JP2019504004A - 環状ｎｔｃｐ標的化ペプチドおよび侵入阻害剤としてのその使用 - Google Patents

環状ｎｔｃｐ標的化ペプチドおよび侵入阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のｐｒｅＳ由来ペプチドである、環状ＮＴＣＰ標的化ペプチドに関する。本発明は、さらに、少なくとも１種の環状ペプチドを含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、肝臓疾患または状態の診断、予防および／もしくは処置、ならびに／またはＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶ感染の阻害における等、前記環状ペプチドおよび医薬組成物の医学的使用に関する。本発明は、さらに、肝臓疾患または状態の診断、予防および／もしくは処置、ならびに／またはＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶ感染の阻害の方法に関する。

Description

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のｐｒｅＳ由来ペプチドである、環状ＮＴＣＰ標的化ペプチドに関する。本発明は、さらに、少なくとも１種の環状ペプチドを含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、肝臓疾患または状態の診断、予防および／もしくは処置、ならびに／またはＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶ感染の阻害における等、前記環状ペプチドおよび医薬組成物の医学的使用に関する。本発明は、さらに、肝臓疾患または状態の診断、予防および／もしくは処置、ならびに／またはＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶ感染の阻害の方法に関する。
現在、約２０億人が、ＨＢＶの血清学的マーカーを保有する。そのうち約４億人が、ＨＢＶに慢性的に感染している。疾患管理センター（ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ；ＣＤＣ）によると、慢性的にＨＢＶ感染した者の１５〜２５％は、適切な処置を受けない場合、十年間以内に肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症する傾向がある（Ｓｈｅｐｈａｒｄら、２００６年）。ＨＢＶ関連ＨＣＣは、予後不良であり、したがってＨＢＶは、世界保健機関（ＷＨＯ）によって、最も重要な天然に存在するヒト発癌物質として分類された。予防的ワクチンの存在にもかかわらず、増加している世界人口および貧しい国々における予防法の限界のため、感染数は、向こう数十年間で上昇すると予想される。
ＨＢＶは、非経口的経路を介して主に伝染する。急性に感染した免疫応答性の個体の９０〜９５％は、ウイルスを排除し、これにより、生涯にわたる免疫保護を得る。感染者の約５〜１０％は、慢性Ｂ型肝炎を発症する（ドイツにおける３００，０００〜５００，０００人）。対照的に、高度流行地域、特に、中央アフリカおよび東アジアでは、主な伝染様式は、母から子への周産期である。残念ながら、十分に免疫応答性とは言えない子供の感染は、この疾患の９０〜９８％慢性経過をもたらす。したがって、Ｂ型肝炎関連ＨＣＣは、これらの国々の多くにおいて最も一般的な悪性疾患である。
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の処置のために現在承認されている治療レジメンは、既に確立された感染後にウイルスゲノムの複製ステップに対処するもの（ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テノホビル）、または免疫系のモジュレーターとして作用するもの（インターフェロンアルファ）のいずれかである。残念ながら、患者の１０〜２５％しか、斯かる治療法の後に持続したウイルス学的応答を保たない。したがって、ウイルスの除去および感染の治癒に役立ち得る、これまでに影響を受けていない複製ステップ（例えば、ウイルス侵入）を標的とする新規治療薬を開発することは、最大限に重要である。
予防的ワクチンおよび逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤の利用能にもかかわらず、世界的なＨＢＶ感染者の数およびＨＢＶ関連死の数（現在、年間約５００，０００人）は、増加しつつある。原発性肝臓がんの約３分の２は、持続性ＨＢＶ感染に起因し得る（ＣｈａｎおよびＳｕｎｇ、２００６年）。
ウイルス侵入の特異的阻害は、異なるウイルスによる急性および慢性感染を制御し、最終的に除去するための魅力的な治療概念である。侵入阻害は、近年、ＨＣＶ感染のマウスモデルにおいて実証されたため、治癒的潜在力を有する（Ｍａｉｌｌｙら、２０１４年）。
ヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス科（ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）のメンバーである。ヘパドナウイルスは、ｐｇＲＮＡ中間体の逆転写により複製する、最小のエンベロープを持ったＤＮＡウイルスである。アセンブリの際に、ヌクレオカプシドは、大（Ｌ）、中（Ｍ）および小（Ｓ）と命名された３種のウイルスエンベロープタンパク質を獲得する。これらは、１個のオープンリーディングフレーム中にコードされ、膜アンカリングに必要とされるＳ−ドメインを共有する。Ｓ−ドメインに加えて、Ｍは、５５アミノ酸のＮ末端親水性伸長部（ｐｒｅＳ２）を含有する一方、Ｌは、ｐｒｅＳ１と命名される１０７、１１７または１１８アミノ酸（遺伝子型依存性）によってさらに伸長される（Ｕｒｂａｎら、２０１４年）。Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）は、肝細胞への侵入のためにＨＢＶエンベロープタンパク質を利用するサテライトウイルソイドである。Ｌのミリストイル化ｐｒｅＳ１−ドメインは、ＨＢＶおよびＨＤＶ感染性において重要な役割を果たすことが公知である。
本発明者らは、ＰＨＨおよびＨｅｐａＲＧ細胞のＨＢＶおよびＨＤＶ感染を遮断する、ＨＢＶ Ｌ−タンパク質由来リポペプチドを以前に同定した（Ｇｒｉｐｏｎら、２００５年、Ｓｃｈｕｌｚｅら、２０１０年、ＷＯ２００９／０９２６１１（Ａ１））。これは、ＨＢＶ遺伝子型ＤのｐｒｅＳ１−ドメインのＮ末端４７アミノ酸（ＨＢＶｐｒｅＳ／２−４８ｍｙｒ）に由来し、ミリスチン酸による天然に存在する修飾を含む。
その内容全体を参照により本明細書に組み込むＷＯ２００９／０９２６１２およびＷＯ２０１２／１０７５７９において、本発明者らは、ＨＢＶの疎水性修飾ｐｒｅＳ由来ペプチド、および肝臓への化合物の特異的送達のためのビヒクルとしてのそれらの使用について記載する。
本発明者らは、さらに、このようなＨＢＶ Ｌ−タンパク質由来リポペプチドの結合の原因となる受容体、すなわち、ナトリウム・タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ／ＳＬＣ１０Ａ１）を以前に同定した（ＷＯ２００１４／０７２５２６、ＷＯ２０１４／０７２５２４およびＷＯ２０１５／０１４８３０）。Ｎｉら（２０１４年）およびＹａｎら（２０１２年）も参照されたい。
国際公開第２００９／０９２６１１号 国際公開第２００９／０９２６１２号 国際公開第２０１２／１０７５７９号
本発明は、ＨＢＶおよびＨＤＶ受容体としてのＮＴＣＰ、ならびに天然基質および生体異物のＮＴＣＰ媒介性輸送の阻害のための方法および手段を改善することを目標とする。
よって、本発明の目的は、ＮＴＣＰ媒介性輸送に関係する肝臓疾患等、肝臓疾患の診断、予防および／または処置のための改善された手段および方法を提供することである。
本発明は、さらに、先行技術に見られるＨＢＶ感染および他のＨＢＶ関連疾患の阻害、予防および／または処置のための方法および手段を改善することを目標とすることから、本発明の目的は、ＨＢＶ感染および関連する疾患の標的化された有効な阻害、予防ならびに／または処置を可能にする、改善された方法および手段を提供することである。
本発明のさらなる目的は、ＨＤＶ感染およびＨＤＶ関連疾患の阻害、予防ならびに／または処置のための改善された手段および方法を提供することである。
本発明にしたがって、この目的は、一般式Ｉ
の環状ペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｐは、アミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸａａＰ（配列番号１）であり、Ｘａａは、ＦまたはＬであり、
Ｘは、ｍ個のアミノ酸の長さを有するアミノ酸配列であり、
ｍは、０または少なくとも１であり；
Ｙは、ｎ個のアミノ酸の長さを有するアミノ配列であり、
ｎは、０または少なくとも１であり；
ｍ＋ｎは、０または少なくとも１である、
環状ペプチドまたはその薬学的に許容される塩を提供することによって解決される。
本発明にしたがって、この目的は、
（ｉ）本発明の少なくとも１種の環状ペプチド、
（ｉｉ）任意選択で、薬学的に許容される担体および／または賦形剤
を含む、医薬組成物を提供することによって解決される。
本発明にしたがって、この目的は、医薬における使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供することによって解決される。
本発明にしたがって、この目的は、ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染の阻害における使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供することによって解決される。
本発明にしたがって、この目的は、原発性ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染の予防における使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供することによって解決される。
本発明にしたがって、この目的は、ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ侵入の阻害剤としての使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供することによって解決される。
本発明にしたがって、この目的は、肝臓疾患または状態の診断、予防および／または処置における使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供することによって解決される。
本発明にしたがって、この目的は、心血管疾患（ＣＶＤ）の診断、予防および／または処置における使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供することによって解決される。
本発明にしたがって、この目的は、ＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶ感染の阻害、ならびに／または原発性ＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶ感染の予防のための方法であって、治療有効量の本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物の投与を含む、方法によって解決される。
