 결과는 0.87이다 (0.61; 1.25). ****: 업데이트된 결과는 0.89이다 (0.79; 1.01).
|
위험률
(95% CI) |
리라글루티드 | 위약 | |||
| N | % | N | % | ||
| 대상체의 수 | 4668 | 100.0 | 4672 | 100.0 | |
| 모든 원인의 사망 | 0.85 (0.74; 0.97) | 379 | 8.1 | 445 | 9.5 |
| CV 사망 | 0.78 (0.66; 0.94) | 218 | 4.7 | 276 | 5.9 |
| 비-CV 사망 | 0.95 (0.76; 1.17) | 161 | 3.5 | 169 | 3.6 |
전체 분석 세트. 모든 원인의 사망, CV 사망, 및 비-CV 사망까지의 시간. 치료를 위해 조정된 콕스 비례 위험 모델. 분석은 무작위 추출 날짜와 후속 날짜 사이의 이벤트를 포함한다. 이벤트가 없는 대상체는 최종 접촉시 (전화 또는 방문) 삭제된다. %: 대상체의 비율. N: 대상체의 수.
| 위험률 (95% CI) | |
| 원인 불명의 사망을 제외한 CV 사망 | 0.75 (0.61; 0.93) |
본 발명의 어떤 특징들은 본원에서 예시되고 기술되어 있는 한편, 많은 변형, 치환, 변화, 및 동등물이 이제 당업자에게 발생할 것이다. 그러므로, 첨부된 청구항은 본 발명의 진정한 사상 내에 있는 바와 같은 이러한 모든 변형 및 변화를 커버하는 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (19)
- 2형 당뇨병 및 심혈관 질환을 앓고 있는 대상체에서 주요 심혈관 이벤트 (MACE)의 발달을 감소시키기 위한 약학적 조성물로서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 리라글루티드를 포함하며, MACE는 심혈관 관련 사망, 비-치명적 심근 경색, 또는 비-치명적 뇌졸중인, 약학적 조성물.
- 제1 항에 있어서, 약학적 조성물은 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제2 항에 있어서, 하나 이상의 부형제는 완충 시스템, 보존제, 장성제, 킬레이트화제, 안정화제, 및 계면활성제로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제3 항에 있어서, 약학적 조성물은 피하 주사를 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제4 항에 있어서, 대상체는 인간인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제5 항에 있어서, 리라글루티드는 유일한 활성 치료 성분인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제5 항에 있어서, 리라글루티드는 0.6 mg, 1.2 mg, 및 1.8 mg으로부터 선택된 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제7 항에 있어서, 리라글루티드는 유일한 활성 치료 성분인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제5 항에 있어서, MACE는 심혈관 관련 사망인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제5 항에 있어서, 대상체는 심혈관 약물을 받은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제5 항에 있어서, 대상체는 적어도 50살인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제5 항에 있어서, 약학적 조성물은 6 mg/ml 리라글루티드, 2-15 mM 포스페이트 완충제, 2-25 mg/ml 프로필렌 글리콜, 및 1-18 mg/ml 페놀을 포함하고, 약학적 조성물은 7.5-9.0의 범위의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제12 항에 있어서, 리라글루티드는 유일한 활성 치료 성분인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제5 항에 있어서, 약학적 조성물은 6 mg/ml 리라글루티드, 1.42 mg/ml 이나트륨 포스페이트 디하이드레이트, 14.0 mg/ml 프로필렌 글리콜, 및 5.5 mg/ml 페놀로 이루어지고, 약학적 조성물은 8.15의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제5 항에 있어서, 약학적 조성물은 펜-주사기를 사용하는 주사 용액인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제14 항에 있어서, 펜-주사기는 3 ml 1회용 펜-주사기인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제13 항에 있어서, 약학적 조성물은 약학적 조성물은 펜-주사기를 사용하는 주사 용액인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제17 항에 있어서, 펜-주사기는 3 ml 1회용 펜-주사기인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항 내지 제18 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030220255A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Knudsen Liselotte Bjerre | GLP-1 agonist and cardiovascular complications |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| ES2727854T3 (es) * | 2003-11-20 | 2019-10-21 | Novo Nordisk As | Formulaciones de péptidos que contienen propilenglicol que son óptimas para la producción y para su uso en dispositivos de inyección |
| CN101056650A (zh) * | 2004-11-12 | 2007-10-17 | 诺和诺德公司 | 促胰岛素肽的稳定制剂 |
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| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
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| MX2012014247A (es) | 2010-06-24 | 2013-01-18 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia para la diabetes. |
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| US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| DIABETES & VASCULAR DISEASE RESEARCH APR 2012, (201204), vol. 9, no. 2, ISSN 1752-8984, pages 95 - 108* |
| DIABETES, US, (20090401), vol. 58, no. 4, doi:10.2337/db08-1193, ISSN 0012-1797, pages 975 - 983* |
| EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY, RAPID SCIENCE PUBLISHERS, GB, (20140501), vol. 21, no. Suppl.1, ISSN 1351-5101, page 154* |
| JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, US, (20150201), vol. 100, no. 2, doi:10.1210/jc.2014-2291, ISSN 0021-972X, pages 603 - 606* |
| ZHONGGUO XINYAO YU LINCHUANG ZAZHI, (201106), vol. 30, no. 6, ISSN 1007-7669, pages 422 - 427* |
| 빅토자펜주6밀리그램/밀리리터(리라글루티드)(허가일: 2010-10-06)* |
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