本発明にしたがって、この目的は、肝臓疾患または状態の診断、予防および／または処置のための方法であって、治療有効量の本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物の投与を含む、方法によって解決される。
本発明にしたがって、この目的は、心血管疾患（ＣＶＤ）の診断、予防および／または処置のための方法であって、治療有効量の本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物の投与を含む、方法によって解決される。
本発明についてより詳細に下に記載する前に、本明細書に記載されている特定の方法論、プロトコールおよび試薬は変動し得るため、本発明が、これらに限定されないことを理解されたい。本明細書に使用されている用語法が、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、本発明の範囲を限定するとは意図されず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されると予想されることも理解されたい。他に規定がなければ、本明細書に使用されているあらゆる技術および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の目的のため、本明細書に引用されているあらゆる参考文献は、その全体を参照により本明細書に組み込む。
濃度、量および他の数値的データは、本明細書において、範囲形式で表現または提示される場合がある。斯かる範囲形式が、単に便利さおよび簡潔さのために使用されており、よって、範囲の境界として明確に列挙された数値を含むだけではなく、あたかも各数値および部分的範囲（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）が明確に列挙されているかのように、該範囲内に包含されるあらゆる個々の数値または部分的範囲も含むものと柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。説明として挙げると、「７〜４９」の数値的範囲は、明確に列挙された値の４〜１９を含むだけではなく、示されている範囲内の個々の値および部分的範囲も含むものと解釈されるべきである。したがって、個々の値、例えば、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６・・・３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９および部分的範囲、例えば、７〜１０、１０〜１５、１５〜２５、２８〜３９、３５〜４７、３５〜４９などがこの数値範囲に含まれる。この同じ原理は、「少なくとも１」または「少なくとも１個のアミノ酸」等、１つの数値のみを列挙する範囲に適用する。さらに、斯かる解釈は、範囲の幅または記載されている特徴に関係なく適用するべきである。
環状ＮＴＣＰ標的化ペプチド
上に概要を述べる通り、本発明は、環状ペプチドを提供する。
前記環状ペプチドは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のｐｒｅＳ由来ペプチドである。
本発明の環状ペプチドは、一般式Ｉ
（式中、
Ｐは、アミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸａａＰ（配列番号１）であり、Ｘａａは、ＦまたはＬであり、
Ｘは、ｍ個のアミノ酸の長さを有するアミノ酸配列であり、
ｍは、０または少なくとも１であり；
Ｙは、ｎ個のアミノ酸の長さを有するアミノ配列であり、
ｎは、０または少なくとも１であり；
ｍ＋ｎは、０または少なくとも１である）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
好ましくは、ｍ＋ｎは、０〜４２であり、
および／またはｍ＝０〜８であり、および／またはｎ＝０〜３４であり、ただし、ｍ＋ｎは、０または少なくとも１である。
ある実施形態では、
ｍ＋ｎ＝０であり、ペプチドは、７アミノ酸の長さを有する／を含む（すなわちＰ）；
ｍ＋ｎ＝１であり、ペプチドは、８アミノ酸の長さを有する／を含む；
ｍ＋ｎ＝２であり、ペプチドは、９アミノ酸の長さを有する／を含む；
ｍ＋ｎ＝３であり、ペプチドは、１０アミノ酸の長さを有する／を含む；
ｍ＋ｎ＝４であり、ペプチドは、１１アミノ酸の長さを有する／を含む；
ｍ＋ｎ＝５であり、ペプチドは、１２アミノ酸の長さを有する／を含む；
ｍ＋ｎ＝６であり、ペプチドは、１３アミノ酸の長さを有する／を含む；
ｍ＋ｎ＝７であり、ペプチドは、１４アミノ酸の長さを有する／を含む；
ｍ＋ｎ＝８であり、ペプチドは、１５アミノ酸の長さを有する／を含む；
ｍ＋ｎ＝１５であり、ペプチドは、２２アミノ酸の長さを有する／を含む；
ｍ＋ｎ＝４０であり、ペプチドは、４７アミノ酸の長さを有する／を含む；
ｍ＋ｎ＝４２であり、ペプチドは、４９アミノ酸の長さを有する／を含む。
− 環化
本発明の環状ペプチドは、異なる方法で環化することができ、好ましくは、
（ａ）ペプチドに含まれる２個のシステイン（Ｃ）のチオール酸化（ジスルフィド架橋形成）、
例えば、（環化前のペプチド配列の）Ｎ末端におけるまたはその付近のＣおよびＣ末端におけるまたはその付近のＣを介したチオール酸化；
（ｂ）２個のアミノ酸側鎖のアミド縮合（ラクタム）、
例えば、リシン（Ｋ）側鎖およびアスパラギン酸（Ｄ）側鎖を介したアミド縮合、
例えば、（環化前のペプチド配列の）Ｎ末端におけるまたはその付近のＫ側鎖およびＣ末端におけるまたはその付近のＤ側鎖を介したアミド縮合；
（ｃ）ヘッドトゥーテール（ｈｅａｄ−ｔｏ−ｔａｉｌ）環化、
例えば、（環化前のペプチド配列の）Ｎ末端、すなわちＮ末端アミノ酸のアミノ基およびＣ末端、すなわちＣ末端アミノ酸のカルボキシル基を介したヘッドトゥーテール環化、
例えば、Ｎ末端およびＣ末端におけるリシン（Ｋ）（環化前のペプチド配列の）を介した、ヘッドトゥーテール環化、
（ｄ）骨格環化、
（ｅ）チオエーテル形成、
および／または
（ｆ）アミノ酸の、例えばトリプトファンジッパーを形成するアミノ酸の水素結合形成および／または結合形成誘導体
により環化することができる。
好ましくは、本発明の環状ペプチドは、Ｐのアミノ酸配列内（すなわち、配列番号１（ＮＰＬＧＦＸａａＰ（Ｘａａ＝ＦまたはＬ））の７アミノ酸のファーマコフォア内）に、すなわち、Ｐのアミノ酸側鎖により、環化されたペプチドを含まない。
しかし、Ｐ配列は、ヘッドトゥーテール環化により環化することができる。
例えば、一実施形態では、環状ペプチドは、Ｐ ＮＰＬＧＦＸａａＰ（Ｘａａ＝Ｆ、すなわち、ＮＰＬＧＦＦＰ（配列番号２）である）を含み、ｍおよびｎは、それぞれ０である。ペプチドは、Ｎ末端、すなわち、Ｎ末端アスパラギン（Ｎ）のアミノ基およびＣ末端、すなわち、Ｃ末端アミノ酸プロリン（Ｐ）のカルボキシル基によるヘッドトゥーテール環化により環化される。
一実施形態では、環状ペプチドは、Ｐ ＮＰＬＧＦＸａａＰ（Ｘａａ＝Ｆ、すなわち、ＮＰＬＧＦＦＰ（配列番号２）である）を含み、Ｘ＝Ｃｙｓであり、Ｙ＝Ｃｙｓであり、ｍおよびｎは、それぞれ１である。ペプチドは、２つのシステイン（Ｃ）のチオール酸化（ジスルフィド架橋形成）により環化することができる。
一実施形態では、環状ペプチドは、Ｐ ＮＰＬＧＦＸａａＰ（Ｘａａ＝Ｆ、すなわち、ＮＰＬＧＦＦＰ（配列番号２）である）を含み、Ｘ＝Ｃｙｓであり、Ｙ＝Ａｓｐ−Ｃｙｓであり、ｍ＝１であり、ｎ＝２である。ペプチドは、２つのシステイン（Ｃ）のチオール酸化（ジスルフィド架橋形成）により環化することができる。
一実施形態では、環状ペプチドは、Ｐ ＮＰＬＧＦＸａａＰ（Ｘａａ＝Ｆ、すなわち、ＮＰＬＧＦＦＰ（配列番号２）である）を含み、Ｘ＝Ｃｙｓであり、Ｙ＝Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｃｙｓであり、ｍ＝１であり、ｎ＝３である。ペプチドは、２つのシステイン（Ｃ）のチオール酸化（ジスルフィド架橋形成）により環化することができる。
一実施形態では、環状ペプチドは、Ｐ ＮＰＬＧＦＸａａＰ（Ｘａａ＝Ｆ、すなわち、ＮＰＬＧＦＦＰ（配列番号２）である）を含み、Ｘ＝Ｃｙｓ−Ｐｒｏであり、Ｙ＝Ａｓｐ−Ｃｙｓであり、ｍ＝２であり、ｎ＝２である。ペプチドは、２つのシステイン（Ｃ）のチオール酸化（ジスルフィド架橋形成）により環化することができる。
一実施形態では、環状ペプチドは、Ｐ ＮＰＬＧＦＸａａＰ（Ｘａａ＝Ｆ、すなわち、ＮＰＬＧＦＦＰ（配列番号２）である）を含み、Ｘ＝Ｃｙｓ−Ｐｒｏであり、Ｙ＝Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｃｙｓであり、ｍ＝２であり、ｎ＝３である。ペプチドは、２つのシステイン（Ｃ）のチオール酸化（ジスルフィド架橋形成）により環化することができる。
一実施形態では、環状ペプチドは、Ｐ ＮＰＬＧＦＸａａＰ（Ｘａａ＝Ｆ、すなわち、ＮＰＬＧＦＦＰ（配列番号２）である）を有するＭｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ配列を含み、ｍ＝７であり、ｎ＝３３である。ペプチドは、Ｎ末端、すなわち、Ｎ末端グリシン（Ｇ）のアミノ基、およびＣ末端、すなわち、Ｃ末端アミノ酸グリシン（Ｇ）のカルボキシル基によるヘッドトゥーテール環化により環化することができる。
一実施形態では、環状ペプチドは、Ｐ ＮＰＬＧＦＸａａＰ（Ｘａａ＝Ｆ、すなわち、ＮＰＬＧＦＦＰ（配列番号２）である）を有するＭｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ配列、および２つの追加のシステインを含み、ｍ＝８であり、ｎ＝３４である。ペプチドは、２つのシステイン（Ｃ）のチオール酸化（ジスルフィド架橋形成）により環化することができる。
別の実施形態では、環状ペプチドは、それぞれ、Ｐ ＮＰＬＧＦＸａａＰ（Ｘａａ＝Ｌ、すなわち、ＮＰＬＧＦＬＰ（配列番号３）である）、ならびに任意選択で上記の通りのさらなる追加のアミノ酸を含む。
− 疎水性修飾
好ましい実施形態では、本発明の環状ペプチドは、疎水性修飾されている、すなわち、少なくとも１個の共有結合された疎水性修飾を保有する。
疎水性修飾の位置は、ペプチド配列内で変動し得る。
好ましくは、疎水性修飾は、Ｘおよび／またはＹのアミノ酸側鎖に存在する。
一実施形態では、疎水性修飾は、Ｐのアミノ酸側鎖に存在する。
好ましくは、疎水性修飾は、アシル化および／または疎水性部分の付加であり、
より好ましくは、
ミリストイル（Ｃ１４）、パルミトイル（Ｃ１６）またはステアロイル（Ｃ１８）、
さらにより好ましくは、ミリストイル（Ｃ１４）等、
Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸によるアシル化であるか、
または疎水性部分（単数または複数）は、コレステロール、コレステロール誘導体、リン脂質、糖脂質、グリセロールエステル、ステロイド、セラミド、イソプレン誘導体から選択される。
本発明の環状ペプチドは、同じであっても異なっていてもよい、１個より多くの、例えば２、３、４個またはそれよりも多くの疎水性修飾を保有することができる。
例えば、本発明の環状ペプチドは、１個のミリストイル基（Ｃ１４）および１個のステアロイル（Ｃ１８）基を保有する。
好ましくは、本発明の環状ペプチドは、１または２個の疎水性修飾を保有する。
一実施形態では、本発明の環状ペプチドは、一般式Ｉａ
を有し、Ｘおよび／またはＰのアミノ酸側鎖に少なくとも１個の疎水性修飾を保有する。
一般式Ｉａは、次式のように示すこともできる
一般式Ｉａを有する環状ペプチドは、ヘッドトゥーテール環化により得ることができ、例えば、
− ペプチドに含まれる２個のシステイン（Ｃ）のチオール酸化（ジスルフィド架橋形成）、
すなわち、（環化前のペプチド配列の）Ｎ末端におけるシステインおよびＣ末端におけるまたはその付近のシステインのチオール酸化、
− Ｎ末端におけるリシン（Ｋ）またはＮ末端それ自体およびＣ末端（環化前のペプチド配列の）
によるヘッドトゥーテール環化により得ることができる。
例えば、一般式Ｉａを有する環状ペプチドは、次式：
例えば、
（式中、Ｈは、疎水性修飾、好ましくは、ミリストイル（Ｃ１４）である）となることができる。
例えば、
− ＮＴＣＰ標的化
本発明の環状ペプチドは、好ましくは、ＮＴＣＰ（遺伝子名ＳＬＣ１０Ａ１）、ナトリウム・タウロコール酸共輸送体ポリペプチドの標的化に適している。
ヒトナトリウム・タウロコール酸共輸送体ポリペプチドＮＴＣＰ／ＳＬＣ１０Ａ１は、ＨＢＶ ｐｒｅＳ１特異的受容体であり、これは、本発明者らによって近年同定された通り（例えば、ＷＯ２０１４／０７２５２６、ＷＯ２０１４／０７２５２４およびＷＯ２０１５／０１４８３０を参照）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）および／またはＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染において重要な役割を果たす。この受容体またはある特定の非ヒト対応物の発現は、以前はＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶに特異的に結合することができなかった、ならびに／またはＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶ感染に対して非感受性であった細胞を、ＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶ結合適格性である、ならびに／またはＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶ感染に対して感受性である細胞へと形質転換することを可能にする。分化後にＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染に対して感受性となった細胞（ＨｅｐａＲＧ細胞）は、ＮＴＣＰの発現時に有意に増加した感受性を示す。
ＮＴＣＰは、ＨｅｐＧ２、ＨｕＨ７において発現されず、ＤＭＳＯ処理後にＨｅｐａＲＧ細胞において誘導され（Ｋｏｔａｎｉら、２０１２年）、脱分化の際に初代肝細胞において下方モジュレートされる（Ｄｏｒｉｎｇら、２０１２年）、内在性膜貫通タンパク質である。
本明細書において、「ＮＴＣＰを標的化すること」または「ＮＴＣＰ標的化」は、好ましくは、宿主（対象または患者）内の、それぞれの肝臓細胞／肝細胞における、また同様に、感染を支持しないが、結合適格性ＮＴＣＰを発現する一部の動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）における、ＮＴＣＰ受容体への本発明の環状ペプチドの特異的結合を指す。
一実施形態では、胆汁酸のＮＴＣＰ媒介性輸送は、本発明の環状ペプチドによって減少または遮断される（ＮＴＣＰが、環状ペプチドで飽和されている場合）。
しかし、ＮＴＣＰが、環状ペプチドで飽和されていない場合であっても、ＮＴＣＰのＨＢＶ／ＨＤＶ受容体機能は既に遮断され、ウイルス阻害または基質輸送の阻害に必要とされる異なる薬理学的用量を示す。
− アクセサリードメイン
一実施形態では、本発明の環状ペプチドは、（アクセサリー）ドメインをさらに含む。
斯かるアクセサリードメインは、本発明の環状ペプチドの機能性を増加させる。
好ましくは、前記アクセサリードメインは、ＨＢＶおよびＨＤＶに対する追加的な中和能力により抗体応答を誘発するエピトープを提供する。
例えば、十分に特徴付けされたアミノ酸配列モチーフ１９−ＬＤＰＡＦＧ−２４の導入が挙げられる。
斯かるアクセサリードメインは、環状ペプチドの一部であってもよいし、または非環式であってもよい。
例えば、環状アクセサリードメインの実施形態では、環状ペプチドは、ｐｒｅＳ配列のアミノ酸残基８〜１６と、加えて、例えば、ｐｒｅＳ配列のアミノ酸残基２０〜２６または２０〜４８をアクセサリードメインとして含有する。
非環式アクセサリードメインの一実施形態では、アクセサリードメインは、リシン側鎖等、Ｘおよび／またはＹのアミノ酸側鎖に連結／結合されている。
好ましくは、アクセサリードメインは、Ｐのアミノ酸側鎖に連結／結合されていない。
好ましくは、本発明の環状ペプチドは、以下の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはからなる。
（式中、Ｐ、配列番号１は下線を引き、アクセサリードメインはイタリックである）
−アミノ酸残基９〜１５ （配列番号２）
および、例えば、追加のアミノ酸、
例えば、Ｎ末端およびＣ末端システインを含む（環化前のペプチド配列中）
Ｘ＝Ｃｙｓであり、Ｙ＝Ｃｙｓであり、ｍ＝１であり、ｎ＝１である
例えば、Ｃ末端Ｄ−Ｔｙｒ
−アミノ酸残基９〜１６
および、例えば、追加のアミノ酸、
例えば、Ｎ末端およびＣ末端システインを含む（環化前のペプチド配列中）
Ｘ＝Ｃｙｓであり、Ｙ＝Ａｓｐ−Ｃｙｓであり、ｍ＝１であり、ｎ＝２である
例えば、Ｃ末端Ｄ−Ｔｙｒ
−アミノ酸残基８〜１６
および、例えば、追加のアミノ酸、
例えば、Ｎ末端およびＣ末端システインを含む（環化前のペプチド配列中）
Ｘ＝Ｃｙｓ−Ｐｒｏであり、Ｙ＝Ａｓｐ−Ｃｙｓであり、ｍ＝２であり、ｎ＝２である
例えば、Ｃ末端Ｄ−Ｔｙｒ
−アミノ酸残基９〜１７
および、例えば、追加のアミノ酸、
例えば、Ｎ末端およびＣ末端システインを含む（環化前のペプチド配列中）
Ｘ＝Ｃｙｓであり、Ｙ＝Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓであり、ｍ＝１であり、ｎ＝３である
例えば、Ｃ末端Ｄ−Ｔｙｒ
−アミノ酸残基８〜１７
および、例えば、追加のアミノ酸、
例えば、Ｎ末端およびＣ末端システインを含む（環化前のペプチド配列中）
Ｘ＝Ｃｙｓ−Ｐｒｏであり、Ｙ＝Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓであり、ｍ＝２であり、ｎ＝３である
例えば、Ｃ末端Ｄ−Ｔｙｒ
−アミノ酸残基２〜２１
および、例えば、追加のアミノ酸、
例えば、Ｎ末端およびＣ末端システインを含む（環化前のペプチド配列中）
Ｘ＝ＣＧＴＮＬＳＶＰであり、Ｙ＝ＤＨＱＬＤＰＣであり、ｍ＝８であり、ｎ＝７である
例えば、Ｃ末端Ｄ−Ｔｙｒ
−遺伝子型Ｃのアミノ酸残基２〜４８
および、例えば、追加のアミノ酸、
例えば、Ｎ末端およびＣ末端システインを含む（環化前のペプチド配列中）
Ｘ＝ＣＧＴＮＬＳＶＰであり、Ｙ＝ＤＨＱＬＤＰＡＦＧＡＮＳＮＮＰＤＷＤＦＮＰＮＫＤＨＷＰＥＡＮＱＶＧＣであり、ｍ＝８であり、ｎ＝３４である
例えば、Ｃ末端Ｄ−Ｔｙｒ
−Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂのアミノ酸残基
および、例えば、追加のアミノ酸、
例えば、Ｎ末端およびＣ末端システインを含む（環化前のペプチド配列中）
Ｘ＝ＣＧＴＮＬＳＶＰであり、Ｙ＝ＤＨＱＬＤＰＡＦＧＡＮＳＮＮＰＤＷＤＦＮＰＮＫＤＨＷＰＥＡＮＫＶＧＣであり、ｍ＝８であり、ｎ＝３４である
例えば、Ｃ末端Ｄ−Ｔｙｒ
本発明の好ましい環状ペプチドの例は、
または
である。
好ましくは、上記は、Ｃ末端Ｄ−アミノ酸、例えば、Ｄ−チロシン、例えば、
を含む。
Ｎ末端疎水性修飾（例えば、ミリストイル化）を有する、本発明の好ましい環状ペプチドの好ましい例の例は、
である。
別の実施形態では、環状ペプチドは、Ｐ ＮＰＬＧＦＸａａＰ（Ｘａａ＝Ｌ、すなわち、ＮＰＬＧＦＬＰ（配列番号３）である）を含む。
本発明の好ましい環状ペプチドのそれぞれの例は、
である。
一実施形態では、本発明の環状ペプチドは、さらなる部分（単数または複数）を含む。
斯かるさらなる部分（単数または複数）は、
− 薬物またはそれぞれのプロドラッグ；
− タグ；
− 蛍光色素、放射性同位元素および造影剤等、
標識；
− 組換えウイルスまたはその派生物；
− 薬物、プロドラッグまたは標識のための担体またはデポー；
− 免疫原性エピトープ；
− ホルモン；
− 阻害剤；
− 毒素
であってもよい。
斯かるさらなる部分（単数または複数）は、好ましくはリンカー、スペーサーおよび／またはアンカー基、例えば切断可能なリンカー等を介して共有結合される。
好ましい放射性同位元素は、１３１Ｉ、１２５Ｉ、９９ｍＴｃ、１８Ｆ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕである。
一実施形態では、アミノ酸残基リシンは、ＤＯＴＡ［６８Ｇａ］に結合／カップリングすることができる（すなわち、Ｋ（ＤＯＴＡ［６８Ｇａ］）。
好まれる蛍光色素は、Ａｌｅｘａ色素、ローダミンおよびフルオレセインの誘導体、Ｃｙ−色素である。
一実施形態では、アミノ酸残基リシンは、蛍光色素Ａｔｔｏ４８８に結合／カップリングすることができる（すなわち、Ｋ（Ａｔｔｏ４８８））。
好ましい造影剤は、ガドリニウム（Ｇｄ）錯体、超常磁性（ｓｕｐｒａｍａｇｎｅｔｉｃ）鉄（Ｆｅ）錯体および粒子、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）のための原子番号が大きい原子すなわち、ヨウ素を含有する化合物、マイクロバブル、およびこれらの造影剤を含有するリポソーム等の担体である。
一実施形態では、環状ペプチドは、好ましくは共有結合された、カプシド阻害剤等の阻害剤を含む。
斯かる阻害剤は、ＨＢＶゲノムを含有するヌクレオカプシドの不安定化によりＨＢＶ感染に干渉し、したがって、例えば、細胞内ヌクレオカプシド輸送およびヌクレオカプシドの成熟化の妨害により、侵入後ステップに干渉することが示された（Ｗａｎｇら、２０１５年；Ｃｈｏら、２０１３年；Ｓｔｒａｙら、２００６年）。
環状ペプチドおよびカプシド阻害剤は、
（ｉ）ＮＴＣＰに対処し、これを阻害すると共に、
（ｉｉ）ＮＴＣＰとの相互作用による肝臓の標的化と、その後、その第２の活性ドメインによりヌクレオカプシドに影響することによりウイルス複製に干渉する、
組み合わせ阻害剤として作用することができる。
ＨＢＶのエンベロープは、Ｌ（大）、Ｍ（中）およびＳ（小）と命名された３種のタンパク質を封入する。これらは、４個の膜貫通領域を有するＣ末端Ｓ−ドメインを共有する。Ｍ−およびＬ−タンパク質は、５５個および遺伝子型依存性の、１０７または１１８個のアミノ酸の追加的なＮ末端伸長部を保有する（ｐｒｅＳ２およびｐｒｅＳ１）。
よって、本発明にしたがうＨＢＶの「ｐｒｅＳ由来」ペプチドという表現は、ＨＢＶのＬ−タンパク質のＮ末端伸長部、ｐｒｅＳ１に、好ましくは、種および遺伝子型Ａ〜Ｈの、ならびにウーリーモンキー（ＷＭＨＢＶ）、チンパンジーおよびゴリラＢ型肝炎ウイルスのコンセンサス配列に対応するアミノ酸配列を有するペプチドを指すが、これは、Ｎ末端および／またはＣ末端でトランケートされた改変体、アミノ酸置換改変体等、これらの改変体も指す。
好ましくは、ペプチドまたはアミノ酸配列（ａ）は、好ましくは、遺伝子型Ａ〜Ｈの、ならびにウーリーモンキー（ＷＭＨＢＶ）、オランウータン、チンパンジーおよびゴリラＢ型肝炎ウイルスならびに近年記載されたコウモリＢ型肝炎ウイルスの、ＨＢＶのＬ−タンパク質のＮ末端伸長部、ｐｒｅＳ１に対応するまたはこれに基づくアミノ酸配列を有するペプチドを指すが、これは、これらの改変体、好ましくはＣ末端でトランケートされた改変体、アミノ酸置換改変体も指す。
不可欠なまたは必須の配列として、Ｐ＝配列番号１（ＮＰＬＧＦＸａａＰ）内に提示される、本発明の環状ペプチドの結合に重要なアミノ酸残基が、本発明の環状ペプチドのペプチド／アミノ酸配列に存在する。
特に、ペプチドは、次の配列に基づく（一文字コードでのアミノ酸；必須ドメインまたはファーマコフォアに下線を引く）。
必須ドメイン／ファーマコフォア （配列番号ｌ）：
ＮＰＬＧＦＸＰ（式中、ＸまたはＸａａは、任意のアミノ酸、好ましくは、ＦまたはＬ、より好ましくは、Ｆである）
ＨＢＶ ｐｒｅＳコンセンサス配列（（−１１）位〜４８位のアミノ酸について）も存在する。
（配列番号４６）：
さらに、ペプチドまたはアミノ酸配列は、好ましくは、Ｌ−アミノ酸配列であるが、Ｄ−アミノ酸も含んでよいし、またはＤ−アミノ酸配列である。
さらに、ペプチドまたはアミノ酸配列は、好ましくは環化に使用される非天然アミノ酸を含むこともできる。
本発明において、一般式Ｉ
を有する本発明の環状ペプチドは、配列番号１（Ｐ）の配列を有する少なくとも７アミノ酸を含むまたはこれからなる。
さらに、また、上述の通り、好ましくは、ｍ＋ｎは、０〜４２であり、
および／またはｍ＝０〜８であり、および／またはｎ＝０〜３４であり、ただし、ｍ＋ｎは、０または少なくとも１である。
本発明の環状ペプチドは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９アミノ酸を含むか、またはからなることができる。
− 環状ペプチドの合成
本発明のペプチドは、当業者であれば容易に分かる種々の手順によって、一般に、合成化学手順によって調製することができる。
合成化学手順は、より具体的には、固相逐次およびブロック合成を含む（ＥｒｉｃｋｓｏｎおよびＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、１９７６年）。固相逐次手順は、自動ペプチド合成機の使用による等、確立された自動方法を使用して行うことができる。この手順において、α−アミノ保護されたアミノ酸は、樹脂支持体に結合される。用いられる樹脂支持体は、（ポリ）ペプチドの固相調製のために本技術分野で従来用いられているいずれか適した樹脂となることができ、好ましくは、ポリオキシエチレンと共重合されて、最初に導入されたｏ−アミノ保護されたアミノ酸によるエステル形成のための部位をもたらす、ポリスチレンとなることができる。本発明者らによって適用されたこの最適化された方法は、明確に記載されている（例えば、Ｇａｕｓｅｐｏｈｌら、１９８９年を参照）。アミノ酸は、１個ずつ導入される（段階的）。１個のアミノ酸の導入に対応する各合成サイクルは、脱保護ステップ、逐次的洗浄ステップ、アミノ酸の活性化によるカップリングステップ、およびその後の洗浄ステップを含む。これらのステップのそれぞれに続いて、濾過が行われる。カップリングのための反応性作用物質は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｌ）−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジフェニルホスホリルアジド等、（ポリ）ペプチド合成のための古典的反応性作用物質である。樹脂におけるポリペプチドの合成後に、ポリペプチドは、アニソール、エタンジチオールまたは２−メチルインドールの存在下で、トリフルオロ酢酸等の強酸による処理によって樹脂から分離される。次いで化合物は、古典的精製技法によって、特にＨＰＬＣによって精製される。
本発明のペプチドは、選択的に保護された（ポリ）ペプチド断片のカップリングによって得ることもでき、このカップリングは、例えば、溶液において引き起こされる。
Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂの合成については、Ｓｃｈｉｅｃｋら、２０１０年も参照されたい。
ペプチド環化戦略
一般に、共有結合ペプチド環化は、いずれかの化学結合の形成によって達成することができる。従うことになる主な戦略は、ジスルフィド結合またはアミド結合の形成による環化である。ペプチド環化の一般的態様は、ＷｈｉｔｅおよびＹｕｄｉｎ（２０１１年）によって包括的に概説されている。
ペプチド環化のため、先ず直鎖状ペプチドが合成される（多くの場合、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により）。
ＷｈｉｔｅおよびＹｕｄｉｎ（２０１１年）によって記載されている通り、アミド結合形成−ヘッドトゥーテール環化は、適切な収束性保護基を含むカルボン酸部分、すなわち、アリルエステルに連結されたカルバメート（Ａｌｌｏｃ基）の利用能を必要とする。環化は、ＨＢＴＵ等の活性化作用物質を使用して、固体支持体上または溶液中のいずれかにおいて達成される。ジスルフィド結合によって連結されたペプチドの場合、環化は、トリチル−保護基等の適切な収束性保護基を含む２個のチオール基の利用能を必要とする。環化は、過酸化水素等の作用物質を使用した酸化または空気酸化によって利用できるより穏和な条件によって達成される。
医薬組成物
上述の通り、本発明は、医薬組成物を提供する。
本発明にしたがう医薬組成物は、
（ｉ）本発明の少なくとも１種の環状ペプチド、
（ｉｉ）任意選択で、薬学的に許容される担体および／または賦形剤
を含む。
本発明にしたがう医薬組成物は、本明細書に記載されているあらゆる使用および方法に非常によく適する。
上に概要を述べる通り、本発明は、免疫原性エピトープを含有する／含む、本発明の少なくとも１種の環状ペプチドと、任意選択で、薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを含む、ワクチン組成物を提供する。
本発明にしたがうワクチン組成物は、本明細書に記載されている使用および方法に非常によく適する。
「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、その中にまたはそれと共に本発明にしたがう医薬組成物またはワクチン組成物が製剤化されていてよい、いずれかのビヒクルを指す。これは、リン酸緩衝食塩水等、食塩水溶液を含む。一般に、希釈剤または担体は、投与の様式および経路ならびに標準的な薬学的実施に基づいて選択される。
好ましい実施形態では、本発明にしたがう医薬組成物は、経口投与のために製剤化され、よって、経口投与に適した薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む。
薬学的に許容される担体および／または賦形剤の例は、また、リポソームである。
医学的適用
上述の通り、本発明は、医薬における使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供する。
よって、本発明の環状ペプチドまたは本発明にしたがう医薬組成物は、疾患の診断、予防および／または処置に適しており、したがってこれらのために提供される。
上述の通り、本発明は、ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染の阻害における使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供する。
上述の通り、本発明は、原発性ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染の予防における使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供する。
上述の通り、本発明は、ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ侵入阻害剤としての使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供する。
好ましくは、ＨＢＶのいずれかの遺伝子型のＨＢＶ感染は、阻害または予防される。
好ましくは、侵入阻害は、ナトリウム・タウロコール酸共輸送体ポリペプチド（ＮＴＣＰ／ＳＬＣ１０Ａ１）の標的化、「ＮＴＣＰ標的化」による。
上述の通り、一実施形態では、環状ペプチドおよびカプシド阻害剤は、
（ｉ）ＮＴＣＰに対処し、これを阻害すると共に、
（ｉｉ）ＮＴＣＰとの相互作用による肝臓の標的化と、その後、その第２の活性ドメインによりヌクレオカプシドに影響することによりウイルス複製に干渉する、
組み合わせ阻害剤として作用することができる。
上述の通り、本発明は、肝臓疾患または状態の診断、予防および／または処置における使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供する。
一実施形態では、肝臓疾患または状態は、肝炎、硬変、ヘモクロマトーシス、好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ型肝炎ウイルスに起因する肝炎、またはウイルスに起因する随伴性肝炎から選択される。
一実施形態では、肝臓疾患または障害は、熱帯病、マラリア、住血吸虫症、リーシュマニア症、ウィルソン病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｗｉｌｓｏｎ）等、ウイルスまたは非ウイルス病原体の肝臓期（ｌｉｖｅｒ ｓｔａｄｉｕｍ）が関与する疾患である。
一実施形態では、肝臓疾患または障害は、肝臓腫瘍、好ましくは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。
一実施形態では、肝臓疾患または障害は、胆汁経路（ｂｉｌｉａｒｙ ｐａｔｈｗａｙ）内の胆汁酸塩蓄積／移植後関連肝臓機能障害に関する、肝臓移植の後の移植後合併症である。
一実施形態では、肝臓疾患または状態は、肝細胞への化合物のナトリウム・タウロコール酸共輸送体ポリペプチド（ＮＴＣＰ）媒介性輸送に関するか、または疾患または状態の部位もしくは場所への薬物または標識等、化合物の送達を必要とする。
好ましくは、前記肝臓疾患または状態は、
肝内胆汁うっ滞、
肝臓の中毒（肝臓毒素による）／肝毒性、
薬物誘導性胆汁うっ滞性肝臓疾患、
高脂血症、
肝後性胆汁うっ滞（ｐｏｓｔｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）、
メタボリックシンドローム、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
糖原病
から選択される肝臓が関与する代謝疾患である。
好ましくは、ＮＴＣＰにより肝細胞へと輸送される化合物は、好ましくは、胆汁酸、ステロイド、コンジュゲートされたおよびコンジュゲートされていない甲状腺ホルモン、肝臓毒素、タウロコール酸塩に共有結合した化合物、ブロモスルホフタレイン、薬物である。
本発明者らは、標的としての、ならびに肝細胞への化合物（胆汁酸等々）のＮＴＣＰ媒介性輸送に関する肝臓疾患または状態、好ましくは、肝臓が関与する代謝疾患（例えば、肝内胆汁うっ滞、肝臓の中毒（肝臓毒素による）／肝毒性、薬物誘導性胆汁うっ滞性肝臓疾患、高脂血症等）および心血管疾患等、ある特定の肝臓疾患または状態の予防および／または処置における使用のための、ナトリウム・タウロコール酸共輸送体ポリペプチド（ＮＴＣＰ）を同定し、これについて記載した。その全体が本明細書により包含される、ＷＯ２０１４／０７２５２４およびＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０６６２６２を参照されたい。
「肝臓が関与する代謝疾患」は、本明細書で使用される場合、脂質および胆汁酸の肝臓代謝によって影響される、内臓型肥満（ｖｉｓｃｅｒａｌ ｏｂｅｓｉｔｙ）、真性糖尿病および脂質異常症を含む代謝障害を指す。
一般に、「胆汁うっ滞」は、胆汁構成物が、肝細胞から胆樹へと分泌され得ない、または胆汁が、肝臓から十二指腸へと流れることができず、肝細胞内の肝細胞胆汁酸蓄積をもたらす状態である。
「胆汁うっ滞」または「肝内胆汁うっ滞」は、本明細書で使用される場合、胆管側膜における胆汁酸塩ポンプ（ＢＳＥＰまたはＭＲＰ等）の不十分な発現および／または活性に関する肝細胞胆汁酸蓄積の肝内毒性効果を指す。
「肝後性胆汁うっ滞」は、本明細書で使用される場合、大きい胆管の閉塞による胆汁うっ滞性肝臓疾患を指す。
「肝臓の中毒」または「肝毒性」または「毒性肝臓疾患」は、本明細書で使用される場合、胆汁酸蓄積に依存しない薬物の毒性効果を指す。このような薬物は、ＮＴＣＰ媒介性輸送により肝細胞に浸透し、ミトコンドリアを損傷することにより、またはチトクロムＰ−４５０系における酵素を活性化して酸化ストレスをもたらすことにより、いくつかの直接的な毒性効果を引き起こす。
「薬物誘導性胆汁うっ滞性肝臓疾患」は、本明細書で使用される場合、胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ）における薬物効果による、肝細胞からの胆汁酸の排出の阻害を指す。
薬物誘導性胆汁うっ滞は、リファンピシン、シクロスポリンＡ、リファマイシンＳＶ、ボセンタン、トログリタゾン、エリスロマイシンエストレートおよびグリベンクラミド等、ＢＳＥＰを阻害するいくつかの薬物に起因し得る（Ｆａｔｔｉｎｇｅｒら、２００１年；Ｆｕｎｋら、２００１年；Ｆｕｎｋら、２００１年；Ｓｔｉｅｇｅｒら、２０００年；Ｄａｗｓｏｎら、２０１２年；Ｍｏｒｇａｎら、２０１０年；Ｏｇｉｍｕｒａら、２０１１年）。ＢＳＥＰは、輸送体のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）ファミリーのメンバーであり（ＢＳＥＰは、ＡＢＣＢ１１としても同定される）、肝細胞から胆汁酸を排出する過程に関与し、これにより、これらの細胞に対するそれらの毒性を低減させる。上述の薬物は、ＢＳＥＰによる胆汁酸の排泄が無効になるため、過剰胆汁酸蓄積の毒性効果を引き起こす。リポペプチドに基づく化合物（ＭｙｒＢ等）によるＮＴＣＰ媒介性胆汁酸取り込みの阻害、そしてＮＴＣＰがＢＳＥＰ阻害の均衡をとることにより、肝毒性を予防する、または処置および／または診断に適している。
「高脂血症」（または高リポ蛋白血症または高脂血症）は、血液中のいずれかまたは全ての脂質および／またはリポタンパク質の異常に上昇したレベルが関与する。
高脂血症は、原発性および続発性サブタイプに分けられる。原発性高脂血症は通常、遺伝的原因（受容体タンパク質における変異等）によるものであるが、一方、続発性高脂血症は、糖尿病等、他の根底にある原因により生じる。脂質およびリポタンパク質異常は、一般集団において一般的であり、アテローム性動脈硬化に対するそれらの影響に起因して心血管疾患の修飾可能なリスク因子とみなされる。
「高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａまたはｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ）」は、血液における高レベルのコレステロールの存在である。これは、「高脂血症」の一形態である。
「高脂血症」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、高血圧、心血管疾患（ＣＶＤ）、心臓発作および脳卒中をもたらす、上昇したＬＤＬコレステロール、低減したＨＤＬコレステロール、上昇したトリグリセリド、詰まった動脈を含む高コレステロール血症を指す。
「メタボリックシンドローム」は、次の医学的状態５種のうち３種の共起性（ｃｏ−ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）によって診断される、エネルギー利用および貯蔵の障害を指す：腹部（中心性）肥満、上昇した血圧、上昇した空腹時血漿グルコース、高い血清トリグリセリド、および低い高密度コレステロール（ＨＤＬ）レベル。メタボリックシンドロームは、心血管疾患、特に心不全および糖尿病の発症リスクを増加させる。メタボリックシンドロームは、メタボリックシンドロームＸ、心血管メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、リーベン（Ｒｅａｖｅｎ）症候群およびＣＨＡＯＳとしても公知である。
「非アルコール性脂肪性肝疾患」（ＮＡＦＬＤ）は、過剰なアルコール使用によるものではなく、肝臓に脂肪が沈着した場合に発生する（脂肪過多症）、脂肪肝の一原因を指す。これは、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームに関する。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、最も極端な形態のＮＡＦＬＤであり、未知の原因の肝臓硬変の主原因とみなされる。
好ましくは、ＮＴＣＰ媒介性輸送は、本発明の環状ペプチドによって減少または遮断される。
上述の通り、一実施形態では、環状ペプチドおよびカプシド阻害剤は、
（ｉ）ＮＴＣＰに対処し、これを阻害すると共に、
（ｉｉ）ＮＴＣＰとの相互作用による肝臓の標的化と、その後、その第２の活性ドメインによりヌクレオカプシドに影響することによりウイルス複製に干渉する、
組み合わせ阻害剤として作用することができる。
上述の通り、本発明は、心血管疾患（ＣＶＤ）の診断、予防および／または処置における使用のための、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物を提供する。
好ましくは、心血管疾患は、コレステロールレベルまたはコレステロール取り込みの制御または修飾を含み、
コレステロールレベルまたは取り込みは、好ましくは、（環状ペプチドによって）ＮＣＴＰ媒介性胆汁酸塩輸送を減少または遮断することにより、制御または修飾される。
コレステロールレベルまたは取り込みは、本発明の環状ペプチドによってＮＣＴＰ媒介性胆汁酸塩輸送を減少または遮断することにより、制御または修飾される。
前記使用は、コレステロールレベルまたはコレステロール取り込みの制御または修飾を含み、
コレステロールレベルまたは取り込みは、本発明の環状ペプチドによってＮＣＴＰ媒介性胆汁酸塩輸送を減少または遮断することにより、制御または修飾される。
心血管疾患（ＣＶＤ）は、西洋社会における病的状態および死亡の主原因である。高レベルのコレステロールは、リスク因子の１種としてＣＶＤに関連付けられてきた。冠動脈におけるコレステロールおよびコレステロールリッチなリポタンパク質の異常沈着が、臨床的にとりわけ重要である。アテローム性動脈硬化を最終的にもたらす斯かる沈着は、冠動脈の疾患における主な寄与因子である。この場合、ＣＶＤの管理は、脂質低下療法に決定的に依存する。別個の経路によってコレステロールのレベルを低減させることにより作用する、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸樹脂、フィブレートおよびニコチン酸等、異なるクラスの薬物をこの目的のために利用することができる（ＳｃｈｍｉｔｚおよびＬａｎｇｍａｎｎ、２００６年）。これらの薬物は、いくつかの副作用を有し、心血管薬物において作用する代謝酵素および輸送体の相対レベルに依存する。
コレステロール代謝の主な制御は、コレステロール恒常性の重要な調節因子としての胆汁酸に起因する。胆汁酸およびコレステロールのレベルは、コレステロール代謝および吸収の調節によって関係づけられる。コレステロール利用の最終産物は胆汁酸であるため、胆汁酸の合成は、哺乳動物におけるコレステロール異化の主要経路である。胆汁酸合成の主要経路は、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）の作用による、７位におけるコレステロールのヒドロキシル化により開始される。
これは、胆汁酸の合成が、過剰コレステロールの排泄のための支配的な機構の１種であることを意味する。生理的条件下では、この調節は、コレステロールの過剰摂取を補償するには不十分である。しかし、肝細胞への胆汁酸取り込みが遮断される場合、胆汁酸の形態でのコレステロールの排泄は、コレステロールの過剰な食事性摂取の補償に十分と予想される。本発明にしたがうリポペプチドに基づく化合物およびＮＴＣＰによる胆汁酸取り込みの遮断は、増加したコレステロール代謝および吸収によって補償される、胆汁酸の細胞内欠乏をもたらす。
よって、本発明において、本発明の環状ペプチドは、ＣＶＤを予防するための脂質低下療法に適している。
投与経路
好ましくは、本発明の環状ペプチドまたは医薬組成物の投与経路は、経口、皮下、静脈内、鼻、筋肉内、経皮、吸入、坐薬から選択される。
投与または適用の好ましい経路は、経口である。
鼻投与または適用のための好ましい実施形態は、鼻スプレーである。
治療有効量
治療有効量の環状ペプチドまたは医薬組成物を含むように、本発明の環状ペプチドまたは医薬組成物が提供される。
本発明の環状ペプチドまたは医薬組成物の「治療有効量」は、ＮＴＣＰ受容体機能の阻害に十分な量を指す。さらに、前記「治療有効量」は、阻害、処置またはワクチン接種のそれぞれの適用および所望の成績に依存する。
（ｉｉ）例えば胆汁酸、薬物等のＮＴＣＰ媒介性輸送の阻害のためにＮＴＣＰの飽和を必要とする使用（例えば、患者当たり１ｍｇまたは１〜２ｍｇ／患者）
と比較して、
（ｉ）抗ウイルス使用または侵入阻害には異なる治療有効量（例えば、患者当たり０．０１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ／患者）
が必要とされる。
一実施形態では、本発明の環状ペプチドまたは医薬組成物の前記「治療有効量」は、ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染の阻害；原発性ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染の予防；Ｂおよび／もしくはＤ型肝炎の処置、ならびに／またはワクチン接種、ならびに／またはｉｎ ｖｉｖｏでのＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶの侵入の阻害に十分な量を指す。
好ましい治療有効量は、体重１ｋｇ当たり１０μｇ〜１ｍｇ、好ましくは、１０μｇ〜１００μｇの範囲内である。
好ましくは、治療有効量は、患者当たり１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは患者当たり１日当たり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲内であるか、あるいは、１日当たり１ｋｇ当たり１００ｎｍｏｌ〜１ｋｇ当たり２μｍｏｌの範囲の用量で患者に適用される／または体重１ｋｇ当たり１０ｐｍｏｌ〜１ｋｇ当たり２０μｍｏｌの範囲の用量で患者に適用される。
約１０ｎＭの使用される環状ペプチドのＩＣ５０値の場合、好ましい治療有効量は、体重１ｋｇ当たり約１００μｇであるか、または患者当たり１〜５ｍｇの範囲内である。患者当たり１〜５ｍｇの範囲内の好ましい治療有効量は、１日１回投与することができる、または他の実施形態では、２〜３日毎に１回のみ投与することができる。
当業者は、適した治療有効量を決定することができると予想される。
疾患の診断、予防および／または処置の方法
上述の通り、本発明は、ＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶ感染の阻害、ならびに／または原発性ＨＢＶおよび／もしくはＨＤＶ感染の予防のための方法を提供する。
前記方法は、治療有効量の、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物の投与を含み、好ましくは、ＨＢＶのいずれかの遺伝子型のＨＢＶ感染が、阻害または予防される。
上述の通り、本発明は、肝臓疾患または状態の診断、予防および／または処置のための方法を提供する。
前記方法は、治療有効量の、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物の投与を含む。
一実施形態では、肝臓疾患または状態は、肝炎、硬変、ヘモクロマトーシス、好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ型肝炎ウイルスに起因する肝炎、またはウイルスに起因する随伴性肝炎から選択される。
一実施形態では、肝臓疾患または障害は、熱帯病、マラリア、住血吸虫症、リーシュマニア症、ウィルソン病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｗｉｌｓｏｎ）等、ウイルスまたは非ウイルス病原体の肝臓期（ｌｉｖｅｒ ｓｔａｄｉｕｍ）が関与する疾患である。
一実施形態では、肝臓疾患または障害は、肝臓腫瘍、好ましくは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。
一実施形態では、肝臓疾患または障害は、胆汁経路（ｂｉｌｉａｒｙ ｐａｔｈｗａｙ）内の胆汁酸塩蓄積に関する、肝臓移植の後の移植後合併症である。
一実施形態では、肝臓疾患または状態は、肝細胞への化合物のナトリウム・タウロコール酸共輸送体ポリペプチド（ＮＴＣＰ）媒介性輸送に関するか、または疾患または状態の部位もしくは場所への薬物または標識等、化合物の送達を必要とし、
好ましくは、
肝内胆汁うっ滞、
肝臓の中毒（肝臓毒素による）／肝毒性、
薬物誘導性胆汁うっ滞性肝臓疾患、
高脂血症、
肝後性胆汁うっ滞（ｐｏｓｔｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）、
メタボリックシンドローム、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
糖原病
から選択される肝臓が関与する代謝疾患であり、
ここで、ＮＴＣＰにより肝細胞へと輸送される化合物は、好ましくは、胆汁酸、ステロイド、コンジュゲートされたおよびコンジュゲートされていない甲状腺ホルモン、肝臓毒素、タウロコール酸塩に共有結合した化合物、ブロモスルホフタレイン、薬物である。
上述の通り、一実施形態では、環状ペプチドおよびカプシド阻害剤は、
（ｉ）ＮＴＣＰに対処し、これを阻害すると共に、
（ｉｉ）ＮＴＣＰとの相互作用による肝臓の標的化と、その後、その第２の活性ドメインによりヌクレオカプシドに影響することによりウイルス複製に干渉する、
組み合わせ阻害剤として作用することができる。
上述の通り、本発明は、心血管疾患（ＣＶＤ）の診断、予防および／または処置のための方法を提供する。
前記方法は、治療有効量の、本発明の環状ペプチドまたは本発明の医薬組成物の投与を含む。
前記方法は、好ましくは、コレステロールレベルまたはコレステロール取り込みの制御または修飾を含み、
コレステロールレベルまたは取り込みは、好ましくは、（環状ペプチドによって）ＮＣＴＰ媒介性胆汁酸塩輸送を減少または遮断することにより、制御または修飾される。
本発明の方法では、上記で議論したように、前記「治療有効量」は、阻害、処置またはワクチン接種のそれぞれの適用および所望の成績に依存する。
（ｉｉ）ＮＴＣＰの飽和を必要とする使用（例えば、患者当たり１ｍｇまたは１〜２ｍｇ／患者）
と比較して、
（ｉ）抗ウイルス使用または侵入阻害には異なる治療有効量（例えば、患者当たり０．０１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ／患者）
が必要とされる。
一実施形態では、上記で議論したように、治療有効量は、好ましくは、患者当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは患者当たり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲内であるか、
あるいは、環状ペプチドは、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１０ｐｍｏｌ〜１ｋｇ当たり２０μｍｏｌの範囲の用量で患者に適用される。
本発明の方法において、また、上述の通り、投与経路は、好ましくは、経口、皮下、静脈内、鼻、筋肉内、経皮、吸入、坐薬から選択される。
次の実施例および図面は、発明をこれらに限定することなく本発明を例証する。
図１は、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂおよび誘導体を示す。
図２は、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂの共有結合により架橋された環状誘導体が、阻害能力を示すことを示す。Ａ、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂの共有結合により架橋された環状誘導体（Ｍｙｒ−２−４８ Ｃｙｃ）の配列および構造 Ｂ、Ｍｙｒ−２−４８ Ｃｙｃの阻害活性は、ペプチド配列内にミリストイル基を有する直鎖状Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ誘導体（２−Ｍｙｒ−４８）およびＣ末端ミリストイル基を有する直鎖状ｐｒｅＳ由来ペプチド２−２１（２−２１−Ｍｙｒ）等、他のＭｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ誘導体に匹敵する。 図２は、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂの共有結合により架橋された環状誘導体が、阻害能力を示すことを示す。Ａ、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂの共有結合により架橋された環状誘導体（Ｍｙｒ−２−４８ Ｃｙｃ）の配列および構造 Ｂ、Ｍｙｒ−２−４８ Ｃｙｃの阻害活性は、ペプチド配列内にミリストイル基を有する直鎖状Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ誘導体（２−Ｍｙｒ−４８）およびＣ末端ミリストイル基を有する直鎖状ｐｒｅＳ由来ペプチド２−２１（２−２１−Ｍｙｒ）等、他のＭｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ誘導体に匹敵する。
図３は、さらなる環状Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ誘導体を示す。
図４は、さらなる環状Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ誘導体を示す Ａ、合成されたシステイン環化ペプチドおよび対照ペプチドの概要。 Ｂ、ペプチドを検査するための実験設定： ＨｅｐＧ２ ＮＴＣＰ細胞を２４ウェルプレートに播種した。細胞は、６０〜７０％コンフルエンシ―に達したら、ＨＢＶ感染またはＴＣ取り込みアッセイに付した。ＨＢｅＡｇ測定のために５〜７日目に細胞上清を収集し、抗ＨＢｃ抗体による免疫蛍光のために７日目に４％ＰＦＡで細胞を固定した。
図５は、６８ガリウム標識ペプチドの注射４０〜６０分後の冠血管ＰＥＴ画像を示す。Ａ、ｍｙｒ−ＣＮＰＬＧＦＦＰＤＣＫ（ＤＯＴＡ［６８Ｇａ］） Ｂ、ｍｙｒ−ＣＮＰＬＧＦＦＰＤＣＫ（ＤＯＴＡ［６８Ｇａ］）注射３０分前に１μｇ／ｇ体重の非放射性（ｃｏｌｄ）Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂによりブロッキングされた肝臓Ｃ、Ｍｙｒ−Ｋ（ＤＯＴＡ［６８Ｇａ］）ＨＢＶｐｒｅｓ３−４８ｙ（ＷＴペプチド） Ｄ、Ｍｙｒ−Ｋ（ＤＯＴＡ［６８Ｇａ］）ＨＢＶｐｒｅｓ３−４８ｙ Ａｌａ１１−１５（結合不適格性対照ペプチド） Ｓｌｉｊｅｐｃｅｖｉｃら、２０１５年も参照されたい。
図６は、ＨｅｐＧ３ ＮＴＣＰ細胞における３Ｈ−タウロコール酸塩取り込みを示す：Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂを有する異なる環状ペプチドの比較。
図７は、ＨｅｐＧ３ ＮＴＣＰ細胞における３Ｈ−タウロコール酸塩取り込みを示す：Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂを有する異なる環状ペプチドのＩＣ５０値および曲線。
図８は、ＨｅｐＧ２ ＮＴＣＰ細胞におけるＨＢＶ感染阻害アッセイを示す。 Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ（ＧＭＰグレード）、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ−ｙ（自作）および（＋Ｈ）環状ペプチドによる。Ａ、ＩＣ５０曲線および値。 Ｂ、１：２希釈した上清のＨＢｅＡｇ測定の絶対値。
（実施例１ 材料および方法）
略語：
ＣＯＭＵ （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＯＴＡ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸
Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド
Ｇａ ガリウム
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｅＡｇ Ｂ型肝炎ウイルス初期抗原
ＨＢｃＡｇ Ｂ型肝炎コア抗原
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＶ Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＮＨＳ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＴＣＰ ナトリウム・タウロコール酸共輸送ポリペプチド
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＰＥＴ 陽電子断層撮影
ＰＦＡ パラホルムアルデヒド
ＴＣ タウロコール酸塩
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ トリイソプロピルシラン
１． ペプチド合成
１．１ ジスルフィド架橋ペプチド
固相ペプチド合成
ペプチド合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４４３Ａ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ、ＵＳＡ）において、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ化学を使用して固相（Ｔｅｎｔａｇｅｌ Ｒ ＲＡＭ樹脂、容量０．２２ｍｍｏｌ／ｇ、Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ、Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ、ドイツ）においてペプチドを合成した。ペプチド合成を始める前に、樹脂（０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭにおいて予め膨潤させた。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸は、１０倍過剰（０．５ｍｍｏｌ）で使用し、ＮＭＰにおいてＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡにより活性化させた。
Ｓｃｈｉｅｃｋら、２０１０年も参照されたい。
ミリストイル化
固体支持体におけるペプチドをＤＣＭ中で膨潤させ、ＮＭＰで洗浄した。ミリスチン酸（４当量）およびＨＡＴＵまたはＣＯＭＵ（４当量）をＮＭＰに溶解し、１０当量のＤＩＰＥＡを添加した。この混合物を樹脂に添加し、３０分間インキュベートした。その後、樹脂をＮＭＰで３回、ＤＣＭで３回洗浄し、乾燥させた。
脱保護および樹脂からの切断
ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５）によりペプチドを切断および脱保護した。脱保護されたペプチドをジエチルエーテルで沈殿させ、遠心分離（３０００ｒｐｍ、５分間）によりペレットにし、新鮮なジエチルエーテルで２回洗浄した。ペプチドを乾燥させた。
［配列番号２４］
ジスルフィド架橋形成
５ｍｇの粗製のペプチドを５ｍｌの８０％酢酸に溶解した。氷酢酸中の１ｍｇのヨウ素を、このペプチド溶液にゆっくり滴下した。１０μｌの飽和アスコルビン酸溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、ペプチドを１：１アセトニトリル：Ｈ２Ｏに再溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。反応の成功をＬＣ／ＭＳによって確認した。
蛍光色素／化合物のカップリング
ペプチドをＤＭＦ中に溶解し、ＮＨＳ−エステル活性化化合物（２当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）と反応させた。反応は、ＨＰＬＣにより制御した。
１．２ アミノプロリン−ペプチド
２００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）２−クロロトリチルクロリド樹脂に、２ｍＬジクロロメタン中４１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）−ＯＨおよび５２ｍｇ（６８μＬ；０．４ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡを充填した。メタノールでキャッピングした後に、樹脂を自動ペプチド合成（ＡＢＩ ４３３Ａ）に供した。１０９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ（４−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ（２Ｓ，４Ｓ）を、ＣＯＭＵ活性化により所望のアミノ酸位置においてカップリングした。直鎖状アセンブリ、ならびに５ｍｇテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および３０ｍｇボランジメチルアミン錯体による触媒的アリル脱保護の後に、２ｍＬ ＮＭＰ中１１０ｍｇ（８６ｍＬ；０．４ｍｍｏｌ）ＤＰＰＡおよび７７ｍｇ（１０２μＬ；０．６ｍｍｏｌ）によって固相環化を達成した。９５：２．５：２．５のＴＦＡ／水／ＴＩＳによって環状ペプチドを切断および脱保護し、ＨＰＬＣによって精製した；時折、精製に先立ち、ＤＯＴＡまたは蛍光色素活性エステルにより粗製のペプチドの一部を修飾した。
２． ６８Ｇａ標識およびＰＥＴイメージング
約１ｍＬの［６８Ｇａ］Ｇａ３＋溶出液（約６００〜８００ＭＢｑ）を、化合物ｘｙの１ｍＭのＤＭＳＯ中溶液２０μＬおよびアスコルビン酸の飽和水溶液１０μＬの混合物に添加した。得られた混合物のｐＨを、２．５Ｍ酢酸ナトリウム水溶液の慎重な添加によって３．５〜４．０に調整した。一定の撹拌下、９５℃超に５〜１０分間加熱することにより、錯体生成を達成した。エタノールによる固相抽出と、続く蒸発によって生成物を単離した。残渣を１％ウシ血清アルブミン溶液に取り、１００μｌを超えない容量で、個々の実験に適切な量（約２０〜５０ＭＢｑ）を使用した。マウスを１％セボフルラン（Ａｂｂｏｔｔ、Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ、ドイツ）で麻酔し、Ｉｎｖｅｏｎ小動物陽電子断層撮影（ＰＥＴ）スキャナー（Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ、ＴＮ）を使用して画像を注射の最大６０分後まで記録した。
３． ３Ｈ−タウロコール酸塩取り込みアッセイ
２４ウェルフォーマットに播種したＨｅｐＧ２ ＮＴＣＰ細胞を、表示ペプチドと共に３０分間３７℃で培養培地においてプレインキュベートした。１５０μＭタウロコール酸塩（４５０ｃｐｍ／ｆｍｏｌ ３Ｈタウロコール酸塩を含有）を各ウェルに添加し、細胞をさらに１５分間３７℃でインキュベートした。細胞培養培地の除去および氷冷ＰＢＳの添加によって、取り込みを停止させた。細胞を冷ＰＢＳで３回洗浄し、溶解した（０．２Ｍ ＮａＯＨ、０．０５％ＳＤＳ）。細胞ライセートをＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ液体シンチレーション溶液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｒｏｄｇａｕ、ドイツ）と混合し、液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、ドイツ）において放射能を測定した。
４． ＨＢＶ感染阻害アッセイ
２４ウェルフォーマットに播種したＨｅｐＧ２ ＮＴＣＰ細胞を、表示濃度の表示ペプチドと共に、３０分間３７℃で培養培地においてプレインキュベートした。細胞をその後、４％ＰＥＧを含有する細胞培養培地において、１６時間３７℃でペプチドの存在下、ＨＢＶ（ＧＥ１．８×１０８）に一晩感染させ、続いて、ＰＢＳによる洗浄ステップを行った。培地を２日毎に交換し、ＨＢｅＡｇ測定のため、感染５〜７日目に上清を収集した。
前述の明細書、特許請求の範囲および／または添付の図面に開示されている特色は、別々およびこれらのいずれかの組み合わせの両方で、その多様な形態で本発明を実現するための材料となることができる。
参考文献
本発明の方法において、また、上述の通り、投与経路は、好ましくは、経口、皮下、静脈内、鼻、筋肉内、経皮、吸入、坐薬から選択される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
一般式Ｉ

の環状ペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｐは、アミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸａａＰ（配列番号１）であり、Ｘａａは、ＦまたはＬであり、
Ｘは、ｍ個のアミノ酸の長さを有するアミノ酸配列であり、
ｍは、０または少なくとも１であり；
Ｙは、ｎ個のアミノ酸の長さを有するアミノ配列であり、
ｎは、０または少なくとも１であり；
ｍ＋ｎは、０または少なくとも１である、
環状ペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
疎水性修飾されている、項目１に記載の環状ペプチドであって、
前記疎水性修飾が、好ましくは、Ｘおよび／またはＹのアミノ酸側鎖に存在し、
前記疎水性修飾が、好ましくは、アシル化および／または疎水性部分の付加であり、
より好ましくは、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸（ミリストイル（Ｃ１４）、パルミトイル（Ｃ１６）またはステアロイル（Ｃ１８）、より好ましくは、ミリストイル（Ｃ１４）等）によるアシル化であるか、
または前記疎水性部分（単数または複数）が、コレステロール、コレステロール誘導体、リン脂質、糖脂質、グリセロールエステル、ステロイド、セラミド、イソプレン誘導体から選択される、環状ペプチド。
（項目３）
（ａ）前記ペプチドに含まれる２個のシステイン（Ｃ）のチオール酸化（ジスルフィド架橋形成）、
（ｂ）２個のアミノ酸側鎖のアミド縮合（ラクタム）、
（ｃ）ヘッドトゥーテール環化、
（ｄ）骨格環化、
（ｅ）チオエーテル形成、
および／または
（ｆ）アミノ酸の水素結合形成および／または結合形成誘導体
により環化されている、項目１または２に記載の環状ペプチド。
（項目４）
ｍ＋ｎが、０〜４２であり、
および／またはｍ＝０〜８であり、および／またはｎ＝０〜３４であり、ただし、ｍ＋ｎが、少なくとも１である、先行する項目のいずれか一項に記載の環状ペプチド。
（項目５）
前記環状ペプチドの一部であるかまたは非環式である、（アクセサリー）ドメインをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の環状ペプチド。
（項目６）
一般式Ｉａ

を有し、Ｘおよび／またはＰのアミノ酸側鎖に少なくとも１個の疎水性修飾を保有する、例えば、

であり、式中、Ｈは、前記疎水性修飾である、先行する項目のいずれか一項に記載の環状ペプチド。
（項目７）


例えば、

例えば、

例えば、

の群から選択されるアミノ酸配列を含むまたはこれからなる、先行する項目のいずれかに記載の環状ペプチド。
（項目８）
好ましくはリンカー、スペーサーおよび／またはアンカー基、例えば切断可能なリンカー等を介して共有結合された、
薬物またはそれぞれのプロドラッグ、
タグ、
蛍光色素、放射性同位元素および造影剤等の標識、
組換えウイルスまたはその派生物、
薬物、プロドラッグまたは標識のための担体またはデポー、
免疫原性エピトープ、
ホルモン、
阻害剤、
毒素
などのさらなる部分（単数または複数）を含むか、
および／またはカプシド阻害剤等の阻害剤を含む、先行する項目のいずれかに記載の環状ペプチド。
（項目９）
（ｉ）項目１から８のいずれかに記載の少なくとも１種の環状ペプチド、
（ｉｉ）任意選択で、薬学的に許容される担体および／または賦形剤
を含む、医薬組成物。
（項目１０）
医薬における使用のための、項目１〜８のいずれかに記載の環状ペプチドまたは項目９に記載の医薬組成物。
（項目１１）
好ましくはＮＴＣＰ標的化による、
− ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染の阻害における使用、
− 原発性ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染の予防における使用、
− ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ侵入阻害剤としての使用
のための項目１から８のいずれかに記載の環状ペプチドまたは項目９に記載の医薬組成物であって、
好ましくは、ＨＢＶのいずれかの遺伝子型のＨＢＶ感染が、阻害または予防される、環状ペプチドまたは医薬組成物。
（項目１２）
肝臓疾患または状態の診断、予防および／または処置における使用のための、項目１から８のいずれかに記載の環状ペプチドまたは項目９に記載の医薬組成物であって、
好ましくは、前記肝臓疾患または状態が、肝炎、硬変、ヘモクロマトーシス、好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ型肝炎ウイルスに起因する肝炎、またはウイルスに起因する随伴性肝炎から選択され、
および／または好ましくは、前記肝臓疾患または障害が、熱帯病、マラリア、住血吸虫症、リーシュマニア症、ウィルソン病等、ウイルスまたは非ウイルス病原体の肝臓期が関与する疾患であり、
および／または好ましくは、前記肝臓疾患または障害が、肝臓腫瘍、好ましくは肝細胞癌（ＨＣＣ）であり、
および／または好ましくは、前記肝臓疾患または障害が、胆汁経路内の胆汁酸塩蓄積に関する肝臓移植の後の移植後合併症であり、
および／または好ましくは、前記肝臓疾患または状態が、肝細胞への化合物のナトリウム・タウロコール酸共輸送体ポリペプチド（ＮＴＣＰ）媒介性輸送に関するか、または前記疾患または状態の部位もしくは場所への薬物または標識等の化合物の送達を必要とし、
好ましくは、
肝内胆汁うっ滞、
肝臓の中毒（肝臓毒素による）／肝毒性、
薬物誘導性胆汁うっ滞性肝臓疾患、
高脂血症、
肝後性胆汁うっ滞、
メタボリックシンドローム、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
糖原病
から選択される肝臓が関与する代謝疾患であり、
ＮＴＣＰにより肝細胞へと輸送される前記化合物が、好ましくは、胆汁酸、ステロイド、コンジュゲートされたおよびコンジュゲートされていない甲状腺ホルモン、肝臓毒素、タウロコール酸塩に共有結合された化合物、ブロモスルホフタレイン、薬物である、環状ペプチドまたは医薬組成物。
（項目１３）
コレステロールレベルまたはコレステロール取り込みの制御または修飾を好ましくは含む、心血管疾患（ＣＶＤ）の診断、予防および／または処置における使用のための、項目１から８のいずれかに記載の環状ペプチドまたは項目９に記載の医薬組成物であって、
前記コレステロールレベルまたは取り込みが、好ましくは、（前記環状ペプチドによって）ＮＣＴＰ媒介性胆汁酸塩輸送を減少または遮断することにより制御または修飾される、環状ペプチドまたは医薬組成物。
（項目１４）
前記環状ペプチドが、治療有効量で、好ましくは、患者当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは、患者当たり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲内で投与されるか、
または体重１ｋｇ当たり１０ｐｍｏｌ〜１ｋｇ当たり２０μｍｏｌの範囲の用量で患者に適用される、項目１１から１３のいずれか一項に記載の使用のための環状ペプチドまたは医薬組成物。
（項目１５）
投与経路が、経口、皮下、静脈内、鼻、筋肉内、経皮、吸入、坐薬から選択される、項目１１から１３のいずれか一項に記載の使用のための環状ペプチドまたは医薬組成物。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉ
    の環状ペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｐは、アミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸａａＰ（配列番号１）であり、Ｘａａは、ＦまたはＬであり、
    Ｘは、ｍ個のアミノ酸の長さを有するアミノ酸配列であり、
    ｍは、０または少なくとも１であり；
    Ｙは、ｎ個のアミノ酸の長さを有するアミノ配列であり、
    ｎは、０または少なくとも１であり；
    ｍ＋ｎは、０または少なくとも１である、
    環状ペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
  2. 疎水性修飾されている、請求項１に記載の環状ペプチドであって、
    前記疎水性修飾が、好ましくは、Ｘおよび／またはＹのアミノ酸側鎖に存在し、
    前記疎水性修飾が、好ましくは、アシル化および／または疎水性部分の付加であり、
    より好ましくは、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸（ミリストイル（Ｃ１４）、パルミトイル（Ｃ１６）またはステアロイル（Ｃ１８）、より好ましくは、ミリストイル（Ｃ１４）等）によるアシル化であるか、
    または前記疎水性部分（単数または複数）が、コレステロール、コレステロール誘導体、リン脂質、糖脂質、グリセロールエステル、ステロイド、セラミド、イソプレン誘導体から選択される、環状ペプチド。
  3. （ａ）前記ペプチドに含まれる２個のシステイン（Ｃ）のチオール酸化（ジスルフィド架橋形成）、
    （ｂ）２個のアミノ酸側鎖のアミド縮合（ラクタム）、
    （ｃ）ヘッドトゥーテール環化、
    （ｄ）骨格環化、
    （ｅ）チオエーテル形成、
    および／または
    （ｆ）アミノ酸の水素結合形成および／または結合形成誘導体
    により環化されている、請求項１または２に記載の環状ペプチド。
  4. ｍ＋ｎが、０〜４２であり、
    および／またはｍ＝０〜８であり、および／またはｎ＝０〜３４であり、ただし、ｍ＋ｎが、少なくとも１である、先行する請求項のいずれか一項に記載の環状ペプチド。
  5. 前記環状ペプチドの一部であるかまたは非環式である、（アクセサリー）ドメインをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の環状ペプチド。
  6. 一般式Ｉａ
    を有し、Ｘおよび／またはＰのアミノ酸側鎖に少なくとも１個の疎水性修飾を保有する、
    例えば、
    であり、式中、Ｈは、前記疎水性修飾である、先行する請求項のいずれか一項に記載の環状ペプチド。
  7. 例えば、
    例えば、
    例えば、
    の群から選択されるアミノ酸配列を含むまたはこれからなる、先行する請求項のいずれかに記載の環状ペプチド。
  8. 好ましくはリンカー、スペーサーおよび／またはアンカー基、例えば切断可能なリンカー等を介して共有結合された、
    薬物またはそれぞれのプロドラッグ、
    タグ、
    蛍光色素、放射性同位元素および造影剤等の標識、
    組換えウイルスまたはその派生物、
    薬物、プロドラッグまたは標識のための担体またはデポー、
    免疫原性エピトープ、
    ホルモン、
    阻害剤、
    毒素
    などのさらなる部分（単数または複数）を含むか、
    および／またはカプシド阻害剤等の阻害剤を含む、先行する請求項のいずれかに記載の環状ペプチド。
  9. （ｉ）請求項１から８のいずれかに記載の少なくとも１種の環状ペプチド、
    （ｉｉ）任意選択で、薬学的に許容される担体および／または賦形剤
    を含む、医薬組成物。
  10. 医薬における使用のための、請求項１〜８のいずれかに記載の環状ペプチドまたは請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 好ましくはＮＴＣＰ標的化による、
    − ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染の阻害における使用、
    − 原発性ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染の予防における使用、
    − ＨＢＶおよび／またはＨＤＶ侵入阻害剤としての使用
    のための請求項１から８のいずれかに記載の環状ペプチドまたは請求項９に記載の医薬組成物であって、
    好ましくは、ＨＢＶのいずれかの遺伝子型のＨＢＶ感染が、阻害または予防される、環状ペプチドまたは医薬組成物。
  12. 肝臓疾患または状態の診断、予防および／または処置における使用のための、請求項１から８のいずれかに記載の環状ペプチドまたは請求項９に記載の医薬組成物であって、
    好ましくは、前記肝臓疾患または状態が、肝炎、硬変、ヘモクロマトーシス、好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ型肝炎ウイルスに起因する肝炎、またはウイルスに起因する随伴性肝炎から選択され、
    および／または好ましくは、前記肝臓疾患または障害が、熱帯病、マラリア、住血吸虫症、リーシュマニア症、ウィルソン病等、ウイルスまたは非ウイルス病原体の肝臓期が関与する疾患であり、
    および／または好ましくは、前記肝臓疾患または障害が、肝臓腫瘍、好ましくは肝細胞癌（ＨＣＣ）であり、
    および／または好ましくは、前記肝臓疾患または障害が、胆汁経路内の胆汁酸塩蓄積に関する肝臓移植の後の移植後合併症であり、
    および／または好ましくは、前記肝臓疾患または状態が、肝細胞への化合物のナトリウム・タウロコール酸共輸送体ポリペプチド（ＮＴＣＰ）媒介性輸送に関するか、または前記疾患または状態の部位もしくは場所への薬物または標識等の化合物の送達を必要とし、
    好ましくは、
    肝内胆汁うっ滞、
    肝臓の中毒（肝臓毒素による）／肝毒性、
    薬物誘導性胆汁うっ滞性肝臓疾患、
    高脂血症、
    肝後性胆汁うっ滞、
    メタボリックシンドローム、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
    糖原病
    から選択される肝臓が関与する代謝疾患であり、
    ＮＴＣＰにより肝細胞へと輸送される前記化合物が、好ましくは、胆汁酸、ステロイド、コンジュゲートされたおよびコンジュゲートされていない甲状腺ホルモン、肝臓毒素、タウロコール酸塩に共有結合された化合物、ブロモスルホフタレイン、薬物である、環状ペプチドまたは医薬組成物。
  13. コレステロールレベルまたはコレステロール取り込みの制御または修飾を好ましくは含む、心血管疾患（ＣＶＤ）の診断、予防および／または処置における使用のための、請求項１から８のいずれかに記載の環状ペプチドまたは請求項９に記載の医薬組成物であって、
    前記コレステロールレベルまたは取り込みが、好ましくは、（前記環状ペプチドによって）ＮＣＴＰ媒介性胆汁酸塩輸送を減少または遮断することにより制御または修飾される、環状ペプチドまたは医薬組成物。
  14. 前記環状ペプチドが、治療有効量で、好ましくは、患者当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは、患者当たり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲内で投与されるか、
    または体重１ｋｇ当たり１０ｐｍｏｌ〜１ｋｇ当たり２０μｍｏｌの範囲の用量で患者に適用される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の使用のための環状ペプチドまたは医薬組成物。
  15. 投与経路が、経口、皮下、静脈内、鼻、筋肉内、経皮、吸入、坐薬から選択される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の使用のための環状ペプチドまたは医薬組成物。
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